JPS645006B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は高血清過酸化脂質血症治療剤に関する
ものである。 生体内に過酸化脂質が生成する一般的条件とし
ては、多価不飽和脂肪酸の存在と活性酸素あるい
は遊離基の存在があげられる。活性酸素ないし遊
離基が多価不飽和脂肪酸の二重結合をアタツクし
て、普通の酸化が酸素の一分子を導入する形で行
なわれるのに対して、酸素二分子を同一部にもち
込むという過酸化を起こしつつシス型の二重結合
構造部を共役二重結合の形に変えるこてでヒドロ
パーオキシドとしての脂質過酸化物の形成をみる
のである。多価不飽和脂肪酸は、生体内ではリン
脂質のβ位に多量に存在し、リン脂質は全身の細
胞の膜のマトリツクスを構成していることから細
胞膜に多量に存在する。また酸素は生体の呼吸を
維持し、酸化反応の電子受容体として全身の組織
内に存在し、遊離基も生体の反応がイオン反応か
遊離基反応のいずれかとして起こることを想起す
れば過酸化脂質の生成条件は、生体のいたるとこ
ろに揃つていることになる。実際その生成と消滅
は、体内で常時くり返されているのである。もち
ろん過酸化反応の全てが病理的というわけではな
く、光合成やプロスタグランデイン生合成、薬物
の解毒などの生理的性能は過酸化反応をもとに営
まれているのである。しかし、過酸化脂質は細
胞内に形成されると細胞膜を破壊したり、酵素蛋
白を変性して組織の局所に急性の障害を与える
細胞から大量に放出されると血清過酸化脂質が上
昇し、血清高過酸化脂質血症が末梢の諸臓器に障
害を惹き起こすリポフスチンのように細胞内に
慢性に貯留し、細胞の老化に関係する血小板に
おけるプロスタグランデイン生成を介して血小板
の凝集や血管のれん縮をきたす、というような害
作用を及ぼすので過酸化脂質の生成を抑制するこ
との臨床的意義は大きい。 本発明者らはML―236Bを高コレステロール血
症患者に投与して血清コレステロールへの効果を
観察する臨床応用試験中に、本物質が血清過酸化
脂質を低下せしめる作用を有することを見出し
た。 ML―236Bは、青カビの一種ペニシリウム・チ
トリヌムの代謝産物より分離、精製された物質
で、実験動物から分離した酵素系や培養細胞系に
おいてコレステロールの生合成をその律速酵素の
３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリル・コエン
ザイムＡリダクターゼと競合することにより阻害
し、動物の個体レベルにおいても強力な血清コレ
ステロールの低下作用を示すことが知られている
（特開昭50―155690号、ジヤーナル・オブ・アン
チビオテイクス29巻1346〜1348頁1976年）。 ML―236Bは次の化学構造を有しており、ラク
トン型およびカルボン酸型の２つの型が知られて
いる。なおカルボン酸型ML―236Bはナトリウム
塩の型で使用してもよく、したがつて本発明の
ML―236Bはラクトン型、カルボン酸型及びこの
ナトリウム塩をも包含する。

【式】

【式】 ML―236Bの投与試験 対象と方法 対象患者は慶応義塾大学病院内科に通院中の高
脂血症患者16例（男性５例、女性11例）である。
第１表にみるように、対象患者の平均年令は51才
（男59才、女48才）、血清過酸化脂質の平均は
3.00n mol／ml（男性3.46n mol／ml、女性2.79n
mol／ml）であつた。 使用した薬剤は、ML―236Bの白色粉末の１，
５，10，20mgをそれぞれ白色のカプセルにつめて
使用した。 ML―236Bの投与法は２〜４週の投薬準備期間
後、治療前の血清脂質濃度からみた高脂血症重症
度に応じて、軽症では１日１〜５mg、中等症では
１日５〜10mg、重症では１日10〜20mgを目安に出
来るだけ少量から投与し、６〜８週間経過後、増
量の必要がある場合には少量ずつ増量した。服用
量は、剤型の都合で１日１mg，５mg，10mg服用の
場合は、原則として朝食後１回、１日２mg，10mg
の１部、20mg服用者には朝夕２回、１日３mg、15
mg服用者には毎食後３回とした。 投薬患者には原則として２週毎に自覚症状、服
用状況について問診すると同時に、体重および血
圧の測定、理学的検査を行ない、早朝空腹状態で
採血し、末梢血、総コレステロール、リン脂質、
トリグリセライド、HDL―コレステロール、遊
離脂肪酸、過酸化脂質、リポ蛋白電気泳動などの
血清脂質、その他に肝機能、腎機能、血糖、尿酸
などを検査した。血清過酸化脂質は微量螢光法
〔バイオケミカル・メデイシン（Biochem.Med.）
15巻212〜216頁1976年〕により測定した。 ML―236Bの血清過酸化脂質に対する効果を６
〜22週（平均12週）に亘つて観察し、各投与量群
毎に前値に対する平均低下率を求めた。ついで各
症例につき積分法で求めたML―236Bの血清過酸
化脂質に対する単位有効量を求めた。積分法によ
る単位有効量の計算は第１図の実例にみるよう
に、治療前の血清過酸化脂質を基線とし、その基
線の延長と治療により血清過酸化脂質が描く折線
グラフの囲む面積を区分求積的に計算した。その
面積（デイメンジヨンｎ mol／ml×day）を問
診によつて確かめた服薬実量（mg×day）、すな
わち処方上の投薬量から残薬量を差し引いた量で
割算することによつてML―236B単位量当りの血
清過酸化脂質の低下量すなわち単位有効量（ｎ
mol／ml／mg）を求めた。第１図は第１表には記
載されていないが、58才の男性にML―236Bを１
日量20mg投与した場合の例であり、グラフ右下の
Ｓは基線とグラフで囲まれた面積、MLBは患者
が実際にML―236Bを服用した量（処方量×日数
−残存量）を意味し、ＤはＳ÷MLBで求めた単
位有効量を表わす。 試験結果 対象患者16例の投与前の血清過酸化脂質濃度は
第１表にみるように総平均で3.00±0.74n mol／
mlであつた。第１表において過酸化脂質は投薬前
の血清過酸化脂質濃度を示し、ΔLPO／MLBは
積分法による血清過酸化脂質に対するML―236B
の単位低下量を示す。これらの症例を投与量によ
り１mg，２mg，５mgおよび10mg投与群に分け、同
一症例で投与量を中途変更したもの（第１表にお
ける投与量の欄に於て１→２などの数値の変更で
示してある）は延数で数えた場合の投与量群別の
症例数と過酸化脂質の平均値が第２表に示してあ
る。第２表から明らかなよよに血清過酸化脂質の
低下率は、１mg〜10mgの投与群でそれぞれ17.9
％，5.4％，7.5％，17.0％とバラツキが見られた
もののいずれもML―236Bの有効性を示してい
る。しかし投薬量に対する相関性は認められなか
つた。その他に施行した末梢血、肝機能、腎機能
関係の検査値、あるいは血糖、尿酸などについて
は６〜22週の観察期間では異常値は認められなか
つた。なおML―236Bのマウス腹腔内投与による
急性毒性はLD₅₀が400mg／Kg以上で低毒性であ
る。

【表】

【表】 上述の如く、ML―236Bは血中の過酸化脂質を
低下させる作用を有するので、高血清過酸化脂質
血症治療剤として使用することができる。 ML―236Bは経口的または非経口的に例えばカ
プセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することが
できる。投与量は年令、症状、体重等によつて異
なるが、通常は成人に対し１日約0.1〜100mgを３
〜４回に分けて投与される。しかし、ML―236B
の投薬量を20mg／dayとした場合、血清過酸化脂
質が低下せず逆に僅かではあるが上昇する例がみ
られたのでML―236Bの投与量は20mg／day未満
にするのが好ましいと考えられる。 ML―236Bは公知の製剤方法により任意の剤
型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注
射剤、坐剤、懸濁化剤などとして使用することが
できる。これらの各種製剤は常法に従つて、固体
または液体の担体、稀釈剤、緩衝剤、賦形剤など
製剤技術分野において通常使用され得る既知の補
助剤を用いて製剤化することができる。 製剤例１ （カプセル剤） ML―236B 10.0mg 乳糖 151.2 トウモロコシデンプン 37.8 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200mg 上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末200mgを３号ゼラチンカプ
セルに入れカプセル剤とした。 製剤例２ （錠剤） ML―236B 5.0mg 乳糖 77.4 トウモロコシデンプン 13.0 ステアリン酸マグネシウム 0.6 Ｌ―HPC（信越化学製品） 24.0 120mg 上記処方のものを通常の製剤操作により、１錠
120mgの錠剤とした。

【図面の簡単な説明】

第１図はML―236B服用期間と血清過酸化脂質
値との関係を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ML―236Bを有効成分とする高血清過酸化脂
   質血症治療剤。