JPS6410496B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な式 のクエン酸誘導体および式 の対応するスレオ−β−ラクトンならびにこれら
の化合物の製薬学的に許容しうる塩に関する。 式ａのクロロクエン酸類およびそれらの製造
におけるある種の出発物質と中間体は、２つの不
斉中心を有し、それゆえ２つの相対的立体化学的
形態：スレオ型およびエリスロ型が存在する。式
ｂのクロロクエン酸−β−ラクトン類はスレオ
型を有する。各型、すなわち、スレオ型およびエ
リスロ型はラセミ体および２つの光学的対掌体、
（＋）−光学的対掌体および（−）−光学的対掌体
として存在できる。それに関して、J.Amer.
Chem.Soc.、74、5828（1952）および
Experientia、12、81（1956）に定義されているよ
うなスレオ−エリスロ名命法を適用した。 本明細書を通じて使用する「アルカリ金属」お
よび「アルカリ土類金属」という語は、それぞ
れ、リチウム、ナトリウムおよびカリウム、およ
びカルシウムを意味する。「アルカノール」とい
う語は、１〜20個の炭素原子をもつ直鎖状または
分枝鎖状のアルカンのプロトンをヒドロキシル部
分で置換して誘導された化合物を意味する。アル
カノールの例はメタノール、エタノールおよび２
−プロパノールである。 式ａおよびｂの化合物およびそれらの塩は
食欲減退（anorectic）活性を示し、従つて哺乳
動物における肥満症（obesity）の処置に用いる
食欲減退剤として有用である。本発明は、製剤、
とくに食欲減退剤としての式ａおよびｂの化
合物およびそれらの製薬学的に許容しうる塩、な
らびに、式ａもしくはｂまたはそれらの製薬
学的に許容しうる塩からなる製薬学的組成物、特
に食欲減退組成物、およびこのような組成物の製
造方法に関する。 また、本発明は式ａおよびｂの化合物およ
びそれらの製薬学的に許容しうる塩の製造方法に
関し、この方法は、 (a) 式ｂの（±）−スレオ−ラクトンを製造す
るため、シス−またはトランス−アコニチン酸
のトリ−アルカリ金属塩またはトリ−アルカリ
土類金属塩を塩素または次亜塩素酸と接触さ
せ、そして得られる式 式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属である、 の（±）−スレオ−クロロクエン酸−β−ラク
トンを酸と接触させ、 (b) 式 の（±）−スレオ−クロロクエン酸を製造する
ため、式ｂまたはb₁の化合物を加水分解
し、 (c) 式ａの化合物を製造するため、エポキシア
コニチン酸を、水性溶媒中で酸の存在下に、ア
ルカリ金属塩化物またはアルカリ土類金属塩化
物で開裂させ、 (d) 式 の（±）−エリスロ−クロロクエン酸を製造す
るため、式 式中、M′はアルカリ金属であり、そしてＲ
は水素またはM′である、 のエポキシドを、水性溶媒中で酸の存在下に、
アルカリ金属塩化物で開裂させ、 (e) 必要に応じて、得られる式ａまたはｂの
（±）−スレオ−クエン酸誘導体または式ａの
（±）−エリスロ−クエン酸誘導体をその光学的
に活性な対掌体に分割し、そして所望の対掌体
を単離し、 (f) 必要に応じて、得られる式ａまたはｂの
化合物をその製薬学的に許容しうる塩の形で単
離する、 ことから成る。 方法の工程(a)の水溶液は、アコニチン酸をアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、好
ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
の水溶液に溶かすことによつて得ることができ、
好適には約０〜30℃、好ましくは５℃に冷却し、
そして過剰の塩素または次亜塩素酸、好ましくは
塩素で処理する。 適当な水性溶媒の例は、水、水と低級アルカノ
ールとの混合物、水とエーテル、たとえば、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンとの混合物、および水と極性非プロトン
（aprotic）溶媒、たとえば、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドまたはヘキサメチルホスホルアミドとの混合物
である。 塩b₁を対応する遊離酸ｂに変えるために適
当な酸の例は、無機酸類、たとえば、塩酸、硫酸
またはリン酸、スルホン酸類、たとえば、メタス
ルホン酸、フエニルスルホンまたはｐ−トルエン
スルホン酸、および強有機カルボン酸類、たとえ
ば、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸であ
る。 方法の工程(b)に従う式ｂのジ酸（diacid）の
β−ラクトン官能基または式b₁のそのジ塩
（disalt）の加水分解は、酸、たとえば、ジ塩
b₁をジ酸ｂに酸性化するために使用したものを
含有する水性溶媒にジ酸またはジ塩を懸濁または
溶解し、そして生ずる反応系を、好適には約30〜
80℃の温度に加熱して加水分解を完結することに
よつて達成することができる。約50〜70℃、特に
約70℃の温度が好ましい。 工程(a)のクロロヒドリン化と工程(b)の加水分解
は段階的に実施することができるが、ジ塩b₁を
酸性化し、生ずる反応混合物を加熱してジ酸ｂ
の加水分解を完結して（±）−スレオ−クロロク
エン酸を得ることが好ましい。こうして、クロロ
ヒドリン化が完結すると、反応混合物を、好まし
くは無機酸、最も好ましくは塩酸で酸性にし、約
30〜100℃、好ましくは約50〜90℃、最も好まし
くは約70℃に加熱して、β−ラクトンｂの酸
a₁への変換を完結する。 工程(c)の開裂は水性溶媒中で酸の存在下にアル
カリ金属塩化物またはアルカリ土類金属塩化物を
用いて実施する。 こうして（±）−スレオ−エポキシアコニチン
酸は水性溶媒中に溶解したアルカリ金属塩化物に
より酸の存在下に、好ましくは水中に溶解した過
剰の塩化ナトリウムにより１モル当量の塩酸の存
在下に、約50〜80℃の範囲内の温度、最も好まし
くは約70℃において開裂させることができる。 同様に、水性溶媒中に溶解したアルカリ金属塩
化物により酸の存在下に、好ましくは水中に溶解
した過剰の塩化ナトリウムにより１モル当量の塩
酸の存在下に約50〜80℃の範囲内の温度、最も好
ましくは約70℃において、（±）−スレオ−エポキ
シアコニチン酸は（−）−スレオ−クロロクエン
酸に開裂され、（−）−スレオ−エポキシアコニチ
ン酸は（＋）−スレオ−クロロクエン酸に開裂さ
れ、（−）−エリスロ−エポキシアコニチン酸は
（＋）−エリスロ−クロロクエン酸に開裂され、そ
して（＋）−エリスロ−エポキシアコニチン酸は
（−）−エリスロ−クロロクエン酸に開裂される。 （±）−エリスロ−クロロクエン酸は、シス−
アコニチン酸または対応する無水物をその場でエ
ポキシ化することによつて発生しうる（±）−エ
リスロ−エポキシアコニチン酸のエポキシド環の
開裂を含む高収率の方法で製造することができ
る。このエポキシ化は、過酸化水素をエポキシ化
触媒、たとえば、タングステン酸またはその塩、
好ましくはアルカリ金属塩、最も好ましくはナト
リウム塩と組み合わせて使用することにより容易
に実施される。エポキシ化は、好ましくは、約０
〜2.9モル当量のアルカリ金属水酸化物、好まし
くは約2.5モル当量の水酸化ナトリウムを含有す
る水中で実施されるが、有機溶媒、たとえば低級
アルカノールまたは水溶性エーテル、たとえば、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンを希釈剤として使用することができる。
エポキシ化は好適には約０〜100℃、好ましくは
約20〜50℃で実施する。単離しないで、生ずる式
の（±）−エリスロ−エポキシアコニチン酸ま
たはその塩を酸性化し、次いでアルカリ金属塩化
物、好ましくは塩化ナトリウムの処理により開裂
させることができる。適当な酸の例は、無機酸
類、たとえば、塩酸、硫酸またはリン酸、スルホ
ン酸類、たとえば、メタンスルホン酸、フエニル
スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、およ
び強有機酸類、たとえば、トリフルオロ酢酸また
はトリクロロ酢酸である。塩酸が好ましい。 起こりうる副反応、たとえば、かくして生成し
た（±）−エリスロ−クロロクエン酸の副反応を
避けるため、前述の酸の約１〜10モル当量の存在
で開裂を実施することが望ましい。こうして、エ
ポキシ化をアルカリ金属水酸化物の不在下に実施
するとき、約１〜約10モル当量の酸を用いること
が望ましく、そしてエポキシ化を約2.5モル当量
のアルカリ金属水酸化物の存在下で実施すると
き、約3.5〜12.5モル当量の酸を使用することが
望ましい。 狭く臨界的でないが、開裂反応温度は通常約50
〜80℃、好ましくは約70℃の範囲内に維持する。 （±）−エリスロ−クロロクエン酸a₂の前述
の製造方法はその場で生成する（±）−エリスロ
−エポキシアコニチン酸を開裂させることによつ
て効率よく実施されるが、この酸は、米国特許第
3969772号に開示された方法によつて製造および
単離され、また（±）−スレオ−エポキシアコニ
チン酸の開裂について前述したように開裂させて
エリスロ−クロロ酢酸にすることができる。 式ａおよびｂの光学的に活性なクエン酸誘
導体は、前述の光学的に活性なエポキシアコニチ
ン酸のオキシラン環のクロリノリシス
（chlorinolysis）により一層容易に製造され、こ
れらの化合物もラセミ体のスレオ−およびエリス
ロ−クエン酸誘導体から当分野で既知の分割法に
より製造することができる。 たとえば、（＋）−ｐ−ニトロ−α−メチルベン
ジルアミンおよび（−）−ｐ−ニトロ−α−メチ
ルベンジルアミンを順次に分割剤として使用する
ことにより、（±）−エリスロ−クロロクエン酸を
その光学的対掌体、すなわち（＋）−エリスロ−
クロロクエン酸および（−）−エリスロ−クロロ
クエン酸に分割することができ、このとき米国特
許第3901915号に概設された手順に従い、かくし
て生成したジアステレオ異性体塩を分離する。 さらに、式ｂの（±）−スレオ−クロロクエ
ン酸−β−ラクトンは前節に記載した普通の分割
技術によりその光学的に活性な対掌体に分割する
ことができる。さらに詳しくは、（±）−スレオ−
クロロクエン酸−β−ラクトンは（＋）−ｐ−ニ
トロ−α−メチルベンジルアミンで低級アルカノ
ール、たとえば、メタノール中で処理して、スレ
オ−クロロクエン酸−β−ラクトンのジアステレ
オマー塩を生成することができる。 追加の高度に効率的な（±）−スレオ−クロロ
クエン酸（a₁）の合成において、トランス−ア
コニチン酸を（±）−スレオ−エポキシアコニチ
ン酸の易溶性の高度に結晶性のモノアルカリ塩に
変え、これを前述の方法により、たとえば、塩化
ナトリウムで塩酸の存在下に開裂させる。 （±）−スレオ−エポキシアコニチン酸のモノ
アルカリ金属塩へのトランス−アコニチン酸の変
換は、いくつかの方法の１つによつて達成するこ
とができる。 第１の方法において、トランス−アコニチン酸
をここに記載するように（±）−スレオ−クロロ
アコニチン酸−β−ラクトンのジアルカリ金属塩
に変える。このβ−ラクトンをここに開示する条
件下でクロロ酸a₁に直接加水分解する代わり
に、まずβ−ラクトン官能基を加水分解し、同時
にクロロ官能基をアルカリ性条件下で置換して
（±）−スレオ−エポキシアコニチン酸のトリアル
カリ金属塩とし、次いで部分的にこのトリ塩を中
和して所望のモノ塩とする。 （±）−スレオ−クロロクエン酸−β−ラクト
ンのジアルカリ塩のアルカリ誘発加水分解−置換
は、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化カ
リウムを用い、反応温度を約０〜40℃、さらに好
ましくは約０〜25℃の間の温度に維持しながら実
施する。 （±）−スレオ−エポキシアコニチン酸のトリ
塩の部分的中和は、加水分解−置換反応混合物の
PHを約7.0〜7.5の値、好ましくは約7.2の値に調整
し、反応混合物を約−20〜20℃、好ましくは約０
〜５℃の温度に冷却し、約２モル当量の酸を加
え、沈殿を集め、そして水または水−アルカノー
ル混合物、好ましくは水からの再結晶により精製
することによつて達成される。 第２の方法において、トランス−アコニチン酸
をクロロヒドリン化して（±）−スレオ−クロロ
クエン酸のトリアルカリ金属塩とし、これをアル
カリ条件下で環化し、酸性条件下で部分的に中和
して（±）−スレオ−エポキシアコニチン酸とす
る。 クロロヒドリン化は、トランス−アコニチン酸
をアルカリ金属次亜塩素酸塩、好ましくは次亜塩
素酸カリウムで処理することにより実施し、次亜
塩素酸塩は塩素をアルカリ金属水酸化物の溶液、
好ましくは水酸化カリウムの水溶液中に溶かして
前もつて生成させておく。クロロヒドリン化の温
度は狭く臨界的でないが、この反応は約−20〜25
℃、さらに好ましくは約−５〜５℃の範囲内、最
も好ましくは約０℃の温度において実施すること
が好ましい。約２モル当量のアルカリ金属水酸化
物を初め用いてトランス−アコニチン酸のジアル
カリ金属塩を生成させ、そしてさらに２モル当量
のアルカリ金属水酸化物を引き続いて用いて、ジ
塩の次亜塩素化に十分な次亜塩素酸アルカリ金属
を生成させる。 （±）−スレオ−クロロクエン酸のトリ−アル
カリ金属塩の（±）−スレオ−エポキシアコニチ
ン酸のトリ−アルカリ金属塩への環化は、適当な
溶媒に溶解した、クロロヒドリン化反応混合物ま
たは（±）−スレオ−クロロクエン酸のトリ−ア
ルカリ金属塩を、アルカリ金属水酸化物、好まし
くは水酸化カリウムで処理することによつて達成
される。環化反応は狭く臨界的でない。それにも
かかわらず、この反応は約15〜60℃の温度、さら
に好ましくは約25℃で実施することが好ましい。
適当な環化溶媒は水および低級アルコールとの混
合物を包含する。水が好ましい。 （±）−スレオ−エポキシアコニチン酸のトリ
−アルカリ金属塩の部分的中和は、その塩、ある
いはそれを誘導した反応混合物を、（±）−スレオ
−クロロクエン酸−β−ラクトンのジ−アルカリ
金属塩の関連する変換について前述した手順に従
つて、無機酸または有機酸で処理することによつ
て実施される。 第３の方法、すなわち、第２方法の変法におい
て、１モル当量の約３分の２のトランス−アコニ
チン酸を、約２モル当量のアルカリ金属水酸化
物、好ましくは水酸化カリウムで、適当な溶媒中
にて処理し、次いで約１モル当量の予備生成した
アルカリ金属次亜塩素酸塩、好ましくは次亜塩素
酸カリウム、および３分の１モル当量のトランス
−アコニチン酸で処理して、（±）−スレオ−クロ
ロクエン酸のトリ−アルカリ金属塩を生成させ
る。 適当な溶媒として、水、および水と低級アルカ
ノールとの混合物を述べることができる。次亜塩
素酸塩の処理温度は狭く臨界的でないが、反応は
約−20〜10℃、さらに好ましくは約−10〜−５℃
の温度において実施される。 このようにして得られるトリ−塩は、第１の方
法において説明した方法により、（±）−スレオ−
エポキシアコニチン酸のモノ−アルカリ金属塩に
変える。 第４の方法において、（±）−スレオ−エポキシ
アコニチン酸を、約１当量のアルカリ金属水酸化
物、好ましくは水酸化カリウムで、適当な溶媒、
たとえば、水、および水と低級アルカノールとの
混合物中で処理して、そのモノ−アルカリ金属
塩、好ましくはモノーカリウム塩に変える。この
反応は約５℃で実施することが好ましいが、この
温度は臨界的でない。このようにして得られるモ
ノ−塩は、他の方法で生成物について前述したよ
うにして、単離および精製される。 （±）−スレオ−エポキシアコニチン酸のモノ
−アルカリ金属塩は一般にモノ水和物として単離
される。 また、（−）−スレオ−クロロクエン酸は、（±）
−スレオ−エポキシアコニチン酸のモノ−アルカ
リ金属塩を中和して（±）−スレオ−エポキシア
コニチン酸とし、次いで前述したように、これを
その（＋）−ｐ−ニトロ−α−メチルベンジルア
ミン塩を経て（＋）−スレオ−エポキシアコニチ
ン酸に分割し、開裂して（−）−スレオ−クロロ
クエン酸とすることによつて製造することができ
る。 中和は好適にはモノ−アルカリ金属塩、好まし
くはカリウム塩を強酸で適当な溶媒中で処理する
ことにより実施する。強酸のうちで、鉱酸、たと
えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸および
硫酸、および有機酸、たとえば、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロスルホン酸およびトリクロロ酢
酸を述べることができる。適当な溶媒のうちで、
水、低級アルカノール、水と低級アルコールとの
混合物、およびケトン、たとえば、アセトン、メ
チルエチルケトンおよびジエチルケトンを述べる
ことができる。無機酸とケトン、とくに硫酸とア
セトンが好ましい。 食欲減退剤として特に興味あるものは式ａの
化合物およびそれらの製薬学的に許容しうる塩、
特に（−）−スレオ−クロロクエン酸およびその
製薬学的に許容しうる塩であり、それらは、次の
試験の報告から理解できるように、ヒドロキシク
エン酸またはクエン酸よりも食物消費の減少にお
いて有意に活性である。 雌のラツト、体重150〜175ｇを個々のかごに入
れ、48時間断食し、次いで70％のグルコースの食
事を午前８〜11時に与えた。５〜13日の食養後、
ラツトに食事前３時間に適当な化合物を経口的に
挿管法により30分間投与した。食物の容器を食事
後直ちに秤量した。対照グループは31匹のラツト
からなり、一方各薬剤で処置したグループは５〜
12匹のラツトからなる。結果を表に記載する。

【表】 雌のラツト、体重130〜150ｇ、を個々のかごに
入れ、48時間断食し、次いで70％のグルコースの
食事を午前８〜11時に与えた。５〜12日の食養
後、ラツトに食事前３時間に適当な化合物を経口
的に挿管法により30分間投与した。食物の容器を
食事後直ちに秤量した。対照グループは５〜10匹
のラツトからなり、一方実験グループは４〜６匹
のラツトからなる。結果を表に記載する。

【表】

【表】 本発明のクエン酸誘導体は、活性成分のほか
に、非経口または経腸投与に適した、担体材料、
たとえば、普通の有機または無機の不活性な製薬
学的補助剤、添加剤および賦形剤、たとえば、
水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油またはガムを
含有する、普通の製薬学的調製物の形態につくる
ことができる。それらは普通の製薬学的形態、た
とえば、固体の形態、たとえば、錠剤、糖剤、カ
プセル剤または坐薬の形態で、或いは液体の形
態、たとえば、懸濁液または乳濁液の形態で投与
することができる。その上、製薬学的組成物は普
通の製薬学的処理、たとえば、滅菌処理に付すこ
とができ、そして普通の製薬学的賦形剤、たとえ
ば、防腐剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を調整
するための塩または緩衝剤を含有することができ
る。また、該組成物は他の治療上活性な材料を含
有することができる。 適当な製薬学的投与単位は約10〜1000mgの
（−）−スレオ−クロロクエン酸またはその異性体
を含有できる。適当な非経口および経口投与の哺
乳動物における養生法（regimen）は約１〜150
mg／Kg／日からなる。 本発明のクエン酸誘導体は、飼料添加剤、予備
混合物または濃厚物と配合して動物に投与するこ
ともできる。 飼料予備混合物または完全飼料は、たとえば、
毎日の飼料消費の重量に基づいて、約0.0025〜
1.00％、好ましくは約0.0625〜0.40％、最も好ま
しくは約0.125％を供給するのに十分な活性成分
を含有することができる。 実施例 １ 出発物質の製造。 174ｇのトランス−アコニチン酸を、400mlの水
中の120ｇの水酸化ナトリウムのかきまぜた溶液
に少しずつ加えた。温度は25℃に維持した。酸が
完全に溶解したとき、溶液はPH7.5であつた。 方法。 溶液は５℃に冷却し、アルゴンでパージした。
次いで、塩素をかきまぜた混合物にそれが消耗さ
れるとすぐに加えた。温度は10〜15℃に維持し
た。ガスがもはや吸収されなくなつたとき、塩素
の添加は停止し、この混合物を10℃で10分間かき
まぜた。過剰の塩素を、混合物にアルゴンガスを
泡立て通入することによりパージした。 反応混合物を175mlの濃塩酸で酸性にし、次い
で70℃に１時間加熱してβ−ラクトンを加水分解
した。この溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチ
ルで粉砕した。合わせた抽出液を過して残留塩
化ナトリウムを除去し、次いで乾燥した。溶媒を
蒸発すると、固体が得られ、これを酢酸エチルに
再溶解した。この溶液を四塩化炭素で希釈した。
かきまぜ後、生成した固体を過により回収する
と、102.0ｇの（±）−スレオ−クロロクエン酸、
mp96〜101℃、が得られた。 母液を濃縮乾固し、次いで上記のように結晶化
させると、さらに、60.7ｇの純粋な（±）−スレ
オ−クロロクエン酸が得られた。 実施例 ２ 120mlの水中の123ｇの（±）−スレオ−エポキ
シアコニチン酸モノ−カリウム１水和物および28
ｇの塩化カリウムの溶液に、88mlの濃塩酸を加え
た。この反応混合物を70℃に15時間加熱し、室温
に放冷し、濃縮した。酢酸エチル（250ml）を加
え、この混合物を40℃でかきまぜた。沈殿した塩
化カリウムを集め、350mlの酢酸エチルで洗つた。
液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶か
し、無水硫酸マグネシウムで処理し、過した。
過ケーキを酢酸エチルで洗つた。四塩化炭素を
液に加えた。この混合物に種結晶の（±）−ス
レオ−クロロクエン酸１水和物を加え、この混合
物を２時間かきまぜ、16時間冷蔵庫に入れた。沈
殿を集め、四塩化炭素−酢酸エチル（３：１）で
洗い、乾燥すると、70.9ｇの（±）−スレオ−ク
ロロクエン酸１水和物、mp74〜76℃、が得られ
た。 母液を蒸発乾固した。残留物を125mlの酢酸エ
チルに溶かし、四塩化炭素で処理すると、20.7ｇ
の生成物が得られた。 合わせた第１および第２の収穫物の91.0ｇの部
分を250mlの酢酸エチルに溶かし、500mlの四塩化
炭素で処理した。この溶液に種結晶の（±）−ス
レオ−クロロクエン酸１水和物を加え、これを冷
蔵庫に一夜貯蔵した。沈殿を集め、四塩化炭素と
酢酸エチルで洗い、乾燥すると、84.3ｇの精製さ
れた生成物が得られた。 実施例 ３ 74.0ｇのシス−アコニチン酸無水物を、100ｇ
の氷を含有する200mlの水に溶かした。100mlの水
中の46.25ｇの水酸化ナトリウムの溶液をかきま
ぜながらゆつくり加えた。温度を20℃以下に保持
した。次いで、15.25ｇのタングステン酸ナトリ
ウム２水和物、次いで55.5mlの30％の過酸化水素
をこの混合物に加えた。かきまぜた溶液を25℃に
加温した。次いで外部加熱源を除去し、それから
反応熱によりこの混合物は25分間でゆつくり51.5
℃となり、その後温度は低下しはじめた。30〜40
分間かきまぜた後、この混合物を150mlの濃塩酸
および150ｇの塩化ナトリウムで処理し、75℃に
15分間加熱した。このようにして、中間体の
（±）−エリスロ−エポキシアコニチン酸は（±）
−エリスロ−クロロクエン酸に変わつた。反応混
合物を室温に冷却した後、2.3ｇの重亜硫酸ナト
リウムを加えて残留過酸化水素を分解した。次い
で、この溶液をエーテルで連続して抽出した。 21時間後集めた第１抽出液を乾燥し、濃縮し
て、73.0ｇの粗クロロクエン酸を得た。この物質
を酢酸エチル−四塩化炭素から２回結晶化する
と、本質的に純粋な（±）−エリスロ−クロロク
エン酸、mp162〜164℃、が得られた。 第２抽出液から、さらに18.5ｇの酸、mp163〜
165℃、が得られた。 実施例 ４ 300mlの水中の58.0ｇのトランス−アコニチン
酸および40ｇの水酸化ナトリウムから調製したト
ランス−アコニチン酸三ナトリウムの溶液を５℃
に冷却し、実施例１のように塩素で処理した。生
ずるクロロクエン酸−β−ラクトンの二ナトリウ
ム塩の溶液をパージして過剰の塩素を除去し、次
いで60mlの12N塩酸で処理した。この混合物を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、乾燥した。
酢酸エチルの溶液を濃縮し、次いで四塩化炭素で
希釈した。生ずる結晶性物質を過により集める
と、41.5ｇの純粋な（±）−スレオ−クロロクエ
ン酸−β−ラクトン、mp162〜164℃、が得られ
た。 また、対応する（＋）−光学的対掌体及び（−）
−光学的対掌体の物性は次のとおりである。 （＋）−光学的対掌体：mp150〜152℃、［α］²⁵ _D＋
61.7゜（ｃ＝1.0、H₂O中） （−）−光学的対掌体：mp149〜151℃、［α］²⁵ _D−
61.4゜（ｃ＝1.0、H₂O中） 実施例 ５ 30ｇの（±）−エリスロ−クロロクエン酸を175
mlのメタノール−水混合物（49：１）中に溶かし
た。この溶液を15℃に冷却し、75mlの同じメタノ
ール−水混合物中の35ｇの（−）−ｐ−ニトロ−
α−メチルベンジルアミンを加えた。この混合物
を室温で18時間かきまぜた。固体を過により集
め、次いでエタノールとエーテルで洗うと、24.0
ｇの部分的に分割された（＋）−エリスロ−クロ
ロクエン酸−ビス−（−）−ｐ−ニトロ−α−メチ
ルベンジルアミン塩が得られた。 次いでこの不純な塩を次の方法で分割する：エ
ーテル中の微細な塩（27.1ｇ）のかきまぜた懸濁
液に塩化水素を30分間泡立て通入した。生ずる固
体の（−）−ｐ−ニトロ−α−メチルベンジルア
ミン塩酸塩（19.9ｇ、mp247〜249℃）を過に
より除去し、液を濃縮すると10.9ｇの部分的に
分割された（＋）−エリスロ−クロロクエン酸が
油（65％の光学的純度）として得られた。 この（−）−ｐ−ニトロ−α−メチルベンジル
アミン塩酸塩をジクロロメタンと1N水酸化ナト
リウムとの間で分配した。40mlメタノール−水
（49：１）中のこの方法から回収されたアミン
（15.6ｇ）を40mlのメタノール−水（49：１）中
の粗製（＋）−エリスロ−クロロクエン酸の溶液
に加え、この混合物は、かきまぜた後、18.1ｇの
濃縮されたビス−アミンクロロシトレートを析出
した。 この塩を再び塩化水素のエーテル溶液で分割
し、次いで前述の方法で再生成させた。こうして
14.4ｇのビス−アミンクロロシトレートが得られ
た。最後の塩から回収した（＋）−エリスロクロ
ロクエン酸を酢酸エチル−四塩化炭素から再結晶
すると、4.3ｇの物質（29％の化学的収率）が得
られ、これは85％の光学的純度であつた。 部分的に分割した（＋）−エリスロ−クロロク
エン酸−ビス（−）−ｐ−ニトロ−α−メチルベ
ンジルアミン塩の溶液の母液を、13mlの濃塩酸で
処理し、蒸発した。１，２−ジメトキシエタンを
加え、この溶液を蒸発乾固した。エーテルをこの
残留物に加え、この混合物をかきまぜ、沈殿を集
めて、29.2ｇの（−）−ｐ−ニトロ−α−メチル
ベンジルアミン塩酸塩を得た。 液を濃縮乾固し、残留物は、（−）−エリスロ
−クロロクエン酸に富み、これを90mlのメタノー
ル−水（49：１）に溶かした。25.3ｇの（＋）−
ｐ−ニトロ−α−メチルベンジルアミンと50mlの
メタノール−水（49：１）との溶液を加えた。生
ずる混合物を20時間かきまぜ、沈殿を集めると、
15.0ｇのビス−（＋）−ｐ−ニトロ−α−メチルベ
ンジルアミン塩が得られ、これは（−）−エリス
ロ−クロロクエン酸に富んでいた。この塩を185
mlのエーテル中に懸濁させ、塩化水素をこの懸濁
液に加えた。沈殿した（＋）−ｐ−ニトロ−α−
メチルベンジルアミン塩酸塩（10.7ｇ）をフイル
ター上に集めた。液を濃縮乾固し、残留物を40
mlのメタノール−水（49：１）中に溶かした。こ
のメタノール−水溶液に、8.9ｇの（＋）−ｐ−ニ
トロ−α−メチルベンジルアミンと15mlのメタノ
ール−水（49：１）の溶液を加え、この溶液を
2.5時間かきまぜた。沈殿（11.75ｇ）は（−）−
エリスロ−クロロクエン酸−ビス−（＋）−ｐ−ニ
トロ−α−メチルベンジルアミン塩に富み、これ
をエーテル中に懸濁させ、生ずる懸濁液を塩化水
素で飽和した。沈殿した（＋）−ｐ−ニトロ−α
−メチルベンジルアミン塩酸塩（8.09ｇ）を集
め、そして液を濃縮した。残留物を酢酸エチル
−四塩化炭素から再結晶すると、3.9ｇの（−）−
エリスロ−クロロクエン酸（85％の光学的純度）
が得られた。 実施例 ６ 105ｇの（＋）−スレオ−エポキシアコニチン酸
１水和物を、43mlの濃塩酸を含有する150mlの水
に溶解した。このかきまぜた溶液に塩化ナトリウ
ム（50ｇ）を加え、この混合物を70℃に12時間加
熱した。この溶液を蒸発乾固し、残留物を400ml
の酢酸エチルで粉砕した。この混合物を過し、
液を脱色し、乾燥し、濃縮した。残留物を250
mlの酢酸エチルに溶かし、この溶液を四塩化炭素
で処理した。この混合物を数時間かきまぜ、次い
で冷却した。固体を過により除去すると、68.5
ｇの（−）−スレオ−クロロクエン酸、mp138〜
140℃、〔α〕²⁵ _D−6.60゜（ｃ、2.0、H₂O）、が得られ
た。さらに20.2ｇの物質が母液から回収された。 実施例 ７ （−）−スレオ−エポキシアコニチン酸１水和
物（105ｇ）を、43.0mlの濃塩酸を含有する150ml
の水に溶かした。このかきまぜた溶液に、50ｇの
塩化ナトリウムを加え、この混合物を70℃に12時
間加熱した。この反応混合物を実施例６における
ように仕上げて、２つの収穫物中に（＋）−スレ
オ−クロロクエン酸を得た： 収穫物１：mp138〜140゜；〔α〕²⁵ _D＋6.65゜（ｃ、2.0
、
H₂O）；55.2ｇ、 収穫物２：mp138〜140゜；〔α〕²⁵ _D＋6.65゜（ｃ、2.0
、
H₂O）；23.0ｇ。 酢酸エチル−四塩化炭素からこの固体を再結晶
すると、分析的に純粋な物質が得られた ：mp140.5〜142゜；〔α〕²⁵ _D＋6.9゜（ｃ、2.0、H₂O）
。 実施例 ８ 15ｇの塩化ナトリウムを含有する43mlの1N塩
酸中の8.1ｇ（＋）−エリスロ−エポキシアコニチ
ン酸の溶液を、78℃に25分間加熱し、そしてさら
に20分間80℃に加熱した。溶媒を蒸発すると、粗
製の（−）−エリスロ−クロロクエン酸と塩化ナ
トリウムからなる残留物が得られた。この有機物
質をグリム（glyme）に溶かし、そして生ずる溶
液を液して塩化ナトリウムを除去し、乾燥し、
濃縮した。生成物を酢酸エチル−四塩化炭素から
結晶化すると、7.4ｇの本質的に純粋な（−）−エ
リスロ−クロロクエン酸が得られた。再結晶する
と5.4ｇの純粋な酸、mp133.5〜135゜；〔α〕²⁵ _D−
2.2°（ｃ、2.0、H₂O）、が得られた。 実施例 ９ （−）−エリスロ−エポキシアコニチン酸（9.5
ｇ）を、実施例８に記載したのと本質的に同一の
手順により、7.6ｇの（＋）−エリスロ−クロロク
エン酸（mp132〜134℃）に変えた。こうして得
られたクロロクエン酸を再結晶すると、分析的に
純粋な物質、mp133.5〜135゜；〔α〕²⁵ _D＋2.2゜（ｃ、
2.0、H₂O）、が得られた。 実施例 10 トランス−アコニチン酸（87.0ｇ）を、200ml
の水中の60.0ｇの水酸化ナトリウムの溶液に、少
しずつ加えた。この混合物を冷却し、実施例１に
おけるように塩素で処理した。生ずる（±）−ス
レオ−クロロクエン酸−β−ラクトン二ナトリウ
ム塩の溶液（パージして過剰の塩素を除去した）
を−10℃に冷却し、40.0ｇの水酸化ナトリウムで
処理した。この溶液をかきまぜ、反応温度が20℃
を越えないように、冷却により調整した。この混
合物を20℃で20分間かきまぜ、次いで42mlの濃硫
酸を冷却しながら滴々加えた。この溶液をジエチ
ルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液を乾
燥し、濃縮した。生ずる固体を酢酸エチル−四塩
化炭素から結晶化して、67.8ｇの（±）−スレオ
−エポキシアコニチン酸、mp169〜172℃、を得
た。第２収穫物（8.85ｇ、mp167〜170℃）が母
液から集められた。 実施例 11 次の組成をもつ錠剤を製造した： 量（mg／錠剤） （−）−スレオ−クロロクエン酸 50 ポリビニルピロリドン ２ 微結晶セルロース 10 二酸化硅素 １ ステアリン酸マグネシウム １ ［試験例］ Ａ 食事摂取量に対する（±）−スレオ−クロロ
クエン酸ラクトンの効果 （方法） 雌のスプレーグ・ドーリーラツトを、１％ト
ウモロコシ油、70％グルコース規定食を午前８
時から11時の間に食べ尽くすように訓練した。
試験化合物を、３時間の食事の30分前に指示さ
れた濃度で、経口挿管法により投与した。（±）
−スレオ−クロロクエン酸β−ラクトンは、食
物摂取量を、275mg／Kgで75％、138mg／Kgで65
％、69mg／Kgで47％、35mg／Kgで34％、17mg／
Kgで23％減少させた。食物摂取量の減少は、17
mg／Kgを除くすべての濃度で統計的に有意（Ｐ
＜0.05）であつた（表）。比較のため（−）−
スレオ−クロロクエン酸も試験に含めた。（±）
−スレオ−クロロクエン酸β−ラクトンは、
138mg／Kgで（−）−スレオ−クロロクエン酸に
比較して食物摂取量のより大きい減少を生じさ
せたが、この差は統計的には有意ではなかつ
た。

【表】 Ｂ スレオ−クロロクエン酸β−ラクトンの立体
異性体の食欲減退活性の比較 ラセミ（±）−スレオ−クロロクエン酸β−
ラクトン、 （−）−スレオ−クロロクエン酸β−ラクト
ン、及び （＋）−スレオ−クロロクエン酸β−ラクト
ン。 （方法） 雌のスプレーグ・ドーリーラツト（CD／
CR）を48時間絶食させ、次いで１％トウモロ
コシ油、70％グルコース規定食を、毎日午前８
時から11時の間に食べ尽くすように訓練した。
この訓練規制飼育の13日の後、試験化合物の
各々を、試験前に160ｇ乃至210ｇの体重を有す
るラツトに、３時間の食事の30分前に経口挿管
法により投与した。対照群には10匹のラツトを
使用しそして各実験群には５匹のラツトを使用
した。β−ラクトンは加水分解されてクロロク
エン酸になる（水性溶液中で室温で放置する
と）ので、試験溶液は、使用の直前に水で調製
した。（＋）−スレオ−クロロクエン酸β−ラク
トンの加水分解は（−）−スレオ−クロロクエ
ン酸を生じる。 （±）−スレオ−クロロクエン酸β−ラクト
ンは、食事摂取量を138mg／Kgで65％減少させ、
これに対して（＋）−スレオ−クロロクエン酸
β−ラクトンは食事摂取量を138mg／Kgで78％、
69mg／Kgで65％減少させた（）。 （−）−スレオ−クロロクエン酸β−ラクト
ンは138mg／Kgでも69mg／Kgでも食事摂取量を
抑制しなかつた。

【表】 クロロクエン酸
β−ラクトン

【表】 ［毒性］ 本発明により提供される代表的な化合物の急性
毒性は次のとおりである。 （±）−エリスロ−クロロクエン酸：LD₅₀＝2600
mg／Kg経口（ラツト） （−）−エリスロ−クロロクエン酸：LD₅₀＝1400
mg／Kg経口（マウス） （＋）−エリスロ−クロロクエン酸：LD₅₀＝3900
mg／Kg経口（マウス）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 のクエン酸誘導体または対応する式 のスレオ−β−ラクトンまたはそれらの製薬学的
   に許容しうる塩を活性成分として含有することを
   特徴とする食欲減退および抗肥満症剤。 ２ （−）−スレオ−クロロクエン酸を活性成分
   として含有する特許請求の範囲第１項記載の食欲
   減退および抗肥満症剤。