JPS647983B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はチオール基を有する化合物の安定な水
溶液の製法に関する。 更に詳しくは、本発明はアミノ酸もしくはその
塩、ゼラチンまたはジペプタイドを添加すること
からなるカプトプリル、システイン、グルタチオ
ンおよびメルカプトプロピオニルグリシンから選
ばれたチオール基を有する化合物の安定な水溶液
の製法に関する。 チオール基を有する化合物は、動物、植物、微
生物等の自然界に広く分布している。そしてこれ
らの化合物は種々の顕著な生理作用、例えば生体
内の酸化−還元、解毒、細胞賦活等の作用をいと
なみ、疾病に対する治療および予防に広く供され
ている。従つて、これらのチオール基を有する化
合物の安定な製剤を得ることは非常に重要な課題
である。 ところが、チオール基を有する化合物は水分の
存在下で極めて不安定であり、不記に示す如く、
自己酸化され易い性質を有する。 4R−SH＋O₂→2R−Ｓ−Ｓ−Ｒ＋2H₂O そして、この酸化反応は経時温度、密封容器中
の残存酸素等により加速される。 そこで、これらの欠点を改良するため、従来か
ら種々の方法が検討されてきた。例えば、システ
イン水溶液に亜鉛イオンを添加する方法〔薬剤
学、35、171〜175（1975）〕、グルタチオン溶液に
硫酸亜鉛を添加する方法〔薬剤学、28、73〜75
（1968）〕、システイン水溶液にエチレンジアミン
四酢酸（EDTA）を添加する方法〔ケミカル・
アンド・フアーマシユーテイカル・ビユレテイン
（Chem.Pharm.Bull.）、19、1006〜1010、
（1971）〕、システイン水溶液に多価アルコール類
および可溶性亜硫酸塩を添加する方法（特公昭46
−31993号）、システインおよびグルタチオン水溶
液に安定化剤としてピロリドン、ピログルタミン
酸のようなラクタム類を添加する方法（特公昭46
−31994号）、チオール基を有する蛋白質とシステ
イン、グルタチオンまたはチアミンとをビタミン
B₁₂類縁体の存在下で反応させて混合ジスルフイ
ド化合物を得る方法（特公昭50−16321号）、ハロ
ゲン化シアンまたは有機シアン酸エステルで処理
した活性化デキストランとグルタチオンを反応さ
せ、得られた複合体をチオール化合物と共存させ
ることによるチオール化合物の安定化方法（特開
昭50−57979号）、ハロゲン化シアンまたは有機シ
アン酸エステルで処理した糖または糖アルコール
類と還元型グルタチオンを反応させ、得られた複
合体をチオール化合物と共存させることによるチ
オール化合物の安定化方法（特開昭51−100025
号）などが知られている。更に、抗酸化剤、還元
剤（例えば亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウ
ム、チオ亜硫酸ナトリウム、ハイドロキノン、ハ
イドロサルフアイト等）を使用する従来からの方
法が広く用いられている。しかしながら、これら
の方法においても必ずしも目的とした効果が得ら
れず、製剤への応用に於いては欠点を有してい
た。 本発明者等はチオール基を有する化合物の安定
化について鋭意研究した結果、チオール基を有す
る化合物の水溶液にアミノ酸もしくはその塩、ゼ
ラチンまたはジペプタイドを添加することによつ
てチオール基を有する化合物が安定化されること
を見出して本発明を完成した。 本発明において使用されるチオール基を有する
化合物としては カプトプリル

【式】 システイン

【式】 グルタチオン または メルカプトプロピオニルグリシン

【式】を挙げる ことができる。 本発明において使用されるアミノ酸としては、
中性、酸性および塩基性のアミノ酸が特に限定な
く使用される。これらのアミノ酸として、例えば
中性アミノ酸としてはグリシン、アラニン、セリ
ン、ジエンコール酸、アミノ酪酸、トレオニン、
バリン、ノルバリン、メチオニン、ロイシン、イ
ソロイシン、シトルリン、フエニルアラニン、チ
ロシン、チロキシン、プロリン、オキシプロリン
またはトリプトフアン；酸性アミノ酸としてはア
スパラギン酸またはグルタミン酸；塩基性アミノ
酸としてはアルギニン、リジン、オキシリジン、
オルニチン、カナバニンまたはヒスチジンなどを
挙げることができる。これらのアミノ酸のうち、
好ましくはグリシン、セリン、トレオニン、フエ
ニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、
アルギニン、リジンまたはヒスチジンである。ま
た、アミノ酸の塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；塩酸
塩、硫酸塩のような鉱酸塩などが特に限定なく使
用される。 更に、本発明においてゼラチンまたはジペプタ
イドを使用することができる。ジペプタイドとし
ては例えばグリシルグリシン、グリシルアラニン
またはリジルリジンである。これらのうち、好ま
しくはゼラチンまたはグリシルグリシンである。 本発明において、好ましいPH領域は通常3.0〜
9.0であり、特に5.0〜6.0が最も好ましい。 更に、本発明において添加されるアミノ酸もし
くはその塩、ゼラチンまたはジペプタイドの添加
量は、少量でも有効であるが、通常はチオール基
を有する化合物の0.5モル当量以上が好ましい。 以下に実施例および試験例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。 実施例 １ 注射用蒸留水900mlに窒素ガスを吹きこみなが
ら、カプトプリル2.0ｇを溶解し、次いで無水ク
エン酸1.0ｇおよびアルギニン3.2ｇを溶解した。
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてPHを5.0に
調整後、全量を１とした。このようにして調整
した溶液を２ml白色アンプルに分注し、次いで必
要に応じて空間部を窒素ガスで充填後、熔封し注
射液とした。 実施例 ２ 注射用蒸留水900mlに窒素ガスを吹きこみなが
ら、システイン1.12ｇを溶解し、次いで無水クエ
ン酸1.0ｇおよびグリシン1.50ｇを溶解した。以
下、実施例１と同様にして注射液とした。 実施例 ３ 注射用蒸留水900mlに窒素ガスを吹きこみなが
ら、グルタチオン28.3ｇを溶解し、次いでリン酸
１水素ナトリウム2.0ｇおよびアルギニン32.1ｇ
を溶解した。Ｎ−塩酸を用いてPHを6.0に調整後、
全量を１とした。このようにして調整した溶液
を２ml白色アンプルに分注し、次いで必要に応じ
て空間部を窒素ガスで充填後、熔封し注射液とし
た。 実施例 ４ 注射用蒸留水900mlに窒素ガスを吹きこみなが
ら、メルカプトプロピオニルグリシン1.70ｇを溶
解し、次いで無水クエン酸1.0ｇ、アルギニン3.2
ｇおよび塩化ナトリウム7.5ｇを溶解した。以下、
実施例１と同様にして注射液とした。 試験例 １ チオール基を有する化合物のアミノ酸添加によ
る安定性 実施例１乃至４で調整した注射液を恒温水槽中
で100℃で64時間経過させ、次いでジチオピリジ
ン比色法〔R.D.Grassettiら；Arch.Biochem.
Biophys.、119、41（1967）〕によりチオール基を
有する化合物の残存率を測定した。なお、比較対
照としてアミノ酸無添加の試料を同様に調整し、
同様に試験を行なつた。これらの試料は、いずれ
もアンプル空間を窒素ガスで置換した。 試験結果を第１に示す。

【表】

【表】 結果はいずれもアミノ酸無添加の場合に比べ
て、アミノ酸添加の場合には優れた安定性を示し
た。 試験例 ２ 添加アミノ酸の種類による温度の影響に対する
カプトプリルの安定性 実施例１において、添加アミノ酸を下記の表２
に示す種々のアミノ酸に変え、常法に従つて各温
度におけるカプトプリルの反応速度を測定した。
なお、比較対照として実施例１においてアルギニ
ン無添加の試料を同様に調整し、同様に試験を行
なつた。これらの試料は、いずれもアンプル空間
を窒素ガスで置換せず、そのまま使用した。 試験結果を表２に示す。 表２において、数値の小さい方が安定性のよい
ことを示す。

【表】 結果は、いずれもアミノ酸無添加の場合に比べ
て、各種アミノ酸添加の場合には優れた安定性を
示した。 試験例 ３ アミノ酸添加による酸素の影響に対するカプト
プリルの安定性 実施例１で調整した注射液（カプトプリル２
mg／ml、クエン酸１mg／ml、アルギニン3.2mg／
ml、PH＝5.0）0.45mlを２mlのアンプルに封入し、
次いでこれに酸素を封入した。この試料を常法に
従つて100℃で一定時間経過させ、カプトプリル
の残存率を測定した。なお、比較対照として、ア
ルギニン無添加の試料を同様に調整し、同様に試
験を行なつた。 試験結果を表３に示す。

【表】 結果はいずれもアルギニン無添加の場合に比べ
て、アルギニン添加の場合には優れた安定性を示
した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ アミノ酸もしくはその塩、ゼラチンまたはジ
   ペプタイドを添加することを特徴とするカプトプ
   リル、システイン、グルタチオンおよびメルカプ
   トプロピオニルグリシンから選ばれたチオール基
   を有する化合物の安定な水溶液の製法。