ES2230864T3 - Derivados del acido antranilico. - Google Patents

Derivados del acido antranilico.

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ES2230864T3 ES99931522T ES99931522T ES2230864T3 ES 2230864 T3 ES2230864 T3 ES 2230864T3 ES 99931522 T ES99931522 T ES 99931522T ES 99931522 T ES99931522 T ES 99931522T ES 2230864 T3 ES2230864 T3 ES 2230864T3
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Naoki Teijin Limited TSUCHIYA
Susumu Teijin Limited TAKEUCHI
Takumi Teijin Limited TAKEYASU
Naoki Teijin Limited Hase
Takao Yamori
Takashi Tsuruo
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Teijin Ltd
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Abstract

El derivado del ácido antranílico expresado mediante la siguiente fórmula (1) o la siguiente fórmula (2) o sus sal o solvato farmacológicamente permisible. **(Fórmula)** En las fórmulas, Y1 es el grupo de la siguiente fórmula (3)-1 o o (3) **(Fórmula)** [en las fórmulas, Z es un grupo hidrocarburo C1-C12 de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturado o insaturado o aromático sustituido con uno o más entre NR10R11, -COOR12, -(C=O)NR13R14 o -(C=O)R15 [el grupo hidrocarburo C1-C12 está opcionalmente sustituido con un sustituyente L (L es un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, -NO2 o -CN)], un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o muchos NR17, O o S en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O) en el anillo, un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado con uno o dos dobles enlaces o triples enlaces y opcionalmente sustituido con el anillo anterior de 3 a 8 miembros o un grupo hidrocarburo C5-C10 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado sustituido con un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo (el anillo aromático está opcionalmente sustituido con el sustituyente L), cada uno de los grupos R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 es independientemente átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-C11 que está opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 que está opcionalmente sustituido (el sustituyente es un átomo de halógeno, OH, un grupo alcoxi C1-C4, -CN, -NO2 o -COOR18) o un grupo seleccionado entre las siguientes fórmulas (4)-1, , ((4)-2 y y (4)-3. Los grupos R10 y R11, o R13 y R14 pueden formar conjuntamente un anillo de 3 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más grupos -O-, S-, NR18-0 (C=O)-en el anillo. **(Fórmula)** [en las fórmulas, Q es un grupo alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-C6 que está opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-C11 que está opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi C7-C11 que está opcionalmente sustituido (el sustituyente es un átomo de halógeno, -OH, -CN, -NO2, -COOR19 o grupo fenoxi), grupo dimetilamino, grupo morfolino o un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que puede contener uno o varios heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, [cuando en el caso anterior se selecciona un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que puede tener uno o más heteroátomos, el anillo está opcionalmente sustituido en posiciones arbitrarias independientemente con uno o muchos sustituyentes seleccionados entre átomo de halógeno, -OH, , NO2, -CN, -COOR19, -NR19R20, grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada (en este caso, los sustituyentesen las posiciones adyacentes pueden formar formar un enlace acetal), grupo alquiltio C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo alquilsulfonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo trihalometilo, grupo trihalometoxi, grupo fenilo, o grupo fenoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno].

Description

Derivados del ácido antranílico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado del ácido antranílico expresado con la fórmula (1) o la fórmula (2), a sus sales farmacológicamente permisibles o a productos solvatados (que pueden denominarse de forma colectiva en lo sucesivo como "el derivado del ácido antranílico de la presente invención"), a una composición farmacéutica que consta del mismo y a un agente preventivo y/o terapéutico que consta del mismo. Más particularmente, se refiere a un nuevo derivado del ácido antranílico que tiene el esqueleto del benceno o el estructura de la piridina en el esqueleto principal del ácido antranílico y que tiene además un esqueleto del benceno o un esqueleto del naftaleno sustituido con una cadena lateral que contiene heteroátomos, es decir, un derivado que tiene tres grupos aromáticos al mismo tiempo, a su sal farmacológicamente permisible o producto solvatado, a una composición farmacéutica que consta del mismo y a un agente preventivo y/o terapéutico que consta del mismo.
Además, el derivado del ácido antranílico de la presente invención es un compuesto clínicamente aplicable como agente carcinostático debido a su fuerte acción citotóxica y también es clínicamente aplicable como agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades alérgicas debido a su actividad para suprimir la formación de anticuerpo IgE.
Antecedentes de la técnica
Son ejemplos del compuesto que tiene el esqueleto del naftaleno y el esqueleto del ácido antranílico al mismo tiempo los descritos en la memoria descriptiva del documento JP-A 1-287066 (en lo sucesivo, JP-A significa (Solicitud de Patente no Examinada Japonesa). La memoria descriptiva describe compuestos tales como ácido N-(2-naftoil)antranilbenzoico y demuestra que estos compuestos tienen actividad antialérgica o actividad inhibidora de la 5-lipooxigenasa. Sin embargo, estos compuestos constan de un derivado de un anillo aromático bicíclico sustituido con el grupo hidroxilo o grupo alcoxi y unido directamente a una esqueleto del ácido antranílico mediante un enlace amida y no hay ninguna descripción o indicio en la memoria descriptiva de si estos compuestos tienen acción citotóxico o acción supresora de la producción de anticuerpo IgE o no.
En las memorias descriptiva del documento JP-A 1-106818, Solicitud Internacional WO90/12001 y JP-A 7-285858 se describen compuestos que tienen el esqueleto del naftaleno y el esqueleto de ácido antranílico y que muestran actividad antialérgica y actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE. Sin embargo, estos compuestos son diferentes del compuesto de la presente invención porque no hay un compuesto que tenga un esqueleto principal que contenga tres anillos aromáticos al mismo tiempo en estos compuestos.
La Solicitud Internacional WO95/32943 y un documento "Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem) vol. 40, Nº 4, secciones 395-407 (1997)", describen compuestos que tienen el esqueleto del naftaleno y el esqueleto del ácido antranílico y muestran actividad antialérgica y actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE. Además, la Solicitud Internacional WO97/19910 describe compuestos que tienen el esqueleto del benceno y el esqueleto del ácido antranílico y que muestran actividad antialérgica y actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE. Sin embargo, estos compuestos también son diferentes del compuesto de la presente invención porque el sustituyente que corresponde a la cadena lateral del esqueleto del benceno o del esqueleto del naftaleno está limitado a grupos alcoxi, grupos alqueniloxi o grupos aralquiloxi. Además, la memoria descriptiva sólo describe la presencia de actividad antialérgica y de actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE en estos compuestos que tienen los sustituyentes específicos anteriores.
En la memoria descriptiva de la Solicitud Internacional WO95/25723 se describen compuestos que tienen el esqueleto del anillo de piridina y el esqueleto del ácido antranílico y que muestran actividad antibacteriana. La memoria descriptiva describe además que el sustituyente del anillo de piridina incluye grupos feniloxi y grupos feniltio que pueden tener sustituyentes. Sin embargo, no hay ninguna aclaración detallada sobre el tipo de sustituyentes. En los compuestos de la presente invención, por ejemplo, el anillo de piridina siempre se sustituye con grupo feniloxi, grupo feniltio, grupo fenilsulfonilo, grupo fenilsulfinilo, grupo fenilcarbonilo, grupo fenilmetilo, grupo naftiloxi, grupo naftiltio, grupo naftilsulfonilo, grupo naftilsulfinilo, grupo naftilcarbonilo o grupo naftilmetilo y además el grupo fenilo o el grupo naftilo constituye el núcleo principal y siempre se sustituye con grupo alcoxi, grupo ariloxi, etc., que puede contener heteroátomos y, por consiguiente, el compuesto de la presente invención es diferente de los compuestos descritos en la memoria descriptiva anterior. Además, no hay ninguna observación sobre la actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE en la memoria descriptiva.
Mientras tanto, la creación de un nuevo compuesto que tenga fuerte acción citotóxica es extremadamente importante en el desarrollo de un agente carcinostático excelente. Como la actividad carcinostática y el espectro carcinostático de un compuesto dependen mucho de su estructura química, en general es muy posible permitir el desarrollo de un agente carcinostático que tenga excelentes características en comparación con agentes carcinostáticos convencionales prácticamente en uso en la actualidad a partir de un compuesto citotóxico que tiene una nueva estructura diferente de la estructura de compuestos conocidos.
Son ejemplos de compuestos conocidos de bajo peso molecular que tienen el esqueleto del benceno o el esqueleto del arilo y que muestran actividad citotóxica el derivado de fenilsulfonilo sustituido (documento JP-A 5-9170), derivado de 2-arilquinolinol (documento JP-A 7-33743) y derivado de benzoilacetileno (documento JP-A 7-97350).
El documento EP-A-0763523 describe derivados de naftaleno y su aplicación como fármacos.
Sin embargo, se desconoce totalmente el hecho de que un compuesto que tiene el esqueleto del benceno o el esqueleto del arilo junto con el esqueleto del ácido antranólico tenga actividad citotóxica o actividad carcinostática.
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que puede usarse como agente terapéutico clínicamente aplicable para el cáncer y como agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades alérgicas.
Descripción de la invención
Como resultado de vigorosas investigaciones realizadas por los inventores de la presente invención para conseguir el propósito anterior, los inventores han descubierto el tema establecido en las reivindicaciones 1 a 16 y han completado la presente invención.
En la descripción del sustituyente que expresa grupos atómicos, etc., el signo "-" que muestra la dirección del enlace se describe en un grupo que se supone que tienen forma de unión ambigua, sin embargo, el signo puede omitirse para un grupo que tiene una forma de unión clara.
Mejor modo de realizar la invención
La presente invención se describe a continuación con más detalle.
En la fórmula (1) que expresa el derivado del ácido antranílico de la presente invención, Y^{1} es un grupo seleccionado entre la fórmula (3)-1 y la fórmula (3)-2.
1
En las fórmulas, cada uno de ZX^{3}, R^{5} y R^{6} está sustituido para el anillo de benceno o del anillo de naftaleno, sin embargo, el grupo ZX^{3} se sitúa preferiblemente en un sitio expresado en las siguientes fórmulas (9)-1 a (9)-3.
2
Cada uno de R^{6} y R^{6} es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -NO_{2}, -CO_{2}H,
-CN, -OR^{22}, -NH(C=O)R^{22} o -(C=O)NHR^{22} o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que puede sustituirse con un átomo de halógeno y preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH(C=O)CH_{3}, -(C=O)NHCH_{3} o grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que puede sustituirse con un átomo de halógeno. Más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CH_{3}, -OH o -OCR_{3} y, especialmente, un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (3)-1 o la fórmula (3)-2, Z es un grupo hidrocarburo C1-C12 (el número de carbonos está limitado a los que permite su estructura) de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturado o insaturado o grupo hidrocarburo aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre NR^{10}R^{11}, -COOR^{12}, -(C=O)NR^{13}R^{14} o -(C=O)R^{15} y está opcionalmente sustituido con un sustituyente L o un anillo saturado de 3 a 8 miembros que tiene un o muchos NR^{17}, O o S en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O) en el anillo o un grupo hidrocarburo C5-C10 de cadena lineal o ramificada, saturado o in saturado sustituido con un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada o insaturado que tiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces y opcionalmente sustituido con el anterior anillo de 3 a 8 miembros o con un anillo aromático monocíclico o bicíclico (que puede estar sustituido con el sustituyente L) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El número de carbonos del grupo hidrocarburo C1-C12 de Z es el número de átomos de carbono de la cadena principal y en el número de carbonos no se incluye el número de carbonos de los sustituyentes.
Cuando el grupo Z es un hidrocarburo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico saturado o insaturado o un hidrocarburo aromático, es por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo hexilo, grupo 2-etilpropilo, grupo 1,1-dimetiletilo, grupo alilo, grupo metalilo, grupo ciclohexilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexenilmetilo, grupo 1-decalilo, grupo fenilo, grupo bencilo y grupo fenilpropilo, y especialmente preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo ciclohexilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo bencilo o grupo fenilpropilo. Estos grupos hidrocarburo se sustituyen con uno o más grupos -NR^{10}R^{11}, -COOR^{12}, -(C=O)NR^{13}R^{14}, -(C=O)R^{15} o -OR^{16}.
En las definiciones de fórmula (3)-1 y fórmula (3)-2, el grupo Z es un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o muchos grupos -NR^{17}, -O- o -S- en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O)- o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces donde estos grupos hidrocarburos pueden sustituirse con el anterior anillo de 3 a 8 miembros.
Cuando Z es un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que contiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces donde estos grupos hidrocarburos pueden sustituirse con un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o muchos grupos NR^{17}-, -O- o -S- en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O), el número de átomos de carbono del hidrocarburo C1-C4 no incluye el número de carbonos del anillo. La posición de sustitución de la cadena principal del anillo es un átomo de carbono arbitrario que constituye el anillo. En la frase anterior, la cadena principal significa un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que contiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces.
Cuando el grupo Z es un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o muchos grupos -NR^{17}-, -O- o -S- en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O)-, la posición de sustitución del grupo X^{3} definido en la fórmula (3)-1 y la fórmula (3)-2 es un átomo de carbono arbitrario que constituye el anillo.
El anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o muchos grupos -NR^{17}-, -O- o -S- en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O)- es, por ejemplo, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, anillo de pirrolidona, anillo de piperazina, anillo de morfolina, anillo de tiomorfolina, anillo de tetrahidropirano y anillo de tetrahidrotiofeno y especialmente preferiblemente anillo de pirrolidina, anillo de piperidina y anillo de piperazina.
En el grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que tiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces y que está sustituido con un anillo de 3 a 8 miembros, el grupo de cadena lineal es, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo y grupo 2-propinilo, preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo o grupo n-butilo, especialmente preferiblemente grupo metilo o grupo etilo.
El grupo de cadena ramificada es por ejemplo grupo isopropilo, grupo t-butilo y grupo 2-metilpropilo y, entre los ejemplos anteriores, se prefieren el grupo isopropilo y grupo t-butilo. En la definición en la fórmula (3)-1 y en la fórmula (3)-2, el grupo Z es un grupo hidrocarburo C5-C10 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado sustituido con un anillo aromático monocíclico o bicíclico (el anillo aromático puede sustituirse con un sustituyente L) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo.
El término "C5-C10" significa el número total de átomos de carbono incluyendo los átomos de carbono de los sustituyentes.
El anillo monocíclico o bicíclico aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo es, por ejemplo, anillo de piridina, anillo de furano, anillo de tiofeno, anillo de quinolina, anillo de pirazol, anillo de imidazol, anillo de tiazol, anillo de triazol, anillo de benzofurano, anillo de tianaftaleno, anillo de indol y anillo de bencimidazol. Entre los ejemplos anteriores se prefiere anillo de piridina, anillo de furano, anillo de tiofeno y anillo de quinolina y se prefiere especialmente el anillo de piridina.
Son ejemplos del grupo hidrocarburo C5-C10 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado sustituido con estos anillos aromáticos grupo 4-piridilmetilo, grupo 3-furanilmetilo, grupo 3-tiofeniletilo, preferiblemente grupo 4-piridilmetilo.
El anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo puede sustituirse con un sustituyente L, y tal sustituyente L se selecciona entre grupo alquilo C1-C6, átomo de halógeno, -NO_{2} y -CN, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isobutilo, grupo 1-etilpropilo, grupo cloro, grupo bromo, grupo nitro y grupo nitrilo y entre los ejemplos anteriores se prefieren grupo metilo, grupo etilo y grupo cloro.
Cada uno de los grupos R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede tener un sustituyente (excluyendo el caso en el que el grupo OR^{16} es grupo metoxi presente en el grupo arilo como el sustituyente en el grupo Z y es el único sustituyente en el grupo Z cuando, en la fórmula (1), Y^{1} es un grupo de fórmula (3)-1, cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es un átomo de hidrógeno, X^{1} es -O-, -S- o -CH_{2}-, X^{2} es O o S y cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo nitro o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado (al menos uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno)), un grupo aralquilo C7-C11 que puede tener un sustituyente, un grupo alquilo C6-C10 que puede tener un sustituyente (estos sustituyentes son átomos de halógeno, OH, grupo alcoxi C1-C4, -CN, -NO_{2} o -COOR^{18}) (excluyendo el caso en el que OR^{16} es un grupo ariloxi y es el único sustituyente en el grupo Z cuando, en la fórmula (1), cada uno de los grupos R^{4}, R^{5} y R^{6} es un átomo de hidrógeno, X^{1} es -O-, -S-, -(C=O)- o -CH_{2}-, X^{2} es O o S, y cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo nitro o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado (al menos uno de R^{1} y R^{2} es átomo de hidrógeno)] o un grupo seleccionado entre la fórmula (4)-1, la fórmula (4)-2 y la fórmula (4)-3 o R^{10} y R^{11},o R^{13} y R^{14} forman juntos un anillo de 3 a 12 miembros que puede contener uno o más grupos -O-, S-, -NR^{18}- o -(C=O)- en el anillo. Son ejemplos preferibles de los grupos R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede tener sustituyentes, un grupo aralquilo C7-C11 que puede tener sustituyentes, un grupo arilo C6-C10 que puede tener sustituyentes (estos sustituyentes son grupos alcoxi C1-C6 o COOR^{18}) o un grupo seleccionado entre la fórmula (4)-1, la fórmula (4)-2 y la fórmula (4)-3.
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Cuando estos grupos son átomos de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede tener sustituyentes, un grupo aralquilo C7-C11 que puede tener sustituyentes o un grupo arilo C6-C10 que puede tener sustituyentes, son ejemplos de los grupos átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo bencilo, grupo fenilo y grupo naftilo etc., preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo bencilo y grupo fenilo. Estos grupos pueden sustituirse con un átomo de halógeno, -OH, un grupo alquilo C1-C4, -CN, NO_{2} o -COOR^{18}, y el sustituyente es preferiblemente -Cl, -OH, grupo etoxi, -CN o -COOH.
Cuando los grupos R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} forman conjuntamente un anillo de 3 a 12 miembros, el anillo puede contener O, S o NR^{18}. Concretamente, el anillo es por ejemplo, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, anillo de pirrolidona, anillo de piperazina, anillo de morfolina, anillo de tiomorfolina, etc., y sobre todo se prefieren el anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, anillo de piperazina y anillo de morfolina. Cuando el anillo es por ejemplo, anillo de piperazina, el átomo de nitrógeno del anillo puede sustituirse con un grupo alquilo inferior C1-C4, es decir, R^{18}, y en este caso, el sustituyente es especial y preferiblemente grupo metilo o grupo isopropilo.
En la fórmula (3)-1 o fórmula (3)-2, el grupo X^{3} es -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)-, -NR^{21}, *-NR^{21}(C=O) o *-(C=O)NR^{21} (el signo (*-) que representa un enlace significa la unión al anillo de benceno o al anillo de naftaleno). El grupo es, por ejemplo, -(C=O)-, -O-, -S-, -N (CH_{3}) (C=O)- o -(C=O)NCH_{3} y especial y preferiblemente -O- o -S-.
En la fórmula (4)-1, la fórmula (4)-2 y la fórmula (4)-3, el grupo Q es un grupo alquilo C2-C10 que puede tener sustituyentes, un grupo alquenilo C1-C6 no sustituido que puede tener sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener sustituyentes, un grupo aralquilo C7-C11 que puede tener sustituyentes, un grupo aralquiloxi C7-C11 que puede tener sustituyentes, grupo dimetilamino, grupo morfolino o un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que puede contener uno o muchos heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo.
Cuando el grupo Q es un grupo alquilo C1-C10 que puede tener sustituyentes, un grupo alquenilo C1-C6 que puede tener sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener sustituyentes, un grupo aralquilo C7-C11 que puede tener sustituyentes, un grupo aralquiloxi C7-C11 que puede tener sustituyentes, son ejemplos concretos del grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo heptilo, grupo metoxi, grupo alilo, grupo bencilo, grupo fenilpropilo y grupo benciloxi. Estos grupos pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, -OH, -CN, -NO_{2}, -COOR^{19} o grupo fenoxi. Concretamente, el sustituyente preferible es grupo cloro, -OH, -COOH o grupo fenoxi.
Cuando el grupo Q es un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que puede contener uno o muchos heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo, cualquiera de los grupos descritos en la siguiente fórmula (10) puede seleccionarse como el grupo hidrocarburo aromático.
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Estos grupos se unen al grupo amida, grupo carboxilo o grupo sulfonilo de fórmula (4)-1, fórmula (4)-2 o fórmula (4)-3 como grupo Q en una posible posición arbitraria y pueden unirse con los siguientes grupos en las posiciones restantes. Concretamente, los grupos pueden sustituirse con uno o muchos grupos seleccionados independientemente entre átomo de halógeno, -OH, NO_{2}, -CN, -COOR^{19}, -NR^{19}R^{20},un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada (en este caso puede formarse un enlace acetal en los sitios adyacentes a cada uno como los sustituyentes), un grupo alquiltio C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo acilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo acilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo trihalometilo, grupo trihalometoxi, grupo fenilo, o grupo fenoxi que puede sustituirse con uno o más átomos halógenos. En la descripción anterior, cada uno de R^{19} y R^{20} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-C4.
Son ejemplos concretos de sustituyentes preferibles -COOH, -F, -Cl, -Br, -NO_{2}, -OH, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N (CH_{3})_{2}, -NH(C=O)CH_{3}, -(C=O)CH_{3},-CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -OCH_{3}, -Ph, -CH_{3}, -(O=S=O)-, -CH_{3}, -SCH_{3} y -OPh.
En la fórmula anterior (2), Y^{2} es el grupo de fórmula (3)-1 o de fórmula (3)-2 en cuyas fórmulas Z puede ser además un grupo hidrocarburo con C1 a C12 de cadena lineal, ramificada o cíclica saturado, insaturado o aromático sustituido con uno o más OR^{16}, donde R^{16} es como se ha definido previamente o Y^{2} es de fórmula (5)-1 o de fórmula (5)-2. Entre los grupos expresados por la fórmula (3)-1 o la fórmula (3)-2, los grupos preferibles con, como se ha mencionado anteriormente, los grupos de fórmula (9)-1, (9)-2 ó (9)-3.
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En la fórmula (5)-1 o la fórmula (5)-2, el grupo R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C12 saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o alifática opcionalmente sustituido que contiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces [en este caso, el sustituyente es un átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, un grupo fenilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es un átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, -CF_{3} o un grupo hidrocarburo C1-C4) o un grupo cicloalquilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido (el sustituyente es un átomo de halógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4)].
Cada uno de los grupos anteriores tiene un número total de carbonos de 1 a 12 incluyendo los sustituyentes. El grupo hidrocarburo saturado cíclico o el grupo hidrocarburo insaturado que tiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces no incluye anillos aromáticos tales como anillo de benceno y anillo heteroaromático, y el anillo se une directamente al grupo X^{4} en la fórmula (5)-1 o en la fórmula (5)-2. Es decir, cíclico significa alicíclico. En otras palabras, estos anillos no tienen átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno ni grupos carbonilo en el anillo, y los ejemplos preferibles del anillo son anillo de ciclopropano, anillo de ciclobutano, anillo ciclopentano, anillo de ciclohexano, anillo de ciclooctano, anillo de cicloheptano, anillo de ciclododecano, anillo de norborneno y anillo de ciclohexeno. Entre los ejemplos anteriores se prefieren más anillo de ciclopentano, anillo de ciclohexano, anillo de ciclooctano y anillo de ciclododecano.
El grupo hidrocarburo saturado o grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal que tiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces es, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-hexilo, grupo n-octilo, grupo n-dodecilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 4-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 3-nonenilo, grupo 2,4-hexadienilo y grupo 2-propinilo, preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-hexilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 4-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 2,4-hexadienilo o grupo 2-propinilo.
El grupo hidrocarburo ramificado saturado o insaturado es, por ejemplo, grupo isopropilo, grupo t-butilo, grupo etilpropilo, grupo etilpentilo, grupo 4-metilpentilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 2-metilpiopilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 2,4,4-trimetilpentilo, grupo 2-metilheptilo, grupo 3-metil-1-(2-metilpropil)butilo, grupo 2-metil-1-(metiletil)propilo, grupo 3-metil-3-butenilo, grupo 3-metil-2-butenilo, grupo 1-vinil-2-propenilo, grupo 4-metil-3-pentenilo, grupo 1-alil-3-butenilo, grupo 1-etil-2-propenilo, grupo l-propil-2-propenilo y grupo 1-etil-2-propinilo. Entre los grupos anteriores se prefieren grupos simétricos. Son grupos especialmente preferibles grupo etilpropilo y el grupo 2-etilbutilo.
El sustituyentes de R^{7} es átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, un grupo fenilo sustituido o no sustituido (el sustituyente se selecciona entre átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, -CF_{3} y grupo hidrocarburo C1-C4) y un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 8 miembros (el sustituyente se selecciona entre átomo de halógeno y un grupo hidrocarburo C1-C4).
En el sustituyente de R^{7}, el grupo fenilo sustituido o no sustituido (el sustituyente se selecciona entre átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, -CF_{3} y un grupo hidrocarburo C1-C4) es, por ejemplo, grupo fenilo, grupo m-fluorofenilo, grupo p-clorofenilo, grupo m-yodofenilo, grupo p-fluorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 3,5-difluorofenilo, grupo p-nitrofenilo, grupo m-nitrofenilo, grupo p-metiltiofenilo, grupo o-cianofenilo, grupo p-cianofenilo, grupo m-trifluorometilfenilo, grupo p-metilfenilo, grupo p-isopropilfenilo, grupo p-t-butilfenilo y grupo 3,4-dimetilfenilo.
El grupo cicloalquilo de 5 a 8 miembros como sustituyente del grupo R^{7} puede sustituirse con átomo de halógeno o grupo hidrocarburo C1-C4. Son ejemplos preferibles del grupo C1-C4 grupo metilo y grupo etilo. Concretamente, son ejemplos del grupo cicloalquilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido el grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo 2-clorociclohexilo, grupo 2-metilciclohexilo, grupo 2-etilciclohexilo, grupo 3-metilciclohexilo, grupo 4-metilciclohexilo, grupo 4-(i-propil)ciclohexilo, grupo 2,6-dimetilciclohexilo y grupo 3,5-dimetilciclohexilo.
El grupo R^{7} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo C1-C12 saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo expresado mediante las siguientes fórmulas
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[en la fórmula, n^{1} es un número entero de 1 a 3, n^{3} es un número entero de 0 a 3, n^{2} es un número entero de 0 a 9 (cuando n^{3} es 0) o un número entero de 2 a 5 (cuando n^{3} es un número entero), cada uno de R^{26} y R^{27} es independientemente átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3} o un grupo hidrocarburo C1-C4, y R^{28} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4]. (Los grupos R^{26} y R^{27} son más preferiblemente átomos de hidrógeno, átomos de halógenos o grupos NO_{2}).
El grupo R^{7} es especial y preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre los grupos expresados por la fórmula (12).
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El grupo X^{4} en la fórmula (5)-1 o en la fórmula (5)-2 es -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)-, -NR^{23}-, *-NR^{23}(C=O)- o *-(C=O)NR^{23}. (El signo (-) que representa un enlace se une al anillo de benceno o al anillo de naftaleno que tiene R^{8} y R^{9}, R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno. R^{7}no es un átomo de hidrógeno cuando X^{4} es -(C=O)-, -(S=O)-, -(O=S=O)- o *-NR^{23}(C=O)-). X^{4} es preferiblemente -O-, -S-, -(O=S=O)-, más preferiblemente -O- o -S- y especial y preferiblemente -O-.
R^{23} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo metilo o grupo etilo, especial y preferiblemente átomo de hidrógeno.
En la fórmula (5)-1 y en la fórmula (5)-2, cada uno de los grupos R^{8} y R^{9} es independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CN, -OR^{24}, -NH(C=O)R^{24}, -(C=O)NHR^{24} o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (el grupo R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C3 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno). Es preferiblemente átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH(C=O)CH_{3}, -(C=O)NHCH_{3} o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno. Es más preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -CH_{3}, -OCH_{3}, -OH, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo t-butilo, grupo alilo o grupo trifluorometilo, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -CH_{3}, -OCH_{3}, -OH o grupo trifluorometilo y especial y preferiblemente átomo de hidrógeno.
Cuando el grupo R^{24} es un grupo hidrocarburo C1-C3 que puede sustituirse con halógeno, éste es, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo y grupo trifluorometilo y preferiblemente grupo metilo o grupo trifluorometilo.
En la fórmula (1) o en la fórmula (2), X^{1} es -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)- o -CH_{2}-, preferiblemente -O-, -S-, -(S=O)- o -(O=S=O)-, especial y preferiblemente -O- o -S-.
En la fórmula (1) o en la fórmula (2), X^{2} es O o S, preferiblemente O.
En la fórmula (1) o en la fórmula (2), cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CN, -OR^{25}, -NH(C=O)R^{25}, -(C=O)NHR^{25} o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno. Son ejemplos concretos de los grupos átomo de hidrógeno, grupo cloro, grupo bromo, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CN, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo clorometoxi, grupo butoxi, grupo acetilamida, grupo propionilamida, grupo metilaminocarbonilo, grupo butilaminocarbonilo, grupo metilo, grupo bromoetilo, grupo alilo y grupo cloropropenilo y preferiblemente átomo de hidrógeno, átomo de halógeno (especialmente grupo cloro), -OH, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CN, grupo metoxi, grupo clorometoxi, grupo acetilamida, grupo metilaminocarbonilo o grupo metilo.
En la fórmula (1) o en la fórmula (2), cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4. Son ejemplos concretos de los grupos átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo butilo y preferiblemente átomo de hidrógeno o grupo metilo.
En la fórmula (1) o en la fórmula (2); n es un número entero de 0 a 3, preferiblemente 0 ó 1.
En la fórmula (2), A es N, N\rightarrowO o N^{+}-CH_{3}, preferiblemente N o N\rightarrowO, más preferiblemente N.
El derivado del ácido antranílico de la presente invención o su sal farmacológicamente permisible puede convertirse en solvato, según sea necesario. El disolvente que puede usarse en el procedimiento de conversión es agua, metanol etanol, alcohol (n- o i-)propílico, (n- o t-)butanol, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, cloroformo, acetato de etilo, éter dietílico, t-butil metil éter, benceno, tolueno, DMSO, DMF, etc., preferiblemente agua, metanol, etanol, alcohol (n- o i-)propílico o acetonitrilo.
Cuando el compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2) tiene un grupo CO_{2}H en la molécula, el derivado del ácido antranílico de la presente invención puede convertirse, según sea necesario, en una sal catiónica no tóxica o en su solvato. Son ejemplos de tales sales iones de metal álcali tales como Na^{+} y K+, iones de metales alcalinotérreos tales como Mg^{2+} y Ca^{2+}, iones metálicos tales como Al^{3+} y Zn^{2+}, o bases orgánicas tales como amoniaco, trietilamina, etilendiamina, propanodiamina, pirrolidina, piperidina, piperazina, piridina, lisina, colina, etanolamina, N,N-dimetiletanolamina, 4-hidroxipiperidina, glucosamina y N-metilglucamina, preferiblemente Na^{+}, Ca^{2+}, lisina, colina, N,N-dimetiletanolamina y N-metilglucamina. Los disolventes para formar los solvatos de estas sales son, por ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol (n- o i-)propílico, (n- o t-)butanol, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, cloroformo, acetato de etilo, éter dietílico, t-butil metil éter, benceno, tolueno, DMF y DMSO, especial y preferiblemente agua, metanol, etanol, alcohol (n- o i-)propílico y acetonitrilo.
Cuando el compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2) contiene grupos amina primarios, secundarios o terciarios en la molécula, el derivado de ácido antranílico de la presente invención puede convertirse, según sea necesario, en una sal de adición de ácidos o en su solvato. El ácido para la producción de la sal de adición de ácidos es un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico. Entre los ejemplos anteriores son ácidos preferibles ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico. El disolvente para la producción del solvato de la sal es, por ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol (n- o i-)propílico, (n- o t-)butanol, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, cloroformo, acetato de etilo, éter dietilíco, t-butil metil éter, benceno, tolueno, DMF y DMSO, y preferiblemente agua, metanol, etanol, alcohol (n- o i-)propílico y acetonitrilo.
Son ejemplos preferibles concretos de los compuestos expresados por la fórmula (1) o por la fórmula (2) de la presente invención compuestos descritos en la Tabla 1 hasta la Tabla 43, sus sales farmacológicamente permisibles o sus solvatos.
TABLA 1
7
TABLA 2
8
TABLA 3
9
TABLA 4
10
TABLA 5
11
TABLA 6
12
TABLA 7
13
TABLA 8
14
TABLA 9
15
TABLA 10
16
TABLA 11
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TABLA 12
18
TABLA 13
19
TABLA 14
20
TABLA 15
21
TABLA 16
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TABLA 17
23
TABLA 18
24
TABLA 19
25
TABLA 20
26
TABLA 21
27
TABLA 22
28
TABLA 23
29
TABLA 24
30
TABLA 25
31
TABLA 26
32
TABLA 27
33
TABLA 28
34
TABLA 29
35
TABLA 30
36
TABLA 31
37
TABLA 32
38
TABLA 33
39
TABLA 34
40
TABLA 35
41
TABLA 36
42
TABLA 37
43
TABLA 38
44
TABLA 39
45
TABLA 40
46
TABLA 41
47
TABLA 42
48
TABLA 43
49
El derivado del ácido antranílico de la presente invención tiene una fuerte actividad citotóxica y/o actividad supresora de la producción de anticuerpo IgE. Concretamente, en cuanto a la actividad citotóxica, la CL50 o GI50 es 5.000 nM o menor, preferiblemente de 0,05 nM a 1.000 nM, más preferiblemente de 0,05 nM a 500 nM. En cuanto a la actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE, la CI50 es 1.000 nM o menor, preferiblemente de 0,05 nM a 500 nM, más preferiblemente de 0,05 M a 100 nM.
El derivado del ácido antranílico de la presente invención que tiene tal excelente actividad citotóxica puede usarse como agente terapéutico clínicamente aplicable al cáncer. Como el derivado del ácido antranílico de la presente invención tiene además una excelente actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE, los compuestos que tienen citotoxicidad relativamente débil entre los compuestos anteriores son más adecuados para uso como agentes de prevención y/o agentes terapéuticos clínicamente aplicables a diversas enfermedades alérgicas.
El derivado de la presente invención expresado mediante la fórmula (1) o la fórmula (2) mencionada anteriormente o su sal farmacológicamente permisible puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema.
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Concretamente, un derivado de arilo [I] o [VI] que tiene un grupo expresado por Z^{1}X^{3} o Z^{1}X^{4} (Z^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo protector general tal como grupo bencilo, grupo benzoílo, grupo metoximetilo, grupo acetilo o grupo trimetilsililo, el grupo Z definido en la fórmula (3)-1 y en la fórmula (3)-2 o el grupo R^{7} definido en la fórmula (5)-1 o en la fórmula (5)-2 y un grupo del ácido carboxílico se acopla con un derivado del ácido antranílico [II] en condiciones adecuadas para permitir la producción de los compuestos [III] y [VII] a partir de los compuestos de partida [I] y [VI], respectivamente. El grupo Z^{1} del compuesto producido [III] o [VII] se desprotege para obtener el intermedio [IV] o [VIII] respectivo y se introduce una cadena lateral Z en el compuesto [IV] para obtener el compuesto [V] o se introduce una cadena lateral Z o un grupo R^{7} en el compuesto [VIII] para obtener un compuesto [IX]. Cuando el grupo -CO_{2}R^{3} es un éster, el producto puede convertirse, según sea necesario, en un ácido carboxílico hidrolizando el éster del compuesto [V] o [IX]. Cuando el grupo Z^{1} en el compuesto [III] o [VII] es Z o R^{7} definidos anteriormente, el compuesto [III] o [VII] se convierte en el compuesto objetivo [V] o [IX] respectivamente y cuando el grupo -CO_{2}R^{3} es un éster, el éster [III] y [VII] puede convertirse, según sea necesario, en un ácido carboxílico por hidrólisis.
Las definiciones de los grupos A, Z, X^{1} a X^{4}, R^{1} a R^{9} y n en las fórmulas anteriores, son iguales que las definiciones en las fórmulas (1), (2), (3)-1, (3)-2, (5)-1 y (5)-2. No hay ninguna restricción sobre el procedimiento de producción de las sustancias de partida [I] y [VI] y estos compuestos pueden producirse por procedimientos convencionales conocidos.
Los compuestos [V] y [IX] se pueden sintetizar concretamente como se indica a continuación.
La condensación del compuesto [I] o [VI] en el compuesto [II] puede clasificarse en líneas generales en un procedimiento mediante un haluro de ácido y un procedimiento de activación sin pasar a través de un haluro ácido y cualquiera de los dos procedimientos es un procedimiento conocido.
En el caso de pasar a través de un haluro ácido, los compuestos objetivo [III] y [VII] pueden producirse a partir de los compuestos [I] y [II] y los compuestos [VI] y [II], respectivamente, pueden producirse tratando el compuesto [I] o [VI] con un agente halogenante adecuado, tal como cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo en presencia o ausencia de un aditivo tal como DMF en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano) y haciendo reaccionar el haluro de ácido producido con el compuesto [II] en presencia o ausencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o carbonato potásico).
En el procedimiento de activación que no pasa por un haluro de ácido, los compuestos objetivo [III] y [VII] pueden producirse a partir de los compuestos [I] y [II] y los compuestos [VI] y [II], respectivamente, pueden producirse activando los compuestos [I] o [VI] con un agente de activación adecuado tal como anhídrido de ácido mixto, carbodiimidas, agente de imidazolación, ésteres del ácido halofosfórico o ésteres del ácido cianofosfórico en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano) y haciendo reaccionar el compuesto activado con el compuesto [II].
El grupo Z^{1} es Z^{1}X^{3} de los compuestos [III] y [VII] puede ser Z y en Z^{2}X^{4} puede ser R^{1}. Cuando X^{3} es -O-, -S-, -NR^{21} o -(C=O)NR^{21} (en este caso, el grupo carbonilo está unido al anillo de benceno o al anillo de naftaleno en la fórmula (3)-1 o en la fórmula (3)-2 y la definición de R^{21} es igual que la definición en la fórmula (3)-1 y en la fórmula (3)-2) o X^{4} es -O-, -S-, -NR^{23} o -(C=O)NR^{23}(en este caso, el grupo carbonilo está unido al anillo de benceno o al anillo de naftaleno en la fórmula (5)-1 o en la fórmula (5)-2 y la definición de R^{23} es igual que la definición de fórmula (5)-1 y fórmula (5)-2), el compuesto [IV] o [VIII] puede usarse como intermedio después de la desprotección usando un grupo protector adecuado (por ejemplo, éteres del grupo bencilo, grupo alilo, etc., éteres de sililo del grupo t-butildimetilsilo, etc., ésteres del grupo benzoílo, etc., carbonatos tales como carbonato de alilo, etc., cuando X^{3} o X^{4} es -O-; tioéteres del grupo bencilo, etc., tioésteres del grupo benzoílo, etc, tiocarbonatos de carbonato de t-butilo, etc. cuando es -S-; grupo bencilo, grupo formilo, etc. cuando es -NR^{21}- o -NR^{23}-; y grupo t-butildimetilsililoxi, grupo metiltio, etc. cuando es -(C=O)NR^{21}- o -(C=O)NR^{23}) y el compuesto [V] puede producirse introduciendo Z en el compuesto [IV] o el compuesto [IX] puede producirse introduciendo Z o R^{7} en el compuesto [VIII] para facilitar el desarrollo de la síntesis. Por ejemplo, cuando X^{3} o X^{4} en el compuesto [III] o [VII] es -O-, el intermedio desbencilado [IV] o [VIII] puede producirse a partir del compuesto [III] o [VII] por hidrogenación mediante el uso del grupo bencilo como grupo Z^{1}. Además, la introducción de Z en el compuesto [IV] da el compuesto [V] y la introducción de Z o R^{7} es el compuesto [VIII] da el compuesto [IX]. En este caso, R^{3} es preferiblemente un grupo hidrocarburo C1-C4 entre los grupos definidos en la fórmula (1) y en la fórmula (2) desde el punto de vista de la manipulación en la síntesis. En otras palabras, el compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2) en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno se produce preferiblemente introduciendo el grupo Z en el intermedio [IV] o introduciendo el grupo Z o el grupo R^{7} en el intermedio [VIII] e hidrolizando el grupo CO_{2}R^{3} (es decir, el grupo R^{3} es un grupo hidrocarburo C1-C4).
No hay ninguna restricción particular sobre el procedimiento para introducir el grupo Z de fórmula (3)-1 y de fórmula (3)-2 o el grupo R^{7} de fórmula (5)-1 y de fórmula (5)-2 en el compuesto [IV] o [VIII] y la introducción puede realizarse, por ejemplo, usando un reactivo ZX^{5}, R^{7}X^{5}, etc. Un alcohol y un haluro de alquilo son ejemplos concretos de ZX^{5} o R^{7}X^{5} cuando X^{3} y X^{4} son -O-. El compuesto objetivo [V] que contiene el grupo introducido Z o el compuesto [IX] que contiene el grupo introducido Z o el compuesto [IX] que contiene el grupo Z introducido o R^{7} puede producirse, en el caso de usar un alcohol como el ZX^{5}o R^{7}X^{5}, usando ZOH o R^{7}OH, trifenil fosfina (que puede reemplazarse con tributil fosfina, etc), azodicarboxilato de dietilo [que puede reemplazarse con azodicarboxilato de diisopropilo o 1,1-azobis (N,N-dimetilformamida)] y realizando la síntesis de Mitsunobu o su reacción análoga en un disolvente apropiado (por ejemplo, N-metilmorfolina o tetrahidrofurano) a una temperatura adecuada. En el caso de usar un haluro de alquilo, etc, es decir, de usar un átomo de halógeno como grupo eliminable X^{5}, el compuesto objetivo [V] o [IX] puede producirse realizando la reacción en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, carbonato potásico o trietilamina en un disolvente apropiado (por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o cloruro de metileno) a una temperatura apropiada.
Cuando el grupo X^{3} es -NR^{21} o el grupo X^{4} es -NR^{23}, el grupo Z en la fórmula (3)-1 o en la fórmula (3)-2 o el grupo R^{7} en la fórmula (5)-1 o en la fórmula (5)-2 puede introducirse mediante la reacción anterior similar al caso en el que el grupo X^{3} o X^{4} es -O-. Cuando el grupo X^{3} o X^{4} es -S-, el compuesto ZX^{5} es un derivado de haluro de alquilo, etc. En el caso de sintetizar un compuesto que contenga -NH-, -NH_{2}-, -CO_{2}H, -OH, -SH, etc. en el grupo Z del compuesto [V] o [IX] y que contenga además un sustituyente introducido en estos grupos funcionales, se sintetiza con antelación un compuesto de fórmula Z^{2}X^{5} (no hay una definición particular de Z^{2}, sin embargo es un grupo producido introduciendo un grupo protector adecuado en -NH, -NH_{2}, -CO_{2}H, -OH o -SH en la cadena lateral) que tiene un grupo protector adecuado introducido en -NH, -NH_{2}, -CO_{2}H, -OH o -SH, el compuesto sintetizado se hace reaccionar con el compuesto [IV] o [VIII] por el procedimiento mencionado anteriormente para introducir el grupo Z^{2}, se retira el grupo protector de -NH, -NH_{2}, -CO_{2}H, -OH o -SH en el grupo Z^{2}, el producto se usa como intermedio y se introducen diversos sustituyentes en el intermedio para obtener el nuevo compuesto objetivo con que tiene el grupo Z. Cuando el grupo -CO_{2}R^{3} es un éster, éste puede inducirse, según sea necesario, en un compuesto ácido carboxílico hidrolizando el éster -CO_{2}R^{3}.
Un ejemplo concreto del procedimiento de sintetización es la protección por adelantado del grupo amino de trans-4-aminociclohexanol con el grupo bencilo para obtener un compuesto dibencilo, la reacción de Mitsunobu del producto con un intermedio [IV] o [VIII], la desbencilación del producto para obtener un compuesto amino y la reacción con un reactivo que tiene un grupo para ser introducido, por ejemplo, un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, etc, para obtener un compuesto amida, un compuesto sulfonamida, etc, como compuesto objetivo. Cuando el grupo -CO_{2}R^{3} es un éster, puede producirse, según sea necesario, un compuesto del ácido carboxílico hidrolizando el grupo -CO_{2}R^{3}. También en este caso, el grupo R^{3} es preferiblemente un grupo hidrocarburo inferior C1-C4 de los de la definición anterior en la fórmula (1) y en la fórmula (2) desde el punto de vista de la manejabilidad en la síntesis, concretamente, un compuesto, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, se produce preferiblemente por la hidrólisis de -CO_{2} R^{3}.
Un compuesto de fórmula (1) o (2) donde cada uno de X^{1}, X^{3} y X^{4} es -(S=O)- o -(O=S=O)- o A es N\rightarrowO puede producirse oxidando un compuesto correspondiente donde X^{1}, X^{3} o X^{4} son S o A es N. Aunque no hay restricción particular en la etapa para oxidar S o N en el caso anterior, el producto oxidado objetivo puede producirse, por ejemplo, oxidando el compuesto no oxidado [V] o [IX] con un agente de oxidación general tal como peróxido o NBS.
Un compuesto de fórmula (1) o (2) donde X^{3} o X^{4} es -(C=O)- puede sintetizarse, por ejemplo, introduciendo ZCO o R^{7}CO por reacción de Friedel-Crafts en una etapa de reacción arbitraria. Como alternativa, en el caso de usar un compuesto que tenga un grupo ácido carboxílico en una posición correspondiente al de X^{3} o X^{4} en el anillo de benceno o en el anillo de naftaleno de fórmula (3)-1, (3)-2, (5)-1 o (5)-2, el ácido carboxílico puede convertirse en una cetona activando el ácido carboxílico con carbodiimidazol, etc., convirtiéndolo en una amida con N-metoxi-N-metilamina y haciéndolo reaccionar con un grupo reactivo de Grignard de grupo Z o R^{7} o anión litio. Cuando no está disponible un material de partida con un grupo ácido carboxílico en la posición correspondiente al del grupo X^{3} o X^{4} de fórmula (3)-1, (3)-2, (5)-1 o (5)-2, un compuesto que tiene un grupo metilo, grupo aldehído o -CH_{2}OH en la posición correspondiente puede convertirse en ácido carboxílico por oxidación. Un compuesto que tiene un grupo ciano en el grupo correspondiente puede convertirse en ácido carboxílico mediante la hidrólisis del grupo ciano. Además, incluso un compuesto que sólo tiene un átomo de hidrógeno en la posición correspondiente puede convertirse en un ácido carboxílico, por ejemplo, mediante la carboxilación con dióxido de carbono.
Cuando el grupo X^{3} es -NR^{21}(C=O) o el grupo X^{4} es -NR^{23}(C=O), en este caso, el N de -NR^{21}(C=O) está unido al anillo de benceno o al anillo de naftaleno en la fórmula (3)-1 o en la fórmula (3)-2 y el N de -NR^{23}(C=O) está unido al anillo de benceno o al anillo de naftaleno en la fórmula (5)-1 o en la fórmula (5)-2. La definición de R^{21} es la misma que la mostrada en la fórmula (3)-1 y en la fórmula (3)-2 y la de R^{23} es la misma que la mostrada en la fórmula (5)-1 y en la fórmula (5)-2.), el compuesto objetivo [V] o [IX] puede sintetizarse haciendo reaccionar, en una etapa de reacción arbitraria, el compuesto [IV] o [VIII] con un cloruro de ácido del compuesto de fórmula ZCO_{2}H o su producto activado en el caso de que el grupo -X^{3}H del compuesto [IV] o [VIII] sea -NHR^{21} o haciendo reaccionar el compuesto [VIII] con un cloruro de ácido de fórmula R^{7}CO_{2}H o ZCO_{2}H o su producto activado en el caso de que el grupo -X^{4}H del compuesto [VIII] sea -NHR^{23}.
Cuando el grupo X^{3} es -(C=O)NR^{21} o el grupo X^{4} es -(C=O)NR^{23}, en este caso, el grupo carbonilo de -(C=O)NR^{21} está unido al anillo de benceno o al anillo de naftaleno en la fórmula (3)-1 o en la fórmula (3)-2 y el grupo carbonilo de -(C=O)NR^{23} está unido al anillo de benceno o al anillo de naftaleno en la fórmula (5)-1 o en la fórmula (5)-2. La definición de R^{21} es la misma que la expresada en la fórmula (3)-1 y en la fórmula (3)-2 y la de R^{23} es la misma que la expresada en la fórmula (5)-1 y en la fórmula (5)-2.), el compuesto objetivo puede sintetizarse acoplando, en una etapa de reacción arbitraria, una amina correspondiente con un compuesto producido activando un ácido carboxílico con carbodiimidazol o cloruro de oxalilo, etc., usando un compuesto que tiene un grupo ácido carboxílico en una posición correspondiente al de X^{3} o X^{4} de fórmula (3)-1, fórmula (3)-2, fórmula (5)-1 o fórmula (5)-2.
Cuando el grupo R^{4} es un grupo alquilo, el compuesto objetivo se sintetiza preferiblemente, aunque no hay ninguna restricción en el procedimiento de síntesis, N-alquilando un derivado del ácido antranílico [II] con un agente de alquilación general, por ejemplo, un haluro de alquilo tal como yoduro de alquilo antes del acoplamiento del derivado con un compuesto [I] o [VI] en el esquema anterior y después acoplando el producto de alquilación con el compuesto [I] o [VI].
Aunque no hay una restricción particular en el procedimiento para la síntesis de los compuestos [I] y [VI] que son materiales de partida para el esquema anterior, estos compuestos pueden sintetizarse con referencia a la descripción de la Solicitud Internacional WO95/32943 y la Solicitud Internacional 97/19910 o mediante el siguiente procedimiento.
En el caso de que n sea cero, estos compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema.
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En el esquema anterior, las definiciones de R^{5},R^{6},R^{8},R^{9},X^{1},X^{3}, X^{4} y A son las mismas que las definiciones en la fórmula (1), en la fórmula (2), en la fórmula (3)-1, en la fórmula (3)-2, en la fórmula (5)-1 y en la fórmula (5)-2. La definición de Z^{1} es la misma que la definición mencionada anteriormente. El grupo R^{26} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4. Como se muestra en el esquema anterior, estos compuestos pueden producirse acoplando el compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] con X^{7} como sitio nucleófilo con el compuesto [XIV] o [XVI] que tiene un grupo eliminable adecuado tal como átomo de halógeno en X^{8} usando un reactivo base apropiado y un disolvente adecuado, concretamente, el compuesto [XV] puede sintetizarse acoplando el compuesto [X] o [XI] con el compuesto [XIV] y el compuesto [XVII] pueden sintetizarse acoplando el compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] con el compuesto [XVI]. Cuando el grupo R^{26} es un grupo hidrocarburo, el compuesto [XV] y [XVII] puede convertirse en el correspondiente ácido carboxílico [I] y [VI] mediante la hidrólisis del éster. Concretamente, puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento.
En el caso de producir el compuesto [XV] mediante la reacción del compuesto [X] o [XI] con el compuesto [XIV] y en el caso de que el grupo X^{1} sea -O- o -S-, el compuesto objetivo [XV] puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto [X] o [XI] donde X^{7} es -OH o -SH con el compuesto [XIV] donde X^{8} es F en presencia de un reactivo base apropiado tal como carbonato potásico (otros ejemplos del reactivo son carbonato sódico, bicarbonato potásico, etc) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilacetamida (otros ejemplos del disolvente son N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, etc) a una temperatura adecuada que comprende la reacción a temperatura ambiente o con calentamiento. En el caso anterior, el grupo R^{26}del compuesto [XIV] es preferiblemente un grupo hidrocarburo C1-C4 desde el punto de vista de la manejabilidad en la síntesis. En otras palabras, es preferible obtener el ácido carboxílico [I] por hidrólisis de éster del compuesto [XV].
En el caso de producir el compuesto [XVII] mediante la reacción del compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] y en el caso de que el grupo X^{1} sea -O- -S-, el compuesto [XVII] puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] donde el grupo X^{7} es -OH o -SH con el compuesto [XVI] donde el grupo X^{8} es -Cl en presencia de un reactivo base adecuado tal como hidruro sódico (otros ejemplos del reactivo son carbonato potásico, carbonato sódico y bicarbonato potásico) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada que comprende la reacción a 0ºC y con calentamiento. Además, en el caso anterior, el grupo R^{26} del compuesto [XVI] es preferiblemente un grupo hidrocarburo C1-C4 desde el punto de vista de la manejabilidad en la síntesis. En otras palabras, es preferible obtener el ácido carboxílico [VII] mediante la hidrólisis de éster del compuesto [XVII].
En el caso de que n sea 1, estos compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema
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En el esquema anterior, las definiciones de R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{1}, X^{3}, X^{4} y A son las mismas que las definiciones en la fórmula (1), en la fórmula (2), en la fórmula (3)-1, en la fórmula (3)-2, en la fórmula (5)-1 y en la fórmula (5)-2 y la definición de Z^{1} es la misma que la definición mencionada anteriormente. Como se muestra en el esquema anterior, estos compuestos pueden producirse acoplando el compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] que tiene X^{7} como sitio nucleófilo con el compuesto [XVIII] o [XXI] que tiene un grupo eliminable adecuado tal como el átomo de halógeno en el grupo X^{8} usando un reactivo base adecuado y un disolvente adecuado para sintetizar el compuesto [XIX] a partir del compuesto [X] o [XI] o para sintetizar el compuesto [XXII] a partir del compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] y el producto se somete a una reacción de redisposición para sintetizar la tioamida [XX] a partir del compuesto [XIX] o para sintetizar el compuesto [XXIII] a partir del compuesto [XXII]. Además, los productos [XX] y [XXIII] pueden convertirse en los compuestos [I] y [VI] por hidrólisis. Concretamente, la síntesis puede realizarse como se indica a continuación.
En el caso de producir el compuesto [XIX] mediante la reacción del compuesto [X] o [XI] con el compuesto [XVIII) y en el caso de que el grupo X^{1} sea -O- o -S-, el compuesto objetivo [XIX] puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto [X] o [XI] donde X^{7} es -OH o -SH con el compuesto [XVIII] donde X^{8} es F en presencia de una reactivo base adecuado tal como carbonato potásico (otros ejemplos del reactivo son carbonato sódico, bicarbonato potásico e hidruro sódico) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilacetamida a una temperatura adecuada que comprende la reacción a temperatura ambiente o con calentamiento. El producto puede convertirse en el compuesto [I] mediante calentamiento en presencia de S y morfolina para efectuar la reacción de redisposición e hidrolizando la tioamida resultante [XX].
En el caso de producir el compuesto [XXII] mediante la reacción del compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] y en el caso de que el grupo X^{1} sea -O- o -S-, el compuesto [XXII] puede sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto [X], [XI], [XII] o [XIII] donde el grupo X^{7} es -OH o -SH con el compuesto [XXI] donde el grupo X^{8} es -Cl en presencia de un reactivo base adecuado tal como hidruro sódico (otros ejemplos del reactivo son carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada que comprende la reacción a 0ºC o con calentamiento. El producto puede convertirse en el compuesto [VI] mediante calentamiento en presencia de S y morfolina para efectuar la reacción de redisposición e hidrolizando la tioamida resultante [XXIII].
Aunque no hay ninguna restricción particular en el procedimiento para la síntesis de los compuestos [I] y [VI] donde n es 2 ó 3 y X^{1} es -O- o -S-, estos compuestos pueden sintetizarse con referencia a un procedimiento de acoplamiento descrito en el artículo de Journal of Medicinal Chemistry vol. 40, nº 4, secciones 395-407 (1997) o a procedimientos similares.
Asimismo, los compuestos [I] y [VI] donde n es 0 ó 3 y X^{1} es -(C=O)- o CH_{2} pueden sintetizarse, aunque no hay ninguna restricción en el procedimiento, con referencia a un procedimiento de acoplamiento descrito en el artículo de Journal of Medicinal Chemistry vol. 40, nº 4, secciones 395-407 (1997) o a procedimientos similares.
El derivado del ácido antranílico de la presente invención y su sal farmacológicamente permisible pueden administrarse por medios perorales o medios parenterales tales como inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, administración transcutánea, infusión rectal, administración nasal, instilación ocular o por inhalación.
La forma del fármaco para administración oral es, por ejemplo, comprimido, píldora, gránulo, polvo, líquido, suspensión, jarabe o cápsula.
Un comprimido puede formarse por un procedimiento convencional usando un excipiente tal como lactosa, almidón y celulosa cristalina, un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, un disgregante tal como alginato sódico, bicarbonato sódico y laurilsulfato sódico, etc.
También se puede formar una píldora, gránulo y polvo mediante un procedimiento convencional usando los excipientes anteriores, etc.
Puede formarse un agente líquido, suspensión y jarabe por un procedimiento convencional usando un éster de glicerol tal como tricaprilina y triacetina; un alcohol tal como etanol; agua; un aceite vegetal tal como aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de coco, aceite de almendra, aceite de cacahuete y aceite de oliva; etc.
Puede formarse una cápsula introduciendo un gránulo, polvo o agente líquido en una cápsula hecha de gelatina, etc.
El agente para administración intravenosa, subcutánea o intramuscular es, por ejemplo, una inyección compuesta por un agente aséptico de solución acuosa o no acuosa. El agente de solución acuosa se produce, por ejemplo, usando solución salina fisiológica. El agente de solución no acuosa se produce, por ejemplo, usando propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal tal como aceite de oliva, un éster orgánico inyectable tal como oleato de etilo, etc. Estos fármacos pueden incorporarse, según sea necesario, con un agente isotrópico, agente antiséptico, agente humectante, agente emulsionante, agente de dispersión, agente estabilizantes, etc. y pueden aseptizarse mediante tratamientos adecuados tales como filtración a través de un filtro de retención de bacterias, composición de un desinfectante, tratamiento con calor, tratamiento por irradiación, etc. Como alternativa, puede usarse preparando una preparación sólida aséptica y disolviendo el agente en agua aséptica o un disolvente aséptico para la inyección inmediatamente antes de su uso.
El agente para administración percutánea es un agente en pomada, un agente en crema, etc. Estos agentes pueden producirse por procedimientos convencionales usando un aceite y grasa tal como aceite de ricino, aceite de oliva o vaselina, etc., para un agente en pomada y un aceite graso, dietilenglicol, un emulsionante tal como éster del ácido monograso de sorbitano, etc. para un agente en crema.
Para la administración rectal se usa un supositorio convencional tal como cápsula de gelatina blanda.
La preparación para administración transnasal se suministra en forma de una composición líquida o en polvo. La base para el agente líquido es agua, solución salina, solución de tampón fosfato, solución de tampón acetato, etc. y el agente puede contener adicionalmente un tensioactivo, un antioxidante, un estabilizante, un conservante y un agente espesante. La base para el agente en polvo es preferiblemente un material que absorbe el agua, por ejemplo, sales del ácido poliacrílico fácilmente solubles en agua tales como poliacrilato sódico, poliacrilato potásico y poliacrilato amónico; ésteres alquílicos inferiores de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; polietilenglicol polivinilpirrolidona, amilosa, pululano etc.; celulosas tales como celulosa cristalina poco soluble en agua, \alpha-celulosa y carboximetilcelulosa sódica reticulada; almidones tales como hidroxipropil almidón, almidón de carboximetilo, almidón reticulado, amilosa, amilopectina y pectina; proteínas tales como gelatina, caseína y caseína sódica; gomas tales como goma arábiga, goma de tragacanto y glucomanan; polímeros de vinilo reticulados tales como polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico reticulado y su sal, alcohol polivinílico reticulado y metacrilato de polihidroxietilo, etc. o su mezcla. El agente en polvo puede incorporarse además con un antioxidante, un colorante, un conservante, un agente antiséptico, un agente que modifica la descomposición, etc. Tal agente líquido y agente en polvo pueden administrarse, por ejemplo, usando una herramienta de pulverización.
El agente de instilación ocular es una instilación acosa o no acuosa. La instilación acuosa puede producirse usando agua pura esterilizada, solución salina fisiológica o un disolvente acuoso adecuado como disolvente e incluye una gota acuosa para el ojo producida usando solamente agua pura esterilizada como disolvente; una gota viscosa para el ojo añadida con un agente espesante tal como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona; una gota acuosa en suspensión para el ojo añadida con un tensioactivo o un agente de suspensión tal como un espesante polimérico; una gota para el ojo solubilizada añadida con un agente solubilizante tal como un tensioactivo no inónico; etc. La instilación no acuosa usa un disolvente no acuoso para inyección como disolvente e incluye una gota no acuosa para el ojo producida usando aceite vegetal, parafina líquida, aceite mineral, propilenglicol, etc.; una gota no acuosa en suspensión para el ojo producida usando un coloide tixotrópico tal como monoestearato de aluminio como agente de suspensión; etc. Estas preparaciones pueden incorporarse, según sea necesario, con un agente isotónico, un conservante, un agente tamponante, un emulsionante, un agente estabilizante o pueden aseptizarse por tratamientos adecuados tales como filtración a través de un filtro que retiene bacterias, composición de un desinfectante, tratamiento con calor, tratamiento por irradiación, etc. Como alternativa, puede usarse preparando una preparación sólida aséptica y disolviendo o suspendiendo el agente en agua aséptica adecuada inmediatamente antes de su uso.
La forma de dosificación para administración en el ojo distinta de la instilación oftálmica es una pomada para el ojo formada usando vaselina, etc.; un líquido de aplicación producido usando una tintura de yodo diluida, solución de sulfato de cinc, cloruro de metilo de rosanilina líquida, etc.; un agente de dispersión para aplicar directamente polvo fino de componente activo; un agente de inserción producido formando o impregnando un componente activo en una base o material adecuado y que usa insertándolo en el párpado, etc.
Para la inhalación se usa una solución o suspensión de un componente activo y un excipiente convencional para medicina, por ejemplo, en forma de un pulverizador en aerosol para inhalación. Como alternativa, un componente activo que tiene forma de polvo seco se administra mediante un inhalador u otro dispositivo para permitir el contacto directo del componente activo con el pulmón.
La dosis de administración del compuesto de la presente invención depende del tipo de enfermedad, la vía de administración, el estado, la edad, el sexo, el peso corporal, etc. del paciente. Ésta es aproximadamente de 0,1 a 1.000 mg/día/persona, preferiblemente de 1 a 300 mg/día/persona en administración oral y aproximadamente de 0,1 a 100 mg/día/persona, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/día/persona en administración parenteral tal como administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, percutánea, rectal o nasal, instilación oftálmica e inhalación y el fármaco se prepara preferiblemente para satisfacer las condiciones anteriores.
En el caso de usar el compuesto de la presente invención como agente de prevención, tales preparaciones pueden administrarse con antelación de acuerdo con cada síntoma mediante el procedimiento de administración conocido como procedimiento para la administración del agente de prevención.
Como se muestra en los siguientes ejemplos, el derivado del ácido antranílico de la presente invención es eficaz para suprimir la célula L929 altamente proliferativa a una concentración baja. Como el derivado también es eficaz para suprimir la proliferación de otras células cancerosas humanas a una concentración baja, éste es extremadamente útil como agente carcinostático. Además, como se muestra en los siguientes Ejemplos, el derivado también suprime la producción de anticuerpo IgE a partir de linfocitos humanos mediante estimulación no específica del antígeno (IL-4 + IL-10 (interleuquina 10) + antiCD40Ab (anticuerpo anti-CD40)). Por consiguiente, el derivado del ácido antranílico de la presente invención también es útil como agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades alérgicas provocadas por la producción de anticuerpo IgE tales como asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, choque anafiláctico, alergia a ácaros, polinosis, alergia a los alimentos, urticaria, colitis ulcerosa, gastroenteritis eosinófila y sarpullido inducido por fármacos.
Ejemplos
La presente invención se explica concretamente mediante los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos. El experimento se realizó sobre el siguiente grupo de compuestos, sin embargo, la presente invención no está restringida por estos Ejemplos. A veces no se puedo observar los picos de ^{1}H-RMN originados a partir del ácido carboxílico, grupo hidroxilo, amina o amida. Aunque no se describe particularmente, el compuesto amina puede tomar forma de clorhidrato.
Cuando los siguientes Ejemplos de Referencia o Ejemplos contienen la frase "el siguiente compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar usando el sustrato correspondiente", el reactivo usado se sintetizó mediante el uso de un sustrato analogizado a partir del producto. En caso de que fuera difícil la valoración por analogía, el sustrato se describió claramente en algunos Ejemplos. La temperatura de reacción, el tiempo de reacción y el procedimiento de purificación son diferentes hasta cierto punto entre las reacciones.
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Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de 1-(4-(6-benciloxi-2-naftiloxi)fenil)etan-1-ona
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Se añadió 4-Fluoroacetofenona (969 \mul, 8,00 mmol) a una solución seca de N,N-dimetilacetamida (12 ml) de 6-benciloxi-2-naftol (500 mg, 2,00 mmol) y carbonato potásico (553 mg, 4,00 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 150ºC durante 5 horas. Después de completar la reacción, se añadió ácido cítrico al 10% al líquido de reacción, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el presente compuesto (707 mg, 1,92 mmol). El resultado de la ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 96%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,94 (d, 2H, J = 8,88 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9,88 Hz), 7,51-7,19 (m, 9H), 7,02 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 5,19 (s, 2H), 3H).
Ejemplo de Referencia 2
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 1 usando sustratos correspondientes a los respectivos compuestos. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras anteriores.
1-(4-(4-Benciloxifenoxi)fenil)etan-1-ona
Rendimiento: 73%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,56 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,97 (m, 6H), 7,42 (m, 5H), 7,91 (m, 2H).
Éster metílico del ácido 4-(4-benciloxifeniloxi)benzoico
Rendimiento: 55%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 2H, J = 8,90 Hz), 7,31-7,46 (m, 5H), 7,00 (s, 4H), 6,93 (d, 2H, J = 8,90 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
En este caso, se usó éster metílico del ácido 4-fluorobenzoico en lugar de 4-fluoroacetofenona.
Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de 1-(morfolin-4-il)-2-(4-(6-benciloxifenoxi-2-naftiloxi)fenil)etano-1-tiona
55
La 1-(4-(6-benciloxi-2-naftiloxi)fenil)etan-1-ona (3,6 g, 9,77 mmol) obtenida con el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en morfolina (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió azufre (1,57 g, 48,8 mmol) y se agitó a 120ºC durante 18 horas. Después de completar la reacción, se añadió metanol al líquido de reacción y el precipitado formado se filtró para obtener el presente compuesto (3,73 g, 7,94 mmol) en forma de precipitado. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento:81%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 7,72 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9,88 Hz), 7,50-7,18 (m, 11H), 6,99 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 4,94 Hz), 4,33 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 4,78 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 4,94 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 4,78 Hz).
Ejemplo de Referencia 4
El siguiente compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 3 usando el sustrato correspondiente. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura.
1-(Morfolin-4-il)-2-(4-(4-benciloxifenoxi)fenil)etano-1-tiona
Rendimiento = 84%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,23-7,46 (m, 7H), 6,96 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,45 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 5
Síntesis del ácido 4-(6-benciloxi-2-naftoxi)fenilacético
56
Una solución acuosa de (10 ml) de hidróxido sódico al 50% se añadió a una solución de etanol al 70% (50 ml) de la 1-(morfolin-4-il)-2-(4-(6-benciloxifenoxi-2-naftiloxi)fenil)-etan-1-tiona (3,73 g, 7,94 mmol) obtenida por el Ejemplo de Referencia 3 y la mezcla se agitó a 100ºC durante una noche. Después de completar la reacción, al líquido de reacción se le añadió ácido clorhídrico 6 N para ajustar el pH a aproximadamente 2, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto obtenido se recristalizó en acetonitrilo para obtener el presente compuesto (2,10 g, 5,46 mmol). El resultado de la ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 69%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 12,38 (a, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 7,61-7,24 (m, 11H), 7,08 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,65 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia 6
El siguiente compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 5 usando un sustrato correspondiente. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura.
Ácido 4-(4-benciloxifenoxi)fenilacético
Rendimiento: 86%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 12,12 (s, 1H), 7,31-7,14 (m, 5H), 7,06 (d, 2H, J = 8,41 Hz), 6,85 (m, 4H), 6,70 (d, 2H, J = 8,41 Hz), 4,92 (s, 2H), 3,36 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia 7
Síntesis del ácido 4-(6-benciloxi-2-naftiloxi)benzoico
57
Se disolvió éster metílico del ácido 4-(6-benciloxi-2-naftiloxi)benzoico (10,6 g, 26,2 mmol) en una mezcla 2:1 de THF y metanol (150 ml), se le añadió hidróxido de litio 4 N (33 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el líquido de reacción se ajustó a pH 2 o aproximadamente con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para obtener el presente compuesto (8,70 g, 23,4 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 88%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 12,79 (s a, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,56-7,25 (m, 9H), 7,05 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 5,23 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia 8
El siguiente compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 7 usando un sustrato correspondiente. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura.
Ácido 4-(4-benciloxifeniloxi)benzoico
Rendimiento: 89%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 7,90 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,08 (s, 4H), 6,95 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 5,10 (s, 2H).
En este caso, el éster metílico del presente compuesto se usó como sustrato.
Ejemplo de Referencia 9
Síntesis de 6-(4-benciloxifenoxi)-3-acetilpiridina
58
Una solución seca de DMF (50 ml) de hidruro sódico (60% en aceite, 7,24 g, 181 mmol) se enfrió con hielo en una atmósfera de nitrógeno, se vertió gota a gota una solución seca de DMF (50 ml) de éter monobencílico de hidroquinona (36,2 g, 181 mmol) en la solución anterior durante 10 minutos en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 1,5 horas con refrigeración con hielo. Se vertió gota a gota una solución seca de DMF (110 ml) de 6-cloro-3-acetilpiridina (26,7 g, 172 mmol) en la mezcla anterior durante 15 minutos y se agitó durante 2 horas con refrigeración con hielo. Después de completar la reacción, el líquido de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 6 N, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (400 ml x 3), se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recristalizó en 2-propanol (300 ml) para obtener el presente compuesto (433 g, 136 mmol). El resultado de la ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 75%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,76 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,64, 8,58 Hz), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,10-7,00 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,08 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 10
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 9 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
6-(6-Benciloxi-2-naftiloxi)-3-acetilpiridina
Rendimiento: 26%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 2,57 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,78 Hz), 7,79-7,14 (m, 11H), 8,27 (dd, 1H, J = 2,44 Hz, 6,10 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,44 Hz).
Éster metílico del ácido 6-(4-benciloxifenoxi)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 81%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,81 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,08 (d, 2H, J = 8,90 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 9,24 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
En este caso, se usó éster metílico del ácido 6-cloro-nicotínico como sustrato en lugar de 6-cloro-3-acetilpiridina. Se usaron sustratos similares en la síntesis de los siguientes ésteres metílicos de ácido carboxílico del Ejemplo de Referencia 10.
Éster metílico del ácido 6-(4-Benciloxifeniltio)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 49%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,81 (d, 1H, J = 2,63 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,55-7,16 (m, 6H), 7,05 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 6-(4-(1-etilpropiltio)fenoxi)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 80%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,83 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 1,97, 8,24 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 1,63 (m, 4H), 1,03 (t, 6H, J = 7,26 Hz).
Éster metílico del ácido 6-(2-metil-4-benciloxifenoxi)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 58%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,81 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 2,31, 8,91 Hz), 7,47-7,31 (m, 5H), 6,99 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 6,91-6,83 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 6-(3-metil-4-benciloxifenoxi)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 51%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,82 (dd, 1H, J = 0,66, 2,31 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,47-7,31 (m, 5H), 6,96-6,87 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 11
Síntesis del ácido 6-(4-benciloxifenoxi)piridina-3-carboxílico
59
A una solución en THF-MeOH (2/1) (750 ml) del éster metílico del ácido 6-(4-benciloxifenoxi)piridina-3-carboxílico (78,6 g, 234 mmol) obtenida por el Ejemplo de Referencia 10 se le añadió solución de hidróxido de litio 4 N (87,8 ml, 351 mmol) a temperatura ambiente (temperatura interna: 15-20ºC) y se agitó a temperatura ambiente (20-30ºC) durante 4 horas. Después de completar la reacción, al líquido de reacción se le añadió solución acuosa al 10% de ácido cítrico (600 ml) (temperatura interna: 20-30ºC) para ajustar el pH a aproximadamente 4. El producto se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3), se lavó con agua (500 ml x 1), se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recristalizó en isopropanol (90 ml) para obtener el presente compuesto (59,9 g, 18,6 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 80%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 13,14 (a, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,13-7,03 (m, 5H), 5,12 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia 12
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 11 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
Ácido 6-(4-benciloxifeniltio)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 94%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 13,17 (a, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 2,30, 8,57 Hz), 7,40-7,21 (m, 7H), 7,13-7,07 (m, 3H), 4,24 (s, 2H).
Ácido 6-(4-(1-etilpropiltio)fenoxi)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 79%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,90 (d, 1H, J = 2,30 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 2,31, 8,25 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 7,91 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 2,96 (m, 1H), 1,63 (m, 4H), 1,02 (t, 6H, J = 7,26 Hz).
Ácido 6-(2-metil-4-benciloxifenoxi)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 100%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 8,59 (d, 1H, 1,98 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 1,98, 8,57 Hz), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,97, 8,58 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
Ácido 6-(3-Metil-4-benciloxifenoxi)piridin-3-carboxílico
Rendimiento: 100%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 8,61 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 1,98, 8,25 Hz), 7,50-7,31 (m, 5H), 7,05-6,98 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 13
Síntesis de N-metoxi-N-metil (6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)formamida
60
Una solución en THF seco (300 ml) del ácido 6-(4-benciloxifenoxi)piridin-3-carboxílico (58,1 g, 181 mmol) obtenida por el Ejemplo de Referencia 11 se enfrió con hielo (temperatura interna 3ºC) en una atmósfera de nitrógeno, se vertió gota a gota cloruro de oxalilo (17,4 ml, 199 mmol) en la solución (temperatura interna 3-7ºC) durante 7 minutos y a la mezcla se le añadió DMF (3 ml) y se agitó durante 1 horas con refrigeración con hielo o a temperatura ambiente (3 a 20ºC). El líquido de reacción se concentró y se secó evacuando con una bomba de vacío. La solución de THF residual (300 ml) se enfrió con hielo (temperatura interna 3ºC) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (21,2 g, 217 mmol), se vertió gota a gota trietilamina (60 ml, 434 mmol) en la mezcla (temperatura interna 5-8ºC) y se agitó durante una noche con refrigeración con hielo a temperatura ambiente (7-20ºC). Después de completar la reacción, al líquido de reacción se le añadió agua (400 ml), se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 3), se lavó con agua (400 ml x3), se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el presente compuesto (54 g, 148 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 82%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,63 (dd, 1H, J = 0,66, 2,31 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,11-6,94 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H, J = 0,66, 8,58 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 14
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 13 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
N-Metoxi-N-metil (6-(4-benciloxifeniltio)-3-piridil)formamida
Rendimiento: 91%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,63 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,65-7,21 (m, 6H), 7,09-7,02 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
N-Metoxi-N-metil (6-(4-(1-etilpropiltio)fenoxi)-3-piridil)formamida
Rendimiento: 85%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,64 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,62 (m, 4H), 1,02 (t, 6H, J = 7,26 Hz).
N-Metoxi-N-metil (6-(2-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)formamida
Rendimiento: 72%
^{1}H-RMN. (CDCl_{3}): \delta 8,63 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,08 (ddd, 1H, J = 0,66, 2,31, 8,58 Hz), 7,47-7,33 (m, 5H), 7,00 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,91-6,83 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
N-Metoxi-N-metil (6-(3-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)formamida
Rendimiento: 66%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,64 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,47-7,33 (m, 5H), 6,97-6,87 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 15
Síntesis de 6-(4-benciloxifenoxi)-3-acetilpiridina
61
Una solución en THF seco (250 ml) de N-metil-N-metoxi (6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)formamida (53,3 g, 147 mmol) obtenida por el Ejemplo de Referencia 13 se enfrió en un baño a -78ºC (temperatura interna -70ºC) en atmósfera de nitrógeno, se vertió gota a gota metillitio (1,03 M/Et_{2}O, 171 ml, 176 mmol) en la solución durante 25 minutos (temperatura interna de -70 a -55ºC) y la mezcla se agitó en un baño a -78ºC durante 1 hora (temperatura interna -70 a -55ºC). Después de completar la reacción, al líquido de reacción se le añadió metanol (20 ml) en estado frío y se agitó durante 3 minutos. El baño de refrigeración se retiró y se añadió al líquido solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3), se lavó con agua (200 ml x 1), se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recristalizó en isopropanol (300 ml) para obtener el presente compuesto (41,9 g, 131 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 89%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,76 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,64, 8,58 Hz), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,10-7,00 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,08 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 16
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 15 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
6-(4-Benciloxifeniltio)-3 -acetilpiridina
Rendimiento: 77%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,75 (d, 1H, J = 2,30 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,37-7,21 (m, 7H), 7,06 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 4,12 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
6-(4-(1-Etilpropiltio)fenoxi)-3-acetilpiridina
Rendimiento: 97%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,77 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 2,31, 8,91 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 2,96 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,03 (t, 6H, J = 7,26 Hz).
6-(2-Metil-4-benciloxifenoxi)-3-acetilpiridina
Rendimiento: 100%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,75 (d, 1H, J = 2,30 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,30, 8,58 Hz), 7,47-7,31 (m, 5H), 6,99 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,94-6,83 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
6-(3-Metil-4-benciloxifenoxi)-3-acetilpiridina
Rendimiento: 100%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,76 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,47-7,33 (m, 5H), 6,97-6,91 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 17
Síntesis de 1-(morfolin-4-il)-2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)etan-1-tiona
62
Se añadió azufre (8,21 g, 256 mmol) a una solución en morfolina (200 ml) de 6-(4-benciloxifenoxi)-3-acetilpiridina (40,8 g, 128 mmol) obtenida por el Ejemplo de Referencia 9 en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 5 horas en un baño de 120ºC. Después de completar la reacción, el líquido de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el presente compuesto (30,6 g, 73 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 57%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,03 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 2,64, 8,58 Hz), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,08-6,98 (m, 4H), 6,86 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,33 (dd, 2H, J = 4,94, 4,95 Hz), 4,24 (s, 2H), 3,75 (dd, 2H, J = 4,62, 5,28 Hz), 3,67 (dd, 2H, J = 4,29, 5,28 Hz), 3,51 (dd, 2H, J = 4,29, 5,28 Hz).
Ejemplo de Referencia 18
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al ejemplo de Referencia 17 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
1-(Morfolin-4-il)-2-(6-(6-benciloxi-2-naftiloxi)-3-piridil)etan-1-tiona
Rendimiento: 45%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,53 (m, 2H, J = 2,64 Hz), 3,69 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,22-7,84 (m, 12H), 8,05 (d, 1H, J = 2,48 Hz).
2-(6-(4-(1-Etilpropiltio)fenoxi)-3-piridil)-1-(morfolin-4-il)etan-1-tiona
Rendimiento: cuant.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,06 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 2,64, 8,58 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 4,33 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,02 (t, 6H, J = 7,26 Hz).
2-(6-(2-Metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)-1-(morfolin-4-il)etano-1-tiona
Rendimiento: 84%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,02 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,46-7,33 (m, 5H), 6,98 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,36-4,31 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).
2-(6-(3-Metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)-1-(morfolin-4-il)etano-1-tiona
Rendimiento: 80%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,03 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 2,64, 8,58 Hz), 7,46-7,27 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,34-4,31 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,53-3,49 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 19
Síntesis del ácido 2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acético 
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63 
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1-(morfolin-4-il)-2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)etan-1-tiona (28,9 g, 71 mmol) obtenida con el Ejemplo de Referencia 17 se disolvió en una mezcla (2:1, 300 ml) de solución acuosa de etanol - solución acuosa al 30% de hidróxido sódico y se agitó durante 1 hora en un baño de 100ºC. Después de completar la reacción, el producto de reacción se acidificó por la adición de solución acuosa al 50% de ácido cítrico (250 ml), se extrajo con cloruro de metileno (250 x 3), se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para obtener el presente compuesto (22,8 g, 68,0 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 96%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 9,90 (a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 2,64, 8,58 Hz), 7,45-7,31 (m, 5H), 7,06-6,96 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia 20
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 19 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
Ácido 2-(6-(6-Benciloxi-2-naftiloxi)-3-piridil)acético
Rendimiento: 73%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,62 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,23-7,76 (m, 12H), 8,10 (s, 1H).
Ácido 2-(6-(4-Benciloxifeniltio)-3-piridil)acético
Rendimiento: 38%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 12,44 (a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,38-7,21 (m, 7H), 7,05 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 4,22 (s, 2H), 3,58 (s, 2H).
Ácido 2-(6-(4-(1-Etilpropiltio)fenoxi)-3-piridil)acético
Rendimiento: 24% (dos etapas del Ejemplo de Referencia 18)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 10,34 (a, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 3,60 (s, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 7,26 Hz).
Ácido 2-(6-(2-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acético
Rendimiento: 78%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,03 (dd, 1H, J = 2,64, 17,49 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,97 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 6,84-6,78 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).
Ácido 2-(6-(3-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acético
Rendimiento: 55%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,08 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,31, 8,25 Hz), 7,46-7,30 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,90-6,89 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 21
Síntesis del éster metílico del ácido 2-((4-(6-benciloxi-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)benzoico
64
Se vertió gota a gota cloruro de oxalilo (3,84 ml, 44,1 mmol) en una solución en cloruro de metileno seco (200 ml) del ácido 4-(6-benciloxi-2-naftoxi)fenilacético (15,4 g, 40,06 mmol) obtenida por el Ejemplo de Referencia 5 en atmósfera de nitrógeno, se añadieron 5 gotas de DMF con una pipeta y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a 35ºC. El líquido de reacción se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno seco (200 ml). La solución obtenida se vertió gota a gota en una solución en cloruro de metileno seco (200 ml) de antranilato de metilo (5,18 ml, 40,06 mmol) y trietilamina (6,14 ml, 44,1 mmol) con refrigeración con hielo en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas y después durante una noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, se añadió agua al líquido de reacción, se extrajo dos veces con cloroformo, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el presente compuesto (17,5 g, 33,8 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior. Cristal acicular incoloro.
Rendimiento: 84%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,75 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,02-7,11 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,32-7,56 (m, 9H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H, 8,73 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 11,08 (s. a, 1H).
Ejemplo de Referencia 22
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 21 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
Éster metílico del ácido 2-((4-(6-benciloxi-2-naftiloxi)fenil)carbonilamino)benzoico
Rendimiento: 93%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,95 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,49 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 9,9 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,0, 9,5 Hz, 1H), 12,0 (s a, 1H).
Éster metílico del ácido 2-((4-(4-Benciloxifenoxi)fenil)carbonilamino)benzoico
Rendimiento: 87%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 12,00 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 6,98-7,45 (m, 12H), 5,08 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-Benciloxifenoxi)fenil)acetilamino)benzoico
Rendimiento: 75%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,72 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,91-7,02 (6H m), 7,06 (1H, td, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,24-7,46 (7H m), 7,52 (1H td, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 8,6, 1,3 Hz), 11,03 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 23
Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(6-hidroxi-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)benzoico
65
Éster metílico del ácido 2-((4-(6-benciloxi-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)benzoico (15,0 g, 29,0 mmol) obtenido con el Ejemplo de Referencia 21 se disolvió en cloroformo (150 ml) con calentamiento y se añadió negro de Pd (1,57 g) a la solución. El sistema de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró con celite y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en acetonitrilo para obtener el presente compuesto (10,5 g, 24,5 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior. Cristal granular pardo claro.
Rendimiento: 92%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,76 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,26 (s a, 1H), 7,02-7,15 (m, 5H), 7,22 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,53 (dt, J = 1,7, 8,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,10 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 24
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 23 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
Éster metílico del ácido 2-((4-(6-hidroxi-2-naftiloxi)fenil)carbonilamino)benzoico
Rendimiento: 92%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,88 (s, 3H), 5,26 (s a, 1H), 6,90-7,20 (m, 6H), 7,35 (s a, 1H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,90-8,05 (m, 3H), 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,95 (s a, 1H).
Éster metílico del ácido 2-((4-(4-hidroxifenoxi)fenil)carbonilamino)benzoico
Rendimiento: 93%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 11,63 (s a, 1H), 9,57 (s a, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 8,25. Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 7,91, 1,32 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,58, 7,26, 1,65 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 7,92, 7,26, 0,99 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 3,98 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxifenoxi)fenil)acetilamino)benzoico
Rendimiento: 66%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 3,70 (2H s), 3,78 (3H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,88 (4H, similar a d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,31 (1H, s), 10,61 (1H, s a).
Ejemplo 1
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 21 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1078)
Rendimiento: 36%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,16 (s a, 1H), 8,68 (dd, 1H, J = 0,66, 8,58 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 1,65, 8,24 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 2,31, 8,57 Hz), 7,53-7,29 (m, 6H), 7,09-6,96 (m, 5H), 6,87 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(6-benciloxi-2-naftiloxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1120)
Rendimiento: 58%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,72 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,06-7,77 (m, 14H), 8,02 (dd, 1H, J = 1,65, 8,08 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,47 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 7,42 Hz), 11,19 (a, 1H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-(1-etilpropiltio)fenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1093)
Rendimiento: 69%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,18 (s a, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 1,65, 8,25 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 2,64, 8,25 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J = 1,65, 7,26, 8,58 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,07 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,91 (m, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 7,25 Hz).
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(2-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1094)
Rendimiento: 21%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,15 (s a, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 7,58, 8,25 Hz), 7,44-7,31 (m, 5H), 7,06 (dd, 1H, J = 7,58, 7,91 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,88-6,79 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(3-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1095)
Rendimiento: 62%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,18 (s a, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 1,65, 8,24 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 2,31, 8,24 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J = 1,65, 7,26, 8,90 Hz), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,08 (ddd, 1H, J = 0,99, 7,26, 8,24 Hz), 6,97-6,86 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifeniltio)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1096)
Rendimiento: 81%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,17 (s a, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 1,32, 7,92 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 1,32, 7,26, 8,58 Hz), 7,33-7,20 (m, 7H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 2H).
Éter metílico del ácido 2-((6-(4-Benciloxifenoxi)-3-piridil)carbonilamino)benzoico (Compuesto Nº 1100)
Rendimiento: 65%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 12,08 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 1,65, 7,92 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,26 Hz), 7,47-7,31 (m, 6H), 7,16-6,99 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
Éter metílico del ácido 4-nitro-2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1104)
Rendimiento: 52% (en este caso, acoplado con ácido 4-nitroantranílico)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,21 (s a, 1H), 9,60 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,43-7,25 (m, 5H), 7,10-6,89 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
Éster metílico del ácido 5-cloro-2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1110)
Rendimiento: 72% (en este caso, acoplado con ácido 5-cloroantranílico)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,05 (s a, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 2,31, 8,57 Hz), 7,49-7,30 (m, 6H), 7,07 (d, 2H, J = 8,90 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,24 Hz), 6,89 (d, 1H, 8,58 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,69 (s, 2H).
Ácido 3-metil-2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1112)
Rendimiento: 20% (en este caso, acoplado con ácido 3-metilantranílico)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 11,94 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,25 Hz), 7,49-7,30 (m, 5H), 7,16 (d, 1H, J = 7,59 Hz), 7,04 (s, 4H), 7,04 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(N-metil-6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1113)
Rendimiento: 59%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 8,02 (dd, 1H, J = 1,65, 7,92 Hz), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,51-7,30 (m, 7H), 7,22 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,24 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 9,24 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,20 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(6-Benciloxi-2-naftoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1206)
Rendimiento: 58%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,19 (a, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 7,42 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,47 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,65, 8,08 Hz), 7,77-7,06 (m, 14H), 6,96 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,18 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 2H).
Ejemplo 2
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 23 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1076)
Rendimiento: 78%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 10,63 (s a, 1H), 9,36 (s a, 1H), 8,20 (dd, 1H, J = 0,99, 8,58 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 1,32, 7,92 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,59 (ddd, 1H, J = 1,65, 6,93, 8,58 Hz), 7,19 (ddd, 1H, J = 0,99, 6,93, 8,25 Hz), 6,94-6,89 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(6-Hidroxi-2-naftiloxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1204)
Rendimiento: 82%
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 3,72 (s, 2H), 3,91 (s, 31), 5,18 (s a, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,07-8,18 (m, 11H), 8,69 (d, 1H, J = 7,92 Hz).
Éster metílico del ácido 2-((6-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)carbonilamino)benzoico (Compuesto Nº 1099)
Rendimiento: 73%
^{1}H-RMN (DMSO-d6); \delta 11,41 (s a, 1H), 9,45 (s a, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 2,64, 8,58 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 7,25, 7,59 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,26 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 3 Síntesis del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridilacetilamino)benzoico (Compuesto Nº 986)
66
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (87 mg, 0,186 mmol) obtenido por el Ejemplo 1 se disolvió en un disolvente mixto 2:1 (6 ml) de THF y metanol, se añadió a la misma hidróxido de litio 4 N (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el pH del producto se ajustó a aproximadamente 4 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró y el residuo se recristalizó en acetonitrilo (20 ml) para obtener el presente compuesto (66 mg, 0,145 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 78%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 13,56 (a, 1H), 11,18 (s a, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 1,65, 7,92 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,14 (t, 1H, J = 7,59 Hz), 7,05 (s, 4H), 6,95 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,76 (s, 2H).
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 3 usando sustratos correspondientes.
Ácido 2-(2-(6-(4-(1-etilpropiltio)fenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1027)
Rendimiento: 75%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 13,55 (a, 1H), 11,18 (s a, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,17-7,02 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,04 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 0,99 (t, 6H, J = 7,26 Hz).
Ácido 2 (2-(6-(2-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1039)
Rendimiento: 83%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 11,26 (s a, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 7,26, 8,57 Hz), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,13. (dd, 1H, J = 7,26, 7,92 Hz), 6,98-6,83 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,05 (s, 3H).
Ácido 2-(2-(6-(3-metil-4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico ácido (Compuesto Nº 1040)
Rendimiento: 59%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 13,70-13,40 (a, 1H), 11,24 (s a, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 2,31, 8,25 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 7,26, 8,58 Hz), 7,50-7,31 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,26, 7,92 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,97-6,88 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifeniltio)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1053)
Rendimiento: 91%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 13,57 (a, 1H), 11,16 (s a, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 2,31, 8,24 Hz), 7,57 (dd, in, J = 7,26, 8,25 Hz), 7,38-7,21 (m, 7H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,26, 7,91 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 4,22 (s, 2H), 3,78 (s, 2H).
Ácido 4-nitro-2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1071)
Rendimiento: 85%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 11,28 (s a, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,48-7,30 (m, 5H), 7,05 (s, 4H), 6,96 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,83 (s, 2H).
Ácido 5-Cloro-2-(2-(6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1111)
Rendimiento: 72%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 11,08 (s a, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 1,98, 8,25 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 2,31, 8,91 Hz), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,05 (s, 4H), 6,95 (d, 1H, J = 8,53 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,77 (s, 2H).
Ácido 2-(2-(N-metil-6-(4-benciloxifenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1114)
Rendimiento: 54%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 10,35 (a, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,65 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 1,32, 8,25 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 7,58, 7,92 Hz), 7,54-7,26 (m, 7H), 7,11 (d, 2H, J = 9,24 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 9,56 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,32 (s, 2H).
Ácido 2-(2-(6-(6-Benciloxi-2-naftoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1120)
Rendimiento: 97%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 3,71 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,41 Hz), 7,04-7,77 (m, 14H), 8,06 (dd, 1H, J = 1,57, 8,00 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 9,24 Hz), 11,51 (a, 1H).
Ejemplo 5 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(6-(2-etoxietoxi)-2-naftiloxi)fenil)-acetilamino)benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 1)
67
éster metílico del ácido 2-(2-(4-(6-hidroxi-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)benzoico (214 mg, 0,50 mmol) obtenido con el Ejemplo de Referencia 23 se disolvió en 5 ml de DMF seco en atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato potásico (104 mg, 0,75 mmol) a la solución y la mezcla se agitó tal cual durante 1 hora a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se le añadió bromuro de 2-etoxietilo (84 mg, 0,55 mmol) y se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente y durante 4 horas a 80ºC. Al líquido de reacción obtenido se le añadió agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 6:1 a 5:1) para obtener el presente compuesto (199 mg, 0,398 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior. Aceite incoloro.
Rendimiento 80%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,64 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,84-3,88 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,24 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 7,02-7,25 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 11,07 (s. a, 1H).
Ejemplo 6
Los compuestos descritos como Ejemplo Nº 6 en las Tablas 44 a 72 y el éster metílico del Compuesto Nº 88 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 5 usando sustratos correspondientes. Los compuestos se identificaron por ^{1}H-RMN y los datos fueron coherentes con las estructuras. Estos datos se describen en las Tablas 44 a 72 y en la Tabla 74. La Tabla 74 sólo describe el rendimiento.
Ejemplo 7 Síntesis del ácido 2-(2-(4-(6-(2-etoxietoxi)-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1)
68
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(6-(2-etoxietoxi)-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)-benzoico (187 mg, 0,37 mmol) obtenido con el Ejemplo 5 se disolvió en un disolvente mixto compuesto por metanol/THF (3 ml/6 ml), se añadió solución acuosa 4 N de hidróxido de litio (0,94 ml, 3,7 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de completar la reacción, se añadió ácido clorhídrico 5 N para ajustar el pH del sistema a aproximadamente 1 y el sistema se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua al líquido de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se recristalizó en acetonitrilo (1 ml) para obtener el presente compuesto (123 mg, 0,253 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura. Placa de cristal incolora.
Rendimiento: 68%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 1,13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3,52 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73-3,76 (m, 4H), 4,18 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 4H), 7,57 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,12 (s a, 1H), 13,57 (s a, 1H).
Ejemplo 8
Los compuestos descritos como Ejemplo Nº 8 en las Tablas 44 a 72 y los compuestos mostrados en la Tabla 74 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 7 usando sustratos correspondientes. Los compuestos se identificaron por ^{1}H-RMN o CL-EM y los resultados fueron coherentes con las estructuras anteriores. Estos datos se describen en las Tablas 44 a 72 y en la Tabla 74.
Ejemplo 9 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-((2-furanil)metoxi)fenoxi)fenil)acetilamino)-benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 428)
69
Se añadió trifenilfosfina (216 mg, 0,83 mmol), 2-furanilmetanol (81 mg, 0,83 mmol) y una solución en tolueno al 40% de azodicarboxilato de dietilo (360 mg, 0,83 mmol) al éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxifenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico (100 mg, 0,28 mmol) obtenido con el Ejemplo de Referencia 24 en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el líquido de reacción se concentró y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el presente compuesto (73 mg, 0,16 mmol). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 57%
^{1}H-RMN (CDCL_{3}); \delta 3,73 (2H s), 3,87 (3H s), 4,98 (2H s), 6,37-6,43 (2H, m), 6,87-7,01 (6H, m), 7,07 (1H t, J = 7,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45-7,56 (2H m), 7,99 (1H dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 8,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,03 (1H, s a).
Ejemplo 10
Los compuestos descritos como Ejemplo Nº 10 en las Tablas 44 a 72 y los ésteres metílicos de los compuestos descritos en la Tabla 73 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 9 usando sustratos correspondientes. Los compuestos se identificaron por ^{1}H-RMN y los resultados fueron coherentes con las estructuras anteriores. Estos datos se muestran en las Tablas 44 a 72 y en la Tabla 74. La Tabla 73 sólo describe el rendimiento.
Ejemplo 11
Los compuestos descritos como Ejemplo Nº 11 en las Tablas 44 a 72 y los compuestos descritos en la Tabla 73 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 7 usando sustratos correspondientes obtenidos por los Ejemplos 2, 9 y 10. Los compuestos se identificaron por ^{1}H-RMN o CL-EM y los resultados fueron coherentes con las estructuras anteriores. Estos datos se muestran en las Tablas 44 a 72 y en la Tabla 73.
Ejemplo 12 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifenilsulfinil)-3-piridil)acetilamino)-benzoico (Compuesto Nº 1097)
70
Éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifeniltio)-3-piridil)acetilamino)benzoico (62 mg, 0,128 mmol) obtenido por el Ejemplo 1 se disolvió en un disolvente mixto (5 ml) compuesto por metanol y cloruro de metileno (3:2) y la solución se enfrió con hielo. A la solución se le añadió N-bromosuccinimida (45 mg, 0,256 mmol) y se agitó durante 1,5 horas con refrigeración con hielo. Después de completar la reacción, el líquido de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el presente compuesto (36 mg, 0,0719 mmol) como producto objetivo. El compuesto se identificó por ^{1}H-RMN y el resultado fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 56%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,21 (s a, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,31 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,32, 8,25 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J = 1,32, 7,25, 8,58 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,90 Hz), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 15,22 Hz), 3,99 (d, 1H, J = 12,54 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
Ejemplo 13 Síntesis del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifenilsulfinil)-3-piridil)acetilamino}benzoico (Compuesto Nº 1054)
71
El éster metílico del ácido 2-(2-(6-(4-benciloxifenilsulfinil)-3-piridil)acetilamino)benzoico (51 mg, 0,102 mmol) obtenido por el Ejemplo 12 se disolvió en un disolvente mixto (6 ml) compuesto por THF y metanol (2:1), se le añadió hidróxido de litio 4 N (1 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el pH del líquido de reacción se ajustó a aproximadamente 7 usando una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución tampón fosfato y el líquido se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y metanol (1:1) y se añadió hexano a la solución para precipitar un componente sólido y obtener el presente compuesto (35 mg, 0,0179 mmol) como producto objetivo. El compuesto se identificó por ^{1}H-RMN y el resultado fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento 70%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 13,58 (a, 1H), 11,19 (s a, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 1,65 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 2,31, 8,58 Hz), 7,57 (m, 3H), 7,25 (s, 5H), 7,17-7,07 (m, 4H), 4,27 (d, 1H, J = 12,87 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 12,54 Hz), 3,81 (s, 2H).
Ejemplo 14 Síntesis del ácido 2-(2-(1-hidroxi-6-(4-(1-etilpropoxi)fenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 1246)
72
El ácido 2-(2-(6-(4-(1-etilpropoxi)fenoxi)-3-piridil)acetilamino)benzoico (1,0 g, 2,30 mmol) obtenido por el Ejemplo 11 se disolvió en un disolvente mixto compuesto por cloruro de metileno (30 ml) y metanol (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (50-60%, 0,99 g) a la solución en un baño de hielo. Se continuó con la reacción tal cual durante 2 días, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (50-60%, 0,99 g) al producto en un baño de hielo y se continuó con la reacción durante 2,5 horas. Después de completar la reacción, al sistema se le añadió una cantidad excesiva de solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y se agitó, el disolvente se concentró y el producto de reacción se extrajo del residuo con cloruro de metileno. El disolvente orgánico se lavó con solución acuosa saturada de tiosulfato de magnesio y agua en orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se añadió una pequeña cantidad de acetato de etilo al residuo obtenido para efectuar la disolución del residuo y se añadió hexano a la solución para precipitar un componente sólido y obtener el presente compuesto (0,18 g, 0,40 mmol) como producto objetivo. El compuesto se identificó por ^{1}H-RMN y el resultado fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 17%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 14,80-13,50 (a, 1H), 11,18 (s a, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 1,65, 7,92 Hz), 7,58 (ddd, 1H, J = 1,65, 7,26, 8,58 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1,98, 8,58 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 7,26, 7,92 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,96 (s, 4H), 4,16 (quintuplete, 1H, J = 5,94 Hz), 3,81 (s, 2H), 1,60 (dc, 4H, J = 5,94, 7,59 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7,59 Hz).
Ejemplo 15 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(cis-4-(N,N-dibencilamino)ciclohexiloxi)fenoxi)-fenil)acetilamino)benzoico
73
El éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxifenoxi)fenil)acetilamino)benzoico (5,66 g, 15,0 mmol) obtenido por el Ejemplo de Referencia 24 se disolvió junto con trans-4-(N,N-dibencilamino)ciclohexanol (8,73 g, 29,6 mmol) y PPh3 (7,87 g, 30,0 mmol) en N-metilmorfolina (90 ml) y se enfrió con hielo. Se vertió gota a gota éster dietílico del ácido azodicarboxílico (13,1 ml, 40% en PhMe, 30,0 mmol) en la solución durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el líquido de reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1 a 7:1) para obtener el presente compuesto (7,03 g, 10,7 mmol). La ^{1}H-RMN del producto fue coherente con la estructura anterior. Espuma incolora.
Rendimiento: 72%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 1H), 3,68 (s, 41), 3,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,39 (a, 1H), 6,86 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,95-6,98 (m, 4H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 6H), 7,37-7,40 (m, 4H), 7,52 (t, J = 7,3. Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1.8, 8,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,03 (s a, 1H).
Ejemplo 16
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 15 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras de los respectivos compuestos.
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(6-(cis-4-(N,N-dibencilamino)ciclohexiloxi)-2-naftiloxi)-fenil)acetilamino)benzoico
Rendimiento: 81%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,07 (s a, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,10, 1,35 Hz), 7,68-7,49 (m, 2H), 7,40-7,02 (m, 20H), 4,59 (a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 2,61 (m, 1H), 2,21-2,16 (m, 2H), 2,04-1,69 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H).
Éster metílico del ácido 2-((4-(6-(cis-4-(N,N-dibencilamino)ciclohexiloxi)-2-naftiloxi)fenil)-carbonilamino)benzoico
Rendimiento: 64%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 12,00 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,06 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,09-7,41 (m, 19H), 4,62 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(7-(cis-4-(N,N-dibencilamino)ciclohexiloxi)-2-naftiloxi)fenil)-acetilamino)benzoico
Rendimiento: 71%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,10 (s a, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 7,91, 1,32 Hz), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,58, 7,25 Hz), 7,49-6,98 (m, 18H), 4,56 (a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,59 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,88-1,68 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
Éster metílico del ácido 2-((4-(4-(cis-4-(N,N-dibencilamino)ciclohexiloxi)fenoxi)fenil)-carbonilamino)benzoico
Rendimiento: 93%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,97 (s a, 1W, 8,91 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,75, 1,32 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 7,59 (ddd, 1H, J = 8,58, 7,09, 1,65 Hz), 7,40-6,90 (m, 17H), 4,43 (a, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,11-1,23. (m, 8H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(1-bencilpiperidin-2-ilmetiloxi)feniloxi)fenil)-acetilamino)benzoico
Rendimiento: 27%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 11,03 (s, 1H), 8,71- (dd, 1H,, J = 8,4, 1,1 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,3, 1,6 Hz), 7,23-7,37 (m, 7H), 7,06 (ddd, 1H, J = 8,1, 7,3, 1,1 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,72. (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,59 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 2,89-2,99 (m a, 1H), 2,76-2,88 (m a, 1H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,04-2,13 (a, 1H), 1,67-1,78 (m a, 6H).
Éster metílico del ácido 2 (2-(4-(4-(1-bencilpiperidin-3-ilmetiloxi)feniloxi)fenil)-acetilamino)benzoico
Rendimiento: 60%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,03 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz, 7,3 Hz, 1,6 Hz), 7,24-7,32 (m, 7H), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 7,3 Hz), 6,93-6,98 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,56 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,14 (m a, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,66-1,69 (m a, 6H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(2-dibencilaminociclohexiloxi)feniloxi)fenil)acetilamino)-benzoico
Rendimiento: 13%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,05 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,6 Hz, 7,0 Hz, 1,6 Hz), 7,15-7,38 (m, 12H), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 7,0 Hz), 6,91-7,02 (m, 6H), 4,26 (m a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,83 (m a, 1H), 2,16 (a, 1H), 2,00 (a, 1H), 1,70 (m a, 2H), 1,61 (s a, 1H), 1,30-1,50 (m a, 1H), 1,18-1,26 (m, 2H).
Ejemplo 17 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(cis-4-aminociclohexiloxi)fenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico
74
El éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-cis-(N,N-dibencilamino)ciclohexiloxi)fenoxi)fenil)acetilamino)benzoico
(7,03 g, 10,74 mmol) obtenido por el Ejemplo 15 se disolvió en un disolvente mixto compuesto por metanol (60 ml) y cloruro de metileno (60 ml), se añadió ácido fórmico (5,3 ml, 0,14 mol) y negro de pd (3,6 g) a la solución y la mezcla obtenida se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. El líquido de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se ajustó a pH >13 mediante la adición de amoniaco acuoso concentrado. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución salina acuosa saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 2:1 \rightarrow acetato de etilo simple \rightarrow cloroformo:metanol:trietilamina = 100:10:1) para obtener el presente compuesto (4,60 g, 9,69 mmol). La ^{1}H-RMN del producto fue coherente con la estructura anterior. Líquido viscoso amarillo pálido.
Rendimiento: 90%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 1,35 (a, 2H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,78 (a, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,39 (a, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 4H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,03 (s a, 1H).
Ejemplo 18
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 17 usando sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras de los respectivos compuestos.
Éster metílico del ácido 2-((4-(4-(cis-4-aminociclohexiloxi)fenoxi)fenil)carbonilamino)benzoico
Rendimiento: 57%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,98 (s a, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,37, 7,56 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 7,56, 7,29 Hz), 7,05-6,91 (m, 6H), 4,43 (a, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,80 (a, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H), 1,32 (m, 2H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(6-(cis-4-aminociclohexiloxi)-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)-benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 18)
Rendimiento: 66%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,07 (s a, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 8,41 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,08, 1,65 Hz), 7,68-7,49 (m, 3H), 7,36-7,02 (m, 9H), 4,58 (a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,70-1,46 (m, 6H).
Éster metílico del ácido 2-((4-(6-(cis-4-aminociclohexiloxi)-2-naftiloxi)fenil)carbonilamino)-benzoico
Rendimiento: 99%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 12,00 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 8,09 (m, 3H), 7,66 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,09-7,25 (m, 6H), 4,62 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,50 (a, 2H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(7-(cis-4-aminociclohexiloxi)-2-naftiloxi)fenil)acetilamino)-benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 19)
Rendimiento: 44%
^{1}H-RMN (CDCl3); \delta 11,10 (s a, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 7,91, 1,65 Hz), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 7,26, 6,92 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,16-6,97 (m, 7H), 4,60 (a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,21-2,16 (m, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,61 (m, 2H).
Éster metílico del ácido (R)-2-(2-(4-(4-(pirrolidin-2-ilmetiloxi)feniloxi)fenil)acetilamino)-benzoico
Rendimiento: 32% (rendimiento de dos etapas de la reacción similar al Ejemplo 15)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s, 1H), 8,71 (dd, 1H, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,99 (dd, 1H. J = 8,1, 1,6 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,3, 1,6 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (ddd, 1H, J = 8,1, 7,3, 1,1 Hz), 6,85-6,99 (m, 6H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,04 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,09-3,41 (a, 1H), 3,12-3,19 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 1H), 1,75-2,08 (m, 4H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(1-aminociclopentan-1-ilmetiloxi)feniloxi)fenil)-acetilamino)benzoico
Rendimiento: 39% (rendimiento de dos etapas de la reacción similar al Ejemplo 15)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz, 7,3 Hz, 1,6 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 7,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (s, 4H), 3,98-4,16 (a, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,12 (s, 1H), 1,97-2,08 (m a, 2H), 1,63-1,73 (m, 6H).
Éster metílico del ácido (S)-2-(2-(4-(4-(pirrolidin-2-ilmetiloxi)feniloxi)fenil)acetilamino)benzoico
Rendimiento: 32% (rendimiento de dos etapas de la reacción similar al Ejemplo 15)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s, 1H), 8,71 (dd, 1H, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,99 (ad, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,3, 1,6 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (ddd, 1H, J = 8,1, 7,3, 1,1 Hz), 6,85-6,99 (m, 6H), 4,65-5,55 (a, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,04 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,12-3,19 (m, 2H), 2,89-2,94 (m, 1H), 1,75-2,08 (m, 4H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(piperidin-2-ilmetiloxi)feniloxi)fenil)acetilamino)benzoico
Rendimiento: 37%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,3, 1,6 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1, 7,3 Hz), 6,91-6,97 (m, 6H), 5,20-5,75 (a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 1,69-2,04 (m a, 7H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(piperidin-3-ilmetiloxi)feniloxi)fenil)acetilamino)benzoico
Rendimiento: 79%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s, 1H), 8,71 (dd, 1H, J = 8,4, 1,1 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,3, 1,6 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,06 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,3, 1,1 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,38-3,41 (m a, 1H), 3,21-3,26 (m a, 1H), 2,61-2,76 (m a, 2H), 2,16-2,28 (a, 2H), 1,90-1,97 (m a, 1H), 1,82 (a, 2H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(4-(2-aminociclohexiloxi)feniloxi)fenil)acetilamino)benzoico
Rendimiento: 58%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s, 1H), 8,70 (dd, 1H, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,0, 1,6 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (ddd, 1H, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz), 6,90-6,99 (m, 6H), 6,72 (a, 2H), 4,18 (m a, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 2,95-3,01 (m, 1H), 2,17 (m a, 1H), 2,08 (m a, 1H), 1,71 (m a, 1H), 1,65 (m a, 1H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,21-1,26 (m, 2H).
Ejemplo 19
Los compuestos descritos en las Tablas 48 y 49 como el Ejemplo Nº 19 y que corresponden a los respectivos materiales de partida se sintetizaron a partir del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(6-(cis-4-aminociclohexiloxi)-2-naftiloxi)-fenil)acetilamino)benzoico y éster metílico del ácido 2-(2-(4-(7-(cis-4-aminociclohexiloxi)-2-naftiloxi)fenil)-acetilamino)benzoico obtenido con el Ejemplo 18 con el procedimiento similar al ejemplo 7. Los rendimientos y los datos de ^{1}H-RMN data se muestran en las Tablas 48 y 49.
Ejemplo 20 Síntesis del ácido 2-(2-(4-(6-(cis-4-(bencilamino)ciclohexiloxi)-2-naftiloxi)-fenil)acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 96)
75
Etapa 1
Un reactor se cargó con 358 \mul (1,7 equiv, 179 \mumol) de solución de trietilamina-cloroformo 0,5 M que contenía 420 \mul (105 \mumol, 50 mg) del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(cis-4-aminociclohexiloxi)fenoxi)fenil)acetilamino)benzoico (CDCl_{3} 0,25 M) obtenido por el Ejemplo 17, se añadió a la misma cloruro de benzoílo (1,5 equiv, 22 mg) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Después de completar la reacción, se añadieron 139 mg (157,5 \mumol) de una resina poliestireno aminometilado (producto de Novabiochem) al sistema y se agitó durante 12 horas. La solución se introdujo en un cartucho de sílice (producto de Waters) y se reveló con una mezcla de hexano/acetato de etilo (1/2) y la solución obtenida se destiló para retirar el disolvente.
Etapa 2
El compuesto obtenido por la Etapa 1 se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (0,5 ml), se añadió una solución de hidróxido de litio 4 N (0,25 ml) a la misma y la mezcla se agitó durante una noche. Después de completar la reacción, el producto se acidificó con ácido clorhídrico 6 N (0,25 ml), se añadió agua (1 ml), la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo (2 ml x 3) y la fase orgánica se pasó a través de un cartucho de sulfato sódico (producto de Waters). El disolvente se retiró por destilación y el residuo se secó en un desecador. El compuesto se identificó a partir del peso molecular usando CL-EM y el peso molecular obtenido fue coherente con la estructura anterior. Los datos se describen en la Tabla 76.
Ejemplo 21
Los compuestos descritos como Ejemplo Nº 21 en las Tablas 75 a 89 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 20 usando sustratos correspondientes. Los compuestos se identificaron por el peso molecular usando CL-EM y los resultados fueron coherentes con las estructuras. Los resultados se muestran en las Tablas 75 a 89.
Ejemplo 22 Síntesis del ácido 2-(2-(4-(4-(cis-4-(2-piridilcarbonilamino)ciclohexiloxi)-fenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 254)
76
Etapa 1
El éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(cis-4-aminociclohexiloxi)fenoxi)fenil)acetilamino)-benzoico (47 mg, 0,1 mmol) obtenido por el Ejemplo 17 se disolvió en cloroformo secado de forma preparatoria (0,5 ml) y a la solución se le añadió HOBT (0,12 mmol, 16 mg) y ácido picolínico (0,12 mmol, 15 mg). Se vertió t-BuOH (0,4 ml) y cloroformo (1,3 ml) en la mezcla, se añadió EDCI (0,12 mmol, 23 mg) a al misma y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución obtenida se introdujo en un cartucho de sílice (producto de Waters) y se reveló con una mezcla de hexano/acetato de etilo (1/2) y la solución obtenida se destiló para retirar el disolvente.
Etapa 2
El compuesto obtenido por la Etapa 1 se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (0,5 ml) y a la solución se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 4 N (0,25 ml) y se agitó durante una noche. Después de completar la reacción, el producto se acidificó con ácido clorhídrico 6 N (0,25 ml), se le añadió agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 ml x 3) y la fase orgánica se pasó a través de un cartucho de sulfato sódico (producto de Waters). El disolvente se retiró por destilación y el residuo se secó en un desecador. El compuesto obtenido se identificó por el peso molecular usando CL-EM y el resultado fue coherente con la estructura anterior. Los datos se muestran en la Tabla 83.
Ejemplo 23
Los compuestos descritos como Ejemplo Nº 23 en las Tablas 75 a 89 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 22 usando sustratos correspondientes. Los compuestos se identificaron por el peso molecular usando CL-EM y los resultados fueron coherentes con las estructuras anteriores. Los resultados se muestran en las Tablas 75 a 89.
Ejemplo 24 Síntesis del ácido 2-(2-(4-(4-(N-acetil-4-piperidiloxi)fenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico (Compuesto Nº 78) 
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77
Etapa 1
Un reactor se cargó con éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(4-piperidiloxi)fenoxi)-fenil)acetilamino)benzoico (120 mg, 0,26 mmol), se vertió diclorometano secado de forma preparatoria en el mismo, se cargó trietilamina (47 \mul, 1,3 equiv., 338 \mumol) al reactor, posteriormente se añadió cloruro de acetilo (24 \mul, 1,3 equiv., 338 \mumol) al mismo y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Después de completar la reacción, al producto de reacción se le añadió agua, se extrajo con diclorometano y se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice.
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Etapa 2
El compuesto producido por la Etapa 1 se disolvió en la mezcla de tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (0,5 ml), se mezcló con una solución de hidróxido de litio 4 N (0,25 ml) y se agitó durante una noche. Después de completar la reacción, el producto se acidificó con ácido clorhídrico 6 N (0,25 ml), se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se secó en un desecador. El compuesto producido se identificó por el peso molecular usando CL-EM y el resultado fue coherente con la estructura anterior. Los datos se muestran en la Tabla 76.
Ejemplo 25
Los compuestos descritos como Ejemplo Nº 25 en las Tablas 75 a 89 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 24 usando sustratos correspondientes. Los compuestos se identificaron por el peso molecular usando CL-EM y los resultados fueron coherentes con las estructuras. Los resultados se muestran en las Tablas 75 a 89.
Ejemplo 26
El compuesto del Compuesto Nº 17 se sintetizó usando el Compuesto Nº 26 de la Tabla 1 mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 23. El compuesto se identificó por ^{1}H-RMN y los resultados se muestran en la Tabla 48.
Ejemplo 27 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenoxi)fenil)-acetil amino)benzoico
78
Se añadió carbonato potásico (162 mg) a 221 mg de éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxifeniloxi)fenil)acetilamino)benzoico obtenido por el Ejemplo de Referencia 24, la mezcla se suspendió en DMF seco (5 ml), se añadió poco a poco bromoacetato de t-butilo (130 \mul) a la suspensión a temperatura ambiente y la mezcla se agitó tal cual durante una noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, DMF se destiló a presión reducida y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bisulfato potásico y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el disolvente por destilación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (líquido de revelado: hexano:acetato de etilo 4:1 a 1:1) para obtener 174 mg del presente compuesto. La ^{1}H-RMN del compuesto fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 60%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s a, 1H), 8,71 (dd, 1H, J = 8,6, 1,0 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,7 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,3, 1,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (ddd, 1H, J = 8,2, 7,3, 1,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,49 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 28 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(hidroxicarbonilmetoxi)fenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico
79
Se añadió TFA (4 ml) a éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(t-butoxicarbonilmetoxi)-fenoxi)fenil)acetilamino)benzoico producido por el Ejemplo 27 y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la reacción, TFA se retiró por destilación a presión reducida y el producto se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener cuantitativamente el presente compuesto (164 mg). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 100%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,09 (s a, 1H), 9,91 (s a, 1H), 8,68 (dd, 1H, J = 8,6 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,3, 1,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,2, 7,3 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 2H).
Ejemplo 29 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4 (4-(piperidinamidometiloxi)fenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 42)
80
El éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(hidroxicarbonilmetoxi)fenoxi)fenil)acetilamino)benzoico (164 mg, 0,377 mmol) obtenido por el Ejemplo 28 se suspendió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (34 \mul) a la suspensión a temperatura ambiente. El producto cambió a un color pardo transparente con formación de espuma mediante la adición de aproximadamente 2 gotas de DMF seco. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se retiraron por destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió piperidina (35 \mul) y trietilamina (54 \mul) a la solución y se hizo reaccionar durante una noche a temperatura ambiente. El producto se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfato potásico y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El producto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (líquido de revelado: hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el presente compuesto (118 mg, 0,234 mg). El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 62%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s a, 1H), 8,71 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,0 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,3, 1,7 Hz), 7,31 (dd, 2H, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,06 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,3, 1,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,96 (dd, 2H, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,92 (dd, 2H, J = 8,6, 2,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,87 (S, 3H), 3,72 (S, 2H), 3,55-3,58 (a, 2H), 3,46-3,50 (a, 2H), 1,57-1,68 (a, 6H).
Ejemplo 30
El compuesto del Compuesto Nº 42 de la Tabla 2 se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 7 usando el compuesto obtenido con el Ejemplo 29. El resultado de la ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior. Los datos se muestran en la Tabla 55.
Ejemplo 31 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)benciloxi)fenoxi)-fenil)acetilamino)benzoico
81
El éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxifenoxi)fenil)acetilamino)benzoico obtenido por el Ejemplo de Referencia 24 (315 mg, 0,83 mmol) se disolvió en 20 ml de la mezcla cloruro de metileno-THF (1:1 v/v), se le añadió alcohol 3-(terc-butoxicarbonilamino)bencílico (465 mg, 2,1 mmol), 1,1'-azobis (N,N'-dimetilformamida) (359 mg, 2,08 mmol) y tri-n-butil fosfina (520 ml, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de completar la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano:acetato de etilo 75:25 v/v) para obtener el presente compuesto (404 mg, 0,693 mmol) en forma de una sustancia gomosa incolora. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 83%
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 11,03 (s a, 1H), 8,72 (dd, 1H, J = 1,08, 8,64 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 1,89, 8,10 Hz), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 6H), 7,04-6,90 (m, 6H), 7,51 (s a, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 32
El siguiente compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 31 usando el sustrato correspondiente. El resultado de la ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura.
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(4-(terc-butoxicarbonilamino)benciloxi)fenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico
Rendimiento: 46%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,03 (s a, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 1,62, 7,83 Hz), 7,51 (dt, 1H, J = 1,35, 8,64 Hz), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 8,37 Hz), 7,00-6,90 (m, 6H), 6,49 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 33 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(2 -(terc-butoxicarbonilamino)benciloxi)fenoxi)-fenil)acetilamino)benzoico
82
El éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-hidroxifenoxi)fenil)acetilamino)benzoico (300 mg, 0,82 mmol) obtenido por el Ejemplo de Referencia 24 se disolvió en N-dimetilformamida anhidro (10 ml), se le añadió borohidruro sódico (30 mg, abs. 60%), se agitó durante 15 minutos y se le añadió N-terc-butoxicarbonil-2-bromometilanilina (540 mg, 1,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua (150 ml) a la misma, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x2) y se lavó con agua (100 ml X 3), el disolvente orgánico se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (disolvente de elución; hexano:acetato de etilo 75:25 v/v) para obtener el presente compuesto (234 mg, 0,402 mmol) en forma de una sustancia gomosa incolora. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 49%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,05 (s a, 1H), 8,72 (dd, 1H, J = 1,03, 8,37 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 1,62, 8,10 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 1,62, 7,29 Hz), 7,42-7,25 (m, 6H), 7,09-6,94 (m, 7H), 5,05 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 34 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(3-(acetilamino)benciloxi)fenoxi)fenil)-acetilamino)benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 50)
83
El éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)benciloxi)fenoxi)-fenil)acetilamino)-benzoico (155 mg, 0,266 mmol) obtenido por el Ejemplo 31 se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (5,0 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se retiró rápidamente a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida. El residuo seco se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y trietilamina (0,11 ml, 0,789 mmol), se le añadió cloruro de acetilo (0,025 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, al líquido de reacción se le añadió agua (100 ml) y se extrajo inmediatamente con acetato de etilo (20 ml X 2). La capa de acetato de etilo recogida se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución, hexano:acetato de etilo 6:4 v/v) para obtener el presente compuesto (110 mg, 0,215 mmol) en forma de una sustancia gomosa incolora. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura anterior.
Rendimiento: 81%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s a, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 1,62, 8,10 Hz), 7,60 (s a, 1H), 7,53 (dd, 2H, J = 1,62, 8,64 Hz), 7,45-7,23 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,02 Hz), 7,00-8,89 (m, 6H), 5,02 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 35
Los siguientes compuestos se sintetizaron por un procedimiento similar al del ejemplo 34 usando los compuestos obtenidos por los Ejemplos 32 y 33 y haciéndolos reaccionar con los respectivos sustratos correspondientes. Los resultados de ^{1}H-RMN fueron coherentes con las estructuras.
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(3-(benzoilamino)benciloxi)fenoxi)fenil)acetilamino)benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 51)
Rendimiento: 49%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,03 (s a, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 8,16 (s a, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 1,62, 8,10 Hz), 7,88 (dd, 2H, J = 1,62, 6,76 Hz), 7,78 (s a, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,56 Hz), 7,55-7,20 (m, 9H), 7,09-6,91 (m, 6H), 5,05 (s, 2H) 3,86 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(2-(acetilamino)benciloxi)fenoxi)fenil)acetilamino)benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 46)
Rendimiento: 68%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,06 (s a, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 8,14 (s a, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 1,62, 8,10 Hz), 7,54 (dt, 1H, J = 1,62, 8,91 Hz), 7,38-7,26 (m, 5H), 7,16-7,93 (m, 7H), 5,06 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(2-(metoxicarbonilamino)benciloxi)fenoxi)fenil)- acetilamino)benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 48) Rendimiento: 80%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,04 (s a, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 8,73 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,00 Hz), 7,40-7,90 (m, 13H), 6,78-6,60 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-(2-(4-(4-(2-(benzoilamino)benciloxi)fenoxi)fenil)acetilamino)benzoico (éster metílico del Compuesto Nº 49)
Rendimiento: 63%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 11,06 (s a, 1H), 9,16 (s a, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,37 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7,12 Hz), 8,00 (dd, 2H, J = 1,89, 6,21 Hz), 7,88-7,60 (m, 4H), 7,60-7,15 (m, 7H), 7,10-6,91 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 2H).
Ejemplo 36
Los compuestos descritos en la Tabla 90 como Ejemplo Nº 36 se sintetizaron mediante un procedimiento similar al del ejemplo 7 usando los sustratos correspondientes obtenidos por los Ejemplos 34 y 35. Los compuestos producidos se confirmaron por CL-EM y los resultados fueron coherentes con las estructuras. Los resultados se muestran en la Tabla 90.
Ejemplo 37 Síntesis del ácido 2-((4-(6-(3-aminopropoxi)-2-naftiloxi)fenil)-carbonilamino)benzoico (Compuesto Nº 33)
84
El ácido 2-((4-(6-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi)-2-naftiloxi)-fenil)carbonilamino)benzoico (Compuesto
Nº 31, 50 mg, 0,09 mmol) obtenido con el Ejemplo 8 se disolvió en 3 ml de solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano y 2,5 ml de 1,4-dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas y a 50-60ºC durante 7 horas (se añadió 3 ml de solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano 3 horas después de calentar) y se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante una noche. Después de completar la reacción, el líquido de reacción se concentró y el producto bruto se recristalizó en etanol (4 ml) para obtener el presente compuesto (14,5 mg, 0,0317 mmol) en forma de un cristal granular blanco. El resultado de ^{1}H-RMN fue coherente con la estructura.
Rendimiento: 35%
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}); \delta 2,07 (quint, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 4,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,33 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
TABLA 44
85
86
TABLA 45
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TABLA 46
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TABLA 65
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TABLA 66
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TABLA 70
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TABLA 71
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TABLA 72
140
141
Nota: En las Tablas anteriores, "éster metílico" se refiere al éster del ácido carboxílico en el sitio del ácido antranílico y "éster metílico" y "éster etílico" mostrados en la columna inferior se refieren a ésteres de ácido carboxílico en otro sitio.
TABLA 75
142
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TABLA 76
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TABLA 77
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TABLA 88
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TABLA 89
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TABLA 90
166
Ejemplo 38 Actividad supresora de la producción de anticuerpo IgE in vitro en humanos
Las concentraciones de anticuerpos IgE e IgG se midieron por el siguiente procedimiento de acuerdo con el procedimiento descrito en Journal of Immunology vol.146, págs. 1836-1842, 1991 y Journal of Immunology. vol. 147, p.8-13, 1991.
Concretamente, los linfocitos se separaron de la sangre venosa periférica de una persona sana por centrifugación con gradiente de densidad. Los linfocitos obtenidos se lavaron, se suspendieron en un líquido de cultivo (RPMI-1640 (producto de Gibco Co.) + FCS al 10% inactivado con calor (producto de Whittaker Co.) + 100 \mug/ml de estreptomicina + 100 U/ml de penicilina G + L-glutamina 2 mM) y se cultivaron durante una semana en presencia de interleuquina 4 (IL-4, producto de GENZYME Co.) (0,1 \mug/ml), anticuerpo anti-CD40 (antiCD40Aab, producto de BIOSOURCE Co.), clone B-B20) (2 \mug/ml) e interleuquina 10 (IL-10, producto de GENZYME Co.) (0,2 \mu g/ml) en presencia o ausencia de los compuestos de la presente invención descritos en las Tablas 10 a 15 en diversas concentraciones como fármacos de ensayo.
El líquido de cultivo se añadió al sistema de cultivo, se continuó con el cultivó durante una semana más y se midieron las concentraciones de anticuerpos IgE e IgG en el sobrenadante mediante el procedimiento de ELISA de sandwich.
La medición mediante el procedimiento ELISA se realizó de acuerdo con el procedimiento ELISA conocido usando el anticuerpo de conejo anti-IgE (\varepsilon) humana (producto de ICN Co.) como anticuerpo principal y el anticuerpo monoclonal anti-IgE humana unido a biotina (G7-26, producto de PharMingen Co.) como anticuerpo secundario para la medición de la concentración del anticuerpo IgE, y anticuerpo monoclonal anti-IgG humana (G18-145, producto de PharMingen Co.) como anticuerpo principal y anticuerpo de burro anti-IgG humana unido a biotina (H+L) (producto de Jackson Co.) como anticuerpo secundario para la medición de la concentración de anticuerpo IgG y usando peroxidasa de rábano picante con avidina-biotina (kit ABC, producto de Vector Lab.) como enzima y un sistema de sustrato de peroxidasa con micropocillos TMB (3,3',5,5'-tetrametilbencidina) (producto de Kirkegaard & Perry Laboratories Inc.) como sustrato.
El valor de CI50 y la relación de supresión (%) en la concentración del fármaco de ensayo de 1 \muM se calcularon en función de la concentración obtenida en ausencia del compuesto de la presente invención (referencia: Ueshima, y col. American Academy of Allergy & Immunology, 1995 Annual Meeting, Program Nº 818).
Los resultados se muestran en la Tabla 91.
TABLA 91 Acción supresora de la producción de anticuerpos del compuesto de la presente invención (1 \muM)
167
A partir de los resultados mostrados en la Tabla 91 se ha reconocido que los compuestos de la invención tienen actividad supresora de la producción de anticuerpos IgE.
Por consiguiente, se espera que estos compuestos sean agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades alérgicas, etc, provocadas por la producción de anticuerpos IgE tal como asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, choque anafiláctico, alergia a ácaros, polinosis, alergia a los alimentos, urticaria, colitis ulcerosa, gastroenteritis eosinófila y sarpullido inducido por fármacos.
Ejemplo 39 Medición de la citotoxicidad usando células tumorales de ratones L929
Procedimiento
La acción citotóxica en células tumorales se midió mediante un ensayo con rojo neutro (el procedimiento descrito en Journal of Tissue Culture Methodology, vol. 9, p. 7 (1984) y Toxicology Letters, vol. 24, p. 119 (1985)). Concretamente, se añadieron células L929 (5 X 10^{4} células/ml, FCS/RPMI al l0%) a los pocillos de una placa ELISA de 96 pocillos a una velocidad de 100 \mul cada una y se cultivó durante una noche y los compuestos de ensayo de las respectivas concentraciones se disolvieron en solución de DMSO y se añadieron a las células anteriores. Se continuó con el cultivo durante 3 días y se añadieron 2,0 \mul de Rojo Neutro para conseguir una concentración final del 0,01%. La mezcla se incubó durante 1 hora a 37ºC, el sobrenadante del producto del cultivo celular se retiró y el residuo se lavó dos veces con 200 \mul de PBS para retirar el exceso de Rojo Neutro. Después, el tinte introducido en la célula se extrajo añadieron 100 \mul de solución acuosa de etanol al 50%-ácido acético al 1% y la cantidad del tinte se determinó midiendo la absorbencia a 490 nm. La citotoxicidad se determinó en cada concentración del compuesto del ensayo, considerando la citotoxicidad sin el fármaco como el 100%. La citotoxicidad en cada concentración se trazó frente a la concentración de cada compuesto de ensayo y se determinó la concentración del compuesto del ensayo que mostraba citotoxicidad al 50% (LD50). Se realizaron dos series de mediciones para cada ensayo en las mismas condiciones y se usó el valor medio como el resultado del ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 92.
TABLA 92 Actividad citotóxica de los compuestos de la presente invención contra L929
168
169
A partir de los resultados mostrados en la Tabla 92 se ha reconocido que los compuestos de la presente invención tienen acción citotóxica en L929.
Ejemplo 40 Acción carcinostática en células cancerosas humanas cultivadas
Procedimiento
Se dispersaron células cancerosas humanas (39 tipos) en una placa de 96 pocillos, se añadió una solución de la sustancia del ensayo (concentraciones en 5 etapas partiendo de 10^{-4}M y diluida 10 veces hasta 10^{-8}M) al día siguiente y las células se cultivaron durante 2 días. La cantidad de células proliferadas en cada placa se determinó por análisis cuantitativo colorimétrico con sulforhodamina B. Se calculó la concentración para suprimir la proliferación de células en un 50% (GI50) en comparación con un control (sin sustancia de ensayo) y se calcularon los siguientes valores (concentraciones) en función al número de células inmediatamente antes de la adición de la sustancia de ensayo.
TGI = concentración para suprimir la proliferación hasta un número convencional de células (sin cambio en el número aparente de células).
CL50 = concentración para reducir el número de células al 50% del número convencional de células (actividad citocidal).
Los resultados que suprimen la proliferación de tres sustancias de ensayo 124, 257 y 983 en 9 cepas de células cancerosas representativas se muestran de forma colectiva en las Tablas 93 a 95.
TABLA 93
170
TABLA 94
171
TABLA 95
172
A partir de los resultados mostrados en las Tablas 93 a 95 se ha reconocido que los compuestos de la presente invención tienen actividad supresora de la proliferación en células cancerosas humanas cultivadas.
Los resultados de los Ejemplos 39 y 40 demuestran que los compuestos de la presente invención también son útiles como agentes carcinostáticos.
Posibilidad de utilización industrial
Los derivados del ácido antranílico de la presente invención o sus sales o solvatos médicamente permisibles muestran una fuerte actividad citotóxica y acción supresora de la producción de anticuerpos IgE. Por consiguiente, los derivados del ácido antranílico de la presente invención pueden aplicarse clínicamente como agente terapéutico para el cáncer o como agente preventivo o terapéutico para enfermedades alérgicas.

Claims (16)

1. El derivado del ácido antranílico expresado mediante la siguiente fórmula (1) o la siguiente fórmula (2) o sus sal o solvato farmacológicamente permisible.
173
En las fórmulas, Y^{1} es el grupo de la siguiente fórmula (3)-1 o (3)-2
174
[en las fórmulas, Z es un grupo hidrocarburo C_{1}-C_{12} de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturado o insaturado o aromático sustituido con uno o más entre NR^{10}R^{11}, -COOR^{12}, -(C=O)NR^{13}R^{14} o -(C=O)R^{15} [el grupo hidrocarburo C_{1}-C_{12} está opcionalmente sustituido con un sustituyente L (L es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, -NO_{2} o -CN)],
un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o muchos NR^{17}, O o S en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O) en el anillo, un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado con uno o dos dobles enlaces o triples enlaces y opcionalmente sustituido con el anillo anterior de 3 a 8 miembros o un grupo hidrocarburo C5-C10 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado sustituido con un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo (el anillo aromático está opcionalmente sustituido con el sustituyente L),
cada uno de los grupos R^{10},R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-C11 que está opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-C10 que está opcionalmente sustituido (el sustituyente es un átomo de halógeno, OH, un grupo alcoxi C1-C4, -CN, -NO_{2} o -COOR^{18}) o un grupo seleccionado entre las siguientes fórmulas (4)-1, (4)-2 y (4)-3. Los grupos R^{10} y R^{11},o R^{13} y R^{14} pueden formar conjuntamente un anillo de 3 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más grupos -O-, S-, -NR^{18}- o -(C=O)- en el anillo.
175
[en las fórmulas, Q es un grupo alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-C6 que está opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-C11 que está opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi C7-C11 que está opcionalmente sustituido (el sustituyente es un átomo de halógeno, -OH, -CN, -NO_{2}, -COOR^{19} o grupo fenoxi), grupo dimetilamino, grupo morfolino o un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que puede contener uno o varios heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, [cuando en el caso anterior se selecciona un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que puede tener uno o más heteroátomos, el anillo está opcionalmente sustituido en posiciones arbitrarias independientemente con uno o muchos sustituyentes seleccionados entre átomo de halógeno, -OH, NO_{2}, -CN, -COOR^{19}, -NR^{19}R^{20}, grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada (en este caso, los sustituyentes en las posiciones adyacentes pueden formar formar un enlace acetal), grupo alquiltio C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo alquilsulfonilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilamino C1-C6 de cadena lineal o ramificada, grupo trihalometilo, grupo trihalometoxi, grupo fenilo, o grupo fenoxi que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno],
los grupos R^{19} y R^{20} son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-C4],
el grupo R^{18} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C4,
el grupo X^{3} es el grupo X^{3} es -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -NR^{21}, *-NR^{21}(C=O) o *-(C=O)NR^{21} (el signo (*-) que representa un enlace significa la unión al anillo de benceno o al anillo naftaleno en la fórmula (3)-1 o en la fórmula (3)-2),
el grupo R^{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con un halógeno,
cada uno de los grupos R^{5} y R^{6} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CN, -OR^{22}, -NH(C=O)R^{22}, -(C=O)NHR^{22} o un grupo hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,
el grupo R^{22} es un grupo hidrocarburo C1 a C3 que está opcionalmente sustituido con un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno,
el grupo Y^{2} es la fórmula (3)-1 o la fórmula (3)-2 en las cuales, Z puede ser además un grupo hidrocarburo C1-C12 de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturado, insaturado o aromático sustituido con uno o más OR^{16} donde R^{16} es como se ha definido previamente, o Y^{2} es la siguiente fórmula (5)-1 o la siguiente fórmula (5)-2,
176
(en las fórmulas, el grupo R^{7} es un átomo de hidrógeno o grupo hidrocarburo C1-C12 saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificado o alicíclico, sustituido o no sustituido que contiene uno o dos dobles enlaces o triples enlaces [en este caso, el sustituyente es un átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, un grupo fenilo sustituido o no sustituido (en este caso, el sustituyente es un átomo de halógeno, -NO_{2}, -CN, -CF_{3} o un grupo hidrocarburo C1-C4) o un grupo cicloalquilo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido (en este caso, el sustituyente es un átomo de halógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4)],
el grupo X^{4} es -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)-, -NR^{23}-, *-NR^{23}(C=O)- o *-(C=O)NR^{23}. (el grupo R^{23} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1 a C4 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno). En este caso, el signo (*-) significa la unión al anillo de benceno o al anillo de naftaleno de fórmula (5)-1 o fórmula (5)-2, el grupo R^{7} no es un átomo de hidrógeno cuando el grupo X^{4} es -(C=O)-, -(S=O)-, -(O=S=O)- o *-NR^{23}(C=O)-,
cada uno de los grupos R^{8} y R^{9} es independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CN, -OR^{24}, -NH(C=O)R^{24}, -(C=O)NHR^{24} o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno (el grupo R^{24} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno),
el grupo X^{1} es -(C=O), -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)- o -CH_{2}-,
el grupo X^{2} es O o S,
cada uno de los grupos R^{1} y R^{2} es independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CN, -OR^{25}, -NH(C=O)R^{25}, -(C=O)NHR^{25} o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,
el grupo R^{25} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con átomo de halógeno,
cada uno de los grupos R^{3} y R^{4} es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-C4,
el grupo A es N,N\rightarrowO o N^{+}-CH_{3}, y
n es un número entero de 0 a 3).
2. El derivado del ácido antranílico descrito en la reivindicación 1 en el que Y^{2} es el grupo de fórmula (3)-1 o de fórmula (3)-2 o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
3. El derivado del ácido antranílico descrito en la reivindicación 1 y expresado exclusivamente por la fórmula (I), o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
4. El derivado del ácido antranílico descrito en la reivindicación 1 y expresado exclusivamente por la fórmula (2) en el que el grupo Y^{2} se expresa por la fórmula (3)-1 o la fórmula (3)-2, o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
5. El derivado del ácido antranílico descrito en la reivindicación 1 y expresado exclusivamente por la fórmula (2) en el que el grupo Y2 se expresa por la fórmula (5)-1 o la fórmula (5)-2, o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
6. El derivado del ácido antranílico descrito en la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que el grupo Y^{1} en la fórmula (1) se expresa por la siguiente fórmula (9)-1, (9)-2 o (9)-3, o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
177
(en la fórmula, las definiciones de Z, X^{3}, R^{5} y R^{6} son como las de la fórmula (3)-1 o fórmula (3)-2).
7. El derivado del ácido antranílico descrito en la reivindicación 1, 2, 4 ó 5 en el que el grupo Y^{2} en la fórmula (2) se expresa por la fórmula (5)-1, la fórmula (5)-2, la fórmula (9)-1, la fórmula (9)-2 o la fórmula (9)-3, o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
8. El derivado del ácido antranílico descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
el grupo Z de la fórmula (1) es un grupo hidrocarburo C1-C12 saturado, insaturado o aromático de cadena lineal, ramificada o cíclica sustituido con uno o más -NR^{10}R^{11}, -COOR^{12}, -(C=O)NR^{13}R^{14} o -(C=O)R^{15} [el grupo hidrocarburo C1-C12 está además opcionalmente sustituido con un sustituyente L (L es un grupo alquilo C1-C6, átomo de halógeno, -NO_{2} o -CN)], o su sal o solvato farmacológicamente permisible; o
el grupo Z en la fórmula (2) es un grupo hidrocarburo C1-C12 saturado, insaturado o aromático de cadena lineal, ramificada o cíclica sustituido con uno o más -NR^{10}R^{11}, -COOR^{12}, -(C=O)NR^{13}R^{14} o -(C=O)R^{15} [el grupo hidrocarburo C1-C12 está además opcionalmente sustituido con un sustituyente L (L es un grupo alquilo C1-C6, átomo de halógeno, -NO_{2} o -CN)], o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
9. El derivado del ácido antranílico descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el grupo Z en la fórmula (1) o fórmula (2) es un anillo de 3 a 8 miembros saturado que contiene uno o muchos grupos NR^{17}, -O- o -S- en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más grupos -C(=O) en el anillo o un grupo hidrocarburo C1-C4 de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado con uno o dos dobles enlaces o triples enlaces y opcionalmente sustituido con el anillo anterior de 3 a 8 miembros, o su sal o solvato farmacológicamente permisible.
10. El derivado del ácido antranílico descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el grupo Z de fórmula (1) o fórmula (2) es un grupo hidrocarburo C5-C10 saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada sustituido con un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo (el anillo aromático está opcionalmente sustituido con un sustituyente L), o su sal o solvato farmacéuticamente permisible.
11. Una composición farmacéutica compuesta por un derivado del ácido antranílico descrito en una de las reivindicaciones 1 a 10 o su sal o solvato farmacológicamente permisible y un vehículo farmacológicamente permisible.
12. Una composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11 y que tiene actividad citotóxica.
13. Un agente terapéutico para el cáncer compuesto por la composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11 ó 12.
14. Una composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11 y que tiene acción supresora de la producción de anticuerpos IgE.
15. Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades alérgicas compuesto por la composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11 ó 14.
16. Un agente preventivo o terapéutico descrito en la reivindicación 15 en el que dichas enfermedades alérgicas son asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivits alérgica, dermatitis atópica, choque anafiláctico, alergia a ácaros, polinosis, alergia a los alimentos, urticaria, colitis ulcerosa, gastroenteritis eosinófila y sarpullido inducido por fármacos.
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