JPS645034B2 - - Google Patents

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JPS645034B2
JPS645034B2 JP54075732A JP7573279A JPS645034B2 JP S645034 B2 JPS645034 B2 JP S645034B2 JP 54075732 A JP54075732 A JP 54075732A JP 7573279 A JP7573279 A JP 7573279A JP S645034 B2 JPS645034 B2 JP S645034B2
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JP
Japan
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formula
compound
chem
mixed acid
grignard reagent
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JP54075732A
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JPS552675A (en
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Efu Kuupaa Gari
Aaru Uan Hoon Arubaato
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Syntex USA LLC
Original Assignee
Syntex USA LLC
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Publication date
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Publication of JPS552675A publication Critical patent/JPS552675A/ja
Publication of JPS645034B2 publication Critical patent/JPS645034B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
多くの貴重なステロイド医薬は17α位置に置換
基を持つており、この置換基は17―ケトンに付加
することにより導入される。この種の特に重要な
ステロイドは黄体ホルモン作用剤として貴重な
17α―エチニル―19―ノルテストステロン
（NET）である。その前駆17―ケトステロイドで
ある19―ノルアンドロスト―４―エン―３，17―
ジオン（NAD）は種々の方法で調製されてきた。
一般に、２環または３環中間体からこの化合物を
合成するには、得られる17―ケト基が通常低い酸
化状態に保護された、例えば、17β―アルコール
のエステルまたはエーテルとして保護された化合
物が用いられる。 保護された17―ケトンを持つ中間体を利用する
必要がなく、かかるケト中間体自体を利用するこ
とができる17―ケトステロイドの合成方法が提供
されるならばその工業的価値は大きいであろう。 本発明は次式（） で表わされる混成酸無水物をエーテル溶剤中温度
約−55乃枝−80℃に於いて次式 （上式中Ｘはクロロまたはブロモである）で表
わされるグリニヤール試薬と反応せしめさらに水
で処理することからなる次式（） で表わされる化合物を調製する方法を提供する。 本発明方法により得られる式（）で表わされ
る化合物は前記NADおよびNETの製造に用いる
中間体として有用である。 本発明方法によれば、式（）ひいては式
（）で表わされる化合物が極端に高い収率で得
られ、その収率は驚くべきことに、他の混成酸無
水物を利用して同一反応を行う場合に比較し予想
外に優れている。 本発明方法で原料として用いる式（）で表わ
される混成酸無水物は式（） で表わされ２環化合物を塩化ピバロイルで処理す
ることにより得られる。 本発明方法で得られる式（）で表わされる化
合物は、これを環化すれば式（） で表わされる３環化合物が得られ、この３環化合
物は既知化合物であつて、容易にNADのような
有用なステロイド化合物に転換することができ
る。 式（）で表わされる化合物から式（）で表
わされる化合物に至るまでの工程は次の反応経路
で示すことができる。 上記第１工程では、式（）で表わされる既知
の２環ジケトプロピオン酸をピバリン酸との混成
酸無水物に転換する。この反応は、第３アミン、
好ましくはトリアルキルアミン、さらに好ましく
はトリエチルアミンの存在下に式（）で表わさ
れる出発酸を塩化トリメチルアセチル（塩化ピバ
ロイル）で処理することにより行う。試薬の割合
はある範囲内で種々変えることができるが、式
（）で表わされる化合物、塩化ピバロイル及び
アミンはほぼ等モル量用いることが望ましい。反
応は好ましくは不活性有機溶剤、例えば、ジエチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル中で行う。テトラヒドロフランは特に好ま
しい。この反応工程をエーテル中で行い且つ実質
的過剰量の酸塩化物及びアミン試薬の使用を避け
ると、生成する混成酸無水物（）を精製した
り、生成する第３アミン塩酸塩を除去したりせず
に同一溶剤系中で引続くグリニヤール試薬付加工
程を行うことが可能となる。 混成酸無水物（）の生成工程は温度約−50乃
至＋20℃、より好ましくは約−30乃至−10℃に於
いて約15分乃至２時間、より好ましくは約15分乃
至45分行う。好ましい態様に於いてはアミンとし
てトリエチルアミンが利用され、酸無水物生成反
応の進行と共に反応混合物からトリエチルアミン
塩酸塩が沈殿する。 混成酸無水物（）は濾過及び溶剤蒸発によつ
て単離することができるが、一般的には、この中
間体を単離せずに混成酸無水物（）のテトラヒ
ドロフラン溶液を直接本発明の反応工程で利用す
ることが望ましい。 本発明の反応工程に於いて式（）で表わされ
る混成酸無水物をグリニヤール試薬 で処理する。上記式に於いて、Ｘはクロロまたは
ブロモである。即ち、グリニヤール試薬は５―ク
ロロ―２―ペンタノン・エチレン・ケタールまた
は５―ブロモ―２―ペンタノン・エチレン・ケタ
ール、好ましくは前者から調製されるグリニヤー
ル試薬である。グリニヤール試薬と混成酸無水物
の割合は狭い範囲に限定されるものではないが、
高い所望選択薬を得るにはこれらの試薬はほぼ等
モル割合で利用することが望ましい。グリニヤー
ル試薬はC.P.Forbes等J.C.S.Perkins Ｉ），2353
（1977）に記載される標準的手法に従つて対応す
るハロケタールから調製する。グリニヤール試薬
は好ましくは濃度約0.5乃至2.0M、より好ましく
は約1.0Mのテトラヒドロフラン溶液として用い
る。一般には、グリニヤール試薬を温度約−80乃
至−55℃、より好ましくは約−70乃至−65℃に於
いて混成酸無水物の溶液に添加し、添加が完了し
た後反応を約30分乃至２時間好ましくは約１時間
継続し次いで、水で急冷する前に反応混合物を温
度約−30乃至−10℃に加温することが望ましい。 反応混合物を常法に従つて処理すれば式（）
で表わされるトリケトケタールが得られる。 本発明方法で得られた式（）で表わされる化
合物は塩基の存在下に環化して式（）で表わさ
れる３環化合物に転換する。この塩基環化は水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属酸化物を用いて水性溶媒、より好ましく
は水性メタノールのような水性アルコール溶媒中
で行うことが好ましい。式（）で表わされる化
合物に対するアルカリの量は狭い範囲に限定され
るものではないが、一般には過剰量、より好まし
くは２乃至10倍モル過剰量の塩基を用いることが
望ましい。環化反応は温度約40乃至80℃、より好
ましくは水性アルコール媒体の還流温度に於いて
約15分乃至２時間、より好ましくは約１時間行
う。好ましくは、還化反応は窒素のような不活性
ガス雰囲気中で行う。反応混合物は、中和、有機
溶剤の除去及び有機生成物の適当な有機溶剤によ
る抽出を含め常法に従つて処理する。この反応生
成物は一般にさらに例えばNADに転化せしめる
のに十分な純度を持つている。しかしながら、所
望ならば、例えばシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフイーにより式（）で表わされる精製された
化合物としてもよい。化合物（）は既知化合物
である。例えばドイツ特許出願公開1903565（1969
年10月23日）を参照されたい。 中間体を単離または精製することなく上述の３
工程方法に依り約80％の収率（式（）で表わさ
れる３環化合物が得られることが判明した。一層
有利なことは、この合成課程で17―ケトンを保護
またはその他の方法で修飾する必要がないことで
ある。 式（）で表わされる酸の種々の他の混成酸無
水物を調製し、上述のグリニヤール試薬添加及び
環化反応に用いた。しかしながら、本発明で用い
る特定の混成酸無水物、即ちピバリン酸から得ら
れる混成酸無水物が予想外に優れた結果を与える
ことが判明した。特に驚くべきことには、混成酸
無水物へのグリニヤール試薬添加工程に於いて、
グリニヤール試薬は高度の位置選択性を示し、２
環核の２つのケト基のいずれか一方またはピバロ
イルカルボニル基のいずれでもなく混成酸無水物
のジケトプロピオン酸部分のカルボニル基にはる
かに高い割合で付加する。従つて、化合物（）
から出発して還化した所望生成物（）を得る場
合の収率は高く、80％のオーダーである。また驚
くべきことに、２，４，６―トリメチル安息香酸
のように実質的にヒンダードな酸の混成酸無水物
を含めその他の混成酸無水物を用いたのでは上記
に匹敵する収率を似つて式（）で表わされる３
環化合物を得ることはできない。 前述のように式（）で表わされる３環化合物
は容易にNADのような既知の有用なステロイド
化合物に転換することができる。即ち、式（）
で表わされる化合物を、例えば、トリエチルアミ
ンの存在下にメタノール中で炭素上に担持せるパ
ラジウム触媒を用いて選択的に水素添加し、さら
に好ましくはメタノールのようなアルコール溶剤
の存在下に酸還化、例えば塩酸水溶液を用いて還
化することによりNADが得られる。 以下、実施例について本発明方法をさらに詳細
に説明する。実施例で用いたすべての化合物は天
然の立体化学配置を持つものであるが、本発明方
法をそれらの光学的対掌体及びそれらの例えばラ
セミ混合体のような混合物にも等しく適用可能で
ある。 実施例 １ （＋）―7aβ―メチル―２，３，3aα，４，５，
６，７，7a―オクタヒドロ―1H―インデ２―１，
５―ジオン―4α―（３―プロピオン酸）（式）
（m.p.108―109℃）5.00グラム、乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）48ml及びトリエチルアミン
2.12グラムからなる溶液を窒素雰囲気中で−30℃
に冷却した。−30℃に於いて５分間攪拌した後塩
化トリメチルアセチル（99％）2.56ｇを注射器に
より注入した。直ちに白色沈殿が生成しはじめ
た。混合物を−20℃（±3゜）に加温し、この温度
で30分攪拌した。アリコートを濾過し、蒸発乾固
した。得られた（＋）―7aβ―メチル―２，３―
3aα，４，５，６，７，7a―オクタヒドロ―1H
―インデン―１，５―ジオン―4α―（３―プロ
ピオン酸）・ピバリン酸混成酸無水物（式）の
IRピーク（ニート）は1820，1745，1710，1010
及び1040cm-1であつた。反応混合物を−70℃に冷
却し、５―クロロ―２―ペンタノン・エチレン・
ケタールから調製せるグリニヤール試薬の0.95M
のテトラヒドロフラン溶解液22.1mlを40分間に亘
つて添加し、温度を−67乃至−70℃に保持した。
さらに１時間攪拌した後、混合物を−20℃に加温
し、水25mlで処理した。５分間激しく攪拌した
後、溶液と空気との接触を最小に抑制しながらテ
トラヒドロフランをストリツプした。アリコート
を処理して（＋）3a，7a―トランス―４―〔７，
７―（エチレンジオキシ）―３―オキソ―オクチ
ル〕―7aβ―メチル―パーヒドロインダン―１，
５―ジオン（式）を得た。 IR：1740，1710，1370cm-1 MS：ｍ／ｅ＝350，335 NMR：δ＝3.94（ｓ，4H），1.30（ｓ，3H），1.16
（ｓ，3H）ppm. 残りの生成物をメタノール30mlで処理し、
KOH7.1ｇの水20ml溶解液で処理し、さらにメタ
ノール30ml中で洗浄した。得られたスラリーを窒
素雰囲気中で１時間還流し、室温まで冷却し、さ
らに氷酢酸6.75mlを加えて中和した。メタノール
を減圧下にストリツプし、得られた不均質混合物
をジエチルエーテル40mlで１回さらにジエチルエ
ーテル25ml（各回）で３回抽出した。集めた有機
抽出物をNa2CO3濃厚水溶液20ml、水20ml次いで
ブライン20mlでそれぞれ洗浄し、Na2SO4上で乾
燥した。 濾過し、減圧下に濃縮して無色油状の（＋）―
３，３―エチレンジオキシ―４，５―セコ―19―
ノルアンドロスト―９―エン―５，17―ジオン
（式）を得た。 IR：1740，1665，1605，1055cm-1 UV：λmax＝284nm（ε＝13，100，MeOH） 〔α〕25 D＝＋43.1゜（Lit＋44.5゜±2゜） MS：ｍ／ｅ＝331，317 NMR：δ＝3.91（ｓ，4H）1.34（ｓ，3H），1.02
（ｓ，3H）ppm. 実施例２および比較例 混成酸無水物の比較 式（）で表わされるジケト酸5.00ｇ（20.98m
モル）、乾燥THF48ml及びトリエチルアミン2.12
ｇ（20.98mモル）からなる溶液を−30℃に冷却
し、適当な酸ハロゲン化物１当量（20.98mモル）
で処理した。トリエチルアミン塩酸塩の沈殿生成
により混成酸無水物の生成が確認された。沈殿が
生じない場合は沈殿が生じるまで温度を下げた。
反応が完了した時（アリコートのIRスペクトル
分析により測定）、混合物を−70℃に冷却した。
実施例１の場合と同様にグリニヤール試薬１当量
（20.98mモル）のTHF（約１モル）溶解液を40分
間に亘つて滴下し、温度を−67乃至−70℃に保持
した。グリニヤール試薬は乾燥THF2ml中で洗浄
し、得られた混合物を−70℃に於いて１時間攪拌
した。温度を−20℃まで上げ、水25mlを加えた。
５分間攪拌した後、THFを減圧下に除去した。
フラスコを窒素気流中で還流できるようにセツト
し、メタノール60ml次いでKOH7.1ｇの水20ml溶
解液を加えた。混合物を窒素気流中で１時間還流
し、室温に冷却し、さらに氷酢酸6.75mlで中和し
た。メタノールをストリツプし、有機生成物をジ
エチルエーテルまたは塩化メチレンで抽出した。
抽出物はNa2CO3濃厚水溶液次いでブラインで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗生成物を濾過分
離し、減圧下に濃縮した。式（）で表わされる
純粋化合物を酢酸エチル／ヘキサン60／40を用い
て分取薄層クロマトグラフイーによりシリカゲル
上に単離するかまたは酢酸エチル／ヘキサン勾配
管を用いてカラムクロマトグラフイーによりシリ
カゲル上に単離した。 結果は次表の通りであつた。表中Ｘは混成酸無
水物基を示す。
【表】 ルオキシ
上記データはピバリン酸混成酸無水物を用いた
場合に断然優れた結果が得られることを示してい
る。 参考例 （＋）―３，３―エチレンジオキシ―４，５―
セコ―19―ノルアンドロスト―９―エン―５，17
―ジオン（式）8.1ｇ、炭素上に５％のパラジ
ウムを担持せる触媒1.51ｇ及びトリエチルアミン
12.7mlのメタノール131ml溶解液を25℃に於いて
常圧の水素気流中で吸収が止まるまで攪拌した。
反応混合物を濾過し、濾液をメタノール16ml及び
12N塩酸11.6mlで希釈し、次いで窒素気流中で３
時間加熱還流した。約75mlの溶剤を溜去し、次い
で混合物を冷却しさらにNaOH33重量％水溶液
で中和してPH７とし、さらに水275mlを加えた。
室温で一夜攪拌した後混合物を濾過し濾液を水洗
し乾燥した。粗生成物を還流ヘキサンで１時間処
理し、冷却し、濾過しさらに乾燥して（＋）―19
―ノルアンドロスト―４―エン―３，17―ジオン
（NAD）5.26ｇを得た。m.p.166―171℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で表わされる混成酸無水物をエーテル溶剤中温度
    約−80乃至−55℃に於いて次式 （上式中Ｘはクロロまたはブロモである）で表
    わされるグリニヤール試薬と反応せしめさらに水
    で処理することからなる次式（） で表わされる化合物を調製する方法。 ２ 該グリニヤール試薬が次式 で表わされる化合物であり且つ該溶剤がテトラヒ
    ドロフランである特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ３ 該反応温度が約−70乃至−65℃である特許請
    求の範囲第１項記載の方法。
JP7573279A 1978-06-19 1979-06-18 Steroid synthesis using mixed acid anhydride Granted JPS552675A (en)

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US05/916,443 US4158012A (en) 1978-06-19 1978-06-19 Steroid synthesis process using mixed anhydride

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DE (1) DE2967004D1 (ja)
DK (2) DK246479A (ja)
ES (1) ES481650A1 (ja)
HK (1) HK96787A (ja)
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MY (1) MY8700665A (ja)
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