BRPI0611784A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e utilização desses compostos - Google Patents

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BRPI0611784A2 BRPI0611784-8A BRPI0611784A BRPI0611784A2 BR PI0611784 A2 BRPI0611784 A2 BR PI0611784A2 BR PI0611784 A BRPI0611784 A BR PI0611784A BR PI0611784 A2 BRPI0611784 A2 BR PI0611784A2
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Uwe Grether
Nicole A Kratochwil
Robert Narquizian
Constantinos Panousis
Jens-Uwe Peters
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM E UTILIZAçãO DESSES COMPOSTOS. A invenção relaciona-se com novos derivados de ácido antranilico da fórmula (I) em que R^ 1^ a R^ 14^, m e n são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como os seus sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis. E~stes compostos são agonistas de HM74A e podem ser usados como medicamentos.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM E UTILIZAÇÃO DESSESCOMPOSTOS
A invenção relaciona-se com novos deriva-dos de ácido antranilico da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2, R3, R4 e R5, independentemente uns dos outros, são
hidrogênio, halogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior, com a condição de que R4 não se-ja bromo;
R6, R7, R8 e R9, independentemente uns dos outros, sãohidrogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,cicloalquila, halogênio, alcoxila inferior-alquilainferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxilainferior, alquenila inferior, alquinila inferiorou ciano;
R10, R11, R12 e R13 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila in-ferior, ou R10 e R11 são ligados entre si para for-marem um cicloalquila em conjunto com o átomo decarbono ao qual eles estão vinculados e -R10-R11-- (CH2) ou R12 e R13 são ligados entre si para
formarem um cicloalquila em conjunto com o [átomode carbono ao qual eles estão vinculados e -R12-R13- é -(CH2) 2-6-;
R14 é fenil ou heteroarila, fenil ou heteroarila esseque é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste de halogênio, alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior, carboxila, carboxila-alquilainferior, alcoxila inferior-carbonil, alcoxila inferior-carbonil-alquila inferior, R15R16NC(O),R15R16NC (0)-alquila inferior, fluoro-alquila infe-rior, R15R16N-alquila inferior, R15R16N, alquila in-ferior-S02, alquila inferior-S020, alquila inferi-Or-SO2-NR15, R15R16NSO2, ciano, heteroarila, ciclo-alquila, alcoxila inferior-alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, fluoro-alcoxila inferior-alquila inferior, ciano-alquilainferior;
R15 e R16 independentemente um do outro, são hidrogênioou alquila inferior;
m é 0 ou 1;η é 0 ou 1;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres far-maceuticamente aceitáveis;com a condição de que o composto da fórmula (I) não se-ja selecionado a partir do grupo que consiste de:
ácido 5-cloro-2- [ [2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropi1)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico.Além disso, a invenção relaciona-se com umprocesso para a manufatura dos compostos mencionadossupra, preparados farmacêuticos que contêm essescompostos, bem como o uso destes compostos para aprodução de preparados farmacêuticos.
A doença cardíaca coronal (CHD) permanececomo a principal causa de óbitos nos países doocidente. Nos Estados Unidos, 13,2 milhões ou 4,85% dapopulação é afetada, com 1,2 milhão de ataques novos ourecorrentes e em torno de 500.000 óbitos por ano (Ame-rican Heart Association, Statistics for 2001). A doen-ça é influenciada por diversos fatores de risco perfei-tamente estabelecidos, tais como idade, sexo, lipidiosdo sangue, pressão sangüínea, fumo, diabetes e índicede massa corpórea (BMI) como um indicador de peso ex-cessivo e obesidade. 0 The National Cholesterol Educa-tion Program (NCEP) Adult Treatment Panei III define osníveis de plasma elevados de colesterol de lipoproteí-nas de baixa densidade (LDL) (LDL-C > 160 mg/dl) , ebaixos níveis de colesterol de lipoproteínas de altadensidade (HDL) (HDL-C < 40 mg/dl) como fatores de ris-co independentes para CHD. Muitos estudos epidemioló-gicos prováveis indicaram que um nível de HDL-C diminu-ído é um fator de risco independente significativo paradoenças do coração, enquanto que níveis de HDL-C aumen-tados > 60 mg/dl (> 1,55 mmol) têm uma função protetoracontra a CHD.O ácido nicotínico (Niacina), uma vitaminado complexo B, é usado há quase 40 anos como uma drogade abaixamento de lipidios com um perfil favorável paratodas as classes de lipoproteinas. Numerosos estudosclínicos mostraram os efeitos benéficos da niacina, de-monstrando uma redução da doença das artérias coronaise mortalidade global. A niacina é o mais potente agen-te atualmente disponível para elevar o HDL. Propôs-seque a modalidade principal de ação da niacina é atravésda inibição da lipólise no tecido adipose tendo como umresultado a redução dos ácidos gordurosos livres (FFA)no plasma e no fígado e conseqüentemente, a produçãodiminuída de lipoproteinas de densidade muito baixa(VLDL), sendo responsável pela redução do colesteroltotal (TC), triglicérides (TGs), e LDL-C. Devido aosníveis de lipoproteinas ricas em TG diminuídos, ocorremenos modificação das partículas de HDL na ação da pro-teína de transferência de éster de colesterol (CETP),resultando em um metabolismo diminuído da HDL. Tambémjá foi proposta uma inibição direta da apreensão departículas de AI-HDL (LPAI-HDL) de lipoproteinas pelofígado, justificando as propriedades de elevação de HDLtotal da niacina (Jin et al Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 1997, 17, 2020-2028).
A niacina também é dotada de propriedadesanti-diabéticas, anti-trombóticas e anti-inflamatóriasque contribuem para os efeitos cardioprotetores glo-bais. Através de uma variedade mecanismos a niacinareduz a trombose, tais como a redução de lipoproteina(a) (Lp (a)) que é um potente inibidor da atividade fi-brinolítica, e constitui a única droga atualmente apro-vada que reduz efetivamente os níveis de soro de Lp (a)(Carlson et al J Intern Med 1989, 17, 2020-8). A in-flamação é um componente da maior importância da ate-rosclerose, que conduz à renovação de macrófagos quepromovem o desenvolvimento de placa e diminuição de es-tabilidade de placa, aumentando assim o risco cardio-vascular. Foi sugerido que a niacina é dotada de pro-priedades anti-inflamatórias, tais como a redução deníveis de proteína C-reativa (CRP) (Grundy et al ArchIntern Med 2002, 162, 1568-76). Diversos estudos deperspective estabeleceram uma correlação forte e diretaentre risco cardiovascular e níveis de CRP, uma medidade inflamação vascular. 0 uso extenso de niacina foidificultado por efeitos colaterais, principalmente ver-melhidão cutânea intensa.
Recentemente, o HM7 4A/HM7 4, um receptoracoplado por proteína G (GPCR), foi identificado comoum receptor para niacina e proposto como o mediador dosefeitos de niacina (Wise et. al. J Biol Chem. 2003, 278(11) 9869-9874 and Soga et al Biochem Biophys Res Com-mun 2003 303 (1) 364-369) . Em corroboração, a deleçãodo PUMA-G (ortólogo de HM74A) em camundongos anulou osefeitos de niacina na redução de ácidos graxos e tri-glicerídeos isentos de plasma (Tunaru et al Nature Me-dicine 2003, (3) 352-255).Os novos compostos da presente invençãosuperam os compostos conhecidos na técnica, uma vez queeles ligam-se ao HM74A e ativam o mesmo. Os compostosda presente invenção são seletivos para HM74A pelo quese entende que eles exibem maior afinidade para o HM74Ado que para o HM74. Espera-se que os compostos da pre-sente invenção sejam dotados um potencial terapêuticoaumentado e exibam efeitos colaterais reduzidos em com-paração com o ácido nicotinico. Os compostos da pre-sente invenção podem ser usados como medicamentos parao tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são mo-duladas por agonistas de HM74A. Exemplos de tais en-fermidades são níveis de lipidios e colesterol aumenta-dos, particularmente dislipidemia, colesterol de baixoHDL, enfermidades ateroscleróticas, hipertrigliceride-mia, trombose, angina de peito, enfermidade vascularperiférica, acesso, diabetes, particularmente diabetesmellitus não-dependente de insulina, síndrome metabóli-ca; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizo-frenia, septicemia, doenças inflamatórias (tais como,por exemplo, colite, pancreatite, colestase/fibrose dofígado, e enfermidades que têm um componente inflamató-rio tal como por exemplo, doença de Alzheimer ou funçãocognitiva prejudicada/que pode ser melhorada).
A não ser que de outro mod indicado, asdefinições seguintes são estabelecidas para ilustrar edefinir o significado e escopo dos vários termos usadospara descrever a invenção neste contexto.Neste relatório, o termo "inferior" éusado para significar um grupo que consiste de um asete, de preferência de um a quatro átomos de carbono.
O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, com o flúor, cloro e bromo sendoos preferidos.
O termo "alquila", individualmente ou emcombinação com outros grupos, refere-se a um radical dehidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeianormal ou ramificada de um a vinte átomos de carbono,preferentemente, um a dezesseis átomos de carbono, commaior preferência de um a dez átomos de carbono. Osgrupos de alquila inferior tais como descritos adiantetambém são os grupos de alquila preferidos.
O termo "alquila inferior", individualmen-te ou em combinação com outros grupos, refere-se a umradical de alquila monovalente de cadeia normal ouramificada de um a sete átomos de carbono,preferentemente, de um a quatro átomos de carbono.
Este termo é ainda exemplificado por radicais tais comometil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, t-butil e assemelhados. Grupos de alquila inferior podemser opcionalmente substituído, por exemplo, porhidroxila ou ciano. Esses grupos de alquila inferiorsubstituído são chamados de "hidroxila-alquilainferior" ou "ciano-alquila inferior". Dá-sepreferência aos grupos de alquila inferior não-substituído.O termo "fluoro-alquila inferior" refere-se a grupos de alquila inferior que são mono- oumultiplamente substituídos com flúor. Exemplos degrupos de fluoro-alquila inferior compreendem, porexemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH eCF2H-CF2.
O termo "alquenila", individualmente ou emcombinação com outros grupos, significa um resíduo dehidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que com-preende uma ligação olefínica e até 20, preferentemen-te, até 16 átomos de carbono. O termo "alquenila infe-rior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de ca-deia normal ou ramificada que compreende uma ligaçãoolefínica e até 7, preferentemente, até 4 átomos decarbono, tal como, por exemplo, 2-propenil.
O termo "alquinil", individualmente ou emcombinação com outros grupos, significa um resíduo dehidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que com-preende uma ligação tripla e até 20, preferentemente,até 16 átomos de carbono. O termo "alquinila inferior"refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia nor-mal ou ramificada que compreende uma ligação tripla eaté 7, preferentemente, até 4 átomos de carbono, talcomo, por exemplo, 2-propinil.
O termo "amino", individualmente ou emcombinação, significa um grupo amino primário, secundá-rio ou terciário ligado por meio do átomo de nitrogê-nio, com o grupo amino secundário carreador de um subs-tituinte de alquila ou cicloalquila e o grupo aminoterciário portador de dois substituintes de alquila oucicloalquila similares ou diferentes formando em con-junto um anel, tal como, por exemplo, -NH2, metilamino,etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino,pirrolidin-l-il ou piperidino e assim por diante, pré-ferentemente amino primário, dimetilamino e dietilaminoe com particularidade dimetilamino.
O termo "cicloalquila" refere-se a umradical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos decarbono, preferentemente, 3 a 6 átomos de carbono, taiscomo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, oucicloexil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é um alquila. O termo "alcoxilainferior" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é umalquila inferior.
O termo "fluoro-alcoxila inferior" refere-se ao grupo R''-O-, em que R'' é fluoro-alquilainferior. Exemplos de grupos de fluoro-alcoxilainferior são, por exemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O,CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O, e CF2H-CF2-O.
O termo "arila", individualmente ou emcombinação, refere-se ao grupo de fenil ou naftil,preferentemente, o grupo fenil, que pode seropcionalmente substituído por de 1 a 5 ,preferentemente, de 1 a 3, selecionados substituintesindependentemente a partir do grupo que consiste dehalogênio, alquila inferior, hidroxila-alquila inferi-or, alcoxila inferior, carboxila, carboxila-alquila in-ferior, alcoxila inferior-carbonila, alcoxila inferior-carbonil-alquila inferior, H2NC(O), (H,alquila inferi-or)NC(O), (alquila inferior)2NC(0) , H2NC(0)-alquila in-ferior, (H,alquila inferior)NC(0)-alquila inferior,(alquila inferior)2NC(0)-alquila inferior, fluoro-alquila inferior, H2N-alquila inferior, (H,alquila in-ferior ) N-alquila inferior, (alquila inferior) 2N-alquilainferior, alquila inferior-S02, alquila inferior-S020,alquila inferior-S02-NH alquila inferior-S02-N(alquilainferior) , H2NSO2, (H, alquila inferior) NSO2, (alquilainferior) 2NS02, ciano, heteroarila, cicloalquila, alco-xila inferior-alquila inferior, alquenila inferior, al-quinila inferior, fluoro-alcoxila inferior-alquila in-ferior, ciano-alquila inferior. Outros substituintespossíveis são, por exemplo, hidroxila, amino, NO2,dioxo-alquileno inferior (formando, por exemplo, umgrupo de benzodioxil), alquilcarbonil-inferior,alquilcarboniloxi-inferior, alquilcarbonil-inferior-NH,cicloalquila, fenil e feniloxila. Susbtituintespreferidos são halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alcoxilainferior. Além disso, os grupos de arila podem sersubstituídos tais como descritos na descrição expostaadiante.
O termo "heteroarila" refere-se a um anelmonocíclico aromático de 5 a 6 elementos ou anelbicíclico de 9 a 10 elementos que podem compreender 1,2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio,oxigênio e/ou enxofre, tais como furil, piridinil,piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tienil,isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, imidazolil,pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil,isotiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, benzoimidazolil,indolil, indazolil, benzoisotiazolil, benzoxazolil,benzoisoxazolil e quinolinil. Grupos de heteroarilpreferidos são piridinil e quinolinil. Um grupo deheteroaril pode ser não-substituido ou opcionalmenteter um padrão de substituição tal como descritoanteriormente em conexão com o termo "arila". Alémdisso, um grupo de heteroarilo pode ser substituído talcomo descrito no relatório mais adiante e nasreivindicações.
O termo "grupo de proteção" (PG) refere-sea grupos tais como por exemplo, acil, alcoxicarbonil,ariloxicarbonil, silil, ou derivados de imina, os quaissão usados para bloquear temporariamente a reatividadede grupos funcionais. Grupos de proteção amplamenteconhecidos são, por exemplo, t-butiloxicarbonil, benzi-loxicarbonil, fluorenilmetiloxicarbonil ou difenilmeti-Ieno que podem ser usados para a proteção de grupos a-mino, ou alquila inferior-, β-trimetilsililetil- e β--tricloroetil-ésteres, que podem ser usados para a pro-teção de grupos carboxila.
O termo "esters farmaceuticamente aceitá-veis" abrange derivados dos compostos da fórmula (I) ,em que o grupo carboxila foi convertido para um éster.Alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxilainferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, mo-no- ou di-alquila inferior-amino-alquila inferior, mor-folino-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior,piperidino-alquila inferior, piperazino-alquila inferi-or, alquila inferior-piperazino-alquila inferior e és-teres de aralquila são exemplos ésteres adequados. Osésteres de metil, etil, propil, butil e benzil consti-tuem os ésteres preferidos. Os ésteres de metil e etilsão especialmente preferidos. 0 termo "ésteres farma-ceuticamente aceitáveis" abrange, além disso, compostosda fórmula (I) em que grupos hidroxila foram converti-dos para os correspondentes ésteres com ácidos inorgâ-nicos ou orgânicos tais como, ácido nitrico, ácido sul-fúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico,ácido maléico, ácido acético, ácido succinico, ácidotartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros assemelhados, os quais sãonão tóxicos para os organismos vivos.
Os compostos da fórmula (I) em que umgrupo COOH se encontra presente pode formar sais combases. Exemplos desses sais são sais alcalinos,alcalino-terrosos e de amônio, tais como por exemplo,sal de Na-, K-, Ca-, Mg- e e3 trimetilamônio. Oscompostos da fórmula (I) também podem ser solubiliza-dos, por exemplo, hidratados. A solubilização pode serrealizada no decorrer de um processo de manufatura oupode ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência depropriedades higroscópicas do composto inicialmente a-nidrico da fórmula (I) (hidratação). O termo sais far-maceuticamente aceitáveis também inclui solvatos farma-ceuticamente aceitáveis.
Em detalhe, a presente invenção refere-seaos compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2, R3, R4 e R5, independentemente uns dos outros, são
hidrogênio, halogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior, com a condição de que R4 não se-ja bromo;
R6, R7, R8 e R9, independentemente uns dos outros, sãohidrogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,cicloalquila, halogênio, alcoxila inferior-alquilainferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxilainferior, alquenila inferior, alquinila inferiorou ciano;R11, R12 e R13 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior, ou R10 e R11 são ligados entre si para formarem um cicloalquila em conjunto com o átomo decarbono ao qual eles estão vinculados e -R10-R11- e- (CH2) 2-6-f ou R12 e R13 são ligados entre si paraformarem um cicloalquila em conjunto com o [átomode carbono ao qual eles estão vinculados e -R12-R13- é - (CH2) 2_6-;
é fenil ou heteroarila, fenil ou heteroarila esseque é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste de halogênio, alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior, carboxila, carboxila-alquilainferior, alcoxila inferior-carbonil, alcoxila inferior-carbonil-alquila inferior, R15R16NC(O),R15R16NC (O)-alquila inferior, fluoro-alquila infe-rior, R15R16N-alquila inferior, R15R16N, alquila in-ferior-S02, alquila inferior-S020, alquila inferi-Or-SO2-NR15, R15R16NSO2, ciano, heteroarila, ciclo-alquila, alcoxila inferior-alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, fluoro-alcoxila inferior-alquila inferior, ciano-alquilainferior;
R16 independentemente um do outro, são hidrogênioou alquila inferior;
é 0 ou 1;η é 0 ou 1;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;
com a condição de que o composto da fórmula (I) não se-ja selecionado a partir do grupo que consiste de:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico, e1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico.
Os compostos da fórmula (I) sãoindividualmente preferidos e os seus saisfisiologicamente aceitáveis são individualmentepreferidos e os seus ésteres farmaceuticamenteaceitáveis são individualmente preferidos, com oscompostos da fórmula (I) sendo particularmentepreferidos.
Os compostos de acordo com a fórmula (I)podem ser dotados de um ou mais átomos de Cassimétricos e podem, portanto, existir como umamistura enantiomérica, mistura diastereomérica ou comocompostos opticamente puros.
Compostos preferidos da fórmula (I) talcomo descrita anteriormente são aqueles em que R1 éhidrogênio. Nos compostos em que R1 é alquilainferior, preferentemente R1 é C2-7~alquila. Outroscompostos preferidos da fórmula (I) tal como descritaanteriormente são aqueles em que R2, R3, R4 e R5, inde-pendentemente uns dos outros, são hidrogênio, halogê-nio ou fluoro-alquila inferior, com a condição de queR4 não seja bromo. Preferentemente R2, R3, R4 e R5, in-dependentemente um do outro, são hidrogênio ou halogê-nio, com a condição de que R4 não seja bromo.Preferentemente R2 é hidrogênio ou flúor. Outroscompostos preferidos são aqueles em que R3 éhidrogênio. Ainda outros compostos preferidos sãoaqueles em que R4 é hidrogênio ou flúor. Sãoigualmente preferidos os compostos em que R5 éhidrogênio.
Outra concretização preferida da presenteinvenção refere-se aos compostos da fórmula (I) talcomo definida anteriormente, em que R6, R7, R8 e R9, in-dependentemente uns dos outros, são hidrogênio, alqui-Ia inferior ou alcoxila inferior. Nesses compostos,preferencialmente R6 é hidrogênio, metil ou metoxila.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R7 éhidrogênio ou metil. São igualmente preferidos oscompostos em que R8 é hidrogênio. Compostos igualmentepreferidos são aqueles em que R9 é hidrogênio.
Outra concretização preferida da presenteinvenção refere-se aos compostos of fórmula (I) talcomo descrita anteriormente, em que R14 é piridinil,quinolinil ou fenil que é opcionalmente substituído comde 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupoque consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxilainferior, alquila inferior-S02, alcoxila inferior-carbonil, ciano, f luoro-alquila inferior, R15R16NC(O) etriazolil, em que R15 e R16 independentemente um do ou-tro são hidrogênio ou alquila inferior. Entre estescompostos, são particularmente preferidos aqueles emque R14 é fenil, 2-metil-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-cloro-fenil, 3-fluoro-fenil, 3-metil-fenil, quinolin-8-il, 4-[1,2,4]-triazol-l-il-fenil, 2,4-difluoro-fenil,piridin-2-il ou 2,5-difluoro-fenil.De acordo com outros compostos preferidosda presente invenção, m é 0. Igualmente preferidos sãoos compostos em que η é 0 ou 1 e R12 e R13 sãohidrogênio, com particularidade aqueles em que η é 0.
Em particular, compostos preferidos são oscompostos da fórmula (I) descritos nos exemplos comocompostos individuais bem como sais farmaceuticamenteaceitáveis bem como os seus ésteres farmaceuticamenteaceitáveis.
Compostos preferidos da fórmula (I) sãoaqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino)-benzóico,
ácido 2-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(3,4-dicloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-(4-p-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,
ácido 2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-(4-o-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,
ácido 2-[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(3,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzói-co,
ácido 2-[4-(4-metanossulfonil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-{4-[4-metoxicarbonil)fenóxi]benzoil}aminoben-zóico,
ácido 2-[4-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(4-ciano-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-(4-m-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-[4-(quinolin-8-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(4-carbamoil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-dimetilaminometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(piridin-2-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(piridin-3-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3,4-dimetil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2,3-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(2,5-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-(3-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-(2-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-(2-metóxi-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,
ácido 4-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico, eácido 2-fluoro-6-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.Compostos da fórmula (I) particularmentepreferidos são aqueles selecionados a partir do grupoque consiste de
ácido 2-(4-o-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,
ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-(4-m-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,
ácido 2-[4-(quinolin-8-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(piridin-2-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(2,5-difluoro-fenóxi)-benzoilamino] -benzóico,
ácido 2-(3-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,
ácido 4-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico, e
ácido 2-fluoro-6-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóicoe seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos tais comodefinidos anteriormente são aqueles selecionados a par-tir do grupo que consiste de:
ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico,
ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino] -benzóico,
ácido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico,
ácido 4-cloro-5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico, e
ácido 2-(4-fenóxi-benzoilamino)-5-trifluorometil-benzóico,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Será apreciado que os compostos da fórmulageral (I) nesta invenção podem ser derivados nos gruposfuncionais para proporcionarem derivados que sãocapazes de conversão de volta ao composto de origem invivo.
A invenção refere-se ainda a um processopara a manufatura de compostos da fórmula (I) tal comodefinida anteriormente, processo esse que compreendea) fazer reagir um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 23</formula>
Com um composto da fórmula (III),<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1f R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, m e η são tais como definidos anteriormente eR17 é OH, Cl, Br, ou uma metade de ácido carboxilicopara formar um anidrido;ou
b) hidrólise de um composto da fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13,R14, m e η são tais como definidos anteriormente e R1 éalquila inferior.
Se R17 for uma metade de ácidocarboxilico, ele é preferentemente ácido pivaloilico,ácido p-nitrobenzóico, ácido p-trifluorometilbenzóico,ácido 2,4,6-tricloro benzóico, ácido acético, ácidotrifluoroacético, monoisobuil éster de ácido carbônico,ácido difenil fosfinico ou ácido benzeno sulfônico paraformar um anidrido assimétrico, ou ele é o restante deuma segunda metade da fórmula (III) ligada por meio deum átomo de oxigênio para formar um anidrido simétrico.Preferentemente, R17 é Cl.
A reação de um composto of fórmula (II)com um composto of fórmula (III) ou a reação de umcomposto of fórmula (Ia) pode ser realizada sobcondições de reação amplamente conhecidas daquelesversados na técnica. Convenientemente, essas reaçõespodem ser realizadas para formação de ligação de amida(processo a)) com compostos da fórmula (III) (R17 = Cl,Br) ou com anidridos misturados ou simétricos (III), emque R17 é uma metade de ácido carboxilico, tal como,por exemplo, ácido pivaloilico, ácido p-nitrobenzóico,ácido p-trifluorometilbenzóico, ácido 2,4,6-triclorobenzóico, ácido acético, ácido trifluoroacético, monoi-sobutil éster de ácido carbônico, ácido difenil fosfi-nico ou ácido benzeno sulfônico ou o restante de umasegunda metade da fórmula (III) ligada por meio de umátomo de oxigênio para formar um anidrido simétrico, emum solvente tal como diclorometano, na presence de umabase tal como trietilamina, etil-diisopropil-amina ouN-etilmorfolina sob temperaturas entre 0°C e a tempera-tura ambiente, com compostos da fórmula (III) (R17 =OH) na presença de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimide ou BOP (benzo-triazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluoro-fosfato) na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina op-cionalmente na presence de 4-dimetilamino-piridina ouHOBt (1-hidroxibenzo-triazol) em solventes tais comodiclorometano, DMF, DMA ou dioxana sob temperaturas en-tre O0C e a temperatura ambiente ou para o processo (b)por tratamento com um hidróxido alcalino tal como LiOHou NaOH em um solvente polar tal como tetraidrofurano,metanol, etanol ou água ou misturas dos mesmos. Naeventualidade de um dos materiais de partida II, III ouIa conter um ou mais grupos funcionais que não são es-táveis ou que são reativos sob as condições de reação,grupos de proteção apropriados (tais como descritos,por exemplo, em: "Protective Groups in Organic Chemis-try" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991,Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes da etapa decondensação de métodos de aplicação amplamente conheci-dos na técnica. Esses grupos de porteção podem ser re-movidos em uma etapa posterior da síntese utilizando-semétodos padrão descritos na literatura.
A presente invenção também se refere aoscompostos da fórmula (I) tal como descrita anteriormen-te, quando preparados por um processo tal como descritoanteriormente.
Os compostos da fórmula (I) podem ser pre-parados por métodos conhecidos na técnica ou descritosadiante nos esquemas 1 a 4. Todos os materiais de par-tida são ou encontrados disponíveis comercialmente, oudescritos na literatura ou podem ser preparados por mé-todos amplamente conhecidos na técnica. A não ser quede outro modo indicado, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,R9, R10, R11, R12, R13, R14, m e η são tais como descritosanteriormente
Esquema 1
<formula>formula see original document page 27</formula>
A preparação dos compostos da fórmula (I)encontra-se descrita no esquema 1. Anilinas de partidaII e ácidos carboxílicos III (R17 = 0H) , derivados deácido carboxílico III (R17 = Cl, Br, e outros) ou ani-dridos de ácido carboxílico III, particularmente ani-dridos simétricos, em que R17 é uma metade de ácidocarboxílico desprotonado, tal como, por exemplo, ácidopivaloílico, ácido p-nitrobenzóico, ácido p-trifluorometilbenzóico, ácido 2,4,β-tricloro benzóico,ácido acético, ácido trifluoro acético, monoisobutiléster de ácido carbônico, ácido difenil fosfínico ouácido benzeno sulfônico ou o restante de uma segundametade da fórmula (III) ligada por intermédio de umátomo de oxigênio para formar um anidrido simétrico é,are seja disponíveis comercialmente, descritos na lite-ratura ou podem ser preparados por meio de métodos am-plamente conhecidos de uma pessoa versada na técnica.A reação de compostos da fórmula III com compostos dafórmula II resulta na formação de compostos da fórmulaIa ou Ib (etapa a) . Essas reações de formação de liga-ção de amida são amplamente conhecidas na técnica. Porexemplo, se R17 for igual a cloro ou bromo essa forma-ção de ligação de amida pode ser realizada em um sol-vente tal como diclorometano, na presença de uma basetal como trietilamina, etil-diisopropil-amina ou N-etilmorfolina sob temperaturas entre O0C e a temperatu-ra ambiente. Alternativamente, compostos da fórmula Iaou Ib podem ser preparados por tratamento de anilinasII com anidridos de ácido carboxílico III em um solven-te tal como diclorometano, na presença de uma base talcomo trietilamina, etil-diisopropil-amina ou N-etilmorfolina sob temperaturas entre O0C e a temperatu-ra ambiente.
Adicionalmente, condensações de aminas IIcom ácidos carboxílicos III (R17 = OH) podem ser reali-zadas utilizando-se procedimentos amplamente conhecidospara formação de amidas, tais como o uso de cloridratode N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida ou BOP(benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexa-fluorofosfato) na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina op-cionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina ouHOBt (1-hidroxibenzo-triazol) em solventes tais comodiclorometano, DMF, DMA ou dioxana sob temperaturas en-tre O0C e a temperatura ambiente.
Se um dos materiais de partida II ou IIIcontiver um ou mais grupos funcionais que não são está-veis ou que são reativos sob as condições da formaçãode ligação de amida, grupos de proteção apropriados(tais como descritos, por exemplo, em "ProtectiveGroups in Organic Chemistry"; by T.W. Greene and P.G.M.Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.), poderá ser introdu-zido antes da etapa de condensação aplicando-se métodosamplamente conhecidos na técnica. Esses grupos de pro-teção podem ser removidos em uma etapa posterior dasíntese utilizando-se métodos padrão descritos na lite-ratura .
Os compostos da fórmula geral Ia e Ib po-dem conter um ou mais estéreo-centros e podem ser op-cionalmente separados em enantiômeros ou diastereômerosopticamente puros por meio de métodos amplamente conhe-cidos na técnica, por exemplo, por cromatografia de H-PLC, cromatografia em uma coluna de HPLC quiral, croma-tografia com um eluente quiral ou por derivação do com-posto Ib com um álcool opticamente puro para formar és-teres que podem ser separados por meio de cromatografiade HPLC convencional e então convertidos de volta aosácidos enantiomericamente puros Ib (R1 = H) . Adicio-nalmente, compostos racêmicos Ib podem ser separadosnos seus antípodas por intermédio de sais diastereomé-ricos por meio de cristalização com aminas opticamentepuras, tais como, por exemplo, (R) ou (S)-l-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, bruci-na, quinino ou quinidina.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 30</formula>
A preparação dos compostos da fórmula Ibcom R1 = H a partir dos compostos da fórmula Ia com R1não H encontra-se descrita no esquema 2 (etapa a). Es-tas reações de hidrólise podem ser executadas de acordocom procedimentos padrão, por exemplo por tratamentocom um hidróxido alcalino tal como LiOH ou NaOH em umsolvente polar tal como tetraidrofurano, metanol, eta-nol ou água ou as suas misturas, para proporcionar áci-do carboxilicos Ib. No caso de R1 ser igual a tert-butil, tratamento com, por exemplo, ácido trifluoro a-cético, opcionalmente na presença de anisol em um sol-vente tal como diclorometano ou dicloroetano entre atemperatura ambiente e a temperatura de refluxo dossolventes proporciona ácidos carboxilicos Ib.
Se o éster Ia contiver um ou mais gruposfuncionais que não são estáveis sob as condições de hi-drólise, grupos de proteção apropriados (tais como des-critos, por exemplo, em "Protective Groups in OrganicChemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed.,1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes da sapo-nificação, mediante aplicação de métodos amplamente co-nhecidos na técnica. Subseqüente hidrólise e remoçãodo(s) grupo(s) de proteção proporciona ácido carboxíli-co Ib.
Os compostos da fórmula geral Ib poderãoconter um ou mais estéreo-centros e podem ser separadosopcionalmente em uma pluralidade de enantiômeros ou dediastereômeros opticamente puros por meio de métodosque são amplamente conhecidos na técnica, por exemplo,por meio de cromatograf ia HPLC, cromatograf ia em umacoluna HPLC quiral, cromatografia com um eluente quiralou por derivação do composto Ib com um álcool optica-mente puro para formar ésteres, que podem ser separadospor cromatografia de HPLC convencional e, então, con-vertidos de volta aos ácidos Ib enantiomericamente pu-ros. Além disso, os compostos racêmicos Ib poderão serseparados em seus antipodas por meio de sais diastereo-méricos mediante cristalização com aminas opticamentepuras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-l-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, bruci-na, quinino ou quinidina.<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma síntese alternativa para os compostosIc ou Id com ((CR10R11)m, com m=0) está ilustrada no es-quema 3. Ácidos carboxilicos IV (R17 = OH) e derivadosde ácido carboxílico IV (R17 = Cl, Br) ou anidridos deácido carboxílico IV são encontrados disponíveis comer-cialmente, descritos na literatura ou podem ser prepa-rados por meio de métodos conhecidos daqueles versadosna técnica. Triflatos IV (R18 = OTf) podem ser opcio-nalmente preparados a partir dos correspondentes deri-vados de fenol IV (R18 = OH) por métodos padrão descri-tos na literatura, por exemplo utilizando-sePhN(SC^Tf)2 na presença de uma base tal como carbonatode césio em um solvente tal como N,N-dimetilformamidasob temperaturas em torno da temperatura ambiente ou empiridina com anidrido trifluorometanossulfônico de 0°Cpara a temperatura ambiente. Condensações de anilinasII com ácidos carboxilicos IV (R17 = OH) ou derivadosde ácido carboxilico IV (R17 = Cl, Br) ou anidridos deácido carboxilico IV para proporcionar amidas V podemser realizadas utilizando-se procedimentos padrão des-critos na literatura. Por exemplo, se R17 for igual acloro, bromo ou para os anidridos de ácido carboxilicoa reação poderá ser realizada em um solvente tal comodiclorometano, na presença de uma base tal como trieti-lamina, etil-diisopropil-amina ou N-etilmorfolina sobtemperaturas entre O0C e a temperatura ambiente (etapaa). Se R17 for igual a reagentes de ativação de OHtais como, por exemplo, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida ou BOP (benzo-triazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluoro-fosfato) na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina op-cionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina ouHOBt (1-hidroxibenzo-triazol) em solventes tais comodiclorometano, DMF, DMA ou dioxana sob temperaturas en-tre O0C e a temperatura ambiente poderão ser usados.
Halogenetos V (R18 = Cl, Br, I), fenóis V(R18 = OH) ou trif latos V (R18 = OTf) podem ser levadosa reagir com alcoóis VI para proporcionar éteres Icutilizando-se métodos amplamente conhecidos na técnica(etapa b). Fenóis V (R18 = OH) podem ser gerados apartir dos fenóis protegidos V (R18 = OPG) antes do usopor métodos conhecidos daqueles versados na técnica(tais como descritos, por exemplo, em "ProtectiveGroups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M.Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) e podem ser converti-dos para os correspondentes triflatos V (R18 = OTf) pormétodos padrão descritos na literatura, por exemplo u-tilizando-se PhN(SO2Tf)2 na presença de uma base, talcomo carbonato de césio, em um solvente tal como N,N-dimetilformamida sob temperaturas em torno da tempera-tura ambiente ou em piridina com anidrido trifluorome-tanossulfônico entre de O0C até temperatura ambiente.Os álcoois VI são encontrados disponíveis comercialmen-te, descritos na literatura ou podem ser preparados pormeio de métodos amplamente conhecidos daqueles versadosna técnica. Se forem utilizados halogenetos V (R18 =Cl, Br, I) como material de partida, compostos Ic po-dem, por exemplo, ser preparados na presença de CuI,carbonato de césio e 8-hidroxiquinolina em um solventetal como l-metil-2-pirrolidona (vide, por exemplo Z.J.Song et al., Organic Letters, 4, 1623; 2002). Partin-do-se de triflatos V (R18 = OTf) , éteres Ic ou Id podemser sintetizados aplicando-se, por exemplo, o procedi-mento de Larock et al. (R.C. Larock et al., OrganicLetters, 6, 99; 2004) utilizando-se CsF em acetonitrilosob temperatura ambiente. Além disso, diversos proce-dimentos mediados por metal de transição para a forma-ção de aril éteres estão reportados na literatura (vi-de, por exemplo J.F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc.,121, 3224; 1999).
Alternativamente, fenóis V (R18 = 0H) po-dem ser tratados com álcoois VI utilizando-se condiçõesde Mitsunobu (por exemplo 0. Mitsunobu, Synthesis1981,1.) para proporcionar os compostos Ic. Estatransformação é realizada preferentemente com trifenil-fosfina e di-tert-butil-, diisopropil- ou dietil-azodicarboxilato como reagentes, em um solvente tal co-mo tolueno, diclorometano ou tetraidrofurano de OcC pa-ra a temperatura ambiente.
Alternativamente, compostos Ic e Id podemser preparados a partir de fenol V (R18= 0H) por meiode alquilação com compostos VII (R19= Br, Cl, I,Ms0,Ts0, TfO) em solventes tais como acetona, acetoni-trilo, DMF, DMA ou THF na presença de bases tais comoK2CO3, CS2CO3 ou etil-diisopropil-amina sob temperaturaambiente até refluxo (etapa c).
Aril éteres Ic com um grupo éster (R1 Φ Η)podem ser hidrolisados de acordo com procedimentos pa-drão, por exemplo, por tratamento com um hidróxido al-calino, tal como LiOH ou NaOH em uma mistura de solven-tes polares, tais como tetraidrofurano/etanol/água paraproporcionar ácidos carboxilicos da fórmula Id (R1 = H)(etapa d). No caso de R1 ser igual a tert-butil, tra-tamento com, por exemplo, ácido trifluoro acético, op-cionalmente na presença de anisol em um solvente talcomo diclorometano ou dicloroetano entre a temperaturaambiente e a temperatura de refluxo dos solventes pro-porciona ácidos carboxilicos Id (etapa d).
Se um dos materiais de partida II, IV, V,VI, ou VII contiver um ou mais grupos funcionais quenão são estáveis ou que são reativos sob as condiçõesda formação de ligação de amida, grupos de proteção a-propriados (tais como descritos, por exemplo, em "Pro-tective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene andP.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser in-troduzidos antes da etapa de condensação, aplicando-semétodos amplamente conhecidos na técnica. Esses gruposde proteção podem ser removidos em um estágio posteriorda síntese utilizando-se métodos padrão tais como des-critos na literatura.
Os compostos da fórmula geral Ic e Id po-dem conter um ou mais estéreo-centros e podem opcional-mente ser separados em enantiômeros ou diastereômerosopticamente puros por métodos amplamente conhecidos natécnica, por exemplo por cromatografia de HPLC, croma-tografia em uma coluna de HPLC quiral, cromatografiacom um eluente quiral ou por derivação dos compostos Idcom um álcool opticamente puro para formar ésteres, quepodem ser separados por meio de cromatograf ia de HPLCconvencional e então convertidos de volta aos ácidos Idenantiomericamente puros. Adicionalmente, compostosracêmicos Id podem ser separados em seus antipodas pormeio de sais diastereoméricos por cristalização com a-minas opticamente puras, tais como, por exemplo, (R) ou(S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinino ou quinidina.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 37</formula>
No esquema 4 está ilustrada uma síntesealternativa para os compostos Ic ou Id (m = 1). Ácidoscarboxílicos IV (R20 = OH, OPG) e derivados de ácidocarboxílico IV (R17 = Cl, Br) ou anidridos de ácidocarboxílico IV encontram-se ou disponíveis comercial-mente, descritos na literatura ou podem ser preparadospor meio de métodos amplamente conhecidos daquele ver-sado na técnica. Condensações de anilinas II com áci-dos carboxilicos IV (R17 = OH) ou derivados de ácidocarboxilico IV (R17 = Cl, Br) ou anidridos de ácidocarboxilico IV para proporcionar amidas V podem ser re-alizadas utilizando-se procedimentos padrão descritosna literatura. Por exemplo se R17 for igual a cloro oubromo ou para os anidridos de ácido carboxilico a rea-ção puder ser realizada em um solvente tal como diclo-rometano, na presença de uma base tal como trietilami-na, etil-diisopropil-amina ou N-etilmorfolina sob tem-peraturas entre O0C e a temperatura ambiente (etapa a).Se R17 for igual a reagentes de ativação de OH tais co-mo, por exemplo, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida ou BOP (benzo-triazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluoro-fosfato) na presença de uma base tal como etil-diisopropil-amina, poderá ser utilizada trietilamina,N-metilmorfolina opcionalmente na presença de 4-dimetilamino-piridina ou HOBt (1-hidroxibenzo-triazol)em solventes tais como diclorometano, DMF, DMA ou dio-xana sob temperaturas situadas entre O0C e a temperatu-ra ambiente.
Álcoois V (R20 = 0H) podem ser levados areagir com álcoois VI para proporcionarem éteres Icutilizando-se métodos que são amplamente conhecidos natécnica (etapa b). Os álcoois V podem ser gerados apartir dos álcoois V protegidos (R20 = OPG) antes doseu uso por meio de métodos que são amplamente conheci-dos daqueles versados na técnica (conforme descrito,por exemplo em "Protective Groups in Organic Chemistry"by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, WileyN.Y.). Os álcoois VI são ou encontrados disponíveiscomercialmente, descritos na literatura ou podem serpreparados por meio de métodos amplamente conhecidosdaqueles versados na técnica. Para a reação dos álco-ois V com os álcoois VI (n = 0) podem utilizar-se con-dições de Mitsunobu para proporcionar os compostos Ic.
Esta transformação é realizada preferentemente comtrifenilfosfina e di-tert-butil-, diisopropil- ou die-til-azodicarboxilato como reagentes, em um solvente talcomo tolueno, diclorometano ou tetraidrofurano sob O0Caté temperatura ambiente.
Alternativamente, o álcool V pode ser con-vertido para o correspondente mesilato ou tosilato V(R20= OMs, OTs) por tratamento com cloreto de metanos-sulfonil ou cloreto de para-toluenossulfonil, respecti-vamente, em CH2Cl2 na presença de uma base tal como pi-ridina ou etil-diisopropil-amina opcionalmente na pre-sença de DMAP sob temperaturas entre O0C até temperatu-ra ambiente (etapa c) . Os correspondentes triflatos V(R20= OTf) poderão ser preparados em piridina com ani-drido trifluorometanossulfônico sob temperaturas desdeO0C até temperatura ambiente. A reação dos compostos V(R20= OMs, OTs, OTf) com álcoois VI na presença de hi-dreto de sódio em solventes tais como DMF ou THF sobtemperaturas entre 0°C até refluxo do solvente propor-ciona os compostos Ic (etapa d).
Alternativamente, os compostos Ic e Id po-dem ser preparados a partir do álcool V (R20= OH) pormeio de alquilação com compostos VII (R21= Br, Cl, I,MsO, TsO, TfO) na presença de hidreto de sódio em sol-ventes tais como DMF ou THF sob temperaturas entre O0Caté refluxo do solvente (etapa e).
Aril éteres Ic com um grupo de éster (R1 ΦΗ) podem ser hidrolisados de acordo com procedimentospadrão, por exemplo por tratamento com um hidróxido dealquila tal como LiOH ou NaOH em uma mistura de solven-tes polares tais como tetraidrofurano/etanol/água paraproporcionar ácidos carboxilicos da fórmula Id (R1 = H)(etapa f). No caso de R1 ser igual a tert-butil, otratamento com, por exemplo, ácido trifluoro acético,opcionalmente na presença de anisol em um solvent talcomo diclorometano ou dicloroetano entre a temperaturaambiente e a temperatura de refluxo dos solventes pro-porciona ácidos carboxilicos Id (etapa d).
Se um dos materiais de partida II, IV, V,VI, ou VII contiver um ou mais grupos funcionais quenão são estáveis ou são reativos sob as condições daformação de ligação de amida, grupos de reação apropri-ados (tais como descritos, por exemplo, em "ProtectiveGroups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M.Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzi-dos antes da etapa de condensação aplicando-se métodosamplamente conhecidos na técnica. Esses grupos de pro-teção podem ser removidos em uma etapa postetrior dasíntese utilizando-se métodos padrão descritos na literatura.
Os compostos da fórmula geral Ic e Id po-derão conter um ou mais estéreo-centros e podem opcio-nalmente ser separados em enantiômeros ou diastereôme-ros opticamente puros por meio de métodos que são am-piamente conhecidos na técnica, por exemplo, por croma-tografia de HPLC, cromatografia em uma coluna de HPLCquiral, cromatografia com um eluente quiral ou por de-rivação dos ácidos Id com um álcool opticamente puropara formar ésteres, que podem ser separados por meiode cromatografia de HPLC convencional e então converti-dos de volta aos ácidos Id enantiomericamente puros.Adicionalmente, compostos racêmicos Id podem ser sepa-rados em seus antípodas por meio de sais diastereoméri-cos por cristalização com aminas opticamente puras,tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina,(R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quininoou quinidina.
Os compostos da fórmula geral Ic/ld podemconter um ou mais estéreo-centros e podem opcionalmenteser separados em enantiômeros ou diastereômeros optica-mente puros por meio de métodos que são amplamente co-nhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia deHPLC, cromatografia em uma coluna de HPLC quiral, cro-matografia com um eluente quiral ou por derivação comum álcool opticamente puro para formar ésteres, que po-dem ser separados por meio de cromatograf ia de HPLCconvencional e então convertidos de volta aos ácidos Idenantiomericamente puros. Adicionalmente, compostosracêmicos podem ser separados em seus antipodas pormeio de sais diastereoméricos por cristalização com a-minas opticamente puras, tais como, por exemplo, (R) ou(S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinino ou quinidina.
A conversão de um composto da fórmula (I)em um sal farmaceuticamente aceitável pode ser realiza-da por tratamento desse composto com bases fisiologica-mente compatíveis. Exemplos desses sais são saisalcalinos, alcalino-terrosos e de amônio, tais como,por exemplo, sal de Na-, K-, Ca- e de trimetilamônio.
Um método para formar esse sal é, por exemplo, por adi-ção de l/n equivalentes de um sal básico tal como, porexemplo, M(OH)n, em que M = cátion de metal ou amônio eη = número de ânions de hidróxido, a uma solução docomposto em um solvente adequado (por exemplo etanol,mistura de etanol-água, mistura de tetraidrofurano-água) e remover o solvente por meio de evaporação ouIiofilisação.
A conversão dos compostos da fórmula (I)em ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser reali-zada, por exemplo, por tratamento de um grupo de carbo-xila adequado presente na molécula com um álcool ade-quado utilizando-se, por exemplo, um reagente de con-densação, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), N,N-diciloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou te-trafluoroborato de O-(1,2-diidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,N,N-tetra-metilurônio (TPTU). Além disso, os éste-res farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadospor tratamento de um grupo de hidroxila adequado pre-sente na molécula com um ácido adequado, opcionalmenteou se necessário na presença de um agente de condensa-ção, tais como descritos anteriormente.
Na medida em que a sua preparação não seencontra descrita nos exemplos, the compostos dafórmula (I) bem como todos os produtos intermediáriospodem ser preparados de acordo com métodos análogos oude acordo com os métodos expostos anteriormente. Osmateriais de partida encontram-se disponíveiscomercialmente ou são conhecidos na técnica.
Tal como se descreveu anteriormente, oscompostos da fórmula (I) de acordo com a presente in-venção e os compostos selecionados a partir do grupoque consiste de:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino] -benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
podem ser usados como medicamentos para o tratamentoe/ou prevenção de enfermidades que são moduladas poragonistas de HM74A. Exemplos dessas enfermidades sãocompreendidos por niveis de lipidios e colesterol au-mentados, particularmente dislipidemia, colesterol debaixo HDL, enfermidades ateroscleróticas, hipertrigli-ceridemia, trombose, angina de peito, enfermidade vas-cular periférica, acesso, diabetes, particularmente di-abetes mellitus não-dependente de insulina, síndromemetabólica; doença de Alzheimer, doença de Parkinson,esquizofrenia, septicemia, doenças inflamatórias (taiscomo, por exemplo, colite, pancreatite, colesta-se/fibrose do fígado, e enfermidades que têm um compo-nente inflamatório tal como por exemplo, doença de Al-zheimer ou função cognitiva prejudicada/aproveitável).Prefere-se o uso como medicamentos para o tratamento deateroesclerose, níveis de colesterol de baixo HDL, dia-betes mellitus não-depedente de insulina, e a síndromemetab[olica.
A invenção, portanto, também se refere àscomposições farmacêuticas que compreendem um compostotal como descrito anteriormente ou um composto selecio-nado a partir do grupo que consiste de:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[ (2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico.
e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitá-vel.
Além disso, a invenção refere-se aos com-postos tais como descritos anteriormente ou aos compos-tos selecionados a partir do grupo que consiste de:ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropi1)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico.
para o uso como substâncias ativas terapêuticas, espe-cialmente como substâncias ativas terapêuticas para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que são modu-ladas por agonistas de HM74A, particularmente comosubstâncias terapeuticamente ativas para o tratamentoe/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveisde colesterol aumentados, enfermidades ateroescleró-ticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hipertri-gliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidadevascular periférica, acesso, diabetes, diabetes melli-tus não-dependente de insulina, síndrome metabólica;doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofreni-a, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melho-rada, septicemia, doenças inflamatórias, coli-te, pan-creatite e colestase/fibrose do fígado.
Em uma outra concretização, a invenção re-fere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção deenfermidades que são moduladas por agonistas de HM74A,particularmente para o tratamento e/ou prevenção deníveis de lipídeos aumentados, níveis de colesterolaumentados, enfermidades ateroescleróticas, dislipede-mia, colesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia,trombose, angina do peito, enfermidade vascular perifé-rica, acesso, diabetes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, síndrome metabólica; doença deAlzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, funçãocognitiva prejudicada ou que pode ser melhorada, septi-cemia, doenças inflamatórias, colite, pancreatite e co-lestase/fibrose do fígado, método esse que compreendeadministrar um composto tal como descrito anteriormenteou um composto selecionado a partir do grupo que con-siste de:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil ]amino]-benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
a um ser humano ou animal.
A invenção refere-se ainda ao uso de com-postos tais como definidos anteriormente ou compostosselecionados a partir do grupo que consiste de:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1—[4—(2—metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico;
para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades quesão moduladas por agonistas de HM74A, particularmentepara o tratamento e/ou prevenção de níveis de lipideosaumentados, níveis de colesterol aumentados, enfermi-dades ateroescleróticas, dislipedemia, colesterol debaixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose, angina dopeito, enfermidade vascular periférica, acesso, diabe-tes, diabetes mellitus não-dependente de insulina, sín-drome metabólica; doença de Alzheimer, doença de Par-kinson, esquizofrenia, função cognitiva prejudicada ouque pode ser melhorada, septicemia, doenças inflama-tórias, colite, pancreatite e colestase/fibrose do fí-gado.
Adicionalmente, a invenção refere-se aouso de compostos tais como descritos anteriormente oucompostos selecionados a partir do grupo que consistede:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico, e1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
para a preparação de medicamentos para o tratamentoe/ou prevenção de enfermidades que são moduladas poragonistas de HM7 4A, particularmente para o tratamentoe/ou prevenção de níveis de lipídeos aumentados, níveisde colesterol aumentados, enfermidades ateroescle-róticas, dislipedemia, colesterol de baixo HDL, hiper-trigliceridemia, trombose, angina do peito, enfermidadevascular periférica, acesso, diabetes, diabetes melli-tus não-dependente de insulina, síndrome metabólica;doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofreni-a, função cognitiva prejudicada ou que pode ser melho-rada, septicemia, doenças inflamatórias, colite, pan-creatite e colestase/fibrose do fígado. Esses medica-mentos compreendem um composto tal como descrito ante-riormente.
Prefere-se a prevenção e/ou o tratamentode aterosclerose, níveis de colesterol de baixo HDL,diabetes mellitus não-dependente de insulina, e a sín-drome metabólica.
Nas composições, usos e métodosmencionados anteriormente, são preferidos os compostosda fórmula (I) tais como descritos anteriormente emrelação aos compostos selecionados a partir do grupoque consiste de:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico.
Nas composições, métodos e usos descritosanteriormente, dos compostos selecionados a partir dogrupo que consiste de:
ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
são preferidos os compostos selecionados a partir dogrupo que consiste de:
metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ [4-(1,1-dimetiletil) fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,
metil éster de ácido 2-[ [4-[ (4-propilfenoxi)metil] ben-zoil ] amino]-benzóico, e
1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico.
Os testes expostos em seguida foram reali-zados com a finalidade de se determinar a atividade bi-ológica dos compostos da fórmula (I).
Ensaio de Ligação de Competição de Ligante Rádio-Rotulado Principal
Realizaram-se ensaios de ligação de ácidonicotinico com preparados de membranas. Uma pílula decélulas contendo 1 χ IO8 células HEK-293, transfectadasde forma estável com o receptor de HM74A, foi re-suspensa em 3 ml de Dounce Buffer refrigerado em gelo(10 mM Tris-Cl pH 7,6, 0,5 mM MgCl2) suplementado comcoquetel de inibidores de protease Roche e homogeneiza-dos a alta velocidade em um homogeneizador Polytron du-as vezes durante 20 segundos em gelo. Núcleos e célu-las não rompidas foram removidos por centrifugação du-rante 5 minutos a 1, OOOxg depois da adição de 1 ml deamortecedor de restabelecimento de tonicidade (10 mMTris pH 7,6, 0,5 mM MgCl2, 600 mM NaCl). 0 homogenei-zado foi centrifugado a 60,OOOxg durante 30 minutos epílulas foram re-suspensas em amortecedor Tris (50 mMTris pH 7,4, que continha inibidores de protease). Asreações de ligação continham 20 μg de membranas tal co-mo determinado por meio de ensaio de proteínas BCA (Pi-erce), 50 nM ácido [3H]-nicotínico (Amersham) com ousem a adição de composto em 250 μΐ de amortecedor deligação (50 mM Tris pH 7,4, 2 mM MgCl2, 0,02% CHAPS) .Realizaram-se incubações sob temperatura ambiente du-rante 2 horas e as mesmas foram concluídas por filtra-gem utilizando-se um Filtermate Harvester (PerkinElmer)em placas de filtro GF/C (Millipore) . 0 ácido [3H]-nicotínico de ligação foi determinado por contagem decíntilação utilizando-se um Top Count NXT (PerkinEl-mer). Os compostos foram dissolvidos em uma concentra-ção de IO-2 ou IO"3 M em DMSO, demais diluições foramrealizadas em amortecedor de ligação. Os efeitos doscompostos foram expressos como % de inibição de ligaçãode ácido [3H]-nicotinico. Curvas sigmóides foram cali-bradas utilizando-se o programa XLfit3 (ID Business So-lutions Ltd. UK) e determinaram-se os valores IC5O-
Os compostos da presente invenção exibiramvalores de IC50 em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ atécerca de 100 μΜ no ensaio de ligação. Preferentemente,os compostos da presente invenção são dotados de valo-res de IC50 numa faixa de cerca de 0,001 μΜ até cercade 10.0 μΜ, com maior preferência cerca de 0,001 μΜ atécerca de 1 μΜ.
Ensaio de Indicador de Cálcio Fluorescente Secundário(FLIPR)
Desenvolveram-se células HEK-293 em meiode cultura d etecido (DMEM/Nut mix F12 Médium com Glu-tamax I (Invitrogen), contendo FBS a 10%) a 37°C em umaatmosfera de CO2 a 5%. Estas células foram cultivadasem bandejas de 6-cavidades a 3xl05 células/cavidade eduplamente transfectadas com vetores de DNA (pcDNA3.1,Invitrogen) expressando seja HM74A ou HM74 e a proteínaGqi9 quimérica G. Dois dias depois da transfecção ascavidades foram combinadas e chapeadas em balões de vi-dro de 150 cm2, na presença de 50 μg/ml Hygromycin (In-vitrogen) e 500 μg/ml Geneticin (Gibco). Quatorze diasdepois do chapeamento as colônias foram colhidas, ex-pandidas e analisadas quanto a expressão utilizando-seum ensaio funcional (FLIPR). As células HEK-293 trans-fectadas estáveis que expressavam seja HM7 4A ou HM74 ea proteína Gqi9 quimérica G foram chapeadas a 50.000células/cavidade em placas de 96 cavidades pretas comfundo claro (Costar) e cultivadas para confluência du-rante a noite em meio de crescimento (DMEM/Nut mix F12Médium com Glutamax I (Invitrogen), contendo 10% FBS) a370C em um incubador de células umedecido que continhaCO2 a 5%. Meio de crescimento foi aspirado e substitu-ído com 100 μΐ de IX FLIPR Calcium Assay Dye (MolecularDevices) em solução salina balanceada de Hank (HBSS)que continha 10 mM HEPES, e 250 mM de probenecid (Sig-ma), durante 1 hora a 37°C. Placas de células foramtransferidas para uma unidade FLIPR (Dispositivos Mole-culares), e adicionaram-se 50 μΐ de 3x composto de di-luição. As emissões de fluorescência foram medidas eos efeitos dos compostos foram expressos como % de es-tímulo de resposta de ácido nicotínico máxima (100 μΜ).Curvas sigmóides foram ajustadas utilizando-se o pro-grama XLfit3 (ID Business Solutions Ltd. UK) e determi-naram-se os valores de EC50.
Os compostos da presente invenção exibemvalores de EC50 em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ atécerca de 100 μΜ no ensaio FLIPR. Preferentemente, oscompostos da presente invenção são dotados de valoresde EC50 em uma faixa de cerca de 0,001 μΜ até cerca de10,0 μΜ; com maior preferência cerca de 0,001 μΜ atécerca de 1 μΜ.
Na tabela seguinte estão ilustrados os va-lores de EC50 para alguns dos compostos da presente in-venção.
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Os compostos da fórmula (I) e os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados comomedicamentos, por exemplo, na forma de preparadosfarmacêuticos para administração entérica, parenteralou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo,de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatinadura e macia, soluções, emulsões ou suspensões,retalmente, por exemplo, na forma de supositórios,parenteralmente, por exemplo, na forma de soluçõesinjetáveis ou soluções de infusão, ou topicamente, porexemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.Prefere-se a administração oral.
A produção dos preparados farmacêuticospoderá ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem oscompostos descritos na fórmula I e/ou os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente emcombinação com outras substâncias terapeuticamentevaliosas; em uma forma de administração galênica, emconjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidosterapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicosadequados e, se desejado, com adjuvantes farmacêuticosusuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não somente os materiais condutores inorqânicos,mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, porexemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados,talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão serutilizados como materiais carreadores para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumcarreador será requerido no caso das cápsulas degelatina macia). Os materiais carreadores que sãoadequados para a produção de soluções e xaropescompreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina,açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiaiscarreadores que são adequados para soluções injetáveiscompreendem, por exemplo, água, alcoóis, polióis,glicerol e óleos vegetais. Os materiais carreadoresque são adequados para supositórios compreendem, porexemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gordurase polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiaiscarreadores que são adequados para preparados tópicoscompreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos esintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas,parafinas líquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis,polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes deaperfeiçoamento de consistência, agentes deaperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressãoosmótica, substâncias amortecedoras, solubilizantes,corantes e agentes de dissimulação e antioxidantesusuais entram em consideração como adjuvantesfarmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula Ipoderá variar dentro de amplos limites, dependentes daenfermidade a ser controlada, da idade e da condiçãoindividual do paciente, bem como da modalidade deadministração e será, naturalmente, ajustada aosrequisitos individuais em cada caso particular. Parapacientes adultos, entra em consideração uma dosagemdiária de cerca de 1 mg até cerca de 5000 mg,preferentemente cerca de 1 a 1000 mg, especialmentecerca de 1 até cerca de 300 mg. Na dependência daseriedade da enfermidade e do perfil farmacocinéticoexata o composto poderá ser administrado com uma ouvárias unidades de dosagem diária, por exemplo, em 1 a3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 1-1000 mg, preferentemente, 1-300mg, com maior preferência 1-100 mg, de um composto dafórmula I.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de forma mais detalhada.
Entretanto, eles não se destinam a limitar o seu escopoem hipótese alguma.
Exemplos
Observações Gerais
As reações foram realizadas sob argônio, onde apropriado.
Exemplo 1
Ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino)-benzóico
Etapa 1:
Metil éster de ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino)-benzóico
A um metil éster de ácido 2-amino-benzóico(0,51 ml) e trietilamina (0,69 ml) em diclorometano (31ml) a -500C foi adicionada lentamente uma solução decloreto de 4-benziloxi-benzoil [1486-50-6] (1 g) em 31ml de diclorometano. A mistura de reação foi entãodeixada aquecer para a temperatura ambiente e submetidaa agitação durante uma hora adicional. Depois desseperíodo, a mistura de reação foi lavada com água. Afase aquosa foi ainda extraída com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfatode sódio e concentradas in vácuo. 0 resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna (heptano-etil aceta-to: 0-50%) para proporcionar metil éster de ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino)-benzóico (400 mg). MS (m/e):362, 5 (M+H+, 100 %) .
Etapa 2:
Ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino)-benzóico
A um metil éster de ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino) -benzóico (50 mg) em metanol (3 ml) foiadicionado monoidrato de hidróxido de litio (6,3 mg) ea mistura de reação foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente até a reação ser completada. A mis-tura de reaçãofoi então reácidoulada utilizando-se 1 NHCl e o produto foi então purificado por cromatografiade coluna (SÍO2, etil acetato-ehanol: 0-20%) para pro-porcionar ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino)-benzóicona forma de um sólido branco (39 mg). MS (m/e): 346,3(M-H", 100 %) .
Exemplo 2
Ácido 2-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
A um metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] (50 mg) em 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) foi adicionado 4-fluorofenol(29,4 mg), cloreto de cobre (I) (6,6 mg), carbonato decésio (85 mg) e 8-hidroxi-quinolin (4,7 mg). A mistu-ra de reação foi submetida a agitação a 120°C durante18 horas. Depois desse período, a mistura de reaçãofoi deixada esfriar para a temperatura ambiente, diluí-da com água, adicionou-se ácido fórmico (0,3 ml) e asolução foi purificada por.HPLC de preparação para pro-porcionar ácido 2-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico (49,1 mg). MS (m/e): 332, 1 (M-H", 100 %) .
Exemplo 3
Ácido 2-[4-(3,4-dicloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3,4-dicloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e 3,4-diclorofenol. MS (m/e):400, 0 (M-H", 100 %) .
Exemplo 4
Ácido 2-(4-p-toliloxi-benzoilamino)-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-(4-p-toliloxi-benzoilamino)-benzóico a partir demetil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico[75541-84-3] e de p-cresol. MS (m/e): 346,3 (M-H",100%).
Exemplo 5
Ácido 2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 3-metóxi-fenol. MS (m/e):362, 4 (M-H", 100 %) .
Exemplo 6
Ácido 2-(4-o-toliloxi-benzoilamino)-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-(4-o-toliloxi-benzoilamino)-benzóico a partir demetil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico[75541-84-3] e de o-cresol. MS (m/e): 346,1 (M-H",100%).
Exemplo 7
Ácido 2-[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 4-metóxi-fenol. MS (m/e):362, 4 (M-H", 100 %) .
Exemplo 8
Ácido 2-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 4-cloro-fenol. MS (m/e):366, 1 (M-H", 100 %) .
Exemplo 9
Ácido 2-[4-(3,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3, 4-Difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 3,4-difluoro-fenol. MS(m/e): 368, 3 (M-H", 100 %) .Exemplo 10
Ácido 2-[4-(4-metanossulfonil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-metanossulfonil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a partir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 4-(metilsulfonil)-fenol. MS (m/e): 368,3 (M-H", 100%).
Exemplo 11
Ácido 2-{4-[4-metóxicarbonil)fenóxi]benzoilJaminoben-zóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-{4-[4-metóxicarbonil)fenóxi]benzoil}aminoben-zóicoa partir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico ácido metil éster [75541-84-3] ede metil éster de ácido 4-hidroxi-benzóico. MS (m/e):390, 3 (M-H", 100 %) .
Exemplo 12
Ácido 2-[4-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzoilamino] -benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3,5-Dicloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 3,5-dicloro-fenol. MS (m/e):400, 1 (M-H", 100 %) .
Exemplo 13
Ácido 2-[4-(4-ciano-fenóxi)-benzoilamino]-benzóicoEm analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-ciano-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 4-hidroxibenzonitrilo. MS(m/e) : 357, 1 (M-H", 100 %) .
Exemplo 14
Ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(2-Fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 2-fluorofenol. MS (m/e):350, 4 (M-H", 100 %) .
Exemplo 15
Ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 2-cloro-fenol. MS (m/e):365, 9 (M-H", 100%).
Exemplo 16
Ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 3-fluoro-fenol. MS (m/e):350, 0 (M-H", 100 %) .Exemplo 17
2-[4-(3-Cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico ácido
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3-Cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 3-cloro-fenol. MS (m/e):366,0 (M-H", 100 %) .
Exemplo 18
Ácido 2-(4-m-toliloxi-benzoilamino)-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-(4-m-toliloxi-benzoilamino)-benzóico a partir demetil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico[75541-84-3] e de m-cresol.. MS (m/e): 346,3 (M-H",100%).
Exemplo 19
Ácido 2-[4-(quinolin-8-iloxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(quinolin-8-iloxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de quinolin-8-ol. MS (m/e):383, 0 (M-H", 100 %) .
Exemplo 20
Ácido 2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a partir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico ter [75541-84-3] e de 4-trifluororometil fenol. MS (m/e): 399,8 (M-H", 100%).
Exemplo 21
Ácido 2-[4-(4-carbamoil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-carbamoil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 4-hidroxi-benzamida. MS(m/e) : 375, 0 (M-H", 100 %) .
Exemplo 22
Ácido 2-[4-(4-dimetilaminometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-dimetilaminometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico a partir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino) -benzóico [75541-84-3] e de 4-dimetilaminometil-fenol. MS (m/e): 389, 0 (M-H", 100 %) .
Exemplo 23
Ácido 2-[4-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenóxi)-benzoilami-no]-benzóico a partir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino) -benzóico [75541-84-3] e de 4-[1,2,4] tri-azol-l-il-fenol. MS (m/e): 398,9 (M-H", 100%).Exemplo 24
Ácido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do -[4-(2,4-Difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 2,4-difluoro-fenol. MS(m/e) : 367, 1 (M-H", 100 %) .
Exemplo 25
Ácido 2-[4- (piridin-2-iloxi)-benzoilamino] -benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(piridin-2-iloxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 2-hidroxipiridina. MS (m/e):333, 4 (M-H", 100%).
Exemplo 26
Ácido 2-[4-(Piridin-3-iloxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(Piridin-3-iloxi)-benzoilamino]-benzóico a par-tir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 3-hidroxipiridina. MS (m/e):333, 3 (M-H", 100 %) .
Exemplo 27
Ácido 2-[4-(3,4-dimetil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3,4-dimetil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino) -benzóico [75541-84-3] e de 3,4-dimetilfenol. MS (m/e):362, 4 (M-H", 100 %).
Exemplo 28
Ácido 2-[4-(2,3-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(2,3-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 2,3-difluorofenol. MS (m/e):368, 1 (M-H-, 100%).
Exemplo 29
Ácido 2-[4-(2,5-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(2,5-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico apartir de metil éster de ácido 2-(4-iodo-benzoilamino)-benzóico [75541-84-3] e de 2,5-difluorofenol. MS (m/e):368, 1 (M-H", 100%).
Exemplo 30
Ácido 2-(3-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico
Etapa 1:
Metil éster de ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico
A metil éster de ácido 2-amino-benzóico(3,1 g) em diclorometano (31 ml) foi adicionado lenta-mente cloreto de 4-bromo-3-metil-benzoil [21900-25-4](4,8 g) e trietilamina (3,1 ml). A mistura de reaçãofoi então submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 1 hora. Depois desse período, a mistura dereação foi ainda diluída com diclorometano (50 ml) elavada com água. A fase aquosa combinada foi ainda ex-traída com diclorometano. Todas as fases orgânicascombinadas foram então secadas sobre sulfato de sódio econcentradas in vácuo. O resíduo foi então recristali-zado a partir de etanol para proporcionar metil ésterde ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico(6,14 g) na forma de cristais brancos, p.f. = 123°C. MS(m/e) : 348, 3 (M+H+, 100 %) .
Etapa 2:
Ácido 2-(3-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-(3-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico a partirde metil éster de ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico e de fenol. MS (m/e): 346,3 (Μ-Η", 100 %) .
Exemplo 31
Ácido 2- (2-metil-4-fenóxi-benzoilamino) -benzóico
Em analogia ao exemplo 30, preparou-se á-cido 2-(2-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico utili-zando-se cloreto de 4-bromo-2-metil-benzoil [21900-45-8] na etapa 1 e fenol na etapa 2. MS (m/e): 346,3 (M-H"100%) .
Exemplo 32
Ácido 2- (2-metóxi-4-fenóxi-benzoilamino) -benzóico
Em analogia ao exemplo 30, preparou-se á-cido 2-(2-metóxi-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico utili-zando-se cloreto de 4-bromo-2-metóxi-benzoil [5213-161] na etapa 1 e fenol na etapa 2. MS (m/e): 346,3 (M-H 100%).
Exemplo 33
Ácido 5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico
Em analogia ao exemplo 1, preparou-se ácido 5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico a partide ácido 2-amino-5-fluoro-benzóico e de cloreto de A-fenóxi-benzoil [1623-95-6]. MS (m/e): 350,4 (M-H",100%).
Exemplo 34
Ácido 4-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico
Em analogia ao exemplo 1, preparou-se áci-do 4-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico a partirde ácido 2-amino-4-fluoro-benzóico e de cloreto de A-fenóxi-benzoil [1623-95-6]. MS (m/e): 350,0 (M-H",100%).
Exemplo 35
Ácido 2-fluoro-e-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico
Em analogia ao exemplo 1, preparou-se áci-do 2-fluoro-6-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico a partirde ácido 2-amino-6-fluoro-benzóico e de cloreto de A-fenóxi-benzoil [1623-95-6]. MS (m/e): 350,1 (M-H",100%).
Exemplo 36
Ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-bem-zóicoEtapa 1:
Metil éster de ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico
A um metil éster de ácido 2-amino-benzóico(3,1 g) em diclorometano (31 ml) sob ligeira refrigera-ção foi adicionado cloreto de 3-metil-4-bromobenzoil([21900-25-4], 4,8 g) seguido por uma trietilamina(3,15 ml). A temperatura da solução foi mantida abaixode 40°C e a mistura de reação foi então submetida aagitação sob temperatura ambiente durante uma hora.Depois desse período, acrescentou-se diclorometano adi-cional (50 ml) e a mistura de reação foi com água. Afase aquosa foi ainda extraída com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfatode sódio e concentradas in vácuo. 0 resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna (heptano-etil aceta-to: 0-50%) para proporcionar metil éster de ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico (7,1 g). MS (m/e):348, 3 (M+H+, 100%).
Etapa 2:
Ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-ben-zóico
Em analogia ao exemplo 2, preparou-se áci-do 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico a partir de metil éster de ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico e de 3-fluorofenol. MS(m/e): 364, 0 (M-H", 100%).Exemplo 37
Ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-bem-zóico
Em analogia ao exemplo 36, preparou-se á-cido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico a partir de metil éster de ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico e de 2-fluorofenol. MS(m/e) : 364, 0 (M-H", 100 %).
Exemplo 38
Ácido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico
Em analogia ao exemplo 36, preparou-se á-cido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico a partir de metil éster de ácido 2-(4-bromo-3-metil-benzoilamino)-benzóico e de 2,4-difluorofenol. MS(m/e) : 382, 0 (M-H", 100 %) .
Exemplo 39
Ácido 4-cloro-5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-ben-zóico
Etapa 1:
N,N-di-tert-Butiloxicarbonil-2-bromo-5-cloro-4-fluoro-anilina
Este composto foi preparado em analogia aométodo de Darnbrough et al. (Synth. Comm. 2001, 31,3273) : sob uma atmosfera de nitrogênio, di-tert-butildicarbonato [24424-99-5], 8,839g) foi adicionado a umasolução refrigerada (O0C) de 2-bromo-5-cloro-4-fluoro-anilina ([85462-59-5], 3,03 g) e DMAP (0,165 g) em THF(20 ml). Depois de 4 horas sob temperatura ambiente, amistura de reação foi coletada em etil acetato, lavadacom IN HCl e salmoura, e secada (Na2S04) . O solventefoi evaporado e o resíduo purificado por cromatografiade coluna (silica gel, n-heptano, etil acetato) paraproporcionar o composto do título (4,66g, 81%). 1H NMR(CDCl3): δ 1,42 (s, 18H), 7,28 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) .
Etapa 2:
tert-Butil-éster de ácido 2-tert-butiloxicarbonilamino-4-cloro-5-fluoro-benzóico
Este composto foi preparado em analogia aode Herzig et al. (Synlett 2005, 3107): Sob uma atmosfe-ra de nitrogênio, uma solução de n-butil lítio em hexa-no (1,6N, 3,72ml) foi adicionada gota a gota sob umatemperatura de -780C a uma solução de N,N-di-tert-butiloxicarbonil-2-bromo-5-cloro-4-fluoro-anilina (2,3g) em THF (IOml) . Depois de 30 minutos, a mistura foideixada aquecer para a temperatura ambiente, então tem-perada com NH4Cl padrão, e extraída com etil acetato.0 extrato foi secado (NaaSO4) e evaporado. 0 resíduofoi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel,n-heptano, etil acetato) para proporcionar o compostodo título (0, 68g, 36%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,42 (s,9H) , 1,60 (s, 9H) , 7,70 (d, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 10,25(bs, 1H) .
Etapa 3:
Ácido 4-cloro-5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico
Sob uma atmosfera de argônio, dissolveram-se tert-butil-éster de ácido 2-tert-butoxicarbonil-amino-4-cloro-5-fluoro-benzóico (200 mg) e cloreto de4-fenóxi-benzoil ([1623-95-6], 269 mg) em THF (5ml).
Adicionou-se trietilamina (0,24 ml), e a mistura foiaquecida para refluxo durante a noite. O solvente foievaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (sílica gel / metanol / diclorometano). Oproduto de eluição, que continha dois components absor-vedores de UV, foi evaporado e o resíduo foi dissolvidoem uma mistura de diclorometano (0,5 ml) e ácido tri-fluoroacético (0,5 ml). Depois de 2 horas, os voláteisforam evaporados, e o composto do título (9 mg, 0,4%)foi isolado em relação à mistura por HPLC de prepara-ção, fase invertida (coluna Agilent Zorbax XdB C18,gradiente de solvente 5-95% CH3CN em 0,1% TFA (aq) du-rante over 4,5 minutos, velocidade de fluxo 30 ml/min).
MS: m/e = 384, 1 [M+H+].
Exemplo 40
Ácido 2-(4-fenóxi-benzoilamino)-5—trifluorometil-benzóico
Em analogia ao exemplo 39, preparou-se á-cido 2-(4-fenóxi-benzoilamino)-5-trifluorometil-benzóico a partir de 2-bromo-4-trifluorometil-fenil-amina (57946-63-1).
1H NMR (d6-DMS0) : δ 7,14-7,18 (4H, m) , 7,25-7,28 (1H,m) , 7, 45-7, 50 (2Η, m) , 8, 00-8, 02 (2Η, m) , 8,04-8,05(1Η, m) , 8,28-8,29 (1Η, m) , 8, 90-8, 92 (1Η, m) , 12,33(1Η, bs), 14,40 (1Η, bs) .
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 78</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0granulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter acomposição exposta em seguida:
<table>table see original document page 79</column></row><table>
0 ingrediente ativo é dissolvido em umamistura Polyethylene Glycol 400 e água para injeção(parte). 0 pH é ajustado para 5,0 por meio de ÁcidoAcético. 0 volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi-ção da quantidade residual de água. A solução é fil-trada, vazada em frascos utilizando uma cobertura apro-priada e esterilizada.Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
<table>table see original document page 80</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachés contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polyvinylpirrolidone K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidon em água. 0 granulado é misturado com estea-rato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachés.

Claims (30)

1. - Compostos caracterizados pelo fato decompreenderem a fórmula (I) <formula>formula see original document page 82</formula> em queR1 é hidrogênio ou alquila inferior;R2, R3, R4 e R5, independentemente uns dos outros, sãohidrogênio, halogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila inferior, com a condição de que R4 não se-ja bromo;R6, R7, R8 e R9, independentemente uns dos outros, sãohidrogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,cicloalquila, halogênio, alcoxila inferior-alquilainferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxilainferior, alquenila inferior, alquinila inferiorou ciano;R10, R11, R12 e R13 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila in-ferior, ou R10 e R11 são ligados entre si para for-marem um cicloalquila em conjunto com o átomo decarbono ao qual eles estão vinculados e -R10-R11- é-(CH2) 2-6~t ou R12 e R13 são ligados entre si paraformarem um cicloalquila em conjunto com o [átomode carbono ao qual eles estão vinculados e -R12-R13- é -(CH2) 2-6-;R14 é fenil ou heteroarila, fenil ou heteroarila esseque é opcionalmente substituído com de 1 a 3 subs-tituintes selecionados a partir do grupo que con-siste de halogênio, alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior, carboxila, carboxila-alquilainferior, alcoxila inferior-carbonil, alcoxila in-ferior-carbonil-alquila inferior, R15R16NC(O),R15R16NC (0)-alquila inferior, fluoro-alquila infe-rior, R15R16N-alquila inferior, R15R16N, alquila in-ferior-S02, alquila inferior-S020, alquila inferi-Or-SO2-NR15, R15R16NSO2, ciano, heteroarila, ciclo-alquila, alcoxila inferior-alquila inferior, al-quenila inferior, alquinila inferior, fluoro-alcoxila inferior-alquila inferior, ciano-alquilainferior;R15 e R16 independentemente um do outro, são hidrogênioou alquila inferior;m é O ou 1;η é O ou 1;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres far-maceuticamente aceitáveis;com a condição de que o composto da fórmula (I) não se-ja selecionado a partir do grupo que consiste de:ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,ácido 2-(4-benzilóxi-benzoilamino)-5-bromo-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2- [4- (piridin-3-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóicoácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetóxi-benzilóxi) -benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi) -benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2- [4 - (3-fluoro-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2- [4- (piridin-4-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(4-metoxicarbonil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico, eácido 5-cloro-3-{4-isobutil-fenil)-etóxi]-2,3-dimetil-benzoilamino}-benzóico.
2. - Compostos de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio.
3. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-2, caracterizados pelo fato deque R2, R3, R4 e R5, independentemente uns dos outros,são hidrogênio ou halogênio, com a condição de que R4não seja bromo.
4. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-3, caracterizados pelo fato deque R2 é hidrogênio ou flúor.
5. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-4, caracterizados pelo fato deque R3 é hidrogênio.
6. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-5, caracterizados pelo fato deque R4 é hidrogênio ou flúor.
7. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-6, caracterizados pelo fato deque R5 é hidrogênio.
8. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-7, caracterizados pelo fato deque R6, R7, R8 e R9, independentemente uns dos outros,são hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior.
9. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-8, caracterizados pelo fato deque R6 é hidrogênio, metil ou metoxila.
10. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-9, caracterizados pelo fato deque R7 é hidrogênio ou metil.
11. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 10, caracterizados pelo fato deque R8 é hidrogênio.
12. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 11, caracterizados pelo fato deque R9 é hidrogênio.
13. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-12, caracterizados pelo fato deque R14 é piridinil, quinolinil ou fenil que éopcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupo que consiste dehalogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alquilainferior-S02, alcoxila inferior-carbonil, ciano,fluoro-alquila inferior, R15R16NC(O) e triazolil, em queR15 e R16 independentemente um do outro são hidrogênioou alquila inferior.
14. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-13, caracterizados pelo fato deque R14 é fenil, 2-metil-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-cloro-fenil, 3-fluoro-fenil, 3-metil-fenil, quinolin-8-il, 4-[1,2,4]-triazol-l-il-fenil, 2,4-difluoro-fenil,piridin-2-il ou 2,5-difluoro-phenyl.
15. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-14, caracterizados pelo fato deque m é 0.
16. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 15, caracterizados pelo fato deque η é 0 ou 1 e R12 e R13 são hidrogênio.
17. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 16, caracterizados pelo fato deque η é 0.
18. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 17, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:ácido 2-(4-benziloxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3,4-dicloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-(4-p-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-(4-o-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-[4-(4-metóxi-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-metanossulfonil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2 —{4 —[4-metoxicarbonil)fenóxi]benzoil}aminoben-zóico,ácido 2-[4-(3,5-dicloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-ciano-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-(4-m-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-[4-(quinolin-8-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-carbamoil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-dimetilaminometil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(piridin-2-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(piridin-3-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3,4-dimetil-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2,3-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2,5-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-(3-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-(2-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-(2-metóxi-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 4-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico, eácido 2-fluoro-6-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
19. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 18, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:ácido 2-(4-o-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-(4-m-toliloxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 2-[4-(quinolin-8-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido ' 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(piridin-2-iloxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2- [4- (2,5-difluoro-fenóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-(3-metil-4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico,ácido 4-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico, eácido 2-fluoro-6-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóicoe seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
20. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-17, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:ácido 2-[4-(3-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2-fluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico,ácido 2-[4-(2,4-difluoro-fenóxi)-3-metil-benzoilamino]-benzóico,ácido 4-cloro-5-fluoro-2-(4-fenóxi-benzoilamino)-benzóico, eácido 2-(4-fenóxi-benzoilamino)-5-trifluorometil-benzóico,e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
21. - Processo para a manufatura decompostos da fórmula (I) tal como definida em qualqueruma das reivindicações 1 - 20, caracterizado pelo fatode que o processo compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 91</formula> com um composto da fórmula (III), <formula>formula see original document page 91</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, m e η são tais como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 - 20 e R17 é OH, Cl, Br, ou umametade de ácido carboxilico para formar um anidrido;oub) hidrólise de um composto da fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 92</formula>em que R2, R3, R4, R57 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13,R14, m e η são tais como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 - 20 e R1 é alquila inferior.
22. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-20, caracterizados pelo fato deserem manufaturados por um processo de acordo com areivindicação 21.
23. - Composições farmacêuticas caracteri-zadas por compreenderem um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 - 20 ou um compostoselecionado a partir do grupo que consiste de:ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4~metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ [4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2- [ [4-[ (2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico.e um carreador e/ou adjuvante que seja farmaceuticamen-te aceitável.
24. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-20, ou compostos caracterizadospelo fato de serem selecionados a partir do grupo queconsiste de:ácido 5-cloro-2- [ [2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2- [ [4-[ (3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ [4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,para o uso como substâncias ativas terapêuticas.
25. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 20, ou compostos caracterizadospor serem selecionados a partir do grupo que consistede:ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil] amino] -benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (4-propilfenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,ácido 2-(4-benzilóxi-benzoilamino)-5-bromo-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4- (3-metóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4- (piridin-3-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóicoácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(4-metoxicarbonil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico, eácido 5-cloro-3-{4-isobutil-fenil)-etóxi]-2, 3-dimetil-benzoilamino}-benzóico;para o uso como substâncias ativas terapêuticas para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que sãomoduladas por agonistas de HM74A.
26. - Método para o tratamento e/ouprevenção de enfermidades que são moduladas poragonistas de HM7 4A, particularmente para o tratamentoe/ou prevenção de níveis de lipideos aumentados, níveisde colesterol aumentados, enfermidades ateroscleróti-cas, deslipidemia, colesterol de baixo HDL, hipertri-gliceridemia, trombose, angina de peito, enfermidadevascular periférica, choque, diabetes, diabetes melli-tus não-dependentes de insulina, síndrome metabólica,doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofreni-a, função cognitiva prejudicada ou que se pode melho-rar, septicemia, enfermidades inflamatórias, colite,pancreatite e colestase-fibrose do fígado; caracteriza-do pelo fato de que o método compreende administrar umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1' - 20 ou um composto selecionado a partir do grupoque consiste de:ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,ácido 2-(4-benzilóxi-benzoilamino)-5-bromo-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-benzoilamino] -benzóicoácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2- [4- (3-trifluorometil-benzilóxi) -benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4- (3-fluoro-benzilóxi)-benzoilamino] -benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzoilamino] -benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetóxi) -benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(4-metoxicarbonil-benzilóxi) -benzoilamino]-benzóico, eácido 5-cloro-3-{4-isobutil-fenil)-etóxi]-2,3-dimetil-benzoilamino}-benzóicoa um ser humano ou animal.
27. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 - 20 ou compostos se-lecionados a partir do grupo que consiste de:ácido 5-cloro-2- [ [2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2- [[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ [4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil ] amino]-benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,ácido 2-(4-benzilóxi-benzoilamino)-5-bromo-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-benzoilamino] -benzóicoácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(4-metoxicarbonil-benzilóxi) -benzoilamino]-benzóico, eácido 5-cloro-3-{4-isobutil-fenil)-etóxi]-2,3-dimetil-benzoilamino}-benzóico;caracterizada pelo fato de se destinar ao tratamentoe/ou prevenção de enfermidades que são moduladas poragonistas de HM74A.
28. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 - 20 ou compostosselecionados a partir do grupo que consiste de:ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[ [4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,ácido 2-(4-benzilóxi-benzoilamino)-5-bromo-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-benzoilamino] -benzóicoácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(4-metoxicarbonil-benzilóxi) -benzoilamino]-benzóico, eácido 5-cloro-3-{4-isobutil-fenil)-etóxi]-2,3-dimetil-benzoilamino}-benzóico;caracterizada pelo fato de se destinar ao tratamentoe/ou prevenção de níveis de lipideos aumentados, níveisde colesterol aumentados, enfermidades ateroscleróti-cas, deslipidemia, colesterol de baixo HDL, hipertri-gliceridemia, trombose, angina de peito, enfermidadevascular periférica, choque, diabetes, diabetes melli-tus não-dependentes de insulina, síndrome metabólica,doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofreni-a, função cognitiva prejudicada ou que se pode melho-rar, septicemia, enfermidades inflamatórias, colite,pancreatite e colestase-fibrose do fígado.
29. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 - 20 ou compostos se-lecionados a partir do grupo que consiste de:ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[ (3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[ (2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,ácido 2-(4-benzilóxi-benzoilamino)-5-bromo-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóicoácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(4-metoxicarbonil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico, eácido 5-cloro-3-{4-isobutil-fenil)-etóxi]-2,3-dimetil-benzoilamino}-benzóico;caracterizada pelo fato de se destinar à preparação demedicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfer-midades que são moduladas por agonistas de HM74A.
30. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 - 20 ou compostosselecionados a partir do grupo que consiste de;ácido 5-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(4-bromofenoxi)metil] ben-zoil]amino]-benzóico,ácido 2-[(4-fenoxibenzoil)amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(3-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,ácido 2-[[4-[(4-metoxifenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2- [ [4-[(2-metoxifenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[(2,4-diclorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[ [4-[[4-(1,1-dimetiletil)fenoxi]metil]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-cloro-6-fluorofenil) me-toxi]benzoil]amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenil)metoxi] ben-zoil] amino]-benzóico,metil éster de ácido 2-[[4-[(4-propilfenoxi)metil] ben-zoil] amino] -benzóico, e-1-metiletil éster de ácido 2-[[4-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil]amino]-benzóicoácido 2-(4-benzilóxi-benzoilamino)-5-bromo-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-3-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóicoácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilmetóxi)-benzoilamino]-benzóico,ácido 5-bromo-2-[4-(4-metoxicarbonil-benzilóxi)-benzoilamino]-benzóico, eácido 5-cloro-3-{4-isobutil-fenil)-etóxi]-2,3-dimetil-benzoilamino}-benzóico;caracterizada pelo fato de se destinar à preparação demedicamentos para o tratamento e/ou prevenção de níveisde lipídeos aumentados, níveis de colesterol aumenta-dos, enfermidades ateroscleróticas, deslipidemia, co-lesterol de baixo HDL, hipertrigliceridemia, trombose,angina de peito, enfermidade vascular periférica, cho-que, diabetes, diabetes mellitus não-dependentes de in-sulina, síndrome metabólica, doença de Alzheimer, doen-ça de Parkinson, esquizofrenia, função cognitiva preju-dicada ou que se pode melhorar, septicemia, enfermida-des inflamatórias, colite, pancreatite e colestase-fibrose do fígado.
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