JPH07103019B2

JPH07103019B2 - 胃炎治療・予防剤

Info

Publication number: JPH07103019B2
Application number: JP60145757A
Authority: JP
Inventors: 正春伊藤; 清和辻出
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1985-07-04
Filing date: 1985-07-04
Publication date: 1995-11-08
Anticipated expiration: 2010-11-08
Also published as: US4814353A; EP0207505A2; EP0207505A3; JPS6210013A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は，急性胃炎，慢性胃炎などの胃炎の治療・予防
剤に関する。更に詳しく述べれば，次の化学構造式で表されるプレニルケトン系化合物を有効成分とする胃
炎治療・予防剤に関する。

胃炎は，通常急性胃炎と慢性胃炎とにわけて論じられ，
専門的にはその定義において必ずしも明瞭とはされてい
ないが，本発明においては，いずれをも含む概念であ
る。

慢性胃炎には通常表層性胃炎，萎縮性胃炎，更に萎縮性
過形成性胃炎，肥厚性胃炎などに分類されるが，共通し
た所見としては胃粘膜の慢性炎症性変化である。症状と
しては，上腹部の不定愁訴が多い。具体的には，食欲不
振，食道狭窄感，胸やけ，嘔気，嘔吐，上腹部不快感，
上腹部痛，膨満感などが代表的なものである。

また，急性胃炎とは，一般には内因性および外因性の刺
激により急激に発症する胃粘膜の炎症性病変であり，通
常びらんなどを伴うものである。

本発明者等は，先にポリプレニル系化合物について研究
し，本発明化合物が種々の消化性潰瘍に効果があること
について見い出している（特開昭53−145922号公報）。

その後本発明者等は，本発明化合物の薬効について更に
長年にわたって鋭意検討してきたが，以外にも本発明化
合物が胃炎の治療・予防にも効果があることを見い出し
た。本発明はこの事実に基づいて完成したものである。

したがって，本発明の目的は，新規な，胃炎治療・予防
剤を提供するにある。

本発明化合物は、次式で表されるプレニルケトン系化合物である。本発明化合
物の名称は6,10,14,18−テトラメチル−5,9,13,17−ノ
ナデカテトラエン−２−オンであり、更に詳しくその構
造を示せば、以下の式（II）のように示すことができ
る。

本発明化合物は，その構造から明らかな如く，種々の異
性体が考えられるが，本発明はそれらのいずれをも含む
ものである。

ｎ＝４である上記構造式（II）を有する6,10,14,18−テ
トラメチル−5,9,13,17−ノナデカテトラエン−２−オ
ンの場合も，もちろん種々の異性体が考えられるが，本
発明は，それらのいずれをも含むものである。具体的な
例をあげれば，例えば（5E,9E,13E）−6,10,14,18−テ
トラメチル−5,9,13,17−ノナデカテトラエン−２−オ
ン、（5Z,9E,13E）−6,10,14,18−テトラメチル−5,9,1
3,17−ノナデカテトラエン−２−オンなどをあげること
ができ，更に，これら異性体の混合物も，もちろん本発
明に包合される。

本発明化合物の一つである（5E,9E,13E）−6,10,14,18
−テトラメチル−5,9,13,17−ノナデカテトラエン−２
−オンと（5Z,9E,13E）−6,10,14,18−テトラメチル−
5,9,13,17−ノナデカテトラエン−２−オンが3:2の割合
であるものについては以下の物性を有する。

・分子式:C₂₃H₃₈O ・分子量:330.55 ・物理化学的性状：無色〜微黄色澄明の油状の液で，わずかに特異なにおい
があり，味はない。また水にはほとんど溶けないが有機
溶媒には溶ける。

・屈折率 ▲ｎ²⁰ _D▼:1.485〜1.491 ・比率 ▲ｎ²⁰ ₂₀▼:0.882〜0.890 本発明化合物の製造方法については，先の特許出願（特
開昭53−145922号公報）に記載されている方法に準じて
製造することができる。

すなわち，（III）で表わされるプレニルハライドと，
（IV）で表わされるアセト酢酸エチルエステル誘導体
を，例えば金属ナトリウム，金属カリウム，ナトリウム
エチラート，ナトリウムハイドラートなどの縮合剤の存
在下，必要ならばエタノール,t−ブタノール，ジオキサ
ン，ベンゼン等の溶媒を使用し，反応縮合し，更に稀苛
性ソーダ水溶液，稀苛性カリ水溶液などのアルカリ試薬
で処理して，エステル開裂，脱炭酸せしめて得ることが
できる。

更に、次の方法によっても製造することができる。

すなわち，（Ｖ）で表わされるプレニルアルコールと，
（VI）で表わされるアセト酢酸メチルとを，常法により
キャロル反応をおこない，目的物質（Ｉ）を得る。ｎ＝
４の場合はゲラニルリナロールと，アセト酢酸メチルと
を常法によりキャロル反応をおこなう。

次に本発明の効果を実証するため，具体的な臨床例を示
す。臨床例中テプレノンは，本発明化合物を意味する
（テプレノンとは,6,10,14,18−テトラメチル−5,9,13,
17−ノナデカテトラエン−２−オンを意味する）。

臨床例1. 19歳女子：急性胃炎上腹部痛を主訴に来院した例であり，前庭部（前壁，小
彎，後壁，大彎）に胃粘膜病変が認められ，急性胃炎と
診断された。

自覚症状としては，重度の上腹部痛の他に，中等度の悪
心・嘔吐，食欲不振，軽度の胸やけ，腹部膨満感，腹部
重圧感，胃部不快感，げっぷが認められた。

このような患者に本発明化合物であるテプレノンを１日
150mg経口投与したところ，投与後３日で，自覚症状は
すべて消失した。また投与後５日目に実施した内視鏡検
査で胃粘膜病変の消失が認められた。

副作用は全くなく，臨床検査所見にも異常は認められな
かった。

臨床例2. 64歳女子：慢性胃炎の急性増悪期投与前の患者の状況は次のようであった。

自覚症状として重度の胸やけ，げっぷおよび軽度の悪心
・嘔吐を訴え，内視鏡検査においては前庭部大彎に粘膜
病変が認められた。

このような患者に本発明化合物であるテプレノンを１日
150mg経口投与したところ，自覚症状は投与後３日で消
失し,16日目の内視鏡検査で胃粘膜病変の消失が認めら
れた。

副作用は臨床検査所見を含め全く認められなかった。

臨床例3. 26歳男子：急性胃炎投与前の患者の状況は次のようであった。

自覚症状は，重度の上腹部痛，食欲不振，中等度の胸や
け，悪心・嘔吐，腹部膨満感，胃部不快感，軽度の腹部
重圧感，げっぷであった。

投与前内視鏡検査では前庭部（前壁，小彎，後壁），胃
角部（前壁，小彎，後壁）に病変が認められた。

このような患者に本発明化合物であるテプレノンを１日
150mg経口投与したところ，投与後３日で自覚症状はす
べて消失,5日目の内視鏡検査で胃粘膜病変の消失が認め
られた。

副作用は全くなく，臨床検査所見にも変化は認められな
かった。

臨床例4. 20歳女子：慢性胃炎の急性増悪期投与前の患者の状況は，中等度の上腹部痛，軽度の腹部
重圧感，胃部不快感，食欲不振を訴え，内視鏡的には胃
角部小彎，胃体部小彎に病変が認められた。

このような患者に本発明化合物であるテプレノンを１日
150mg経口投与したところ，投与後３日では軽度の上腹
部痛が残存した以外はすべて消失し,5日後には上腹部痛
も消失した。

胃粘膜病変に関しては,14日目に実施した内視鏡検査に
より病変の消失が認められた。

副作用は臨床検査所見を含め全く認められなかった。

臨床例5. 18歳男子：慢性胃炎の急性増悪期投与前の患者の状況は次のようであった。

自覚症状は，上腹部痛，胸やけ，腹部重圧感，胃部不快
感，げっぷであり，程度はいずれも中等度であった。

内視鏡検査では前庭部（前壁，小彎，後壁）に病変が認
められた。

このような患者に本発明化合物であるテプレノンを１日
150mg経口投与したところ，投与後３日では腹部重圧
感，胃部不快感，げっぷは軽快したものの上腹部痛，胸
やけには変化はみられなかった。投与後１週間では軽度
のげっぷを除いてすべての症状は消失したが，げっぷは
２週後も残存した。

一方２週後の内視鏡検査では胃粘膜病変はいずれの部位
においても消失していた。

副作用は全く認められなかった。

次に、本発明化合物であるテプレノンの胃炎に対する治
療効果を、対照薬としてセトラキサート（trans−４−
［［［４−（Aminomethy1）cyclohexyl）cyclohexyl］c
arbonyl］−oxy］benzenepropanoicacid hydrochlorid
e）を用い比較した臨床例を臨床例６として、さらに、
対照薬としてアルジオキサ（［（2,5−Dioxo−４−imid
azolidinyl）ureato］dihydroxyaluminum）を用い比較
した臨床例を臨床例７として示した。

臨床例6. （１）対象及び方法対象患者内視鏡検査で，びらん、出血、発赤、浮腫などの胃粘膜
病変が認められた患者を対象とした。

試験薬剤と投与方法１カプセル中にテプレノン50mg含有のカプセル剤とその
プラセボカプセル、及び、１カプセル中にセトラキサー
ト200mg含有のカプセル剤とそのプラセボカプセルの４
種類を用意した。

投与方法は以下のとおりである。

テプレノン投与群：テプレノン含有カプセル１カプセルと、セトラキサート
のプラセボ１カプセルを朝、昼、夕食後30分以内に、さ
らに就寝前にセトラキサートのプラセボ１カプセルを服
用させた。

セトラキサート投与群：セトラキサート含有カプセル１カプセルと、テプレノン
のプラセボ１カプセルを朝、昼、夕食後30分以内に、さ
らに就寝前にセトラキサート１カプセルを服用させた。

投与期間：４週間（２）結果４週間後に、内視鏡観察の結果、自覚・他覚症状を総合
的に判断して効果を判定した。結果を次表に示す。

x²−検定の結果、テプレノン投与群は、セトラキサート
投与群と比較して、有効以上の改善率において有意な差
（ｐ＜0.05）がみられた。

臨床例7. （１）対象および方法対象患者胃炎の自覚症状を持ち、内視鏡検査により急性胃炎また
は慢性胃炎の急性増悪と診断され、内科治療の対象とな
る患者。

試験薬剤と投与方法テプレノン投与群：１カプセル中にテプレノン50mg含有カプセルを１回１カ
プセル、１日３回食後30分以内に投与した。

アルジオキサ群： 20％散又は50％顆粒によりアルジオキサとして１日400m
gを１日４回に分けて投与した。

投与期間：原則として２週間とし、治癒しない場合は４週間まで続
行した。

（２）結果２週間後（一部４週間後）に、内視鏡観察の結果、自覚
・他覚症状等を総合的に判断して効果を判定した。その
結果を次表に示す。

以上の結果より、テプレノンがアルジオキサより、胃炎
の治療に有効であることが明らかである。

さらに、本発明化合物であるテプレノンの胃炎に対する
治療効果は、ゲファルナートよりすぐれていた。

次に，本発明化合物の毒性試験の結果について表１に述
べる。

急性毒性LD₅₀（mg/Kg）本発明化合物は，上述の臨床例で明らかなごとく，急性
・慢性胃炎の治療および予防に有効である。

更に，毒性試験の結果から明らかなごとく，本発明化合
物は，極めて安全性の高いものであり，慢性胃炎のごと
く長期連用を余儀なくされる場合でも全く問題がなく，
この意味でも本発明の価値は高い。

本発明化合物は散剤，錠剤，顆粒剤，カプセル剤，丸
剤，液剤等の経口的，注射剤，坐剤等の非経口的方法に
より投与される。

投与量については，患者の年齢，症状などにより異なり
特に限定されないが，成人１日あたり約20〜2,000mg,好
ましくは約50〜1,000mg,更に好ましくは約100〜500mgで
あり,1日２〜４回分割して投与する。

本発明化合物は任意慣用の製剤方法を用いて投与用に調
製する事ができる。従って，本発明は人体医薬として好
適な少なくとも一種の本発明化合物を含有する製剤組成
物をも包含するものである。このような組成物は任意所
要の製薬用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用
に供される。

この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。経口投与の錠剤およびカプセルは単位
量投与形態であり，結合剤例えばシロップ，アラビアゴ
ム，ゼラチン，ソルビット，トラガント，またはポリビ
ニルピロリドン，賦形薬例えば乳糖，とうもろこし殿
粉，りん酸カルシウム，ソルビットまたはグリシン，潤
滑剤例えばステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエ
チレングリコールまたはシリカ，崩壊剤例えば馬鈴薯殿
粉，あるいは許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナト
リウムのような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠
剤は当業界において周知の方法でコーティングしてもよ
い。経口用液体製剤は水性または油性懸濁剤，溶液，シ
ロップ，エリキシル剤，その他であってもよく，あるい
は使用する前に水または，他の適当なビヒクルで再溶解
させる乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤
は普通に用いられる添加剤例えば懸濁化剤，例えばソル
ビットシロップ，メチルセルロース，グルコース／糖シ
ロップ，ゼラチン，ヒドロキシエチルセルロース，カル
ボキシメチルセルロース，ステアリン酸アルミニウムゲ
ルまたは水素化食用脂，乳化剤例えばレシチン，モノオ
レイン酸ソルビタン，またはアラビアゴム，非水性ビヒ
クル，例えばアーモンド油，分別ココナット油，油性エ
ステル，プロビレングリコールまたはエチルアルコー
ル，防腐剤例えばＰ−ヒドロキシ安息香酸メチル,P−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を含有して
もよい。

注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添加防腐剤
と共に多投与量容器中に提供される。組成物は懸濁液，
溶液，油性または水性ビヒクル中の乳液のような形態で
あってもよく，懸濁化剤，安定化剤および（または）分
散剤のような処方剤を含んでいてもよい。一方，活性成
分は使用する前に適当なビヒクル例えば発熱物質不含の
滅菌した水で再溶解させる粉末であってもよい。

次に，本発明を実施する際の，製剤例を示す。

製剤例１カプセル剤 6,10,14,18−テトラメチル− 5,9,13,17−ノナデカテトラエン−２−オン 5g 微結晶セルローズ 80g トウモロコシデンプン 20g 乳糖 22gポリビニルピロリドン 3g 全量 130g 上記成分を常法により顆粒化した後，ゼラチン硬カプセ
ル500カプセルに充填した。１カプセル中に主薬10mgを
含有する。

製剤例２錠剤 6,10,14,18−テトラメチル− 5,9,13,17−ノナデカテトラエン−２−オン 5g トウモロコシデンプン 10g 精製白糖 20g カルボキシメチルセルローズカルシウム 10g 微結晶セルローズ 40g ポリビニルピロリドン 5gタルク 10g 全量 100g 主薬をアセトンに溶解し，次いでこれを微結晶セルロー
ズに吸着させた後，乾燥した。これにトウモロコシデン
プン，精製白糖，カルボキシメチルセルローズカルシウ
ムを混合し，次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結
合剤として加えて常法により顆粒化した。これを滑沢剤
としてタルクを加えて混合した後,1錠200mgの錠剤に打
錠した。１錠中には主薬10mgを含有する。

製剤例３錠剤トウモロコシデンプン 10 ｇ乳糖 20 ｇカルボキシメチルセルローズカルシウム 10 ｇ微結晶セルローズ 40 ｇポリビニルピロリドン５ｇタルク 10 ｇ天然トコフェロール 0.025g 主薬をアセトンに溶解し，天然トコフェロールを加え，
次いで微結晶セルローズに吸着させ，乾燥した。これに
トウモロコシデンプン，乳糖，カルボキシメチルセルロ
ーズカルシウムを混合し，ポリビニルピロリドンのメタ
ノール溶液で顆粒化した。タルクを加えて一錠200mgの
錠剤に打錠した。

製剤例４注射例 dl−α−トコフェロール 0.01g ニッコールHCO60 50 ｇゴマ油 2 ｇ塩化ナトリウム 9 ｇプロビレングリコール 40 ｇリン酸緩衝液（0.1M pH6.0） 100 ml蒸留水全量1,000 ml 主薬,dl−α−トコフェロール，ニッコールHCO60,ゴマ
油，およびプロピレングリコールの所要量の半分を混合
して80℃で加温溶解した。別にリン酸緩衝液，塩化ナト
リウム，残余のプロピレングリコールを一部の蒸留水に
あらかじめ溶解し,80℃に加温して，これを加えた。さ
らに蒸留水を加えて1,000mlとした。2mlアンプルに分注
して，熔閉し,120℃で30分間滅菌した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭53−145922（ＪＰ，Ａ) 臨床評価、第13巻第１号第169−193頁（1985) 臨床と研究、第56巻第４号第320−328頁（1975) 臨床と研究、第60巻第５号第347−352頁（1983) 薬理と治療、第10巻第８号第531−537頁（1982) 臨床と研究、第60巻第１号第228−242頁（1983) 基礎と臨床、第19巻第１号第628−632頁（1985)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式で表される6,10,14,18−テトラメチル−5,9,13,17−ノ
ナデカテトラエン−２−オンを有効成分とする胃炎治療
・予防剤。