PL169584B1 - Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169584B1
PL169584B1 PL91297971A PL29797191A PL169584B1 PL 169584 B1 PL169584 B1 PL 169584B1 PL 91297971 A PL91297971 A PL 91297971A PL 29797191 A PL29797191 A PL 29797191A PL 169584 B1 PL169584 B1 PL 169584B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
denotes
group
general formula
Prior art date
Application number
PL91297971A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiromitsu Iwata
Takashi Nakatsuka
Rie Tanaka
Masaji Ishiguro
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Publication of PL169584B1 publication Critical patent/PL169584B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1 S p o só b w y tw arzan ia n ow ych estró w p enem ow ych o ogólnym w zorze (I) w k tó ry m R o zn acza gru p e o w zorze (II) lu b (III) znamienny tym , ze zw iazek o ogólnym w zorze (IX ): w k tó ry m X o z n acza a to m ch lo ro w ca, p o d d a je sie reakcji ze zw iazkiem o w zorze (V III): w k tó ry m R 5 o zn acza g ru p e tetrah y d ro fu ry lo w a lu b alli- lo k sy k a rb o n y lo p ro p y lo w a , a M ozn acza a to m m etalu alkalicznego lu b reszte am in o w a. 2 S p o só b w y tw a rza n ia now ych estró w p enem ow ych o ogólnym w zorze (I). w k tó ry m R o zn acza g ru p e o w zorze (IV ) znamienny tym , ze zw iazek o ogólnym w zorze (V I'). w k tó ry m R 4 o zn acza a to m w o d o ru , a to m m etalu alk ali- cznego lu b reszte am in o w a , p o d d a je sie reakcji ze zw iaz- kiem o w zorze (V II): w k tó ry m R m a wyzej p o d a n e znaczen ie, a X ozn acza ato m ch lo ro w ca Wz ó r (I) Wzór (II) Wzór (III) Wzór (IV) PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów penemowych o działaniu antybiotycznym.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili uprzednio, że grupa związków penemowych o ogólnym wzorze (V):
wzór (V) w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę allilową, -A- oznacza atom tlenu lub grupę metylenową, a -B- oznacza grupę metylenową, etylenową lub karbonylową oraz ich soli, ma znakomite działanie przeciwbakteryjne na bakterie zarówno Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, tlenowe i beztlenowe, i dokonali już stosownego zgłoszenia patentowego (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr 207387/1986).
Duże bezpieczeństwo stosowania tych związków zostało potwierdzone w próbie bezpieczeństwa z użyciem zwierząt laboratoryjnych. Obecnie oczekuje się opracowania zawierających te związki leków.
W międzyczasie stwierdzono na podstawie badań korelacji między budową i aktywnością tych związków [J. Antibiotics, 41, 1685 (1988)], że wśród podstawników penemu w pozycji 2 najsilniejszą czynność bakteryjną nadaje grupa (R)-tetrahydrofurylowa-2, podczas gdy grupa (S)-tetrahydrofurylowa-2, diastereoizomer tego łańcucha bocznego w pozycji 2 oraz grupa (R)- lub (S)-tetrahydrofurylowa-3, izomer pozycyjny, nadają słabszą czynność, zwłaszcza wobec bakterii Gram-ujemnych.
Z tego względu uwagę jako antybiotyki przyciągnęły związki o ogólnym wzorze (VI):
wzór (VI)
169 584 w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę zdolną do utworzenia farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Związki te są również interesujące z tego względu, że nie wymagają one żadnej szczególnej modyfikacji chemicznej dla nadania im wchłanialności przy podawaniu doustnym i można im jako takim nadawać postać leków do iniekcji, jak również do podawania doustnego.
W próbie na zwierzętach laboratoryjnych (szczurach) stwierdzono, że powyżej opisane związki jako takie absolutnie nie są gorsze od handlowych leków stosowanych klinicznie pod względem biodostępności.
Jednak z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania i ekonomiki polepszenie biodostępności przy podawaniu doustnym jest oczywiście korzystniejsze. Jeśli chodzi o powyższe związki, istnieje jeszcze możliwość uzyskania dalszego takiego polepszenia.
Intensywne badania pod kątem polepszenia wchłanialności przy podawaniu doustnym prowadzono w przypadku antybiotyków penicylinowych i cefalosporynowych i wiele tych antybiotyków stosuje się w terapii. Istnieje jednak niewiele doniesień na temat tego typu badań w przypadku antybiotyków penemowych i kabapenemowych [J. Antibiotics, 36, 938 (1983), publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr 67287/1990]. Interesujące było zatem przekonanie się, czy podejście do antybiotyków penicylinowych i cefalosporynowych jest równie przydatne w przypadku związków penemowych.
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili obszerne badania nad związkami o wzorze (VI) mając na celu uzyskanie polepszenia ich biodostępności. W rezultacie nieoczekiwanie stwierdzono, że zabezpieczenie ich grupy karboksylowej określoną grupą tworzącą ester może znacznie polepszyć ich biodostępność, co doprowadziło do dokonania niniejszego wynalazku.
T ak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe estry penemowe o ogólnym wzorze (I):
wzór (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (II) lub (III):
-CH2OCO (CH2 wzór (II)
-CH2OCO
wzór (III) a cechą tego sposobu jest to, ze związek o ogólnym wzorze (IX):
wzór (IX) w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIII).
R5-COOM wzór (VIII) w którym R5 oznacza grupę tetrahydrofurylową lub alliloksykarbonylopropylową, a M oznacza atom metalu alkalicznego lub resztę aminową.
169 584
Ponadto korzystnym sposobem według wynalazku wytwarza się nowe estry penemowe o ogólnym wzorze (I):
wzór (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (IV):
-CH2 _/ CH3 γ
o a cechą tego sposobu jest to, że związek o ogólnym wzorze (VI'):
wzór (IV)
wzór (VI') w którym R4 oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub resztę aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII):
R-X wzór (VII) w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku związek ten można także zsyntetyzować przeprowadziwszy związek o wzorze (VI) w jego ester chlorometylowy lub jodometylowy, według sposobu zaproponowanego przez B. Balzera i in. [J. Antibiotics, 33, 1183 (1980)], a potem oddawszy go reakcji z solą kwasu karboksylowego o następującym wzorze (VIII):
Rs-COOM wzór (VIII) w którym R5 ma takie samo znaczenie jak Y, a M oznacza atom metalu alkalicznego lub resztę aminową.
Tę reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do temperatury pokojowej i na ogół dobiega ona końca w ciągu 1-48 godzin.
Gdy R4 w związku o wzorze (VI') oznacza atom metalu alkalicznego lub resztę aminową, docelowy związek można zgodnie z wynalazkiem otrzymać mieszając związek o wzorze (VI') i chlorowcowany związek alkilowy o wzorze (VII) w rozpuszczalniku organicznym.
Gdy R4 w związku o wzorze (VI') oznacza atom wodoru, poddaje się go najpierw reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, solą metalu alkalicznego lub związkiem aminowym, w rozpuszczalniku organicznym, dla wytworzenia soli. Chlorowcowany związek alkilowy o wzorze (VII) zawarty w mieszaninie reakcyjnej poddaje się następnie reakcji syntezy związku docelowego.
Chlorowcowany związek alkilowy o wzorze (VII) skutecznie służy estryfikacji grupy karboksylowej związku o wzorze (VI') grupą R, z wytworzeniem docelowego związku o wzorze (I).
169 584
Przykładami związków o ogólnym wzorze (VII) są te zawierające jako grupę R grupę (5-metylo-2keth-1,3-dloksolenzlo-4)metylhwą, a jako atom chlorowca X atom chloru, bromu lub jodu.
Nie ma żadnych szczególnych ograniczeń co do metalu alkalicznego, o ile tylko tworzy on sól ze związkiem o wzorze (VI'). Do przykładowych metali alkalicznych należą lit, sód i potas. Przykładami ich wodorotlenków i soli są wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorowęglan sodowy, karboksylan sodowy, wodorowęglan potasowy i węglan potasowy. Przykładowymi związkami aminowymi są amoniak, trójetyloamma i dwuizopropyloetyloamina.
Nie ma żadnych szczególnych ograniczeń, co do rozpuszczalnika stosowanego w reakcji. Do przykładowych rozpuszczalników stosowanych w reakcji należą aromatyczne węglowodory, takie jak toluen i ksylen, alifatyczne węglowodory, takie jak pentan i heksan, chlorowcowane alkile, takie jak chlorek metylenu i chloroform, chlorowcowane aryle, takie jak chlorobeozen, ketony, takie jak aceton i keton metzlowoetzlowz, nitryle, takie jak acetonitryl i prop^niu-yl, amidy, takie jak dwumetyloformamid, sulfotlenki, takie jak dwumetylosulfotlenek, etery, takie jak eter etylowy i tetrahydrofuran oraz alkohole, takie jak izopropanol i t-butanol. Można je stosować pojedynczo lub w połączeniach.
Reakcję można prowadzić w temperaturze pokojowej, lub,w razie potrzeby, z użyciem ogrzewania w temperaturze poniżej 80°C. Czas reakcji wynosi na ogół 1-48 godzin, jakkolwiek może się on zmieniać w zależności od użytego chlorowcowanego związku alkilowego.
Związek penemowy o wzorze (I) otrzymany wyżej opisanym sposobem można stosować jako taki, lecz na ogół dla potrzeb medycznych oczyszcza się go w zależności od potrzeb, taką metodą jak chromatografia kolumnowa lub rekrystalizacja.
Dla podawania doustnego, pozajelitowego lub zewnętrznego związkom wytwarzanym sposobem według niniejszego wynalazku można w znany sposób nadawać postać preparatów antybiotykowych.
Jakkolwiek dawka poszczególnych pochodnych penemowych wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku zmienia się w zależności od wielu czynników, to jednak typowa dawka dzienna wynosi od 50 mg do 3 g dla przeciętnego dorosłego pacjenta, przy czym korzystnie podaje się od 100 mg do 2 g w dawkach podzielonych. Na ogół powyższą dawkę podaje się w formie postaci dawkowanej zawierającej stosowaną ilość substancji czynnej i odpowiedni fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub wypełniacz.
Do podawania doustnego można stosować tabletki lub kapsułki. Mogą one zawierać - wraz z substancją czynną - wypełniacz, np. laktozę, glukozę, sacharozę, mannit, sorbit lub celulozę i środek smarny, np. talk, kwas stearynowy lub stearynian. Tabletki mogą dodatkowo zawierać środek wiążący, np. hzd)okszpropylocelulκzę lub skrobię.
Związki wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku można podawać nie tylko ludziom, ale także zwierzętom.
Niniejszy wynalazek opisano bardziej szczegółowo w poniższych przykładach.
Przykład I. (5R,6S)-6-[(R)-1-Hzd)oksyetylo]-2-[(R)--etrahydrofuranzlo-2]penemoka)boksylao-3-ohlorometylu (Związek 6):
Do mieszaniny 2,5-wodzianu (5R,6S)-6-[(R)-1-hzd)oksyetylo]-2-[(R)-tetrahzdrofuraoylo-2]peoemokarbokszlaou-3 sodowego (Związek 1,24,7 g), siarczanu ozterobutzloamoniowego (2,38 g) i wodorowęglanu potasowego (21,0 g) dodano wody (70 mg) i chlorku metylenu (70 ml). Do powstałej mieszaniny wkroplono w ciągu około 10 minut, w trakcie mieszania i chłodzenia lodem, roztwór ohlorhsla)ozanu chlorometylu (11,5 g) rozcieńczonego chlorkiem metylenu (280 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym warstwę organiczną oddzielono i przemyto ją wodą. Warstwę organiczną wysuszono, a potem zatężono. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przepuszczając ją przez kolumnę z żelem krzemionkowym. Otrzymano 9,92 g związku tytułowego.
Przykład II. (5R,6S)-6-[(R)-1-Hyd)okszetzlo]-2-[(R)-tetrahydrofu)aoylo-2]penemoka)boksylanó jodometylu (Związek 7):
Mieszaninę (5R,6S)-6-[(R)-1-hyd)okszetzlo]-2-[(R))tetrahydrofu)anylo-2]penemoka)boksylanu-3 ohlo)ometylu (Związek 6, 334 mg), jodku sodowego (225 mg) i acetonu (2 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono. Do pozostałości dodano octanu etylu. Powstały roztwór przemyto wodą, wysuszono i po zatężeniu otrzymano 359 mg związku tytułowego.
169 584 7
Przykład III. (5R,6S)-6-[(R)-1-Hydrc)ksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofuranylo-2]penemokarboksylan-3 [5-(alliloksy)gIutarylo]oksymetylu (Związek 2):
Mieszaninę (5R,6S)-6-[(R)-1 -hydroksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofuranylo-2]penemokarboksylanu-3 jodometylu (Związek 7, 3,4 kg), jednoalliloglutaranu sodowego (3,83 g) i N,N-dwumetyloformamidu (20 ml) pozostawiono na noc w -20°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie eterem etylowym i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono, a następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono przepuszczając ją przez kolumnę z żelem krzemionkowym i otrzymano 0,533 g związku tytułowego.
Przykład IV. (5R,6S)-6-[(R)-1-Hydroksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofuranylo-2]penemokarboksylan-3 (R)-(tetrahydrofurylo-2)karbonyloksymetylu (Związek 3):
Mieszaninę (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofuranylo-2]penemokarboksylanu-3 jodometylu (Związek 7, 3,4g), soli sodowej kwasu (R)-tetrahydrofuranokarboksylowego-2 (1,38 g) i N,N-dwumetyloformamidu (20 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym, a potem przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono przepuszczając ją przez kolumnę z żelem krzemionkowym i otrzymano 0,72 g związku tytułowego.
Przykład V. (5R,6S)-6-[(R)-1-Hydroksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofuranylo-2]penemokarboksylan-3 (S)-(tetrahydrofurylo-2)karbonyloksymetylu (Związek 4):
Mieszaninę (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksyetyIc]-2-[(R)--etrahydrofuranyIo-2]penemokarboksylanu-3 jodometylu (Związek 7, 3,4 g), soli sodowej kwasu (S)-tetrahydrofuranokarboksylowego-2 (1,38 g) i N,N-dwumetyloformamidu (20 ml mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojo wej). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym, a potem przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono przepuszczając ją przez kolumnę z żelem krzemionkowym i otrzymano 0,92 g związku tytułowego.
Przykład VI. (5R,6S)-6-[(R)-1-Hydroksyetylo]-2-[(RL-etrahydrofuranylo-2]penemokarboksylan-3 (5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylo-4)metylu (Związek 5):
Mieszaninę 2,5-wodzianu (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofuranylo-2]penemokarboksylanu-3 sodowego (Związek 1, 3,4g), 4-jonometylo-5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenu (1,38 g) i N,N-dwumetyloformamidu (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i powstałą mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanową przemyto wodą, wysuszono, a potem zatężono. Pozostałość oczyszczono przepuszczając ją przez kolumnę z żelem krzemionkowym i otrzymano 1,75 g związku tytułowego.
Właściwości fizyczne związków zsyntetyzowanych w przykładach II-VI zestawiono w tabeli 1.
Tabela 1 (1)
Związek nr Związek Wygląd czysty IR (cm'1) NMR (CDCl3)
1 2 3 4 5
2 (5R,6S)-6-[(R)-1-l!ydro- żółty 3495, 2976, 1,34 (3H,d, J = 6,6Hz), 1,72-1,86
ksyetylo]-2-[(R)-tetra- olej 2879, 1790, (1H,m), 1,90-2,09 (3H,m),
hydrofurylo]penemokarbo- 1768, 1716, 2,34-2,53 (4H,m), 3,72 (1H,dd,
ksylan-3 [5-(allilo- 1324 J = 1,3 Hz, 6,6 Hz), 3,80-4,05
ksy)glutarylo]oksymetylu (2H,m), 4,18-4,27 (1 H,m), 4,88 (2H,md, J = 5,3 Hz), 5,20-5,37 (3H,m), 5,51 (1H,d, J= 1,3 Hz) 5,80-5,98 (3H,m)
3 (5R,6S)-ć-[(R)-1-hydro- żółty 3488, 2975, 1,33 (3H,d,J = 6,0Hz), 1,60-2,14
ksyetylo]-2-[(R)-tetra- olej 2877, 1786, (6H,m), 2,17-2,31 (1H,m), 2,36-
hydrofurylo]penemokarbo- 1719, 1323 2,53 (1H,m), 3,71 (1H,dd,
ksylan-3 [-(R)-(tetrahydro- J = 1,3Hz, 6,6 Hz), 3,82-4,09
furyl-2)karbonyloksy]- (4H,m), 4,15-4,26 (1 H.ml, 4,-77-
metylu 4,55 (1H,m), 5,32 (1H, t, J = 7,3
Hz), 5,51 (1H,d, J = 1,3 Hz), 5,90 (2H,s)
169 584
1 2 3 4 5
4 (5R,6S)-6-[(R)-1-hydro- żółty 3466, 2975, 1,34 (3H,d, J = 5,8Hz),
ksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofurylo]penemokarboksylan-3 [(S)-(tetrahydrofurylo-2)karboksyloksy]metylu olej 2876, 1786, 1719, 1323 1,52-2,16 (6H,m), 2,18-2,34 (1H, m), 2,38-2,52 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J= 1,3 Hz, 6,6 Hz), 3,81-4,06 (4H,m), 4,15-4,28 (1H,m), 4,45-4,56 (1H, m), 5,31 (1H, t,J = 7,3 Hz), 5,50 (1H,d, J = 2 Hz), 5,88 (2H, dd, J = 5,9 Hz, 14,5 Hz)
5 (5R,6S)-6-[(R)-1-hydro- blado- 3500, 1820, l,35'(3H)'d,J = 61Hz), 1,75-2,10
ksyetylo]-2-[(R)-tetra- żółty 1785, 1706, (3H,m), 2,20 (3H,s), 2,35-2,50
hydrofurylo]penemokarboksylan-3 (5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylo-4)metylu krysz- tały 1322 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 3 Hz), 3,80-4,05 (2H, m), 4,24 (1H, q, J = 5 Hz), 4,95 (2H,s), 5,31 (1H, t, J=7H^), 5,50 (1H, s)
6 (5R,6S)-6-yR>^1-hydroksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofurylo-2]penemokarboksylan-3 chlorometylu blado żółta substancja bezpostaciowa 1,36 (3H,d,J = 6,6Hz), 1,38-2,09 (6H,m), 2,43-2,58 (1H,m), 3,73 (1H,dd,J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 3,84-4,04 (2H,m), 4,17-4,30 (1H,m), 5,28-5,37 (1H,m), 5,53 (1H, d, J= 1,3 Hz), 5,80 (2H,dd, J = 5,9Hz, 23,8Hz)
7 (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksyetylo]-2-[(R)-tetrahydrofurylo-2]penemokarboksylan-3 jodometylu żółte krysz- tały 1,36 (3H,d,J = 6,6Hz), 1,73-2,12 (3H,m), 2,45-2,60 (1H,m), 3,73 (1H,dd,J= 1,3Hz, 5,9 Hz), 3,81-4,04 (2H,m), 4,18-4,31 (1H, m), 5,33 (1H,t,J = 7,3 Hz), 5,52 (1H,d, J= 1,3 Hz), 6,01 (2 H,s)
Przykład VII. Biodostępność pewnych związków o wzorze (I) zbadano w oparciu o stopień ich odzysku w moczu.
Każdy z badanych związków (30 /zmoli/kg) podawano doustnie szczurom ze szczepu SD (po trzy samce w grupie). Mocz zbierano przez 6 godzin po południu, a stopień odzysku odpowiedniego związku obecnego w moczu określano na podstawie biotestu. Wyniki przedstawiono poniżej.
Tabela 2
Zwią- zek nr R w związku (I) Odzysk w moczu (%) Stosunek
1 Na 4,38 1 (próba kontrolna)
2 -CH2OCO(CH2)3COOCH2CHCH2 7,53 1,7
3 -CH^CO^J h 10,90 2,5
4 -ch2ocoX H 11,57 2,6
5 -CH2 \ /CH3 22,27 5,1
i— 1 0 0 Ύ 0
169 584 9
Jak widać z tych wyników, związki o wzorze (I) dają wyższy stopień odzysku w moczu, a zatem wyzszą biodostępność, niż porównawczy związek penemowy (VI).
1619 584
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych o ogólnym wzorze (I) wzór (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (II) lub (III):
    -ch2oco(ch2)3cooch2ch=ch2 wzór (II)
    -ch2oco wzór (III) znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (IX):
    wzór (IX) w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIII):
    r5-coom wzór (VIII) w którym R5 oznacza grupę tetrahydrofurylową lub alliloksykarbonylopropylową, a M oznacza atom metalu alkalicznego lub resztę aminową.
  2. 2. Sposób nowyco estrhw pene mowych o Ohólnym wzorze (I):
    wzór (I) w którym R oznacza grupę o wzorze (IV):
    Ó Ύ0 wzór (IV)
    169 584 znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (VI'):
    wzór (VI) w którym R4 oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub resztę aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII):
    R - X wzór (VII) w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca.
PL91297971A 1990-08-20 1991-08-16 Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych PL PL PL PL PL169584B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21705290 1990-08-20
PCT/JP1991/001098 WO1992003442A1 (en) 1990-08-20 1991-08-16 Antibacterial penem esters derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169584B1 true PL169584B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=16698076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297971A PL169584B1 (pl) 1990-08-20 1991-08-16 Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5830889A (pl)
EP (2) EP0544907B1 (pl)
JP (2) JP3148234B2 (pl)
KR (1) KR0178956B1 (pl)
AT (2) ATE242251T1 (pl)
AU (1) AU652954B2 (pl)
BR (1) BR9106789A (pl)
CA (1) CA2089368C (pl)
CZ (1) CZ282086B6 (pl)
DE (2) DE69133273T2 (pl)
DK (1) DK0544907T3 (pl)
ES (2) ES2198455T3 (pl)
FI (1) FI105186B (pl)
GR (1) GR3032372T3 (pl)
HU (1) HU213403B (pl)
IE (1) IE20000929A1 (pl)
IL (1) IL99243A (pl)
MX (1) MX9203822A (pl)
NO (1) NO302236B1 (pl)
PL (1) PL169584B1 (pl)
RU (1) RU2051919C1 (pl)
SK (1) SK280188B6 (pl)
WO (1) WO1992003442A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036098A1 (en) * 1998-01-13 1999-07-22 Suntory Limited Antibacterial composition for topical administration containing antibiotics
GB9815532D0 (en) * 1998-07-17 1998-09-16 Lek Pharmaceutical & Cvhemical Pharmaceutical suspension formulation
JP2003501488A (ja) 1999-06-11 2003-01-14 ネオルックス コーポレイション 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体
US7094885B2 (en) 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
JP2004536034A (ja) * 2001-01-08 2004-12-02 ネオルクス コーポレイション 治療的および診断的化合物、組成物および方法
US7045116B2 (en) 2001-12-13 2006-05-16 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN1314691C (zh) * 2005-08-22 2007-05-09 鲁南制药集团股份有限公司 法罗培南钠的制备方法
US7977475B2 (en) * 2005-10-05 2011-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of faropenem
US20080125408A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-29 Pfizer Inc Penem prodrug
CN101235044B (zh) * 2008-03-03 2010-11-03 南京华威医药科技开发有限公司 法罗培南酯的制备方法
CN116473936A (zh) * 2022-01-13 2023-07-25 山东新时代药业有限公司 一种法罗培南钠胶囊及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019908B2 (ja) * 1980-04-30 1985-05-18 カネボウ株式会社 １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
CA1212105A (en) * 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
US4479947A (en) * 1981-07-13 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
US4654331A (en) * 1981-07-13 1987-03-31 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
JPS58159496A (ja) * 1983-03-02 1983-09-21 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk セフエム系化合物
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0275002A1 (en) * 1987-01-09 1988-07-20 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
JPH026728A (ja) 1988-06-23 1990-01-10 Japan Radio Co Ltd 弾性表面波による液体粘性測定装置
GB2220203B (en) * 1988-07-04 1991-09-11 Erba Carlo Spa Process for penems
DE3839987A1 (de) * 1988-11-26 1990-05-31 Hoechst Ag Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0399228A1 (de) * 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE69131753T2 (de) 2000-05-04
DE69133273T2 (de) 2004-05-13
KR0178956B1 (ko) 1999-03-20
IE20000929A1 (en) 2001-05-30
US5830889A (en) 1998-11-03
JP2000302786A (ja) 2000-10-31
NO302236B1 (no) 1998-02-09
US5885981A (en) 1999-03-23
FI930682A7 (fi) 1993-02-16
SK280188B6 (sk) 1999-09-10
MX9203822A (es) 1992-09-01
DE69131753D1 (de) 1999-12-02
CZ282086B6 (cs) 1997-05-14
CA2089368A1 (en) 1992-02-21
AU8333391A (en) 1992-03-17
CZ20993A3 (en) 1993-10-13
FI930682A0 (fi) 1993-02-16
HU9300461D0 (en) 1993-05-28
GR3032372T3 (en) 2000-04-27
RU2051919C1 (ru) 1996-01-10
AU652954B2 (en) 1994-09-15
ES2137929T3 (es) 2000-01-01
JPH06500769A (ja) 1994-01-27
BR9106789A (pt) 1993-06-29
HUT64349A (en) 1993-12-28
ATE186053T1 (de) 1999-11-15
EP0544907B1 (en) 1999-10-27
DK0544907T3 (da) 2000-01-24
WO1992003442A1 (en) 1992-03-05
JP3274854B2 (ja) 2002-04-15
FI105186B (fi) 2000-06-30
EP0757050A1 (en) 1997-02-05
KR930701452A (ko) 1993-06-11
JP3148234B2 (ja) 2001-03-19
SK10793A3 (en) 1993-09-08
NO930588L (no) 1993-02-19
NO930588D0 (no) 1993-02-19
ES2198455T3 (es) 2004-02-01
IL99243A0 (en) 1992-07-15
HU213403B (en) 1997-06-30
EP0757050B1 (en) 2003-06-04
CA2089368C (en) 2002-08-06
DE69133273D1 (de) 2003-07-10
EP0544907A1 (en) 1993-06-09
ATE242251T1 (de) 2003-06-15
IL99243A (en) 1995-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2751624A1 (de) 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure
WO1999003846A1 (de) Tricyclisch substituierte oxazolidinone
GB2085873A (en) Thiazoline derivatives
PL169584B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych estrów penemowych PL PL PL PL
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
CA1087179A (en) Bicycloheptene derivatives
EP0421219A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure
KR870000324B1 (ko) 디브로모페니실란산 및 그의 유도체의 탈브롬화방법
CH656619A5 (de) Fluormethylthiooxacephalosporine.
EP0316128B1 (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
AT372955B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate
CA1218650A (en) Process for the synthesis of pyrido-imidazo- rifamycins
CA1218659A (en) 1,3-dioxolo¬4,5-g|quinoline compounds
DE68914223T2 (de) Mitomycinderivate.
DE3779675T2 (de) 6-(disubstituiertes amino)carbapenam-verbindungen.
US5703068A (en) Penem compounds
KR900000675B1 (ko) 4,4-디알킬-2-아제티디논의 제조 방법
US5506225A (en) Antibacterial penem compounds
WO2006018807A1 (en) Crystalline forms of cefdinir
DE3630857C2 (de) Carbapenem-Antibiotika, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
CZ287404B6 (en) Process for preparing doramectin
DE4037841A1 (de) Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4528372A (en) N-Phthalidyl-5-fluorouracils
KR870000313B1 (ko) 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100816