JPS647997B2 - - Google Patents
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- JPS647997B2 JPS647997B2 JP53036166A JP3616678A JPS647997B2 JP S647997 B2 JPS647997 B2 JP S647997B2 JP 53036166 A JP53036166 A JP 53036166A JP 3616678 A JP3616678 A JP 3616678A JP S647997 B2 JPS647997 B2 JP S647997B2
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Description
この発明は、新規なピロール−１−カルボン酸
化合物およびその製造方法に関する。 さらに詳しくは、この発明は、次の一般式(A) ５−（２−ピロイル）および５−（Ｎ−低級アル
キル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、ならびにその(l)−酸異性体および(d)−酸異性
体、およびその医薬的に許容される非毒性エステ
ルおよび塩に関する。上式(A)において、Ｒおよび
R1はそれぞれ独立して水素または炭素数１〜４
の低級アルキル基である。 ＲおよびR1のアルキル基としては直鎖、すな
わち、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−
ブチルが好ましい。 上述のまた後に詳述する本発明の化合物は、(d)
−酸異性体およびその誘導体を除いて、抗炎症、
鎮痛および下熱活性を示す。それ故、後に詳述す
るように哺乳動物の炎症、疼痛および／または発
熱の治療に有用である。これらの化合物はまた平
滑筋弛緩剤として有用である。 本明細書において用いる「医薬的に許容される
非毒性エステルおよび塩」なる用語は炭素数１乃
至12を有する分岐もしくは直鎖状炭化水素から導
かれるアルキルエステルならびに医薬的に許容さ
れる非毒性有機および無機塩基から導かれる塩を
それぞれ指す。 代表的にはアルキルエステル基には、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イソデシ
ル、６−メチルデシルおよびドデシルキステル類
がある。 無機塩基から導かれる塩には、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、
マグネシウム、第１鉄、亜鉛、銅、第１マンガ
ン、アルミニウム、第２鉄、第２マンガン塩等が
ある。特に好ましい塩はアンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム
塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基か
ら導かれる塩には第１、第２および第３アミン、
天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン
および塩基性イオン交換樹脂等があり、具体例と
しては、イソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチル
アミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノー
ル、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リ
ジン、アルギニン、ヒスチジン、カフエイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミ
ン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等
がある。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプ
ロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミ
ン、ピペリジン、トロメタミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、コリンおよびカフエインである。 式(A)および後述する式（XI）で表わされる新規
化合物は光学異性体対（または互変二形）とし
て、すなわち、（dl）混合物として存在するが、
それぞれの光学異性体および（dl）混合物は共に
本発明の対象である。 本発明の新規化合物を生理的反応（例えば、抗
炎、鎮痛または下熱活性）をひき出すため、換言
すれば医薬として用いる場合、好ましいものは式
(A)で表わされる化合物、その(l)−酸異性体ならび
にそのエステルおよび医薬的に許容される塩であ
る。 特に、医薬として用いるのに好ましいものは、
Ｒが水素でありR1がメチルである式(A)で表わさ
れる化合物、式(A)で表わされる化合物の(l)−酸異
性体ならびにそのエステルおよび医薬的に許容さ
れる塩である。 式(A)で表わされる化合物の(d)−酸異性体ならび
にそのエステルおよび医薬的に許容される塩は、
後に詳述するように式(A)で表わされる化合物の
（dl）−酸の製造用中間体として有用である。 本発明の新規な（dl）化合物は次の反応プロセ
スによつて製造できる。
化合物およびその製造方法に関する。 さらに詳しくは、この発明は、次の一般式(A) ５−（２−ピロイル）および５−（Ｎ−低級アル
キル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、ならびにその(l)−酸異性体および(d)−酸異性
体、およびその医薬的に許容される非毒性エステ
ルおよび塩に関する。上式(A)において、Ｒおよび
R1はそれぞれ独立して水素または炭素数１〜４
の低級アルキル基である。 ＲおよびR1のアルキル基としては直鎖、すな
わち、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−
ブチルが好ましい。 上述のまた後に詳述する本発明の化合物は、(d)
−酸異性体およびその誘導体を除いて、抗炎症、
鎮痛および下熱活性を示す。それ故、後に詳述す
るように哺乳動物の炎症、疼痛および／または発
熱の治療に有用である。これらの化合物はまた平
滑筋弛緩剤として有用である。 本明細書において用いる「医薬的に許容される
非毒性エステルおよび塩」なる用語は炭素数１乃
至12を有する分岐もしくは直鎖状炭化水素から導
かれるアルキルエステルならびに医薬的に許容さ
れる非毒性有機および無機塩基から導かれる塩を
それぞれ指す。 代表的にはアルキルエステル基には、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イソデシ
ル、６−メチルデシルおよびドデシルキステル類
がある。 無機塩基から導かれる塩には、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、
マグネシウム、第１鉄、亜鉛、銅、第１マンガ
ン、アルミニウム、第２鉄、第２マンガン塩等が
ある。特に好ましい塩はアンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム
塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基か
ら導かれる塩には第１、第２および第３アミン、
天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン
および塩基性イオン交換樹脂等があり、具体例と
しては、イソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチル
アミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノー
ル、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リ
ジン、アルギニン、ヒスチジン、カフエイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミ
ン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等
がある。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプ
ロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミ
ン、ピペリジン、トロメタミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、コリンおよびカフエインである。 式(A)および後述する式（XI）で表わされる新規
化合物は光学異性体対（または互変二形）とし
て、すなわち、（dl）混合物として存在するが、
それぞれの光学異性体および（dl）混合物は共に
本発明の対象である。 本発明の新規化合物を生理的反応（例えば、抗
炎、鎮痛または下熱活性）をひき出すため、換言
すれば医薬として用いる場合、好ましいものは式
(A)で表わされる化合物、その(l)−酸異性体ならび
にそのエステルおよび医薬的に許容される塩であ
る。 特に、医薬として用いるのに好ましいものは、
Ｒが水素でありR1がメチルである式(A)で表わさ
れる化合物、式(A)で表わされる化合物の(l)−酸異
性体ならびにそのエステルおよび医薬的に許容さ
れる塩である。 式(A)で表わされる化合物の(d)−酸異性体ならび
にそのエステルおよび医薬的に許容される塩は、
後に詳述するように式(A)で表わされる化合物の
（dl）−酸の製造用中間体として有用である。 本発明の新規な（dl）化合物は次の反応プロセ
スによつて製造できる。
【表】
上記反応プロセスにおいて、ＲおよびR1は前
に定義したとおりであり、R2は炭素数１〜４の
低級アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプ
ロピルおよびｎ−ブチルである。 上述のプロセスを実施するに際して、等モル量
のエタノールアミン（）と１，３−アセトンジ
カルボン酸ジメチル（）を約０℃乃至約室温の
温度で反応させると容易に式（）で表わされる
ビニルアミンが生成する。Ｒが水素である式
（）で表わされる化合物を製造するには、適当
な不活性有機溶媒に溶解せる化合物（）の溶液
を無水条件下に２−ブロモアセトアルデヒドまた
は２−クロロアセトアルデヒドと約40℃乃至約
100℃において約30分乃至約16時間反応させる。
この反応に適当な溶媒はアセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、クロロホル
ム、ジクロルメタン等のような中性溶媒である。
好ましい態様においては、この反応はアセトニト
リル溶液中で還流温度にて約１時間行う。２−ブ
ロモ（またはクロロ）アセトアルデヒド反応試薬
は既知化合物であつて、しゆう酸２水和物の存在
下に対応するジエチルアセタールを熱分解するこ
とによつて得ることができる。Ｒが１〜４個の炭
素原子を含む好ましくは直鎖状の低級アルキル基
である式（）の化合物を製造するには、エタノ
ールアミン（）と１，３−アセトンジカルボン
酸ジメチル（）との水性混合物を式R3−CO−
CH2X（式中Ｘは臭素または塩素であり、R3は炭
素数１〜４の好ましくは直鎖状の低級アルキル基
であり、同式で表わされる特に好ましい化合物は
１−ブロモアセトン、１−ブロモ−２−ブタノ
ン、１−ブロモ−２−ペンタノンおよび１−ブロ
モ−２−ヘキサノンである。）で表わされる化合
物と約−20℃乃至約40℃にて約30分間乃至約16時
間反応させる。好ましい態様においては、この反
応は約−10℃乃至室温において約１時間乃至約６
時間行う。ここで用いる式R3−CO−CH2Xで表
わされる化合物は既知である。 第３アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の存在下、所望ならばジクロロメタンのよう
な補助溶媒の存在下に、温度約−10℃乃至約室温
にて約10分間乃至約２時間、化合物（）を塩化
メタンスルホニルでエステル化すれば、式（）
で表わされる対応するメシレートが生成する。こ
のメシレートは、アセトニトリル溶液中還流温度
で約１時間乃至約10時間よう化ナトリウムと反応
させると式（）で表わされる対応するＮ−（２
−ヨードエチル）ピロールになる。 式（）で表わされるヨードエチル化合物を水
素化ナトリウムと適当な不活性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド中で反応させると、１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１，７−ジカルボン酸ジメチルおよびその６−ア
ルキル置換誘導体（）が得られる。この環化反
応は、不活性ガス雰囲気中、例えばアルゴンまた
は窒素雰囲気中で約15゜乃至約40℃にて約15分間
乃至約４時間行う。Ｒが水素である場合室温で約
30分間この反応を行えば最良の結果が得られる。 式（）で表わされる化合物は、また、ジメチ
ルホルムアミド溶液中約−10℃乃至約室温で約30
分間乃至約２時間、メシレート化合物（）を水
素化ナトリウムで直接環化することによつても製
造できる。 水性低級脂肪族アルコール、例えばメタノール
またはエタノール中室温と還流温度との間の温度
で約４乃至約24時間、式（）で表わされる化合
物をアルカリ金属水酸化物または炭酸アルカリ金
属塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等で塩基性加
水分解すれば、式（）で表わされる対応する遊
離二酸、すなわち、１，２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−ジカルボ
ン酸およびその６−アルキル誘導体が得られる。
この加水分解は、好ましくは水酸化カリウムの水
性メタール溶液を用いて還流温度で約６時間乃至
約10時間行う。 次いで、化合物（）のＣ−１位置のカルボキ
シル基は、低級脂肪族アルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等で塩化水素存在下に処理して選択的にエ
ステル化する。かくして、式（）で表わされる
対応するアルキル−１，２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレ
ート−７−カルボン酸が得られる。この反応は温
度約0゜乃至約50℃にて約１乃至約４時間行う。 モノエステル化合物（）を脱カルボキシル化
して、本発明の化合物を得るプロセスにおける重
要な中間体である化合物（）を得るには、化合
物（）を約230゜乃至約280℃程度の昇温下に反
応が完結するのに十分な時間加熱する。反応の進
行は二酸化炭素の発生速度およびt.l.c.分析によつ
て追跡できる。概して、脱カルボキシル反応は約
45乃至約90分間で完結する。反応生成物、すなわ
ち、式（）で表わされる１，２−ジヒドロ−
3H−ピロロ−〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸アルキルおよびその６−アルキル誘導体は
クロマトグラフ技法により精製できる。或いは、
特に化合物（）の少量のバツチを脱カルボキシ
ル化した際は、反応生成物（）を反応器から直
接蒸溜できる。 化合物（）を次式 （式中、R1は前に定義したとおりである。）で表
わされるアミドと縮合すると対応する５−（２−
ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ−
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸アルキ
ル（XI）が得られる。この反応は、不活性雰囲気
下に不活性有機中性溶媒中還流温度にて約15〜約
70時間オキシ塩化燐存在下に行い、引続き酢酸ナ
トリウムの存在下に約20分間乃至約１時間還流す
る。或いは、オキシ塩化燐に代えて、ホスゲンま
たは塩化オキサリルのような酸塩化物を用いても
よい。 好ましい態様においては、化合物（）に対し
1.1乃至２モル当量の所望するアミドと同様に1.1
乃至２モル当量のオキシ塩化燐との混合物を適当
な溶媒中で予め還流し、この中へ化合物（）の
同一溶媒溶液を加え、得られる反応混合物を約17
〜約50時間アルゴン雰囲気中で還流し、次いで、
約３乃至約10モル当量の酢酸ナトリウムを加え、
さらに約30分間還流する。 この反応に適当な溶媒には、ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素、ジメトキシエタン
およびテトラヒドロフランがある。 適当なアミドには、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール
−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−
メチルピロール−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−１−エチルピロール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ，N′−ジメチル−１−プロピルピロー
ル−２−カルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル
−１−ブチルピロール−２−カルボキサミドがあ
る。 これらのアミドは対応するピロール−２−カル
ボン酸から常法に従つて、すなわち、酸塩化物に
転化したうえジメチルアミンで処理することによ
つて製造できる。Ｎ−アルキルピロール−２−カ
ルボン酸は知られており、この化合物は対応する
Ｎ−アルキルピロールからA.Treib等のLiebigs
Ann.Chem.721、P.105（1969）に記載の方法によ
つて製造できる。 式（XI）で表わされる化合物中のアルキルエス
テル基をアルカリ加水分解すると式(A)で表わされ
る対応する遊離酸が得られる。この加水分解は、
常法に従つて、アルカリ金属水酸化物または炭酸
アルカリ金属塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を
用いて、低級脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール中で約室温乃至還流温度の温度に
て約15分間乃至約２時間不活性雰囲気中で行う。
好ましい態様においては、この加水分解は、還流
温度で約30分間炭酸カリウムの水酸メタノールで
処理して行う。 式Ａの化合物は、当業界で周知の技法により分
割して対応する個々の異性体とすることができ
る。 式(A)で表わされる化合物の(l)−酸異性体および
(d)−酸異性体は、常用される技法に従つて、例え
ば、式(A)で表わされる化合物のα−フエネケルジ
アステレオマーエステルに既知の高圧液クロマト
グラフイー（HPLC）技法を適用し次いで酸分解
することにより得られる。従つて、例えば、Ｒが
水素でありR1がメチルである化合物(A)は、さら
に、当業界で知られる標準的技法により次の径路
に従つて処理される。 上記径路において（A1）−(l)−酸異性体および
（A1）−(d)−酸異性体とは、それぞれ、(l)−５−
（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ
−3H−ピロロ−〔１，２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸および(d)−５−（Ｎ−メチル−２−ピロ
イル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸を指す。 式(A)で表わされる遊離酸は、常法に従つて、例
えば(a)無機強酸の存在下に所望エステルに対応す
るアルコール、(b)エーテル・ジアゾアルカンまた
は(c)炭酸リチウムの存在下に所望よう化アルキル
で処理することによつて炭素数１〜12の他のアル
キルエステルに転化することができる。(l)−酸異
性体は上記(b)および(c)の技法によつてアルキルエ
ステルに転化できる。 式(A)で表わされる化合物の塩および同化合物の
(l)−酸異性体の塩は、これらの遊離酸を適当量の
医薬的に許容される塩基で処理することにより製
造される。代表的な医薬的に許容される塩基に
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム、水酸化第１鉄、水酸化
亜鉛、水酸化第１マンガン、水酸化アルミニウ
ム、水酸化第２鉄、水酸化第２マンガン、イソプ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノアミノエタ
ノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメ
タミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフ
エイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベ
タイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチ
ルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリア
ミン樹脂等がある。反応は水中で、単独にまたは
不活性水溶性有機溶剤と組合せて、温度約０℃乃
至約100℃、好ましくは常温で行う。代表的な不
活性水溶性有機溶剤には、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランがある。化
合物(A)またはその(l)−酸異性体の塩基に対するモ
ル比は所望塩を与えるように適宜決めればよい。
例えば、化合物(A)またはその(l)−酸異性体のカル
シウム塩またはマグネシウム塩を調製する場合、
遊離酸出発材料を少くとも1/2モル当量の医薬的
に許容される塩基で処理すれば中性塩となる。ま
た、化合物(A)またはその(l)−酸異性体のアルミニ
ウム塩を調製する場合、少くとも1/3モル当量の
医薬的に許容される塩基を用いれば中性塩とな
る。 好ましい方法について説明すると、化合物(A)お
よびその(l)−酸異性体のカルシウム塩およびマグ
ネシウム塩は、遊離酸である化合物(A)またはその
(l)−酸異性体をそれぞれ少くとも1/2モル当量の
塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムで水溶液
中またはこれに不活性水溶性有機溶媒を組合せて
約20゜乃至約100℃の温度で処理すれば調製でき
る。また、アルミニウム塩は、好ましくは、遊離
酸である化合物(A)またはその(l)−酸異性体を少く
とも1/3モル当量のアルミニウム・アルコキシド、
例えばアルミニウム・トリエトキシド、アルミニ
ウム・トリプロポキシドを用いてベンゼン、キシ
レン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒中で約20
℃乃至約115℃の温度で処理すれば調製できる。
同様な方法で、簡易な反応では十分可溶でない無
機塩基を用いても塩を調製できる。 この明細書に記載する化合物の単離は、所望な
らば、適当な分離または精製方法、例えば、抽
出、濾過、蒸発、蒸溜、結晶化、薄層クロマトグ
ラフイーもしくはコラムクロマトグラフイー、高
圧液クロマトグラフイー（HPLC）またはこれら
の方法の組合せによつて行い得ることは理解され
よう。適当な分離または単離方法の具体例は後述
の実施例に示すとおりである。しかしながら、他
の同等な分離または単離方法を用い得ることはも
ちろんである。 (d)−酸異性体はそれ自体医薬として用いられな
いが、所望ならば、(l)−酸異性体を医薬的に許容
される非毒性エステル及び塩に転化する上述の技
法に従つて医薬的に許容される非毒性エステル及
及塩に転化してもよい。 式(A)で表わされる化合物およびその(l)−酸異性
体ならびにそれらの医薬的に許容される非毒性エ
ステルおよび塩は抗炎症剤、鎮痛剤、血小板集合
阻止剤、線維素溶解剤および平滑筋弛緩剤として
有用である。これらの化合物は予防および治療の
両方に用いることができる。 すなわち、上記の化合物を含む組成物は、骨格
筋系、骨格関節およびその他の組織における炎症
の治療および除去、例えばリユーマチ、
consussion裂傷、関節炎、骨折、外傷後の状態お
よび痛風などの炎症状態の治療に有用である。上
述の状態が発熱および痛みを伴う炎症を含む場合
には、本化合物は炎症と共にこれらの状態を除去
するのに有用である。 式(A)で表わされる活性化合物またはその(l)−酸
異性体ならびそれらの医薬的に許容される非毒性
エステルおよび塩を適当な医薬組成物として投与
するには、炎症、痛みもしくは発熱の治療または
それらの予防に一般に用いられる医薬の許容され
るいかなる投与態様によつてもよい。すなわち、
固体、半固体または液体の投与形態、例えば錠
剤、坐薬、丸剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁
液、乳液、クリーム、ローシヨン、軟膏等の投与
形態で、好ましくは正確な投与量を簡易に与える
のに適当な単位投与形態で、経口、非経口投与ま
たは外用が可能である。医薬組成物は式(A)で表わ
される活性化合物(A)もしくはその(l)−酸異性体お
よびそれらの医薬的に許容される非毒性エステル
および塩と常用される医薬担体または賦形剤を含
むであろうし、また、加えて、他の医薬活性成
分、担体、補助薬等を含んでもよい。 前述の症状に対する好ましい投与方法は、疾患
の程度に依り変るが、毎日規定量を口経投与する
方法である。概して、式(A)で表わされる活性化合
物もしくはその(l)−酸異性体およびそれらの医薬
的に許容される非毒性エステルおよび塩の１日当
り投与量は25mg乃至1000mgである。大抵の症状に
対する治療では体重Kg当り１日当り0.5mg乃至15
mg程度の投与量でよい。かかる口経投与のための
医薬的に許容される非毒性組成物は、常用される
賦形剤、例えば医薬等級のマンニトール、ラクト
ース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サツカ
リンナトリウム、タルク、セルロース、グルコー
ス、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等
を配合して生成する。かかる組成物は溶液、懸濁
液、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、持続解放性剤
等任意の形態であつてよい。 式(A)で表わされる活性化合物およびその(l)−酸
異性体ならびに医薬的に許容されるそれらのエス
テルおよび塩は、例えば担体としてポリプロピレ
ングリコールのようなポリアルキレングリコール
を用いて坐薬に賦形してもよい。上述の活性成分
と必要に応じて補助薬剤を例えば水、塩水、デキ
ストロース水溶液、グリセロール、エタノール等
の担体に溶解または分解せしめて溶液または懸濁
液とすることにより液状医薬投与組成物としても
よい。所望ならば、医薬投与組成物中に少量の非
毒性補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、PH緩
衡剤等（例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミンオレエート
等）を混入してもよい。 投薬形態を調製する方法は当業者には既知また
は明らかであろう。例えば、レミントン、フアー
マス−テイカル・サイエンス、マツク・パブリツ
シング社、イーストン、ペンシルバニア、14版、
1970を参照されたい。いずれにせよ、投与すべき
組成物には、治療すべき症状に応じて医薬的有効
量の本発明に係る活性化合物を含有せしめる。 式(A)で表わされる化合物およびその(l)−酸異性
体ならびにそれらの医薬的に許容される非毒性エ
ステルおよび塩は、また、子宮平滑筋弛緩作用を
もち、従つて、医学的見地から母体および／また
は胎児にとつて妊娠の終了が好ましいかまたは一
層好ましい状態となるまで妊娠せる哺乳動物の妊
娠状態を保持せしめる薬剤として有用である。し
かしながら、或る場合には、例えば分娩が既に始
まつたとき（すなわち、特にほぼ満期に母体の子
宮収縮が行われているとき）は、本発明に係る化
合物を投与しても妊娠状態を非常に長く保持する
ことは不可能かも知れぬことを理解されたい。む
しろ、かかる場合、妊娠状態は大抵わずかに延長
される（これは母体および／または胎児にとつて
望ましいであろう。）。 特に、式(A)で表わされる化合物およびその(l)−
酸異性体ならびにこれらの医薬的に許容されるエ
ステルおよび塩類は分娩開始の遅延剤または分娩
の延長剤として利用される。本明細書で「分娩開
始の遅延」とは、化合物(A)もしくはその(l)−酸異
性体またはそれらの医薬的に許容される非毒性エ
ステルもしくは塩を、子宮筋収縮が開始する前の
いかなる時機においても投与することに原因する
分娩の遅れを意味する。従つて、上述の用語は妊
娠初期における（すなわち、胎児が生活力を得る
前の）流産の阻止および胎児が生活力を得ると考
えられる妊娠の後期に遭遇する早産の遅延を意味
する。いずれの場合も、本薬剤の投与が分娩開始
を妨げるように作用するので予防剤として用いら
れる。この投与は特に、特発性流産、堕胎または
早産（すなわち、満期前の分娩）の経験のある婦
人の治療に有用である。この投与は、また、妊娠
が満期前に終了する臨床兆候があつて、母体およ
び／または胎児になお妊娠が望まれる場合に有用
である。 動物について言えば、本薬剤は、分娩作業が一
層能率よく行えるように妊娠せる一群の動物の分
娩の時期を同一またはほぼ同一とするか、または
所望の時期および／または場所で分娩せしめるの
に利用することができる。 本明細書において、「妊娠の延長」とは、式(A)
で表わされる化合物もしくはその(l)−酸異性体な
らびに医薬的に許容される非毒性エステルおよび
塩を子宮筋収縮が開始した後投与することによつ
て起る妊娠の遅れを意味する。妊娠期間内に筋収
縮が開始した時を含め患者の症状、筋収縮の辛苦
性および筋収縮が持続せる時間の長さは、本化合
物の投与によりもたらされる効果に影響するであ
ろう。例えば、薬剤投与により筋収縮の強さおよ
び／または持続期間を低減し得る（実際の分娩行
為は延長される）か、または筋収縮を全く停止す
る。いずれの場合も、前述のような患者の状態に
応じて、薬剤の効果がわずかであるか、または或
る条件下には若干大であるかの相違はあるにせ
よ、薬剤投与により妊娠期間を延長することにな
ろう。本化合物の投与は、特発性流産を阻止し、
母体にとつて分娩をより簡易なものとしかつ（ま
たは）苦痛を軽減し、または分娩を所望の時およ
び／または場所で行わせるのに寄与する。 ともあれ、式(A)で表わされる化合物およびその
(l)−酸異性体ならびにそれらの医薬的に許容され
る非毒性エステルおよび塩の投与は、母体および
胎児にとつてその効果を最大限に発揮させるため
には、最良のおよび／または許容される医学（ま
たは獣医学）慣行と合致すべきである。例えば、
胎児が子宮内で死亡するほど長期に亘つて投与を
継続してはならない。 本発明に係る活性成分の利用においては、式(A)
で表わされる化合物もしくはその(l)−酸異性体な
らびに医薬的に許容されるそれらの非毒性エステ
ルおよび塩、またそれらを含む医薬組成物の有効
治療量を、当業界で知られている常用かつ許容さ
れる手法に従つて、妊娠哺乳動物に投与する。本
発明の活性化合物成分は、単独でまたは他の１種
または２種以上の化合物と共にもしくは他の医薬
成分、担体、補助薬成分等と共に投与できる。か
かる活性化合物または組成物は、固体、半固体ま
たは液状形態で経口または非経口的に投与でき
る。通常は、本医薬的活性成分と１種または２種
以上の医薬担体もしくは補助薬成分とを含む医薬
として投与する。 投与可能な医薬組成物は、経口投与用錠剤、腟
もしくは子宮投与用錠剤もしくは坐薬、丸剤、カ
プセル、溶液、懸濁液等の形態、好ましくは、正
確な投与量を簡易に投与するに適当な単位量投与
形態であればよい。常用される非毒性固体担体に
は、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サツカリ
ンナトリウム、タルク、セルロース、グルコー
ス、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等
がある。本発明の活性化合物成分は、例えば、担
体としてポリプロピレングリコールのようなポリ
アルキレングリコールを用いて坐薬として調剤し
てもよい。液状投与医薬組成物は、本発明の活性
化合物成分と必要により補助薬成分とを担体、例
えば水、塩水、デキストロース水溶液、グリセロ
ール、エタノール等に溶解、分散せしめて溶液ま
たは懸濁液とすることもできる。所望ならば、医
薬投与組成物中に少量の非毒性補助物質、例え
ば、湿潤または乳化剤、PH緩衡剤等（例えば酢酸
ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミンオレエート等）を混入してもよ
い。投薬形態を調製する方法は当業者には既知ま
たは明らかであろう。例えば、レミントン、フア
ーマス−テイカル・サイエンス、マツク・パブリ
ツシング社、イーストン、ペンシルバニア、14
版、1970を参照されたい。いずれにせよ、投与す
べき組成物には、分娩開始の遅延または、子宮筋
収縮が既に開始したときには分娩を延長するのに
有効な量の本発明に係る活性化合物を含有せしめ
る。概して、体重Kg当り１日0.5mg乃至約25mgの
投与量でよいであろう。これらは一日一回または
一日に３乃至４回以下規則的に投与する。もちろ
ん、活性化合物成分の量はその相対的活性度に依
存して変る。 以下、本発明に係る化合物の調製例および実施
例について説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。これらの例において、略
号「t.l.c」は薄層クロマトグラフイーを意味し、
また液体成分の混合比は全て容量比に基づく。ま
た、必要に応じて、別の物質を調製するために実
施例を繰返した。また、特に断わらない限り、反
応は室温（20℃乃至30℃）で行つた。 調製例 Ａ Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸10ｇの
無水ベンゼン20ml溶液を塩化チオニル11.5mlで
処理し、反応混合物を無水条件下に16時間還流
した。ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを溜
去し、残留物を減圧下に蒸溜して、Ｎ−メチル
ピロール−２−カルボニル・クロリドb.p.79.84
℃５mm、7.88ｇを得た。 Ｂ アルゴン雰囲気中でＮ−メチルピロール−２
−カルボニル・クロリド7.88ｇと無水ベンゼン
400mlとを混合した。氷浴中で混合液を５℃に
冷却し、この液中へ無水ジメチルアミンを徐々
に吹込んだ。反応混合物の温度を室温まで上
げ、ジメチルアミンをさらに５分間吹込んだ。
次いで反応混合物を水で稀釈し、有機相を分離
し、50mlの10％塩酸水溶液、50mlの飽和重炭酸
ナトリウム水溶液および50mlの飽和食塩水溶液
（２回）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、木炭で脱色し、減圧下に蒸
発乾涸して、油状Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチ
ルピロール−２−カルボキサミド８ｇを得た。
この物質は次の物理定数を有していた。U.V.
λnax（MeOH）221、226nｍ（ε6900、9300）；I.
R.νnax（CHCl3）1610cm-1；N.M.R.δTMS
（CDCl3）3.08（ｓ、6H）、3.70（ｓ、3H）、5.87
−6.05（ｍ、1H）、6.17−6.35（ｍ、1H）、6.47−
6.65ppm（ｍ、１−Ｈ）。 出発物質として、Ｎ−エチルピロール−２−カ
ルボン酸、Ｎ−プロピルピロール−２−カルボン
酸およびＮ−ブチルピロール−２−カルボン酸を
用いて上述の手法を繰返し、それぞれ、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−１−エチルピロール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロピルピロール
−２−カルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル−
１−ブチルピロール−２−カルボキサミドを得
た。 Ｎ−プロピルピロール−２−カルボン酸および
Ｎ−ブチルピロール−２−カルボン酸は、Ｎ−プ
ロピルピロールとＮ−ブチルピロールをそれぞれ
塩化トリクロロアセチルと反応させて、対応する
２−トリクロロアセチルピロールとし、これを塩
基で処理することによつて調製した。この手法は
Terib等のLiebigs Ann.Chem.721、P.105（1969）
に開示されている。 同様に、R.J.Boatman等のJ.Org.Chem.41、
P3050（1976）に記載される手法によつて得たピ
ロール−２−カルボニル・クロリドを上記Ｂ法に
従つてＮ，Ｎ−ジメチルピロール−２−カルボキ
サミド、m.p.100.5−102℃、とした。 実施例 １ 磁力撹拌棒および塩化カルシウム充填乾燥管付
250ml容三首丸底フラスコを直接（一つの首に）
受器アダプターおよび短長（3″）水凝縮器を用い
てアセタール熱分解装置と連結した。アセタール
熱分解装置は、頂部に、上記凝縮器に連通せる温
度計付6″ビグロー・コラムを具えた100ml容丸底
フラスコから構成され、その中に予めしよう酸二
水和物15.6ｇおよび、P.Z.Bedonkian、ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
66651（1944）に記載されるように酢酸ビニルから
調製せるブロモアセトアルデヒドジエチルエーテ
ル11.82ｇを装入した。 上記三首フラスコにエタノールアミン3.36ｇを
入れ、氷浴で0゜〜10℃に冷却し、撹拌しながら
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル8.7ｇを
滴下した。直ちに、３−カルボメトキシメチル−
３（2′−ヒドロキシエチル）アミノアクリル酸メ
チル（）が生成した。滴下が完了したとき氷浴
を除き、乾燥アセトニトリル100mlを添加した。
装置の熱分解部を油浴中に入れ、温度を150〜160
℃まで高めた。生成するブロモアセトアルデヒド
溶液は蒸溜（沸点80−82℃／580mm）して直接磁
力撹拌せるビニルアミン（）溶液中へ導いた。
蒸溜温度が80℃以下に低下したとき、熱分解装置
の連結を断ち、塩化カルシウム乾燥管付還流凝縮
器を取付けた。溶液を還流温度に１時間加熱し、
溶剤を減圧除去し、次いで、メタノール200mlお
よびシリカゲル20ｇを残留物に加えた。この混合
物を真空下に蒸発乾涸し、これをシリカゲル200
ｇをヘキサン中に充填せるカラムの頂端に入れ
た。次いで、ヘキサン：酢酸エチル（80：20混液
500ml）およびヘキサン：酢酸エチル（１：１混
液９×500ml）を用いて溶離処理した。第２およ
び第３フラクシヨンには極性の殆どない不純物お
よび１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルが含
まれ、第４〜８フラクシヨンにはＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−カルボメトキシピロール−
２−酢酸メチル（式、Ｒ＝Ｈ）4.1ｇが生成し
た。この化合物をエーテル−ヘキサンから再結晶
したものは融点52−54℃であつた。 実施例 ２ −10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン35ml中に
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキ
シピロール−２−酢酸メチル4.1ｇを溶解せる液
を撹拌しながら、これにトリエチルアミン2.65ml
を加え、その後塩化メタンスルホニル1.46mlを滴
下し、反応混合物の温度を−10゜乃至−５℃に保
持した。反応過程は、クロロホルム：アセトン
（90：10）液を用いてt.l.c.分析により追跡した。
反応が完結したと考えられた時（塩化メタンスル
ホニル滴下終了から約30分後）、水10mlを徐々に
加えた。有機相を分離、水洗（30mlで３回）、硫
酸ナトリウム上で乾燥、次いで減圧下に蒸発せし
めた。残留物をジクロロメタン−ヘキサン混液か
ら再結晶してＮ−（２−メシロキシエチル）−３−
カルボメトキシピロール−２−酢酸メチル（
式、Ｒ＝Ｈ）、m.p.99−101℃、4.75ｇを得た。 実施例 ３ Ｎ−（２−メシルオキシエチル）−３−カルボメ
トキシピロール−２−酢酸メチル785mgおよびよ
う化ナトリウム1.83ｇのアセトニトリル10ml溶液
を１時間還流した。反応混合物を冷却して減圧下
に蒸発乾涸し、残渣は水を用いて細粉化した。
過して不溶性物質を分離し、風乾して、Ｎ−（２
−ヨードエチル）−３−カルボメトキシピロール
−２−酢酸メチル（式、Ｒ＝Ｈ）、m.p.137−
138℃、840mgを得た。 実施例 ４ Ｎ−（２−ヨードエチル）−３−カルボメトキシ
ピロール−２−酢酸メチル１ｇの乾燥ジメチルホ
ルムアミド５ml溶液をアルゴン雰囲気中で撹拌し
ながら水素化ナトリウムの50％鉱油溶液137mgを
加えた。反応混合物を室温にて30分間保持し、次
いで水100mlで急冷した。生成物を酢酸エチル
（50mlで３回）抽出し、それらの抽出物をまとめ
て水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで
蒸発乾涸した。溶離剤としてヘキサン：酢酸エチ
ル（４：１）混液を用い、残留物をシリカゲル20
ｇ上でクロマトグラフイー処理して１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１，
７−ジカルボン酸ジメチル（式、Ｒ＝Ｈ）、m.
p.70−71℃、を得た。 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１，７−ジカルボン酸ジメチル1.80ｇ
のメタノール20ml溶液を水酸化カリウム4.48ｇの
水20ml溶液で処理し、反応生成物を６時間還流し
た。溶液を冷却し、蒸発乾涸し、残留物を塩化ナ
トリウム飽和溶液50mlで処理した。得られた溶液
を6N塩酸で酸性化し、酢酸エチル（50mlで３回）
で抽出した。抽出液をまとめて硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発乾涸して、１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１，７−ジカルボン酸（式、Ｒ＝Ｈ）、m.p.220
℃、1.51ｇを得た。 実施例 ５ イソプロパノール50mlを氷浴中で冷却して、こ
れに１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１，７−ジカルボン酸1.34ｇを溶
解し、この溶液に塩化水素ガスを飽和せしめて反
応混合物を50℃以下に保持した。次いで、氷浴を
除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧
下に蒸発乾涸した。残留物にベンゼン10mlを加
え、真空下に再度蒸発せしめた。この操作を合計
３回繰返して余剰塩化水素を完全に除去し、イソ
プロピル−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸（式、Ｒ＝Ｈ、R2＝iso−C3H7）
1.58ｇを得た。この化合物をメタノール−酢酸エ
チル混液から再結晶したものは融点144−145℃で
あつた。 上述の方法と同様に、但し、イソプロパノール
に代替してメタノール、エタノール、プロパノー
ルおよびｎ−ブタノールをそれぞれ用いて次の化
合物を得た。 メチル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸、 エチル−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸、 プロピル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
−７−カルボン酸、および ｎ−ブチル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
−７−カルボン酸。 実施例 ６ イソプロピル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト−７−カルボン酸1.054ｇを乾燥10ml容丸底フ
ラスコ中で240−250℃に加熱し、この反応生成物
をこのフラスコから直接蒸留した。かくして、次
の特性を有する淡黄油状イソプロピル−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボキシレート（式、Ｒ＝Ｈ、R2＝
isoC3H7）745mgを得た。U.V.：λmax（MeOH）
215nｍ（ε6020）；I.R.：Dmax（CHCl3）1725cm
-1；N.M.R.：δTMS（CDCl3）1.22（ｄ、Ｊ＝
7H2、6H）、2.40−2.90（ｍ、2H）、3.60−4.20
（ｍ、2H）、4.65−5.2（ｍ、1H）、5.73−5.92（ｍ、
1H）、6.10（ｔ、Ｊ＝3H2、1H）、6.43−6.53ppm
（ｍ、1H）。 実施例 ７ 凝縮器、窒素取入管およびガス噴射器を装着せ
る100ml容三首丸底フラスコ中にイソプロピル・
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート−７−カルボン
酸5.0ｇを入れた。装置を完全に窒素置換し、次
いで窒素流入を停止した。装置を270℃の油浴中
に浸漬し、そしてこの反応を二酸化炭素発生割合
（ガス・バブラー）によつて、また、展開液とし
てベンゼン：ジオキサン：酢酸（90：10：１）を
用いシリカゲル上でt.l.c.により追跡した。45分後
に反応はほぼ完了した。１時間後、反応器を油浴
から取外し、内容物をアセトン500mlと共に丸底
フラスコへ移した。溶剤を減圧下に除き、残留物
をシリカゲル100ｇ上でカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。ヘキサン：ベンゼン（70：
30）混液およびヘキサン：ベンゼン（50：50）混
液を用いて溶離したフラクシヨンから、油状１，
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピル（式Ｘ、Ｒ＝
Ｈ、R2＝isoC3H7）2.77ｇを得た。（この物質の
物理定数は実施例６に記載のものと同じである。） 実施例 ８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチルピロール−２−
カルボキサミド204mg、無水ジクロロメタン10ml、
オキシ塩化燐307mgの混液をアルゴン雰囲気中で
30分間還流した。この溶液に１，２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸イソプロピルの１，２−ジクロロエタン15
ml溶液を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気中
で50時間還流し、室温に冷却し、酢酸ナトリウム
1.36ｇの水15ml溶解液で処理した。得られた反応
混合物をさらに30分還流し、次いで冷却した。有
機相を分離し、水性相をクロロホルムで抽出し
た。この有機液をまとめて塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄した（10mlで２回）。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。得ら
れた油状残渣を、溶離液として酢酸エチル：塩化
メチレン（３：97）混液を用いてt.l.cによつて精
製し、淡黄油状の５−（Ｎ−メチル−２−ピロイ
ル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピル（式
XI、Ｒ＝Ｈ、R1＝CH3、R2＝isoC3H7）253mgを
得た。この化合物は次の物理定数を有していた。
U.V.λmax（MeOH）260−275（shoulder）、330n
ｍ（ε4790、19500）；I.R.νmax（CDCl3）1735、
1600cm-1；N.M.R.δTMS（CDCl3）1.27（ｄ、6HJ
＝６Hz）、2.50−3.10（ｍ、2H）、3.85（ｓ、3H）、
3.92（dd、1H、JAX＝６Hz、JBX＝７Hz；Ｈ−１）、
4.17−4.60（ｍ、2H）、4.95（sept.、1H、Ｊ＝６
Hz）、5.85−6.20（ｍ、2H）、6.60−7.87ppmm、
3H）、M.S.m／e300（M+）． 実施例 ９ ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル1.2ｇ、炭酸カリウ
ム1.1ｇおよびメタノール−水（４：１）混液25
mlの混合物を窒素雰囲気中で30分間還流し、冷却
し、蒸発乾涸した。残留物を水50mlで取上げ、酢
酸エチルで抽出した（10mlで３回）。この水溶液
を10％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した
（15mlで10回）。抽出液をまとめて塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾涸した。残留物を塩化メチレ
ン−エーテル−ヘキサン混液から結晶化して、５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸（式(A)、Ｒ＝Ｈ、R1＝CH3）、m.
p.161−161.5℃、639mgを得た。 実施例 10 実施例６または７の方法に従つて、実施例５で
得た他の化合物を用いて、次の化合物を得た。 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸メチル、 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸エチル、 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸プロピル、および １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ブチル。 これらの化合物をそれぞれ、実施例８の手法に
従つて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチルピロール
−２−カルボキサミドと縮合して次の化合物を得
た。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸メチル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸エチル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸プロピル、および ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ブチル。 実施例 11 実施例８の手法を繰返した。但し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−１−メチルピロール−２−カルボキサミ
ドに代えて、次の化合物をそれぞれ1.5モル当量
使用した。 Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール−２−カルボキサミ
ド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−エチルピロース−２−
カルボキサミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロピルピロール−２
−カルボキサミド、および Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ブチルピロール−２−
カルボキサミド。 かくして、次の化合物を得た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソプロピル、m.p.131.5−132.5℃、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸イソプロピル、および ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル。 実施例９の手法に従つて、これらのイソプロピ
ルエステル基を加水分解して次の対応遊離酸を得
た。 ５−（２−ピロイル−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、m.p.217−218℃、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、および ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸。 実施例 12 磁力撹拌棒および塩化カルシウム充填乾燥管を
取付けた250ml容三首丸底フラスコにエタノール
アミン3.36ｇを入れ、氷浴中で０℃に冷却し、撹
拌しながら、１，３−アセトン−ジカルボン酸ジ
メチル8.7ｇを滴下した。直ちに、３−カルボメ
トキシメチル−３−（2′−ヒドロキシエチル）ア
ミノアクリル酸メチル（式）が生成した。添加
を完了したとき氷浴を取外し、乾燥アセトニトリ
ル80mlを加えた。この反応混合物に、ブロモアル
デヒド6.75ｇのアセトニトリル20ml溶液を滴下
し、次いで、還流温度に２時間加熱した。次いで
減圧下に溶剤を除去し、メタノール200mlおよび
シリカゲル20ｇを残留物に加えた。この混合物を
真空下に蒸発乾涸し、ヘキサン中に充填せるシリ
カゲル200ｇのカラムの頂端に蒸発残渣を入れ、
ヘキサン：酢酸エチル混液を用いて溶離した。ヘ
キサン：酢酸エチル（１：１）混液で溶離せるフ
ラクシヨンに、実施例１における生成物と同じＮ
−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキシ
ピロール−２−酢酸メチル（式、Ｒ＝Ｈ）が得
られた。 実施例 13 エタノールアミン６mlの水５ml溶液の一部に
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル1.74ｇを
加え、得られた混合物を−10℃に急冷し、これを
撹拌しながら、１−ブロモアセトン1.67mlを15分
間に亘つて滴下した。この間反応混合物を40℃以
下に保持した。滴下を完了したとき、暗色の反応
生成物をさらに１時間室温下に撹拌した。次い
で、反応生成物を塩酸−氷混合物中へ注ぎ、固体
塩化ナトリウムを飽和せしめ、次いで酢酸エチル
で抽出した（100mlで３回）。有機抽出物をまとめ
て冷水洗浄して中性化し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。溶離液と
してヘキサン：酢酸エチル（70：30）を用い、乾
涸残渣をシリカゲル30ｇ上にてクロマトグラフイ
ー処理して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−酢酸
メチル（式、Ｒ＝CH3）の結晶890mgを得た。
これを塩化メチレン−ヘキサン混液から再結晶し
たものは78℃で融解した。 １−ブロモアセトンに代替えして、１−ブロモ
−２−ブタノン、１−ブロモ−２−ペンタノン、
１−ブロモ−２−ヘキサノンまたは対応する１−
クロロ誘導体を用いて上述と同様な方法により、
それぞれ次の化合物を得た。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−エチルピロール−２−酢酸メチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−プロピルピロール−２−酢酸メチル、
および Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−ブチルピロール−２−酢酸メチル。 実施例 14 ０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン200ml中に
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキ
シ−４−メチルピロール−２−酢酸メチル7.7ｇ
を溶解せる液を撹拌しながら、これにトリエチル
アミン4.24mlおよび塩化メタンスルホニル2.4ml
を加えた。反応混合物を室温に15分間保持し、次
いで水で稀釈した。有機相を分離し、水洗し（30
mlで３回）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発乾涸した。残留物をメタノールから結
晶させて、Ｎ−（２−メシロキシエチル）−３−カ
ルボメトキシ−４−メチルピロール−２−酢酸メ
チル（式、Ｒ＝CH3）、m.p.81℃、9.04ｇを得
た。 Ｎ−（２−メシロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−メチルピロール−２−酢酸メチル
9.067ｇを乾燥アセトニトリル250mlに溶解せる液
をよう化ナトリウム20.23ｇで処理し、得られた
反応混合物を８時間還流した。次いで、減圧下に
蒸発乾涸し、残留物をジクロロメタン100mlで取
上げた。この有機溶液を水洗し（40mlで２回）、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸
発乾涸した。この固体残留物をヘキサン−エーテ
ル混液から結晶化してＮ−（２−ヨードエチル）−
３−カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−
酢酸メチル（式、Ｒ＝CH3）、m.p.103℃、9.13
ｇを得た。 実施例 15 水素化ナトリウム660mgの乾燥ジメチルホルム
アミド250ml懸濁液を０℃に冷却し、窒素雰囲気
中で撹拌しながら、Ｎ−（２−ヨードエチル）−３
−カルボメトキシ−４−メチル−ピロール−２−
酢酸メチル9.13ｇを加えた。反応混合物を室温で
３時間撹拌し、次いで水250mlで急冷した。生成
物をベンゼンで抽出し（100mlで３回）、抽出物を
まとめて水洗し（100mlで２回）、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。
溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（70：30）混
液を用いて乾涸残留物をシリカゲル200ｇ上でク
ロマトグラフイー処理して１，２−ジヒドロ−６
−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１，７−ジカルボン酸ジメチル（式、Ｒ＝
CH3）（エーテル−ヘキサン混液から再結晶、m.
p.71℃）4.56ｇを得た。 １，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−ジカルボン酸
ジメチル3.81ｇのメタノール30ml溶液を水酸化カ
リウム8.96ｇの水15ml溶液で処理し、反応混合物
を８時間還流した。次いでメタノールを減圧下に
除去し、そし水溶液を０℃に冷却し、20％塩酸を
加えて酸性化した。生成した沈殿を過回収し、
水洗し、炉中で乾燥し、メタノールから再結晶し
た。かくして、１，２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−
ジカルボン酸（式、Ｒ＝CH3）m.p.200−230
℃、2.55ｇを得た。 実施例 16 １，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−ジカルボン酸
3.8ｇの新鮮な蒸溜イソプロパノール100ml溶液を
−10℃に冷却し、塩化水素ガスを飽和せしめた。
次いで氷浴を除き、反応混合物を室温で３時間撹
拌し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。残留物を酢
酸エチル100mlに溶解し、この溶液を塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し（100mlで２回）、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸
した。残留物をアセトン−水混液から結晶化して
イソプロピル・１，２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボキシレート−７−カルボン酸（（式、Ｒ＝
CH3、R2＝ioC3H7）、m.p.160℃、3.74ｇを得た。 イソプロピル・１，２−ジヒドロ−６−メチル
−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボキシレート−７−７カルボン酸を蒸溜装置に
て240℃まで加熱した（約１時間）。脱カルボキシ
ル反応の進行に伴い淡黄油が溜出した。すなわ
ち、１，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソ
プロピル（式、Ｒ＝CH3、R2＝isoC3H7）4.61
ｇを得た。この物質は大気中室温で非常に不安定
であるから、直ちに次工程へ移すべきである。こ
の物質は次の物理定数を有していた。 U.V.λmax（MeOH））226、250（肩）ｎｍ．
（ε4900、2240）；I.R.νmax（CHCl3）1717cm-1；
N.M.R.δTMS（CDCl3）1.22（ｄ、6H、Ｊ＝６
Hz；エステルCH3）、2.03（ｓ、3H；環CH3）、
2.42−2.93（ｍ、2H；CH2）、3.55−4.17（ｍ、
3H；NCH2、CHCO）、4.92（sept.、1H、Ｊ＝６
Hz；エステルのCH、5.66（ｓ、1H；Ｈ−３）、
6.25（ｓ、1H；Ｈ−５）； MS ｍ／ｅ １％ 207 18 M+ 120 100 M+−CO2CH（CH3）2 実施例 17 実施例８の手法に従つて、１，２−ジヒドロ−
６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸イソプロピルをＮ，Ｎ−ジメ
チル−１−メチルピロール−２−カルボキサミド
と縮合させて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）
−１，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピル（式XI、ＲおよびR1＝CH3、R2＝
isoC3H7）を得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチルピロール−２−
カルボキサミドに代替して実施例11に掲記せる
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール−２−カルボキサミド
類を用いて、上述と同様な手法によりそれぞれ次
の化合物を得た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルおよ
び ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル。 実施例 18 出発物質としてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−
酢酸メチルに代えて、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−カルボメトキシ−４−エチルピロール
−２−酢酸メチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−３−カルボメトキシ−４−プロピルピロール−
２−酢酸メチルおよびＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−カルボメトキシ−４−ブチルピロール
−２−酢酸メチルをそれぞれ用いて、実施例14、
15および16の手法に従つて、最終生成物として次
の化合物を得た。 １，２−ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピル、 １，２−ジヒドロ−６−プロピル−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソ
プロピルおよび １，２−ジヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピル。 実施例 19 実施例８の手法に従つて、実施例18で得た化合
物を実施例８および11のＮ，Ｎ−ジメチル−２−
ピロールアミド試薬と縮合して、対応する５−ピ
ロリル誘導体を得た。代表的な生成物は次のとお
りである。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピルおよび ５−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル。 実施例 20 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル500mgの
メタノール15ml溶液を炭酸カリウム1.05ｇの水８
ml溶液で処理した。反応混合物を窒素雰囲気中で
30分間還流し、冷却し次いで蒸発乾涸した。残留
物を10％塩酸水溶液10mlおよび水50mlに溶解し、
得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（50mlで
３回）。抽出物は集めて硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発乾涸して、５−（Ｎ−メチル
−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸（式(A)、ＲおよびR1＝CH3）を得た。 同様な手法に従つて、実施例17で得たその他の
イソプロピルエステル化合物および実施例19で得
た化合物を対応する遊離酸に変えた。すなわち、
次の化合物を得た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸および ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸。 実施例 21 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸200mgの塩化メチレン
５ml溶液を過剰量のエーテル・ジアゾメタンで処
理し、反応混合物を30分間室温に保持した。溶媒
および余剰試薬を減圧下に除き、残留物を酢酸エ
チル−メタノール混液から再結晶して、５−（Ｎ
−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−
６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸メチルを得た。 ジアゾメタンに代えて、ジアゾエタンおよびジ
アゾプロパンを用いた他は上記と同様な手法に従
つて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２
−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸エチルおよび５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸プロピルを得た。 同様な手法に従つて、実施例20で得たその他の
遊離酸および実施例11の酸をそれぞれ対応するメ
チル・エチルおよびプロピルエステルに変換し
た。 実施例 22 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸300mgのイソアミルアルコール５
ml溶液に塩化水素を飽和せしめた。24時間後余剰
のアルコールを減圧下に溜去し、残留物をアルミ
ナ上でクロマトグラフイー精製して、５−（Ｎ−
メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソアミルを得た。 イソアミルアルコールに代えて他のアルコー
ル、例えばペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニ
ル、ドデシル等のアルコールを用いれば、５−
（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸の他のエステル、すなわち、ペンチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル等のエス
テルが得られる。 同様な手法で、実施例11および20で得られた遊
離カルボン酸を適当なアルコールでエステル化し
て対応するエステル、すなわち、次の化合物を得
た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸ペンチル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ヘキシル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸オクチル、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ドデシル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソアミル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ノニル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソアミル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ペンチル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ヘキシルおよび ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ドデシル、 実施例 23 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸300mgのメタノール５ml溶液に水
酸化ナトリウムを0.1N溶液の形態で１モル当量
加えた。溶剤を減圧下に蒸発せしめ、残留物をメ
タノール２mlに溶解し、次いでエーテルで沈殿せ
しめて、粗５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ナトリウムを得、これ
を酢酸エチル−ヘキサン混液で結晶化せしめた。 同様な技法に従つて、水酸化ナトリウムに代え
て水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムをそ
れぞれ用いて５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸のアンモニウム塩およ
びカリウム塩を得た。 同様に実施例11および20で得た５−置換−１，
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸化合物を対応するナトリウ
ム、カリウムおよびアンモニウム塩に変えること
ができた。 代表的な塩は次のとおりである。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸カリウム、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸アンモニウム、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸アンモニウム、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸カリウム、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸カリウムおよび ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸アンモニウム。 実施例 24 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸175mgのメタノール５ml溶液に水
酸化カリウムを0.1N溶液の形態で１モル当量加
えて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸カリウム含有液を得た。炭酸
カルシウム40mgをこれを溶解するのに必要最小量
の1N塩酸に溶解し、固体塩化アンモニウム100mg
を加えて緩衡液とし、さらに水５mlを加えた。か
くして得られた緩衡液を５−（Ｎ−メチル−２−
ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸カリウ
ム含有液に添加し、生成した沈殿を過回収し、
水洗し、風乾して、５−（Ｎ−メチル−２−ピロ
イル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸カルシウムを得
た。 同様に、炭酸カルシウムに代えて炭酸マグネシ
ウムを使用して５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）
−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸マグネシウムを調製し
た。 また、同様に、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイ
ル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸に代えて次の遊離
酸を使用してそれぞれ対応するカルシウムおよび
マグネシウム塩を得た。 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸および ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 実施例 25 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸200mgの熱ベンゼン15ml溶液をイ
ソプロピルアミン60mgで処理した。この溶液を室
温まで冷却して、生成物を別し、エーテルで洗
浄し、乾燥して、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイ
ル）−（１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸のイソプロピル
アミン塩を得た。 同様に、イソプロピルアミンに代えて他のアミ
ンを用いて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸のジエチルアミン、エ
タノールアミン、ピペリジン、トロメタミン、コ
リンおよびカフエイン塩を得ることができた。 同様な手法で、実施例11および20で得られた遊
離酸を対応するイソプロピルアミン、ジエチルア
ミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタ
ミン、コリンおよびカフエイン塩に変えることが
できた。 実施例 26 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸770mgのベンゼン10ml溶液をジシ
クロヘキシルアミン580mgで処理した。反応混合
物を10分間撹拌し、生成した固体を別し、無水
エーテルで洗浄して、５−（Ｎ−メチル−２−ピ
ロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸のジシクロヘ
キシルアミン塩965mgを得た。 同様に、実施例11および20で得られた遊離酸を
対応するジシクロヘキシルアミン塩に変えること
ができた。 実施例 27 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
25 コンスターチ 20 ラクトース（噴霧乾燥） 153 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 実施例 28 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 200 コンスターチ 50 ラクトース 145 ステアリン酸マグネシウム ５ 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 上述の（dl）活性化合物成分200mgに代えて(l)
−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸100mgを用いて同様に錠剤を調製した。 実施例 29 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸ナトリウム 108 ラクトース 15 コンスターチ 25 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を混合して、硬質外皮ゼラチンカプ
セル中に封入した。 実施例 30 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸カルシウム 115 コンスターチ 40 ラクトース 93 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中に封入した。 実施例 31 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピルアンモニウム 245 コンスターチ 75 ラクトース 175 ステアリン酸マグネシウム ５ 上述の成分を混合し、圧縮成型して単一刻目付
錠剤とした。 実施例 32 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピル 25 ラクトース 125 上述の成分を混合し、No.１硬質外皮ゼラチンカ
プセル中に封入した。 実施例 33 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 300 スクロール 300 上述の成分を完全に混合し、単一刻目付錠剤と
した。この錠剤は３〜４時間毎に１錠宛服用に適
する。 実施例 34 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソアミル 254 コンスターチ 50 ラクトース 190 ステアリン酸マグネシウム ６ 上述の成分を混合し、圧縮成型して単一刻目付
錠剤とした。 実施例 35 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 100 ラクトース 148 デキストロース ２ 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 上述の（dl）活性化合物100mgに代えて(l)−５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸50mgを用いて同様にカプセルを調製し
た。 実施例 36 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸メチル 158 ラクトース 92 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 実施例 37 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソアミル 127 ラクトース 91 コンスターチ 25 ステアリン酸マグネシウム ２ ゼラチン ５ 上述の成分を混合し、圧縮成型して単一錠剤と
した。 実施例 38 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸カルシウム 230 コーンスタース（ペースト） 40 コーンスターチ 50 ステアリン酸マグネシウム ２ ラクトース 178 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 実施例 39 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸ナトリウム 217 コーンスターチ 50 ステアリン酸マグネシウム ２ ゼラチン 226 ラクトース ５ 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 実施例 40 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピルアンモニウム 122 コーンスターチ 30 ラクトース 98 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 実施例 41 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソアミル 32 ラクトース 101 コーンスターチ 15 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 実施例 42 緩衝液を加えてPHを７に調整した注射用調剤を
次の組成物から得た。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 0.2ｇ K2HPO4緩衝液（0.4M溶液） ２ml KOH（IN） 加えてPH７ 殺菌蒸溜水 加えて20ml 上述の（dl）活性化合物0.2ｇに代えて、(l)−
５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸0.1ｇを用いて同様に注射用調剤を
得た。 実施例 43 次の組成物から重量2.8ｇの坐薬を調製した。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 25mg Witepsol Ｈ−15（ニユーヨーク、Riches−
Nelson社製、飽和植物性脂肪酸トリグリド 残量 上述の（dl）活性化合物25mgに代えて、(l)−５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）１，２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸12.5mgを用いて同様に坐薬を調製し
た。 実施例 44 次の組成物から小児科用経口投与懸濁液を調製
した。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 0.1ｇ フマル酸 0.5ｇ 塩化ナトリウム 2.0ｇ メチルパラベン 0.1ｇ グラニユール砂糖 25.5ｇ ソルビトール（70％溶液） 12.85ｇ ビーガム（veegum）Ｋ（ヴアンデルビルト社製）
1.0ｇ 香味剤 0.035ml 着色剤 0.5mg 蒸溜水 加えて100ml 上述の（dl）活性化合物0.1ｇに代えて、(l)−
５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸0.05
ｇを用いて同様に懸濁液を調剤した。 実施例 45−46 次の組成物から獣医科用粉末状外傷薬を調剤し
た。
に定義したとおりであり、R2は炭素数１〜４の
低級アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプ
ロピルおよびｎ−ブチルである。 上述のプロセスを実施するに際して、等モル量
のエタノールアミン（）と１，３−アセトンジ
カルボン酸ジメチル（）を約０℃乃至約室温の
温度で反応させると容易に式（）で表わされる
ビニルアミンが生成する。Ｒが水素である式
（）で表わされる化合物を製造するには、適当
な不活性有機溶媒に溶解せる化合物（）の溶液
を無水条件下に２−ブロモアセトアルデヒドまた
は２−クロロアセトアルデヒドと約40℃乃至約
100℃において約30分乃至約16時間反応させる。
この反応に適当な溶媒はアセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、クロロホル
ム、ジクロルメタン等のような中性溶媒である。
好ましい態様においては、この反応はアセトニト
リル溶液中で還流温度にて約１時間行う。２−ブ
ロモ（またはクロロ）アセトアルデヒド反応試薬
は既知化合物であつて、しゆう酸２水和物の存在
下に対応するジエチルアセタールを熱分解するこ
とによつて得ることができる。Ｒが１〜４個の炭
素原子を含む好ましくは直鎖状の低級アルキル基
である式（）の化合物を製造するには、エタノ
ールアミン（）と１，３−アセトンジカルボン
酸ジメチル（）との水性混合物を式R3−CO−
CH2X（式中Ｘは臭素または塩素であり、R3は炭
素数１〜４の好ましくは直鎖状の低級アルキル基
であり、同式で表わされる特に好ましい化合物は
１−ブロモアセトン、１−ブロモ−２−ブタノ
ン、１−ブロモ−２−ペンタノンおよび１−ブロ
モ−２−ヘキサノンである。）で表わされる化合
物と約−20℃乃至約40℃にて約30分間乃至約16時
間反応させる。好ましい態様においては、この反
応は約−10℃乃至室温において約１時間乃至約６
時間行う。ここで用いる式R3−CO−CH2Xで表
わされる化合物は既知である。 第３アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の存在下、所望ならばジクロロメタンのよう
な補助溶媒の存在下に、温度約−10℃乃至約室温
にて約10分間乃至約２時間、化合物（）を塩化
メタンスルホニルでエステル化すれば、式（）
で表わされる対応するメシレートが生成する。こ
のメシレートは、アセトニトリル溶液中還流温度
で約１時間乃至約10時間よう化ナトリウムと反応
させると式（）で表わされる対応するＮ−（２
−ヨードエチル）ピロールになる。 式（）で表わされるヨードエチル化合物を水
素化ナトリウムと適当な不活性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド中で反応させると、１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１，７−ジカルボン酸ジメチルおよびその６−ア
ルキル置換誘導体（）が得られる。この環化反
応は、不活性ガス雰囲気中、例えばアルゴンまた
は窒素雰囲気中で約15゜乃至約40℃にて約15分間
乃至約４時間行う。Ｒが水素である場合室温で約
30分間この反応を行えば最良の結果が得られる。 式（）で表わされる化合物は、また、ジメチ
ルホルムアミド溶液中約−10℃乃至約室温で約30
分間乃至約２時間、メシレート化合物（）を水
素化ナトリウムで直接環化することによつても製
造できる。 水性低級脂肪族アルコール、例えばメタノール
またはエタノール中室温と還流温度との間の温度
で約４乃至約24時間、式（）で表わされる化合
物をアルカリ金属水酸化物または炭酸アルカリ金
属塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等で塩基性加
水分解すれば、式（）で表わされる対応する遊
離二酸、すなわち、１，２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−ジカルボ
ン酸およびその６−アルキル誘導体が得られる。
この加水分解は、好ましくは水酸化カリウムの水
性メタール溶液を用いて還流温度で約６時間乃至
約10時間行う。 次いで、化合物（）のＣ−１位置のカルボキ
シル基は、低級脂肪族アルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等で塩化水素存在下に処理して選択的にエ
ステル化する。かくして、式（）で表わされる
対応するアルキル−１，２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレ
ート−７−カルボン酸が得られる。この反応は温
度約0゜乃至約50℃にて約１乃至約４時間行う。 モノエステル化合物（）を脱カルボキシル化
して、本発明の化合物を得るプロセスにおける重
要な中間体である化合物（）を得るには、化合
物（）を約230゜乃至約280℃程度の昇温下に反
応が完結するのに十分な時間加熱する。反応の進
行は二酸化炭素の発生速度およびt.l.c.分析によつ
て追跡できる。概して、脱カルボキシル反応は約
45乃至約90分間で完結する。反応生成物、すなわ
ち、式（）で表わされる１，２−ジヒドロ−
3H−ピロロ−〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸アルキルおよびその６−アルキル誘導体は
クロマトグラフ技法により精製できる。或いは、
特に化合物（）の少量のバツチを脱カルボキシ
ル化した際は、反応生成物（）を反応器から直
接蒸溜できる。 化合物（）を次式 （式中、R1は前に定義したとおりである。）で表
わされるアミドと縮合すると対応する５−（２−
ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ−
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸アルキ
ル（XI）が得られる。この反応は、不活性雰囲気
下に不活性有機中性溶媒中還流温度にて約15〜約
70時間オキシ塩化燐存在下に行い、引続き酢酸ナ
トリウムの存在下に約20分間乃至約１時間還流す
る。或いは、オキシ塩化燐に代えて、ホスゲンま
たは塩化オキサリルのような酸塩化物を用いても
よい。 好ましい態様においては、化合物（）に対し
1.1乃至２モル当量の所望するアミドと同様に1.1
乃至２モル当量のオキシ塩化燐との混合物を適当
な溶媒中で予め還流し、この中へ化合物（）の
同一溶媒溶液を加え、得られる反応混合物を約17
〜約50時間アルゴン雰囲気中で還流し、次いで、
約３乃至約10モル当量の酢酸ナトリウムを加え、
さらに約30分間還流する。 この反応に適当な溶媒には、ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素、ジメトキシエタン
およびテトラヒドロフランがある。 適当なアミドには、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール
−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−
メチルピロール−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−１−エチルピロール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ，N′−ジメチル−１−プロピルピロー
ル−２−カルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル
−１−ブチルピロール−２−カルボキサミドがあ
る。 これらのアミドは対応するピロール−２−カル
ボン酸から常法に従つて、すなわち、酸塩化物に
転化したうえジメチルアミンで処理することによ
つて製造できる。Ｎ−アルキルピロール−２−カ
ルボン酸は知られており、この化合物は対応する
Ｎ−アルキルピロールからA.Treib等のLiebigs
Ann.Chem.721、P.105（1969）に記載の方法によ
つて製造できる。 式（XI）で表わされる化合物中のアルキルエス
テル基をアルカリ加水分解すると式(A)で表わされ
る対応する遊離酸が得られる。この加水分解は、
常法に従つて、アルカリ金属水酸化物または炭酸
アルカリ金属塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を
用いて、低級脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール中で約室温乃至還流温度の温度に
て約15分間乃至約２時間不活性雰囲気中で行う。
好ましい態様においては、この加水分解は、還流
温度で約30分間炭酸カリウムの水酸メタノールで
処理して行う。 式Ａの化合物は、当業界で周知の技法により分
割して対応する個々の異性体とすることができ
る。 式(A)で表わされる化合物の(l)−酸異性体および
(d)−酸異性体は、常用される技法に従つて、例え
ば、式(A)で表わされる化合物のα−フエネケルジ
アステレオマーエステルに既知の高圧液クロマト
グラフイー（HPLC）技法を適用し次いで酸分解
することにより得られる。従つて、例えば、Ｒが
水素でありR1がメチルである化合物(A)は、さら
に、当業界で知られる標準的技法により次の径路
に従つて処理される。 上記径路において（A1）−(l)−酸異性体および
（A1）−(d)−酸異性体とは、それぞれ、(l)−５−
（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ
−3H−ピロロ−〔１，２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸および(d)−５−（Ｎ−メチル−２−ピロ
イル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸を指す。 式(A)で表わされる遊離酸は、常法に従つて、例
えば(a)無機強酸の存在下に所望エステルに対応す
るアルコール、(b)エーテル・ジアゾアルカンまた
は(c)炭酸リチウムの存在下に所望よう化アルキル
で処理することによつて炭素数１〜12の他のアル
キルエステルに転化することができる。(l)−酸異
性体は上記(b)および(c)の技法によつてアルキルエ
ステルに転化できる。 式(A)で表わされる化合物の塩および同化合物の
(l)−酸異性体の塩は、これらの遊離酸を適当量の
医薬的に許容される塩基で処理することにより製
造される。代表的な医薬的に許容される塩基に
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム、水酸化第１鉄、水酸化
亜鉛、水酸化第１マンガン、水酸化アルミニウ
ム、水酸化第２鉄、水酸化第２マンガン、イソプ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノアミノエタ
ノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメ
タミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフ
エイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベ
タイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチ
ルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリア
ミン樹脂等がある。反応は水中で、単独にまたは
不活性水溶性有機溶剤と組合せて、温度約０℃乃
至約100℃、好ましくは常温で行う。代表的な不
活性水溶性有機溶剤には、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランがある。化
合物(A)またはその(l)−酸異性体の塩基に対するモ
ル比は所望塩を与えるように適宜決めればよい。
例えば、化合物(A)またはその(l)−酸異性体のカル
シウム塩またはマグネシウム塩を調製する場合、
遊離酸出発材料を少くとも1/2モル当量の医薬的
に許容される塩基で処理すれば中性塩となる。ま
た、化合物(A)またはその(l)−酸異性体のアルミニ
ウム塩を調製する場合、少くとも1/3モル当量の
医薬的に許容される塩基を用いれば中性塩とな
る。 好ましい方法について説明すると、化合物(A)お
よびその(l)−酸異性体のカルシウム塩およびマグ
ネシウム塩は、遊離酸である化合物(A)またはその
(l)−酸異性体をそれぞれ少くとも1/2モル当量の
塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムで水溶液
中またはこれに不活性水溶性有機溶媒を組合せて
約20゜乃至約100℃の温度で処理すれば調製でき
る。また、アルミニウム塩は、好ましくは、遊離
酸である化合物(A)またはその(l)−酸異性体を少く
とも1/3モル当量のアルミニウム・アルコキシド、
例えばアルミニウム・トリエトキシド、アルミニ
ウム・トリプロポキシドを用いてベンゼン、キシ
レン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒中で約20
℃乃至約115℃の温度で処理すれば調製できる。
同様な方法で、簡易な反応では十分可溶でない無
機塩基を用いても塩を調製できる。 この明細書に記載する化合物の単離は、所望な
らば、適当な分離または精製方法、例えば、抽
出、濾過、蒸発、蒸溜、結晶化、薄層クロマトグ
ラフイーもしくはコラムクロマトグラフイー、高
圧液クロマトグラフイー（HPLC）またはこれら
の方法の組合せによつて行い得ることは理解され
よう。適当な分離または単離方法の具体例は後述
の実施例に示すとおりである。しかしながら、他
の同等な分離または単離方法を用い得ることはも
ちろんである。 (d)−酸異性体はそれ自体医薬として用いられな
いが、所望ならば、(l)−酸異性体を医薬的に許容
される非毒性エステル及び塩に転化する上述の技
法に従つて医薬的に許容される非毒性エステル及
及塩に転化してもよい。 式(A)で表わされる化合物およびその(l)−酸異性
体ならびにそれらの医薬的に許容される非毒性エ
ステルおよび塩は抗炎症剤、鎮痛剤、血小板集合
阻止剤、線維素溶解剤および平滑筋弛緩剤として
有用である。これらの化合物は予防および治療の
両方に用いることができる。 すなわち、上記の化合物を含む組成物は、骨格
筋系、骨格関節およびその他の組織における炎症
の治療および除去、例えばリユーマチ、
consussion裂傷、関節炎、骨折、外傷後の状態お
よび痛風などの炎症状態の治療に有用である。上
述の状態が発熱および痛みを伴う炎症を含む場合
には、本化合物は炎症と共にこれらの状態を除去
するのに有用である。 式(A)で表わされる活性化合物またはその(l)−酸
異性体ならびそれらの医薬的に許容される非毒性
エステルおよび塩を適当な医薬組成物として投与
するには、炎症、痛みもしくは発熱の治療または
それらの予防に一般に用いられる医薬の許容され
るいかなる投与態様によつてもよい。すなわち、
固体、半固体または液体の投与形態、例えば錠
剤、坐薬、丸剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁
液、乳液、クリーム、ローシヨン、軟膏等の投与
形態で、好ましくは正確な投与量を簡易に与える
のに適当な単位投与形態で、経口、非経口投与ま
たは外用が可能である。医薬組成物は式(A)で表わ
される活性化合物(A)もしくはその(l)−酸異性体お
よびそれらの医薬的に許容される非毒性エステル
および塩と常用される医薬担体または賦形剤を含
むであろうし、また、加えて、他の医薬活性成
分、担体、補助薬等を含んでもよい。 前述の症状に対する好ましい投与方法は、疾患
の程度に依り変るが、毎日規定量を口経投与する
方法である。概して、式(A)で表わされる活性化合
物もしくはその(l)−酸異性体およびそれらの医薬
的に許容される非毒性エステルおよび塩の１日当
り投与量は25mg乃至1000mgである。大抵の症状に
対する治療では体重Kg当り１日当り0.5mg乃至15
mg程度の投与量でよい。かかる口経投与のための
医薬的に許容される非毒性組成物は、常用される
賦形剤、例えば医薬等級のマンニトール、ラクト
ース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サツカ
リンナトリウム、タルク、セルロース、グルコー
ス、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等
を配合して生成する。かかる組成物は溶液、懸濁
液、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、持続解放性剤
等任意の形態であつてよい。 式(A)で表わされる活性化合物およびその(l)−酸
異性体ならびに医薬的に許容されるそれらのエス
テルおよび塩は、例えば担体としてポリプロピレ
ングリコールのようなポリアルキレングリコール
を用いて坐薬に賦形してもよい。上述の活性成分
と必要に応じて補助薬剤を例えば水、塩水、デキ
ストロース水溶液、グリセロール、エタノール等
の担体に溶解または分解せしめて溶液または懸濁
液とすることにより液状医薬投与組成物としても
よい。所望ならば、医薬投与組成物中に少量の非
毒性補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、PH緩
衡剤等（例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミンオレエート
等）を混入してもよい。 投薬形態を調製する方法は当業者には既知また
は明らかであろう。例えば、レミントン、フアー
マス−テイカル・サイエンス、マツク・パブリツ
シング社、イーストン、ペンシルバニア、14版、
1970を参照されたい。いずれにせよ、投与すべき
組成物には、治療すべき症状に応じて医薬的有効
量の本発明に係る活性化合物を含有せしめる。 式(A)で表わされる化合物およびその(l)−酸異性
体ならびにそれらの医薬的に許容される非毒性エ
ステルおよび塩は、また、子宮平滑筋弛緩作用を
もち、従つて、医学的見地から母体および／また
は胎児にとつて妊娠の終了が好ましいかまたは一
層好ましい状態となるまで妊娠せる哺乳動物の妊
娠状態を保持せしめる薬剤として有用である。し
かしながら、或る場合には、例えば分娩が既に始
まつたとき（すなわち、特にほぼ満期に母体の子
宮収縮が行われているとき）は、本発明に係る化
合物を投与しても妊娠状態を非常に長く保持する
ことは不可能かも知れぬことを理解されたい。む
しろ、かかる場合、妊娠状態は大抵わずかに延長
される（これは母体および／または胎児にとつて
望ましいであろう。）。 特に、式(A)で表わされる化合物およびその(l)−
酸異性体ならびにこれらの医薬的に許容されるエ
ステルおよび塩類は分娩開始の遅延剤または分娩
の延長剤として利用される。本明細書で「分娩開
始の遅延」とは、化合物(A)もしくはその(l)−酸異
性体またはそれらの医薬的に許容される非毒性エ
ステルもしくは塩を、子宮筋収縮が開始する前の
いかなる時機においても投与することに原因する
分娩の遅れを意味する。従つて、上述の用語は妊
娠初期における（すなわち、胎児が生活力を得る
前の）流産の阻止および胎児が生活力を得ると考
えられる妊娠の後期に遭遇する早産の遅延を意味
する。いずれの場合も、本薬剤の投与が分娩開始
を妨げるように作用するので予防剤として用いら
れる。この投与は特に、特発性流産、堕胎または
早産（すなわち、満期前の分娩）の経験のある婦
人の治療に有用である。この投与は、また、妊娠
が満期前に終了する臨床兆候があつて、母体およ
び／または胎児になお妊娠が望まれる場合に有用
である。 動物について言えば、本薬剤は、分娩作業が一
層能率よく行えるように妊娠せる一群の動物の分
娩の時期を同一またはほぼ同一とするか、または
所望の時期および／または場所で分娩せしめるの
に利用することができる。 本明細書において、「妊娠の延長」とは、式(A)
で表わされる化合物もしくはその(l)−酸異性体な
らびに医薬的に許容される非毒性エステルおよび
塩を子宮筋収縮が開始した後投与することによつ
て起る妊娠の遅れを意味する。妊娠期間内に筋収
縮が開始した時を含め患者の症状、筋収縮の辛苦
性および筋収縮が持続せる時間の長さは、本化合
物の投与によりもたらされる効果に影響するであ
ろう。例えば、薬剤投与により筋収縮の強さおよ
び／または持続期間を低減し得る（実際の分娩行
為は延長される）か、または筋収縮を全く停止す
る。いずれの場合も、前述のような患者の状態に
応じて、薬剤の効果がわずかであるか、または或
る条件下には若干大であるかの相違はあるにせ
よ、薬剤投与により妊娠期間を延長することにな
ろう。本化合物の投与は、特発性流産を阻止し、
母体にとつて分娩をより簡易なものとしかつ（ま
たは）苦痛を軽減し、または分娩を所望の時およ
び／または場所で行わせるのに寄与する。 ともあれ、式(A)で表わされる化合物およびその
(l)−酸異性体ならびにそれらの医薬的に許容され
る非毒性エステルおよび塩の投与は、母体および
胎児にとつてその効果を最大限に発揮させるため
には、最良のおよび／または許容される医学（ま
たは獣医学）慣行と合致すべきである。例えば、
胎児が子宮内で死亡するほど長期に亘つて投与を
継続してはならない。 本発明に係る活性成分の利用においては、式(A)
で表わされる化合物もしくはその(l)−酸異性体な
らびに医薬的に許容されるそれらの非毒性エステ
ルおよび塩、またそれらを含む医薬組成物の有効
治療量を、当業界で知られている常用かつ許容さ
れる手法に従つて、妊娠哺乳動物に投与する。本
発明の活性化合物成分は、単独でまたは他の１種
または２種以上の化合物と共にもしくは他の医薬
成分、担体、補助薬成分等と共に投与できる。か
かる活性化合物または組成物は、固体、半固体ま
たは液状形態で経口または非経口的に投与でき
る。通常は、本医薬的活性成分と１種または２種
以上の医薬担体もしくは補助薬成分とを含む医薬
として投与する。 投与可能な医薬組成物は、経口投与用錠剤、腟
もしくは子宮投与用錠剤もしくは坐薬、丸剤、カ
プセル、溶液、懸濁液等の形態、好ましくは、正
確な投与量を簡易に投与するに適当な単位量投与
形態であればよい。常用される非毒性固体担体に
は、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サツカリ
ンナトリウム、タルク、セルロース、グルコー
ス、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等
がある。本発明の活性化合物成分は、例えば、担
体としてポリプロピレングリコールのようなポリ
アルキレングリコールを用いて坐薬として調剤し
てもよい。液状投与医薬組成物は、本発明の活性
化合物成分と必要により補助薬成分とを担体、例
えば水、塩水、デキストロース水溶液、グリセロ
ール、エタノール等に溶解、分散せしめて溶液ま
たは懸濁液とすることもできる。所望ならば、医
薬投与組成物中に少量の非毒性補助物質、例え
ば、湿潤または乳化剤、PH緩衡剤等（例えば酢酸
ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミンオレエート等）を混入してもよ
い。投薬形態を調製する方法は当業者には既知ま
たは明らかであろう。例えば、レミントン、フア
ーマス−テイカル・サイエンス、マツク・パブリ
ツシング社、イーストン、ペンシルバニア、14
版、1970を参照されたい。いずれにせよ、投与す
べき組成物には、分娩開始の遅延または、子宮筋
収縮が既に開始したときには分娩を延長するのに
有効な量の本発明に係る活性化合物を含有せしめ
る。概して、体重Kg当り１日0.5mg乃至約25mgの
投与量でよいであろう。これらは一日一回または
一日に３乃至４回以下規則的に投与する。もちろ
ん、活性化合物成分の量はその相対的活性度に依
存して変る。 以下、本発明に係る化合物の調製例および実施
例について説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。これらの例において、略
号「t.l.c」は薄層クロマトグラフイーを意味し、
また液体成分の混合比は全て容量比に基づく。ま
た、必要に応じて、別の物質を調製するために実
施例を繰返した。また、特に断わらない限り、反
応は室温（20℃乃至30℃）で行つた。 調製例 Ａ Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸10ｇの
無水ベンゼン20ml溶液を塩化チオニル11.5mlで
処理し、反応混合物を無水条件下に16時間還流
した。ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを溜
去し、残留物を減圧下に蒸溜して、Ｎ−メチル
ピロール−２−カルボニル・クロリドb.p.79.84
℃５mm、7.88ｇを得た。 Ｂ アルゴン雰囲気中でＮ−メチルピロール−２
−カルボニル・クロリド7.88ｇと無水ベンゼン
400mlとを混合した。氷浴中で混合液を５℃に
冷却し、この液中へ無水ジメチルアミンを徐々
に吹込んだ。反応混合物の温度を室温まで上
げ、ジメチルアミンをさらに５分間吹込んだ。
次いで反応混合物を水で稀釈し、有機相を分離
し、50mlの10％塩酸水溶液、50mlの飽和重炭酸
ナトリウム水溶液および50mlの飽和食塩水溶液
（２回）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、木炭で脱色し、減圧下に蒸
発乾涸して、油状Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチ
ルピロール−２−カルボキサミド８ｇを得た。
この物質は次の物理定数を有していた。U.V.
λnax（MeOH）221、226nｍ（ε6900、9300）；I.
R.νnax（CHCl3）1610cm-1；N.M.R.δTMS
（CDCl3）3.08（ｓ、6H）、3.70（ｓ、3H）、5.87
−6.05（ｍ、1H）、6.17−6.35（ｍ、1H）、6.47−
6.65ppm（ｍ、１−Ｈ）。 出発物質として、Ｎ−エチルピロール−２−カ
ルボン酸、Ｎ−プロピルピロール−２−カルボン
酸およびＮ−ブチルピロール−２−カルボン酸を
用いて上述の手法を繰返し、それぞれ、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−１−エチルピロール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロピルピロール
−２−カルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル−
１−ブチルピロール−２−カルボキサミドを得
た。 Ｎ−プロピルピロール−２−カルボン酸および
Ｎ−ブチルピロール−２−カルボン酸は、Ｎ−プ
ロピルピロールとＮ−ブチルピロールをそれぞれ
塩化トリクロロアセチルと反応させて、対応する
２−トリクロロアセチルピロールとし、これを塩
基で処理することによつて調製した。この手法は
Terib等のLiebigs Ann.Chem.721、P.105（1969）
に開示されている。 同様に、R.J.Boatman等のJ.Org.Chem.41、
P3050（1976）に記載される手法によつて得たピ
ロール−２−カルボニル・クロリドを上記Ｂ法に
従つてＮ，Ｎ−ジメチルピロール−２−カルボキ
サミド、m.p.100.5−102℃、とした。 実施例 １ 磁力撹拌棒および塩化カルシウム充填乾燥管付
250ml容三首丸底フラスコを直接（一つの首に）
受器アダプターおよび短長（3″）水凝縮器を用い
てアセタール熱分解装置と連結した。アセタール
熱分解装置は、頂部に、上記凝縮器に連通せる温
度計付6″ビグロー・コラムを具えた100ml容丸底
フラスコから構成され、その中に予めしよう酸二
水和物15.6ｇおよび、P.Z.Bedonkian、ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
66651（1944）に記載されるように酢酸ビニルから
調製せるブロモアセトアルデヒドジエチルエーテ
ル11.82ｇを装入した。 上記三首フラスコにエタノールアミン3.36ｇを
入れ、氷浴で0゜〜10℃に冷却し、撹拌しながら
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル8.7ｇを
滴下した。直ちに、３−カルボメトキシメチル−
３（2′−ヒドロキシエチル）アミノアクリル酸メ
チル（）が生成した。滴下が完了したとき氷浴
を除き、乾燥アセトニトリル100mlを添加した。
装置の熱分解部を油浴中に入れ、温度を150〜160
℃まで高めた。生成するブロモアセトアルデヒド
溶液は蒸溜（沸点80−82℃／580mm）して直接磁
力撹拌せるビニルアミン（）溶液中へ導いた。
蒸溜温度が80℃以下に低下したとき、熱分解装置
の連結を断ち、塩化カルシウム乾燥管付還流凝縮
器を取付けた。溶液を還流温度に１時間加熱し、
溶剤を減圧除去し、次いで、メタノール200mlお
よびシリカゲル20ｇを残留物に加えた。この混合
物を真空下に蒸発乾涸し、これをシリカゲル200
ｇをヘキサン中に充填せるカラムの頂端に入れ
た。次いで、ヘキサン：酢酸エチル（80：20混液
500ml）およびヘキサン：酢酸エチル（１：１混
液９×500ml）を用いて溶離処理した。第２およ
び第３フラクシヨンには極性の殆どない不純物お
よび１，３−アセトンジカルボン酸ジメチルが含
まれ、第４〜８フラクシヨンにはＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−カルボメトキシピロール−
２−酢酸メチル（式、Ｒ＝Ｈ）4.1ｇが生成し
た。この化合物をエーテル−ヘキサンから再結晶
したものは融点52−54℃であつた。 実施例 ２ −10℃に冷却した乾燥ジクロロメタン35ml中に
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキ
シピロール−２−酢酸メチル4.1ｇを溶解せる液
を撹拌しながら、これにトリエチルアミン2.65ml
を加え、その後塩化メタンスルホニル1.46mlを滴
下し、反応混合物の温度を−10゜乃至−５℃に保
持した。反応過程は、クロロホルム：アセトン
（90：10）液を用いてt.l.c.分析により追跡した。
反応が完結したと考えられた時（塩化メタンスル
ホニル滴下終了から約30分後）、水10mlを徐々に
加えた。有機相を分離、水洗（30mlで３回）、硫
酸ナトリウム上で乾燥、次いで減圧下に蒸発せし
めた。残留物をジクロロメタン−ヘキサン混液か
ら再結晶してＮ−（２−メシロキシエチル）−３−
カルボメトキシピロール−２−酢酸メチル（
式、Ｒ＝Ｈ）、m.p.99−101℃、4.75ｇを得た。 実施例 ３ Ｎ−（２−メシルオキシエチル）−３−カルボメ
トキシピロール−２−酢酸メチル785mgおよびよ
う化ナトリウム1.83ｇのアセトニトリル10ml溶液
を１時間還流した。反応混合物を冷却して減圧下
に蒸発乾涸し、残渣は水を用いて細粉化した。
過して不溶性物質を分離し、風乾して、Ｎ−（２
−ヨードエチル）−３−カルボメトキシピロール
−２−酢酸メチル（式、Ｒ＝Ｈ）、m.p.137−
138℃、840mgを得た。 実施例 ４ Ｎ−（２−ヨードエチル）−３−カルボメトキシ
ピロール−２−酢酸メチル１ｇの乾燥ジメチルホ
ルムアミド５ml溶液をアルゴン雰囲気中で撹拌し
ながら水素化ナトリウムの50％鉱油溶液137mgを
加えた。反応混合物を室温にて30分間保持し、次
いで水100mlで急冷した。生成物を酢酸エチル
（50mlで３回）抽出し、それらの抽出物をまとめ
て水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで
蒸発乾涸した。溶離剤としてヘキサン：酢酸エチ
ル（４：１）混液を用い、残留物をシリカゲル20
ｇ上でクロマトグラフイー処理して１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１，
７−ジカルボン酸ジメチル（式、Ｒ＝Ｈ）、m.
p.70−71℃、を得た。 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１，７−ジカルボン酸ジメチル1.80ｇ
のメタノール20ml溶液を水酸化カリウム4.48ｇの
水20ml溶液で処理し、反応生成物を６時間還流し
た。溶液を冷却し、蒸発乾涸し、残留物を塩化ナ
トリウム飽和溶液50mlで処理した。得られた溶液
を6N塩酸で酸性化し、酢酸エチル（50mlで３回）
で抽出した。抽出液をまとめて硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発乾涸して、１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１，７−ジカルボン酸（式、Ｒ＝Ｈ）、m.p.220
℃、1.51ｇを得た。 実施例 ５ イソプロパノール50mlを氷浴中で冷却して、こ
れに１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１，７−ジカルボン酸1.34ｇを溶
解し、この溶液に塩化水素ガスを飽和せしめて反
応混合物を50℃以下に保持した。次いで、氷浴を
除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧
下に蒸発乾涸した。残留物にベンゼン10mlを加
え、真空下に再度蒸発せしめた。この操作を合計
３回繰返して余剰塩化水素を完全に除去し、イソ
プロピル−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸（式、Ｒ＝Ｈ、R2＝iso−C3H7）
1.58ｇを得た。この化合物をメタノール−酢酸エ
チル混液から再結晶したものは融点144−145℃で
あつた。 上述の方法と同様に、但し、イソプロパノール
に代替してメタノール、エタノール、プロパノー
ルおよびｎ−ブタノールをそれぞれ用いて次の化
合物を得た。 メチル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸、 エチル−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸、 プロピル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
−７−カルボン酸、および ｎ−ブチル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
−７−カルボン酸。 実施例 ６ イソプロピル・１，２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト−７−カルボン酸1.054ｇを乾燥10ml容丸底フ
ラスコ中で240−250℃に加熱し、この反応生成物
をこのフラスコから直接蒸留した。かくして、次
の特性を有する淡黄油状イソプロピル−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボキシレート（式、Ｒ＝Ｈ、R2＝
isoC3H7）745mgを得た。U.V.：λmax（MeOH）
215nｍ（ε6020）；I.R.：Dmax（CHCl3）1725cm
-1；N.M.R.：δTMS（CDCl3）1.22（ｄ、Ｊ＝
7H2、6H）、2.40−2.90（ｍ、2H）、3.60−4.20
（ｍ、2H）、4.65−5.2（ｍ、1H）、5.73−5.92（ｍ、
1H）、6.10（ｔ、Ｊ＝3H2、1H）、6.43−6.53ppm
（ｍ、1H）。 実施例 ７ 凝縮器、窒素取入管およびガス噴射器を装着せ
る100ml容三首丸底フラスコ中にイソプロピル・
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート−７−カルボン
酸5.0ｇを入れた。装置を完全に窒素置換し、次
いで窒素流入を停止した。装置を270℃の油浴中
に浸漬し、そしてこの反応を二酸化炭素発生割合
（ガス・バブラー）によつて、また、展開液とし
てベンゼン：ジオキサン：酢酸（90：10：１）を
用いシリカゲル上でt.l.c.により追跡した。45分後
に反応はほぼ完了した。１時間後、反応器を油浴
から取外し、内容物をアセトン500mlと共に丸底
フラスコへ移した。溶剤を減圧下に除き、残留物
をシリカゲル100ｇ上でカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。ヘキサン：ベンゼン（70：
30）混液およびヘキサン：ベンゼン（50：50）混
液を用いて溶離したフラクシヨンから、油状１，
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピル（式Ｘ、Ｒ＝
Ｈ、R2＝isoC3H7）2.77ｇを得た。（この物質の
物理定数は実施例６に記載のものと同じである。） 実施例 ８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチルピロール−２−
カルボキサミド204mg、無水ジクロロメタン10ml、
オキシ塩化燐307mgの混液をアルゴン雰囲気中で
30分間還流した。この溶液に１，２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸イソプロピルの１，２−ジクロロエタン15
ml溶液を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気中
で50時間還流し、室温に冷却し、酢酸ナトリウム
1.36ｇの水15ml溶解液で処理した。得られた反応
混合物をさらに30分還流し、次いで冷却した。有
機相を分離し、水性相をクロロホルムで抽出し
た。この有機液をまとめて塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄した（10mlで２回）。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。得ら
れた油状残渣を、溶離液として酢酸エチル：塩化
メチレン（３：97）混液を用いてt.l.cによつて精
製し、淡黄油状の５−（Ｎ−メチル−２−ピロイ
ル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピル（式
XI、Ｒ＝Ｈ、R1＝CH3、R2＝isoC3H7）253mgを
得た。この化合物は次の物理定数を有していた。
U.V.λmax（MeOH）260−275（shoulder）、330n
ｍ（ε4790、19500）；I.R.νmax（CDCl3）1735、
1600cm-1；N.M.R.δTMS（CDCl3）1.27（ｄ、6HJ
＝６Hz）、2.50−3.10（ｍ、2H）、3.85（ｓ、3H）、
3.92（dd、1H、JAX＝６Hz、JBX＝７Hz；Ｈ−１）、
4.17−4.60（ｍ、2H）、4.95（sept.、1H、Ｊ＝６
Hz）、5.85−6.20（ｍ、2H）、6.60−7.87ppmm、
3H）、M.S.m／e300（M+）． 実施例 ９ ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル1.2ｇ、炭酸カリウ
ム1.1ｇおよびメタノール−水（４：１）混液25
mlの混合物を窒素雰囲気中で30分間還流し、冷却
し、蒸発乾涸した。残留物を水50mlで取上げ、酢
酸エチルで抽出した（10mlで３回）。この水溶液
を10％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した
（15mlで10回）。抽出液をまとめて塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾涸した。残留物を塩化メチレ
ン−エーテル−ヘキサン混液から結晶化して、５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸（式(A)、Ｒ＝Ｈ、R1＝CH3）、m.
p.161−161.5℃、639mgを得た。 実施例 10 実施例６または７の方法に従つて、実施例５で
得た他の化合物を用いて、次の化合物を得た。 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸メチル、 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸エチル、 １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸プロピル、および １，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ブチル。 これらの化合物をそれぞれ、実施例８の手法に
従つて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチルピロール
−２−カルボキサミドと縮合して次の化合物を得
た。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸メチル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸エチル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸プロピル、および ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ブチル。 実施例 11 実施例８の手法を繰返した。但し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−１−メチルピロール−２−カルボキサミ
ドに代えて、次の化合物をそれぞれ1.5モル当量
使用した。 Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール−２−カルボキサミ
ド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−エチルピロース−２−
カルボキサミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロピルピロール−２
−カルボキサミド、および Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ブチルピロール−２−
カルボキサミド。 かくして、次の化合物を得た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソプロピル、m.p.131.5−132.5℃、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸イソプロピル、および ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル。 実施例９の手法に従つて、これらのイソプロピ
ルエステル基を加水分解して次の対応遊離酸を得
た。 ５−（２−ピロイル−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、m.p.217−218℃、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、および ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸。 実施例 12 磁力撹拌棒および塩化カルシウム充填乾燥管を
取付けた250ml容三首丸底フラスコにエタノール
アミン3.36ｇを入れ、氷浴中で０℃に冷却し、撹
拌しながら、１，３−アセトン−ジカルボン酸ジ
メチル8.7ｇを滴下した。直ちに、３−カルボメ
トキシメチル−３−（2′−ヒドロキシエチル）ア
ミノアクリル酸メチル（式）が生成した。添加
を完了したとき氷浴を取外し、乾燥アセトニトリ
ル80mlを加えた。この反応混合物に、ブロモアル
デヒド6.75ｇのアセトニトリル20ml溶液を滴下
し、次いで、還流温度に２時間加熱した。次いで
減圧下に溶剤を除去し、メタノール200mlおよび
シリカゲル20ｇを残留物に加えた。この混合物を
真空下に蒸発乾涸し、ヘキサン中に充填せるシリ
カゲル200ｇのカラムの頂端に蒸発残渣を入れ、
ヘキサン：酢酸エチル混液を用いて溶離した。ヘ
キサン：酢酸エチル（１：１）混液で溶離せるフ
ラクシヨンに、実施例１における生成物と同じＮ
−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキシ
ピロール−２−酢酸メチル（式、Ｒ＝Ｈ）が得
られた。 実施例 13 エタノールアミン６mlの水５ml溶液の一部に
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル1.74ｇを
加え、得られた混合物を−10℃に急冷し、これを
撹拌しながら、１−ブロモアセトン1.67mlを15分
間に亘つて滴下した。この間反応混合物を40℃以
下に保持した。滴下を完了したとき、暗色の反応
生成物をさらに１時間室温下に撹拌した。次い
で、反応生成物を塩酸−氷混合物中へ注ぎ、固体
塩化ナトリウムを飽和せしめ、次いで酢酸エチル
で抽出した（100mlで３回）。有機抽出物をまとめ
て冷水洗浄して中性化し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。溶離液と
してヘキサン：酢酸エチル（70：30）を用い、乾
涸残渣をシリカゲル30ｇ上にてクロマトグラフイ
ー処理して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−酢酸
メチル（式、Ｒ＝CH3）の結晶890mgを得た。
これを塩化メチレン−ヘキサン混液から再結晶し
たものは78℃で融解した。 １−ブロモアセトンに代替えして、１−ブロモ
−２−ブタノン、１−ブロモ−２−ペンタノン、
１−ブロモ−２−ヘキサノンまたは対応する１−
クロロ誘導体を用いて上述と同様な方法により、
それぞれ次の化合物を得た。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−エチルピロール−２−酢酸メチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−プロピルピロール−２−酢酸メチル、
および Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−ブチルピロール−２−酢酸メチル。 実施例 14 ０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン200ml中に
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキ
シ−４−メチルピロール−２−酢酸メチル7.7ｇ
を溶解せる液を撹拌しながら、これにトリエチル
アミン4.24mlおよび塩化メタンスルホニル2.4ml
を加えた。反応混合物を室温に15分間保持し、次
いで水で稀釈した。有機相を分離し、水洗し（30
mlで３回）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発乾涸した。残留物をメタノールから結
晶させて、Ｎ−（２−メシロキシエチル）−３−カ
ルボメトキシ−４−メチルピロール−２−酢酸メ
チル（式、Ｒ＝CH3）、m.p.81℃、9.04ｇを得
た。 Ｎ−（２−メシロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−メチルピロール−２−酢酸メチル
9.067ｇを乾燥アセトニトリル250mlに溶解せる液
をよう化ナトリウム20.23ｇで処理し、得られた
反応混合物を８時間還流した。次いで、減圧下に
蒸発乾涸し、残留物をジクロロメタン100mlで取
上げた。この有機溶液を水洗し（40mlで２回）、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸
発乾涸した。この固体残留物をヘキサン−エーテ
ル混液から結晶化してＮ−（２−ヨードエチル）−
３−カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−
酢酸メチル（式、Ｒ＝CH3）、m.p.103℃、9.13
ｇを得た。 実施例 15 水素化ナトリウム660mgの乾燥ジメチルホルム
アミド250ml懸濁液を０℃に冷却し、窒素雰囲気
中で撹拌しながら、Ｎ−（２−ヨードエチル）−３
−カルボメトキシ−４−メチル−ピロール−２−
酢酸メチル9.13ｇを加えた。反応混合物を室温で
３時間撹拌し、次いで水250mlで急冷した。生成
物をベンゼンで抽出し（100mlで３回）、抽出物を
まとめて水洗し（100mlで２回）、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。
溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（70：30）混
液を用いて乾涸残留物をシリカゲル200ｇ上でク
ロマトグラフイー処理して１，２−ジヒドロ−６
−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１，７−ジカルボン酸ジメチル（式、Ｒ＝
CH3）（エーテル−ヘキサン混液から再結晶、m.
p.71℃）4.56ｇを得た。 １，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−ジカルボン酸
ジメチル3.81ｇのメタノール30ml溶液を水酸化カ
リウム8.96ｇの水15ml溶液で処理し、反応混合物
を８時間還流した。次いでメタノールを減圧下に
除去し、そし水溶液を０℃に冷却し、20％塩酸を
加えて酸性化した。生成した沈殿を過回収し、
水洗し、炉中で乾燥し、メタノールから再結晶し
た。かくして、１，２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−
ジカルボン酸（式、Ｒ＝CH3）m.p.200−230
℃、2.55ｇを得た。 実施例 16 １，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１，７−ジカルボン酸
3.8ｇの新鮮な蒸溜イソプロパノール100ml溶液を
−10℃に冷却し、塩化水素ガスを飽和せしめた。
次いで氷浴を除き、反応混合物を室温で３時間撹
拌し、次いで減圧下に蒸発乾涸した。残留物を酢
酸エチル100mlに溶解し、この溶液を塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し（100mlで２回）、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾涸
した。残留物をアセトン−水混液から結晶化して
イソプロピル・１，２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボキシレート−７−カルボン酸（（式、Ｒ＝
CH3、R2＝ioC3H7）、m.p.160℃、3.74ｇを得た。 イソプロピル・１，２−ジヒドロ−６−メチル
−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボキシレート−７−７カルボン酸を蒸溜装置に
て240℃まで加熱した（約１時間）。脱カルボキシ
ル反応の進行に伴い淡黄油が溜出した。すなわ
ち、１，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソ
プロピル（式、Ｒ＝CH3、R2＝isoC3H7）4.61
ｇを得た。この物質は大気中室温で非常に不安定
であるから、直ちに次工程へ移すべきである。こ
の物質は次の物理定数を有していた。 U.V.λmax（MeOH））226、250（肩）ｎｍ．
（ε4900、2240）；I.R.νmax（CHCl3）1717cm-1；
N.M.R.δTMS（CDCl3）1.22（ｄ、6H、Ｊ＝６
Hz；エステルCH3）、2.03（ｓ、3H；環CH3）、
2.42−2.93（ｍ、2H；CH2）、3.55−4.17（ｍ、
3H；NCH2、CHCO）、4.92（sept.、1H、Ｊ＝６
Hz；エステルのCH、5.66（ｓ、1H；Ｈ−３）、
6.25（ｓ、1H；Ｈ−５）； MS ｍ／ｅ １％ 207 18 M+ 120 100 M+−CO2CH（CH3）2 実施例 17 実施例８の手法に従つて、１，２−ジヒドロ−
６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸イソプロピルをＮ，Ｎ−ジメ
チル−１−メチルピロール−２−カルボキサミド
と縮合させて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）
−１，２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピル（式XI、ＲおよびR1＝CH3、R2＝
isoC3H7）を得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−メチルピロール−２−
カルボキサミドに代替して実施例11に掲記せる
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール−２−カルボキサミド
類を用いて、上述と同様な手法によりそれぞれ次
の化合物を得た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルおよ
び ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル。 実施例 18 出発物質としてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−
酢酸メチルに代えて、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−カルボメトキシ−４−エチルピロール
−２−酢酸メチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−３−カルボメトキシ−４−プロピルピロール−
２−酢酸メチルおよびＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−カルボメトキシ−４−ブチルピロール
−２−酢酸メチルをそれぞれ用いて、実施例14、
15および16の手法に従つて、最終生成物として次
の化合物を得た。 １，２−ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピル、 １，２−ジヒドロ−６−プロピル−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソ
プロピルおよび １，２−ジヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピル。 実施例 19 実施例８の手法に従つて、実施例18で得た化合
物を実施例８および11のＮ，Ｎ−ジメチル−２−
ピロールアミド試薬と縮合して、対応する５−ピ
ロリル誘導体を得た。代表的な生成物は次のとお
りである。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピルおよび ５−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピル。 実施例 20 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピル500mgの
メタノール15ml溶液を炭酸カリウム1.05ｇの水８
ml溶液で処理した。反応混合物を窒素雰囲気中で
30分間還流し、冷却し次いで蒸発乾涸した。残留
物を10％塩酸水溶液10mlおよび水50mlに溶解し、
得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（50mlで
３回）。抽出物は集めて硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発乾涸して、５−（Ｎ−メチル
−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸（式(A)、ＲおよびR1＝CH3）を得た。 同様な手法に従つて、実施例17で得たその他の
イソプロピルエステル化合物および実施例19で得
た化合物を対応する遊離酸に変えた。すなわち、
次の化合物を得た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸および ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸。 実施例 21 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸200mgの塩化メチレン
５ml溶液を過剰量のエーテル・ジアゾメタンで処
理し、反応混合物を30分間室温に保持した。溶媒
および余剰試薬を減圧下に除き、残留物を酢酸エ
チル−メタノール混液から再結晶して、５−（Ｎ
−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−
６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸メチルを得た。 ジアゾメタンに代えて、ジアゾエタンおよびジ
アゾプロパンを用いた他は上記と同様な手法に従
つて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２
−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸エチルおよび５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸プロピルを得た。 同様な手法に従つて、実施例20で得たその他の
遊離酸および実施例11の酸をそれぞれ対応するメ
チル・エチルおよびプロピルエステルに変換し
た。 実施例 22 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸300mgのイソアミルアルコール５
ml溶液に塩化水素を飽和せしめた。24時間後余剰
のアルコールを減圧下に溜去し、残留物をアルミ
ナ上でクロマトグラフイー精製して、５−（Ｎ−
メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソアミルを得た。 イソアミルアルコールに代えて他のアルコー
ル、例えばペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニ
ル、ドデシル等のアルコールを用いれば、５−
（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸の他のエステル、すなわち、ペンチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル等のエス
テルが得られる。 同様な手法で、実施例11および20で得られた遊
離カルボン酸を適当なアルコールでエステル化し
て対応するエステル、すなわち、次の化合物を得
た。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸ペンチル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ヘキシル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸オクチル、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ドデシル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソアミル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ノニル、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソアミル、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ペンチル、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ヘキシルおよび ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ドデシル、 実施例 23 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸300mgのメタノール５ml溶液に水
酸化ナトリウムを0.1N溶液の形態で１モル当量
加えた。溶剤を減圧下に蒸発せしめ、残留物をメ
タノール２mlに溶解し、次いでエーテルで沈殿せ
しめて、粗５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ナトリウムを得、これ
を酢酸エチル−ヘキサン混液で結晶化せしめた。 同様な技法に従つて、水酸化ナトリウムに代え
て水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムをそ
れぞれ用いて５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸のアンモニウム塩およ
びカリウム塩を得た。 同様に実施例11および20で得た５−置換−１，
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸化合物を対応するナトリウ
ム、カリウムおよびアンモニウム塩に変えること
ができた。 代表的な塩は次のとおりである。 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸カリウム、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸アンモニウム、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸アンモニウム、 ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸カリウム、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ナトリウム、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸カリウムおよび ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸アンモニウム。 実施例 24 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸175mgのメタノール５ml溶液に水
酸化カリウムを0.1N溶液の形態で１モル当量加
えて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸カリウム含有液を得た。炭酸
カルシウム40mgをこれを溶解するのに必要最小量
の1N塩酸に溶解し、固体塩化アンモニウム100mg
を加えて緩衡液とし、さらに水５mlを加えた。か
くして得られた緩衡液を５−（Ｎ−メチル−２−
ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸カリウ
ム含有液に添加し、生成した沈殿を過回収し、
水洗し、風乾して、５−（Ｎ−メチル−２−ピロ
イル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸カルシウムを得
た。 同様に、炭酸カルシウムに代えて炭酸マグネシ
ウムを使用して５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）
−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸マグネシウムを調製し
た。 また、同様に、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイ
ル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸に代えて次の遊離
酸を使用してそれぞれ対応するカルシウムおよび
マグネシウム塩を得た。 ５−（Ｎ−エチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−ブチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸および ５−（Ｎ−プロピル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 実施例 25 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸200mgの熱ベンゼン15ml溶液をイ
ソプロピルアミン60mgで処理した。この溶液を室
温まで冷却して、生成物を別し、エーテルで洗
浄し、乾燥して、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイ
ル）−（１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸のイソプロピル
アミン塩を得た。 同様に、イソプロピルアミンに代えて他のアミ
ンを用いて、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸のジエチルアミン、エ
タノールアミン、ピペリジン、トロメタミン、コ
リンおよびカフエイン塩を得ることができた。 同様な手法で、実施例11および20で得られた遊
離酸を対応するイソプロピルアミン、ジエチルア
ミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタ
ミン、コリンおよびカフエイン塩に変えることが
できた。 実施例 26 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸770mgのベンゼン10ml溶液をジシ
クロヘキシルアミン580mgで処理した。反応混合
物を10分間撹拌し、生成した固体を別し、無水
エーテルで洗浄して、５−（Ｎ−メチル−２−ピ
ロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸のジシクロヘ
キシルアミン塩965mgを得た。 同様に、実施例11および20で得られた遊離酸を
対応するジシクロヘキシルアミン塩に変えること
ができた。 実施例 27 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
25 コンスターチ 20 ラクトース（噴霧乾燥） 153 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 実施例 28 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 200 コンスターチ 50 ラクトース 145 ステアリン酸マグネシウム ５ 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 上述の（dl）活性化合物成分200mgに代えて(l)
−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸100mgを用いて同様に錠剤を調製した。 実施例 29 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸ナトリウム 108 ラクトース 15 コンスターチ 25 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を混合して、硬質外皮ゼラチンカプ
セル中に封入した。 実施例 30 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸カルシウム 115 コンスターチ 40 ラクトース 93 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中に封入した。 実施例 31 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピルアンモニウム 245 コンスターチ 75 ラクトース 175 ステアリン酸マグネシウム ５ 上述の成分を混合し、圧縮成型して単一刻目付
錠剤とした。 実施例 32 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピル 25 ラクトース 125 上述の成分を混合し、No.１硬質外皮ゼラチンカ
プセル中に封入した。 実施例 33 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 300 スクロール 300 上述の成分を完全に混合し、単一刻目付錠剤と
した。この錠剤は３〜４時間毎に１錠宛服用に適
する。 実施例 34 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソアミル 254 コンスターチ 50 ラクトース 190 ステアリン酸マグネシウム ６ 上述の成分を混合し、圧縮成型して単一刻目付
錠剤とした。 実施例 35 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 100 ラクトース 148 デキストロース ２ 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 上述の（dl）活性化合物100mgに代えて(l)−５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸50mgを用いて同様にカプセルを調製し
た。 実施例 36 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸メチル 158 ラクトース 92 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 実施例 37 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソアミル 127 ラクトース 91 コンスターチ 25 ステアリン酸マグネシウム ２ ゼラチン ５ 上述の成分を混合し、圧縮成型して単一錠剤と
した。 実施例 38 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸カルシウム 230 コーンスタース（ペースト） 40 コーンスターチ 50 ステアリン酸マグネシウム ２ ラクトース 178 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 実施例 39 成 分 錠剤当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸ナトリウム 217 コーンスターチ 50 ステアリン酸マグネシウム ２ ゼラチン 226 ラクトース ５ 上述の成分を完全に混合し、圧縮成型して単一
刻目付錠剤とした。 実施例 40 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピルアンモニウム 122 コーンスターチ 30 ラクトース 98 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 実施例 41 成 分 カプセル当り重量（mg） ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソアミル 32 ラクトース 101 コーンスターチ 15 ステアリン酸マグネシウム ２ 上述の成分を混合し、硬質外皮ゼラチンカプセ
ル中へ封入した。 実施例 42 緩衝液を加えてPHを７に調整した注射用調剤を
次の組成物から得た。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 0.2ｇ K2HPO4緩衝液（0.4M溶液） ２ml KOH（IN） 加えてPH７ 殺菌蒸溜水 加えて20ml 上述の（dl）活性化合物0.2ｇに代えて、(l)−
５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸0.1ｇを用いて同様に注射用調剤を
得た。 実施例 43 次の組成物から重量2.8ｇの坐薬を調製した。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 25mg Witepsol Ｈ−15（ニユーヨーク、Riches−
Nelson社製、飽和植物性脂肪酸トリグリド 残量 上述の（dl）活性化合物25mgに代えて、(l)−５
−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）１，２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸12.5mgを用いて同様に坐薬を調製し
た。 実施例 44 次の組成物から小児科用経口投与懸濁液を調製
した。 ５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 0.1ｇ フマル酸 0.5ｇ 塩化ナトリウム 2.0ｇ メチルパラベン 0.1ｇ グラニユール砂糖 25.5ｇ ソルビトール（70％溶液） 12.85ｇ ビーガム（veegum）Ｋ（ヴアンデルビルト社製）
1.0ｇ 香味剤 0.035ml 着色剤 0.5mg 蒸溜水 加えて100ml 上述の（dl）活性化合物0.1ｇに代えて、(l)−
５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸0.05
ｇを用いて同様に懸濁液を調剤した。 実施例 45−46 次の組成物から獣医科用粉末状外傷薬を調剤し
た。
【表】
実施例45の（dl）活性化合物0.1ｇに代えて、
(l)−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸0.05ｇを用いて同様に調剤し
た。また、実施例46の（dl）化合物1.2ｇに代え
て(l)−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１（−カルボン酸0.6ｇを用いて同様に調剤し
た。 実施例 47 生物学的検定 Ａ 二十日ねずみの鎮痛（抗激痛）検定 病症：始点において、試験物質を水性液の形態
で体重18−20ｇのスイス・ウエブスタ−雄二
十日ねずみに摂食せしめることによつて経口
投与した。20分後にフエニルキノン0.02％溶
液0.25mlを腹腔内注射した。この溶液は激痛
をもたらす。引続き10分以内に苦痛にもがく
ねずみを観察した。 終点：苦痛にもがくねずみの数および各ねずみ
当りの平均もがき回数を調べた。 上記病症に対し、５−（Ｎ−メチル−２−ピ
ロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸は、
アスピリンの120倍の鎮痛活性を示した。 Ｂ 二十日ねずみの急性経口毒性（LD50） 痛症：試験物質をカルボキシメチルセルロース
水性液に懸濁した。その濃度は、体重Kg当り
投与量が10mlとなるように調製した。スイ
ス・ウエブスター雄二十日ねずみを各６匹宛
６群に区分して使用した。５−（Ｎ−メチル
−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボ
ン酸を５つの群に体重Kg当りそれぞれ75mg、
150mg、300mg、600mgまたは1200mg投与した。
投与は胃管を用いて一回経口的に行つた。第
６の群は比較対照群で投与しなかつた。投与
後３週間に亘つてねずみを観察した。 上述の検定から５−（Ｎ−メチル−２−ピロ
イル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸の急性経口
LD50は約900mg／Kgであることが判明した。
(l)−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸0.05ｇを用いて同様に調剤し
た。また、実施例46の（dl）化合物1.2ｇに代え
て(l)−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル−１（−カルボン酸0.6ｇを用いて同様に調剤し
た。 実施例 47 生物学的検定 Ａ 二十日ねずみの鎮痛（抗激痛）検定 病症：始点において、試験物質を水性液の形態
で体重18−20ｇのスイス・ウエブスタ−雄二
十日ねずみに摂食せしめることによつて経口
投与した。20分後にフエニルキノン0.02％溶
液0.25mlを腹腔内注射した。この溶液は激痛
をもたらす。引続き10分以内に苦痛にもがく
ねずみを観察した。 終点：苦痛にもがくねずみの数および各ねずみ
当りの平均もがき回数を調べた。 上記病症に対し、５−（Ｎ−メチル−２−ピ
ロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸は、
アスピリンの120倍の鎮痛活性を示した。 Ｂ 二十日ねずみの急性経口毒性（LD50） 痛症：試験物質をカルボキシメチルセルロース
水性液に懸濁した。その濃度は、体重Kg当り
投与量が10mlとなるように調製した。スイ
ス・ウエブスター雄二十日ねずみを各６匹宛
６群に区分して使用した。５−（Ｎ−メチル
−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボ
ン酸を５つの群に体重Kg当りそれぞれ75mg、
150mg、300mg、600mgまたは1200mg投与した。
投与は胃管を用いて一回経口的に行つた。第
６の群は比較対照群で投与しなかつた。投与
後３週間に亘つてねずみを観察した。 上述の検定から５−（Ｎ−メチル−２−ピロ
イル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸の急性経口
LD50は約900mg／Kgであることが判明した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （上式中、ＲおよびR1はそれぞれ独立して水素
または炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす）
で表される化合物、およびその(l)−酸および(d)−
酸異性体、ならびにそれらの医薬的に許容される
非毒性エステルおよび塩。 ２ 式中のＲが水素である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ 式中のＲがメチル基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ４ 式中のR1が水素である特許請求の範囲第２
項記載のカルボン酸化合物、すなわち、５−（２
−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ５ 特許請求の範囲第４項記載のカルボン酸化合
物のイソプロピルエステル、すなわち、５−（２
−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピル。 ６ 式中のR1がメチル基である特許請求の範囲
第２項記載のカルボン酸化合物、すなわち、５−
（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸。 ７ 特許請求の範囲第６項記載のカルボン酸化合
物のイソプロピルエステル、すなわち、５−（Ｎ
−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸イソプロピル。 ８ 式中のR1が水素である特許請求の範囲第３
項記載のカルボン酸化合物、すなわち、５−（２
−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸。 ９ 特許請求の範囲第８項記載のカルボン酸化合
物のイソプロピルエステル、すなわち、５−（２
−ピロイル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸イソプロピル。 １０ 式中のR1がメチル基である特許請求の範
囲第３項記載のカルボン酸化合物、すなわち、５
−（Ｎ−メチル２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸。 １１ 特許請求の範囲第１０項記載のカルボン酸
化合物のイソプロピルエステル、すなわち、５−
（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピル。 １２ 一般式で表わされる化合物のナトリウム、
カリウムまたはカルシウム塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １３ Ｒが水素であり、R1がメチル基である特
許請求の範囲第１２項記載のナトリウム塩化合物
すなわち、５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−
１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ナトリウム。 １４ 一般式で表わされる化合物の(l)−酸異性体
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ Ｒが水素でありR1がメチル基である特許
請求の範囲第１４項記載の化合物、すなわち、(l)
−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）−１，２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸。 １６ 一般式で表わされる化合物の(l)−酸異性体
のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ Ｒが水素でありR1がメチル基である特許
請求の範囲第１６項記載のナトリウム塩化合物、
すなわち、(l)−５−（Ｎ−メチル−２−ピロイル）
−１，２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ナトリウム。 １８ 一般式 （上式中、ＲおよびR1はそれぞれ独立して水素
または炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす）
で表される化合物もしくはその(l)−酸異性体また
はそれらの医薬的に許容される非毒性エステルも
しくは塩の有効治療投与量および医薬的に許容さ
れる非毒性賦形剤からなる哺乳動物（人間を含
む）用抗炎症、鎮痛および／または下熱剤組成
物。 １９ 次掲(a)乃至(f)工程を含んでなることを特徴
とする一般式 （上式中、ＲおよびR1はそれぞれ独立して水素
または炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす）
で表される化合物、ならびにその医薬的に許容さ
れる非毒性エステルおよび塩の製法。 (a) 一般式 （上式中、Ｒは前に定義したとおりであり、
R2は炭素数１〜４の低級アルキルである）で
表わされる化合物を次の一般式 （上式中、R1は前に定義したとおりである。）
で表わされるアミドと縮合せしめて、対応する
次の一般式 （上式中、Ｒ、R1およびR2は前に定義したと
おりである。）で表わされる化合物を得、 (b) (a)工程で得た化合物のアルキルエステル基を
加水分解して前記一般式(A)で表わされる遊離酸
を得、 (b) 必要に応じ、(b)工程で得た遊離酸を対応する
(l)−酸異性体と(d)−酸異性体とに分離し、 (d) (c)工程で得た(d)−酸異性体またはその塩をラ
セミ化して、それぞれ対応する前記式(A)で表わ
される化合物とし、 (e) 必要に応じ、前記式(A)で表わされる化合物ま
たはその(l)−酸異性体もしくは(d)−酸異性体中
のカルボキシル基をエステル化し、または、こ
れらの化合物を医薬的に許容される非毒性塩に
転化し、 (f) 必要に応じ、前記式(A)で表わされる化合物の
塩または前記式(A)で表わされる(l)−酸もしくは
(d)−酸異性体を対応する塩に転化する。 ２０ (a)工程の縮合をオキシ塩化燐の存在下に行
う特許請求の範囲第１９項記載の製法。 ２１ 使用するアミドがＮ，Ｎ−ジメチルピロー
ル−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第
１９項または第２０項記載の製法。 ２２ 使用するアミドがＮ，Ｎ−ジメチル−１−
メチルピロール−２−カルボキサミドである特許
請求の範囲第１９項または第２０項記載の製法。 ２３ 一般式 （上式中、ＲおよびR1はそれぞれ独立して水素
または炭素数１〜４の低級アルキル基であり、
R2は炭素数１〜４の低級アルキル基である。）で
表される化合物のアルキルエステル基を加水分解
し、必要に応じて、得られた次式(A)で表わされる
化合物のカルボキシル基を医薬的に許容される非
毒性エステルまたは塩に転化することを特徴とす
る次式(A) （上式中、ＲおよびR1に前に定義したとおりで
ある）で表わされる化合物ならびにその医薬的に
許容される非毒性エステルおよび塩の製法。
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