KR100955112B1 - 안트라닐산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 안트라닐산 유도체 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염과 에스터에 관한 것이다. 이들 화합물은 HM74A 작용제이며, 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112007089672160-pct00019
상기 식에서,
R1 내지 R14, m 및 n은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

안트라닐산 유도체{ANTHRANILIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되지 않은, 하기 화학식 I의 신규 안트라닐산 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 에스터에 관한 것이다:
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
Figure 112007089672160-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급-알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이되, 단 R4는 브롬이 아니고;
R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시, 사이클로알킬, 할로젠, 저급-알콕시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급 알켄일, 저급 알킨일 또는 사이아노이고;
R10, R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 함께 결합되어 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 사이클로 알킬을 형성하고, -R10-R11-는 -(CH2)2-6-이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합되어 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고, -R12-R13-는 -(CH2)2-6-이고;
R14는 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로젠, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 카복시, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시-카본일, 저급-알콕시-카본일-저급-알킬, R15R16NC(O), R15R16NC(O)-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, R15R16N-저급-알킬, R15R16N, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NR15, R15R16NSO2, 사이아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 플루오로-저급-알콕시-저급-알킬 및 사이아노-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물들의 제조방법, 상기 화합물들을 함유하는 약학 제형들, 및 약학 제형들을 제조하기 위한 이들 화합물들의 용도에 관한 것이다.
관상동맥심질환(Coronary heart disease)(CHD)은 서방 국가들에서 여전히 죽음에 이르는 주된 원인으로 되어 있다. 미국에서, 13.2백만명 또는 인구의 4.85%가 위협받고 있으며, 1.2백만명이 신규 또는 재발 발병되고 매년 약 50만명이 사망하고 있다(2001년 미국 심장 협회(American Heart Association) 통계치). 상기 질환은 과체중 및 비만의 표지로서 연령, 성별, 혈액 지질, 혈압, 흡연, 당뇨병 및 신체질량지수(body mass index)(BMI)와 같은 일부 잘 구축된 위험 인자들에 의해 영향을 받고 있다. 미국 콜레스테롤 교육프로그램(National Cholesterol Education Program)(NCEP) 성인 치료 패널 III(Adult Treatment Panel III)에서는 CHD에 대한 독립적 위험 인자들로서 증가된 혈장 수준의 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤(LDL-C ≥ 160 mg/dL), 및 낮은 수준의 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤(HDL-C ≤ 40 mg/dL)로 정의하고 있다. 다수의 예측성 전염병학적 연구에서는, 감소된 HDL-C 수준이 심장 질환에 대한 유의적인 독립적 위험 인자인 반면, 60 mg/dL 초과(≥ 1.55 밀리몰)의 증가된 HDL-C 수준은 CHD에 대한 예방적 역할을 갖는 것으로 나타났다.
B 복합 바이타민인 니코틴산(니아신(Niacin))은 모든 지질단백질 부류를 위한 호의적인 프로파일을 갖는 지질-저하 약물로서 거의 40년 동안 사용되고 있다. 여러 임상 연구들에서는 관상동맥 질환과 전체 사망률의 감소를 입증하는 니아신의 유리한 효과들을 제시하여 왔다. 니아신은 현재 HDL을 증가시키기 위해 입수할 수 있는 가장 강력한 제제이다. 니아신의 주요 작용 방식이, 혈장 및 간 내의 자유 지방산(FFA)의 감소 및 그 결과에 따른 총 콜레스테롤(TC), 트라이글라이세라이드(TG) 및 LDL-C의 감소의 원인이 되는 매우 낮은 밀도의 지질단백질(VLDL)의 감소된 생성을 갖는, 지방조직 내에서의 지질분해의 억제를 통한 것임이 제안되어 왔다. 감소된 TG 풍부 지질단백질 수준 때문에, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP)의 활성에 따라 HDL 입자의 더욱 적은 변형이 발생하며, 이로 인해 HDL의 이화작용(catabolism)이 감소된다. 니아신의 전체 HDL 증가 성질의 원인이 되는, 간에 의한 지질단백질 AI-HDL(LPAI-HDL) 입자 흡수의 직접적인 억제가 또한 제안되어 왔다(진(Jin) 등의 문헌 [Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028]).
니아신은 또한 전체 심장보호(cardioprotective) 효과에 기여하는 항당뇨병성, 항혈전성(anti-thrombotic) 및 소염성을 갖는다. 다양한 메커니즘을 통해, 니아신은 섬유소용해능(fibrinolytic activity)의 강력한 억제제인 지질단백질(a)(Lp(a))의 감소와 같이 혈전증을 감소시키며, 현재 Lp(a)의 혈청 수준을 효과적으로 감소시키는 승인된 유일한 약물이다(칼손(Carlson) 등의 문헌 [J Intern Med 1989, 17, 2020-8]). 염증은 플라크(plaque) 성장을 촉진시키고 플라크 안정성을 감소시키는 마크로파아지(macrophage)를 보충시키며 이로 인해 심혈관성 위험을 증가시키는 죽상경화증의 주요 요소이다. 니아신은 C-반응성 단백질(CRP) 수준의 감소와 같은 소염성을 갖는 것으로 제안되어 왔다(그룬디(Grundy) 등의 문헌 [Arch Intern Med 2002, 162, 1568-76]). 일부 예측 연구들에서 혈관 염증의 척도 인 심혈관 위험과 CRP 수준 사이의 강력하고 직접적인 관련성이 구축되어 왔다. 확대된 니아신의 사용은 부작용, 주로 심한 피부 홍조 때문에 제한되어 왔다.
최근, HM74A/HM74, G-단백질 커플링 수용체(GPCR)가 니아신의 수용체로서 규명되어 니아신 효과의 매개자로서 제안되었다(와이즈(Wise) 등의 문헌 [J Biol Chem. 2003, 278 (11) 9869-9874] 및 소가(Soga) 등의 문헌 [Biochem Biophys Res Commun 2003 303 (1) 364-369]). 더불어, 마우스 내의 PUMA-G(HM74A 오톨로그(orthologue))의 삭제는 혈장 자유 지방산과 트라이글라이세라이드의 감소에 대한 니아신 효과들을 없애버렸다(투나루(Tunaru) 등의 문헌 [Nature Medicine 2003, (3) 352-255]).
본 발명의 신규 화합물들은, 이들이 HM74A에 결합하여 활성화시키는 한, 당해 분야에 공지된 화합물들을 능가한다. 본 발명의 화합물들은 HM74A에 대해 선택적인데, 이는 이들이 HM74에 대해서보다 HM74A에 대해 큰 친화도를 나타냄을 의미하는 것이다. 본 발명의 화합물들은 보강된 치료 포텐셜을 가지며 니코틴산에 비해 감소된 부작용을 나타내는 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물들은 HM74A 작용제에 의해 조정되는 질환들의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 구체적으로 이상지질혈증(dyslipidemia), 저 HDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 대사증후군(metabolic syndrome), 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열병, 패혈증, 염증 질환들(예컨대 대장염, 췌장염, 간의 쓸개즙정체/섬유증(cholestasis/fibrosis), 및 염증 요소를 갖는 질환들, 예컨대 알쯔하이머병 또는 손상된/개선 가능한 인지 기능(impaired/improvable cognitive function))이다.
달리 지적되지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 개시하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미와 범위를 예시하고 정의하기 위해 기재된다.
이 설명에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로젠"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 20개, 바람직하게 1 내지 16개, 더욱 바람직하게 1 내지 10개의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이하 기재되는 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. 저급-알킬 기는 선택적으로, 예컨대 하이드록시 또는 사이아노에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환된 저급-알킬 기는 "하이드록시-저급-알킬" 또는 "사이아노-저급-알킬"로 지칭된다. 비치환된 저급-알킬 기가 바람직하다.
용어 "플루오로-저급 알킬"은 불소로 일치환 또는 다치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는 예컨대 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "알켄일"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 20 이하, 바람직하게 16 이하이고, 올레핀성 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급-알켄일"은 탄소수 7 이하, 바람직하게 4 이하이고, 올레핀성 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 그 예로는 2-프로펜일이 있다.
용어 "알킨일"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 20 이하, 바람직하게 16 이하이고, 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급-알킨일"은 탄소수 7 이하, 바람직하게 4 이하이고, 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미하며, 그 예로는 2-프로핀일이 있다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 질소원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기를 의미하며, 상기 2차 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 상기 3차 아미노 기는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 또는 2개의 질소 치환기는 고리를 형성하며, 예컨대 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1차 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노가 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 일가 카보사이클릭 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다.
용어 "알콕시"는 R'-O 기(여기에서, R'은 알킬이다)를 지칭한다. 용어 "저급-알콕시"는 R'-O 기(여기에서, R'은 저급-알킬이다)를 지칭한다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 R"-O 기(여기에서, R"은 플루오로-저급-알킬이다)를 지칭한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 예컨대 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O가 있다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게 페닐 기를 의미하되, 이들은 선택적으로 할로젠, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 카복시, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시-카본일, 저급-알콕시-카본일-저급-알킬, H2NC(O), (H, 저급-알킬)NC(O), (저급-알킬)2NC(O), H2NC(O)-저급-알킬, (H, 저급-알킬)NC(O)-저급-알킬, (저급-알킬)2NC(O)-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, H2N-저급-알킬, (H, 저급-알킬)N-저급-알킬, (저급-알킬)2N-저급-알킬, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), H2NSO2, (H, 저급-알킬)NSO2, (저급-알킬)2NSO2, 사이아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 플루오로-저급-알콕시-저급-알킬, 사이아노-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 다른 가능한 치환기는 예컨대 하이드록시, 아미노, NO2, 다이옥소-저급-알킬렌(즉 벤조다이옥실 기를 형성함), 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알킬카본일-NH, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐옥시이다. 바람직한 치환기는 할로젠, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시이다. 더욱이, 아릴 기는 이후 설명에서 기재되는 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 고리를 지칭하며, 그 예로는 퓨릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소싸이아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조아이속사졸릴 및 퀴놀린일이 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일 및 퀴놀린일이다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 선택적으로 용어 "아릴"에 관하여 전술한 치환 패턴을 가질 수 있다. 더욱이, 헤테로아릴 기는 이하 명세서 및 청구의 범위에 기재되는 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "보호기"(PG)는 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하는데 사용되는 기를 지칭하며, 예컨대 아실, 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 실릴, 또는 이민-유도체가 있다. 널리 공지된 보호기는 아미노 기의 보호에 사용될 수 있는 기, 예컨대 t-뷰틸옥시카본일, 벤질옥시카본일, 플루오렌일메틸옥시카본일 또는 다이페닐메틸렌, 또는 카복시 기의 보호에 사용될 수 있는 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클로로에틸-에스터이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 게다가, 용어 "약학적으로 허용 가능한 에스터"는, 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산들(예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 이는 생명체에 대해 독성을 갖지 않는다.
COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염들, 예컨대 Na-, K-, Ca-, Mg- 및 트라이메틸암모늄-염이다. 화학식 I의 화합물은 또한 용매화(예컨대 수화)될 수 있다. 용매화는 제조 과정 동안 실행될 수 있거나, 또는 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 발생할 수 있다(수화(hydration)). 용어 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 용매화물(solvate)을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되지 않은, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 에스터에 관한 것이다.
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
화학식 I
Figure 112007089672160-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급-알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이되, 단 R4는 브롬이 아니고;
R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시, 사이클로알킬, 할로젠, 저급-알콕시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급 알켄일, 저급 알킨일 또는 사이아노이고;
R10, R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 함께 결합되어 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고, -R10-R11-는 -(CH2)2-6-이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합되어 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고, -R12-R13-는 -(CH2)2-6-이고;
R14는 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로젠, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 카복시, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시-카본일, 저급-알콕시-카본일-저급-알킬, R15R16NC(O), R15R16NC(O)-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, R15R16N-저급-알킬, R15R16N, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NR15, R15R16NSO2, 사이아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 플루오로-저급-알콕시-저급-알킬 및 사이아노-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 그의 생리학적으로 허용 가능한 염들이 개별적으로 바람직하고, 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스터가 개별적으로 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 C 원자들을 가질 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물들로서 존재할 수 있다.
전술된 바와 같은 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 수소인 것이다. R1이 저급-알킬인 화합물들에서, R1은 바람직하게는 C2-7-알킬이다. 전술된 바와 같은 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로젠 또는 플루오로-저급-알킬이되, R4가 브롬이 아닌 것이다. 바람직하게는 R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로젠이되, R4는 브롬이 아니다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 불소이다. 다른 바람직한 화합물들은, R3이 수소인 것이다. 또 다른 바람직한 화합물들은, R4가 수소 또는 불소인 것이다. R5가 수소인 화합물들이 또한 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 전술된 바와 같되, R6, R7, R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물들에서, R6은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 메톡시이다. 다른 바람직한 화합물들은, R7이 수소 또는 메틸인 것이다. R8이 수소인 화합물들이 또한 바람직하다. 추가의 바람직한 화합물들은, R9가 수소인 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는, 전술된 바와 같되, R14가 할로젠, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬-SO2, 저급-알콕시-카본일, 사이아노, 플루오로-저급-알킬, R15R16NC(O) 및 트라이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딘일, 퀴놀린일 또는 페닐이고, R15 및 R16이 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물들 중에서, R14가 페닐, 2-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 3-메틸-페닐, 퀴놀린-8-일, 4-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이플루오로-페닐인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물들에서, m은 0이다. n이 0 또는 1이고, R12 및 R13이 수소인 화합물들이 또한 바람직하고, n이 0인 것이 특히 바람직하다.
구체적으로, 바람직한 화합물들은, 개별 화합물들로서 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 에스터이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스터이다:
2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산,
2-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-(4-p-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
2-[4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-(4-o-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
2-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-메테인설폰일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-{4-[(4-메톡시카본일)페녹시]벤조일}아미노벤조산,
2-[4-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-사이아노-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(3-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(3-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-(4-m-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
2-[4-(퀴놀린-8-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-카밤오일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-다이메틸아미노메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(피리딘-3-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(3,4-다이메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2,3-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2,5-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-(3-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
2-(2-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
2-(2-메톡시-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
4-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산, 및
2-플루오로-6-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스터이다:
2-(4-o-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
2-[4-(2-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(3-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-(4-m-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
2-[4-(퀴놀린-8-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2,5-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
2-(3-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
4-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산, 및
2-플루오로-6-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산.
전술된 바와 같은 다른 바람직한 화합물들은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스터이다:
2-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산,
2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산,
4-클로로-5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산, 및
2-(4-페녹시-벤조일아미노)-5-트라이플루오로메틸-벤조산.
본 발명의 화학식 I의 화합물들은, 작용기들에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 역으로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 무수물을 형성시키는 단계; 또는
Figure 112007089672160-pct00003
Figure 112007089672160-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m 및 n은 앞서 정의된 바와 같고, R17은 OH, Cl, Br 또는 카복실산 잔기이다.
b) 하기 화학식 Ia의 화합물을 가수분해시키는 단계.
Figure 112007089672160-pct00005
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m 및 n은 앞서 정의된 바와 같고, R1은 저급-알킬이다.
R17이 카복실산 잔기이면, 비대칭성 무수물을 형성하기 위해 바람직하게는 피발로일산, p-나이트로벤조산, p-트라이플루오로메틸벤조산, 2,4,6-트라이클로로 벤조산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 카본산 모노아이소뷰틸 에스터, 다이페닐 포스핀산 또는 벤젠 설폰산이거나, 또는 대칭성 무수물을 형성하기 위해 화학식 III의 제 2 잔기의 잔여 부분은 산소 원자를 통해 결합된다. 바람직하게는, R17은 Cl이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응 또는 화학식 Ia의 화합물의 반응은 당해 분야의 숙련자에 잘 공지된 반응 조건들 하에 실시될 수 있다. 편의상 이러한 반응들은, 아마이드 결합 형성(과정(a))을 위해 0℃ 내지 주변 온도에 서 염기(예: 트라이에틸아민, 에틸-다이아이소프로필-아민 또는 N-에틸모폴린)의 존재 하에서 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 화학식 III의 화합물들(R17 = Cl, Br) 또는 혼합된 또는 대칭성 무수물들(III)(여기서, R17은 카복실산 잔기, 예컨대 피발로일산, p-나이트로벤조산, p-트라이플루오로메틸벤조산, 2,4,6-트라이클로로 벤조산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 카본산 모노아이소뷰틸 에스터, 다이페닐 포스핀산 또는 벤젠 설폰산, 또는 산소 원자를 통해 결합하여 대칭성 무수물을 형성하는 화학식 III의 제 2 잔기의 잔여 부분이다)을 사용하거나, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 또는 BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에서 염기(예: 에틸-다이아이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린)의 존재 하에서 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 HOBt(1-하이드록시벤조-트라이아졸)의 존재 하에서 용매(예: 다이클로로메테인, DMF, DMA 또는 다이옥세인) 중에서 0℃ 내지 주변 온도에서 화학식 III의 화합물들(R17 = OH)을 사용하거나, 또는 과정(b)을 위해 극성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 또는 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 수산화물과의 처리에 의해 실시될 수 있다.
출발 물질들(II, III 또는 Ia) 중 하나가 반응 조건들 하에서 안정적이지 않거나 또는 반응성인 하나 이상의 작용기들을 함유한다면, 적절한 보호기들(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)은 당해 분야에 잘 공지된 방법들을 적용하는 축합 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기들은 상기 문헌에 기재된 표준 방법들을 사용하는 합성의 후반부 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 앞서 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조되는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법들에 의해 또는 이하 반응식들 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 모든 출발 물질들은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야에 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는다면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m 및 n은 앞서 기재된 바와 같다.
Figure 112007089672160-pct00006
화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 1에 기재되어 있다. 출발 아닐린(II) 및 카복실산(III)(R17 = OH), 카복실산 유도체(III)(R17 = Cl, Br, 등) 또는 카복실산 무수물들(III), 구체적으로 대칭성 무수물들(여기서, R17은 탈양성자화된(deprotonated) 카복실산 잔기, 예컨대 피발로일산, p-나이트로벤조산, p-트라이플루오로메틸벤조산, 2,4,6-트라이클로로 벤조산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 카본산 모노아이소뷰틸 에스터, 다이페닐 포스핀산 또는 벤젠 설폰산, 또는 산소 원자를 통해 결합하여 대칭성 무수물을 형성하는 화학식 III의 제 2 잔기의 잔여 부분이다)은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야에 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물들과 화학식 II의 화합물들의 반응으로 인해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들이 형성된다(단계 a). 이러한 아마이드 결합 형성 반응들이 당해 분야에 잘 공지되어 있는데, 예컨대 R17이 염소 또는 브롬이면, 이러한 아마이드 결합 형성은 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 염기(예: 트라이에틸아민, 에틸-다이아이소프로필-아민 또는 N-에틸모폴린)의 존재 하에서 0℃ 내지 주변 온도에서 실시될 수 있다. 다르게는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들은 아닐린(II)을 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 염기(예: 트라이에틸아민, 에틸-다이아이소프로필-아민 또는 N-에틸모폴린)의 존재 하에서 0℃ 내지 주변 온도에서 카복실산 무수물들(III)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
또한, 아민(II)의 카복실산(III)(R17 = OH)과의 축합은 아마이드 형성을 위해 잘 공지되어 있는 절차들을 사용하여, 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 또는 BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시트리 스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 염기(예: 에틸-다이아이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린)의 존재 하에서 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 HOBt(1-하이드록시벤조-트라이아졸)의 존재 하에서 용매(예: 다이클로로메테인, DMF, DMA 또는 다이옥세인) 중에서 0℃ 내지 주변 온도에서 실시될 수 있다.
출발 물질들(II 또는 III) 중 하나가 아마이드 결합 형성의 조건들 하에 안정하지 않거나 또는 반응적인 하나 이상의 작용기들을 함유한다면, 적절한 보호기들(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)은 당해 분야에 잘 공지된 방법들을 적용하는 축합 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기들 상기 문헌에 기재된 표준 방법들을 사용하는 합성의 후반부 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물들은 하나 이상의 입체중심(stereocenter)을 포함하고, 선택적으로는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄성 HPLC 칼럼 상의 크로마토그래피, 키랄성 용출제(eluant)를 사용하는 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 알코올을 사용하여 에스터를 형성하는 화합물(Ib)의 유도체화(derivatization)에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 이는 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 거울상이성질체적으로 순수한 산들(Ib)(R1 = H)로 역 전환시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 라세미체성 화합물들(Ib)은 광학적으로 순수한 아민들, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신(brucine), 퀴닌 또는 퀴니다인과의 결정화에 의해 부분입체이성질체 염들을 통해 이들의 거울상체(antipode)로 분리될 수 있다.
Figure 112007089672160-pct00007
화학식 Ia의 화합물들(여기서, R1은 H가 아니다)로부터의 화학식 Ib의 화합물들(여기서, R1은 H이다)의 제조는 상기 반응식 2에 기재되고 있다(단계(a)). 이들 가수분해 반응은, 표준 절차들, 예컨대 알칼리 수산화물(예: LiOH 또는 NaOH)과 극성 용매(예: 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중에서 처리함으로써 실시되어서 카복실산(Ib)을 수득할 수 있다. R1이 t-뷰틸인 경우, 예컨대 트라이플루오로아세트산을 사용하여 선택적으로 아니솔의 존재 하에 용매(예: 다이클로로메테인 또는 다이클로로에테인) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 처리하면 카복실산(Ib)이 수득된다.
에스터(Ia)가 가수분해 조건들 하에서 안정하지 않는 하나 이상의 작용기들 을 함유하면, 적절한 보호기들(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)은 당해 분야에 잘 공지된 방법들을 적용하는 비누화 전에 도입될 수 있다. 후속적인 보호기(들)의 가수분해 및 제거로 인해 카복실산(Ib)이 수득된다.
화학식 Ib의 화합물들은 하나 이상의 입체중심을 포함하고, 선택적으로는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄성 HPLC 칼럼 상의 크로마토그래피, 키랄성 용출제를 사용하는 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 알코올을 사용하여 에스터를 형성하는 화합물(Ib)의 유도체화에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 이는 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 거울상이성질체적으로 순수한 산들(Ib)로 역 전환시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 라세미체성 화합물들(Ib)은 광학적으로 순수한 아민들, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니다인과의 결정화에 의해 부분입체이성질체 염들을 통해 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
Figure 112007089672160-pct00008
((CR10R11)m(여기서, m = 0)을 사용하는 화합물들(Ic 또는 Id)의 대안적 합성은 반응식 3에 제시된다. 카복실산(IV)(R17 = OH) 및 카복실산 유도체(IV)(R17 = Cl, Br) 또는 카복실산 무수물들(IV)은, 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 트라이플레이트(IV)(R18 = OTf)는 문헌에 기재된 표준 방법들, 예컨대 염기(예: 세슘 카본에이트)의 존재 하에 용매(예: N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 대략 주변 온도에서, 또는 피리딘 중에서 트라이플루오로메테인설폰산 무수물과 함께 0℃ 내지 주변 온도에서 PhN(SO2Tf)2를 사용하여, 상응하는 페놀 유도체(IV)(R18 = OH)로부터 선택적으로 제조될 수 있다. 아닐린(II)을 카복실산(IV)(R17 = OH) 또는 카복실산 유도체(IV)(R17 = Cl, Br) 또는 카복실산 무수물들(IV)과 축합시켜 아마이드(V)를 수득하는 것은, 문헌에 기재된 표준 절차들을 사용하여 실시될 수 있다. 예컨대, R17이 염소, 브롬 또는 카복실산 무수물들인 경우, 반응은 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 염기(예: 트라이에틸아민, 에틸-다이아이소프로필-아민 또는 N-에틸모폴린)의 존재 하에 0℃ 내지 주변 온도에서 실시될 수 있다(단계(a)). R17이 OH인 경우, 활성화 시약(예: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 또는 BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트))은 염기(예: 에틸-다이아이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린)의 존재 하에 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 HOBt(1-하이드록시벤조-트라이아졸)의 존재 하에 용매(예: 다이클로로메테인, DMF, DMA 또는 다이옥세인) 중에서 0℃ 내지 주변 온도에서 사용될 수 있다.
할라이드(V)(R18 = Cl, Br, I), 페놀(V)(R18 = OH) 또는 트라이플레이트(V)(R18 = OTf)는 당해 분야에 잘 공지된 방법들을 사용하여 알코올(VI)과 반응되어 에터(Ic)를 수득할 수 있다(단계(b)). 페놀(V)(R18 = OH)은 당해 분야의 숙련자 에게 공지된 방법들(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)에 의해 사용 전에 보호된 페놀(V)(R18 = OPG)로부터 생성될 수 있으며, 문헌에 기재된 표준 방법들에 의해, 예컨대 염기(예: 세슘 카본에이트)의 존재 하에 용매(예: N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 대략 주변 온도에서 또는 피리딘 중에서 트라이플루오로메테인설폰산 무수물과 함께 0℃ 내지 주변 온도에서 PhN(SO2Tf)2를 사용하여 상응하는 트라이플레이트(V)(R18 = OTf)로 전환될 수 있다. 알코올(VI)은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 할라이드(V)(R18 = Cl, Br, I)가 출발 물질로서 사용되는 경우, 화합물들(Ic)은 예컨대 CuI, 세슘 카본에이트 및 8-하이드록시치놀린의 존재 하에 용매(예: 1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 제조될 수 있다(예컨대 송(ZJ. Song) 등의 문헌 [Organic Letters, 4, 1623; 2002] 참조). 트라이플레이트(V)(R18 = OTf)로부터 출발하여, 에터(Ic 또는 Id)는 예컨대 아세토나이트릴 중에서 주변 온도에서 CsF를 사용하는 라록(Larock) 등의 절차(라록(R.C. Larock) 등의 문헌 [Organic Letters, 6, 99; 2004])를 적용하여 합성될 수 있다. 또한, 아릴 에터의 형성을 위한 일부 전이금속 매개된 절차들은 문헌 (예컨대 하트위그(J.F. Hartwig) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc, 121, 3224; 1999])에 보고되어 있다.
다르게는, 페놀(V)(R18 = OH)은 미츠노부(Mitsunobu)(예컨대 미츠노부(O. Mitsunobu)의 문헌 [Synthesis 1981, 1.] 참조) 조건들을 사용하여 알코올(VI)로 처리되어 화합물들(Ic)을 수득할 수 있다. 이 변형은 용매(예: 톨루엔, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란) 중에서 0℃ 내지 주변 온도에서 트라이페닐포스파인 및 다이-t-뷰틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트를 시약으로서 사용하여 실시되는 것이 바람직하다.
다르게는, 화합물들(Ic 및 Id)은 용매(예: 아세톤, 아세토나이트릴, DMF, DMA 또는 THF) 중에서 염기(예: K2CO3, Cs2CO3 또는 에틸-다이아이소프로필-아민)의 존재 하에 주변 온도 내지 환류 하에서 화합물들(VII)(R19 = Br, Cl, I, MsO, TsO, TfO)을 사용하는 알킬화에 의해 페놀(V)(R18 = OH)로부터 제조될 수 있다(단계(c)).
에스터 기를 갖는 아릴 에터(Ic)(R1 ≠ H)는 표준 절차들, 예컨대 극성 용매 혼합물(예: 테트라하이드로퓨란/에탄올/물) 중에서 알칼리 수산화물(예: LiOH 또는 NaOH)로 처리함으로써 가수분해하여 화학식 Id의 카복실산(R1 = H)을 수득할 수 있다(단계(d)). R1이 t-뷰틸인 경우, 예컨대 선택적으로 아니솔의 존재 하에 용매(예: 다이클로로메테인 또는 다이클로로에테인) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 트라이플루오로아세트산의 처리로 인해 카복실산(Id)이 수득된다(단계(d)).
출발 물질들(II, IV, V, VI 또는 VII) 중 하나가 아마이드 결합 형성의 조건 들 하에 안정하지 않거나 또는 반응적인 하나 이상의 작용기들을 함유하는 경우, 적절한 보호기들(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)은 당해 분야에 잘 공지된 방법들을 적용하는 축합 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기들은 상기 문헌에 기재된 표준 방법들을 사용하는 합성의 후반부 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 Ic 및 Id의 화합물들은 하나 이상의 입체중심을 포함하고, 선택적으로는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄성 HPLC 칼럼 상의 크로마토그래피, 키랄성 용출제를 사용하는 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 알코올을 사용하여 에스터를 형성하는 화합물(Id)의 유도체화에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 이는 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 거울상이성질체적으로 순수한 산들(Id)로 역 전환시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 라세미체성 화합물들(Id)은 광학적으로 순수한 아민들, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니다인과의 결정화에 의해 부분입체이성질체 염들을 통해 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
Figure 112007089672160-pct00009
화합물들(Ic 또는 Id)(m = 1)의 대안적 합성은 반응식 4에 제시된다. 카복실산(IV)(R20 = OH, OPG) 및 카복실산 유도체(IV)(R17 = Cl, Br) 또는 카복실산 무수물들(IV)은, 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 아닐린(II)을 카복실산(IV)(R17 = OH) 또는 카복실산 유도체(IV)(R17 = Cl, Br) 또는 카복실산 무수물들(IV)과 축합시켜 아마이드(V)를 수득하는 것은, 문헌에 기재된 표준 절차들을 사용하여 실시될 수 있다. 예컨대, R17이 염소, 브롬 또는 카복실산 무수물들인 경우, 반응은 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 염기(예: 트라이에틸아민, 에틸-다이아이소프로필-아민 또는 N-에틸모폴린)의 존재 하에 0℃ 내지 주변 온도에서 실시될 수 있다(단계(a)). R17이 OH인 경우, 활성화 시약(예: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 또는 BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트))은 염기(예: 에틸-다이아이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린)의 존재 하에 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 HOBt(1-하이드록시벤조-트라이아졸)의 존재 하에 용매(예: 다이클로로메테인, DMF, DMA 또는 다이옥세인) 중에서 0℃ 내지 주변 온도에서 사용될 수 있다.
알코올(V)(R20 = OH)은 당해 분야에 잘 공지된 방법들을 사용하여 알코올(VI)과 반응되어 에터(Ic)를 수득할 수 있다(단계(b)). 알코올(V)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법들(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)에 의해 사용 전에 보호된 알코올(V)(R20 = OPG)로부터 생성될 수 있다. 알코올(VI)은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 알코올(V)과 알코올(VI)(n = 0)의 반응에서, 화합물들(Ic)을 수득하기 위해 미츠노부 조건들이 사용될 수 있다. 이 변형은 용매(예: 톨루엔, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로 퓨란) 중에서 0℃ 내지 주변 온도에서 트라이페닐포스파인 및 다이-t-뷰틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트를 시약으로서 사용하여 실시되는 것이 바람직하다.
다르게는, 알코올(V)은 CH2Cl2 중에서 염기(예: 피리딘 또는 에틸-다이아이소프로필-아민)의 존재 하에 선택적으로 DMAP의 존재 하에 0℃ 내지 주변 온도에서 메테인설폰일 클로라이드 또는 파라-톨루엔설폰일 클로라이드로 각각 처리함으로써 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트(V)(R20 = OMs, OTs)로 전환될 수 있다(단계(c)). 상응하는 트라이플레이트(V)(R20= OTf)는 피리딘 중에서 트라이플루오로메테인설폰산 무수물과 함께 0℃ 내지 주변 온도에서 제조될 수 있다. 화합물들(V)(R20 = OMs, OTs, OTf)과 알코올(VI)의 반응은 수소화나트륨의 존재 하에 용매(예: DMF 또는 THF) 중에서 0℃ 내지 용매의 환류의 온도에서 실시되어 화합물들(Ic)을 수득한다(단계(d)).
다르게는, 화합물들(Ic 및 Id)은 용매(예: DMF 또는 THF) 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화합물들(VII)(R21 = Br, Cl, I, MsO, TsO, TfO)을 사용하는 알킬화에 의해 알코올(V)(R20 = OH)로부터 제조될 수 있다(단계(e)).
에스터 기를 갖는 아릴 에터(Ic)(R1 ≠ H)는 표준 절차들, 예컨대 극성 용매 혼합물(예: 테트라하이드로퓨란/에탄올/물) 중에서 알칼리 수산화물(예: LiOH 또는 NaOH)로 처리함으로써 가수분해하여 화학식 Id의 카복실산(R1 = H)을 수득할 수 있다(단계(f)). R1이 t-뷰틸인 경우, 예컨대 선택적으로 아니솔의 존재 하에 용매(예: 다이클로로메테인 또는 다이클로로에테인) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 트라이플루오로아세트산의 처리로 인해 카복실산(Id)(단계(d))이 수득된다.
출발 물질들(II, IV, V, VI 또는 VII) 중 하나가 아마이드 결합 형성의 조건들 하에 안정하지 않거나 또는 반응적인 하나 이상의 작용기들을 함유하는 경우, 적절한 보호기들(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)은 당해 분야에 잘 공지된 방법들을 적용하는 축합 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기들은 상기 문헌에 기재된 표준 방법들을 사용하는 합성의 후반부 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 Ic 및 Id의 화합물들은 하나 이상의 입체중심을 포함하고, 선택적으로는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄성 HPLC 칼럼 상의 크로마토그래피, 키랄성 용출제를 사용하는 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 알코올을 사용하여 에스터를 형성하는 산들(Id)의 유도체화에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 이는 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 거울상이성질체적으로 순수한 산들(Id)로 역 전환시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 라세미체성 화합물들(Id)은 광학적으로 순수한 아민들, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)- 1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니다인과의 결정화에 의해 부분입체이성질체 염들을 통해 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
화학식 Ic/Id의 화합물들은 하나 이상의 입체중심을 포함하고, 선택적으로는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄성 HPLC 칼럼 상의 크로마토그래피, 키랄성 용출제를 사용하는 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 알코올을 사용하여 에스터를 형성하는 유도체화에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있으며, 이는 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 거울상이성질체적으로 순수한 산들(Id)로 역 전환시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 라세미체성 화합물들은 광학적으로 순수한 아민들, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니다인과의 결정화에 의해 부분입체이성질체 염들을 통해 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 전환은 이러한 화합물을 생리학적으로 상용 가능한 염기들로 처리함으로써 실시될 수 있다. 이러한 염들의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염들, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄-염이다. 이러한 염을 형성시키는 하나의 방법은 예컨대 1/n 당량(equivalent)의 기본 염, 예컨대 M(OH)n(여기서, M = 금속 또는 암모늄 양이온, n = 수산화물 음이온의 개수)을 적합한 용매 (예컨대 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 상기 용매를 증발 또는 동결건조에 의해 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스터로의 전환은, 예컨대 축합 시약(예: 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) , N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오르보레이트(TPTU))을 사용하여 상기 분자 중에 존재하는 적합한 카복시 기를 적합한 알코올로 처리함으로써 실시될 수 있다. 더욱이, 약학적으로 허용 가능한 에스터는 앞서 기재된 바와 같이 상기 분자 중에 존재하는 적합한 하이드록시 기를 선택적으로 또는 필요하다면 축합제의 존재 하에 적합한 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
이들의 제조가 실시예에서 기재되지 않는 것이라면, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 앞서 개시된 방법들과 유사하게 또는 그 방법들에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질들은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
앞서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 및 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들은, HM74A 작용제에 의해 조정되는 질환들의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 구체적으로 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환들, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸중, 당뇨병, 구체적으로 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열병, 패혈증, 염증 질환들(예컨대 대장염, 췌장염, 간의 쓸개즙정체/섬유증, 및 염증 요소를 갖는 질환들, 예컨대 알쯔하이머병 또는 손상된/개선 가능한 인지 기능)이 있다. 죽상경화증, 저 HDL 콜레스테롤 수준, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 대사증후군의 치료를 위한 약제로서의 용도가 바람직하다:
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
따라서, 본 발명은 또한 앞서 기재된 바와 같은 화합물 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 애주번트(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
또한, 본 발명은, 치료 활성 물질들로서, 특히 HM74A 작용제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질들로서, 구체적으로 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸중, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선 가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증(cholestasisfibrosis)의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질들로서 사용하기 위한, 앞서 기재된 바와 같은 화합물들 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들에 관한 것이다 :
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 앞서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, HM74A 작용제에 의해 조정되는 질환, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸중, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선 가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다:
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
본 발명은 또한 HM74A 작용제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 구체적으로 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸중, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선 가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 앞서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들의 용도에 관한 것이다:
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
또한, 본 발명은, HM74A 작용제에 의해 조정되는 질환들, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸중, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열병, 손상되거나 개선 가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 앞서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제들은 앞서 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
죽상경화증, 저 HDL 콜레스테롤 수준, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및 대사증후군의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
앞서 언급된 조성물들, 용도들 및 방법들에서, 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물들이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들에 비해 바람직하다:
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
앞서 기재된 조성물들, 방법들 및 용도들에서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들의 것들이 바람직하다:
5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들의 것들이 바람직하다:
2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위해 하기 시험들을 실시하였다.
1차 방사선-표지된 리간드 경쟁 결합 검정
멤브레인을 준비하면서 니코틴산 결합 검정을 실시하였다. HM74A 수용체로 안정하게 형질감염된 1 x 108 HEK-293 세포들이 함유된 세포 펠렛을, 로슈(Roche) 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail)이 보충되고 얼음 상에서 20초 동안 폴리트론 균질화기(Polytron homogenizer) 상에서 고속으로 2회 균질화된 빙냉 다운스 완충제(Dounce Buffer)(10 mM Tris-Cl p.H 7.6, 0.5 mM MgCl2) 3 ml 중에 재현탁하였다. 긴장성 회복 완충제(tonicity restoration buffer)(10 mM Tris pH 7.6, 0.5 mM MgCl2, 600 mM NaCl) 1 ml를 첨가한 후 1,000xg에서 5분 동안 원심분리함으로써 핵 및 비파괴된 세포들을 제거하였다. 균질화물(homogenate)을 30분 동안 60,000xg에서 원심분리하고, 펠렛을 Tris 완충제(50 mM Tris pH 7.4, 프로테아제 억제제를 함유함) 중에 재현탁하였다. 결합 반응물들은 결합 완충제(50 mM Tris pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.02 % CHAPS) 250 μl 중에 화합물 첨가 또는 그것이 없는 20 μg 멤브레인(BCA 단백질 검정(피어스(Pierce))에 의해 결정됨), 50 nM [3H]-니코틴산(아머샴(Amersham))을 함유하였다. 2시간 동안 실온에서 항온처리들을 실시하고, 필터메이트 하비스터(Filtermate Harvester)(퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 GF/C 필터 플레이트(밀리포어(Millipore)) 상에서 여과시킴으로써 종결시켰다. 탑 카운트 NXT(Top Count NXT)(퍼킨엘머)를 사용하는 섬광 계수함으로써 결합 [3H]-니코틴산을 측정하였다. 화합물들을 DMSO 중에 10-2 또는 10-3 M의 농도로 용해시키고, 결합 완충제 중에서 추가로 희석시켰다. 화합물들의 효과는 [3H]-니코틴산 결합의 %억제도로서 표기하였다. XLfit3 프로그램(영국 소재의 ID 비지니스 솔류션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd.)) 및 측정된 IC50 값들을 사용하여 S자형 곡선(Sigmoidal curve)을 정합시켰다.
본 발명의 화합물들은 결합 검정에서 약 0.001 μM 내지 약 100 μM의 범위의 IC50 값들을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 약 0.001 μM 내지 약 10.0 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.001 μM 내지 약 1 μM의 IC50 값들을 갖는다.
2차 형광 칼슘 표지(Indicator) 검정(FLIPR)
HEK-293 세포들을 37℃에서 5% CO2 대기에서 조직 배양 배지(DMEM/Nut mix F12 Medium + Glutamax I(인비트로젠(Invitrogen)), 10% FBS를 함유함) 중에서 성장시켰다. 이들 세포들을 3x1O5 세포들/웰에서 6-웰 디쉬 내에서 배양시키고, HM74A 또는 HM74 및 키메라(chimeric) G 단백질 Gqi9를 발현하는 DNA 벡터(pcDNA3.1, 인비트로젠)로 이중 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후, 웰들을 합치고, 50 μg/ml 하이그로마이신(Hygromycin)(인비트로젠) 및 500 μg/ml 제네티신(Geneticin)(깁코(Gibco))의 존재 하에서 150 cm2 플라스크 내에서 플레이팅시켰다. 플레이팅 시킨지 14일 후, 콜로니들을 채취하고, 전개시키고, 기능 검정(FLIPR)을 사용하여 발현에 대해 분석하였다. HM74A 또는 HM74 및 키메라 G 단백질 Gqi9를 발현하는 안정한 형질감염된 HEK-293 세포들을, 깨끗한 바닥을 갖는 블랙 96-웰 플레이트(코스타(Costar)) 내에서 50,000 세포들/웰로 플레이팅시키고, 37℃에서 5% CO2를 함유하는 습화 세포 항온처리기 내에서 밤새도록 성장 배지(DMEM/Nut mix F12 Medium + Glutamax I(인비트로젠), 10% FBS를 함유함) 내에서 배양 합류시켰다(confluency). 성장 배지를 흡인시키고(aspirated), 10 mM HEPES 및 250 mM 프로브네시드(probenecid)(시그마(Sigma))를 함유하는 행크의 균형잡힌 염 용액(Hank's balanced salt solution)(HBSS) 중에서 1시간 동안 37℃에서 1X FLIPR 칼슘 검정 염료(몰레큘라 디바이스즈(Molecular Devices)) 100 μl로 교체하였다. 세포 플레이트들을 FLIPR 유닛(몰레큘라 디바이스즈)에 형질감염시키고, 3x 화합물 희석액 50 μl를 첨가하였다. 형광 방출을 측정하고, 화합물들의 효과를 최대 니코틴산 반응의 %자극도로서 표현하였다(100 μM). XLfit3 프로그램(영국 소재의 ID 비지니스 솔류션스 리미티드) 및 측정된 EC50 값들을 사용하여 S자형 곡선들을 정합시켰다.
본 발명의 화합물들은 FLIPR 검정에서 약 0.001 μM 내지 약 100 μM의 범위의 EC50 값들을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 약 0.001 μM 내지 약 10.0 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.001 μM 내지 약 1 μM의 EC50 값들을 갖는다.
다음의 표에서, 본 발명의 화합물들의 일부에 대한 EC50 값들을 제시한다.
Figure 112007089672160-pct00010
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구적으로(예: 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예: 좌약의 형태로), 비경구적으로(예: 주사 용액, 현탁액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예: 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 당 분야의 숙련가에게 익숙한 방식으로, 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 기타 치료적으로 가치 있는 물질들과 선택적으로 조합하여서 적합하고 비독성이고 비활성이고 치료학적으로 상용성의 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 유용한 약학 애주번트와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 취함으로써 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질로는 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질도 또한 있다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 요구되지 않는다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 등이다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도 개선제, 향미 개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 애주번트로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질병, 환자의 나이 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 폭넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 당연히 각각의 특정 경우마다 개별적인 요구량에 적합해야 할 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 5000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 위중성 및 정밀한 약동력학적 프로파일에 따라, 화합물은 1회 또는 수회의 일일 투여량으로, 예컨대 1 내지 3개의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편의상 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 1000mg, 바람직하게 1 내지 300mg, 더욱 바람직하게 1 내지 100mg 함유한다.
이하 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이 것들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다.
일반적인 주지사항
아르곤 하에서 반응들을 적절하게 실시하였다.
실시예 1
2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산
단계 1:
2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터
다이클로로메테인(31 mL) 중의 2-아미노-벤조산 메틸 에스터(0.51 mL) 및 트라이에틸아민(0.69 mL)에 -50℃에서 다이클로로메테인 31 mL 중의 4-벤질옥시-벤조일 클로라이드[1486-50-6](1 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 더 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(헵테인-에틸 아세테이트: 0 내지 50%)에 의해 정제하여 2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다(400 mg). MS(m/e): 362.5(M+H+, 100%).
단계 2:
2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산
메탄올(3 mL) 중의 2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터(50 mg)에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(6.3 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 그 다음, 1 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 재산성화시킨 후, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트-에탄올: 0 내지 20%)에 의해 정제하여 2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다(39 mg). MS(m/e): 346.3(M-H-, 100%).
실시예 2
2-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
1-메틸-2-피롤리딘온(1 mL) 중의 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3](50 mg)에 4-플루오로페놀(29.4 mg), 구리(I) 클로라이드(6.6 mg), 세슘 카본에이트(85 mg) 및 8-하이드록시-치놀린(4.7 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 폼산을 첨가하고(0.3 mL), 용액을 준비용(preparative) HPLC에 의해 정제하여 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 수득하였다(49.1 mg). MS(m/e): 332.1(M-H-, 100%).
실시예 3
2-[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3,4-다이클로로 페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 400.0(M-H-, 100%).
실시예 4
2-(4-p-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-(4-p-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 p-크레솔로부터 제조하였다. MS(m/e): 346.3(M-H-, 100%).
실시예 5
2-[4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3-메톡시-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 362.4(M-H-, 100%).
실시예 6
2-(4-o-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-(4-o-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 o-크레솔로부터 제조하였다. MS(m/e): 346.1(M-H-, 100%).
실시예 7
2-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-메톡시-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 362.4(M-H-, 100%).
실시예 8
2-[4-(4-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-클로로-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 366.1(M-H-, 100%).
실시예 9
2-[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3,4-다이플루오로-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 368.3(M-H-, 100%).
실시예 10
2-[4-(4-메테인설폰일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-메테인설폰일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-(메틸설폰일)-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 368.3(M-H-, 100%).
실시예 11
2-{4-[(4-메톡시카본일)페녹시]벤조일}아미노벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-{4-[(4-메톡시카본일)페녹시]벤조일}아미노벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS(m/e): 390.3(M-H-, 100%).
실시예 12
2-[4-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3,5-다이클로로-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 400.1(M-H-, 100%).
실시예 13
2-[4-(4-사이아노-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-사이아노-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-하이드록시벤조나이트릴로부터 제조하였다. MS(m/e): 357.1(M-H-, 100%).
실시예 14
2-[4-(2-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(2-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 2-플루오로페놀로부 터 제조하였다. MS(m/e): 350.4(M-H-, 100%).
실시예 15
2-[4-(2-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(2-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 2-클로로-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 365.9(M-H-, 100%).
실시예 16
2-[4-(3-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3-플루오로-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 350.0(M-H-, 100%).
실시예 17
2-[4-(3-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3-클로로-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 366.0(M-H-, 100%).
실시예 18
2-(4-m-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-(4-m-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 m-크레솔로부터 제조하였다. MS(m/e): 346.3(M-H-, 100%).
실시예 19
2-[4-(퀴놀린-8-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(퀴놀린-8-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 퀴놀린-8-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 383.0(M-H-, 100%).
실시예 20
2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-트라이플루오로메틸 페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 399.8(M-H-, 100%).
실시예 21
2-[4-(4-카밤오일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-카밤오일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-하이드록시-벤즈아마이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 375.0(M-H-, 100%).
실시예 22
2-[4-(4-다이메틸아미노메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-다이메틸아미노메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-다이메틸아미노메틸-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 389.0(M-H-, 100%).
실시예 23
2-[4-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 398.9(M-H-, 100%).
실시예 24
2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 2,4-다이플루오로-페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 367.1(M-H-, 100%).
실시예 25
2-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 2-하이드록시피리딘 으로부터 제조하였다. MS(m/e): 333.4(M-H-, 100%).
실시예 26
2-[4-(피리딘-3-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(피리딘-3-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3-하이드록시피리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 333.3(M-H-, 100%).
실시예 27
2-[4-(3,4-다이메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3,4-다이메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 3,4-다이메틸페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 362.4(M-H-, 100%).
실시예 28
2-[4-(2,3-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(2,3-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 2,3-다이플루오로페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 368.1(M-H-, 100%).
실시예 29
2-[4-(2,5-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(2,5-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-요오도-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터[75541-84-3] 및 2,5-다이플루오로페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 368.1(M-H-, 100%).
실시예 30
2-(3-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
단계 1:
2-(4-브로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터
다이클로로메테인(31 mL) 중의 2-아미노-벤조산 메틸 에스터(3.1 g)에 4-브로모-3-메틸-벤조일 클로라이드[21900-25-4](4.8 g) 및 트라이에틸아민(3.1 mL)을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메테인(50 mL)으로 추가로 희석하고, 물로 세척하였다. 합쳐진 수성 상을 다이클로로메테인으로 추가로 추출하였다. 그 다음, 모든 합쳐진 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, 잔여물을 에탄올로부터 재결정화하여 2-(4-브로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 수득하였다(6.14 g). m.p. = 123℃. MS(m/e): 348.3(M+H+, 100%).
단계 2:
2-(3-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-(3-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산을 2-(4-브 로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터 및 페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 346.3(M-H-, 100%).
실시예 31
2-(2-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 30과 유사하게, 단계 1에서 4-브로모-2-메틸-벤조일 클로라이드[21900-45-8]를 사용하고 단계 2에서 페놀을 사용하여 2-(2-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산을 제조하였다. MS(m/e): 346.3(M-H-, 100%).
실시예 32
2-(2-메톡시-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 30과 유사하게, 단계 1에서 4-브로모-2-메톡시-벤조일 클로라이드[5213-16-1]를 사용하고 단계 2에서 페놀을 사용하여 2-(2-메톡시-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산을 제조하였다. MS(m/e): 346.3(M-H-, 100%).
실시예 33
5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 1과 유사하게, 5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산을 2-아미노-5-플루오로-벤조산 및 4-페녹시-벤조일 클로라이드[1623-95-6]로부터 제조하였다. MS(m/e): 350.4(M-H-, 100%).
실시예 34
4-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 1과 유사하게, 4-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산을 2-아미노-4-플루오로-벤조산 및 4-페녹시-벤조일 클로라이드[1623-95-6]로부터 제조하였다. MS(m/e): 350.0(M-H-, 100%).
실시예 35
2-플루오로-6-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
실시예 1과 유사하게, 2-플루오로-6-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산을 2-아미노-6-플루오로-벤조산 및 4-페녹시-벤조일 클로라이드[1623-95-6]로부터 제조하였다. MS(m/e): 350.1(M-H-, 100%).
실시예 36
2-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산
단계 1:
2-(4-브로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터
다이클로로메테인(31 mL) 중의 2-아미노-벤조산 메틸 에스터(3.1 g)에 3-메틸-4-브로모벤조일 클로라이드([21900-25-4], 4.8 g)를 약간 냉각시키면서 첨가한 후, 트라이에틸아민(3.15 mL)을 첨가하였다. 용액을 온도를 40℃ 미만으로 유지시킨 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 추가의 다이클로로메테인을 첨가하고(50 mL), 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(헵테인-에틸 아세테이트: 0 내지 50%)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다(7.1 g). MS(m/e): 348.3(M+H+, 100%).
단계 2:
2-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산
실시예 2와 유사하게, 2-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-브로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터 및 3-플루오로페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 364.0(M-H-, 100%).
실시예 37
2-[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산
실시예 36과 유사하게, 2-[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-브로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터 및 2-플루오로페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 364.0(M-H-, 100%).
실시예 38
2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산
실시예 36과 유사하게, 2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산을 2-(4-브로모-3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스터 및 2,4-다이플루오로페놀로부터 제조하였다. MS(m/e): 382.0(M-H-, 100%).
실시예 39
4-클로로-5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
단계 1:
N,N-다이-t-뷰틸옥시카본일-2-브로모-5-클로로-4-플루오로-아닐린
이 화합물을 단브로(Darnbrough) 등의 문헌 (Synth. Comm. 2001, 31, 3273)의 방법과 유사하게 제조하였다: 질소 분위기 하에서, 다이-t-뷰틸 다이카본에이트 [24424-99-5], 8.839g)를 THF(20 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-4-플루오로-아닐린([85462-59-5], 3.03g)과 DMAP(0.165g)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵테인, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.66g, 81%). 1H NMR(CDCl3): δ 1.42(s, 18H), 7.28(d, 1H), 7.42(d, 1H).
단계 2:
2-t-뷰틸옥시카본일아미노-4-클로로-5-플루오로-벤조산 t-뷰틸 에스터
이 화합물을 허지그(Herzig) 등의 문헌 (Synlett 2005, 3107)의 방법과 유사하게 제조하였다: 질소의 분위기 하에서, 헥세인(1.6N, 3.72 mL) 중의 n-뷰틸 리튬의 용액을 -78℃의 온도에서 THF(10 mL) 중의 N,N-다이-t-뷰틸옥시카본일-2-브로모-5-클로로-4-플루오로-아닐린(2.3g)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추 출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵테인, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.68g, 36%). 1H NMR(CDCl3): δ 1.42(s, 9H), 1.60(s, 9H), 7.70(d, 1H), 8.62(d, 1H), 10.25(bs, 1H).
단계 3:
4-클로로-5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산
아르곤의 분위기 하에서, 2-t-뷰톡시카본일아미노-4-클로로-5-플루오로-벤조산 t-뷰틸 에스터(200mg) 및 4-페녹시-벤조일 클로라이드([1623-95-6], 269mg)를 THF(5 mL) 중에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.24 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔/메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제하였다. 2가지 UV-흡수 성분들이 함유된 용출액을 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인(0.5 mL)과 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 2시간 후, 휘발물질을 증발시키고, 표제 화합물(9mg, 0.4%)을 혼합물로부터 준비용 역상 HPLC(Agilent Zorbax XdB C18 칼럼, 4.5분에 걸친 용매 구배 0.1% TFA(aq) 중의 5 내지 95% CH3CN, 유량 30 mL/분)에 의해 단리시켰다. MS: m/e = 384.1 [M+H+].
실시예 40
2-(4-페녹시-벤조일아미노)-5-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 39와 유사하게, 2-(4-페녹시-벤조일아미노)-5-트라이플루오로메틸-벤조산을 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(57946-63-1)으로부터 제조하였다. 1H NMR(d6-DMSO): δ 7.14-7.18(4H, m), 7.25-7.28(1H, m), 7.45-7.50(2H, m), 8.00-8.02(2H, m), 8.04-8.05(1H, m), 8.28-8.29(1H, m), 8.90-8.92(1H, m), 12.33(1H, bs), 14.40(1H, bs).
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009043261166-pct00021
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐 피롤리돈의 용액을 사용하여 혼합물을 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350 mg의 커넬을 생성한다. 커넬을 앞서 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 코팅한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007089672160-pct00012
성분들을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0까지의 적정량
주사 용액을 위한 물 1.0ml까지 첨가
활성 성분을 주사(부분)를 위해 폴리에틸렌 글라이콜 400과 물의 혼합물 중에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0으로 조정한다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0 mL로 조정한다. 용액을 여과시키고, 적절한 오버리지(overage)를 사용하여 바이알 내에 충전시키고, 멸균시킨다.
실시예 D
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007089672160-pct00013
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 샤셋을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112009043261166-pct00022
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 이용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고, 샤셋에 충전한다.

Claims (31)

  1. 5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터,
    2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-5-브로모-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3,5-다이메톡시-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일메톡시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(4-메톡시카본일-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산, 및
    5-클로로-2-{4-[1-(4-아이소뷰틸-페닐)-에톡시]-2,3-다이메틸-벤조일아미노}-벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되지 않은, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 에스터:
    화학식 I
    Figure 112009043261166-pct00020
    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로젠 또는 플루오로-C1-C7-알킬이되, 단 R4는 브롬이 아니고;
    R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시이고;
    R12 및 R13은 수소이고;
    R14는 할로젠, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬-SO2, C1-C7-알콕시-카본일, 사이아노, 플루오로-C1-C7-알킬, R15R16NC(O) 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딘일, 퀴놀린일 또는 페닐이고;
    R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7-알킬이고;
    m은 0이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 불소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 불소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메틸인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R9가 수소인 화합물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    R14가 페닐, 2-메틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-플루오로-페닐, 3-메틸-페닐, 퀴놀린-8-일, 4-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이플루오로-페닐인 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터:
    2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-(4-p-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-[4-(3-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-(4-o-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-[4-(4-메톡시-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-메테인설폰일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-{4-[(4-메톡시카본일)페녹시]벤조일}아미노벤조산,
    2-[4-(3,5-다이클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-사이아노-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(3-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(3-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-(4-m-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-[4-(퀴놀린-8-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-카밤오일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-다이메틸아미노메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(피리딘-3-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(3,4-다이메틸-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2,3-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2,5-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-(3-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-(2-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-(2-메톡시-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
    5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
    4-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산, 및
    2-플루오로-6-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터:
    2-(4-o-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-[4-(2-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2-클로로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(3-플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-(4-m-톨일옥시-벤조일아미노)-벤조산,
    2-[4-(퀴놀린-8-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2,5-다이플루오로-페녹시)-벤조일아미노]-벤조산,
    2-(3-메틸-4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산,
    4-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산, 및
    2-플루오로-6-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터:
    2-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산,
    2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-3-메틸-벤조일아미노]-벤조산,
    4-클로로-5-플루오로-2-(4-페녹시-벤조일아미노)-벤조산, 및
    2-(4-페녹시-벤조일아미노)-5-트라이플루오로메틸-벤조산.
  21. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 무수물을 형성시키는 단계; 또는
    b) 하기 화학식 Ia의 화합물을 가수분해시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 12 항, 제 14 항 및 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에서 정의한 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112009043261166-pct00016
    화학식 III
    Figure 112009043261166-pct00017
    [상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, m 및 n은 제 1 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 12 항, 제 14 항 및 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, R17은 OH, Cl, Br 또는 카복실산 잔기이다]
    화학식 Ia
    Figure 112009043261166-pct00018
    [상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, m 및 n은 제 1 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 12 항, 제 14 항 및 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, R1은 C1-C7-알킬이다].
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 제 1 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 12 항, 제 14 항 및 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터.
  25. HM74A 작용제에 의해 조정되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질들로서 사용하기 위한, 제 1 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 내지 제 12 항, 제 14 항 및 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터,
    2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-5-브로모-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3,5-다이메톡시-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일메톡시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(4-메톡시카본일-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산, 및
    5-클로로-2-{4-[1-(4-아이소뷰틸-페닐)-에톡시]-2,3-다이메틸-벤조일아미노}-벤조산.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제 14 항 및 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(단, R14가 퀴놀린-8-일 또는 피리딘-2-일인 화합물, 2-[4-(퀴놀린-8-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산, 2-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산, 및 2-[4-(피리딘-3-일옥시)-벤조일아미노]-벤조산을 제외함), 또는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸중, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선 가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 대장염, 췌장염 또는 간의 쓸개즙정체섬유증의 치료 또는 예방용 약제:
    5-클로로-2-[[2,3-다이메틸-4-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에톡시]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(4-브로모페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(3-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산,
    2-[[4-[(2-메톡시페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2,4-다이클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[[4-(1,1-다이메틸에틸)페녹시]메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페닐)메톡시]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(4-프로필페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 메틸 에스터,
    2-[[4-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일]아미노]-벤조산 1-메틸에틸 에스터,
    2-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-5-브로모-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3,5-다이메톡시-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산,
    5-브로모-2-[4-(4-메톡시카본일-벤질옥시)-벤조일아미노]-벤조산, 및
    5-클로로-2-{4-[1-(4-아이소뷰틸-페닐)-에톡시]-2,3-다이메틸-벤조일아미노}-벤조산.
  31. 삭제
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