JPS646165B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS646165B2 JPS646165B2 JP9169280A JP9169280A JPS646165B2 JP S646165 B2 JPS646165 B2 JP S646165B2 JP 9169280 A JP9169280 A JP 9169280A JP 9169280 A JP9169280 A JP 9169280A JP S646165 B2 JPS646165 B2 JP S646165B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ahpa
- mouse
- derivatives
- group
- effect
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は新規免疫賦活剤に関するもので、詳し
くは、次式： （式中、R1は水素又は水酸基を、R2は水酸基、
アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基又は
置換アミノ基を示す）で表わされる３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸（以下、
AHPAと記す）及びその誘導体を主成分とする
免疫賦活剤に関するものである。 本発明の免疫賦活剤主成分の一つである（2S，
3R）―AHPAは本発明者らが見出したベスタチ
ン（特開昭51−7187号公報）を公知の方法で酸水
解して得られる。ベスタチンは梅沢らがストレプ
トミセスMD976−C7株を培養し、培養液から単
離採取した物質で、アミノペプチダーゼＢ及びロ
イシン・アミノペプチダーゼの加水分解能を強力
に阻害し（特開昭51−7187号公報）、又生体の免
疫能を高め免疫制癌剤として用い得ることを見出
している（特開昭52−117435号公報）。 （2S，3R）―AHPA及び三種の立体異性体は
合成的手法によりカルボベンゾキシ―３―アミノ
―２―ヒドロキシ―４―フエニルブチロニトリル
（特開昭52−136118号公報）から合成される。
（2S，3R）―AHPAについてはJ.Med.Chem，20
(4)，510〜515頁（1977）でアミノペプチダーゼＢ
に対する弱い阻害活性が報告されているが免疫賦
活活性は報告されていない。 本発明者らは一般式（）のAHPA及び
AHPA誘導体の有用性について検討した結果、
このAHPA及びAHPA誘導体は生体の免疫能を
ベスタチンに比して10倍程度高めることを見出し
本発明を完成させた。 AHPA誘導体はAHPAより公知の化学的方法
（例えばJ.Antibiotics Vol.29，No.５，600〜601頁
（1976）により合成し、これらにつき羊赤血球を
抗原とし、マウス足蹠に接種して得られる遅延性
過敏症（Delayed Type Hypersens―itivity；
DTHと略記）を指標とした細胞性免疫に対する
作用を検討した。一般式（）のAHPA及び
AHPA誘導体は10μg〜0.01μg／マウスの低濃度
でも羊赤血球に対する遅延性過敏症の形成を増強
することが確認され、このことからAHPA及び
AHPA誘導体が癌の免疫療法及び感染症の防禦
に用い得る可能性を示している。即ちAHPA及
びAHPA誘導体は単独又は各種癌化学療法剤と
併用して制癌効果を増強することが予想され、一
方感染症に対しては単独あるいは各種抗菌性化学
療法剤と併用して治療効果を強めることが予想さ
れる。 以下に本発明で用いる一般式（）の化合物の
優れた免疫賦活効果を実験例により説明する。 実験例 １ （2S，3R）―AHPAの細胞性免疫に対する効
果(1) 細胞性免疫に対する（2S，3R）―AHPAの作
用を羊赤血球を抗原に用い、これをマウス足蹠に
接種して得られる遅延型過敏症（DTH）を指標
として（2S，3R）―AHPAの効果を検討した。 羊赤血球108個を0.05mlの生理食塩水に浮遊さ
せ、CDF1雌性８週令マウスの足蹠皮下に接種し、
このとき（2S，3R）―AHPA10μg／マウス、
1μg／マウス及び0.0μg／マウスになるよう、生理
食塩水に溶解した試料をミリポアフイルター
（0.22μm）で過した後経口投与した。４日後、
他の一方の足蹠に羊赤血球108個を皮下注射して
24時間後、その足蹠にみられる腫張の程度（足蹠
の厚さ）をノギスで測定することにより判定し
た。この結果を表１に示すが、比較のため同様に
試験たベスタチンに比べ、（2S，3R）―AHPA
のDTH反応が0.1μg／マウスの低投与量迄強いこ
とが認められた。
くは、次式： （式中、R1は水素又は水酸基を、R2は水酸基、
アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基又は
置換アミノ基を示す）で表わされる３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸（以下、
AHPAと記す）及びその誘導体を主成分とする
免疫賦活剤に関するものである。 本発明の免疫賦活剤主成分の一つである（2S，
3R）―AHPAは本発明者らが見出したベスタチ
ン（特開昭51−7187号公報）を公知の方法で酸水
解して得られる。ベスタチンは梅沢らがストレプ
トミセスMD976−C7株を培養し、培養液から単
離採取した物質で、アミノペプチダーゼＢ及びロ
イシン・アミノペプチダーゼの加水分解能を強力
に阻害し（特開昭51−7187号公報）、又生体の免
疫能を高め免疫制癌剤として用い得ることを見出
している（特開昭52−117435号公報）。 （2S，3R）―AHPA及び三種の立体異性体は
合成的手法によりカルボベンゾキシ―３―アミノ
―２―ヒドロキシ―４―フエニルブチロニトリル
（特開昭52−136118号公報）から合成される。
（2S，3R）―AHPAについてはJ.Med.Chem，20
(4)，510〜515頁（1977）でアミノペプチダーゼＢ
に対する弱い阻害活性が報告されているが免疫賦
活活性は報告されていない。 本発明者らは一般式（）のAHPA及び
AHPA誘導体の有用性について検討した結果、
このAHPA及びAHPA誘導体は生体の免疫能を
ベスタチンに比して10倍程度高めることを見出し
本発明を完成させた。 AHPA誘導体はAHPAより公知の化学的方法
（例えばJ.Antibiotics Vol.29，No.５，600〜601頁
（1976）により合成し、これらにつき羊赤血球を
抗原とし、マウス足蹠に接種して得られる遅延性
過敏症（Delayed Type Hypersens―itivity；
DTHと略記）を指標とした細胞性免疫に対する
作用を検討した。一般式（）のAHPA及び
AHPA誘導体は10μg〜0.01μg／マウスの低濃度
でも羊赤血球に対する遅延性過敏症の形成を増強
することが確認され、このことからAHPA及び
AHPA誘導体が癌の免疫療法及び感染症の防禦
に用い得る可能性を示している。即ちAHPA及
びAHPA誘導体は単独又は各種癌化学療法剤と
併用して制癌効果を増強することが予想され、一
方感染症に対しては単独あるいは各種抗菌性化学
療法剤と併用して治療効果を強めることが予想さ
れる。 以下に本発明で用いる一般式（）の化合物の
優れた免疫賦活効果を実験例により説明する。 実験例 １ （2S，3R）―AHPAの細胞性免疫に対する効
果(1) 細胞性免疫に対する（2S，3R）―AHPAの作
用を羊赤血球を抗原に用い、これをマウス足蹠に
接種して得られる遅延型過敏症（DTH）を指標
として（2S，3R）―AHPAの効果を検討した。 羊赤血球108個を0.05mlの生理食塩水に浮遊さ
せ、CDF1雌性８週令マウスの足蹠皮下に接種し、
このとき（2S，3R）―AHPA10μg／マウス、
1μg／マウス及び0.0μg／マウスになるよう、生理
食塩水に溶解した試料をミリポアフイルター
（0.22μm）で過した後経口投与した。４日後、
他の一方の足蹠に羊赤血球108個を皮下注射して
24時間後、その足蹠にみられる腫張の程度（足蹠
の厚さ）をノギスで測定することにより判定し
た。この結果を表１に示すが、比較のため同様に
試験たベスタチンに比べ、（2S，3R）―AHPA
のDTH反応が0.1μg／マウスの低投与量迄強いこ
とが認められた。
【表】
実験例 ２
（2S，3R）―AHPAの細胞然免疫に対する効
果(2) 実験例１と同様の方法で（2S，3R）―AH―
PAの1μg／マウス、0.1μg／マウス及び0.01μg／
マウスを経口投与し、DTH反応を判定した。こ
の結果を表２に示すが、（2S，3R）―AHPAは
0.01μg／マウスの低投与量でも明らかに細胞性免
疫の増強を示した。
果(2) 実験例１と同様の方法で（2S，3R）―AH―
PAの1μg／マウス、0.1μg／マウス及び0.01μg／
マウスを経口投与し、DTH反応を判定した。こ
の結果を表２に示すが、（2S，3R）―AHPAは
0.01μg／マウスの低投与量でも明らかに細胞性免
疫の増強を示した。
【表】
実験例 ３
各投与法によるDTHに対する効果
【表】
表３に示したように腹腔内注射、経口投与のい
ずれでも（2S，3R）―AHPAの細胞性免疫増強
はベスタチンより強いことが認められる。 以上三種の実験結果からベスタチンは特開昭52
−117435号公報に記載したように経口投与では10
〜100μg／マウスが最適投与量と考えられるが、
本発明で用いられる（2S，3R）―AHPAの場合
は、0.1〜1μg／マウスが最適投与量と考えられ
る。 実験例 ４ （2S，3R）―AHPAメチルエステル塩酸塩の
細胞性免疫に与える効果 実験例１と同様の方法で（2S，3R）―AHPA
メチルエステル塩酸塩の10μg／マウス、1μg／マ
ウスの経口投与でDTH反応を測定した。この結
果を表４に示すが（2S，3R）―AHPAとほぼ同
様の細胞性免疫増強を示した。
ずれでも（2S，3R）―AHPAの細胞性免疫増強
はベスタチンより強いことが認められる。 以上三種の実験結果からベスタチンは特開昭52
−117435号公報に記載したように経口投与では10
〜100μg／マウスが最適投与量と考えられるが、
本発明で用いられる（2S，3R）―AHPAの場合
は、0.1〜1μg／マウスが最適投与量と考えられ
る。 実験例 ４ （2S，3R）―AHPAメチルエステル塩酸塩の
細胞性免疫に与える効果 実験例１と同様の方法で（2S，3R）―AHPA
メチルエステル塩酸塩の10μg／マウス、1μg／マ
ウスの経口投与でDTH反応を測定した。この結
果を表４に示すが（2S，3R）―AHPAとほぼ同
様の細胞性免疫増強を示した。
【表】
実験例 ５
（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―
４―ｐ―ヒドロキシフエニル酪酸の細胞性免疫
に対する効果 実験例１と同様の方法で（2S，3R）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―ｐ―ヒドロキシフエ
ニル酪酸すなわち（2S，3R）―ｐ―OH―
AHPAと略記）の10μg／マウス、1μg／マウスを
経口で投与しDTH反応を測定した。この結果を
表５に示したがいずれの投与量でも明らかな細胞
性免疫増強効果を認めた。
４―ｐ―ヒドロキシフエニル酪酸の細胞性免疫
に対する効果 実験例１と同様の方法で（2S，3R）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―ｐ―ヒドロキシフエ
ニル酪酸すなわち（2S，3R）―ｐ―OH―
AHPAと略記）の10μg／マウス、1μg／マウスを
経口で投与しDTH反応を測定した。この結果を
表５に示したがいずれの投与量でも明らかな細胞
性免疫増強効果を認めた。
【表】
以上の結果はAHPA及びAHPA誘導体がきわ
めて低投与量でよく細胞性免疫を増強することを
示している。ベスタチンの10〜100μg／マウスに
対し、（2S，3R）―AHPAでは0.1〜10μg／マウ
スで同等の免疫賦活作用を示すことが明らかであ
る。 本物質の毒性を（2S，3R）AHPAについて評
価した。すなわちIOR系マウス（雄、５週令、体
重20g、一群６匹）に供試化合物100mg／Kgを腹
腔内投与したところ、全例が生存した。 上記のごとき強い免疫賦活作用によりこれらの
物質が癌免疫療法あるいは細菌感染症の治療に広
く用いられ得ることを示している。 免疫賦活剤としての一般式（）のAHPA及
びAHPA誘導体は経口、注射、直腸座剤のいず
れでもよく、各種のPH調整剤、安定化剤、賦形剤
などを添加してそれぞれの形態の製剤とすること
ができる。 一般式（）のAHPA及びAHPA誘導体の投
与量は症状により異なるが、成人では１回に
0.002〜200mg、１日１回投与するのがよい。 以下の実施例では各種製剤の製造法について述
べるが、本発明の製剤がこれらの実施例に限定さ
れるものでないことはいうまでもない。 実施例 １ （2S，3R）―AHPA0.1g、マンニトール5gを
蒸留水に溶解して1000mlとし、常法により除菌し
た後、２mlずつバイアルに分注し、凍結乾燥す
る。本剤は使用に際し、蒸留水で希釈し注射液と
する。 実施例 ２ （2S，3R）―AHPA1部、乳糖2000部をよく
混合し、これを50メツシユの篩で篩別し、散剤と
する。 実施例 ３ （2S，3R）―AHPA1部、乳糖770部、コーン
スターチ200部、ポリビニルピロリドン30部を混
合し、常法によりエタノールで造粒乾燥整粒し、
これに0.5％のステアリン酸マグネシウムを加え
混合後、常法により１錠当り１mgの有効成分を含
む錠剤とする。
めて低投与量でよく細胞性免疫を増強することを
示している。ベスタチンの10〜100μg／マウスに
対し、（2S，3R）―AHPAでは0.1〜10μg／マウ
スで同等の免疫賦活作用を示すことが明らかであ
る。 本物質の毒性を（2S，3R）AHPAについて評
価した。すなわちIOR系マウス（雄、５週令、体
重20g、一群６匹）に供試化合物100mg／Kgを腹
腔内投与したところ、全例が生存した。 上記のごとき強い免疫賦活作用によりこれらの
物質が癌免疫療法あるいは細菌感染症の治療に広
く用いられ得ることを示している。 免疫賦活剤としての一般式（）のAHPA及
びAHPA誘導体は経口、注射、直腸座剤のいず
れでもよく、各種のPH調整剤、安定化剤、賦形剤
などを添加してそれぞれの形態の製剤とすること
ができる。 一般式（）のAHPA及びAHPA誘導体の投
与量は症状により異なるが、成人では１回に
0.002〜200mg、１日１回投与するのがよい。 以下の実施例では各種製剤の製造法について述
べるが、本発明の製剤がこれらの実施例に限定さ
れるものでないことはいうまでもない。 実施例 １ （2S，3R）―AHPA0.1g、マンニトール5gを
蒸留水に溶解して1000mlとし、常法により除菌し
た後、２mlずつバイアルに分注し、凍結乾燥す
る。本剤は使用に際し、蒸留水で希釈し注射液と
する。 実施例 ２ （2S，3R）―AHPA1部、乳糖2000部をよく
混合し、これを50メツシユの篩で篩別し、散剤と
する。 実施例 ３ （2S，3R）―AHPA1部、乳糖770部、コーン
スターチ200部、ポリビニルピロリドン30部を混
合し、常法によりエタノールで造粒乾燥整粒し、
これに0.5％のステアリン酸マグネシウムを加え
混合後、常法により１錠当り１mgの有効成分を含
む錠剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、R1は水素又は水酸基を、R2は水酸基、
アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基又は
置換アミノ基を示す）で表わされる化合物を主成
分とする免疫賦活剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9169280A JPS5718610A (en) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | Immunizator |
| US06/272,211 US4370318A (en) | 1980-07-07 | 1981-06-10 | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
| GB8119397A GB2083046B (en) | 1980-07-07 | 1981-06-24 | Bestatin-related compounds |
| DE3126606A DE3126606C2 (de) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutansäure-amide und -peptide sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3153030A DE3153030C2 (de) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Verwendung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutansäureverbindungen als Immunverstärkungsmittel |
| IT09465/81A IT1167937B (it) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Composti collegati alla bestatina come immunopotenziatore |
| IT1981A09465A IT8109465A1 (it) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Composti collegati alla bestatina come immunopotenziatore |
| CA000381174A CA1178610A (en) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
| FR8113332A FR2485924A1 (fr) | 1980-07-07 | 1981-07-07 | Nouvelles compositions pharmaceutiques immunopotentialisatrices, et nouveaux composes apparentes a la bestatine entrant dans ces compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9169280A JPS5718610A (en) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | Immunizator |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5718610A JPS5718610A (en) | 1982-01-30 |
| JPS646165B2 true JPS646165B2 (ja) | 1989-02-02 |
Family
ID=14033554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9169280A Granted JPS5718610A (en) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | Immunizator |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5718610A (ja) |
-
1980
- 1980-07-07 JP JP9169280A patent/JPS5718610A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5718610A (en) | 1982-01-30 |
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