JPS6399042A - ベンゼン系化合物 - Google Patents
ベンゼン系化合物Info
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- JPS6399042A JPS6399042A JP62115590A JP11559087A JPS6399042A JP S6399042 A JPS6399042 A JP S6399042A JP 62115590 A JP62115590 A JP 62115590A JP 11559087 A JP11559087 A JP 11559087A JP S6399042 A JPS6399042 A JP S6399042A
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
- alkyl
- pyridyl
- cycloalkyl
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品等として有用なジヒドロピリジン誘導
体を合成するための中間体等として有用な新規化合物に
関する。
体を合成するための中間体等として有用な新規化合物に
関する。
〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕ジヒドロ
ピリジン誘導体としては、例えばニフェジピン、ニカル
ジピン等が知られている。これらの化合物は抗高血圧剤
、末梢および脳の血管拡張剤並びに冠動豚治療剤（狭心
症治療剤）として有用であることが知られている。
ピリジン誘導体としては、例えばニフェジピン、ニカル
ジピン等が知られている。これらの化合物は抗高血圧剤
、末梢および脳の血管拡張剤並びに冠動豚治療剤（狭心
症治療剤）として有用であることが知られている。
本発明者らは新規ジヒドロピリジン誘導体、特に臓器、
ｍ織選択性に優れしかも安全性の高い化合物を創製する
ために鋭意研究を続け、−ｇ式：（式中、Ｒｔ 、Ｒ”
およびＲ３は同一または異なってアルキル、シクロアル
キルまたはアルコキシアルキルを、Ｒ４およびＲ８は同
一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲ
ン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲン化アルコ
キシ、アルキルスルフィニル、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニルまたは
アルキルチオを（ただし、Ｒ４およびＲ５は同時に水素
原子ではない）、ｘはビニレンまたはアゾメチンで表わ
される基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−Ｎ （Ｒ’）！
または に１ （Ｒ’およびＲ７はそれぞれ水素原子、アルキル、シク
ロアルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、
Ａｒはアリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数を
それぞれ示す）で表わされる基を示す〕で表わされるジ
ヒドロピリジン誘導体（Ａ）を創製し、当該化合物が臓
器、ｍ織選択性に優れしかも安全性の高い化合物である
ことを見出すとともに、後記新規化合物（１）を原料化
合物として使用すればジヒドロピリジン誘導体（Ａ）が
、効率的に、高収率で製造されることを見出し、さらに
研究を重ねて本発明を完成した。
ｍ織選択性に優れしかも安全性の高い化合物を創製する
ために鋭意研究を続け、−ｇ式：（式中、Ｒｔ 、Ｒ”
およびＲ３は同一または異なってアルキル、シクロアル
キルまたはアルコキシアルキルを、Ｒ４およびＲ８は同
一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲ
ン化アルキル、アルキルスルホニル、ハロゲン化アルコ
キシ、アルキルスルフィニル、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニルまたは
アルキルチオを（ただし、Ｒ４およびＲ５は同時に水素
原子ではない）、ｘはビニレンまたはアゾメチンで表わ
される基を、Ａはアルキレンを、Ｂは−Ｎ （Ｒ’）！
または に１ （Ｒ’およびＲ７はそれぞれ水素原子、アルキル、シク
ロアルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、
Ａｒはアリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数を
それぞれ示す）で表わされる基を示す〕で表わされるジ
ヒドロピリジン誘導体（Ａ）を創製し、当該化合物が臓
器、ｍ織選択性に優れしかも安全性の高い化合物である
ことを見出すとともに、後記新規化合物（１）を原料化
合物として使用すればジヒドロピリジン誘導体（Ａ）が
、効率的に、高収率で製造されることを見出し、さらに
研究を重ねて本発明を完成した。
本発明の目的はジヒドロピリジン誘導体（Ａ）を効率的
に製造するために有用な新規化合物を提供するものであ
る。
に製造するために有用な新規化合物を提供するものであ
る。
即ち、本発明は一般式（１）
％式％（）
〔式中、Ｚは水酸基または一般式
Ｒ’−ＣＯ−ＣＨｔ−ＣＯＯ−
（式中、Ｒ’はアルキル、シクロアルキルまたはアルコ
キシアルキルを示す）で表わされる基を、Ａはアルキレ
ンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ’）ｚまたは（Ｒ’およびＲ？はそ
れぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０〜２の整数をそれぞれ示す）で表わ
される基を示す〕で表わされる化合物に関する。
キシアルキルを示す）で表わされる基を、Ａはアルキレ
ンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ’）ｚまたは（Ｒ’およびＲ？はそ
れぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０〜２の整数をそれぞれ示す）で表わ
される基を示す〕で表わされる化合物に関する。
上記式中、Ｒ３で示されるアルキルは直鎖状、分岐状の
いずれでもよく、特に低級アルキル（Ｃｔ−＊）が好ま
しく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど
が挙げられ、とりわけＣ１−４のものが好ましい。これ
らアルキルの末端にさらに低級シクロアルキル（Ｃ３−
４）を有してもよい（たとえばシクロプルピルメチル、
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル）、シクロ
アルキルふしては、低級（Ｃ２−４）シクロアルキルが
好ましく、たとえばシクロプルピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。また
、アルコキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７
のものが好ましく、たとえばメトキシエチル、エトキシ
エチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブ
トキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−
メチルエチル、２−エトキシ−！−メチルエチルなどが
挙げられる。
いずれでもよく、特に低級アルキル（Ｃｔ−＊）が好ま
しく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど
が挙げられ、とりわけＣ１−４のものが好ましい。これ
らアルキルの末端にさらに低級シクロアルキル（Ｃ３−
４）を有してもよい（たとえばシクロプルピルメチル、
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル）、シクロ
アルキルふしては、低級（Ｃ２−４）シクロアルキルが
好ましく、たとえばシクロプルピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。また
、アルコキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７
のものが好ましく、たとえばメトキシエチル、エトキシ
エチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブ
トキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−
メチルエチル、２−エトキシ−！−メチルエチルなどが
挙げられる。
Ｒ６およびＲ？で示されるアルキル、シクロアルキルと
しては、前記Ｒ３で例示したものが挙げられる。アラル
キルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フ
ェニルエチル、Ｔ−フェニルプロピルなどのフェニル−
Ｃ１−、アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェニ
ル、ナフチルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置
に同一または異なる置換基を有していてもよい、これら
芳香環上の置換基の例としては、たとえば、ハロゲン原
子、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル
、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、アル
キル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキ
シカルボニル、アルキルチオなどが挙げられる。ピリジ
ルとしては２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
が挙げられ、これらは前記例示した置換基を有していて
もよい。
しては、前記Ｒ３で例示したものが挙げられる。アラル
キルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、β−フ
ェニルエチル、Ｔ−フェニルプロピルなどのフェニル−
Ｃ１−、アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェニ
ル、ナフチルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置
に同一または異なる置換基を有していてもよい、これら
芳香環上の置換基の例としては、たとえば、ハロゲン原
子、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル
、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、アル
キル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキ
シカルボニル、アルキルチオなどが挙げられる。ピリジ
ルとしては２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
が挙げられ、これらは前記例示した置換基を有していて
もよい。
Ａで示されるアルキレンとしてはＣ２−１のちのが好ま
しく、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、１゜２−ジメチルエチレ
ンなどが挙げられる。
しく、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、１゜２−ジメチルエチレ
ンなどが挙げられる。
Ａｒで示されるアリールおよびピリジルとしては、前記
Ｒ″およびＲ７で例示したものが挙げられ、同様の置換
基を有していてもよい。
Ｒ″およびＲ７で例示したものが挙げられ、同様の置換
基を有していてもよい。
本発明化合物（１）は一般的には以下のようにして製造
される。
される。
＋１） Ｚが水酸基、Ｂが−Ｎ （Ｒ’）ｔの化合物
（ＩＩＩ ） （１−１）（式中、
ＡおよびＲ−は前述と同意義、Ｅはハロゲン原子を表わ
す） 化合物（Ｉ［［）と化合物（ｆＶ）を反応させて本発明
化合物（１−１）を得ることができる０本反応は、不活
性溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジグリム、エチレングリコールモノ
メチルエーテルなど）中、１０〜１２０℃で１〜５時間
程度行われる。また、アルカリ塩（たとえば、炭酸カリ
ウムなど）の存在下に行うことが好ましい。
（ＩＩＩ ） （１−１）（式中、
ＡおよびＲ−は前述と同意義、Ｅはハロゲン原子を表わ
す） 化合物（Ｉ［［）と化合物（ｆＶ）を反応させて本発明
化合物（１−１）を得ることができる０本反応は、不活
性溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジグリム、エチレングリコールモノ
メチルエーテルなど）中、１０〜１２０℃で１〜５時間
程度行われる。また、アルカリ塩（たとえば、炭酸カリ
ウムなど）の存在下に行うことが好ましい。
１ｉ＊−（Ｃ１ｌ） 、１−Ａｒ
（式中、Ａ％Ａｒ％Ｒ？およびｎは前述と同意義、Ｅｌ
およびＥ！はそれぞれハロゲン原子を表わす）まず、化
合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させて化合物（
Ｖｒ）を得る０本反応は、不活性溶媒（たとえば、ｎ−
ブタノール、５ｅｃ−ブタノール、プロパツールなど）
中、加熱還流下で２０〜３０時間程度行われる。
およびＥ！はそれぞれハロゲン原子を表わす）まず、化
合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させて化合物（
Ｖｒ）を得る０本反応は、不活性溶媒（たとえば、ｎ−
ブタノール、５ｅｃ−ブタノール、プロパツールなど）
中、加熱還流下で２０〜３０時間程度行われる。
次いで、化合物（Ｖｌ）と化合物（■）とを反応させて
本発明化合物（１−２）を得ることができる。
本発明化合物（１−２）を得ることができる。
本反応の条件は製法（１１と同様である。
（３）ＺがＲ” Ｃｏ ＣＨｇ Ｃｏｏ （Ｄ
化合物（１−１または ｌ−２）
（％１Ｎ）〔式中、Ｒ”は低級アルキル基（通常、
Ｃ＋−＊）を示し、他の記号は全て前記と同意義〕 即ち、化合物（１−１または！−２）とジケテンまたは
化合物（■）とを反応させて製造される。化合物（■−
１または夏−２）とジケテンとの反応は、該混合物を無
溶媒かあるいは反応に不活性な溶媒中、通常約４０〜約
１３０℃に加熱することにより行われるか、または反応
に不活性な溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン等）中、たとえばバラジメチル
アミノピリジンなどの触媒の存在下約−２０℃〜約４０
℃で行うことができる。また、本発明化合物（１−３）
は、化合物（Ｌｌまたはｌ−２）と化合物（■）とを反
応させることによって製造できる０本反応は、たとえば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム【−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、金属ナトリウムなどの塩基の存在、下、不活性溶媒
中あるいは無溶媒下で約り０℃〜約１００℃で行われる
。
化合物（１−１または ｌ−２）
（％１Ｎ）〔式中、Ｒ”は低級アルキル基（通常、
Ｃ＋−＊）を示し、他の記号は全て前記と同意義〕 即ち、化合物（１−１または！−２）とジケテンまたは
化合物（■）とを反応させて製造される。化合物（■−
１または夏−２）とジケテンとの反応は、該混合物を無
溶媒かあるいは反応に不活性な溶媒中、通常約４０〜約
１３０℃に加熱することにより行われるか、または反応
に不活性な溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン等）中、たとえばバラジメチル
アミノピリジンなどの触媒の存在下約−２０℃〜約４０
℃で行うことができる。また、本発明化合物（１−３）
は、化合物（Ｌｌまたはｌ−２）と化合物（■）とを反
応させることによって製造できる０本反応は、たとえば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム【−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、金属ナトリウムなどの塩基の存在、下、不活性溶媒
中あるいは無溶媒下で約り０℃〜約１００℃で行われる
。
かくして製造される新規化合物（１）は、公知の分離精
製手段、たとえばｔｒａｌｌｌ、抽出、クロマトグラフ
ィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いることにより任意
の純度のものとして採取できる。
製手段、たとえばｔｒａｌｌｌ、抽出、クロマトグラフ
ィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いることにより任意
の純度のものとして採取できる。
本発明の化合物（１）は、特に前記ジヒドロピリジン誘
導体（Ａ）の製造用の原料として有用なものである。
導体（Ａ）の製造用の原料として有用なものである。
化合物（１）を使用するジヒドロピリジン１ｍ体（Ａ）
の製造法の一例は、たとえば次の通りである。
の製造法の一例は、たとえば次の通りである。
ジヒドロピリジン誘導体は本発明化合物（りと残余成分
とを自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反
応に付すことにより製造することができる。たとえば、
次のようにして製造される。
とを自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反
応に付すことにより製造することができる。たとえば、
次のようにして製造される。
（Ｘ）
Ｒ３ＣＯＣＨＩＣＯＯ−Ａ−■−Ｉ３ （１３）−→
ジヒドロピリジン誘４体（Ａ） （式中、Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒり、Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ｘ、
ＡおよびＢは前記定義と同意義） 化合物（Ｌ３） 、化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）
の反応は通常約２０℃〜１６０℃、好ましくは約３０℃
〜１３０℃で行われ、使用する溶媒としては反応に不活
性なものであればいかなるものでもよく、メタノール、
エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノ
ール％ ５ｅｃ−ブタノールなどのアルカノール類、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸、ピリジン
、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリルなどが好適なものとして挙
げられる。化合物（１−３） 、化合物（ＩＸ）および
化合物（Ｘ）の使用量は、３者のうちいずれかの化合物
１モルに対し、他の２つの化合物を・それぞれ１−１．
５モル用いることにより行われる。
ジヒドロピリジン誘４体（Ａ） （式中、Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒり、Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ｘ、
ＡおよびＢは前記定義と同意義） 化合物（Ｌ３） 、化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）
の反応は通常約２０℃〜１６０℃、好ましくは約３０℃
〜１３０℃で行われ、使用する溶媒としては反応に不活
性なものであればいかなるものでもよく、メタノール、
エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノ
ール％ ５ｅｃ−ブタノールなどのアルカノール類、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸、ピリジン
、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリルなどが好適なものとして挙
げられる。化合物（１−３） 、化合物（ＩＸ）および
化合物（Ｘ）の使用量は、３者のうちいずれかの化合物
１モルに対し、他の２つの化合物を・それぞれ１−１．
５モル用いることにより行われる。
当該反応が完結するまで通常１〜３０時間を要する。
以下、実施例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、
これらの実施例によって本発明を限定するものではない
。
これらの実施例によって本発明を限定するものではない
。
実施例１
２００−の三ロフラスコに２−（ｐ−ジメチルアミノフ
ェニル）エタノール（３，１３１ｇ、 １８．９ｍｗｏ
ｌ）を入れ、中央に空冷管、一方に温度計、他方にセプ
タムラバーを装着した。フラスコ中にテトラヒドロフラ
ン（Ｔ）ＩＦ）（５９ｍ）を加え、内容物を熔解後、−
１３〜−１２℃に冷却（氷−食塩）し、ジケテン（１，
９１２ｇ、 ２２．７ｍ＋＋５ｏｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０ｍｇ、０．０８２
＋ｗｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間、室温下１８時
間攪拌した０反応液を水冷し、０．１％水酸化ナトリウ
ム水溶液（７５＠ｊ）を加え、酢酸エチルで抽出（９０
−で４回）した、酢酸エチル層を０．１％水酸化ナトリ
ウム水溶液（７５ｄ）で洗浄し、水洗（５０ｓ７で２回
）、乾燥後、減圧留去した。残渣（５，０６９ｇ）をカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（１： ２） ）により分離精製し、２−（
ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチル アセトアセテー
ト３．５９２ ｇを得た（収率ニア６％）。
ェニル）エタノール（３，１３１ｇ、 １８．９ｍｗｏ
ｌ）を入れ、中央に空冷管、一方に温度計、他方にセプ
タムラバーを装着した。フラスコ中にテトラヒドロフラ
ン（Ｔ）ＩＦ）（５９ｍ）を加え、内容物を熔解後、−
１３〜−１２℃に冷却（氷−食塩）し、ジケテン（１，
９１２ｇ、 ２２．７ｍ＋＋５ｏｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０ｍｇ、０．０８２
＋ｗｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間、室温下１８時
間攪拌した０反応液を水冷し、０．１％水酸化ナトリウ
ム水溶液（７５＠ｊ）を加え、酢酸エチルで抽出（９０
−で４回）した、酢酸エチル層を０．１％水酸化ナトリ
ウム水溶液（７５ｄ）で洗浄し、水洗（５０ｓ７で２回
）、乾燥後、減圧留去した。残渣（５，０６９ｇ）をカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（１： ２） ）により分離精製し、２−（
ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチル アセトアセテー
ト３．５９２ ｇを得た（収率ニア６％）。
Ｉ Ｒｖ二！’；ｒ ｃｍ−’ ： １７４０（Ｃ＝
ＯＬ １７１０（Ｃ＝Ｏ）’１１−．ＮＭＲδ： ？、０２．６．６３ （４Ｈ，＾ｚ Ｂ ＊ Ｑ ＋
Ｊ −９１（ｚ ） ＋４．２７ （２＋１． ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３．３８ （２１＋、 ｓ）。
ＯＬ １７１０（Ｃ＝Ｏ）’１１−．ＮＭＲδ： ？、０２．６．６３ （４Ｈ，＾ｚ Ｂ ＊ Ｑ ＋
Ｊ −９１（ｚ ） ＋４．２７ （２＋１． ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３．３８ （２１＋、 ｓ）。
２．８９ （６１１，ｓ）、 ２．８４ （２１１，ｔ
、 Ｊ−７８２）。
、 Ｊ−７８２）。
２．２０ （３Ｈ，ｓ）
実施例２
＋１１２−（−ジベンジルアミノフェニル）エタムニ止
５０−の三ロフラスコに２−（ｐ−アミノフェニル）エ
タノール（１，０４１ｇ、 ７．５９ｍ＋５ｏｌ）を入
れ、中央にジムロート冷却器、左右にセプタムラバーを
装着した。フラスコ中にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（８，６ｍｊ）を加え、内容物を溶解後、炭
酸カリウム（４，１９５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びベ
ンジルプロミド（２，９８５ｇ、 １７．５ｍｅａｌ）
を加え、室温下２．５時間攪拌した０反応液に水（４０
−）を加え、ジエチルエーテルで抽出（４０ａｔＺで４
回）した、エーテル層を水洗（２５ｄで１回）、乾燥後
、減圧留去し、残渣（３，０４２ｇ）をカラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（
９８１）３により分離精製し、２−（ｐ−ジベンジルア
ミノフェニル）エタノール２゜２７５ｇを得た（収率：
９４％）。
タノール（１，０４１ｇ、 ７．５９ｍ＋５ｏｌ）を入
れ、中央にジムロート冷却器、左右にセプタムラバーを
装着した。フラスコ中にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（８，６ｍｊ）を加え、内容物を溶解後、炭
酸カリウム（４，１９５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びベ
ンジルプロミド（２，９８５ｇ、 １７．５ｍｅａｌ）
を加え、室温下２．５時間攪拌した０反応液に水（４０
−）を加え、ジエチルエーテルで抽出（４０ａｔＺで４
回）した、エーテル層を水洗（２５ｄで１回）、乾燥後
、減圧留去し、残渣（３，０４２ｇ）をカラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（
９８１）３により分離精製し、２−（ｐ−ジベンジルア
ミノフェニル）エタノール２゜２７５ｇを得た（収率：
９４％）。
ＩＲν：：：Ｌｃｍ−’ ： ３３５０（ＯＨ）’Ｉ
Ｉ−ＮＭＲδニ ア、１８ （ＩＱＩＩ、 ｓ）。
Ｉ−ＮＭＲδニ ア、１８ （ＩＱＩＩ、 ｓ）。
６．９２．６．６２ （４１１，ＡＩＢｖＱ、Ｊ＝８．
５１１２）。
５１１２）。
４．５６ （４１（、ｓ）、 ３．７１ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ−６ｔｌｚ）。
Ｊ−６ｔｌｚ）。
２．６９ （２１１，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．４８
（１８，５）２００−の三ロフラスコに２−（ｐ−ジ
ベンジルアミノフェニル）エタノール（７，０２０ｇ、
２２．１ｍｍｏ １ ）を入れ、中央に空冷管、一方
に温度計、他方にセプタムラバーを装着した。フラスコ
中にジエチルエーテル（６８ａ７）を加え、内容物を溶
解後、−１３〜−１２℃に冷却（氷−食塩）し、ジケテ
ン（２，１１３ｇ、 ２５．１ｗｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ （９ｗ、０．０７４ ＋ｍｍｏｌ）を加え、同温度
で４０分間、室温下１６．５時間攪拌した。反応液を、
氷冷した０、１％水酸化ナトリウム水溶液（９０ｄ）（
３００−の三角フラスコ使用）中に加え、洗浄後、ジエ
チルエーテル層を分液した。水層をエーテル抽出（１１
０ｍＺで３回）し、エーテル層を合わせ、０．１％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄（９〇−で２回）し、水洗（
５０ｍｌで２回）、乾燥後、減圧留去した。残渣（７，
９７２ｇ）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、
酢酸エチル−〇−へキサン（１： ３） ）により分離
精製し、２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エチル
アセトアセテ−）７．２６６ｇを得た（収率：８２％
）。
（１８，５）２００−の三ロフラスコに２−（ｐ−ジ
ベンジルアミノフェニル）エタノール（７，０２０ｇ、
２２．１ｍｍｏ １ ）を入れ、中央に空冷管、一方
に温度計、他方にセプタムラバーを装着した。フラスコ
中にジエチルエーテル（６８ａ７）を加え、内容物を溶
解後、−１３〜−１２℃に冷却（氷−食塩）し、ジケテ
ン（２，１１３ｇ、 ２５．１ｗｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ （９ｗ、０．０７４ ＋ｍｍｏｌ）を加え、同温度
で４０分間、室温下１６．５時間攪拌した。反応液を、
氷冷した０、１％水酸化ナトリウム水溶液（９０ｄ）（
３００−の三角フラスコ使用）中に加え、洗浄後、ジエ
チルエーテル層を分液した。水層をエーテル抽出（１１
０ｍＺで３回）し、エーテル層を合わせ、０．１％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄（９〇−で２回）し、水洗（
５０ｍｌで２回）、乾燥後、減圧留去した。残渣（７，
９７２ｇ）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、
酢酸エチル−〇−へキサン（１： ３） ）により分離
精製し、２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エチル
アセトアセテ−）７．２６６ｇを得た（収率：８２％
）。
Ｉ Ｒｊ’：：Ｐｃｌ１−’ ： １７４０（Ｃ−０
）、 １７２０（Ｃ−０）’Ｈ−ＮＭＲδニ ア、１９ （１０１１，ｓ）、 ７．１−６．８
（２１１）。
）、 １７２０（Ｃ−０）’Ｈ−ＮＭＲδニ ア、１９ （１０１１，ｓ）、 ７．１−６．８
（２１１）。
６．７５−６．５ （２１１）、 ４．５７ （
４１１，ｓ）。
４１１，ｓ）。
４’、２５ （２１１，ｔ、 Ｊ・６１１ｚ）、
３．３６ （２１１，ｓ）。
３．３６ （２１１，ｓ）。
２．８１ （２１１，ｔ、 Ｊ＝６１１ｚ）、
２．１５ （３１１，ｓ）実施例３ （１）に」」二」≧（し乙ムム五三火とλノノール２０
０ ｍｌのナスフラスコに２−（ｐ−アミノフェニル）
エタノール（１０，１５３ｇ、 ７４．０ｍ５ｏｌ）お
よびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６，６０
５ｇ、 ３７．０＋ｍ５ｏｌ）を入れ、ｎ−ブタノール
（６６ａＺ）を加え、ジムロート冷却器を装着し、２３
．５時間加熱還流した０反応液を室温付近まで冷却後、
５００ｍ／のビーカーに入れた水（２１８１１７）中に
加えた。水冷下、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え
、ｐＨｌｏ〜１１とした後、クロロホルムで抽出（３０
０−で５回）した、クロロホルム層を水洗（１５０＋ａ
／で２回）し、乾燥後、減圧留去し、残渣（１３，４８
５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム−メタノール（１： １） ）により分離精製
し、標記のピペラジン体５．９９６ ｇを得たく収率ニ
ア９％）。
２．１５ （３１１，ｓ）実施例３ （１）に」」二」≧（し乙ムム五三火とλノノール２０
０ ｍｌのナスフラスコに２−（ｐ−アミノフェニル）
エタノール（１０，１５３ｇ、 ７４．０ｍ５ｏｌ）お
よびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６，６０
５ｇ、 ３７．０＋ｍ５ｏｌ）を入れ、ｎ−ブタノール
（６６ａＺ）を加え、ジムロート冷却器を装着し、２３
．５時間加熱還流した０反応液を室温付近まで冷却後、
５００ｍ／のビーカーに入れた水（２１８１１７）中に
加えた。水冷下、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え
、ｐＨｌｏ〜１１とした後、クロロホルムで抽出（３０
０−で５回）した、クロロホルム層を水洗（１５０＋ａ
／で２回）し、乾燥後、減圧留去し、残渣（１３，４８
５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム−メタノール（１： １） ）により分離精製
し、標記のピペラジン体５．９９６ ｇを得たく収率ニ
ア９％）。
Ｉ ＲｕＨＨＣｍ−’ ＝ ３３００（ＯＨ）重Ｈ−Ｎ
ＭＲδニ ア、１５−６．９５ （２Ｈ）、 ６．９５−６．７
（２Ｈ）。
ＭＲδニ ア、１５−６．９５ （２Ｈ）、 ６．９５−６．７
（２Ｈ）。
３．７７ （２）１． ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．２
−２．８ （８Ｈ）。
−２．８ （８Ｈ）。
２．７５ （２１１，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．１０
（２Ｈ，５）１００−の三ロフラスコに（１）の生成
物（ピペラジン体）（５，９９６ｇ、２９．１ ｍｍｏ
ｌ）を入れ、中央にジムロート冷却器、左右にセプタム
ラバーを装着した。フラスコ中にＤＭＦ（３３ｍ）を加
え、内容物を溶解後、炭酸カリウム（８，０３４ｇ、
５Ｂ、１曽曽ｏ１） 及びプロモジフエニｌレメタン（
７，５４３ｇ、３０、５ｗｍｏｌ）を加え、室温下２時
間攪拌した０反応液を、２００−の三角フラスコに入れ
た水（８〇−）中に加え、ジエチルエーテルで抽出（１
００−で４回）した、エーテル層を水洗（４０−で２回
）、乾燥後、減圧留去し、残渣（１０，６１６ｇ ）を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１： １） ）により分離精製し、２−
（ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エタノール６．１８８ ｇを得たて収率５７％）。
（２Ｈ，５）１００−の三ロフラスコに（１）の生成
物（ピペラジン体）（５，９９６ｇ、２９．１ ｍｍｏ
ｌ）を入れ、中央にジムロート冷却器、左右にセプタム
ラバーを装着した。フラスコ中にＤＭＦ（３３ｍ）を加
え、内容物を溶解後、炭酸カリウム（８，０３４ｇ、
５Ｂ、１曽曽ｏ１） 及びプロモジフエニｌレメタン（
７，５４３ｇ、３０、５ｗｍｏｌ）を加え、室温下２時
間攪拌した０反応液を、２００−の三角フラスコに入れ
た水（８〇−）中に加え、ジエチルエーテルで抽出（１
００−で４回）した、エーテル層を水洗（４０−で２回
）、乾燥後、減圧留去し、残渣（１０，６１６ｇ ）を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１： １） ）により分離精製し、２−
（ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エタノール６．１８８ ｇを得たて収率５７％）。
Ｉ Ｒｙ：：：”ｃｍ −’ ： ３６００（
ＯＲ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒδニ ア、５５−６．９ （１２１１）、 ６．９−６．５５
（２Ｈ）。
ＯＲ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒδニ ア、５５−６．９ （１２１１）、 ６．９−６．５５
（２Ｈ）。
４．２３ （ＩＨ，ｓ）、 ３．７２ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６１１ｚ）。
Ｊ＝６１１ｚ）。
３．３−２．９５ （４＋１）、 ２．９５−２．３５
（６１１）。
（６１１）。
１．７１ （ＩＨ，５）
（２）の生成物（ベンズヒドリルピペラジン体） （５
，９７０ｇ−１６，０ｍｍｏｌ）を２００−の三ロフラ
スコに入れ、中央に空冷管、一方に温度計、他方にセプ
タムラバーを装着した。フラスコ中にジエチルエーテル
（５０ｄ）を加え、内容物を溶解後、−１３〜−１２℃
に冷却（氷−食塩）し、ジケテン（１，５３１ｇ−１８
，２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ （７ａｔ、 ０．０５
７ ｎｎｏｌ）を加え、同温度で３０分間、室温下１７
．５時間撹拌した０反応液を氷冷し、０．１％水酸化ナ
トリウム水溶＞＆ （６５＠ｌ）を加え、洗浄後、ジエ
チルエーテル層を分液した。水層をエーテル抽出（１２
０ｍ７で３回）し、エーテル層を合わせ、０．１％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄（６５−で２回）し、水洗（
５０ｓ７で２回）、乾燥後、減圧留去し、２− （ｐ
−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル
アセトアセテート７、３６４ ｇを定量的に得た。
，９７０ｇ−１６，０ｍｍｏｌ）を２００−の三ロフラ
スコに入れ、中央に空冷管、一方に温度計、他方にセプ
タムラバーを装着した。フラスコ中にジエチルエーテル
（５０ｄ）を加え、内容物を溶解後、−１３〜−１２℃
に冷却（氷−食塩）し、ジケテン（１，５３１ｇ−１８
，２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ （７ａｔ、 ０．０５
７ ｎｎｏｌ）を加え、同温度で３０分間、室温下１７
．５時間撹拌した０反応液を氷冷し、０．１％水酸化ナ
トリウム水溶＞＆ （６５＠ｌ）を加え、洗浄後、ジエ
チルエーテル層を分液した。水層をエーテル抽出（１２
０ｍ７で３回）し、エーテル層を合わせ、０．１％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄（６５−で２回）し、水洗（
５０ｓ７で２回）、乾燥後、減圧留去し、２− （ｐ
−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル
アセトアセテート７、３６４ ｇを定量的に得た。
Ｉ ＲｖＱ：ｊ’ｃｍ−’ ： １７４０（Ｃ＝Ｏ）
、 １７２０（Ｃ＝０）ＩＩ−ＮＭＲδニ ア、６−６．９ （１２Ｈ）、 ６．９−６．６５ （
２１１）。
、 １７２０（Ｃ＝０）ＩＩ−ＮＭＲδニ ア、６−６．９ （１２Ｈ）、 ６．９−６．６５ （
２１１）。
４．２９ （２１，ｔ、 Ｊ＝６．５Ｈ２）、 ４．２
４ （Ｉｌｌ、 ｓ）＋３．３９ （２１１，ｓ）、
３．３５−３．０ （４１１）。
４ （Ｉｌｌ、 ｓ）＋３．３９ （２１１，ｓ）、
３．３５−３．０ （４１１）。
２．８５ （２８，ｔ、 Ｊ＝６．５）１ｚ）、 ２．
７−２．４ （４）１）。
７−２．４ （４）１）。
２．１８ （３Ｈ，ｓ）
実施例４
２−（ｐ−アミノフェニル）エタノールの代わりに３−
（ｐ−アミノフェニル）プロパツールを用いる以外は全
て実施例３（１８２１に準じて行い、目的化合物を得た
。
（ｐ−アミノフェニル）プロパツールを用いる以外は全
て実施例３（１８２１に準じて行い、目的化合物を得た
。
目的化合物の性状 無色油状物
Ｉ Ｒｖ：ａ：”ｃｍ−’ ： ３６００（ＯＨ）’
Ｈ−ＮＭＲδニ ア、５〜７．０５ （Ｌｏｌｌ）、 ７．０５〜６．８
５ （２１１）。
Ｈ−ＮＭＲδニ ア、５〜７．０５ （Ｌｏｌｌ）、 ７．０５〜６．８
５ （２１１）。
６．８５〜６．６ （２１１）、 ４．１９ （ＩＨ，
ｓ）。
ｓ）。
３．５５ （２１，ｔ、 Ｊ＝６１１ｚ）、 ３．２５
〜２．’１５ （４１１）。
〜２．’１５ （４１１）。
２．７５〜２．３５ （６Ｈ）、 ２．０５〜１．４５
（２＋１）１１）の生成物を用いる以外は実施例３（
３）に準じて行い目的化合物を得た。
（２＋１）１１）の生成物を用いる以外は実施例３（
３）に準じて行い目的化合物を得た。
ＩＲν、ニー′″ｃｍ−’ ： １７４０（Ｃ−０）
、 １７２０（Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒδニ ア、６〜７．１ （１０１１）、 ７．１〜６．９ （
２＋１）。
、 １７２０（Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒδニ ア、６〜７．１ （１０１１）、 ７．１〜６．９ （
２＋１）。
６．９〜６．６５ （２Ｈ）、 ４．２７ （ＩＨ，ｓ
）。
）。
４．１２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６Ｈｚ）、 ３．４２
（２Ｈ，ｓ）。
（２Ｈ，ｓ）。
３．３５〜３．０ （４１１）、 ２．８〜２．４ （
６１１）。
６１１）。
２．２６ （３Ｈ，ｓ）、 ２．ＩＮｌ、６ （２
Ｈ）手続（市正吉（自発） 昭和６２年７月１３日
Ｈ）手続（市正吉（自発） 昭和６２年７月１３日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水酸基または一般式 Ｒ＾３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯ− （式中、Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキルまたはアル
コキシアルキルを示す）で表わされる基を、Ａはアルキ
レンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ＾６）＿２または▲数式、化学式
、表等があります▼ （Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ水素原子、アルキル、
シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはピリジル
を、Ａｒはアリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整
数をそれぞれ示す）で表わされる基を示す〕で表わされ
る化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62115590A JPH0822857B2 (ja) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | ベンゼン系化合物 |
| US07/087,513 US4886819A (en) | 1986-08-27 | 1987-08-20 | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| CA000545173A CA1323876C (en) | 1986-08-27 | 1987-08-24 | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62115590A JPH0822857B2 (ja) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | ベンゼン系化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61200849 Division | 1986-08-27 | 1986-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6399042A true JPS6399042A (ja) | 1988-04-30 |
| JPH0822857B2 JPH0822857B2 (ja) | 1996-03-06 |
Family
ID=14666369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62115590A Expired - Lifetime JPH0822857B2 (ja) | 1986-08-27 | 1987-05-12 | ベンゼン系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0822857B2 (ja) |
-
1987
- 1987-05-12 JP JP62115590A patent/JPH0822857B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE=1930 * |
| BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE=1950 * |
| BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE=1985 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0822857B2 (ja) | 1996-03-06 |
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