JPS643846B2 - - Google Patents

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JPS643846B2
JPS643846B2 JP54166743A JP16674379A JPS643846B2 JP S643846 B2 JPS643846 B2 JP S643846B2 JP 54166743 A JP54166743 A JP 54166743A JP 16674379 A JP16674379 A JP 16674379A JP S643846 B2 JPS643846 B2 JP S643846B2
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JP
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enteric coating
sterol ether
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JP54166743A
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Furantsu Yoahimu
Patsuto Ruudoihi
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、延長化された効果と活性剤の良好な
生体内利用効率とによつて区別される、麦角アル
カロイド類の経口投与のための医薬組成物を提供
する。 多くの事情の下では、薬剤を１日複数回投与す
る代わりに１日に１度投与することが好ましいこ
とは、医学専門家の間で異論の余地がないことで
ある。このことはいわにる「遅延システム」にお
いて、長期間の治療効果をもたらす目的でもつて
活性剤の放出を遅らせることによつて達成され
る。麦角療法の分野においては、伝統的システム
による遅延、例えばマトリツクスシステムまたは
微小被包の助けによる遅延は、常に全体の生体内
利用効率の重大な減少を引き起こすことが、本発
明により見出された。 麦角アルカロイド類が酸類の存在下に安定であ
り、このことは麦角アルカロイド類が胃液中で分
解せず、また麦角アルカロイド類の吸収が主とし
て腸管において起こることを意味することも公知
である。従つて、麦角アルカロイド類を含有する
腸溶被覆薬剤は、改良された生体内利用効率をも
たらすことを期待できない。 それ故、被覆コアが麦角アルカロイドに加えて
ポリオキシアルキレンステロールエーテルを含有
しているときに、麦角アルカロイドの作用期間が
充分に延長化されるのみならず、更に全体内の生
体利用効率も大きく改良されることが、腸溶コー
テイングの助けをかりて観察されたことは、驚き
に値する。 従つて、本発明は、更に詳しくは、当該組成物
のコアが特定の麦角アルカロイドおよび特定のポ
リオキシアルキレンステロールエーテルを特定比
率で含有し、コアを包む被覆が腸溶コーテイング
である、経口投与のための単位投与量形態の固形
腸溶被覆組成物を提供する。 また、本発明は、麦角アルカロイドおよびポリ
オキシアルキレンステロールエーテル（以下、ス
テロールエーテルと称する）から成る上記のよう
なコアを腸溶コーテイングすることによつて、本
発明による組成物を製造する方法を提供する。 「コア」は麦角アルカロイドとステロールエー
テルの混合物から成り、所望ならば生理的に許容
される物質を混合されてもよく、腸溶コーテイン
グによつて包囲できるものである。広義には、
「コア」は錠剤、ペレツト剤または顆粒剤ばかり
ではなく、カプセル剤（例えば麦角アルカロイ
ド、ステロールエーテルおよび要すれば医薬的に
許容される物質の液状またはロウ状混合物を充填
された軟質または硬質ゼラチンカプセル剤）から
も成つていてよい。かかるカプセル剤は次いで例
えば通常の方法で腸溶コーテイングすればよい。
錠剤コアを使用する場合は、それは約10〜70Nの
硬度を有することが好ましい。 ペレツト剤または顆粒剤は、腸溶コーテイング
を施した後、そのまま使用してもよくまたはカプ
セル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填しても
よい。従つて、本発明による組成物の好適な使用
法は、錠剤、ペレツト剤、顆粒剤またはカプセル
剤である。 「麦角アルカロイド類」は、天然麦角アルカロ
イド類（例えばエルゴタミン、エルゴクリスチ
ン、α―エルゴクリブチン、β―エルゴクリブチ
ンおよびエルゴコルニン）の合成または半合成誘
導体類（例えばエルゴバリン、ジヒドロエルゴト
キシン（コーデルゴクリンとしても公知）および
ジヒドロエルゴタミンの遊離塩基形態または医薬
的に許容される有機または無機酸類（メタンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸または塩酸）による
酸付加塩形態のものから成る。 本発明において使用するのに特に興味ある活性
剤は、式 〔式中、R1はC1―4アルキル、R2はイソプロピ
ル、sec―ブチル、イソブチルまたはベンジル、
R3はメチル、またはイソプロピルである。〕 で示される化合物またはその混合物である。 本発明の特に好ましい組成物は、活性剤とし
て、ジヒドロエルゴトキシンまたはジヒドロエル
ゴタミンを遊離塩基形態、または好ましくは酸付
加塩形態で含有する。 本発明組成物に使用するのに好ましいステロー
ルエーテルは、約10〜20、特に12〜16の親水性親
油性バランス価（HLBグループ数）を有してい
る。該エーテルは、ラノステロール、ジヒドロコ
レステリンおよび特にコレステリンのエーテル、
またはかかるエーテルの混合物が好ましい。特に
ステロールエーテルは、９〜30のアルキレンオキ
サイド単位でエーテル化されたステロールであ
る。かかるステロールエーテルの末端アルキレン
単位のヒドロキシ基は、例えば脂肪族炭素酸類の
アシル残基（例えばアセチル）によつて部分的に
または完全にアシル化されていてよい。エチレン
オキサイドおよび／またはプロピレンオキサイド
単位でエーテル化されたステロールエーテルが特
に好ましい。 ステロールエーテルは、ステロールを相当する
量のエポキシドでエーテル化し要すれば得られる
アルコールをアシル化することにより通常の方法
によつて得られる。該エーテルは一部市場で入手
でき、即ち、商標名SolulanとしてAmerchol社
によつて市販されている。 市場で入手できそして本発明による組成物に使
用するのに好適であるSolulanタイプの具体例は、
例えば ａ 24モルのエチレンオキサイドによる１モルの
コレステリン（Solulan Ｃ―24） ｂ 約16当量のエチレンオキサイドによる１当量
のラノリンアルコール（Solulan16） ｃ 約25当量のエチレンオキサイドによる１当量
のラノリンアルコール（Solulan25） ｄ 約10当量のプロピレンオキサイドによる１当
量のラノリンアルコール（Solulan PB―10） のアルコキシル化によつて得られ、また ｅ 約10当量のエチレンオキシドによつてエトキ
シル化した１当量のラノリンアルコールの部分
アセチル化誘導体（Solulan98）および ｆ 約９当量のエチレンオキシドによつてエトキ
シル化した１当量のラノリンアルコールの完全
アセチル化誘導体（Solulan97） である。 上記ａ）〜ｆ）における「約」は、エチレンオ
キサイドまたはプロピレンオキサイドの当量の供
与数が平均値であること、即ちあるステロールエ
ーテルはエチレンオキシ基またはプロピレンオキ
シ基を多くまたは少なく有していることを示す。 ラノリンアルコールは羊毛ロウアルコールとし
て公知であり（Handbuch der Kosmetika und
Riechstoffe，Ed.2，1950年，Vol.I，ページ1101
（Janistyn））、即ちコレステリン、シヒドロコレ
ステリンおよびラノステロールの混合物である。 「腸溶コーテイング」は、胃の中での活性剤の
放出を防止し、腸管で（ほぼ中性またはアルカリ
性腸液との接触によつて）充分に分解して腸管の
壁を通しての活性剤の吸収をもたらす、医薬的に
許容されるコーテイングから成る。あるコーテイ
ング腸溶コーテイングとして分類されるか否かを
決定するための各種インビトロ試験は、各国の薬
局方で公表されている。 更に詳しくは、本発明による「腸溶コーテイン
グ」は、PH1.2のHClのような人工胃液と36〜38
℃で接触して少なくとも１時間、例えば２時間無
傷のままであり、その後PH6.8のKH2PO4緩衝溶
液のような人工腸液中で30分間で分解するコーテ
イングを指す。 コーテイングの厚さは変化させてよく、中でも
水および酸類中でのその透過性と所望の遅延効果
とに依存する。一般に、満足な結果は５〜100μ
ｍ、好ましくは20〜80μｍの厚さのコーテイング
で得られる。コーテイングは高分子ポリマー類か
ら選択することが適当である。好適なポリマー類
は、例えばHagers Handbuch der
Pharmazeutischer Praxis，Ed.4，Vol.7a，ペー
ジ739〜742および776〜778（Springer Verlag，
1971年）およびRemington′s Pharmaceutical
Sciences，Ed.13，ページ1689〜1691（Mack
Publ.Co.，1970年）にリストされており、例えば
セルロースエステル誘導体類、セルロースエーテ
ル類、アクリル樹脂類（例えばメチルアクリレー
トコポリマー類）およびマレイン酸とフタール酸
の誘導体のコポリマー類から成る。 好ましいフイルムは、セルロースアセテートフ
タレート、少なくとも40％のメチルアクリル酸を
含有するメチルアクリル酸およびそのエステル類
から誘導されるコポリマー類、および特にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートから作
成される。適当なセルロースアセテートフタレー
トの例は、市場製品CAP（Eastman Kodak，
RochesterN.Y.，米国）である。好適なヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートの例は、
市場製品HP50およびHP55（信越、東京、日本
国）である。 本質的にCAPから成るコーテイングは、例え
ば本質的にKP50から成るコーテイングよりも高
いPHで分解するので、前者コーテイングで与えら
れた組成物からの活性剤の放出は、後者コーテイ
ングで与えられた組成物からの場合よりも一層遅
れるであろう。このようにして、コーテイングの
適切な選択によつて、最適方法における活性剤の
性質を考慮した遅延効果を得ることができる。 本発明による方法は、腸溶コーテイングを使用
する公知方法に類似の方法で実施されてよい。 被覆した錠剤、ペレツト剤または顆粒剤を製造
するには、例えばコアに腸溶コーテイング溶液を
スプレーすることを行えばよい。 腸溶コーテイング用の適当な溶媒は、例えば有
機溶媒（例えばエタノールのようなアルコール、
アセトンのようなケトン、CH2Cl2のようなハロ
ゲン化炭化水素、またはかかる溶媒の混合物（例
えばエタノール／アセトン＝１：１））である。
ジ―ｎ―ブチルフタレートのような軟化剤をかか
る溶液に加えることが有利である。 コアは、スプレー前に例えば40〜70℃の加温空
気によつて25〜40℃に加温することが有利であ
る。コアの固着を避けるために、スプレー処理は
所定時間間隔で中断し、次いでコアを再度加温す
ることが好ましい。スプレー圧は広範に変化させ
てよく、一般に満足な結果は約１〜1.5barのスプ
レー圧で得られる。しかし、スプレー処理の中断
なしに、例えば排出空気および／またはコアの温
度の要素においてスプレー量を自動調整すること
によつて行うことも可能である。 本発明の腸溶被覆組成物は、ひとに経口投与し
た後、血漿中の活性剤の最大濃度が約４〜６時間
後に得られるという有利な性質を有する。これに
対し、通常の組成物、例えば錠剤の投与後の最初
のピークは0.5〜１時間後にすでに達成されてし
まう。 本発明組成物の特効性効果は、分泌尿中の活性
剤（および代謝産物）の濃度測定によつても例証
されている。尿中の最大濃度は投与後約６時間で
見い出されている。これに対し、通常の組成物を
投与する場合には、この最大は約２時間で得られ
る。 加えて、本発明による組成物の投与後の血漿レ
ベルは、使用後６〜24時間の間にあり、通常の組
成物、例えば錠剤の投与後よりも高い。このこと
は、血漿レベル下の面積（AUC）によつて例証
され、本発明組成物の優れた生体内利用効率の尺
度である。 従つて、本発明組成物は、優れた生体内利用効
率と共に治療上望ましい遅延効果を示し、その結
果、１日当り１回の単位投与量での処置を可能と
する。 本発明組成物、特に錠剤は、他の薬剤層によつ
て更にカバーされてもよい。この外層は麦角アル
カロイドのような活性剤に加えて、胃液中で溶解
または分散可能な担体および／または充填剤（例
えばタルク、マイクロクリスタリンセルロース、
ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポリ
ビニルピロリドン等）を含有していてよい。かか
る組成物は例えば活性の急速発現が必要であると
きに使用されてよい。血液中の麦角アルカロイド
の高い初期濃度は、腸管中のコアからの持効的放
出によつて維持される。 麦角アルカロイド：ステロールエーテルのコア
中の最適重量比は、含有されるステロールエーテ
ルの物理的性質、使用するアジユバンド、および
組成物の型式と大きさに広範囲に依存する。
Solulan16、Solulan25およびSolulan Ｃ―24タイ
プの上記ステロールエーテルの量も同様にそのロ
ウ状性質にかんがみて制限される。 しかし、一般に満足な結果は、１：２〜１：
８、好ましくは１：４の麦角アルカロイド：ステ
ロールエーテルの重量比を採用するときに得られ
る。コアが麦角アルカロイドの固溶体形態で存在
するとき、特にポリビニルピロリドンを固溶媒と
して使用するとき、１：２〜１：８の範囲が特に
好ましい。 コアは通常の賦形剤（例えば結合剤、潤滑剤、
充填剤および分解剤）で調合されてよい。錠剤コ
ア製造用の好適な充填剤は、例えば炭酸カルシウ
ムシリカゲル、炭酸ナトリウム、ラクトース、ス
ターチ、タルクである。好適な顆粒化剤および分
解剤は、例えばスターチおよびアルギン酸であ
る。好適な結合剤は例えばスターチおよびゼラチ
ンであり、好適な潤滑剤はステアリン酸およびタ
ルクである。 コアを固溶体形態で使用することは、本発明の
特殊な実施態様である。かかるコアは次のように
して調製されてよい。 麦角アルカロイド、ステロールエーテル、およ
び水性媒体に少なくとも一部溶解する医薬的に許
容されるポリマー、特にポリアルキレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと
酢酸ビニルのコポリマーまたはこれらの混合物を
混合する。 好適なポリアルキレングリコールは、200〜
20000、好ましくは4000〜15000、更に好ましくは
6000〜13000の分子量を有する、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコールおよびそれ
らのコポリマーを包含する。「ポリビニルピロリ
ドン」によつて非架橋結合のポリ（Ｎ―ビニル）
ピロリドン―２を意味し、10000〜100000、好ま
しくは11500〜40000、更に好ましくは20000〜
30000の分子量のものが好適である。ビニルピロ
リドンと酢酸ビニルのコポリマーは、ビニルピロ
リドン60wt％および酢酸ビニル40wt％を含み、
30000〜100000、より好ましくは40000〜90000の
分子量を有することが好ましい。 酸類、好ましくはメタンスルホン酸、マレイン
酸および酒石酸のような所望の安定剤を、組成物
のPHを調整するのに添加するとき、組成物の好ま
しいPH域はPH４〜６、好ましくはPH４〜５であ
る。 麦角アルカロイド：ステロールエーテル：医薬
的に許容されるポリマーの重量比は広範に変化さ
れてよいが、一般に好ましい結果は１：２〜８：
0.1〜10好ましくは１：２〜５：0.1〜５の比率で
得られる。 本発明による固溶体を製造するには、ポリマー
を固形体で使用する。使用するある種のポリマー
が室温で液状である場合、例えば約200の分子量
を有するポリアルキレングリコールの場合には、
かかるポリマーを単独で使用できないが、室温で
固形のポリマーと共に使用すればよい。 上記成分は適当な溶媒中で、例えばエタノール
またはメタノールのような低級アルコール中でま
たはクロロホルム中で、30〜70℃、好ましくは40
〜60℃の温度で撹拌して溶解する。溶媒は同温度
で減圧下蒸発させて除去してもよい。溶液の製造
においては、一部のポリマーおよび追加成分のみ
を添加することも、もしあれば残りの成分を溶媒
の蒸発中に添加することも可能である。得られる
透明溶液は室温（15〜25℃）で固化のために放置
し、次いで固溶体または分散体を微粉末に粉砕
し、80℃で減圧下に適当に乾燥して溶媒の全こん
跡を除去する。 上記方法に従つて得られる固溶体（組成物のコ
ア）は次いで、医薬的に許容される希釈剤または
担体、要すれば追加量のステロールエーテル（こ
の際コア中のステロールエーテルの全量は上記の
与えられた範囲内にあるべきである）と公知の方
法で調合する。 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。 参考例 １ ジヒドロエルゴタミン３ｇ、約24モルのエチレ
ンオキサイドでエトキシル化されたコレステリン
（Solulan Ｃ―24）75ｇ、および分散シリカゲル
22ｇから成る錠剤コアを、くり返して回転するコ
ーテイングパン中で50℃の加温空気でもつて10分
間30℃に加熱する。錠剤コアを次いでスプレーピ
ストルでもつて、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート（HP50）5.4ｇおよびジ―ｎ―
ブチルフタレート1.35ｇの１：１エタノール／ア
セトン混合物の溶液で、通常のインターバルスプ
レーコーテイング法を採用して１〜1.5barのスプ
レー圧でスプレーする。このようにして得られる
被覆錠剤を乾燥する。 参考例 ２ 約24モルのエチレンオキサイドでエトキシル化
されたコレステリン75ｇの代わりに約25当量のエ
チレンオキサイドでエトキシル化されたラノリン
アルコール（Solulan25）を使用する以外は、参
考例１と同様に実施する。 実施例 １ 固溶体形態のコアで被覆された錠剤：― ジヒドロエルゴトキシンメタンスルホネート15
ｇ，Solulan Ｃ―24の1.05ｇ、ポリビニルピロリ
ドン（平均分子量25000）33.98ｇおよびメタノー
ル250mlを１の丸底フラスコに入れる。フラス
コをロータリーエバポレータに付設し、60℃の浴
温度でフラスコ内容物が60℃に達するまで回転さ
せる。この間に透明な溶液が得られる。 浴温度を60℃に維持し、残渣がシロツプ状濃度
を有するまで溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を
蒸発深皿にデカントし、室温で２時間放置して固
化させる。 固形残渣を真空オーブンで30℃、約
0.001316atm、約12時間乾燥させ、微粉末に粉砕
し、再度乾燥する。 得られた固溶体26.8ｇを次いで以下のアジユバ
ンドと均一混合物が得られるまで混合する。 二酸化シリコン（Aerosil 200，Degussa）
1.0ｇ ポリビニルピロリドン（架橋結合） 8.0ｇ コーンスターチ 20.0ｇ タルク 30.0ｇ Solulan Ｃ―24 30.0ｇ セルロース粉末（Elcema G250） 42.0ｇ ラクトース 122.0ｇ 次いで、混合物を通常の方法で140.0mgの錠剤
コアにプレスする（硬度10〜32N）。 得られるコアに参考例１と同様にして以下の溶
液をコアが１コア当り約10mgのセルロースアセテ
ートフタレート／ジ―ｎ―ブチルフタレートの混
合物でもつて被覆されるまでスプレーする セルロースアセテートフタレート（CAP）
90.0ｇ ジ―ｎ―ブチルフタレート 22.5ｇ アセトン 240.0ｇ エタノール 21.0ｇ ジクロロメタン 526.5ｇ 900.0ｇ コアがPH＝1.2の人工胃液で１時間処理後も無
傷で残存するので、得られた被覆錠剤は胃液に対
して抵抗性を有する。人工腸液での分解時間は、
PH5.5で１時間以上、PH6.0で23〜28分間、および
PH6.8で12〜16分間である。 実施例 ２ 140mgの錠剤コアにヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート（HP50）140.0ｇおよびジ
―ｎ―ブチルフタレート28ｇのエタノール616ｇ
およびアセトン616ｇ混合物溶液を、コアが１コ
ア当り約９mgのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート／ジ―ｎ―ブチルフタレート（比
率10：２）の混合物でコーテイングされるまでス
プレーする以外は、実施例１と同様に実施する。 実施例 ３ ジヒドロエルゴトキシンメタンスルホネート４
ｇ、Solulan16の0.8ｇおよびポリビニルピロリド
ン（平均モル量2000）9.1ｇの固溶体を実施例１
と同様にして得る。 次いでこの固溶体を以下の成分と混合する。 二酸化シリコン 0.5ｇ ポリビニルピロリドン（平均モル量2000）
4.0ｇ コーンスターチ 10.0ｇ タルク 15.0ｇ Solulan16 15.0ｇ セルロース粉末（Elcema G250） 21.0ｇ ラクトース 61.1ｇ この混合物を140.0mgの錠剤にプレスする。 次いで得られた錠剤コアに実施例２と同様にし
て、各コアが約10mgまたは約15mgのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート／ジ―ｎ―ブ
チルフタレートの混合物でコーテイングされるま
でスプレーする。 上記実施例の方法と同様にして、下記第１表に
リストする錠剤を得る。 IbおよびIc（第１表参照）の場合、錠剤コアは
固溶体形態である。
【表】 実施例 12 薬剤外層を有する錠剤（外被錠剤）：― ａ （ジヒドロエルゴタミンメシレート8.0ｇ、
Solulan Ｃ―24の0.6ｇおよびポリビニルピロ
リドン18.2ｇから成る）固溶体26.8ｇを高分散
シリカゲル1.0ｇ、架橋ポリビニルピロリドン
8.0ｇ、コーンスターチ20ｇ、Solulan Ｃ―24
の47.4ｇ、セルロース粉末42.0ｇ、ラクトース
104.8ｇおよびタルク30.0ｇと、混合物が均一
になるまで混合し、実施例１と同様にしてコア
を製造する。次いで混合物を140.0mgのコアに
プレスする。 ｂ 得られたコアにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート140.0ｇおよびジ―ｎ―ブ
チルフタレート28.0ｇのエタノール616ｇおよ
びアセトン616ｇ混合物溶液を、コアが１錠剤
当り約10mgコーテイングされるまでスプレーす
る。 ｃ ジヒドロエルゴタミンメシレート4.0ｇ、分
散シリカゲル4.0ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム6.0ｇ、セルロース粉末166.8ｇ、タルク40.0
ｇ、コーンスターチ191.2ｇおよびリン酸水素
カルシウム848.0ｇを混合物が均一になるまで
混合して、薬剤外層を調製する。次いでこの混
合物を（実施例12bの）被覆錠剤にプレスし
て、１錠剤当り530.0mgの合計重量を有する、
薬剤外層付き錠剤を製造する。 実施例 13 実施例１〜12と同様にして、ジヒドロエルゴト
キシンまたはジヒドロエルゴタミンの代わりにジ
ヒドロエルゴバリン４mgまたはジヒドロエルゴニ
ン４mgを使用し、活性剤として相当する麦角アル
カロイドを含有する錠剤を得る。 実施例 14 臨床試験：― 実施例２による組成物を、ジヒドロエルゴトキ
シンメシレートおよび酒石酸の固溶体（組成物
Ａ）、およびジヒドロエルゴトキシンメシレート
の通常の組成物（組成物Ｂ）と比較した。 試験のための各々のひとにジヒドロエルゴトキ
シンメシレート４mgを与えた。 結果を次表にリストする。
【表】 実施例２の組成物と組成物Ｂの間に見られる相
違の有意性は、スチユーデントＴ―検定に従つて
計算された（P*＜0.05，P**＜0.01，P***＜
0.001）。 本発明による組成物の良好な遅延効果および優
れた生体内利用効率が、上記表における数値によ
つて明確に示されている。他方、通常の方法に従
つて遅延化されたジヒドロエルゴトキシンの市場
組成物を試験すると、明らかに劣つた生体内利用
効率（組成物Ｂの60〜70％）が判明した。 本発明による他の組成物での同様な試験でも同
様に良好な結果を与える。しかし、通常の方法で
遅延化されたジヒドロエルゴタミンの市場組成物
は、相当する非遅延化対照物で見い出される場合
に対して約30〜40％劣つている生体内利用効率を
示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ コアを含む経口投与用医薬組成物であつて、
    上記コアは、 (i) 〔式中、R1はC1―4アルキル、R2はイソプロ
    ピル、sec―ブチル、イソブチルまたはベンジ
    ル、R3はメチル、またはイソプロピルであ
    る。〕 で示される化合物またはその混合物、および (ii) アルキレンオキサド単位９〜30を有するポリ
    オキシアルキレンステロールエーテルを含み、 (i)：(ii)の重量比が１：２〜１：８であり、腸溶
    コーテイングで被覆されている、組成物。 ２ 麦角アルカロイドがジヒドロエルゴタミンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 麦角アルカロイドがジヒドロエルゴトキシン
    である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ ポリオキシアルキレンステロールエーテルが
    10〜20の親水性親油性バランスを有する特許請求
    の範囲第１項から第３項のいずれか１つに記載の
    組成物。 ５ ポリオキシアルキレンステロールエーテルが
    12〜16の親水性親油性バランスを有する特許請求
    の範囲第４項記載の組成物。 ６ ポリオキシアルキレンステロールエーテルの
    ステロール部分がラノステロール、ジヒドロコレ
    ステリンおよび／またはコレステリンである特許
    請求の範囲第１項から第５項のいずれか１つに記
    載の組成物。 ７ ポリオキシアルキレンステロールエーテルが
    エチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイド
    でエーテル化されたステロールである特許請求の
    範囲第１項から第６項のいずれか１つに記載の組
    成物。 ８ 腸溶コーテイングがセルロースエステル誘導
    体、セルロースエーテル、アクリル樹脂、または
    マレイン酸とフタール酸の誘導体コポリマーから
    選ばれたものである特許請求の範囲第１項から第
    ７項のいずれか１つに記載の組成物。 ９ 腸溶コーテイングがセルロースアセテートフ
    タレートからなるものである特許請求の範囲第８
    項記載の組成物。 １０ 腸溶コーテイングがヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースフタレートからなるものである特
    許請求の範囲第９項記載の組成物。 １１ 腸溶コーテイングが少なくとも40％のメチ
    ルアクリル酸を含むメチルアクリル酸およびその
    エステル類からなるものである特許請求の範囲第
    ８項記載の組成物。 １２ 腸溶コーテイングが軟化剤を含む特許請求
    の範囲第１項から第１１項のいずれか１つに記載
    の組成物。 １３ 軟化剤がジ―ｎ―ブチルフタレートである
    特許請求の範囲第１２項記載の組成物。 １４ 錠剤、顆粒剤、ペレツト剤またはカプセル
    剤の形態をしている特許請求の範囲第１項から第
    １３項のいずれか１つに記載の組成物。 １５ 組成物のコアが麦角アルカロイドおよびポ
    リオキシアルキレンステロールエーテルを含有
    し、コアを包む被覆が腸溶コーテイングであり、
    コアが固溶体形態であることを特徴とする、経口
    投与用単位投与量錠剤形態の固形腸溶被覆組成物
    である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １６ コアが固溶媒として、ポリアルキレングリ
    コール、ポリビニルピロリドン、および／または
    ビニルピロリドン、および／またはビニルピロリ
    ドンと酢酸ビニルのコポリマーを含有する特許請
    求の範囲第１５項記載の組成物。 １７ コアにおける麦角アルカロイド：ポリオキ
    シアルキレンステロールエーテル：固溶媒の重量
    比が１：２〜８：0.1〜10である特許請求の範囲
    第１６項記載の組成物。 １８ 重量比が１：２〜５：0.1〜５である特許
    請求の範囲第１７項記載の組成物。 １９ コアが安定剤を含有する特許請求の範囲第
    １５項から第１８項のいずれか１つに記載の組成
    物。 ２０ コアが酸によつてそのPHを４〜６に調製し
    て安定化されている特許請求の範囲第１９項記載
    の組成物。
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