JPS645007B2 - - Google Patents

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JPS645007B2
JPS645007B2 JP54046104A JP4610479A JPS645007B2 JP S645007 B2 JPS645007 B2 JP S645007B2 JP 54046104 A JP54046104 A JP 54046104A JP 4610479 A JP4610479 A JP 4610479A JP S645007 B2 JPS645007 B2 JP S645007B2
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JP
Japan
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androgen
prostate
formula
hydrogen
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JPS5513261A (en
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Noiman Furiitomunto
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Schering AG
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Publication date
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Publication of JPS645007B2 publication Critical patent/JPS645007B2/ja
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    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、前立腺過形成の予防及び治療のため
に、抗エストロゲン及び抗向性腺作用を有する抗
アンドロゲンを使用することに関する。 前立腺過形成とは、いわゆる内腺がその出口を
ふさぐ良性の前立腺肥大である。その苦痛は特に
尿道の閉塞に基づく。尿排泄に障碍し、残尿をき
たす。手術しないと、尿毒症になる。 従来、老人において屡々起こるこの疾病の薬剤
による治療はほとんど不可能であつた。この目的
に使用されている植物製剤例えばβ―シトステリ
ン、種々の植物抽出物の混合物及び植物抽出物と
向神経性の鎮痙剤アゾニアスピロクロリド（商品
名）とからなる組成物は、１年間の研究で無効で
あることが立証された。治療中の患者は排尿症状
は回復しても、過形成前立腺は退行しない。 ホルモンも前立腺過形成の治療時に使用されて
おり、その物質のうち、殊にデポーゲスタゲンで
あるゲストノロンカプロネート（商品名）が挙げ
られる。植物製剤と比べて、ゲストノロンカプロ
ネートでは良好な作用が得られる。処置前の長い
排尿時間は、明らかに短縮され、最大流値（単位
時間当りの尿排泄量）は改良される。しかしなが
ら、ここでは腫瘍の大きさの明白な減少は認めら
れない。 米国特許第3423507号公報には、ゲスタゲン作
用及び抗アンドロゲン作用を有する６―クロル―
17―ヒドロキシ―1α，2α―メチレン―プレグナ
―４，６―ジエン―３，20―ジオンのエステル
（ジプロテロンエステル）を用いる前立腺肥大の
治療が記載されている。しかしながら、この処置
でも過形成の部分的減少が得られるだけである。 前立腺過形成時には、特に前立腺の線維筋肉
（間質）の増加が起こる。その原因としては、特
にエストロゲンに有利なようなエストロゲン／ア
ンドロゲン―比の移行を認めることができる。
種々の実験で、老人においては血清テストステロ
ン濃度が低下し、同時にSHBG分（性ホルモン
結合グロブリン、ステロイドの特異の移行蛋白
質）が増加し、アンドロゲンの生物学的利用性は
なお減少することは、明らかになつている。 公知の実験動物では、老犬のみが自然に前立腺
過形成を示し、ヒトの前立腺過形成による変化と
比較可能である。犬でも、特に、前立腺の線維筋
肉分の増加が起こる。実験的にエストロゲン又は
エストロゲン／アンドロゲン―混合物での処置に
より若い犬でもこの病気を生ぜしめることができ
る。個有の実験は、抗アンドロゲンシプロテロン
アセテート：商品名での付加的処置で、腺実質を
完全に萎縮させるが、間質の増加には何の影響も
ないことを、示している。 ヒトの前立腺過形成組織での自己レントゲン写
真研究では、腺上皮（実質）だけがアンドロゲン
の作用組織であり、間質はそうでないことを示す
ことができた。更に、ヒトの前立腺過形成組織か
らの線維芽細胞培養液は、健康な前立腺組織から
生じる線維芽細胞培養液よりも約７〜９倍強力に
テストステロンを芳香化してエストロゲンにする
ことが判明した。 本発明の課題は、前立腺の上皮及び線維筋肉分
を減少させ、アンドロゲンにより増加した分泌を
さける薬剤を開発することである。 この課題は、本発明により、抗エストロゲン及
び抗向性腺作用を有する抗アンドロゲンよりな
り、抗エストロゲン対抗アンドロゲンの重量比
２：１〜１：10特に２：１〜１：２より成る薬剤
を使用することにより解決される。 抗エストロゲン及び抗アンドロゲンは単一適用
形中で組合せても良いし、別々に２種の異なる適
用形中で使用しても良い。 本発明での使用に好適な抗エストロゲンとして
は、すべての慣用の抗エストロゲンが使用され
る。これらは、既に市販されている抗エストロゲ
ンと同様な量で、即ち１日当り約５〜100mgで使
用できる。抗エストロゲンとして次のものが例示
される： タモキシフエン（Tamoxifen：商品名）＝ （Ｚ）―２―〔ｐ―（１，２―ジフエニル―
１―ブテニル）―フエノキシ〕―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルエチルアミン ナフオキシジン（Nafoxidin：商品名）＝ １―｛２―〔４―６―メトキシ―２―フエニ
ル―３，４―ジヒドロ―１―ナフチル）―フ
エノキシ〕エチル｝―ピロリジン メール25（Meer25：商品名）＝ １―〔ｐ（２―ジエチルアミノエトキシ）―
フエニル〕―２―（ｐ―メトキシフエニル）
１―フエニルエタノール。 本発明による抗向性腺作用抗アンドロゲンと
は、有利に、抗アンドロゲン特性及びゲスタゲン
特性を有し、次の一般式及びのステロイドで
ある： 〔式中R1及びR2は、それぞれ、水素原子又は
双方一緒になつて炭素―炭素―結合又はメチレン
基を表わし、R3はステロイド化学に慣用の酸の
アシル基を表わし、Ｙは酸素原子又は基Ｈ，OR4
を表わし、R4は水素、アシル基又はアルキル基
であり、X1は水素原子又は塩素原子を表わし、
X2は水素原子、弗素原子又は塩素原子又はアル
キル基を表わす〕 〔式中R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか又
は双方が一緒になつてメチレン基を表わし、Ｘは
水素、弗素又は塩素を表わし、Ａ―Ｂは
【式】又は
【式】を表 わし、R3及びR4はステロイド化学に慣用の酸の
アシル基を表わす〕。 アシル基とは、ステロイド化学で２級及び３級
のヒドロキシル基のエステル化に慣用の酸の残基
と解すべきである。炭素原子数１〜８の脂肪族カ
ルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレ
リアン酸、イソバレリアン酸、カプロン酸、エナ
ント酸等が有利である。酢酸のエステル（アセチ
ル基）は特に有利である。 アルキルとは、炭素原子数１〜５の低級アルキ
ル基であり、ここでメチル基が有利である。 一般式の典型的化合物は次の例の17―エステ
ルである： ６―クロル―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチ
レン―プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオ
ン、６―クロル―17―ヒドロキシ―プレグナ―
４，６―ジエン―３，20―ジオン、６―クロル―
17―ヒドロキシ―プレグナ―１，４，６―トリエ
ン―３，20―ジオン、６―クロル―3ξ，17―ジ
ヒドロキシ―1α，2α―メチレン―プレグナ―４，
６―ジエン―20―オン、６―クロル―3ξ―メト
キシ―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチレン―プ
レグナ―４，６―ジエン―20―オン、６―フルオ
ル―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチレン―プレ
グナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン、17―ヒ
ドロキシ―1α，2α―メチレン―プレグナ―４，
６―ジエン―３，20―ジオン及び４，６―ジクロ
ル―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチレン―プレ
グナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン。 一般式の有利な化合物の例は次のものであ
る： ６―クロル―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチ
レン―プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオ
ン―アセテート（シプロテロンアセテート）及び
６―クロル―17―ヒドロキシ―プレグナ―４，６
―ジエン―３，20―ジオン―アセテート（クロル
マジノンアセテート：商品名）。 一般式の典型的化合物は、例えば次のもので
ある： ６―クロル―17aβ―アセトキシ―17aα―メチ
ル―1α，2α―メチレン―Ｄ―ホモ―４，６―ア
ンドロスタジエン―３，17a―ジオン及び６―ク
ロル―17α―アセトキシ―17β―メチル―1α，2α
―メチレン―Ｄ―ホモ―４，６―アンドロスタジ
エン―３，17a―ジオン。 抗向性腺作用を有する抗アンドロゲンは、１日
当り約５〜100mgの量で適用される。 有効物質はガレヌス製剤に慣用の添加物、担持
物質及び／又は矯味矯臭剤と共に公知方法で慣用
の適用形に加工することができる。有利な経口適
用のためには、殊に錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
丸剤、懸濁液又は溶液が使用される。 非経口の殊に筋肉内適用のために、油溶液例え
ばゴマ油、ヒマシ油溶液が好適である。溶解度を
高めるために、溶解助剤例えば安息香酸ベンジル
又はベンジルアルコールを添加することができ
る。 次に本発明の薬剤の作用効果を実験により明ら
かにする。 この実験で、去勢犬における抗アンドロゲンで
あるシプロテロンアセテート（CA）の作用効果
を実験BPH―モデルで試験し、かつ3α―ジオー
ル―E2により誘導されたBPHに伴なう生化学的
結果を測定した。 ここで次の省略語を用いる： 3α―アンドロスタンジオール（3α―ジオール）
＝3α，17β―ジヒドロキシ―5α―アンドロスタ
ン、 ジヒドロテストステロン（DHT）＝17β―ヒド
ロキシ―5α―アンドロスタン―３―オン、エス
トラジオール（E2）＝3β，17β―ジヒドロキシ―
１，３，５(10)―エストラトリエン、 シプロテロンアセテート（CA）＝６―クロル―
17―アセトキシ―1α，2α―メチレン―プレグナ
―４，６―ジエン―３，20―ジオン、BPH＝非
悪性前立腺過形成。 測定法及び使用物質 １1/2才の雄犬22匹を用いた。処置の前に中心
線切開による腺の腹膜後露呈後に各犬の前立腺寸
法を、３次元カリパス測定（長さ、幅及び背腺両
面深さ）により見積つた。この動物のうち３匹を
残して（これらは完全な対照第群として保持）
すべてを去勢した。 これらの去勢犬を４群に分け、６ケ月にわたり
次の処置をした：３―アンドロスタンジオール
（3α―ジオール）（第群）、3α―ジオール＋エス
トラジオール（E2）（第群）、3α―ジオール＋
シプロテロンアセテート（CA）（第群）、3α―
ジオール＋E2＋CA（第群）。各犬における１週
当りの合計投与量は3α―ジオール75mg，E20，75
mg及びCA600mgであつた。１週当り３回の注射を
行ない、ステロイドを安息香酸ベンジル／ヒマシ
油（１：10V／Ｖ）１ml中に溶かした。完全対照
群には溶剤のみを与えた。 実験の終りに、これらすべての犬を殺し、前立
腺を迅速に取り出し、測定及び計量した。組織を
ヘマトキシリン―エオシン及びアザンで染色後に
組織学的に検査した。当初前立腺重量をノモグラ
ム（第１図）から測定した。前立腺重量と計算体
積との間の直線関係は0.99748の相関係数で充分
に示されている。このノモグラムは、腺の３次元
的測定後にその場で計算体積からの前立腺重量の
測定を可能とする。 結 果 １ 前立腺重量 異なる処置群の処置の前及び後に去勢犬の前立
腺平均重量を第２図に示す。前立腺の当初重量と
最終重量とを比較すると、完全対照群（第１群）
の重量は僅かに平均2.5ｇ増加することが明らか
である。第２群の去勢犬に3α―ジオールを注射
すると、平均12.8ｇの著しい前立腺重量増加を起
こさせる。3α―ジオール＋E2での処置後の第
群では前立腺生長のより進んだ作用効果が認めら
れた。この群で平均重量は22.1ｇ増加した。対照
群とこの処置動物との間の前立腺重量の差は、統
計的に顕著である（ｐ＜0.05）が、第群と第
群との間の差は顕著でない（ｐ＞0.10）。3α―ジ
オールとCAを適用する（第群）と、最終前立
腺重量は当初重量と比べて平均2.9ｇ減少した。
3α―ジオール＋E2＋CAでの同時処置（第群）
の後には、前立腺の当初重量と最終重量との間に
著るしい変化は認められなかつた。第群の前立
腺重量の減少は、対照群に比べて統計的に顕著
（ｐ＜0.05）であり、第群と第群との間では
顕著な差はなかつた（ｐ＞0.10）。 異なる群間の最終前立腺重量のこの差は、3α
―ジオールが前立腺生長を促進することを示して
いる（第群）。この作用は、CAにより顕著に
（ｐ＜0.01）消失される（第群）。E2と組合せた
3α―ジオールでの処理後の前立腺生長のより強
力な刺激は、CAの付加的適用の後に顕著に（ｐ
＜0.02）に減少される（第群）。第群（3α―
ジオール＋CAでの処理）と第群（3α―ジオー
ル＋E2＋CAでの処理）とを比べると、3.4ｇ（ｐ
＜0.01）の顕著な差が認められる。 第１図は、犬の前立腺の計算体積（Ｖ＝３／４・ L.W.d／８）と重量との関係を示すノモグラムであ る。Ｙ軸は前立腺の重量ｇ（Ｗ）、Ｘ軸は前立腺
の体積（Ｖ）である。このノモグラムは、直線関
係Ｙ＝mX＋ｂを成している。 ｍ＝1.285＝tan α，ｂ＝＋0.635 Ｗ＝1.285・Ｖ＋0.63，ｎ＝22 第２図は去勢犬における前立腺重量に対する
5α―アンドロスタン―3α，17β―ジオール、エス
トラジオール（E2）及びシプロテロンアセテー
ト（CA）の作用効果を示す図である。S.E.M.は
平均の標準誤差（Standard error of the mean）
である。
【表】 ２ 組織学 第群〜第群の犬から摘出した腺の典型的組
織切片を第３図に示す。第３ａ図のパネルで対照
前立腺（第群）は結合組織の薄い隔壁で包囲さ
れている単純円柱上皮で区画されている特徴のあ
る小胞が存在する。去勢犬に3α―ジオールを適
用すると（第群）、長い単純円柱上皮及び長い
管腔の管状包囲を有する同様な組織図（第３ｂ
図）が得られる。3α―ジオール＋E2（第群）で
は、腺の形態学的構造の変化が現われる。組織学
的上皮増殖が重層扁平細胞異形成及びケラチン化
された上皮廃物で充たされた遅延小胞状管腔の完
全閉鎖と共に認められる。更に腺維筋腺胞間組織
の賦活化が明らかである（第３Ｃ図）。これらの
写真から明らかなように、3α―ジオール＋CAで
の処理（第群）により、腺上皮が完全に萎縮
し、かつ不変化の結合組織が相対的に増加する
（第３ｄ図）。3α＋E2＋CAでの処理（第群）の
後にも、腺上皮が萎縮する（第３ｅ図）。更に、
組織検査で大脈管内の扁平細胞異形成及び平滑筋
細胞を包含する腺維筋間質の賦活化も現れてい
る。 同様に次の実験を行つた。 測定法及び使用物質 １1/2才の雄犬20匹を用いた。処置の前に中心
線切開による腺の腹膜後露呈後に各犬の前立腺寸
法を、３次元カリパス測定（長さ、幅及び背腹両
面深さ）した。すべての動物を去勢した。 これらの去勢犬を４群に分け、６ケ月にわたり
次の処置をした：エストラジオール（E2）（第
群）、E2＋タモキシフエン（TA）（第群）、E2
＋TA＋5α−アンドロスタン−3α，17β―ジオー
ル（3α−ジオール）（第群）、E2＋TA＋3α−ジ
オール＋シプロテロンアセテート（CA）（第
群）。各犬における１週当たりの合計投与量は
E20.75mg，TA60mg，3α−ジオール75mg及び
CA600mgであつた。E2，3α−ジオール及びCAを
１週当たり３回の注射を行い、ステロイドを安息
香酸ベンジル／ヒマシ油（１：10V／Ｖ）１ml中
に溶かした。TAを経口的に１週３回投与した。 実験の終わりに、すべての犬を殺し、前立腺を
迅速に取り出し、測定及び計量した。 組織をゴールドナーによるマソンのトリクロム
ステイニング法（J.Goldner，“Ａ Modification
of the Masson trichromstaining for routine
laboratory purpose”Am.J.of
Phathology14237〜243頁参照）により、組織学
的に検査した。 結 果 １ 前立腺重量 種々の処置群の処置の前及び後に去勢犬の前立
腺平均重量を第４図に示す。第群の去勢犬に
E2を適用すると、平均26.4ｇの著しい前立腺重量
増加を起こさせる。同時のE2＋TA（第群）で
の処置後には、前立腺の当初重量と最終重量の間
の著しい変化は認められなかつた。E2及びTA及
び3α−ジオールの適用（第群）では最終前立
腺重量の平均16.5ｇの著しい増加が認められた。
E2，TA，3α−ジオール及びCAでの同時処置
（第群）の後には、前立腺の当初重量と最終重
量との間の実質的変化はない。 差のある群の最終前立腺重量の間の差は、E2
並びに3α−ジオールが前立腺生長を刺激するこ
とを示している（第群及び第群）。TAはE2
の前立腺生長の刺激を止めることができる（第
群）。第群（E2で処理）、第群（E2，TA及び
3α−ジオールでの処置）及び第群（E2，TA，
3α−ジオール及びCAでの処置）における最終前
立腺重量を比較すると、TA及びCAは、E2及び
3α−ジオールの前立腺生長の刺激を阻止するこ
とは明らかである。
【表】 ２ 組織学 第群〜第群の犬から摘出した前立腺の典型
的な組織切片を第５図に示す。去勢犬のE2適用
（第群）は、腺維筋肉小葉間組織の活性化を誘
導している（第５ａ図）。第５ｂ図に示されてい
るようにE2＋TAでの処置（第群）の結果は、
腺維筋肉間質の完全な萎縮を示している。E2，
TA及び3α−ジオールでの同時処置（第群）の
後には、腺上皮の増加が起こつている（第５ｃ
図）。E2＋TA及び3α−ジオール＋CAの適用（第
群）の結果は、腺維筋肉間質及び腺上皮の完全
な萎縮を示している（第５ｄ図）。 例 １ 錠剤の組成 ６―クロル―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチ
レン―プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジ
オン―アセテート（シプロテロンアセテート）
20.0mg （Ｚ）―２―〔ｐ―（１，２―ジフエニル―１
―ブテニル）―フエノキシ〕―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルエチルアミン（タモキシフエン） 20.0mg 乳糖 120.5mg トウモロコシデンプン 59.5mg ポリ―Ｎ―ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 常法で打錠機上で製造した錠剤全量 225.0mg 場合により、シプロテロンアセテート及びタモキ
シフエンをそれぞれ前記添加物の半分と共に別個
に２層錠に打錠してもよい。 例 ２ 錠剤の組成 ６―クロル―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチ
レン―プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジ
オン―アセテート（シプロテロンアセテート）
10.0mg （Ｚ）―２―〔ｐ―（１，２―ジフエニル―１
―ブテニル）―フエノキシ〕―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルエチルアミン（タモキシフエン） 10.0mg 乳糖 130.5mg トウモロコシデンプン 69.5mg ポリ―Ｎ―ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 常法で打錠機上で製造した錠剤の全重量
225.0mg 場合により、シプロテロンアセテート及びタモキ
シフエンを、それぞれ前記添加物の半分と共に、
別個に２層錠に打錠しても良い。 例 ３ 油溶液の組成 シプロテロンアセテート 50.0mg タモキシフエン 50.0mg ヒマシ油 353.4mg 安息香酸ベンジル 618.6mg １ml∧ ＝1072mg この溶液をアンプルに充填する。シプロテロン
アセテート及びタモキシフエンをそれぞれ前記添
加物の半分と共に別個に２室に充填しても良い。
【図面の簡単な説明】
第１図は犬の前立腺の計算体積と重量との関係
を示すノモグラムであり、第２図は、去勢犬にお
ける前立腺重量に対する5α−アンドロスタン−
3α，17β−ジオール、エストラジオール及びシプ
ロテロンアセテート（CA）の作用効果を示す図
であり、第３ａ図〜第３ｅ図は、第群〜第群
の処置犬から摘出した腺の典型的組織切片の写真
である、第４図は、去勢犬における前立腺重量に
対するエストラジオール（E2）、タモキシフエン
（TA）、5α−アンドロスタン−3α，17β−ジオー
ル（3α−ジオール）及びシプロテロンアセテー
ト（CA）の作用効果を示す図であり、第５ａ図
〜第５ｄ図は第群〜第群の処置犬から摘出し
た前立腺の典型的組織切片の写真である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 実際に２：１〜１：10の抗エストロゲン対抗
    アンドロゲンの重量比で、抗エストロゲン及び抗
    向性腺作用を有する抗アンドロゲンより成ること
    を特徴とする、前立腺過形成の予防及び治療剤。 ２ １日当たり抗エストロゲン５〜100mg及び抗
    向性腺作用を有する抗アンドロゲン５〜100mgを
    使用する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 抗エストロゲンとして、（Ｚ）―２―［ｐ―
    （１，２―ジフエニル―１―ブテニル）―フエノ
    キシ］―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチルアミン、１―
    ｛２―［４―６―メトキシ―２―フエニル―３，
    ４―ジヒドロ―１―ナフチル）―フエノキシ］エ
    チル｝―ピロリジン又は１―［ｐ（２―ジエチル
    アミノエトキシ）―フエニル］―２―（ｐ―メト
    キシフエニル）１―フエニルエタノールを含有す
    る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ 抗向性腺作用を有する抗アンドロゲンとし
    て、（）式： ［式中R1及びR2は、それぞれ水素原子を表わ
    すか又は双方が一緒になつて、もう１つの炭素―
    炭素結合又はメチレン基を表わし、R3はステロ
    イド化学に慣用の酸のアシル基を表わし、Ｙは酸
    素原子又は基Ｈ，OR4（ここでR4は水素、アシル
    又はアルキル基である）を表わし、X1は水素原
    子又は塩素原子を表わし、X2は水素、弗素又は
    塩素原子又はアルキル基を表わす］の化合物又は
    式： ［式中R1及びR2はそれぞれ水素を表わすか又
    は双方が一緒になつてメチレン基を表わし、Ｘは
    水素、弗素又は塩素を表わし、Ａ―Ｂは
    【式】又は【式】 （ここでR3及びR4はステロイド化学に慣用の
    酸のアシル基である）を表わす］の化合物を含有
    する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５ 抗向性腺作用をする抗アンドロゲンとして６
    ―クロル―17―ヒドロキシ―1α，2α―メチレン
    ―プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン―
    アセテートを含有する、特許請求の範囲第１項記
    載の組成物。 ６ 抗向性腺作用を有する抗アンドロゲンとし
    て、６―クロル―17―ヒドロキシ―プレグナ―
    ４，６―ジエン―３，20―ジオン―アセテートを
    含有する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
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