JPS6399013A - 血流増強用眼用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 網膜血流を増強するため及び神経の変性を防止するため
にテトラアルキルピラジンが使用される。

〔発明の背景〕

網膜には２つの血管系により酸素及び栄養が供給され、
その１つは網膜それ自体中にある血管（中央網膜動脈）
及び脈絡膜中の血管（後部毛様体動脈）である、いずれ
かの血管系の中断又は損傷は網膜の変性を導き、そして
最終的には視力の喪失を導く、網膜循環及び栄養供給に
影響を与える多くの原因が存在する。これらの疾患及び
状態には色素性網膜炎、糖尿病性網膜症、鎌形赤血球網
膜症、高血圧性及びアテローマ性動脈硬化性血管疾患網
膜静脈閉塞、黄斑障害、及び緑内障が含まれる（ＬａＶ
ａｉｏ等、（１９８５）　；　　Ｕ、Ｓ、　Ｄｅｐａｒ
ｔｓ＋ｅｎｔｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｈｕｓｊｉ
ｎ　５ｅｒｖｉｃｅｓ、　（１９８３）３　ｍ増強され
た血流又は栄養供給を提供することにより、特に前記の
疾患の初期においては、視力の喪失の回避又は遅れを達
成することができよう、疾患症状に向けられるがしかし
副作用として眼循環の減少をもたらす、全身的又は局所
型に目に適用されるすべての薬剤が一般に視力の低下を
改善するのではなくむしろその低下を増強するであろう
。

問題点の例示として緑内障が役立つ。緑内障は、視神経
、脈絡膜及びｙ４膜循環を改善するために眼内圧（ＩＯ
Ｐ）を低下せしめることにより治療される。若干の患者
は正常なｒＯＰ　（低圧緑内障）による網膜の変性を示
し、他方、他の患者は視覚障害を伴わないで異常に上昇
したＩＯＰを有することが見出される。このことは、Ｉ
ＯＰと網膜循環との相互関係が希薄であることを示唆し
ている。

薬剤はＩＯＰを低下せしめ、そして同時に網膜及び脈絡
膜血流（ＲＣＢＦ）を減少せしめ、実際はＭｉＩ膜の損
傷が続いているにもかかわらず緑内障が制御のもとにあ
るという誤った結論を導くであろう。

従って、その機構としてＩＯＰの低下を伴って眼循環を
増加せしめる薬剤を見出すことに関心が寄せられている
。

〔関連文献〕 Ｏｊｅｗｏｌｅ、　Ｐｌａｎｔａ　　Ｍｅｄｉｃａ　（
１９８１）、　　４３：１−１０は、テトラメチルピラ
ジンによるアドレナリン作動性及びコリン作動性伝達の
遮断を記載している。

Ｏｊｅｗｏｌｅ、　Ｐｌａｎｔａ　　Ｍｅｄｉｃａ　（
１９８１）　４２：２２３−２２８は、モルモットの摘
出された心房に対するテトラメチルピラジンの効果を記
載している。Ｇｉｏ等、ＰｌａｎｔａＭｅｄｉｃａ　（
１９８３）　ｉｌ：８９は、心臓血管系疾患及び脳血管
系疾患の治療におけるテトラメチルピラジンの使用を報
告しているｍ　Ｄａｉ及びＢａｃｈｅ、　Ｊ、ｏｆＣａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　
　（１９８５）　７　：８４１−８４９は、イヌにおけ
るテトラメチルピラジンの冠血管及び敗血性（Ｓｅｐｔ
ｅｓｉｃ）血液動態効果を報告している。　０ｈｔａ等
は、テトラアルキル置換ピラジンの製造を記載している
。

テトラメチルピラジンは、狭心症の治療のために教示さ
れているように、し、ワリチイ−（Ｌ。

Ｗａｌｌｉｃｈｉｉ　　（Ｃｈｅｗ、　１９８１：　Ｃ
ｈｅｎｇｄｕ　ＣｏＣｏ１１ｅ　ｏｆＴｒａｄｉｔｉｏ
ｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　１９５０）から単離され
た活性成分の１つである。

〔発明の概要〕

不適当な血流及び栄養供給を伴う眼の状態の治療のため
の網膜及び／又は脈絡膜血流を増強する組成物が提供さ
れる。この組成物はテトラ−置換ピラジンを含むことを
特徴とする。この組成物は眼及び視神経組織により吸収
され得る形で、局所的に、個体的に、又は組合わせて通
用される。

〔具体的な説明〕

活性成分としてテトラ−置換ピラジン、特にテトラアル
キル置換ピラジンを含んで成る眼用製剤であって、不適
当なｙ４１１！及び脈絡膜血流を伴う眼の状態を治療す
るための組成物が提供される。この製剤は通常、生理的
に許容される媒体中に活性化合物を含んで成り、網膜組
織に利用される形態で局所的に、非経口的に、静豚内に
、又は経口的に通用される。特に興味ある化合物は天然
薬用植物由来の化合物及びその類似体である。はとんど
の場合、この発明の化合物は次の式： （式中、各Ｒは同一であるか又は異り、そして１〜３個
の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである）で表
わされる。

このピラジンは塩基として、又はその生理的に許容され
る塩、特に塩酸塩として存在することができる。

この化合物は、網膜、脈絡膜及び視神経組織への不十分
な血液供給から生ずる、緑内障を含む網膜及び視神経の
変性の治療及び／又は予防のために製剤化される。幾つ
かの場合には、この化合物はまた冠動脈血流を増強して
中年又は老年患者に重要な狭心症に対して役立つであろ
う、この化合物は眼又は視神経組織に譲り吸収され得る
形で濃厚製剤として製剤化される。

この製剤は１種又は複数種の活性剤を含んでなりそして
生理的に許容されるキャリヤー、特に液体又は軟こうと
混合することができ、この場合キャリヤーは有機又は無
機のキャリヤーであることができる。これらのキャリヤ
ーは投与方法により異るであろう。生理的に許容される
キャリヤーには水、リン酸緩衝化塩溶液、塩溶液、水が
低級アルカノールと混合された水性溶剤、植物油、ポリ
アルキレングリコール、石油を基剤とするゼリー、エチ
ルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリス
テート及び他の常用のキャリヤー及び添加物が含まれる
。

添加物には乳化又は防腐に役立つ物質、湿潤剤、増粘剤
等が含まれ、これらは医薬製剤中に常用されるものであ
る。この様な物質の例としてポリエチレングリコール２
００−６００　、カーボワックス１．０００−２０．０
００、抗細菌性化合物、例えば第四アンモニウム塩、フ
ェニル水銀塩、例えばチメロサール、メチル及びプロピ
ルパラベン、ベンジルアルコール、フェネタノール等が
挙げられる。他の成分には塩又は緩衝剤、例えば塩化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、グルコン酸塩等が含まれ、ｐＨはおよそ中性
〜中程度の酸性、一般に約４．５〜７．５の範囲に維持
されるであろう。

使用される他の添加剤には、イオン性又は非イオン性の
湿潤性、キレート形成性又は界面活性を有する種々の化
合物、例えばモノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、モノパルミチン酸トリオキシエチ
レンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
、モノチオグリセリン、チオソルビトール、エチレンジ
アミン四酢酸等が含まれる。

好ましくは、製剤は等張的であり、そして種々の塩又は
他の添加物を等張製剤を達成するために使用することが
できる。

液剤及び軟こうのほかに、固体挿入剤として使用するこ
とができる固体剤を採用することもできる。固体挿入剤
は目の盲管に挿入するために適当な形態のものであろう
、活性成分は非−生物腐食性挿入剤、すなわち薬剤の放
出の間に実質的にそのまま保持される挿入剤、又は生物
腐食性挿入剤、すなわち特に涙液効果により溶解又は崩
壊する挿入剤と共に含有されるであろう、適当な挿入剤
は米国特許１１ｈ４，５２１．４１４“に記載されてい
る。

活性成分の種類及び活性成分の投与方法に依存して、活
性成分の投与量は広範に異るであろう。

通常、全身投与のためには、活性成分は０．５〜５０■
／ｋｇ宿主体重、さらに通常には約０．５〜２０■／ｋ
ｇの宿主重量の一般的範囲であろう。

次に例によりこの発明を具体的に説明するが、これによ
りこの発明の範囲を限定するものではない。

レーザードプラー法は、網膜及び脈絡膜の微小循環ベッ
ド中の赤血球細胞の潅流をモニターするためのドプラー
原理に基＜　（Ｇｏｌｄｍａｎ、　ＣｕｒｒｅｎｔＬａ
ｓｅｒ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ　　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
　ａｎｄ　Ｓｕｒ　ｅｒ　。

Ｓｐｒｉｎｇｅｒ＋　１９８１＋　Ｃｈ、５）　ａ基本
的には、運動する赤血球から後方散乱した光の周波数が
細胞の速度に比例してシフト（ドプラーシフト）する。

集中した光のビームが網膜及び脈絡膜上に焦点を結ぶ。

反射された光が光ファイバーを通して光検出器に導びか
れる。流れの計算は平均速度及び測定される容積中での
細胞の密度に依存する。赤血球細胞の速度に関する所望
の情報を含有する光電流を周波数−電圧コンバーターに
より処理する。処理ユニットの出力をデジタルに及び記
録トレースとして標示することができる。

体重３．０〜３．５　ｋｇのニューシーラント雌性ホワ
イトラビットを３０■／ｋｇｉ、ｖ、のペントパルビタ
ールナトリウム及び１時間後０．５　ｇ　／　ｋｇ　ｉ
、ｖ、のウレタンにより麻酔した。麻酔の深度に依存し
て：この実験を通して追加のウレタンを投与した。これ
らの麻酔により、目が、レーザードプラー（ＬＤ５００
０キャピラリー・パーフュージョン・モニター、Ｍｅｄ
　Ｐａｃｉｆｉｃ　Ｃｏｒｐｑｒａｔｉｏｎ　ｓシアト
ル、ＷＡ）を用いる網膜及び脈絡膜血流の測定のために
十分な程度に不動化された。大腿動脈及び静脈にそれぞ
れカニユーレを挿入して全身血圧をモニターＬ　（ＲＰ
−１５００血圧トランスデユーサ−及びモデルＩＶＡフ
ィジオグラフ、ナルコバイオシステムス、ヒユーストン
、ＴＸ）、そしてウレタン及び薬剤を注入した。心拍数
は血圧パルス記録から直接計数した。薬剤溶液を注射の
ために１．５　ｍ／に調整し、そして６０秒間にわたっ
て徐々に、又はパルスとして急速に注射した。同じ容量
の塩溶液を注射することにより対照実験を行った。薬剤
投与の後生なくとも６０分間以上実験を行い、そしてＲ
ＣＢＦの読み、全身血圧及び心拍数を１０分間の間隔で
採取した。

曲線下の面積（ＡＵＧ）をＩＢＭパーソナルコンピュー
ターＸＴに接続されたハイバッド・ディジタイザ−（ヒ
ユーストン・インストルメント）により計測した。

第１図に明瞭に示される通り、ＴＭＰ（１０■／ｋｇｔ
、ｖ、）は網膜及び脈絡膜血流を顕著に増加せしめ（５
２％）、他方Ｌ−チモロールはそれを有意に低下せしめ
た（−１７％）、タンジノン（Ｔａｎｓｈ　ｉｎｏｎｅ
）（ＳＭＩ）はＲＢＦを増加せしめる傾向を有していた
（１４％）が統計的に有意ではなかった。

種々の目の組織への血流を測定するために、放射性ラベ
ル化マイクロスフェア−技法〔０°Ｄａｙ等、Ａｒｃｈ
、　効人堕ｊ見１．　　（１９７１）８６：２０５−２
０９　；　Ｗａｔａｎａｂｅ及びＣｈｉｏｕ、　Ｏｐｈ
ｔｈａｌｍｉｃ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１９８３）　１
５：Ｌ６０−１６７）を用いた０体重２．５〜３．５　
ｋｇのニューシーラントホワイトラビットを３０■／ｋ
ｇｉ、ｖ、のベントパルビタールナトリウムにより麻酔
した。左大腿動脈にＰＨ５０チユーブを挿入し、右頚動
脈を通して左心室にＰＨ９０チユーブを挿入した。凝血
を防止するためヘパリン（１０００１，０）を静脈内注
射した。

左心室にＩＳＳ、ラベル化マイクロフェアー（球直後１
５．６±８μ、３Ｍカンパニー、セントボール、ＭＮ）
を注射することにより血流を測定した。１％のトウィー
ン８０を含有する０、　９％塩水にマイクロフェアーを
懸濁した。注入されたマイクロフェアーの量は動物当た
り約Ｉ　Ｘ１０”（０，１８〜０．０２＋ａ／中）であ
った。マイクロフェアーの注入の１０秒間後に、６０秒
間にわたり大腿動脈カニユーレから血液を集めた。飽和
にＣ１溶液５−の静脈内注射によりラビットを殺した。

目を迅速に摘出し、そして虹彩、毛様体、網膜及び脈絡
膜を単離した。

すべての組織を秤量し、そしてそれらの放射能をカッバ
ード・オート・ガンマ−５００（カッバード・インスト
ルメント社、ダウナース・グローブ、ＩＬ）により測定
した。大腿動脈を通る血流速度及びその放射能を用いて
組織中の血流を計算した。

Ｆ−ＱＸｄ’／ｄ 式中、Ｆ−組織の血流、Ｑ−大腿動脈の血流、ｄ′−放
射能カウント／■組織、ｄ＝大腿動脈から集められた全
血液中の放射能カウントである。

血流速度をＩ／分／■組織として示した。４０Ｉｌ！（
７）ＴＭＰ塩酸（２％）及びＳＭｒ　（５ｇのＳ、ミル
チオリザ（Ｓ、ａ＋ｉｌ　ｔｉｏｒｒｈｉｚａ）から抽
出されたタンジノン／ｒｎ１〕を、動物を殺す１．５時
間前に目にしみ込ませた。

アップルＩｌｅマイクロコンピュータ−を用いてスチュ
ーデントのｔ−検定によりデーターを分析した。値はｐ
＜０．０５をもって対照と有意に異るものとした。

第１表に示すように、ＴＭＰは網膜及び脈絡膜への血流
を有意に増加せしめた。このものはまた虹彩及び毛様体
への血流をも増加せしめた。ＳＭＩは脈絡膜以外のすべ
ての眼組織への血流を有意に増加せしめた。Ｌ−チモロ
ールは眼組織への血流に有意に影響を与えず、そしてト
リフルペリドールはそれを顕著に抑制した。

以下余白 １４［≦１４　　　　　　　　　　　　　　　　　　び
）゛・体重２．３〜３．２　ｋｇの雌性アルピノ・ラビ
ットをＩｇ／ｋｇｉ、ｖ、のウレタンで麻酔した。血圧
測定のため左大腿動脈にカニユーレを入れた。薬剤を注
入するため左大腿静脈にカニユーレを入れた。

血圧記録から心拍数を求めた。

ＴＭＰ塩酸塩及びＳＭＩを１分間にわたり静内に投与し
た場合、全身血圧及び心拍数は影響を受けなかったが、
Ｔ−チモロールはこれらの両者を有意に抑制した。これ
を第２表に示す。

以下余白 炭土　−−ゲンドルフ心゛言。−１ ２４０〜３５０ｇの体重のいずれかの性のモルモットを
頭上の強打により気絶せしめた。大動脈弓部を有する心
臓を迅速に摘出し、そしてＴｒｚｅｃｉａｋｏｗｓｋｉ
の方法に従って（Ｔｒｚｅｃｉａｋｏｗｓｋｉ及びＬｅ
ｖｉ　、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ　、　Ｔｈｅｒ、　（１９
８２）　　２２３　ニア７４−７８３）　　：ラーゲン
ドルフ装置上につり下げた。心臓に、３７℃に維持され
そして９５％０□１５％ＣＯ□で酸素化されたリンゲル
−ロック溶液（１４５ｍＭ　Ｎａ　Ｉ！　ｉ、　；５．
６ｍＭ　ＭＣＩ　；　２．１ｍＭ　ＣａＣｊｌ！、　　
；　６．ＯｍＭ　ＮａＨＣＯ：＋；５．６ｍＭグルコー
ス）を潅流した。潅流圧は３８〜４０龍１１ｇとした。

ポリエチレンカニユーレを左心室に導入して、スタタム
Ｐ２８圧カドランスデューサーを用いて左心室収縮圧を
モニターした。

ＴＭＰのパルス注入は冠流の有意な増加を導いた（第２
図）が、心室内圧、ｄｐ／ｄｔ、心拍数は有意に影響を
受けなかった。これらの結果は、網膜の変性及び狭心症
に同時に罹っている患者にとってＴＭＰが有利であるこ
とを示している。

以下余白 拠ｉ　捕」」」蔵Ｕ及 体重２．２〜３．０　ｋｇの雌性アルピノ・ラビットを
失神せしめ、そして放血した。心臓を摘出し、そして左
上心腔冠動脈（外直径０．５〜０．８＋ｎ）を分離した
。次に腎動脈、腸間膜動脈及び大腿動脈を分離した。こ
れらの動脈をリング状に切断し、そして別々に器官浴に
つり下げた。各血管を３０ｍ７のクレープ溶液（１１９
ｍＭ　　ＮａＣ１；　　４．７ｍＭ　　Ｋ（Ｊ　；２３
ｍＭ　　ＮａＨＣＯｔ；　　１．２ｍＭ　　ＮａＨＰＯ
４；１．８ｍＭ　　ＣａＣ１ｚ　　；１．２ｍＭＭｇＣ
６ｔ　；及び７．９　ｍＭデキストロース）（９５％０
２１５％ＣＯ２により酸素化され、そして３７℃に維持
されたもの）に浸した。最初の張力を１．０ｇに調整し
、そして各調製物を、実験前６０〜８０分間、器官浴中
に浸漬して平衡化した。平１美ｉ化期間中、クレープ溶
液を１０〜２０分間ごとに取り替えた。筋肉の収縮をゴ
ウルド２４００　Ｓレコーダー上、ゴウルドシ０２カー
置換トランスデユーサ−により記録した。

第３図は、ＴＭＰが冠動脈を弛緩せしめたが、しかし省
線した腎動脈、腸間膜動脈及び大動脈を弛緩せしめなか
ったことを明瞭に示した。正味の結果として、心臓血管
系の抑制を生じさせるＬ−チモロールの副作用とは反対
に、狭心症の救済及び適切な全身的血圧の維持が得られ
るであろう。

上記の結果から次のことが明らかである。この発明の化
合物は実質的に増強された網膜血流をもたらし、同時に
全身的血流に不都合な効果を有さす、あるとしても穏和
な変動を伴うのみである。

すなわち、この発明の化合物は全身的心臓血管系に影響
を与えず、他方網膜血流を実質的に増強するという顕著
な結果をもたらす。この発明の化合物は種々の方法によ
り、局所的に又は全身的に宿主に投与することができ、
その結果、網膜及び脈絡膜血流の所望の改良が得られる
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、レーザードプラー法により測定されるラビッ
ト’ｓ膜及び脈絡膜血流に対するテトラメチルピラジン
塩酸塩（ＴＭＰ）　、ＳＭＩ　　（タンジノンＡ１及び
Ａ２、サリバ・ミルチオリザ（Ｓ４１ｉｖａ　　ｍ１ｌ
ｔｉｏｒｒｈｉｚａ）注射〕及びＬ−チモロールの効果
を示すグラフである。 第２図は摘出されたラビットの心臓に対するＴＭＰの効
果を示すグラフである。 第３図は種々の単離された血管に対するＴ　Ｍ　！’）
の効果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、網膜及び／又は脈絡膜の血流を増強するのに十分な
   量で、（１）炭素原子数８〜１６個のテトラアルキルピ
   ラジン、又は眼及び視神経組織により吸収され得る形態
   のその生理的に許容される塩、並びに（２）眼用キャリ
   ヤーを含んで成る眼用組成物。 ２、前記テトラアルキルピラジンがテトラメチルピラジ
   ンである特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３、前記テトラアルキルピラジンが約０．０１〜５重量
   ％で存在する特許請求の範囲第１項に記載の組成物。