JPS6399010A - 神経変性治療用眼用組成物 - Google Patents
神経変性治療用眼用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
この発明は、網膜血流を増強するため及び神経の変性を
防止するために用いられる組成物及び技法が提供される
。
防止するために用いられる組成物及び技法が提供される
。
網膜には２つの血管系により酸素及び栄養が供給され、
その１つは網膜それ自体中にある血管（中央網膜動脈）
及び脈絡膜中の血管（後部毛様体動脈）である。いずれ
かの血管系の中断又は損傷は網膜の変性を導き、そして
最終的には視力の喪失を導く。網膜循環及び栄養供給に
影響を与える多くの原因が存在する。これらの疾患及び
状態には色素性網膜炎、糖尿病性網膜症、鎌形赤血球網
膜症、高血圧性及びアテローマ性動脈硬化性血管疾患、
網膜静脈閉塞、黄斑障害、及び緑内障が含まれる（Ｌａ
Ｖａ ｉｏ等、（１９８５）；Ｕ、Ｓ、 Ｄｅｐａｒｔ
ｍｅｎｔｏｆ ｌ１ｅａｌｔｈ ａｎｄ ｌｌｕｍａｎ
５ｊｒｖｉｃｅｓ、（１９８３） ） ｏ増強された
血流又は栄養供給を提供することにより、特に前記の疾
患の初期においては、視力の喪失の回避又は遅れを達成
することができよう。疾患症状に向けられるがしかし副
作用として眼循環の減少をもたらす、全身的又は局所型
に目に適用されるすべての薬剤が一般に視力の低下を改
善するのではなくむしろその低下を増強するであろう。
その１つは網膜それ自体中にある血管（中央網膜動脈）
及び脈絡膜中の血管（後部毛様体動脈）である。いずれ
かの血管系の中断又は損傷は網膜の変性を導き、そして
最終的には視力の喪失を導く。網膜循環及び栄養供給に
影響を与える多くの原因が存在する。これらの疾患及び
状態には色素性網膜炎、糖尿病性網膜症、鎌形赤血球網
膜症、高血圧性及びアテローマ性動脈硬化性血管疾患、
網膜静脈閉塞、黄斑障害、及び緑内障が含まれる（Ｌａ
Ｖａ ｉｏ等、（１９８５）；Ｕ、Ｓ、 Ｄｅｐａｒｔ
ｍｅｎｔｏｆ ｌ１ｅａｌｔｈ ａｎｄ ｌｌｕｍａｎ
５ｊｒｖｉｃｅｓ、（１９８３） ） ｏ増強された
血流又は栄養供給を提供することにより、特に前記の疾
患の初期においては、視力の喪失の回避又は遅れを達成
することができよう。疾患症状に向けられるがしかし副
作用として眼循環の減少をもたらす、全身的又は局所型
に目に適用されるすべての薬剤が一般に視力の低下を改
善するのではなくむしろその低下を増強するであろう。
問題点の例示として緑内障が役立つ。緑内障は、視神経
、脈絡膜及び網膜循環を改善するために眼内圧（ＩＯＰ
）を低下せしめることにより治療される。若干の患者は
正常なｌ０Ｐ（低圧緑内障）による網膜の変性を示し、
他方、他の患者は視覚障害を伴わないで異常に上昇した
ＩＯＰを有することが見出される。このことは、ＩＯＰ
と網膜循環との相互関係が希薄であることを示唆してい
る。
、脈絡膜及び網膜循環を改善するために眼内圧（ＩＯＰ
）を低下せしめることにより治療される。若干の患者は
正常なｌ０Ｐ（低圧緑内障）による網膜の変性を示し、
他方、他の患者は視覚障害を伴わないで異常に上昇した
ＩＯＰを有することが見出される。このことは、ＩＯＰ
と網膜循環との相互関係が希薄であることを示唆してい
る。
薬剤はＩＯＰを低下せしめ、そして同時に網膜及び脈絡
膜血流（ＲＣＢＦ）を減少せしめ、実際は網膜の損傷が
続いているにもかかわらず緑内障が制御のもとにあると
いう誤った結論を導くであろう。
膜血流（ＲＣＢＦ）を減少せしめ、実際は網膜の損傷が
続いているにもかかわらず緑内障が制御のもとにあると
いう誤った結論を導くであろう。
従って、その機構としてＩＯＰの低下を伴って眼循環を
増加せしめる薬剤を見出すことに関心が寄せられている
。
増加せしめる薬剤を見出すことに関心が寄せられている
。
〔関連文献〕
キサントトキシン（ｘａｎｔｈｏｔｏｘｉ口）は光増感
化合物として報告され、病巣の治療のために使用されて
いる。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ及びＰａｔｈａｋ、 Ｊ
、 Ｉｎｖｅｓｔ。
化合物として報告され、病巣の治療のために使用されて
いる。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ及びＰａｔｈａｋ、 Ｊ
、 Ｉｎｖｅｓｔ。
Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ、 （１９５９）３２：２２９゜Ｕ
Ｖ照射（３２０〜４００ｎｍ）と組合わされたキサント
トキシンの注射は眼組織内に光生成物を生じさせること
ができる。（Ｌｅｒｍａｎ等、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｈｔｈ
ａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ、Ｓｃｉ、（１９８４）２５：１２
６７゜スコバロン（ｓｃｏｐａｒｏｎｅ）の薬理学的作
用が報告されている。Ｊａｍｗａｌ等、Ｉｎｄ、Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｒｅｓ、 （１９７２）６０ニア６３゜光感受性
活性についての（Ｊｏｓｈｉ等、Ｉｎｄ。
Ｖ照射（３２０〜４００ｎｍ）と組合わされたキサント
トキシンの注射は眼組織内に光生成物を生じさせること
ができる。（Ｌｅｒｍａｎ等、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｈｔｈ
ａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ、Ｓｃｉ、（１９８４）２５：１２
６７゜スコバロン（ｓｃｏｐａｒｏｎｅ）の薬理学的作
用が報告されている。Ｊａｍｗａｌ等、Ｉｎｄ、Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｒｅｓ、 （１９７２）６０ニア６３゜光感受性
活性についての（Ｊｏｓｈｉ等、Ｉｎｄ。
Ｊ、Ｃｈｅｍ、（１９８０） １９１３ ： ４９５
） 、及び冠血管拡張（Ｂａｒｉａｎａ、Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｎ＋、（１９７０） １３：５４４）についての
、天然クマリンの研究が報告されている。スコバロン（
ｓｃｏｐａｒｏｎｅ）は催奇形性であることが教示され
ている。Ｃｈａｎｄｈｏｋｅ、Ｉｎ’ｉａｎ Ｊ、Ｉ！
ｘ ｔｌ、Ｂｉｏｌ。
） 、及び冠血管拡張（Ｂａｒｉａｎａ、Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｎ＋、（１９７０） １３：５４４）についての
、天然クマリンの研究が報告されている。スコバロン（
ｓｃｏｐａｒｏｎｅ）は催奇形性であることが教示され
ている。Ｃｈａｎｄｈｏｋｅ、Ｉｎ’ｉａｎ Ｊ、Ｉ！
ｘ ｔｌ、Ｂｉｏｌ。
（１９７９）１７：７４０゜フラボノイドの、特に酵素
阻害剤としての、生物学的活性がＶａｒｍａ等、５ｃｉ
ｅｎｃｅ（１９７７） １９５：２０５；Ｓｃｈｗａｈ
ｅ及びＦｌｏｈｅ＋Ｈｏ ｅ−Ｓｅ ｌｅｒ’ｓＺ、
Ｐｈ ５ｉｏ１．ｃｈｅｍ、（１９７２） ３５３ ：
４７６；Ｂｅｒｅｔｚ等、Ｌｙ亘ｍｅｎ を圏（１９７
９） ３４ ：１０５４ ；Ｂａｕｍａｎｎ等、崩Ｐｈ
ａｒｍ、 （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）（１９８０） ３１３
：３３０；Ｂａｕｍａｎ等、Ｐｒｏｓｔａ １ｅｎｄ
ｉｎｓ（１９８０）２０：６２７；５ｅｋｉｙａ及び０
ｋｕｄａ。
阻害剤としての、生物学的活性がＶａｒｍａ等、５ｃｉ
ｅｎｃｅ（１９７７） １９５：２０５；Ｓｃｈｗａｈ
ｅ及びＦｌｏｈｅ＋Ｈｏ ｅ−Ｓｅ ｌｅｒ’ｓＺ、
Ｐｈ ５ｉｏ１．ｃｈｅｍ、（１９７２） ３５３ ：
４７６；Ｂｅｒｅｔｚ等、Ｌｙ亘ｍｅｎ を圏（１９７
９） ３４ ：１０５４ ；Ｂａｕｍａｎｎ等、崩Ｐｈ
ａｒｍ、 （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）（１９８０） ３１３
：３３０；Ｂａｕｍａｎ等、Ｐｒｏｓｔａ １ｅｎｄ
ｉｎｓ（１９８０）２０：６２７；５ｅｋｉｙａ及び０
ｋｕｄａ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ ｈ ｓ Ｒｅｓ、 Ｃｏｎ＋
ｍｕｎ、（１９８２） １０５：１０９０；Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、Ｂｉｏ ｈ ｓ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ。
ｍｕｎ、（１９８２） １０５：１０９０；Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、Ｂｉｏ ｈ ｓ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ。
（１９Ｂ２）−二１０５：１０９０：Ｋｏｓｔａｎｅｃ
ｋｉ等、 Ｂｅｒ、（１９０４）３７：１４０２；並
びに漢方辞典、台湾、１９８５に報告されている。
ｋｉ等、 Ｂｅｒ、（１９０４）３７：１４０２；並
びに漢方辞典、台湾、１９８５に報告されている。
カルコンの化学及び生物活性については、Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｏｆ Ｃｈａｌｃｏｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅ１ａ
ｔｅｄ Ｃｏｎ＋ｐｏｕｎｄｓ。
ｔｒｙ ｏｆ Ｃｈａｌｃｏｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅ１ａ
ｔｅｄ Ｃｏｎ＋ｐｏｕｎｄｓ。
Ｄ、Ｎ、Ｄｈａｒ、Ｊｏｈｎ％ｌ１ｉｌｅｙ、Ｎ、Ｙ、
、１９８１を参照のこと。
、１９８１を参照のこと。
血圧降下剤としての２．４．６−ドリヒドロキシカルコ
ンの使用は独国出願公開１１ｈ２０１０１８０（１９７
０）に記載されている。
ンの使用は独国出願公開１１ｈ２０１０１８０（１９７
０）に記載されている。
アルカロイドが、咄乳頚中で多くの局所的及び全身的効
果を有することが知られている。プルポカプニン（ｂｕ
ｌｂｏｃａｐｎｉｎｅ）の末梢−ドパミン−レセプター
遮断活性の検討についてはＰｅｎｄｌｅｔｏｎ等、Ａｒ
ｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９７５） ２８９ ：
１７１を参照のこと。
果を有することが知られている。プルポカプニン（ｂｕ
ｌｂｏｃａｐｎｉｎｅ）の末梢−ドパミン−レセプター
遮断活性の検討についてはＰｅｎｄｌｅｔｏｎ等、Ａｒ
ｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９７５） ２８９ ：
１７１を参照のこと。
不適当な血流及び栄養供給を伴う眼の状態の治療のため
の網膜及び／又は脈絡膜血流を増強する組成物が提供さ
れる。この組成物はプリンもしくはアポルフィン環系又
はチラミン核を含有するアルカロイド、カルコン（すな
わち、１．３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン）
誘導体、あるいは５〜６個の環員の中心融合ベンゾ−オ
キサへテロサイクル、特にクロマノン（ｃｈｒｏｍａｎ
ｏｎｅ）、クロモン（ｃｈｒｏｍｏｎｅ）、及びベンゾ
フラン環を含有することを特徴とする。この組成物は眼
及び視神経組織により吸収され得る形で、局所的に、個
体的に、又は組合わせて適用される。
の網膜及び／又は脈絡膜血流を増強する組成物が提供さ
れる。この組成物はプリンもしくはアポルフィン環系又
はチラミン核を含有するアルカロイド、カルコン（すな
わち、１．３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン）
誘導体、あるいは５〜６個の環員の中心融合ベンゾ−オ
キサへテロサイクル、特にクロマノン（ｃｈｒｏｍａｎ
ｏｎｅ）、クロモン（ｃｈｒｏｍｏｎｅ）、及びベンゾ
フラン環を含有することを特徴とする。この組成物は眼
及び視神経組織により吸収され得る形で、局所的に、個
体的に、又は組合わせて適用される。
以下余白
〔具体的な説明〕
活性成分として選択されたアルカロイド、カルコン、又
はベンゾ−オキサへテロサイクルを含んで成る眼用製剤
であって、不適当な網膜及び／又は脈絡膜血流を伴う眼
の状態を治療するための組成物が提供される。この製剤
は通常、生理的に許容される媒体中に活性化合物を含ん
で成り、網膜組織に利用される形態で局所的に、静脈内
に、又は経口的に適用される。特に興味ある化合物は天
然薬用植物由来の化合物及びその類偵体である。
はベンゾ−オキサへテロサイクルを含んで成る眼用製剤
であって、不適当な網膜及び／又は脈絡膜血流を伴う眼
の状態を治療するための組成物が提供される。この製剤
は通常、生理的に許容される媒体中に活性化合物を含ん
で成り、網膜組織に利用される形態で局所的に、静脈内
に、又は経口的に適用される。特に興味ある化合物は天
然薬用植物由来の化合物及びその類偵体である。
はとんどの場合、ベンゾ−オキサへテロサイクルである
この発明の化合物は、クロモン、クロマノン、又は８個
以上の炭素原子を有するベンゾフランであり、このもの
は２〜３個の環を有し、これらの融合していても又は融
合していなくてもよく、２個以上で６個以下の、通常約
５個以下の炭素原子を有し、これらはオキシ又はオキソ
として存在し、通常２個以下がオキソとして存在し、こ
こで酸素原子は直置に結合しているか又は環員であろう
。
この発明の化合物は、クロモン、クロマノン、又は８個
以上の炭素原子を有するベンゾフランであり、このもの
は２〜３個の環を有し、これらの融合していても又は融
合していなくてもよく、２個以上で６個以下の、通常約
５個以下の炭素原子を有し、これらはオキシ又はオキソ
として存在し、通常２個以下がオキソとして存在し、こ
こで酸素原子は直置に結合しているか又は環員であろう
。
化合物は８個以上、通常９個の炭素原子゛を（基本環系
中に）有し、そして約３０個以下の合計炭素原子、より
一般的には約２０個以下の合計炭素原子を有する。さら
に、この様な化合物のグリコシドも含まれ、これは上記
の酸素原子に５〜１２個の炭素原子及び４〜１２個、通
常４〜１１個の酸素原子を加えるであろう。はとんどの
場合、環員上の置換基はアリール、特にオキシアリール
、さらに特定すればフェニル又はオキシフェニルであっ
て通常６〜ｌＯ個の炭素原子を有するもの、炭素原子数
０〜３個のオキシ、例えばアルコキシ、又はそれらが結
合する隣接の環員と共に融合環を形成する二価基である
。
中に）有し、そして約３０個以下の合計炭素原子、より
一般的には約２０個以下の合計炭素原子を有する。さら
に、この様な化合物のグリコシドも含まれ、これは上記
の酸素原子に５〜１２個の炭素原子及び４〜１２個、通
常４〜１１個の酸素原子を加えるであろう。はとんどの
場合、環員上の置換基はアリール、特にオキシアリール
、さらに特定すればフェニル又はオキシフェニルであっ
て通常６〜ｌＯ個の炭素原子を有するもの、炭素原子数
０〜３個のオキシ、例えばアルコキシ、又はそれらが結
合する隣接の環員と共に融合環を形成する二価基である
。
はとんどの場合、こ６第一のサブクラスの化合物は次の
式： 〔式中、 Ｚはカルボニル、又はＣ（Ａ）（Ｂ）であり；Ａは水素
；０〜２個置換基、特に０〜３個の炭素原子のオキシ置
換基１１例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及び
プロポキシ（−１又は−２）を有する６〜１０個の炭素
原子のアリール；あるいは、置換されていないか又は置
換されている、通常は置換されている、０〜３個の炭素
原子の０〜１個のオキシ置換基を有する１〜３個の炭素
原子、通常１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり
； Ｂは水素であるか、又はＤと一緒になって二重結合を構
成し； Ｄは水素であるか、又はＢと一緒になって二重結合を構
成し； Ｑはカルボニル、又は５員環を形成する結合であるか、
あるいは、特にＺがカルボニルである場合、Ｃ（Ｅ）と
−緒になってエテニレン基を構成し； Ｅは水素、ヒドロキシ、炭素原子数６〜１０個のアリー
ル、特にオキシフェニル又はフェニル、又は炭素原子数
１〜３個のアルキル、通常はメチルであるか、あるいは
それが結合している炭素原子及びＱと一緒になってエテ
ニレン基を構成し；Ｆは水素；０〜３個の炭素原子、さ
らに通常は０〜１個の炭素原子のオキシ、例えばヒドロ
キシ又はメトキシ；炭素原子数６〜１０個の了り−ル；
又は炭素原子数１〜３個のアルキル例えばメチル、であ
るか；あるいはＧと一緒になって二価基を構成し、この
二価基はＦ及びＧが結合している炭素原子と共に融合環
を形成し； Ｇは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシであるか、
あるいはＦ又はＪのいずれかと一緒になって、Ｇ及びＦ
又はＪが結合している炭素原子と共に５−又は６−員環
を形成し； Ｊは水素、炭素原子数０〜３個のオキシ特にヒドロキシ
又はメトキシ；又は炭素原子数１〜６個の脂肪族基（飽
和されているか又は不飽和であり、特に不飽和であり、
エチレン性不飽和の０〜１部位を有する）であるか、あ
るいはＧと一緒になって融合環、特に５−員環、さらに
特定すれば融合環を定義するビニルオキシ基（ここで酸
素はＧにあり、そして炭素はＪにある）を形成し；そし
てＫは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特にヒ
ドロキシ又はメトキシである〕 で表わされる化合物；並びに、 この化合物のグリコシド、例えばＣ−グリコシド、特に
糖成分が５〜１２個の炭素原子を含有するグリコシド、
特に５−及び／又は６−炭槽から形成されるモノサンカ
ライド又はジサッカライドからのものである。ヒドロキ
シル基の幾つかは糖に、特に５−又は６−炭槽に、さら
に特定すれば６−炭槽に結合することができ、分子当り
０〜２個の糖が存在し、複数の糖はコアー分子の異る酸
素原子に結合していることができ、又はタンデムに結合
してジサッカライドを形成することができる。注目の糖
はグルコース、ラムノース、ガラクトース等を包含する
。
式： 〔式中、 Ｚはカルボニル、又はＣ（Ａ）（Ｂ）であり；Ａは水素
；０〜２個置換基、特に０〜３個の炭素原子のオキシ置
換基１１例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及び
プロポキシ（−１又は−２）を有する６〜１０個の炭素
原子のアリール；あるいは、置換されていないか又は置
換されている、通常は置換されている、０〜３個の炭素
原子の０〜１個のオキシ置換基を有する１〜３個の炭素
原子、通常１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり
； Ｂは水素であるか、又はＤと一緒になって二重結合を構
成し； Ｄは水素であるか、又はＢと一緒になって二重結合を構
成し； Ｑはカルボニル、又は５員環を形成する結合であるか、
あるいは、特にＺがカルボニルである場合、Ｃ（Ｅ）と
−緒になってエテニレン基を構成し； Ｅは水素、ヒドロキシ、炭素原子数６〜１０個のアリー
ル、特にオキシフェニル又はフェニル、又は炭素原子数
１〜３個のアルキル、通常はメチルであるか、あるいは
それが結合している炭素原子及びＱと一緒になってエテ
ニレン基を構成し；Ｆは水素；０〜３個の炭素原子、さ
らに通常は０〜１個の炭素原子のオキシ、例えばヒドロ
キシ又はメトキシ；炭素原子数６〜１０個の了り−ル；
又は炭素原子数１〜３個のアルキル例えばメチル、であ
るか；あるいはＧと一緒になって二価基を構成し、この
二価基はＦ及びＧが結合している炭素原子と共に融合環
を形成し； Ｇは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシであるか、
あるいはＦ又はＪのいずれかと一緒になって、Ｇ及びＦ
又はＪが結合している炭素原子と共に５−又は６−員環
を形成し； Ｊは水素、炭素原子数０〜３個のオキシ特にヒドロキシ
又はメトキシ；又は炭素原子数１〜６個の脂肪族基（飽
和されているか又は不飽和であり、特に不飽和であり、
エチレン性不飽和の０〜１部位を有する）であるか、あ
るいはＧと一緒になって融合環、特に５−員環、さらに
特定すれば融合環を定義するビニルオキシ基（ここで酸
素はＧにあり、そして炭素はＪにある）を形成し；そし
てＫは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特にヒ
ドロキシ又はメトキシである〕 で表わされる化合物；並びに、 この化合物のグリコシド、例えばＣ−グリコシド、特に
糖成分が５〜１２個の炭素原子を含有するグリコシド、
特に５−及び／又は６−炭槽から形成されるモノサンカ
ライド又はジサッカライドからのものである。ヒドロキ
シル基の幾つかは糖に、特に５−又は６−炭槽に、さら
に特定すれば６−炭槽に結合することができ、分子当り
０〜２個の糖が存在し、複数の糖はコアー分子の異る酸
素原子に結合していることができ、又はタンデムに結合
してジサッカライドを形成することができる。注目の糖
はグルコース、ラムノース、ガラクトース等を包含する
。
Ｆ及びＧが一緒になる場合、好ましい２価基は次の式を
有する環状化合物を提供する（式中、分子の残りの部分
と共に、部分環及び沖天カッコは、Ｆ及びＧが結合して
いるフェニル環を表わす）。
有する環状化合物を提供する（式中、分子の残りの部分
と共に、部分環及び沖天カッコは、Ｆ及びＧが結合して
いるフェニル環を表わす）。
特に興味あるものはα又はγのクロマノンであり、この
ものは多くの場合法の式： 〔式中、 Ａ′は水素；フェニル；オキシフェニルもしくはジオキ
シフェニル（オキシ基は０〜３個、さらに一般には０〜
１個の炭素原子を有する）；又は炭素原子数１〜３個、
特に炭素原子数１個のアＪレキルもしくはヒドロキシア
ルキルであり、Ｂ′及びＤ′は水素であるか、又は−緒
になって二重結合を形成し； Ｅ′は水素、ヒドロキシ、フェニル又はヒドロキシフェ
ニル、特にｐ−ヒドロキシフェニルであり； Ｆ′は水素、ヒドロキシ、又はグリコジル基、特にグリ
コジル基であるか、あるいは、Ｆ及びＧについて記載し
たように、Ｇ′と一緒になって２価基を構成し； Ｇ′は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特にヒ
ドロキシもしくはメトキシ、又はグリコシジルであるか
、あるいはＪ′と一緒になってオキシビニル基を構成し
； に′は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特にヒ
ドロキシ又はメトキシであり； Ｅ ＩＩは水素、又は炭素原子数１〜３個のアルキル、
特にメチルであり； ＦＩ ＩＩは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、
特にヒドロキシ又はメトキシであるか、あるいはＧ ｙ
と一緒になって、融合環を形成する二価基を構成しここ
で炭素原子にｐ ＩＩ及びＧ ＩＩが結合しており、こ
こで二価基はＦ及びＧについて前記したようなものであ
り； Ｇ′″は水素であるか、あるいはｐｉ ＩＩと一緒にな
って二価基を構成するか又はＪ ＩＩと一緒になってオ
キシビニル基を構成し； Ｊ ＩＩは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特
にヒドロキシ又はメトキシであるか、あるいはＧ ＩＩ
と一緒になり：そして Ｋ ＩＩは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特
にヒドロキシである〕 で表わされるα又はγのクロマノンが特に興味深い。
ものは多くの場合法の式： 〔式中、 Ａ′は水素；フェニル；オキシフェニルもしくはジオキ
シフェニル（オキシ基は０〜３個、さらに一般には０〜
１個の炭素原子を有する）；又は炭素原子数１〜３個、
特に炭素原子数１個のアＪレキルもしくはヒドロキシア
ルキルであり、Ｂ′及びＤ′は水素であるか、又は−緒
になって二重結合を形成し； Ｅ′は水素、ヒドロキシ、フェニル又はヒドロキシフェ
ニル、特にｐ−ヒドロキシフェニルであり； Ｆ′は水素、ヒドロキシ、又はグリコジル基、特にグリ
コジル基であるか、あるいは、Ｆ及びＧについて記載し
たように、Ｇ′と一緒になって２価基を構成し； Ｇ′は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特にヒ
ドロキシもしくはメトキシ、又はグリコシジルであるか
、あるいはＪ′と一緒になってオキシビニル基を構成し
； に′は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特にヒ
ドロキシ又はメトキシであり； Ｅ ＩＩは水素、又は炭素原子数１〜３個のアルキル、
特にメチルであり； ＦＩ ＩＩは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、
特にヒドロキシ又はメトキシであるか、あるいはＧ ｙ
と一緒になって、融合環を形成する二価基を構成しここ
で炭素原子にｐ ＩＩ及びＧ ＩＩが結合しており、こ
こで二価基はＦ及びＧについて前記したようなものであ
り； Ｇ′″は水素であるか、あるいはｐｉ ＩＩと一緒にな
って二価基を構成するか又はＪ ＩＩと一緒になってオ
キシビニル基を構成し； Ｊ ＩＩは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特
にヒドロキシ又はメトキシであるか、あるいはＧ ＩＩ
と一緒になり：そして Ｋ ＩＩは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシ、特
にヒドロキシである〕 で表わされるα又はγのクロマノンが特に興味深い。
これらの化合物は他の形態で存在することができ、例え
ばω−ヒドロキシペンテン−１が線状エーテル又は環状
エーテルとして存在し、あるいはケトンがカルボニル又
はエノールとして存在する場合、前記化合物は非環状類
似体として存在することもできる。
ばω−ヒドロキシペンテン−１が線状エーテル又は環状
エーテルとして存在し、あるいはケトンがカルボニル又
はエノールとして存在する場合、前記化合物は非環状類
似体として存在することもできる。
興味ある特定の化合物にはアストラガリン（ａｓｔｒａ
ｇａｌｉｎ）、カエンフエロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏ
ｌ）、コリフォリン（ｃｏｒｙｆｏｒｉｎ） 、フラボ
ン（ｆｌａｖｏｎｅ）、ケリニン（ｋｈｅｌｌｉｎｉｎ
） 、ピエーラリン（ｐｕｅｒａｒｔｎ）、スコパロン
（ｓｃｏｐａｒｏｎｅ） ｓタンジノン（ｔａｎｓｈｉ
ｎｏｎｅ）、ビスナジン（ｖｉｓｎａｄｉｎ）、及びキ
サントトキシン（ｘａｎｔｈｏｔｏｘｉｎ）が含まれる
。
ｇａｌｉｎ）、カエンフエロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏ
ｌ）、コリフォリン（ｃｏｒｙｆｏｒｉｎ） 、フラボ
ン（ｆｌａｖｏｎｅ）、ケリニン（ｋｈｅｌｌｉｎｉｎ
） 、ピエーラリン（ｐｕｅｒａｒｔｎ）、スコパロン
（ｓｃｏｐａｒｏｎｅ） ｓタンジノン（ｔａｎｓｈｉ
ｎｏｎｅ）、ビスナジン（ｖｉｓｎａｄｉｎ）、及びキ
サントトキシン（ｘａｎｔｈｏｔｏｘｉｎ）が含まれる
。
はとんどの場合、カルコンに関連するこの発明の化合物
はカルコン誘導体又は水素化カルコン誘導体（すなわち
、１．３−ジフェニル−２−プロペン−１−オンの誘導
体又はプロパノン類似外であり、２個のフェニル基を連
結する炭素鎖上に水素又は置換基としてのＣ３又はＣ４
のアルキル基を有し、そして芳香族環上に存在する典型
的な置換基は２個のフェニル基それ自体の上に存在する
。
はカルコン誘導体又は水素化カルコン誘導体（すなわち
、１．３−ジフェニル−２−プロペン−１−オンの誘導
体又はプロパノン類似外であり、２個のフェニル基を連
結する炭素鎖上に水素又は置換基としてのＣ３又はＣ４
のアルキル基を有し、そして芳香族環上に存在する典型
的な置換基は２個のフェニル基それ自体の上に存在する
。
ヒドロカルビル基、置換されたヒドロカルビル基、ヒド
ロキシ基、ヒドロカルビルオキシ基、及び置換されたヒ
ドロカルビルオキシ基が好ましい。ヒドロカルビル基及
びヒドロカルビルオキシ基土の置換基は、典型的には酸
素含有官能基、例えばヒドロキシ基及びオキソ基であり
、好ましくはヒドロカルビル基当り２個より多くの置換
基が存在せず、カルボシキル基として存在するのでなけ
れば炭素当り２個より多くの置換基が存在しない。
ロキシ基、ヒドロカルビルオキシ基、及び置換されたヒ
ドロカルビルオキシ基が好ましい。ヒドロカルビル基及
びヒドロカルビルオキシ基土の置換基は、典型的には酸
素含有官能基、例えばヒドロキシ基及びオキソ基であり
、好ましくはヒドロカルビル基当り２個より多くの置換
基が存在せず、カルボシキル基として存在するのでなけ
れば炭素当り２個より多くの置換基が存在しない。
はとんどの場合、このサブクラスの化合物は、次の式：
（式中、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、及びＷはそれぞれ独立にＨｌ又はＣ５〜Ｃ
４−アルキル基であるか、あるいはＴとＵは一緒になっ
てＣ−Ｃ結合を表わし；各Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＲ
，ＯＨ，又はＯＲを表わし、ここでＲはそれぞれ独立に
Ｃ８〜Ｃｂ−アルキル基、又は０〜２個の酸素含有官能
基（特にオキシ又はオキソ置換基）で置換された０２〜
Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基であるか、あるい
は２個の隣接するＸ又は２個の隣接するＹはフェニル環
からの原子と一緒になって５又は６個の環原子を有しく
場合によっては酸素を含有する）環状ヒドロカルビル基
を形成し；そしてｍ及びｎはそれぞれ独立に０〜４の整
数を表わす） で表わされる。
４−アルキル基であるか、あるいはＴとＵは一緒になっ
てＣ−Ｃ結合を表わし；各Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＲ
，ＯＨ，又はＯＲを表わし、ここでＲはそれぞれ独立に
Ｃ８〜Ｃｂ−アルキル基、又は０〜２個の酸素含有官能
基（特にオキシ又はオキソ置換基）で置換された０２〜
Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基であるか、あるい
は２個の隣接するＸ又は２個の隣接するＹはフェニル環
からの原子と一緒になって５又は６個の環原子を有しく
場合によっては酸素を含有する）環状ヒドロカルビル基
を形成し；そしてｍ及びｎはそれぞれ独立に０〜４の整
数を表わす） で表わされる。
Ｔ及びＵが一緒になってＣ−Ｃ結合を表わすカルコン（
水素化カルコンではなく）が好ましい。
水素化カルコンではなく）が好ましい。
Ｗ及び■は好ましくはメチル又はＨ，最も好ましくはＨ
である。カルボニルに隣接して環中に２個以下のヒドロ
キシ基を有する化合物も好ましい。
である。カルボニルに隣接して環中に２個以下のヒドロ
キシ基を有する化合物も好ましい。
２個のフェニル環上の置換基の数は安定な化合物を与え
るように選択される。従って、ｍ及びｎは一般に１，２
、又は３であり、ｍ＋ｎは通常２〜６の範囲に入る。ヒ
ドロキシ基が２個のフェニル環の２．３、又は４位に存
在するのが好ましく、特に４位のみに、あるいは２位と
４位、又は３位と４位に対になって存在するのが特に好
ましい。
るように選択される。従って、ｍ及びｎは一般に１，２
、又は３であり、ｍ＋ｎは通常２〜６の範囲に入る。ヒ
ドロキシ基が２個のフェニル環の２．３、又は４位に存
在するのが好ましく、特に４位のみに、あるいは２位と
４位、又は３位と４位に対になって存在するのが特に好
ましい。
環中に存在する置換基を記載する場合、環中の第一置換
基、第二置換基等を示すためにＹ、、Ｙ２等の記号が使
用される。すなわち、パラヒドロキシ置換基はＹ、＝４
−ＯＨ及びＸｚ＝４０Ｈとして表わされ、４は環中の位
置を表わす。各環中のヒドロカルビル置換基の好ましい
位置は環の３−位である。好ましい置はＹ＋ ＝ ４
０８．Ｙｚ ＝ ２−０ＨＳＹ３ ＝Ｈ又はＲＳＸ＋
＝４ ０Ｈである。
基、第二置換基等を示すためにＹ、、Ｙ２等の記号が使
用される。すなわち、パラヒドロキシ置換基はＹ、＝４
−ＯＨ及びＸｚ＝４０Ｈとして表わされ、４は環中の位
置を表わす。各環中のヒドロカルビル置換基の好ましい
位置は環の３−位である。好ましい置はＹ＋ ＝ ４
０８．Ｙｚ ＝ ２−０ＨＳＹ３ ＝Ｈ又はＲＳＸ＋
＝４ ０Ｈである。
好ましいヒドロカルビル置換基はイソペンチル及びイソ
ペンテニル基並びにそのオキシ−置換誘導体である。イ
ソペンテニル基中の二重結合はこの置換基の炭素２及び
３を継なぐ。オキシ−置換基、特にヒドロキシ置換基は
任意の置換可能な水素にあることができる。酸素含有イ
ソペンチル又はイソペンテニル基といずれかの連結を形
成する隣接する酸素との相互作用によって形成される環
状置換基は、環状置換基の好ましいクラスを表わす。２
個のこのような環系の例を次の式で表わす（ここで、部
分的フェニル基はカルコンの２個のフェニル基の内の１
個を示す）。
ペンテニル基並びにそのオキシ−置換誘導体である。イ
ソペンテニル基中の二重結合はこの置換基の炭素２及び
３を継なぐ。オキシ−置換基、特にヒドロキシ置換基は
任意の置換可能な水素にあることができる。酸素含有イ
ソペンチル又はイソペンテニル基といずれかの連結を形
成する隣接する酸素との相互作用によって形成される環
状置換基は、環状置換基の好ましいクラスを表わす。２
個のこのような環系の例を次の式で表わす（ここで、部
分的フェニル基はカルコンの２個のフェニル基の内の１
個を示す）。
以下余白
相互作用して酸素含有５−員環（特にフラン及びジヒド
ロフラン環）を形成することができる置換基も好ましい
。他の環状置換基には、アルキレンジオキシ置換基、特
に隣接するフェニル換位におけるメチレンジオキシ置換
基が含まれる。
ロフラン環）を形成することができる置換基も好ましい
。他の環状置換基には、アルキレンジオキシ置換基、特
に隣接するフェニル換位におけるメチレンジオキシ置換
基が含まれる。
特に興味あるのは次の式：
〔式中、
■、′及びＷ′はそれぞれ独立にＨ又はメチル、好まし
くはＨであり； Ｙ′及びＹ′の各々は独立にＲ’、ＯＨ，又はＯＲ’を
表わし、ここで各Ｒ′はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃｂ−ア
ルキル基、又は０２〜Ｃ＆−アルケニルもしくは、アル
キニル基を表わし；あるいは２個の隣接するＹ′又はＹ
′はこれらが結合しているフェニル環の原子と一緒にな
って５又は６個の環原子を有夫る環状オキサヒドロカル
ビル基（酸素がフェニル環に隣接する）を構成し；そし
てｍ及びｎはそれぞれ独立にＯ〜３の整数を表わす〕 で表わされるカルコンである。
くはＨであり； Ｙ′及びＹ′の各々は独立にＲ’、ＯＨ，又はＯＲ’を
表わし、ここで各Ｒ′はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃｂ−ア
ルキル基、又は０２〜Ｃ＆−アルケニルもしくは、アル
キニル基を表わし；あるいは２個の隣接するＹ′又はＹ
′はこれらが結合しているフェニル環の原子と一緒にな
って５又は６個の環原子を有夫る環状オキサヒドロカル
ビル基（酸素がフェニル環に隣接する）を構成し；そし
てｍ及びｎはそれぞれ独立にＯ〜３の整数を表わす〕 で表わされるカルコンである。
ｍ＋ｎが３又は４であり、Ｙ＋が４−ＯＨであり、Ｘｌ
が４−ＯＨであり、Ｙ２がＲ又はＨであり、そしてＹ３
が２−ＯＨである化合物が特に好ましい。
が４−ＯＨであり、Ｙ２がＲ又はＨであり、そしてＹ３
が２−ＯＨである化合物が特に好ましい。
興味ある特定の化合物にはコリリホリニン（ｃｏｒｙｌ
１ｆｏｌｉｎｉｎ）及びイソリクイリチゲニン（ｉｓ
ｏｌ １ｑｕｉｒｉ ｔｉｇｅｎｉｎ）が含まれる。
１ｆｏｌｉｎｉｎ）及びイソリクイリチゲニン（ｉｓ
ｏｌ １ｑｕｉｒｉ ｔｉｇｅｎｉｎ）が含まれる。
さらに、上記の化合物の種々の誘導体を容易に製造する
ことができ、そしてそれらの均等なものと考えられる。
ことができ、そしてそれらの均等なものと考えられる。
これらには特に、典型的な化合物のヒドロキシル基とカ
ルボン酸との反応により形成されるエステル、特に酢酸
から形成されるエステルが含まれる。他の均等な化合物
には、天然の５−又は６−炭槽（又はこれらの糖から形
成されるジサッカライド）と主化合物のヒドロキシ基と
の反応により形成されるグリコシドが含まれる。
ルボン酸との反応により形成されるエステル、特に酢酸
から形成されるエステルが含まれる。他の均等な化合物
には、天然の５−又は６−炭槽（又はこれらの糖から形
成されるジサッカライド）と主化合物のヒドロキシ基と
の反応により形成されるグリコシドが含まれる。
この発明の化合物は標準的合成技法により容易に製造す
ることができる。カルコンそれ自体は、ベンズアルデヒ
ド及びアセトフェノンのアルコール溶液に対する水酸化
ナトリウムの作用（アルドール縮合）により製造するこ
とができる。置換されたベンズアルデヒド及びアセトフ
ェノン誘導体を選択して生成物分子中に所望の置換基を
与えることにより、この発明の種々の化合物を容易に合
成することができる。このような化合物の合成はＪａｉ
ｎ等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ、Ｃｈｅｍ、 （１９６９）
７ ：１０７２中に記載されている。カルコン構造を有
する天然化合物の単離及び性質はＴｈｅ Ｆｌａｖａｎ
ｏｉｄｓ： Ａｄｖａｎｃｅｓ １ｎＲｅｓｅａｒｃｈ
、 Ｈａｒｂｏｒｎｅ及びＭａｂｒｙｌｌ、Ｃｈａｐｍ
ａｎ ａｎｄＨａｌ１社、ロンドン（１９８２） ３１
３−４１０真に記載されている。
ることができる。カルコンそれ自体は、ベンズアルデヒ
ド及びアセトフェノンのアルコール溶液に対する水酸化
ナトリウムの作用（アルドール縮合）により製造するこ
とができる。置換されたベンズアルデヒド及びアセトフ
ェノン誘導体を選択して生成物分子中に所望の置換基を
与えることにより、この発明の種々の化合物を容易に合
成することができる。このような化合物の合成はＪａｉ
ｎ等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ、Ｃｈｅｍ、 （１９６９）
７ ：１０７２中に記載されている。カルコン構造を有
する天然化合物の単離及び性質はＴｈｅ Ｆｌａｖａｎ
ｏｉｄｓ： Ａｄｖａｎｃｅｓ １ｎＲｅｓｅａｒｃｈ
、 Ｈａｒｂｏｒｎｅ及びＭａｂｒｙｌｌ、Ｃｈａｐｍ
ａｎ ａｎｄＨａｌ１社、ロンドン（１９８２） ３１
３−４１０真に記載されている。
はとんどの場合、アルカロイドであるこの発明の化合物
は置換されたプリン、アポルフィン及びチラミンであろ
う。プリン及びアポルフィン環系は次の様に示される。
は置換されたプリン、アポルフィン及びチラミンであろ
う。プリン及びアポルフィン環系は次の様に示される。
アルカロイドがプリンである場合、アミノ基又は置換さ
れたアミノ基は典型的には６位に存在し、そしてアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル置換基は３位に存在する
。アミノ基の置換基にはＣ１〜Ｃ６−アルキル、ｃｚ〜
Ｃｈ−アルケニル又は−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ４−アル
カノイル、及びこれらの組み合わせが含まれ、通常１個
以下のアルカノイル置換基が単一の窒素原子上に存在す
る。
れたアミノ基は典型的には６位に存在し、そしてアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル置換基は３位に存在する
。アミノ基の置換基にはＣ１〜Ｃ６−アルキル、ｃｚ〜
Ｃｈ−アルケニル又は−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ４−アル
カノイル、及びこれらの組み合わせが含まれ、通常１個
以下のアルカノイル置換基が単一の窒素原子上に存在す
る。
Ｎ３上の置換基は典型的には６個以下の炭素原子、０又
は１個の炭素−炭素二重結合、及び０〜２個のヒドロキ
シ基を有する。他の置換基は、存在する場合には、Ｎ３
上に見出される置換基に一般に類似しており、そして存
在するとすれば、７及び９位の窒素原子上に一般に存在
する。典型的な化合物はトリアカンチン（ｔｒｉａｃａ
ｎｔｈｉｎｅ）であり、このものは６位にアミノ置換基
を、そして３位の窒素上にイソベント−２−エン−１−
イル置換基を有する。イソベント−２−エン−１−イル
置換基（通常、分子当り１個より多くない）はまた７も
しくは９位に、又は６位のアミノ置換基上に存在するこ
とができる。ヒドロキシ置換イソペンテニル及びイソペ
ンチル置換基もまた好ましい。
は１個の炭素−炭素二重結合、及び０〜２個のヒドロキ
シ基を有する。他の置換基は、存在する場合には、Ｎ３
上に見出される置換基に一般に類似しており、そして存
在するとすれば、７及び９位の窒素原子上に一般に存在
する。典型的な化合物はトリアカンチン（ｔｒｉａｃａ
ｎｔｈｉｎｅ）であり、このものは６位にアミノ置換基
を、そして３位の窒素上にイソベント−２−エン−１−
イル置換基を有する。イソベント−２−エン−１−イル
置換基（通常、分子当り１個より多くない）はまた７も
しくは９位に、又は６位のアミノ置換基上に存在するこ
とができる。ヒドロキシ置換イソペンテニル及びイソペ
ンチル置換基もまた好ましい。
アルカロイドの環構造がアポルフィン環である場合、置
換基は典型的には１．２．６．１０及び／又は１１位に
存在し、他の位置の置換基は比較的まれである。典型的
な置換基はヒドロキシ、Ｒ１及びＯＲであり、ここでＲ
は０１〜Ｃ１−アルキル基、又は０２〜Ｃ８−アルケニ
ルもしくは−アルキニル基であり、０〜２個、好ましく
は０個の酸素含を官能基、例えばオキソ基及びヒドロキ
シ基により置換されている。小アルキル置換基、例えば
メチル、エチル、並びに種々のプロピル及びブチル置換
基がＲ基として好ましい。ヒドロキシ又は０Ｒ１ｆ換基
がアポルフィン環の１．２．１０及び１１位における最
も一般的な基である。アルキレンジオキシ架橋基、例え
ばメチレンジオキシ基は、隣接する位置、すなわち１位
と２位、１ｏ位と１１位、及び１１位と１位を連結する
ことができる。ヒドロキシ基は、カルボン酸、典型的に
はｃｌ〜Ｃｈ−アルカノイル又は安息香酸化合物、好ま
しくはアセチルによりアシル化されていてもよい。
換基は典型的には１．２．６．１０及び／又は１１位に
存在し、他の位置の置換基は比較的まれである。典型的
な置換基はヒドロキシ、Ｒ１及びＯＲであり、ここでＲ
は０１〜Ｃ１−アルキル基、又は０２〜Ｃ８−アルケニ
ルもしくは−アルキニル基であり、０〜２個、好ましく
は０個の酸素含を官能基、例えばオキソ基及びヒドロキ
シ基により置換されている。小アルキル置換基、例えば
メチル、エチル、並びに種々のプロピル及びブチル置換
基がＲ基として好ましい。ヒドロキシ又は０Ｒ１ｆ換基
がアポルフィン環の１．２．１０及び１１位における最
も一般的な基である。アルキレンジオキシ架橋基、例え
ばメチレンジオキシ基は、隣接する位置、すなわち１位
と２位、１ｏ位と１１位、及び１１位と１位を連結する
ことができる。ヒドロキシ基は、カルボン酸、典型的に
はｃｌ〜Ｃｈ−アルカノイル又は安息香酸化合物、好ま
しくはアセチルによりアシル化されていてもよい。
この発明の化合物の例にはプルボヵブニン、マグノフロ
リン、アポコディン、アポモルフイン、及びアポレイン
が含まれる。
リン、アポコディン、アポモルフイン、及びアポレイン
が含まれる。
アルカロイドがチラミンである場合、この化合物は基本
的チラミン構造、すなわち４−（２−アミノエチル）フ
ェノールを有するであろう。任意ノ水素がＣＩ〜Ｃ１−
アルキル基、特にメチルにより置換されていてもよい。
的チラミン構造、すなわち４−（２−アミノエチル）フ
ェノールを有するであろう。任意ノ水素がＣＩ〜Ｃ１−
アルキル基、特にメチルにより置換されていてもよい。
酸素及び窒素原子上の置換基が好ましい。カルボン酸と
チラミンのアミン又はヒドロキシ基との反応により形成
された誘導体、特にアセチル誘導体が好ましい。メチル
チラミンが好ましい化合物である。アミノ基の塩、特に
ＨＣｌ塩のごとき酸付加塩は鋭化合物と同等であると考
えられる。
チラミンのアミン又はヒドロキシ基との反応により形成
された誘導体、特にアセチル誘導体が好ましい。メチル
チラミンが好ましい化合物である。アミノ基の塩、特に
ＨＣｌ塩のごとき酸付加塩は鋭化合物と同等であると考
えられる。
この発明の多数の好ましい化合物は、次の第一式：
（式中、θはそれぞれ独立にＣ８〜Ｃ１−ヒドロカルビ
ル基、又はカルボン酸のＣＩ−ｃ、アシル残基であり、
そしてｒはＣ８〜Ｃ，アルキル基、又は０〜２個の酸素
含有官能基で置換されたＣ２〜Ｃ６−アルケニルもしく
はアルキニル基である）：次の第二式： （式中、はＣＩ−Ｃｈ−アルキル基、又はＣ８〜Ｃ６−
アルケニルもしくは−アルキニル基であり、そして各△
はそれぞれ独立にＨ，ＯＨ，Ｒ１又はＯＲであり、各Ｒ
はそれぞれ独立にＣ３〜Ｃ６アルキル基、Ｃｔ ””’
Ｃ６−アルケニルもしくは−アルキニル基、又はカル
ボン酸のＣ３〜Ｃｈ−アシル残基であるか、あるいは隣
接する２個の△は一緒になってヒドロカルビルジオキシ
基を表わすことができ、この基は前記置換基が結合して
いるフェニル環の残りの原子と一緒になって５〜７個の
原子を環中に有する複素環を形成する）；あるいは 次の第三式： 〔式中、！及びγはそれぞれ独立に０１〜Ｃ４−アルキ
ル基、又は１〜６個の炭素原子を含有するカルボン酸の
アシル残基であり、但し、１個より多くのＴはカルボン
酸残基ではない（各γが独立に機能する）〕 で表わされる化合物である。これらの化合物の塩は鋭化
合物と同等であると考えられる。
ル基、又はカルボン酸のＣＩ−ｃ、アシル残基であり、
そしてｒはＣ８〜Ｃ，アルキル基、又は０〜２個の酸素
含有官能基で置換されたＣ２〜Ｃ６−アルケニルもしく
はアルキニル基である）：次の第二式： （式中、はＣＩ−Ｃｈ−アルキル基、又はＣ８〜Ｃ６−
アルケニルもしくは−アルキニル基であり、そして各△
はそれぞれ独立にＨ，ＯＨ，Ｒ１又はＯＲであり、各Ｒ
はそれぞれ独立にＣ３〜Ｃ６アルキル基、Ｃｔ ””’
Ｃ６−アルケニルもしくは−アルキニル基、又はカル
ボン酸のＣ３〜Ｃｈ−アシル残基であるか、あるいは隣
接する２個の△は一緒になってヒドロカルビルジオキシ
基を表わすことができ、この基は前記置換基が結合して
いるフェニル環の残りの原子と一緒になって５〜７個の
原子を環中に有する複素環を形成する）；あるいは 次の第三式： 〔式中、！及びγはそれぞれ独立に０１〜Ｃ４−アルキ
ル基、又は１〜６個の炭素原子を含有するカルボン酸の
アシル残基であり、但し、１個より多くのＴはカルボン
酸残基ではない（各γが独立に機能する）〕 で表わされる化合物である。これらの化合物の塩は鋭化
合物と同等であると考えられる。
この発明の化合物は標準的合成技法により容易に製造す
ることができ、又は市販されている。プリン環系（この
発明の化合物及び核酸並びに他の多数の生化学的物質）
及びアポルフィン環系（これはモルフイン及びその多く
の類似体から容易に誘導される）の両者の重要性の故、
これらの化合物の全合成及び／又は天然物からの部分合
成が広範に研究されている０例えば、この明細書に個々
に記載するすべての化合物について、多くの技法を挙げ
ているメルク・インデックスを参照のこと。
ることができ、又は市販されている。プリン環系（この
発明の化合物及び核酸並びに他の多数の生化学的物質）
及びアポルフィン環系（これはモルフイン及びその多く
の類似体から容易に誘導される）の両者の重要性の故、
これらの化合物の全合成及び／又は天然物からの部分合
成が広範に研究されている０例えば、この明細書に個々
に記載するすべての化合物について、多くの技法を挙げ
ているメルク・インデックスを参照のこと。
この発明の化合物の幾つかは、網膜及び脈絡膜の血流の
増強のほかに、副作用を有し、これがこの発明の化合物
の利益を受ける宿主の種類を限定するであろう、すなわ
ち、変異原性であることが疑われる化合物は、特に妊娠
した女性、変異原に対して感受性の固体等に関して、用
途がある程度制限されるであろう、化合物の幾つか、例
えばアポモルフイン及び関連するアポルフィンは嘔吐性
であることが知られている。
増強のほかに、副作用を有し、これがこの発明の化合物
の利益を受ける宿主の種類を限定するであろう、すなわ
ち、変異原性であることが疑われる化合物は、特に妊娠
した女性、変異原に対して感受性の固体等に関して、用
途がある程度制限されるであろう、化合物の幾つか、例
えばアポモルフイン及び関連するアポルフィンは嘔吐性
であることが知られている。
この化合物は、網膜、脈絡膜及び視神経組織への不十分
な血液供給から生ずる、緑内障を含む網膜及び視神経の
変性の治療及び／又は予防のために製剤化される。幾つ
かの場合には、この化合物はまた冠動脈血流を増強して
中年又は老年患者に重要な狭心症に対して役立つであろ
う。この化合物は眼又は視神経組織により吸収され得る
形で濃厚製剤として製剤化される。 ・ この製剤は１種又は複数種の活性剤を含んでなりそして
生理的に許容されるキャリヤー、特に液体又は軟こうと
混合することができ、この場合キャリヤーは有機又は無
機の牛中リヤーであることができる。これらのキャリヤ
ーは投与方法により異るであろう、生理的に許容される
キャリヤーには水、リン酸緩衝化塩溶液、塩溶液、水が
低級アルカノールと混合された水性溶剤、植物油、ポリ
アルキレングリコール、石油を基剤とするゼリー、エチ
ルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリス
テート、及び他の常用のキャリヤー及び添加物が含まれ
る。
な血液供給から生ずる、緑内障を含む網膜及び視神経の
変性の治療及び／又は予防のために製剤化される。幾つ
かの場合には、この化合物はまた冠動脈血流を増強して
中年又は老年患者に重要な狭心症に対して役立つであろ
う。この化合物は眼又は視神経組織により吸収され得る
形で濃厚製剤として製剤化される。 ・ この製剤は１種又は複数種の活性剤を含んでなりそして
生理的に許容されるキャリヤー、特に液体又は軟こうと
混合することができ、この場合キャリヤーは有機又は無
機の牛中リヤーであることができる。これらのキャリヤ
ーは投与方法により異るであろう、生理的に許容される
キャリヤーには水、リン酸緩衝化塩溶液、塩溶液、水が
低級アルカノールと混合された水性溶剤、植物油、ポリ
アルキレングリコール、石油を基剤とするゼリー、エチ
ルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリス
テート、及び他の常用のキャリヤー及び添加物が含まれ
る。
添加物には乳化又は防腐に役立つ物質、湿潤剤、増粘剤
等が含まれ、これらは医薬製剤中に常用されるものであ
る。この様な物質の例としてポリエチレングリコール２
００−６００、カーボワックス１．０００−２０．００
０、抗細菌性化合物、例えば第四アンモニウム塩、フェ
ニル水銀塩、例えばチメロサール、メチル及びプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フェネタノール等が挙
げられる。他の成分には塩又は緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、グルコン酸塩等が含まれ、ｐＨはおよそ中性〜
中程度の酸性、−ａに約４．５〜７．５の範囲に維持さ
れるであろう。
等が含まれ、これらは医薬製剤中に常用されるものであ
る。この様な物質の例としてポリエチレングリコール２
００−６００、カーボワックス１．０００−２０．００
０、抗細菌性化合物、例えば第四アンモニウム塩、フェ
ニル水銀塩、例えばチメロサール、メチル及びプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フェネタノール等が挙
げられる。他の成分には塩又は緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、グルコン酸塩等が含まれ、ｐＨはおよそ中性〜
中程度の酸性、−ａに約４．５〜７．５の範囲に維持さ
れるであろう。
使用される他の添加剤には、イオン性又は非イオン性の
湿潤性、キレート形成性又は界面活性を有する種々の化
合物、例えばモノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、モノパルミチン酸トリオキシエチ
レンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
、モノチオグリセリン、チオソルビトール、エチレンジ
アミン四酢酸等が含まれる。
湿潤性、キレート形成性又は界面活性を有する種々の化
合物、例えばモノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、モノパルミチン酸トリオキシエチ
レンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
、モノチオグリセリン、チオソルビトール、エチレンジ
アミン四酢酸等が含まれる。
好ましくは、製剤は等張的であり、そして種々の塩又は
他の添加物を等張製剤を達成するために使用することが
できる。
他の添加物を等張製剤を達成するために使用することが
できる。
液剤及び軟こうのほかに、固体挿入剤として使用するこ
とができる固体剤を採用することもできる。固体挿入剤
は目の盲管に挿入するために適当な形態のものであろう
、活性成分は非−生物腐食性挿入剤、すなわち薬剤の放
出の間に実質的にそのまま保持される挿入剤、又は生物
腐食性挿入剤、すなわち特に、涙液効果により溶解又は
崩壊する挿入剤と共に含有されるであろう、適当な挿入
剤は米国特許Ｎａ ４．５２１．４１４に記載されてい
る。
とができる固体剤を採用することもできる。固体挿入剤
は目の盲管に挿入するために適当な形態のものであろう
、活性成分は非−生物腐食性挿入剤、すなわち薬剤の放
出の間に実質的にそのまま保持される挿入剤、又は生物
腐食性挿入剤、すなわち特に、涙液効果により溶解又は
崩壊する挿入剤と共に含有されるであろう、適当な挿入
剤は米国特許Ｎａ ４．５２１．４１４に記載されてい
る。
活性成分の種類及び活性成分の投与方法に依存しで、活
性成分の投与量は広範に異るであろう。
性成分の投与量は広範に異るであろう。
通常、全身投与のためには、活性成分は０．５〜５０■
／ｋｇ宿主体重、さらに通常には約０．５〜２０ｍ／ｋ
ｇの宿主重量の一般的範囲であろう。
／ｋｇ宿主体重、さらに通常には約０．５〜２０ｍ／ｋ
ｇの宿主重量の一般的範囲であろう。
次に例によりこの発明を具体的に説明するが、これによ
りこの発明の範囲を限定するものではない。
りこの発明の範囲を限定するものではない。
レーザードプラー法は、網膜及び脈絡膜の微小循環ベッ
ド中の赤血球細胞の潅流をモニターするためのドプラー
原理に基＜ （Ｇｏｌｄｍｅｎ、 ＣｕｒｒｅｎｔＬ
ａｓｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ ａｎｄ Ｓｕｒ ｅｒ ＋Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、１９
８１．Ｃｈ、５） ｏ基本的には、運動する赤血球から
後方散乱した光の周波数が細胞の速度に比例してシフト
（ドプラーシフト）する。集中した光のビームが網膜及
び脈絡膜上に焦点を結ぶ。
ド中の赤血球細胞の潅流をモニターするためのドプラー
原理に基＜ （Ｇｏｌｄｍｅｎ、 ＣｕｒｒｅｎｔＬ
ａｓｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ ａｎｄ Ｓｕｒ ｅｒ ＋Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、１９
８１．Ｃｈ、５） ｏ基本的には、運動する赤血球から
後方散乱した光の周波数が細胞の速度に比例してシフト
（ドプラーシフト）する。集中した光のビームが網膜及
び脈絡膜上に焦点を結ぶ。
反射された光が光ファイバーを通して光検出器に導ひか
れる。流れの計算は平均速度及び測定される容積中での
細胞の密度に依存する。赤血球細胞の速度に関する所望
の情報を含有する光電流を周波数−電圧コンバーターに
より処理する。処理ユニットの出力をデジタルに及び記
録トレースとして標示することができる。
れる。流れの計算は平均速度及び測定される容積中での
細胞の密度に依存する。赤血球細胞の速度に関する所望
の情報を含有する光電流を周波数−電圧コンバーターに
より処理する。処理ユニットの出力をデジタルに及び記
録トレースとして標示することができる。
体重３．０〜３．５ ｋｇのニューシーラント雌性ホワ
イトラビソトヲ３０ ｒｒｇ／ ｋｇ ｉ、ｖ、のペン
トパルビタールナトリウム及び１時間後０．５ ｇ ／
ｋｇ ｉ、ｖ。
イトラビソトヲ３０ ｒｒｇ／ ｋｇ ｉ、ｖ、のペン
トパルビタールナトリウム及び１時間後０．５ ｇ ／
ｋｇ ｉ、ｖ。
のウレタンにより麻酔した。麻酔の深度に依存して、こ
の実験を通して追加のウレタンを投与した。
の実験を通して追加のウレタンを投与した。
これらの麻酔により、目が、レーザードプラー（ＬＤ
５０００キヤピラリー・バーフュージョン・モニターＭ
ｅｄ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 、シ
アトル、ＷＡ）を用いる網膜及び脈絡膜血流の測定のた
めに十分な程度に不動化された。大腿動脈及び静脈にそ
れぞれカニユーレを挿入して全身血圧をモニターしくＲ
Ｐ−１５００血圧トランスデユーサ−及びモデルＴＶＡ
フィジオグラフ、ナルコバイオシステムス、ヒユースト
ン、ＴＸ）、そしてウレタン及び薬剤を注入した。心拍
数は血圧パルス記録から直接計数した。薬剤溶液を注射
のために１．５−に調整し、そして６０秒間にわたって
徐々に、又はパルスとして急速に注射した。同じ容量の
塩溶液を注射することにより対照実験を行った。薬剤投
与の後少なくとも６０分間以上実験を行い、そしてＲＣ
ＢＦの読み、全身血圧及び心拍数を１０分間の間隔で採
取した。
５０００キヤピラリー・バーフュージョン・モニターＭ
ｅｄ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 、シ
アトル、ＷＡ）を用いる網膜及び脈絡膜血流の測定のた
めに十分な程度に不動化された。大腿動脈及び静脈にそ
れぞれカニユーレを挿入して全身血圧をモニターしくＲ
Ｐ−１５００血圧トランスデユーサ−及びモデルＴＶＡ
フィジオグラフ、ナルコバイオシステムス、ヒユースト
ン、ＴＸ）、そしてウレタン及び薬剤を注入した。心拍
数は血圧パルス記録から直接計数した。薬剤溶液を注射
のために１．５−に調整し、そして６０秒間にわたって
徐々に、又はパルスとして急速に注射した。同じ容量の
塩溶液を注射することにより対照実験を行った。薬剤投
与の後少なくとも６０分間以上実験を行い、そしてＲＣ
ＢＦの読み、全身血圧及び心拍数を１０分間の間隔で採
取した。
曲線下の面積（ＡｔＪＣ）をＩＢＭパーソナルコンピュ
ーターＸＴに接続されたハイバッド・ディジタイザ−（
ヒユーストン・インストルメント）により計測した。
ーターＸＴに接続されたハイバッド・ディジタイザ−（
ヒユーストン・インストルメント）により計測した。
この方法を用いて、無関係の構造を有する比較化合物テ
トラメチルピラジン（ＴＭＰ ； １０ｍｇ／ｋｇ ｉ
・ν・）は網膜及び脈絡膜血流を顕著に増加せしめ（５
２％）・他方し一チモロールはそれを有意に低下せしめ
た（−１７％）。タンジノン（Ｔａｎ−ｓｈｉｎｏｎｅ
） （Ｓ Ｍ Ｉ ）はＲＢＦを増加せしめる傾向を有
していた（１４％）が統計的に有意ではなかった。
トラメチルピラジン（ＴＭＰ ； １０ｍｇ／ｋｇ ｉ
・ν・）は網膜及び脈絡膜血流を顕著に増加せしめ（５
２％）・他方し一チモロールはそれを有意に低下せしめ
た（−１７％）。タンジノン（Ｔａｎ−ｓｈｉｎｏｎｅ
） （Ｓ Ｍ Ｉ ）はＲＢＦを増加せしめる傾向を有
していた（１４％）が統計的に有意ではなかった。
これらのデーターは、血流（ＲＣＢＩ’ ）の変化を検
出するためにこの方法が存効であることを示すものであ
る。
出するためにこの方法が存効であることを示すものであ
る。
網膜及び脈絡膜血流をレーザードプラー法を用いて、他
の化合物について、上記の方法の変法を用いて測定した
。Ｒｉｖｅ及びＦｅｋｅ＋ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｌａｓｅ
ｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａ
ｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ（Ｌ、Ｇｏｌｄｍｅｎ編） 、Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ 、、 ニューヨーク、
１９８１．１３章により記載された方法の変法を用いた
。
の化合物について、上記の方法の変法を用いて測定した
。Ｒｉｖｅ及びＦｅｋｅ＋ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｌａｓｅ
ｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａ
ｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ（Ｌ、Ｇｏｌｄｍｅｎ編） 、Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ 、、 ニューヨーク、
１９８１．１３章により記載された方法の変法を用いた
。
体重２．０〜２．５ ｋｇのニューシーラント・白色雌
性ラビットを３５■／ｋｇｉ、ｙ、のペントパルビター
ルナトリウムにより麻酔した。気管切開術を行い、そし
て動物を呼吸機（ＮＡＲＣＯＶ、５ ｋｇ）に連結した
。２〜３＋ｎｇのデカメトニウムプロミド（０，９％の
食塩水中２０ｗ／−）を、耳縁の静脈を介して投与した
。大腿動脈及び静脈にカニユーレを挿入し、それぞれ全
身血圧の測定（２４００５レコーダー、ＧＯＯＬＤエレ
クトロニクス、フレブランド、オヒオ）を行い、そして
実験期間中麻酔及び筋肉弛緩剤の注入を行った。白拍数
は血圧パルス記録から直接計数した。麻酔及び筋弛緩剤
（１５ｍｇ／ｍ７のペントパルビタールナトリウム、１
０■／ｍｌのデカメトニウムプロミド、０．９％食塩水
中）一定注入を、１０〜１２■／ｋｇ／時ベントパルビ
タールナトリウム及び７−１０ ｒｙｅ／ ｋｇ／時デ
カメトニウムプロミドの速度で行い、実験中に血圧の安
定化及び目の動きの停止を維持した。動物を走置性（ｓ
ｔｅｒｅｏ ｔａｃ ｔ ｉｃ）頭部保持器中に置き
、そしてレーザーからのファイバー光プローブ（ＬＤ
５００ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＰｅｒｆｕｓｉｏｎＭｏ
ｎｉｔｏｒ＋ ＭＥ叶ＡＣｒＦＩＣ社、シアトル、ＷＶ
）を眼の近くに配置して名目的流量測定が行えるように
した。動物がおちついたａ（ｏ、ｓ時間以上血圧又は血
流の急激な変化なし）、血圧、心拍数、ＤＣ（光レベル
）、及び流れシグナルのベースラインを読み取った。こ
の直後に被験薬剤を投与しく適当なキャリヤー中０．２
５％、局所）、そして同じパラメーターを２０分間ごと
に、動物が安定である限り読み取った。適当なキャリヤ
ーを極所投与し、そして上記の方法を行うことにより対
照実験を行った。
性ラビットを３５■／ｋｇｉ、ｙ、のペントパルビター
ルナトリウムにより麻酔した。気管切開術を行い、そし
て動物を呼吸機（ＮＡＲＣＯＶ、５ ｋｇ）に連結した
。２〜３＋ｎｇのデカメトニウムプロミド（０，９％の
食塩水中２０ｗ／−）を、耳縁の静脈を介して投与した
。大腿動脈及び静脈にカニユーレを挿入し、それぞれ全
身血圧の測定（２４００５レコーダー、ＧＯＯＬＤエレ
クトロニクス、フレブランド、オヒオ）を行い、そして
実験期間中麻酔及び筋肉弛緩剤の注入を行った。白拍数
は血圧パルス記録から直接計数した。麻酔及び筋弛緩剤
（１５ｍｇ／ｍ７のペントパルビタールナトリウム、１
０■／ｍｌのデカメトニウムプロミド、０．９％食塩水
中）一定注入を、１０〜１２■／ｋｇ／時ベントパルビ
タールナトリウム及び７−１０ ｒｙｅ／ ｋｇ／時デ
カメトニウムプロミドの速度で行い、実験中に血圧の安
定化及び目の動きの停止を維持した。動物を走置性（ｓ
ｔｅｒｅｏ ｔａｃ ｔ ｉｃ）頭部保持器中に置き
、そしてレーザーからのファイバー光プローブ（ＬＤ
５００ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＰｅｒｆｕｓｉｏｎＭｏ
ｎｉｔｏｒ＋ ＭＥ叶ＡＣｒＦＩＣ社、シアトル、ＷＶ
）を眼の近くに配置して名目的流量測定が行えるように
した。動物がおちついたａ（ｏ、ｓ時間以上血圧又は血
流の急激な変化なし）、血圧、心拍数、ＤＣ（光レベル
）、及び流れシグナルのベースラインを読み取った。こ
の直後に被験薬剤を投与しく適当なキャリヤー中０．２
５％、局所）、そして同じパラメーターを２０分間ごと
に、動物が安定である限り読み取った。適当なキャリヤ
ーを極所投与し、そして上記の方法を行うことにより対
照実験を行った。
時間（Ｘ軸）に対して流れ（Ｙ軸）をプロットしてグラ
フにした。ベースライン流をグラフの全期間にわたる直
線としてプロットされた別個の値として示し、そして実
験流値を実験期間中の２０分間ごとの値としてプロット
した。個々の点はベースラインより上方又は下方にある
か、あるいはベースラインと重なるであろう。次に各点
を結んで折線を描いた。
フにした。ベースライン流をグラフの全期間にわたる直
線としてプロットされた別個の値として示し、そして実
験流値を実験期間中の２０分間ごとの値としてプロット
した。個々の点はベースラインより上方又は下方にある
か、あるいはベースラインと重なるであろう。次に各点
を結んで折線を描いた。
ベースライン下の面積（Ｙ軸上のベースラインからＯま
での値とＸ軸上の０から実験の終りまでの値の積）を曲
線下の面積（Ａ Ｕ Ｇ）と比較した。
での値とＸ軸上の０から実験の終りまでの値の積）を曲
線下の面積（Ａ Ｕ Ｇ）と比較した。
ＡＵＧがベースライン下の面積よりも大であれば、これ
は被験薬剤による流量増加効果を意味するであろう。示
される値は、報告される各実験におけるベースラインに
対増加の％を示す。
は被験薬剤による流量増加効果を意味するであろう。示
される値は、報告される各実験におけるベースラインに
対増加の％を示す。
ＡＵＧはＩＢＭパーソナルコンピューターＸＴに連結さ
れたハイバッドデジタイザーにより計算した。
れたハイバッドデジタイザーにより計算した。
次のデーターは、全身的心臓血管血圧、心拍数、並びに
網膜及び脈絡膜血流を多数の本発明の化合物について得
た結果である。
網膜及び脈絡膜血流を多数の本発明の化合物について得
た結果である。
ＲＣＢＦに・ る０、２５％スコパロン（Ｓｃｏａｒｏ
ｎｅ の７５７．５８％ ３７．９７％ ２２．７３％ ９７．３９％ ３５．５３％ ５０．２５±１３．０４％ ＲＣＢＦに、 る０、２５％５％ツーボンｌａｖｏｎｅ
）の六３１．６％ ９６．７％ ６．３％ １０６．５％ ９４．６％ ９２．５％ ７１．４±１７．０％ ＲＣＢＦに、 る０、５％ ンフェロールＫａｅｌＶｌ
ｒｅｒＯ１の内果５７．２１％ ４３、．４０％ ２９．０７％ ３２．８８％ ６７．０６％ 以下余白 ＲＣＢＦに、するキサントトキシン（Ｘａｎｔｈｏｔｏ
ｘｉｎ）の内果４５．４％ ９１．６％ １２７．２％ ６２．４％ ４８．２％ ５７．２％ ５９．６％ ｌｕ蔵皿管系に対する０、２５％ケンフェロール（Ｋａ
ｅｍｐｆｅｒｏｌ）の効果対照 処置
対照 処置０分 ６紛 １２吟
０分 ６０分 １鉛分７３．８±６．１軸’ ７
７．６±８．８ ８２．４±９．６ ２４２±１９ ２
４７±２２ ２４７±２２４７．４±４．９ ５０．
０±７．８ ５２．６±８．５以下余白 ／Ｃ，篠血管系に対する０、２５％スコパロン（Ｓｃｏ
ｐａｒｏｎｅ）の効果対照 処置
対照 処置０分 ６膜１加分 ０分
鉛分 １２０分５７．６＋４．７”’ ６２．４
＋６．３ ５５．６ｆ３．７ ２１８＋１５ ２２６＋
１６ ２１６＋１５３６．６±３．５ ４０．０±４
．３ 部、６±２．６心臓血管系に対する０、２５％
フラボン（Ｆｌａｖｏｎｅ）の効果対照 処
置 対照 処置０分 □□□分
ｌに分 ０分 鉛分 １２０分６６．３＋１１
．１”’ ７０．７±１１．６ ５０．５＋７．６ ２
２４±１２ ２２６±１４ ２２０±９４３．０±７．
７ ４６．０±８．０ ３２．７±５．２以下余白 ｔｃ、ａ血管系に対する０、１％キサントトキシン（Ｘ
ａｎｔｈｏｔｏｘｉｎ）の効果対照 処置
対照 処置０分 ６扮 １２０
分 ０分 ６吟 １２０分７４．７±１４．
７”’ ８０．３±１５．０７２．７±９．９ ２３６
±３３ ２３６±２８ ２３６±２６５１．３±１１．
４ ３７．７±４．５ ４６．０±７．２心臓血管系
に対する０、０５％キサントトキシン（Ｘａｎｔｈｏｔ
ｏｘｉｎ）の効果対照 処置 対照
処置０分 ６＠ １２粉 ０分
６０分 １２０分６７．８±３．８”） ７２
．８±４．４ ７３．５±６．７ ２５２±１４ ２５
８±６２７０±１４４７．３±２．６ ４８．８±２
．５ ４９．５±６．２（ａ）収縮期圧／拡張期圧、平
均±ＳＥＭ、Ｎ＝４±１ び 、′、の の
漠 ：カルコ１皿里体 例２に記載したレーザードプラー法を用いて網膜及び脈
絡膜血流を測定した。
ｎｅ の７５７．５８％ ３７．９７％ ２２．７３％ ９７．３９％ ３５．５３％ ５０．２５±１３．０４％ ＲＣＢＦに、 る０、２５％５％ツーボンｌａｖｏｎｅ
）の六３１．６％ ９６．７％ ６．３％ １０６．５％ ９４．６％ ９２．５％ ７１．４±１７．０％ ＲＣＢＦに、 る０、５％ ンフェロールＫａｅｌＶｌ
ｒｅｒＯ１の内果５７．２１％ ４３、．４０％ ２９．０７％ ３２．８８％ ６７．０６％ 以下余白 ＲＣＢＦに、するキサントトキシン（Ｘａｎｔｈｏｔｏ
ｘｉｎ）の内果４５．４％ ９１．６％ １２７．２％ ６２．４％ ４８．２％ ５７．２％ ５９．６％ ｌｕ蔵皿管系に対する０、２５％ケンフェロール（Ｋａ
ｅｍｐｆｅｒｏｌ）の効果対照 処置
対照 処置０分 ６紛 １２吟
０分 ６０分 １鉛分７３．８±６．１軸’ ７
７．６±８．８ ８２．４±９．６ ２４２±１９ ２
４７±２２ ２４７±２２４７．４±４．９ ５０．
０±７．８ ５２．６±８．５以下余白 ／Ｃ，篠血管系に対する０、２５％スコパロン（Ｓｃｏ
ｐａｒｏｎｅ）の効果対照 処置
対照 処置０分 ６膜１加分 ０分
鉛分 １２０分５７．６＋４．７”’ ６２．４
＋６．３ ５５．６ｆ３．７ ２１８＋１５ ２２６＋
１６ ２１６＋１５３６．６±３．５ ４０．０±４
．３ 部、６±２．６心臓血管系に対する０、２５％
フラボン（Ｆｌａｖｏｎｅ）の効果対照 処
置 対照 処置０分 □□□分
ｌに分 ０分 鉛分 １２０分６６．３＋１１
．１”’ ７０．７±１１．６ ５０．５＋７．６ ２
２４±１２ ２２６±１４ ２２０±９４３．０±７．
７ ４６．０±８．０ ３２．７±５．２以下余白 ｔｃ、ａ血管系に対する０、１％キサントトキシン（Ｘ
ａｎｔｈｏｔｏｘｉｎ）の効果対照 処置
対照 処置０分 ６扮 １２０
分 ０分 ６吟 １２０分７４．７±１４．
７”’ ８０．３±１５．０７２．７±９．９ ２３６
±３３ ２３６±２８ ２３６±２６５１．３±１１．
４ ３７．７±４．５ ４６．０±７．２心臓血管系
に対する０、０５％キサントトキシン（Ｘａｎｔｈｏｔ
ｏｘｉｎ）の効果対照 処置 対照
処置０分 ６＠ １２粉 ０分
６０分 １２０分６７．８±３．８”） ７２
．８±４．４ ７３．５±６．７ ２５２±１４ ２５
８±６２７０±１４４７．３±２．６ ４８．８±２
．５ ４９．５±６．２（ａ）収縮期圧／拡張期圧、平
均±ＳＥＭ、Ｎ＝４±１ び 、′、の の
漠 ：カルコ１皿里体 例２に記載したレーザードプラー法を用いて網膜及び脈
絡膜血流を測定した。
次のデーターは、全身的心臓血管血圧、心拍数、並びに
Ｎ１４膜及び脈絡膜血流について、この発明の化合物の
結果である。
Ｎ１４膜及び脈絡膜血流について、この発明の化合物の
結果である。
イソリクイリチゲニン（ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉ ｔｉｇ
ｅｎｉｎ）１２８．４％ ５０．６％ １３２、５％ １０３．８±２６．６％ 以下余白 心臓血管系に対する０、２５％化合物の効果９９．３±
０．７”） ９２．３±６．７ ９９．３±９．７
２７６±２２６４±７２７６±１２７１．３±２
６７．０±３．６ ７０．７±７．４（ａ）収縮期圧／
拡張期圧、平均士ＳＥＭ、Ｎ−３■土 ｉ び １．
′、 差法：アルカロイド例２に記載したレーザード
プラー法を用いて網膜及び脈絡膜血流を測定した。
ｅｎｉｎ）１２８．４％ ５０．６％ １３２、５％ １０３．８±２６．６％ 以下余白 心臓血管系に対する０、２５％化合物の効果９９．３±
０．７”） ９２．３±６．７ ９９．３±９．７
２７６±２２６４±７２７６±１２７１．３±２
６７．０±３．６ ７０．７±７．４（ａ）収縮期圧／
拡張期圧、平均士ＳＥＭ、Ｎ−３■土 ｉ び １．
′、 差法：アルカロイド例２に記載したレーザード
プラー法を用いて網膜及び脈絡膜血流を測定した。
次のデーターは、全身的心臓血管血圧、心拍数、並びに
網膜及び脈絡膜血流についてこの発明の化合物の結果で
ある。
網膜及び脈絡膜血流についてこの発明の化合物の結果で
ある。
以下金白
トリアカンチン（ｔｒｉａｃａｎｔｔｎｅ）１８．０％
″ ７３．１％ ３５．８％ −２４，１％ ７９．６％ ３９．３±１３．５％ ブルボカブニンＢｕｌｂｏｃａ ｎ１ｎｅ）３４．５％ １０１．５％ １５７．７％ ４５．１％ （ａ）収縮期圧／拡張期圧、平均±ＳＥＭ、Ｎ−４Ｎ−
メチルチーミンＮ−Ｍｅｔｈ Ｉｔ ｒａｍｉｎｅＯ■ 以下余白 ＲＣＢＦに・ ０．２５ メ ルチーミンのｔ３２
．５％ １２１．４％ ＲＣＢＦに対する０、２５％Ｎ−メチルチラミンの効果
対照 処置 対照 処置０
分 ０分 １２０分 ０分 ６０分
１２０分１０３±９ ”）１０Ｂ±２０ １０５±１
０ ２６４±２４ ２６４±２４ ２５２±１２６３±
１２６７±２２６４±１８ 上記の結果から次のことが明らかである。この発明の化
合物は実質的に増強された網膜血流をもたらし、同時に
全身的血流に不都合な効果を有さす、あるとしても穏和
な変動を伴うのみである。
″ ７３．１％ ３５．８％ −２４，１％ ７９．６％ ３９．３±１３．５％ ブルボカブニンＢｕｌｂｏｃａ ｎ１ｎｅ）３４．５％ １０１．５％ １５７．７％ ４５．１％ （ａ）収縮期圧／拡張期圧、平均±ＳＥＭ、Ｎ−４Ｎ−
メチルチーミンＮ−Ｍｅｔｈ Ｉｔ ｒａｍｉｎｅＯ■ 以下余白 ＲＣＢＦに・ ０．２５ メ ルチーミンのｔ３２
．５％ １２１．４％ ＲＣＢＦに対する０、２５％Ｎ−メチルチラミンの効果
対照 処置 対照 処置０
分 ０分 １２０分 ０分 ６０分
１２０分１０３±９ ”）１０Ｂ±２０ １０５±１
０ ２６４±２４ ２６４±２４ ２５２±１２６３±
１２６７±２２６４±１８ 上記の結果から次のことが明らかである。この発明の化
合物は実質的に増強された網膜血流をもたらし、同時に
全身的血流に不都合な効果を有さす、あるとしても穏和
な変動を伴うのみである。
すなわち、この発明の化合物は全身的心臓血管系に影響
を与えず、他方網膜血流を実質的に増強するという顕著
な結果をもたらす。この発明の化合物は種々の方法によ
り、局所的に又は全身的に宿主に投与することができ、
その結果、網膜及び脈絡膜血流の所望の改良が得られる
。
を与えず、他方網膜血流を実質的に増強するという顕著
な結果をもたらす。この発明の化合物は種々の方法によ
り、局所的に又は全身的に宿主に投与することができ、
その結果、網膜及び脈絡膜血流の所望の改良が得られる
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の第一式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｚはカルボニル、又はＣ（Ａ）（Ｂ）であり；Ａは水素
；０〜３個の炭素原子の０〜２個のオキシ置換基を有す
る６〜１０個の炭素原子のアリール；又は０〜３個の炭
素原子の０〜１個のオキシ置換基を有する１〜３個の炭
素原子アルキルであり； Ｂは水素であるか、又はＤと一緒になって二重結合を構
成し； Ｄは水素であるか、又はＢと一緒になって二重結合を構
成し； Ｑはカルボニル、又は５員環を形成する結合であるか、
あるいはＣ（Ｅ）と一緒になってエテニレン基を構成し
； Ｅは水素、ヒドロキシ、炭素原子数６〜１０個のアリー
ル、又は炭素原子数１〜３個のアルキルであるか、ある
いはそれが結合している炭素原子及びＱと一緒になって
エテニレン基を構成し；Ｆは水素、ヒドロキシ、炭素原
子数６〜１０個のアリール、又は炭素原子数１〜３個の
アルキルであるか、あるいはＧと一緒になって二価基を
構成し、この二価基はＦ及びＧが結合している炭素原子
と共に融合環を形成し； Ｇは水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシであるか、
あるいはＦ又はＪのいずれかと一緒になって、Ｇ及びＦ
又はＪが結合している炭素原子と共に５−又は６−員環
を形成し； Ｊは水素、炭素原子数０〜３個のオキシ、又は炭素原子
数１〜６個の脂肪族基であるか、あるいはＧと一緒にな
って融合環を形成し；そしてＫは水素、又は炭素原子数
０〜３個のオキシである〕 で表わされる化合物（この化合物はヒドロキシに連結さ
れた０〜２個のグリコシジル基を有する）；次の第二式
： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｔ、Ｕ、Ｖ、及びＷはそれぞれ独立にＨ、又はＣ＿１〜
Ｃ＿２−アルキル基であるか、あるいはＴとＵは一緒に
なってＣ−Ｃ結合を表わし； 各Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＲ、ＯＨ、又はＯＲを表わ
し、ここでＲはそれぞれ独立にＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
ル基、又は０〜２個の酸素含有官能基で置換されたＣ＿
２〜Ｃ＿６アルケニルもしくはアルキニル基であるか、
あるいは２個の隣接するＸ又は２個の隣接するＹはフェ
ニル環の原子と一緒になって、５又は６個の環原子を有
し場合によっては酸素を含有する環状ヒドロカルビル基
を形成し；そして ｍ及びｎはそれぞれ独立に０〜４の整数を表わす） で表わされる化合物； 次の第三式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Θはそれぞれ独立にＣ＿１〜Ｃ＿６−ヒドロカ
ルビル基、又はカルボン酸のＣ＿１〜Ｃ＿６アシル残基
であり、そしてΓはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、又は０
〜２個の酸素含有官能基で置換されたＣ＿２〜Ｃ＿６−
アルケニルもしくはアルキニル基である）で表わされる
化合物； 次の第四式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、▽はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、又はＣ＿２
〜Ｃ＿６−アルケニルもしくは−アルキニル基であり、
そして各△はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｒ、又はＯＲで
あり、各Ｒはそれぞれ独立にＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルケニルもしくは−アルキニル基
、又はカルボン酸のＣ＿１〜Ｃ＿４−アシル残基である
か、あるいは隣接する２個の△は一緒になってヒドロカ
ルビルジオキシ基を表わすことができ、この基は前記第
四式の残りの原子と一緒になって５〜７個の原子を環中
に有する複素環を形成する） で表わされる化合物；あるいは、 次の第五式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ψ及びΓはそれぞれ独立にＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
ルキル基、又は炭素原子数１〜６個のカルボン酸のアシ
ル残基である） で表わされる化合物； の内少なくとも１種類の化合物を含んで成る局所眼用組
成物。 ２、前記化合物が次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａ′は水素、フェニル、オキシフェニルもしくはジオキ
シフェニル、又は炭素原子数１〜３個のアルキルもしく
はヒドロキシアルキルであり、そしてオキシ基が０〜１
個の炭素原子を有するものであり； Ｂ′及びＤ′は水素であるか、又は一緒になって二重結
合を形成し； Ｅ′は水素、ヒドロキシ、フェニル又はヒドロキシフェ
ニルであり； Ｆ′は水素又はヒドロキシであり； Ｇ′は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシであるか
、あるいはＪ′と一緒になってオキシビニル基を構成し
；そして、 Ｋ′は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシである） で表わされる化合物である、特許請求の範囲第１項に記
載の組成物。 ３、前記化合物がアストラガリン、カエンフェロール、
コリフォリン、フラボン、ケリニン、ピューラリン、ス
コパロン、タンシノン、ビスナジン又はキサントトキシ
ンである特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４、前記化合物がフラボンである特許請求の範囲第３項
に記載の組成物。 ５、前記化合物が次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｅ″は水素、又は炭素原子数１〜３個のアルキルであり
； Ｆ″は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシであるか
、あるいはＧ″と一緒になってタンシノン又はビスナジ
ンの二価基を構成しここでＥ″は水素であり； Ｇ″は水素であるか、あるいはＦ″と一緒になって二価
基を構成するか又はＪ″と一緒になってオキシビニル基
を構成し； Ｊ″は水素、又は炭素原子数０〜３個のオキシであるか
、あるいはＧ″と一緒になり；そしてＫ″は水素、又は
炭素原子数０〜３個のオキシである） で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項に記載
の組成物。 ６、前記の化合物が次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｖ′及びＷ′はそれぞれ独立にＨ又はメチルであり； Ｘ′及びＹ′の各々は独立にＲ′、ＯＨ、又はＯＲ′を
表わし、ここで各Ｒ′はそれぞれ独立にＣ＿１〜Ｃ＿６
−アルキル基、又はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルケニルもしく
は−アルキニル基を表わし；そして ｍ及びｎはそれぞれ独立に０〜３の整数を表わす） で表わされる化合物である、特許請求の範囲第１項に記
載の組成物。 ７、前記化合物がイソリクイリチゲニンである特許請求
の範囲第６項に記載の組成物。 ８、前記化合物が前記第三式で表わされるアルカロイド
である特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ９、前記アルカロイドがトリアカンチンである特許請求
の範囲第８項に記載の組成物。 １０、前記化合物が前記第二式で表わされるアルカロイ
ドである特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 １１、Ｖが水素又はメチル基であり、そして各Ｗがそれ
ぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３及びＯＣＯＣＨ＿３か
ら成る群から選択されるか、又は隣接するＷと一緒にな
ってＯＣＨ＿２Ｏを表わす、特許請求の範囲第１０項に
記載の組成物。 １２、前記化合物がブルボカプニン、アポコデイン、ア
ポモルフイン、又はアポレインである特許請求の範囲第
１項に記載の組成物。 １３、前記化合物を約０．０１％〜１０％含有する、特
許請求の範囲第１項に記載の組成物。 １４、約４．５〜７．５のｐＨを有する等張溶液の形態
での服用キャリヤーを含んで成る特許請求の範囲第１項
に記載の組成物。 １５、約０．００５〜５ｍｇ前記化合物を含有する単位
投与形の特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 １６、（１）眼又は視神経組織により吸収され得る形態
の特許請求の範囲に記載した化合物の少なくとも１種類
を含有する眼科的に許容される成形されたポリマー、及
び（２）眼用流体キャリヤーを含んで成り、視神経への
血液を増加せしめるのに効果的な量で前記化合物が前記
組成物中に存在する、眼用固体挿入剤である特許請求の
範囲第１項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89774486A | 1986-08-18 | 1986-08-18 | |
| US897744 | 1986-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6399010A true JPS6399010A (ja) | 1988-04-30 |
Family
ID=25408350
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62203223A Pending JPS6399013A (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | 血流増強用眼用組成物 |
| JP62203224A Pending JPS6399010A (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | 神経変性治療用眼用組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62203223A Pending JPS6399013A (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | 血流増強用眼用組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0257887A3 (ja) |
| JP (2) | JPS6399013A (ja) |
| KR (2) | KR880002519A (ja) |
| AU (2) | AU7671887A (ja) |
| DK (2) | DK427287A (ja) |
| FI (2) | FI873429A7 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004123547A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Ube Ind Ltd | アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及びその製法 |
| JP2004123546A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Ube Ind Ltd | ジヒドロキシクマリン誘導体の製造法 |
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| GB9326010D0 (en) * | 1993-12-21 | 1994-02-23 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
| FR2732896B1 (fr) * | 1995-04-11 | 1997-06-13 | Prographarm Lab | Forme pharmaceutique transdermique pour l'administration percutanee de l'apomorphine |
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- 1987-08-17 JP JP62203224A patent/JPS6399010A/ja active Pending
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- 1987-08-18 KR KR870009024A patent/KR880002527A/ko not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|---|
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