RS56194B1 - Derivativi fenilamida 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i slična jedinjenja kao modulatori hidrolaze amida masnih kiselina (faah) za lečenje anksioznosti, bola i ostalih stanja - Google Patents

Derivativi fenilamida 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i slična jedinjenja kao modulatori hidrolaze amida masnih kiselina (faah) za lečenje anksioznosti, bola i ostalih stanja

Info

Publication number
RS56194B1
RS56194B1 RS20170834A RSP20170834A RS56194B1 RS 56194 B1 RS56194 B1 RS 56194B1 RS 20170834 A RS20170834 A RS 20170834A RS P20170834 A RSP20170834 A RS P20170834A RS 56194 B1 RS56194 B1 RS 56194B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
compound
piperazine
carboxylic acid
formula
Prior art date
Application number
RS20170834A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Apodaca
Guy J Breitenbucher
Kanaka Pattabiraman
Mark Seierstad
Wei Xiao
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS56194B1 publication Critical patent/RS56194B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

Opis
Pozivanje na odgovarajuću prijavu
[0001] Ova prijava se poziva na prioritet Prijave iz SAD broj 60/640,869, podnete 30. decembra, 2004.
Oblast pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na određena piperazinil i piperidinil jedinjenja uree, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i na ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju stanja bolesti, poremećaja, stanja posredovanih aktivnošću hidrolaze amida masne kiseline (FAAH).
Pozadina pronalaska
[0003] Medicinske koristi su pripisivane biljci kanabisa tokom vekova. Primarni bioaktivni konstituent kanabisa je Δ<9>-tetrahidro-kanabinol (THC). Otkriće THC je vremenom dovelo do identifikacije dva endogena kanabinoidna receptora koji su odgovorni za njegove farmakološke radnje, naime CB1and CB2(Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529). Ova otkrića ne samo da su uspostavila prostor delovanja THC, već su takođe inspirisala upite kod endogenih agonista ovih receptora, ili “endokanabinoida”. Prvi identifikovani endokanabinoid je bio amid anadamid masne kiseline (AEA). Sama AEA izaziva mnoštvo farmakoloških efekata egzogenih kanabinoida (Piomelli, Nat. Rev. Neurosci.2003, 4(11), 873).
[0004] Katabolizma AEA je primarno može pripisati integral membrane bound protein fatty acid amide hydrolase (FAAH), koja hidrolizuje AEA za arahidonsku kiselinu. FAAH je okarakterisan 1996. od Cravatt i saradnika (Cravatt, Nature 1996, 384, 83). Naknadno je utvrđeno da je FAAH dodatno odgovoran za katabolizmu velikog broja važnih lipid signalizirajućih amida masne kiseline što uključuje: još jedan veliki endokanabinoid, 2-arahidonoilglicerol (2-AG) (Science 1992, 258, 1946-1949); san-indukujuću supstancu, oleamid (OEA) (Science 1995, 268, 1506); agens za suzbijanje apetita, N-oleoiletanolamin (Rodriguez de Fonesca, Nature 2001, 414, 209); i anti-inflamatorni agens, palmitoiletanolamid (PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem.2002, 9(6), 663).
[0005] Mali-molekul inhibitori FAAH bi trebalo da podignu koncentracije ovih endogenih signalnih lipida i na taj način proizvedu njihove povezane korisne farmakološke efekte. Bilo je nekih izveštaja o uticaju raznih FAAH inhibitora u predkliničkim modelima.
[0006] Konkretno, prijavljeno je da dva inhibitora FAAH zasnovana na karbamatu imaju analgetske osobine kod životinjskih modela. Kod pacova, BMS-1 (videti WO 02/087569), sa dole prikazanom strukturom, prijavljen je analgetski efekat u Čung kičmenom nerv ligacija modelu neuropatskog bola, i Hargravesov test akutne termičke nocicepcije. Prijavljeno je da je URB-597 efikasan nula plus maze modelu anksioznosti kod pacova, kao i analgetsku efikasnost u takozvanom "hot plate" ili "rešo" testu kod pacova, te formalinskih testova (Kathuria, Nat. Med. 2003, 9(1), 76). Sulfonilfluorid AM374 se takođe pokazao da značajno umanjuje spastičnost kod chronic relapsing experimental autoimmune encefalomielitis (CREAE) miša, životinjskog modela multiple skleroze (Baker, FASEB J.2001, 15(2), 300).
[0007] Dodatno, prijavljeno je da je oksazolopiridin keton OL-135 potencijalni inhibitor FAAH, kao što je prijavljeno i da ima analgetske aktivnosti kod oba testa tzv "the hot plate" i "tail emersion" testova nocicepcije kod pacova (WO 04/033652).
[0008] Rezultati straživanja o efektima određenih egzogenih kanabinoida su rasvetlili da FAAH inhibitor može biti koristan u lečenju različitih stanja, bolesti, poremećaja, ili simptoma. Tu spadaju bol, mučnina/povraćanje, anoreksija, spastičnost, poremećaji kretanja, epilepsija i glaukom. Do danas, odobrene terapeutske primene za kanabinoide obuhvataju olakšanje od mučnine i povraćanja izazvanih hemoterapijom kod pacijenata sa karcinomom i poboljšanje apetita kod pacijenata sa HIV/AIDsom koji imaju anoreksiju kao rezultat sindroma gubljenja. Dva proizvoda su komercijalno dostupna u nekim zemljama za ove indikacije, naime, dronabinol (Marinol®) i nabilon.
[0009] Izuzev odobrenih indikacija, terapeutska oblast kojoj je data velika pažnja za kanabinoidnu upotrebu je analgezija, tj, lečenje bola. Pet malih randomiziranih kontrolisanih studija je pokazalo da je THC superiorniji u odnosu na placebo, proizvodnja dozno vezane analgezije (Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115). Izveštavano je da Atlantik Farmacija razvija sintetički kanabinoid, CT-3, 1,1-dimetil heptil derivat karboksilnog metabolita tetrahidrokanabinol, kao oralno aktivni anelgetik i anti-inflamatorni agens. Izvešteno je da je Pilot faza II studija kod hroničnog neuropatskog bola sa CT-3 pokrenuta u Nemačkoj u maju 2002.
[0010] Broj osoba sa multipla sklerozom je tvrdio pozitivne efekte od kanabisa i za bol povezan sa bolešću kao i za spastičnost, uz podršku malih kontrolisanih studija (Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253). Slično tome, razne žrtve povreda kičmene moždine, kao što je kod paraplegije, su izjavili da su njihovi bolni grčevi ublaženi nakon pušenja marihuane. Izveštaj pokazuje da kanabinoidi izgleda da kontrolišu spastičnost i premor kod CREAE modela multipl skleroze demonstrirano da su ovi efekti posredovani sa CB1i CB2receptorima (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). Faza 3 kliničkih istraživanja je sprovedena kod pacijenata sa multipla sklerozom i povredom kičmene moždine sa uskim raciom smeše tetrahidrokanabinol/kanabidiol (THC/CBD).
[0011] Izveštaji o kontrolisanim studijama manjeg obima su sprovedeni kako bi se istražile druge potencijalne komercijalne upotrebe kanabinoida . Izveštaj je da su studije kod volontera potvrdile da su oralni, ubrizgavani, i popušeni kanabinoidi proizveli dozno-povezane redukcije u intraokularnom pritisku (IOP) i stoga mogu ublažiti glaukom simptome. Oftamolozi su prepisivali kanabis za pacijente sa glaukomom kod kojih drugi lekovi nisu dali rezultata u adekvatnoj kontroli intraokularnog pritiska (Robson, 2001).
[0012] Inhibicija FAAH korišćenjem malog-molekul inhibitora može biti sa prednošću u poređenju sa direktno-delujućim CB1agonistom. Primena egzogenog CB1agonista može proizvesti raspon odgovora, uključujući smanjenu nocicepciju, katalepsiju, hipotermiju, i increased feeding behavior. Ova četiri se posebno nazivaju “kanabinoidni tetrad.” Eksperimenti sa FAAH -/- mišem su pokazali umanjene odgovore u testovima nocicepcije, ali nisu pokazali katalepsiju, hipotermiju, ili potrebu za povećanom ishranom. (Cravatt, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(16), 9371). Ubrazanje je imalo za posledicu da se nivoi AEA povećaju kod limbičnog prednjeg dela mozga pacova, ali ne i u ostalim delovima mozga, pružajući dokaze da stimulacija AEA biosinteze može biti anatomski regionalizovana ka ciljanim CNS stazama (Kirkham, Br. J. Pharmacol. 2002, 136, 550). Zaključak je da su AEA uvećanja lokalizovana unutar mozga, pre nego sistemski, ukazuje da bi FAAH inhibicija sa malim molekulom mogla da poboljša delovanje AEA i drugih amida masne kiseline u regionima tkiva gde se događa sinteza i oslobađanje ovih signalnih molekula u datom patofiziološkom stanju (Piomelli, 2003).
Kao dodatak efektima FAAH inhibitora kod AEA i drugih endokanabinoida, inhibitori FAAH katabolizma drugih lipidnih medijatora mogu biti korišćeni u lečenju drugih terapeutskih indikacija. Na primer, PEA je demonstrirala biološke efekte kod životinjskih modela inflamacije, imunosupresije, analgezije, i neuroprotekcije (Ueda, J. Biol.Chem.2001, 276(38), 35552). Oleamid, još jedan supstrat FAAH, indukuje san (Boger, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(10), 5044; Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001, 25, S36).
[0013] Određeni piperazinil ili piperidinil derivati su opisani u litaraturi kod različitih upotreba. Na primer, WO 01/36386 opisuje derivate dipiperazina kao lek za dijabetes; JP 11139969 opisuje određene fenol derivate kao antioksidante i ACAT inhibitore; WO 96/21648 opisuje razne piperazin derivate kao antitumor agense; JP 48010160 opisuje određene piperazin derivate kao anti-inflamatorne agense; WO 04/072025 obelodanjuje određene supstituisane N-arilheterocikle kao gojaznost, dijabetes, i agense konzumiranja narkotika; DE 2123784 i U.S. Patent No. 3,813,395 otkriva razne piperaziniltieno-benzotiazepine kao psihotropike i anestetike; WO 98/37077 i WO 99/42107 opisuju određena jedinjenja bazirana na piperazinu kao kalcitonin mimetiki za lečenje koštanih nedostataka; i serije jedinjenja na bazi piperidin scaffold su pokazala da su histaminski H3receptor antagonisti (Vaccaro, Biorg. Med. Chem. Lett, 395-399, 2006). Dodatno, WO 97/42230 opisuje čvrsta-faza sintezu određenih piperazin urea. WO 97/23458 obelodanjuje određene piperidin derivate kao intermedijere ka NMDA receptor ligandima. Kao dodatak, razni malimolekul FAAH modulatori su prijavljeni, na primer, u WO 04/033652, U.S. Patent broj 6,462,054, U.S. Patent broj 6,096,784, WO 99/26584, WO 97/49667, i WO 96/09817. Ipak, i dalje postoji potreba za drugim potentnim FAAH modulatorima sa željenim farmaceutskim svojstvima.
Suština pronalaska
[0014] Sada je utvrđeno da određeni piperazinil i piperidinil derivati imaju FAAH-modulirajuću aktivnost.
[0015] Konkretno, u jednom opštem aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja sledeće Formule (I):
gde:
● Z je -N- ili >CH;
● R<1>je -H ili -C1-4alkil;
● Ar<1>je 2-tiazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, svaki nesupstituisan ili supstituisan na ugljeniku članu prstena sa jednom ili dve R<a>funkcionalne grupe; gde je svaka R<a>funkcionalna grupa nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od -C1-4alkil, -C2-4alkeni, -OH, -OC1-4alkil, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0. 2C1-4alkil, -OSO2C1-4alkil, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -COC1-4alkil, -N(R<b>)R<c>, -SO2NR<b>R<c>, -NR<b>SO2R<c>, -C(=O)NR<b>R<c>, -NO2, i -CN, gde su R<b>i R<c>svako nezavisno -H ili -C1-4alkil; i
● Ar<2>je:
fenil fuzionisan na dva susedna ugljenikova atoma prstena za grupu izabranu iz grupe koja se sastoji od -(CH2)3-5- koji ima 0 ili 1 duple veze, -(CH2)2-3O-, -OCH2CH2O-, i -OCF2O- čime formira fuzionisanu prsten strukturu; ili fenil supstituisan na susednim atomima ugljenik prstena sa -OCH2O- (čime formira 4-benzo[1,3]dioksolil); svaka fenil funkcionalna grupa dalje nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva, ili tri R<e>supstituenta, gde svaki R<e>supstituent je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-4alkil, -C2-4alkenil, -OH, -OC1-4alkil, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2C1-4alkil, -OSO2C1-4alkil, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -COC1-4alkil, -N(R<b>)R<c>, -SO2NR<b>R<c>, -NR<b>SO2R<c>, -C(=O)NR<b>R<c>, -NO2, i -CN, gde R<b>i R<c>su kao što je prethodno definisano;
ili farmaceutsko prihvatljive soli pomenutog jedinjenja.
[0016] U poželjnim primenama pronalaska, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje posebno opisano ili prikazano kao primer u detaljnom opisu niže.
[0017] U sledećem opštem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije gde svaka obuhvata: (a) efektivnu količinu agensa izabranog iz jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljivih soli istog; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0018] U sledećem opštem aspektu, pronalazak je usmeren jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju subjekta koji boluje ili je dijagnostikovan sa bolešću, poremećajem, ili medicinskim stanjem posredovanim sa FAAH aktivnošću, koji obuhvata primenu na subjektu kome je potrebno takvo lečenje efektivne količine jedinjenja Formule (I) gde:
● Z kao što je definisano iznad;
● R<1>kao što je definisano iznad;
● Ar<1>kao što je prethodno definisano; i
● Ar<2>je kao što je definisno iznad.
ili farmaceutsko prihvatljive soli pomenutog jedinjenja
[0019] U određenim poželjnim izvođenjima pronalaska inventivnih jedinjenja za upotrebu u postupku bolesti, poremećaja, ili medicinskog stanja koje je izabrano iz grupe koju čine: anksioznost, bol, poremećaji spavanja, poremećaji ishrane, inflamacija, multipla skleroza i drugi poremećaji kretanja, gubitak telesne težine usled HIV-a, unutrašnja povreda glave, šlog, Alchajmerova bolest, epilepsija, Turetov sindrom, Niman-Pikova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, optički neuritis, autoimuni uveitis, simptomi odvikavanja od narkotika, mučnina, povraćanje, seksualna disfunkcija, post traumatski stres poremećaj, cerebralni vazospazam, glaukom, sindrom nadraženih creva, inflamatorna bolest creva, imunosupresija, gastroezofagusna refluksna bolest, paralitički ileus, sekretorna dijareja, čir na želucu, reumatoidni artritis, neželjena trudnoća, hipertenzija, karcinom, hepatitis, alergijska bolest disajnih puteva, auto-imuni dijabetes, hronični pruritis, i neuroinflamacija.
[0020] Dodatna otkrića, karakteristike, i prednosti pronalaska, će biti jasne iz sledećeg detaljnog opisa kao i iz priloženih patentnih zahteva.
Detaljan opis Pronalaska i njegova željena otkrića
[0021] Pronalazak može biti potpunije shvaćen pozivanjem na sledeći opis, uključujući sledeći rečnik pojmova i zaključnih primera. Kao što je ovde korišćeno, pojmovi “uključuje”, “sadrži” i “obuhvata” su korišćeni ovde u njihovom otvorenom, neograničavajućem smislu.
[0022] Pojam “alkil” se odnosi na pravu- ili razgranatu-lanac alkil grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. Primerne alkil grupe obuhvataju metil (Me, koji takođe može biti strukturalno označen sa /), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil, i slični.
[0023] Pojam “alkilen” se odnosi na dvovalentni prav- ili razgranat-lanac alkil grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. Primerne alkilen grupe obuhvataju metilen, etilen, propilen, i slične.
[0024] Pojam “alkenil” se odnosi na prav- ili razgranat-lanac alkenil grupu koja ima od 2 do 12 atoma ugljenika u lancu. (Dupla veza alkenil grupe se formira sa dva sp<2>hibridizovana atoma ugljenika.) Ilustrativne alkenil grupe obuhvataju prop-2-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metilprop-2-enil, heks-2-enil, i slične.
[0025] Pojam “alkinil” se odnosi na prav- ili razgranat-lanac alkinil grupu koja ima od 2 do 12 atoma ugljenika u lancu. (Trostruka veza alkinil grupe se formira sa dva sp hibridizovana atoma ugljenika.) Ilustrativne alkinil grupe obuhvataju prop-2-inil, but-2-inil, but-3-inil, 2-metilbut-2-inil, heks-2-inil, i slične.
[0026] Pojam “aril” se odnosi na monociklični, ili fuzionisani ili spiro policiklični, aromatični karbocikl (prsten struktura ima atome prstena koji su svi ugljenik) koji ima od 3 do 12 prsten atoma po prstenu. (Atomi ugljenika u aril grupama su sp<2>hibridizovani.) Ilustrativni primeri aril grupa obuhvataju sledeće funkcionalne grupe:
i slične.
[0027] Pojam “heteroaril” se odnosi na monociklični, ili fuzionisani ili spiro biciklični ili policiklični, aromatični heterocikl (prsten struktura koja ima atome prstena izabrane od atoma ugljenika kao i od azota, kiseonika, i sumpor heteroatoma) koji ima od 3 do 12 atoma ugljenika po prstenu. Ilustrativni primeri heteroaril grupa obuhvataju sledeće funkcionalne grupe:
[0028] Pojam "cikloalkil" se odnosi na zasićen ili delimično zasićen, monociklični ili fuzionisani ili spiro policiklični, karbocikl koji ima od 3 do 12 prsten atoma po prstenu. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa obuhvataju sledeće funkcionalne grupe:
[0029] "Heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu, ili fuzionisanu ili spiro policikličnu, prsten strukturu koja je zasićena ili delimično zasićena i ima od 3 do 12 prsten atoma po prstenu izabranih od C atoma i N, O, i S heteroatoma. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju:
i slične.
[0030] Pojam “halogen” predstavlja hlorin, fluorin, bromin ili jodin. Pojam “hal” predstavlja hlor, fluor, brom ili jod.
[0031] Pojam “supstituisana” znači da određena grupa ili funkcionalna grupa nosi jedan ili više supstituenata. Pojam “nesupstituisana” znači da određena grupa ne nosi supstituente. Pojam “opciono supstituisana” znači da je određena grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata. Kada je pojam “supstituisan” upotrebljen da bi se opisao strukturalni sistem, supstitucija treba da se javi na bilo kojoj valentno-dozvoljenoj poziciji na sistemu.
[0032] Formula (I) ima za cilj da predstavlja jedinjenja koja imaju strukture označene sa strukturalnom formulom kao i određene varijacije ili oblike. Konkretno, jedinjenja Formule (I) mogu imati asimetrične centre i shodno tome postojati u različitim enantiomernim oblicima. Svi optički izomeri i stereoizomeri jedinjenja opšte formule, i smeše iste, se smatraju sklopom formule. Stoga Formula (I) ima za cilj da predstavlja racemat, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više diastereomernih oblika, i smeša istih.
[0033] Dalje, određene strukture prikazane Formulom (I) mogu postojati kao geometrijski izomeri (tj. cis i trans izomeri) ili kao tautomeri. Dodatno, Formula (I) ima za cilj da predstavi hidrate, solvate, i polimorfe takvih jedinjenja, i njihovih smeša.
Formula (I) takođe ima za cilj da predstavi neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane Formulom (I) izuzev da su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično pronalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fosfora, fluorina, i hlorina, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, redom. Razna izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer ona u koja su radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<11>C, i<14>C inkorporirani, su korisna u testu distribucije leka ili sbstrata tkiva. Tricijumovani (tj.,<3>H) i ugljenik-14 (tj.,<14>C) izotopi su naročito pogodni zbog lakoće njihovog dobijanja i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može pružiti određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer uvećana in vivo half-life ili umanjenje zahtevane doze. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska i
generalno mogu pripremati izvođenjem postupaka opisanih u šemama ili u primerima i pripremama opisanim niže supstituisanjem lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeležen reagens.
[0034] Kada se govori o Formuli (I), selekcija određene funkcionalne grupe sa liste mogućih vrsta za određenu varijablu nema za cilj da definiše funkcionalnu grupu za varijablu koja se pojavljuje negde drugde. Drugim rečima, tamo gde se varijabla pojavljuje više nego jednom, izbor vrsta sa određene liste je nezavisan od izbora vrsta za istu varijablu na drugom mestu u formuli.
[0035] U poželjnim otkrićima jedinjenja Formule (I), varijabla Z je -N-.
[0036] U drugim poželjnim otkrićima, varijabla R<1>je -H, metil, etil, izopropil, propil, ili t-butil. Još pogodnije, R<1>je -H. Alternativno, R<1>je metil.
[0037] Poželjno, Ar<1>je 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, ili 4-pirimidinil, svaki nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenik prstena sa sa jednom ili dve R<a>funkcionalne grupe kao što je prethodno definisano. Alternativno, Ar<1>je 2-tiazolil. Kada Ar<1>je 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, supstituisan sa jednim ili više R<a>supstituenata, poželjno svako R<a>je nezavisno izabrano od metil, etil, izopropil, terc-butil, vinil, alil, hidroksil, metoksi, etoksi, izopropoksi, fluor, brom, hlor, jod, -CF3, -OCF3, metilsulfanil, metilsulfoksi, metilsulfonil, etilsulfonil, izopropilsulfonil, metansulfoniloksi, karbometoksi, -CO2H, acetil, propionil, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2, i -CN. Još pogodnije, R<a>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od fluor, brom, jod, metoksi, metil, karbometoksi, i karboksi. U nekim poželjnim otkrićima, Ar<1>je 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-karbometoksifenil, 3-karbometoksifenil, 4-karbometoksifenil, 2-karboksifenil, 3-karboksifenil, ili nesupstituisani fenil.
[0038] Poželjno, supstituent na varijabli Ar<2>označen kao R<e>je metil, etil, izopropil, terc-butil, vinil, alil, hidroksil, metoksi, etoksi, izopropoksi, fluor, brom, hlor, jod, -CF3, -OCF3, metilsulfanil, metilsulfoksi, metilsulfonil, etilsulfonil, izopropilsulfonil, metansulfoniloksi, karbometoksi, -CO2H, acetil, propionil, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2, ili- CN.
[0039] Poželjno, Ar<2>je indanil, indenil, tetrahidronaftil, 2,3-dihidro-benzofuranil, hromanil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil, i 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolil, svaki fenil radikal nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva, ili tri R<e>supstituenta kao što je prethodno definisano.
[0040] U drugim pogodnijim otkrićima, Ar<2>je nesupstituisan 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolil ili nesupstituisani 4-benzo[1,3]dioksolil.
[0041] Željena jedinjenja predmetnog pronalaska su definisana patentim zahtevima. Od jedinejnja koja slede, ona koja su obuhvaćena patentnih zahteva su poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku, dok ona koja ne spadaju u okvir pronalaksa su samo kao referenca:
fenilamid 4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-hinolin-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-jodo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-benziloksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(5-bromo-2-hidroksi-3-metoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(4-bromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-fenoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-bromo-4-fluoro-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-indan-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-izopropil-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-etil-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(5-bromo-2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(4-metoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-vinil-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(3-metoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-naftalen-1-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-metil-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(1H-indol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3,4-dimetoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-izopropoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-bifenil-4-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-hinolin-4-ilmetil-piperazine1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-benzo[1,3]dioksol-4-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(1-metil-1 H-indol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(6-hloro-hinolin-2-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(8-hloro-hinolin-2-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(2-hloro-hinolin-3-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-fluoro-fenil)-amid 4-naftalen-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-fluoro-fenil)-amid 4-hinolin-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(1-hidroksi-naftalen-2-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(4-hloro-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(3,4-dihloro-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(3-p-toliloksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-[3-(4-terc-butil-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(3-trifluorometil-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(4-metoksi-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(6-metoksi-naftalen-2-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-fenantren-9-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-piren-1-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(6-hloro-hinolin-3-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-bifenil-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-[3-(4-hloro-benzensulfonil)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(1H-indol-6-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-fenoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(2-hloro-8-metil-hinolin-3-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(1-metil-1H-indol-6-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-benziloksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-[3-(3,5-dihloro-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(9H-fluoren-2-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(9-etil-9H-karbazol-3-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-stiril-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-hloro-3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-[2,5-dimetil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirol-3-ilmetil]-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(2-bromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(3-fluoro-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-fluoro-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(3-metoksi-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
m-tolilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(2-fluoro-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-metoksi-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(3-hloro-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(2-hloro-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
p-tolilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-hloro-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
o-tolilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(3-fluoro-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-fluoro-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazine-1-karboksilne kiseline;
(2-hloro-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazine-1-karboksilne kiseline;
(3-hloro-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazine-1-karboksilne kiseline;
(4-hloro-fenil)-amid 4-Hinolin-3-ilmetil-piperazine-1-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazine-1-karboksilne kiseline;
o-tolilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazine-1-karboksilne kiseline;
p-tolilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazine-1-karboksilne kiseline;
metil estar 2-[(4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karbonil)-amino]-benzoeve kiseline;
metil estar 3-[(4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karbonil)-amino]-benzoeve kiseline;
metil estar 4-[(4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karbonil)-amino]-benzoeve kiseline; (4-metoksi-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
m-tolilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(3-metoksi-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(2,4-difluoro-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(2-fluoro-fenil)-amid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
p-tolilamid 4-benzil-piperidin-1-karboksilne kiseline;
m-tolilamid 4-benzil-piperidin-1-karboksilne kiseline;
(2-hloro-fenil)-amid 4-benzil-piperidin-1-karboksilne kiseline;
piridin-4-ilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
piridin-2-ilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
piridin-3-ilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(4-cikloheksiloksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-propoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-izobutoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3-etoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-propoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(4-izobutoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(3-dimetilamino-propoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(3-piperidin-1-il-propoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-(4-etoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-[3-(3-hloro-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(naftalen-2-iloksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(fenantren-9-iloksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; metil estar 4-[3-(4-fenilkarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenoksi]-benzoeve kiseline; fenilamid 4-[3-(4-metansulfonil-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(3-metoksi-fenoksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; fenilamid 4-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-benzil]-piperazin-1-karboksilne kiseline; 3-(4-fenilkarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil ester metansulfonske kiseline;
3-(4-fenilkarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil ester benzensulfonske kiseline;
3-(4-fenilkarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil ester 4-hloro-benzensulfonske kiseline; 2-[(4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karbonil)-amino]-benzoeva kiselina (kalijumova so); 3-[(4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karbonil)-amino]-benzoeva kiselina (kalijumova so); piridin-3-ilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
piridin-2-ilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
piridin-4-ilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
pirimidin-2-ilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
piridin-3-ilamid 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline; piridin-4-ilamide 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline; pirimidin-2-ilamid 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
piridin-2-ilamid 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
piridin-3-ilamid 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; piridin-4-ilamid 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; pirimidin-4-ilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
pirimidin-4-ilamid 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; pirimidin-4-ilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
4-[(4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karbonil)-amino]-benzoeve kiseline;
fenilamid 4-hinoksalin-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(3,4-dihloro-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
tiazol-2-ilamid 4-hinolin-3-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
tiazol-2-ilamid 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
metil-fenil-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-(2-metoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-nitro-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
(4-trifluorometil-fenil)-amid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; hidrohlorid fenilamid 4-(5-bromo-2-hidroksi-3-metoksi-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; hidrohlorid fenilamid 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline;
dihidrohlorid fenilamid 4-hinolin-2-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
fenilamid 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline;
hidrohlorid fenilamid 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline; i
(4-fluoro-fenil)-amid 4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilne kiseline.
[0042] Pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenih Formulom (I), kao što su ona opisana iznad koja su obuhvaćena obimom patentih zahteva.
[0043] Farmaceutski prihvatljive soli određenih jedinjenja za koja su ovde dati primeri i koja su obuhvaćena obimom patentnih zahteva su naročito poželjne.
[0044] “Farmaceutski prihvatljiva so” treba da znači su slobodne kiseline ili baze jedinjenja predstavljenog Formulom (I) koje nije toksično,
biološki netolerantno, ili na neki drugi način biološki nepoželjno. Videti, uopšteno, npr. S.M.Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, i Handbook ofPharmaceutical Salts, Propertions, Selection, i Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH i VHCA: Zurich, 2002. Željene farmaceutski prihvatljive soli su one koje su farmakološki efikasne i adekvatne za kontakt sa tkivima pacijenata bez neželjene toksičnosti, iritacije, ili alergijske reakcije. Jedinjenje Formule (I) može imati dovoljno kiselu grupu, dovoljno bazičnu grupu, ili obe vrste funkcionalnih grupa, i shodno tome reagovati sa brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskim ili organskim kiselinama, čime se formira farmaceutski prihvatljiva so. Primerne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butine-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilenesulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, metan-sulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, i mandelate.
Ako jedinjenje Formule (I) sadrži bazni azot, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena na bilo koji odgovarajući način dostupan u nauci, na primer, tretiranje slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina, i slične, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, fenilsirćetna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, izetionska kiselina, sukcinska kiselina, valerijanska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je bademova kiselina, limunska kiselina, ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je aspartinska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzoeva kiselina, 2-acetoksibenzoeva kiselina, naftalinkarbonska kiselina, ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili etansulfonska kiselina, ili slične.
[0045] Ako je jedinjenje Formule (I) kiselina, kao što je karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti na bilo koji odgovarajući način, na primer, tretiranje slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala, ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slični. Ilustrativni primeri odgovarajućih soli obuhvataju organske soli dobijene od amino kiselina, kao što je glicin i arginin, amonijak, karbonati, bikarbonati, primarni, sekundarni, ili tercijarni amini, i ciklični amini, kao što je benzilamini, pirolidini, piperidin, morfolin, i piperazin, i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma, i litijuma.
[0046] Takođe opisani su metodi lečenja koji primenjuju farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Formule (I). Pojam “prolek” znači prekursor označenog jedinjenja koje, prateći primenu na subjektu, daje jedinjenje in vivo kroz hemijski ili fiziološki proces kao što je solvoliza ili fiziološki uslovi (npr. prolek doveden do fiziološke pH je konvertovan u jedinjenje Formule (I)). “Farmaceutski prihvatljiv prolek” je prolek koji nije toksičan, biološki netolerantan, ili na drugi način biološki nepogodan za primenu na subjektu. Ilustrativni postupci za selekciju i pripremu odgovarajućih prolek derivata su opisani, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0047] Primerni prolekovi obuhvataju jedinjenja koja imaju ostatak amino kiseline, ili polipeptidni lanac dva ili više (na primer, dva, tri ili četiri) ostataka amino kiseline, kovalentno vezanih kroz amid ili etar vezu za slobodnu aminu, hidroksi ili karboksilna kiselina grupu jedinjenja Formule (I). Primeri ostataka amino kiseline obuhvataju dvadeset amino kiselina nastalih prirodnim putem najčešće označenih sa tri slovna simbola kao i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuterna kiselina, citrulin homocistein, homoserin, omitin i metionin sulfon.
[0048] Dodatne vrste prolekova se mogu proizvesti, na primer, derivatizacijom slobodnih karboksilnih grupa struktura Formule (I) kao amida ili alkil estara. Primerni amidi obuhvataju one izvedene iz amonijaka, primarne C1-6alkil amine i sekundarne di(C1-6alkil) amine. Sekundarne amine obuhvataju petočlane ili šestočlane heterocikloalkil ili heteroaril prsten funkcionalne grupe koje imaju od 1 do 3 heteroatoma pri čemu je najmanje jedan atom azota. Željeni amidi su dobijeni od amonijaka, C1-3alkil primarne amine, i di(C1-2alkil)amine. Primerni estri ovde opisani obuhvataju C1-7alkil,C5-7karbociklil, fenil, i fenil(C1-6alkil) estre. Željeni estri obuhvataju metil estre. Prolekovi takođe mogu biti pripremljeni derivatizovanjem slobodnih hidroksi grupa korišćenjem grupa koje obuhvataju hemisukcinate, fosfat estre, dimetilaminoacetate, i fosforiloksimetiloksikarbonile, prateći procedure kao što su one podvučene u Adv. Drug Delivery Rev.1996, 19, 115. Karbamat derivati hidroksi i amino grupa mogu takođe dati prolekove. Karbonat derivati, sulfonat estri i sulfat estri hidroksi grupa mogu takođe dati prolekove. Derivatizacija hidroksi grupa kao što su (aciloski) metil i (aciloksi) etil etri, pri čemu acil grupa može biti alkil estar, opciono supstituisanih sa jednim ili više etra, amina ili funkcionalitetima karboksilne kiseline, ili gde je acil grupa estar amino kiseline kao što je opisano iznad, je takođe korisno za dobijanje prolekova. Prolekovi ove vrste se mogu pripremati kao što je opisano u J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Slobodne amine se takođe mogu derivatizovati kao amide, sulfonamide ili fosfonamide. Sve ove prolek funkcionalne grupe mogu inkorporirati grupe koje obuhvataju etar, amin i karboksilna kiselina u funkcionalitetima.
[0049] Farmaceutski aktivni metaboliti mogu takođe biti korišćeni u ovde opisanim postupcima. “Farmaceutski aktivan metabolit” predstavlja farmakološki aktivan produkt metabolizma u telu jedinjenja Formule (I) ili njene soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja se mogu utvrditi korišćenjem rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u nauci. Videti, na primer, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci.1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res.1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res.1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0050] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, (zajednički, “agensi”) predmetnog pronalaska su korisna kao FAAH inhibitori za upotrebu u postupcima prema pronalasku. Agensi mogu biti korišćeni u lečenju ili prevenciji medicinskih stanja, bolesti, ili poremećaja posredovanih kroz inhibiciju ili modulaciju FAAH, kao što su oni ovde opisani. U skladu sa pronalaskom agensi se stoga mogu koristiti kao anelgetik, neuroprotektant, sedativ, stimulant apetita, ili kontraceptivno.
[0051] Primerna medicinska stanja, bolesti, i poremećaji obuhvataju anksioznost, bol, poremećaje spavanja, poremećaje ishrane, inflamaciju, multipla sklerozu i druge poremećaje kretanja, HIV wasting sindrom, povredu glave, šlog, Alchajmerovu bolest, epilepsiju, Turetov sindrom, epilepsiju, Niman-Pikovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu horeu, optički neuritis, autoimuni uveitis, simptome odvikavanja od narkotika, mučninu, povraćanje, seksualnu disfunkciju, poremećaj posttraumatskog stresa, ili cerebralni vazospazam.
[0052] Stoga, farmaceutski agensi se mogu koristiti za lečenje subjekata koji boluju ili su dijagnostikovani sa poremećajem ili stanjem posredovanim kroz FAAH aktivnost. Pojam “lečenje” ili “lečiti” kao što je ovde upotrebljavano se odnosi na davanje agensa ili kompozicije prolanaska subjektu u svrhu izazivanja terapeutskog ili profilaktičkog benefita kroz modulaciju FAAH aktivnosti. Lečenje obuhvata, preokretanje, ublažavanje, olakšavanje, inhibiciju napredovanja, ublažavanja težine, ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog kroz modulaciju FAAH aktivnosti. Pojam “subjekt” se odnosi na sisarskog pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, kao što je čovek. “Modulatori” obuhvataju i inhibitore i aktivatore, gde se “inhibitori” odnose na jedinjenja koja smanjuju, sprečavaju, inaktiviraju, desenzitiviraju ili down-regulate FAAH ekspresiju ili aktivnost, a “aktivatori” su jedinjenja koja povećavaju, aktiviraju, olakšavaju, senzitiviraju ili up-regulate FAAH ekspresiju ili aktivnost.
[0053] Shodno tome, pronalazak se odnosi na ovde opisane farmaceutske agense za upotrebu u lečenju subjekata dijagnostikovanih sa ili koji boluju od poremećaja ili stanja posredovanog kroz FAAH aktivnost, kao što su: anksioznost, bol, poremećaji spavanja, poremećaji ishrane, inflamacija, ili poremećaji kretanja (na primer, multipla skleroza).
[0054] Simptomi ili stadijumi bolesti su namenjeni da budu uključeni u opsegu “medicinskih stanja, poremećaja, ili bolesti.” Na primer, bol može biti povezan sa različitim bolestima i poremećajima, i može uključivati razne etiologije. Ilustrativni primeri bola koji se može lečiti sa FAAH-modulirajućim agensom prema pronalasku obuhvataju karcinom bol, post operativni bol, bol GI trakta, bol povrede kičmene moždine, visceralnu hiperalgeziju, talamički bol, glavobolju (uključujući stres glavobolju i migrenu), bol donjih leđa, vratni bol, muskuloskeletni bol, periferni neuropatski bol, centralni neuropatski bol, bol povezan sa neurogenerativnim poremećajem, i menstrualni bol. HIV wasting sindrom obuhvata povezane simptome kao što je gubitak apetita i mučnina. Parkinsonova bolest obuhvata, na primer, Levodopaindukovanu diskineziju. Lečenje multipla skleroze može uključivati lečenje simptoma kao što su spastičnost, neurogeni bol, centralni bol, ili disfunkciju bešike. Simptomi odvikavanja od narkotika mogu biti izazvani sa, na primer, zavisnošću od opijata ili nikotina. Mučnina ili povraćanje mogu biti usled hemoterapije, postoperativnih, ili opioidno povezanih uzroka. Lečenje seksualne disfunkcije može obuhvatati poboljšanje libida ili odlaganje ejakulacije. Lečenje karcinoma može uključiti lečenje glioma. Poremećaji spavanja obuhvataju, na primer, apneu za vreme spavanja, nesanicu, i poremećaje koji zahtevaju lečenje sa agensom koji ima sedativni ili narkotik vrstu efekta. Poremećaji ishrane obuhvataju, na primer, anoreksiju gubitak apetita povezan sa bolešću kao što je karcinom ili HIV infekcija/AIDS.
[0055] Kod farmaceutskog agensa prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenje prema pronalasku, efikasna količina farmaceutskog agensa je u skladu sa pronalaskom primenjena na subjektu koji boluje od ili je dijagnostikovan da ima takvu bolest, poremećaj ili stanje. „Efikasna količina“ podrazumeva količinu ili dozu dovoljnu da uopšteno pruži željeni terapeutski ili profilaktički benefit kod pacijenata kojima je takav tretman neophodan.
[0056] Efikasne količine ili doze agenasa predmetnog pronalaska se mogu ustanoviti pomoću uobičajenih metoda kao što je modelovanje, studije povećanja doze ili klinička ispitivanja, i uzimajući u obzir uobičajene faktore, na primer, način ili put uzimanja ili dostave leka, farmakokinetike agensa, težine i toka poremećaja ili stanja, prethodnu ili tekuću terapiju subjekta, zdravstveni status subjekta i reakcija na lekove, i procena lekara koji leči. Primerena doza je u opsegu od oko 0,001 do oko 200 mg agensa po kg telesne težine subjekta po danu, poželjno oko 0,05 do 100mg/kg/dan, ili oko 1 do 35 mg/kg/dan, u zasebnim ili razdvojenim jedinicama doze (na primer, BID, TID, QID). Za čoveka od 70 kg, ilustrativni opseg odgovarajuće dozne količine je od oko 0,05 do oko 7g/dan, ili oko 0,2 do oko 2,5g/dan.
[0057] Nakon što se poboljšanje pacijentovog stanja dogodi, doza se može prilagoditi za preventivni ili održavajući tretman. Na primer, doza ili frekventnost primene, ili oba, se mogu umanjiti kao funkcija simptoma, na nivo na kom će željeni terapeutski ili profilaktički efekat biti održavan. Naravno, ukoliko su simptomi ublaženi do odgovarajućeg nivoa, lečenje može prestati. Pacijentima, međutim, može biti potrebno isprekidano lečenje na dugoročnoj osnovi kod bilo kakvog ponavljanja simptoma.
[0058] Dodatno, agensi pronalaska mogu biti korišćeni u kombinaciji sa dodatnim aktivnim jedinjenjima u lečenju gore pomenutih stanja. Dodatna jedinjenja mogu biti koprimenjivana odvojeno sa agensom Formule (I) ili uključena sa takvim agensom kao dodatni aktivni sastojak u farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa pronalaskom. U primernom otkriću, dodatna aktivna jedinjenja su ona za koja se zna ili je otkriveno da su efikasna u lečenju stanja, poremećaja, ili bolesti posredovanih FAAH aktivnošću, kao što je još jedan FAAH modulator ili jedinjenje aktivno protiv drugog cilja povezanog sa određenim stanjem, poremećajem, ili bolešću. Kombinacija može služiti za uvećanje efikasnosti (na primer, uključujući u kombinaciju jedinjenje koje pojačava snagu ili efikasnost agensa u skladu sa pronalaskom), smanjenje jednog ili više neželjenih efekata, ili smanjenje zahtevane doze agensa u skladu sa pronalaskom. U jednom ilustrativnom otkriću, kompozicija u skladu sa pronalaskom može sadržati jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka izabranih od opijata, NSAID (na primer, ibuprofen, ciklooksigenaza-2 (COX-2) inhibitori, i naproksen), gabapentin, pregabalin, tramadol, acetaminofen, i aspirin.
[0059] Agensi pronalaska su korišćeni, zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, čime formulišu farmaceutske kompozicije pronalaska. Farmaceutska kompozicija pronalaska obuhvata: efikasnu količinu farmaceutskog agensa u skladu sa pronalaskom; i farmaceutsko prihvatljiv ekscipijens.“Farmaceutsko prihvatljiv ekscipijens“ se odnosi na supstancu koja nije toksična, biološki netolerantna, ili na drugi način biološki nepodobna za primenu na subjektu, kao što je inertna supstanca, dodata u farmakološku kompoziciju ili na drugi način korišćena kao nosač, nosilac, ili rastvarač da bi omogućila primenu farmaceutskog agensa koji je kompatibilan sa nj. Primeri ekscipijenata obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i vrste skroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.
[0060] Oblici dostave farmaceutskih kompozicija koje sadrže jednu ili više jedinica doze farmaceutskih agenasa se mogu pripremiti korišćenjem odgovarajućih farmaceutskih ekscipijenata i tehnika poznatih sada ili kasnije ili dostupnih stručnjacima u nauci. Kompozicije u lečenju mogu biti davane oralnim, parenteralnim, rektalnim, topikalnim, ili okularnim putevima ili inhalacijom.
[0061] Preparat može biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražeja, praškova, granula, lozenga, praškova za rekonstituciju, tečnih preparata, ili supozitorija. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensku infuziju, topikalnu primenu, ili oralnu primenu.
[0062] Kod oralne primene, jedinjenja pronalaska mogu biti dobijena u obliku tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija, ili suspenzija. Za pripremu oralnih kompozicija, agensi mogu biti formulisani da daju dozu od, na primer, od oko 0,05 do oko 50 mg/kg dnevno, ili od oko 0,05 do oko 20 mg/kg dnevno, ili od oko 0,1 do oko 10 mg/kg dnevno.
[0063] Oralne tablete mogu obuhvatati aktivni sastojak pomešan sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni rastvarači, agensi za dezintegraciju, vezujući agensi, lubrikanti, zaslađivači, arome, agensi za bojenje i prezervativni agensi. Odgovarajući intertni fileri obuhvataju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slične. Primerni tečni oralni ekscipijenti obuhvataju etanol, glicerol, vodu i slične. Skrob, polivinilpirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su odgovarajući agensi za dezintegraciju. Vezujući agensi mogu uključivati skrob i želatin. Lubrikant, ukoliko je prisutan, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Po želji, tablete mogu biti obložene materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat radi odlaganja apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene enteričkom oblogom.
[0064] Kapsule za oralnu primenu obuhvataju tvrde i meke želatin kapsule. Za pripremu tvrdih želatin kapsula, aktivni sastojak može biti pomešan sa čvrstim, polučvrstim, ili tečnim rastvaračem. Meke želatin kapsule se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem kao što je ulje kikirikija ili maslinovo ulje, tečni parafin, smeša mono i di-glicerida kratkog lanca masnih kiselina, polietilen glikol 400, ili propilen glikol.
Tečnosti za oralnu primenu mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa ili mogu biti predstavljene kao suv proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim odgovarajućim nosiocem pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržati: farmaceutsko prihvatljive ekscipijente kao što su suspenzujući agensi (na pirmer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alignat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearat gel i slični); nevodeni nosioci, na primer, ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen gikol, etil alkohol ili voda; konzervansi ( na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); ovlaživači kao što je lecitin; i, po želji, arome ili agense za bojenje.
[0065] Agensi ovog pronalaska mogu takođe biti primenjivani neoralnim putevima. Na primer, kompozicije mogu biti formulisane za rektalnu primenu kao supozitorija. Za parenteralnu primenu, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonealne, ili subkutane načine, agensi pronalaska mogu biti obezbeđeni u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovani na odgovarajuću pH i izotoničnost ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Odgovarajući vodeni nosioci obuhvataju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici će biti predstavljeni u jednica-doza obliku kao što su ampule ili jednokratni injekcioni uređaji, u multi-doznim oblicima kao što su bočice iz kojih se odgovarajuća doza može izvući, ili u čvrstom obliku ili pre-koncentratu koji može biti korišćen za pripremu inekcione formulacije. Ilustrativne infuzione doze mogu varirati od oko 1 do 1000 μg/kg/minutu agensa, pomešane sa farmaceutskim nosiocem tokom perioda koji varira od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0066] Za topikalnu primenu, agensi mogu biti mešani sa farmaceutskim nosiocem u koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% leka prema nosiocu. Drugi način primene agenasa u skladu sa pronalaskom može da koristi flaster formulaciju da utiče na transdermalno davanje.
[0067] Agensi se lečenju mogu alternativno primenjivati inhalacijom, preko nazalnih ili oralnih puteva, na primer, u sprej formulaciji koja takođe sadrži odgovarajućeg nosioca.
[0068] Primerni agensi za upotrebu u postupcima prema pronalasku će sada biti opisani pozivanjem na ilustrativne sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu ispod i određenim primerima koji prate. Naučnici će prepoznati da, za dobijanje različitih jedinjenja ovde, početni materijali mogu biti odgovarajuće izabrani tako da će se kranje željeni supstituenti sprovesti kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite na odgovarajući način da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno da se upotrebi, na mestu kranje željenog supstituenta, odgovarajuća grupa koja se može sprovesti kroz reakcionu šemu i zameniti na odgovarajući način sa željenim supstituentom. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, varijable su kao što je definisano iznad u odnosu sa Formulom (I).
Šema A:
[0069] Pozivajući se na Šemu A, jedinjenje Formule (IV) može biti dobijeno reagovanjem jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III), u kojem Q<1>predstavlja aril grupu, pod uslovima hloroformat kondenzacije. U željenom otkriću, Q<1>je supstituisani ili nesupstituisani fenil, i reakcija se dešava u prisustvu baze u rastvaraču na temperaturi od 0 °C do 50 °C. U posebno poželjnoj primeni, Q<1>je fenil, i reakcija se događa u prisustvu piridina dihlorometanu na 0 °C praćena zagrevanjem na sobnoj temperaturi.
Šema B:
[0070] Pozivajući se na Šemu B, jedinjenje formule (VII) je pripremljeno od jedinjenja formule (V). Grupa Q<2>je ili CH2Ar<2>ili azotna zaštitna grupa Q<3>kada Z je N. Jedinjenje formule (VII) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI) pod uslovima izocijanat dodavanja. U poželjnoj primeni, reakcija se događa u rastvaraču na temperaturi od 0 °C do 100 °C. Poželjni uslovi upotrebljavaju dihlorometan na sobnoj temperaturi. Alternativno, jedinjenje formule (VII) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (IV) pod uslovima aril karbamat kondenzacije. U poželjnoj primeni, reakcija se događa u rastvaraču na temperaturi od sobne temperature do 120 °C. U naročito poželjnom otkriću, Q<1>je fenil, i reakcija se sprovodi u DMSO u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C.
Šema C:
[0071] Pozivajući se na Šemu C, jedinjenje formule (XV) je pripremljeno od jedinjenja formule (XI). Odgovarajuća zaštitna grupa Q<3>kompatabilna sa transformacijama u Šemi C je izabrana. Poželjno, Q<3>je terc-butil-karbamoil. Jedinjenje formule (X) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (XI) ili sa jedinjenjem formule (VI) ili sa jedinjenjem formule (IV) kao što je opisano u Šemi B. Amin formule (XIV) je dobijen deprotekcijom jedinjenja formule (X) sa reagensom pod uslovima odgovarajuće Q<3>deprotekcije. U naročito poželjnom otkriću, jedinjenje formule (X), u kom Q<3>je terc-butil-karbamoil, je reagovano sa eteričnim vodonik hloridom u prisustvu ili odsustvu metanola na sobnoj temperaturi. Jedinjenje formule (XV) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (XIV) sa jedinjenjem formule (XII) pod uslovima reduktivne aminacije u prisustvu reduktanta kao što je natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, ili fenilsilan u rastvaraču kao što je THF, DCE, DCM, metanol, etanol, ili dietil etar na temperaturi od 0 °C do 80 °C. Upotreba promotera ili katalizatora kiselim karakterom kao što su organometalni kompleksi ili karboksilne kiseline može povećati stopu reakcije i/ili umanjiti formaciju bypoducts. U naročito željenim otkrićima, natrijum triacetoksiborohidrid u DCE je upotrebljen na sobnoj temperaturi.
[0072] Alternativno, jedinjenje formule (XIII) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (XI) sa jedinjenjem formule (XII) pod uslovima reduktivne aminacije kao što je naglašeno iznad. Jedinjenje formule (XVI) je dobijeno uklanjanjem Q<3>iz jedinjenja formule (XIII) pod uslovima deprotekcije kao što je opisano iznad. Jedinjenje formule (XV) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (XVI) ili sa jedinjenjem formule (IV) ili sa jedinjenjem formule (VI) kao što je opisano u Šemi B.
ema D:
[0073] Pozivajući se na Šemu D, jedinjenje formule (XIX) je pripremljeno od jedinjenja formule (XVII), u kom Q<4>je ili CONR<1>Ar<1>ili azotna zaštitna grupa Q<3>. Jedinjenje formule (XVII) je pripremljeno analogno sa Šemom C. Jedinjenje formule (XIX) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (XVII) sa jedinjenjem formule (XVIII) pod Micunobu uslovima u prisustvu fosfina kao što je trifenilfosfin ili trifenil fosfina podržanog polimerom, i azodikarboksilat kao što je DBAD ili DEAD, u organskom rastvaraču kao što je DCM, THF, i slični.
Šema E:
[0074] Pozivajući se na Šemu E, jedinjenje formule (XVII), gde Q<4>je ili CONR<1>Ar<1>ili azotna zaštitna grupa Q<3>, pripremljeno analogno sa Šemom C, je konvertovano u jedinjenje formule (XXI). Jedinjenje formule (XXI), gde Ar<4>je funkcionalna grupa Ar<3>kao što je definisano u Formuli (I) i direktno je vezano za vezujući atom kiseonika, je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (XVII) sa bornom kiselinom (XX) u prisustvu agensa sušenja kao što su praškaste 4A molekularne site, promotera kao što je bakar (II) acetat, i baze kao što je piridin ili trietilamin u rastvaraču kao što je DCM ili DCE. Alternativno, jedinjenje formule (XXI), u kojem Ar<4>sadrži sp<3>hibridizovan atom ugljenika direktno vezan za vezujući atom kiseonika, je pripremljeno reakcijom fenola (XVII) sa jedinjenjem formule (XXII) pod Micunobu uslovima kao što je opisano u Šemi D.
Šema F:
[0075] Pozivajući se na Šemu F, jedinjenje formule (XXIV), gde je Q<4>definisano kao iznad, je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (XVII), gde Ar<3>je funkcionalna grupa kao što je definisano u Formuli (I), sa jedinjenjem formule (XXIII), u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin u rastvaraču kao što je DCM na temperaturi od 0 °C do sobne temperature.
Šema G:
[0076] Pozivajući se na Šemu G, jedinjenje formule (XXV), gde je Q<4>definisano kao iznad i gde je Ar<3>definisano kao po Formuli (I), je dobijeno kao što je opisano u Šemi C. Jedinjenje (XXV) je konvertovano u jedinjenje formule (XXVII) reakcijom sa jedinjenjem formule (XXVI), u kom X<1>je jod, brom, hlor, ili trifluormetansulfonat estar, pod Hekovim uslovima u prisustvu izvora paladijuma kao što je paladijum(II) acetat, fosfin liganda kao što je trifenilfosfin, opcionog promotera kao što je tetrabutilamonijum hlorid, i baze kao što je vodeni kalijum karbonat u rastvaraču kao što je DMF.
Šema H:
[0077] Pozivajući se na Šemu H, jedinjenje formule (XXX), gde je Q<4>definisano kao iznad, je pripremljeno od jedinjenja formule (XXVIII) ili (XXXI), svako dostupno iz pripreme analogno sa Šemom C. Ar<3>i X<1>su definisani kao što je opisano iznad. Jedinjenje formule (XXX) je pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (XXVIII) sa jedinjenjem formule (XXIX) pod Sonogašira uslovima u prisustvu entiteta koji sadrži paladijum kao što je paladijum na ugljeniku, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3•CHCl3, Pd(P<t>Bu3)2, Pd2(dba)3•CHC)3/ Pd(P<t>Bu3)2, Pd(OAc)2, Pd(PhCN)2Cl2, ili PdCl2i baze kao što je trietilamin, DIEA, di-izo-propilamin, natrijum karbonat, kalijum karbonat, ili cezijum karbonat u rastvaraču kao što je THF, DME, dioksan, DCE, DCM, toluen, i acetonitril na temperaturi od 0 °C do 100 °C. Upotreba substehiometrijskih količina soli bakra kao što je Cul i fosfin liganada kao što su PPh3ili P(<t>Bu)3može biti neophodna ili poželjna. Dodatno, upotreba vode kao korastvarača može ubrzati reakciju i sprečiti formiranje nusprodukta.
[0078] Alternativno, jedinjenje formule (XXX) je pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (XXXI) sa jedinjenjem formule (XXVI) korišćenjem Sonogašira uslova.
Šema I:
[0079] Kao što je prikazano iznad, jedinjenje formule (XXXII), gde je Q<4>kao što je definisano iznad, pripremljeno analogno sa Šemom C, je reagovano sa jedinjenjem formule (XXXIII) u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, i izvorom paladijuma kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), u rastvaraču kao što je n-butanol, na temperaturi od sobne temperature do 116 °C.
Šema J:
Pozivajući se na Šemu J, jedinjenje formule (XL) je pripremljeno od jedinjenja formule (XXXV), u kom Q<3>je azotna zaštitna grupa. Izabrana je zaštitna grupa Q<3>kompatabilna sa procesima prikazanim u Šemi J, na primer, benzil. Jedinjenje formule (XXXVI) može biti dobijeno iz komercijalnog izvora ili može biti pripremljeno iz prikladnog bromida, alkohola, aldehida, ili drugog prekursora sledeći postupke koji su poznati u nauci. Jedinjenje formule (XXXVII) je pripremljeno tretiranjem jedinjenja formule (XXXVI) sa bazom kao što je natrijum hidrid u rastvaraču kao što je DMSO praćeno tretiranjem sa jedinjenjem formule (XXXV). Jedinjenje formule (XXXVIII) je pripremljeno tretiranjem jedinjenja formule (XXXVII) sa katalizatorom kao što je platina(II) oksid u rastvaraču kao što je metanol u prisustvu 10-100 psi vodonik gasa. Jedinjenje formule (XXXIX) je pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (XXXVIII) sa reagensom sposobnim za uklanjanje zaštitne grupe Q<3>. U poželjnom otkriću, u kom Q<3>je benzil, odgovarajući uslovi uključuju katalizator kao što je paladijum na ugljeniku u rastvaraču kao što je etanol u prisustvu 20-100 psi vodonik gasa. Jedinjenje formule (XL) je pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (XXXIX) ili sa jedinjenjem formule (IV) ili sa jedinjenjem formule (VI) kao što je opisano u Šemi B.
[0080] Konkretni primeri koji slede su dati radi dalje ilustracije pronalaska i različitih željenih otkrića.
Primeri
Hemija:
[0081] U dobijanju podataka karakterizacije opisanih u primerima niže, sledeći analitički protokoli su praćeni kao što je naznačeno.
[0082] Preparativno-obrnuta faza HPLC je sprovedena pod sledećim uslovima: Instrument, Waters®; Kolona, Waters Xterra C-18, 5 μm, 19x50 mm; Brzina protoka, 30 mL/min; Detekcija, λ = 254 nm; Gradijent, 5% do 100% acetonitril/voda (0,1% mravlja kiselina) tokom 8 minuta.
[0083] Analitički obrnuta-faza HPLC je sprovedena pod sledećim uslovima: Instrument, Shimadzu; Kolona, Princeton SPHER HTS, 5 μm, 3x50 mm; Brzina protoka, 2,2 mL/min; Detekcija, Sedex 75 ELS kuplovan za Finnigan AQA elektrosprej maseni spektrometar; Gradijent, 0,1 do 100% acetonitril/voda (0,1% trifluorsirćetna kiselina) tokom 8 minuta.
[0084] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, kolona hromatografija je sprovedena na silika gelu, eluiranjem sa 2 M NH3u MeOH/DCM.
[0085] Maseni spektri su dobijeni na Finnigan AQA korišćenjem elektrosprej jonizacije (ESI) u ili pozitivnim ili u negativnim režimima kao što je naznačeno.
[0086] NMR spektri su dobijeni na ili Varian model VXR-300S (300 MHz) spektrometer. Format<1>H NMR podatka ispod je: hemijski pomak u ppm donjem polju tetrametilsilan reference (multiplicitet, kuplujuća konstanta J u Hz, integracija).
[0087] Kada su rastvori “koncentrovani”, koncetrovani su na rotacionom evaporatoru pod smanjenim pritiskom.
[0088] Primeri 1 do 17 opisuju sintezu intermedijera korišćenih za pripremu određenih jedinjenja pronalaska.
Primer 1: 4-Fenilkarbamoil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (intermedijer)
[0089]
[0090] Rastvor piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (114 g) u DCM (500 mL) je ohlađeno u ledenoj kadi i tretirano sa fenil izocijanatom (65 mL). Nakon 1 sata (h), kada je uklonjena. Nakon 15 sati, dobijena smeša je filtrirana i čvrsto telo je isprano sa dihlormetanom (DCM, 2x100 mL), dajući naslovno jedinjenje kao belo amorfno čvrsto telo (95 g).
Primer 2: Piperazin-1-karboksilna kiselina fenilamid (intermedijer)
[0091]
[0092] Rastvor 4-fenilkarbamoil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (50 g) u MeOH (1 L) je tretiran sa 2 M HCl u Et2O (164 mL). Nakon 48 sati, dobijena suspenzija je razblažena sa Et2O (1 L) i filtrirana. Čvrsto telo je isprano sa Et2O (3x100 mL) i isušeno in vacuo, dajući beli prašak (32 g). Ovaj prašak je podeljen između DCM (400 mL) i 10% vod. KOH (400 mL). Vodena faza je ekstraktovana sa DCM (2x400 mL). Organske faze su kombinovane, isušene (MgSO4), i koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje kao belo amorfno čvrsto telo (26 g).
Primer 3: 4-(4-Fluor-fenilkarbamoil)-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (intermedijer)
[0093]
[0094] Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1, korišćenjem 4-fluorfenil izocijanata.
Primer 4: Piperazin-1-karboksilna kiselina (4-fluor-fenil)-amid (intermedijer)
[0095]
[0096] Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 2, korišćenjem 4-(4-fluor-fenilkarbamoil)-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar.
Primer 5: 4-(3,4-Dibrom-benzil)-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (intermedijer)
[0097]
[0098] Rastvor piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (3,5 g) i 3,4-dibrombenzaldehid (5,0 g) u DCM (80 mL) je tretiran sa NaB(OAc)3H (5,6 g). Nakon 16 sati, dobijena smeša je tretirana sa 10% vod. KOH (80 mL). Vodena faza je ekstraktovana sa DCM (1x80 mL). Organski ekstrakti su kombinovani i isušeni (MgSO4). Većina rastvarača je uklonjena koncentrovanjem. Nakon što je odstojala preko noći, dobijena smeša je proizvela kristale koji su filtrirarni i isprani sa DCM (1x5 mL), dajući naslovno jedinjenje kao belo kristalno čvrsto telo (6,0 g).
Primer 6: 1-(3,4-Dibrom-benzil)-piperazin (intermedijer)
[0099]
[0100] Suspenzija 4-(3,4-dibrom-benzil)-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (6,0 g) u MeOH (100 mL) je tretirana sa 2 M HCl u Et2O (28 mL). Nakon 16 sati, dobijena suspenzija je razređena sa Et2O (100 mL) i filtrirana. Čvrsto telo je isprano sa Et2O (2x20 mL) i isušeno in vacuo, dajući belo čvrsto telo (5,0 g). Ovo čvrsto telo je podeljeno između 10% vod. KOH (50 mL) i DCM (3x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isušeni (MgSO4) i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno staklasto ulje.
Primer 30: 4-Indan-5-ilmetil-piperazin-1-karboksilna kiselina fenilamid
[0101]
[0102] Naslovno jedinjenje je pripremeljno od indan-5-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,00 (m, 8H), 6,30 (s, 1H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,50-2,47 (m, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H).
Primer 35: 4-(2,3-Dihidro-benzo [1,4]dioksin-6-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina fenilamid
[0103]
[0104] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,85-6,76 (m, 3H), 6,33 (br s, 1 H), 4,26 (s, 4H), 3,51-3,46 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H).
Primer 38: 4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina fenilamid
[0105]
[0106] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2,3-dihidro-benzofuran-5-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,28 (m, 4H), 7,17 (s, 1 H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (s, 1 H), 4,60-4,55 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 6H), 3,23-3,19 (m, 2H), 2,49-2,47 (m, 4H).
Primer 51: 4-Benzo[1,3]dioksol-4-ilmetil-piperazin-1-karboksilna kiselina fenilamid
[0107]
[0108] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od benzo[1,3]dioksol-4-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,25 (m, 4H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 6,85-6,75 (m, 3H), 6,30 (s, 1 H), 3,57 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 4H), 2,56-2,50 (m, 4H).
Primer 52: 4-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina fenilamid
[0109]
[0110] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,25 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 3,54-3,46 (m, 6H), 2,50-2,45 (m, 4H).
Primer 150: 4-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina piridin-3-ilamid
[0111]
[0112] Korak 1; 4-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar. Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-karbaldehida analogno Primeru 5.
[0113] Korak 2; 1-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin. Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 4-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estra analogno Primeru 6.
[0114] Korak 3. Naslovno jedinjenje je pripremljeno od piridin-3-il-karbaminska kiselina fenil estra i 1-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazina analogno Primeru 142.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11 (s, 1 H), 6,99-6,98 (m, 2H), 3,54-3,52 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,46-2,44 (m, 4H).
Primer 151: 4-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina piridin-4-ilamid
[0115]
[0116] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od piridin-4-il-karbaminska kiselina fenil estra i 1-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazina analogno Primeru 142.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,36-8,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,41-7,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1 H), 6,99 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,47-2,44 (m, 4H).
Primer 153: 4-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazin-1-karboksilna kiselina pirimidin-4-ilamid
[0117]
[0118] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od pirimidin-4-il-karbaminska kiselina fenil estra i 1-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-piperazina analogno Primeru 142.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,76 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,65-7,39 (m, 2H), 7,19-7,01 (m, 2H), 4,03-3,55 (m, 6H), 2,91-2,49 (m, 4H).
Biološke Metode
Test Metod 1
[0119] T84 zamrznuti peleti (sadržine 1-4 x 15 cm culture dishes) su homogenizovani u 300 mL FAAH test pufera (125 mM Tris, 1 mM EDTA, 0,2% glicerol, 0,02% Triton X-100, 0,4 mM Hepes, pH 9). Test smeša je pripremljena od 50 μL ćelijskog homogenata, 10 μL test jedinjenja, i 40 μL anandamida [1-<3>H-etanolamin] (3HAEA; Perkin-Elmer, 10,3 Ci/mmol), koji je dodat poslednji, za konačnu trejser koncentraciju od 200 nM. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata (č). Tokom inkubacije, multiskrin filter ploče sa 96 mesta (kataloški broj MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, USA) su napunjene sa 25 μL aktivnog ugljena (Multiskrin kolona punjač, kataloški broj MACL09625, Millipore) i isprane jednom sa 100 μL MeOH. Takođe tokom inkubacije, DYNEX MicroLite ploče sa 96 mesta (kataloški broj NL510410) su napunjene sa 100 μL MicroScint40 (kataloški broj 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, USA). Nakon 1 sata inkubacije, 60 μL reakcione smeše je prebačeno na ploče ugljena, koje su nakon toga montirane na vrhu DYNEX ploča korišćenjem Centrifuge Alignment Frames (kataloški broj MACF09604, Millipore). Nevezani, označeni etanolamin je cetrifugiran do dna ploče (5 min na 2000 rpm), koja je ranije napunjena sa scintillant, kao što je iznad opisano. Ploče su zapečaćene i ostavljene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pre brojanja na Hewlett Packard TopCount. Rezultati testiranih jedinjenja u ovom ispitivanju su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1
Ispitivanje Metod 2
A. Transfekcija ćelija sa ljudskim FAAH
[0120] 10 cm tkivo culture dish sa konfluentnim monoslojem SK-N-MC ćelija je podeljeno 2 dana (d) pre transfekcije. Korišćenjem sterilnih tehnika, medijum je uklonjen i ćelije su odvojene od posude dodavanjem tripsina. Jedna petina ćelija je nakon toga postavljena na novu posudu od 10 cm. Ćelije su gajene u inkubatoru na 37 °C sa 5% CO2Minimal Essential Media Eagle sa 10% Fetal Bovine Serum. Nakon 2 dana ćelije su bile otprilike 80% konfluentne. Te ćelije su uklonjene iz posude sa tripsinom i peletirane u kliničkoj centrifugi. Pelet je ponovo suspendovan u 400 μL kompletnog medijuma i prebačen u elektroporacionu kivetu sa 0,4 cm razmakom između elektroda. Supernamotani ljudski FAAH cDNA (1 μg) je dodat ćelijama i pomešan. Napon za elektroporaciju je podešen na 0,25 kV, a kapacitivnost je podešena na 960 μF. Nakon elektroporacije, ćelije su razređene u kompletnom medijumu (10 mL) i postavljene u četiri posude od 10 cm. Zbog varijabilnosti u efikasnosti elektroporacije, četiri različite koncentracije ćelija je postavljeno.
Korišćeni odnosi su bili 1:20, 1:10, i 1:5, sa ostatakom ćelija dodatim u četvrtu posudu. Ćelije su ostavljene da se oporave tokom 24 sata pre dodavanja selekcionog medijuma (kompletni medijum sa 600 μg/mL G418). Nakon 10 dana, posude su analizirane radi preživelih kolonija ćelija. Posude sa dobro izolovanim kolonijama su korišćene. Ćelije iz zasebnih kolonija su izolovane i testirane. Klonovi koji su pokazali najveću FAAH aktivnost, mereno anandamid hidrolizom, su korišćeni za dalja istraživanja.
B. FAAH ispitivanje
[0121] T84 zamrznuti ćelijski peleti ili transfektovane SK-N-MC ćelije (sadržaja 1 x 15 cm culture dishes) su homogenizovane u 50 mL FAAH test paferu (125 mM Tris, 1mM EDTA, 0,2% Glicerol, 0,02% Triton X-100, 0,4 mM Hepes, pH 9). Test smeša koja se sastojala od 50 μl ćelijskog homogenata, 10 μL test jedinjenja, i 40 μL anandamida [1-<3>H-etanolamin] (<3>H-AEA, Perkin-Elmer, 10,3 Ci/mmol), koji je dodat poslednji, za konačnu tracer koncentraciju od 80 nM. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Tokom inkubacije, Multiscreen filter ploče sa 96 mesta (kataloški broj MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, USA) su napunjene sa 25 μL aktivnog ugljena (Multiscreen kolona punjač, kataloški broj MACL09625, Millipore) i isprane jednom sa 100 μL MeOH. Takođe tokom inkubacije, DYNEX Microlite ploče sa 96 mesta (kataloški broj NL510410) su napunjene sa 100 μL MicroScint40 (kataloški broj 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, USA). Nakon 1 sata inkubacije, 60 μL reakcione smeše je prebačeno na ugljene ploče, koje su nakon toga montirane na vrh DYNEX ploča korišćenjem Centrifuge Alignment Frames (kataloški broj MACF09604, Millipore). Nevezani označeni etanolamin je centrifugiran do donje ploče (5 minuta na 2000 rpm), koja je unapred napunjena sa scintillant, kao što je opisano iznad. Ploče su zapečaćene i ostavljene na sobnoj temperaturi tokom jednog sata pre brojanja sa Hewlett Packard TopCount. Rezultati testiranih jednjenja u ovom ispitivanju su predstavljeni u Tabeli 2.
Tabela 2
Ispitivanje Metod 3
A. Transfekcija ćelija sa FAAH pacova
[0122] Tkivo culture dish od 10 cm sa kofluentnim monoslojem SK-N-MC ćelija je podeljeno 2 dana (d) pre transfekcije. Korišćenjem sterilnih tehnika, medijum je uklonjen i ćelije su odvojene od posude dodavanjem tripsina. Jedna petina ćelija je nakon toga postavljena na novu posudu od 10 cm. Ćelije su gajene u inkubatoru na 37 °C sa 5% CO2u Minimal Essential Media Eagle sa 10% Fetal Bovine Serum. Nakon 2 dana, ćelije su bile otprilike 80% kofluentne. Ove ćelije su uklonjene sa posude sa tripsinom i peletirane u kliničkoj centrifugi. Pelet je ponovo suspendovan u 400 μL kompletnog medijuma i prebačen u elektroporacionu kivetu sa 0,4 cm razmaka između elektroda. Supernamotana FAAH cDNA pacova (1 μg) je dodata ćelijama i pomešana. Napon za elektroporaciju je podešen na 0,25 kV, a kapacitivnost je podešena na 960 μF. Nakon elektroporacije, ćelije su razređene u kompletnom medijumu (10 mL) i postavljene na četiri posude od 10 cm. Zbog varijabilnosti u efikasnosti elektroporacije, četiri različite koncentracije ćelija su postavljene. Korišćeni odnosi su bili 1:20, 1:10, i 1:5, dok je ostatak ćelija dodat u četvrtu posudu. Ćelije su ostavljene da se oporave tokom 24 sata pre dodavanja selekcionom medijuma (kompletni medijum sa 600 μg/mL G418). Nakon 10 dana, posude su analizirane radi preživelih kolonija ćelija. Posude sa dobro izolovanim kolonijama su korišćene. Ćelije iz zasebnih kolonija su izolovane i testirane. Klonovi koji su pokazali najveću FAAH aktivnost, mereno anandamid hidrolizom, su korišćeni u daljim istraživanjima.
B. FAAH ispitivanje
[0123] T84 zamrznuti ćelijski peleti ili transfektovane SK-N-MC ćelije (sadržaja 1 x 15 cm culture dishes) su homogenizovani u 50 mL FAAH test paferu (125 mM Tris, 1 mM EDTA, 0,2% Glicerol, 0,02% Triton X-100, 0,4 mM Hepes, pH 9). Test smeša koja se sastojala od 50 μL ćelijskog homogenata, 10 μL test jedinjenja, i 40 μL anandamida [1-<3>H-etanolamin] (<3>H-AEA, Perkin-Elmer, 10,3 Ci/mmol), koji je dodat poslednji, za konačnu tracer koncentraciju od 80 nM. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Tokom inkubacije, Multiscreen filter ploče sa 96 mesta (kataloški broj MAFCNOB50; Millipore, Bedford, MA, USA) su napunjene sa 25 μL aktiviranog ugljena (Multiscreen kolona punjač, kataloški broj MACL09625, Millipore) i isprane jednom sa 100 μL MeOH. Takođe tokom inkubacije, DYNEX MicroLite ploče sa 96 mesta (kataloški broj NL510410) su napunjene sa 100 μL MicroScint40 (kataloški broj 6013641, Packard Bioscience, Meriden, CT, USA). Nakon 1 sata inkubacije, 60 μL reakcione smeše je prebačeno na ugljene ploče, koje su zatim montirane na vrh DYNEX ploča korišćenjem Centrifuge Alignment Frames (kataloški broj MACF09604, Millipore). Nevezani označeni etanolamin je centrifugiran do donje ploče (5 min na 2000 rpm), koja je unapred napunjena sa scintillant, kao što je opisano iznad. Ploče su zapečaćene i ostavljene na sobnoj temperaturi tokom jednog sata pre brojanja sa Hewlett Packard TopCount. Rezultati testiranih jednjenja u ovom ispitivanju su predstavljeni u Tabeli 3.
Tabela 3

Claims (18)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I):
    gde: • Z je -N- ili >CH; • R<1>je -H ili -C1-4alkil; • Ar<1>je 2-tiazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, ili fenil, svaki nesupstituisan ili supstituisan na ugljeniku članu prstena sa jednom ili dve R<a>funkcionalne grupe; gde je svaka R<a>funkcionalna grupa nezavisno izabrana iz grupe koju čine -C1-4alkil, -C2-4alkenil, -OH, -OC1-4alkil, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2C1-4alkil, -OSO2C1-4alkil, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -COC1-4alkil, -N(R<b>)R<c>, -SO2NR<b>R<c>, -NR<b>SO2R<c>, -C(=O)NR<b>R<c>, -NO2, i -CN, gde su R<b>i R<c>svaki nezavisno -H ili -C1-4alkil; i • Ar<2>je: fenil fuzionisan sa dva susedna ugljenikova atoma u prstenu za grupu izabranu iz grupe koju čine -(CH2)3-5- koji ima 0 ili 1 dvostuku vezu, -(CH2)2-3O-, -OCH2CH2O-, i -OCF2O- čime formira fuzionisanu prstenastu strukturu; ili fenil supstituisan na susednom ugljenikovim atomima prstena sa -OCH2O-čime formira 4-benzo[1,3]dioksolil; svaka fenil funkcionalna grupa dalje nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva, ili tri R<e>supstituenata, gde je svaki R<e>supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-4alkil, -C2-4alkenil, -OH, -OC1-4alkil,halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2C1-4alkil, -OSO2C1-4alkil, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -COC1-4alkil, -N(R<b>)R<c>, -SO2NR<b>R<c>, -NR<b>SO2R<c>, -C(=O)NR<b>R<c>, -NO2, i -CN, gde su R<b>i R<c>kao što je prethodno definisano; ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 1, gde: • Z je -N- ili >CH; • R<1>je -H ili-C1-4alkil; • Ar<1>je 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, ili fenil, svaki nesupstituisan ili supstituisan na ugljeniku članu prstena sa jednom ili dve R<a>funkcionalne grupe; gde je svaka R<a>funkcionalna grupa nezavisno izabrana iz grupe koju čine -C1-4alkil, -C2-4alkenil, -OH, -OC1-4alkil, halo, -CF3,-OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2C1-4alkil, -OSO2C1-4alkil, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -COC1-4alkil, -N(R<b>)R<c>, -SO2NR<b>R<c>, -NR<b>SO2R<c>, -C(=O)NR<b>R<c>, -NO2, i -CN, gde su R<b>i R<c>svaki nezavisno -H ili -C1-4alkil; i • Ar<2>je: fenil fuzionisan sa dva susedna ugljenikova atoma prstena za grupu izabranu iz grupe koju čine -(CH2)3-5- koji ima 0 ili 1 dvostruku vezu, -OCH2CH2O-, i -OCF2O- čime formira fuzionu prstenastu strukturu; ili fenil supstituisan na susednim ugljenikovim atomima prstena sa -OCH2O- čime formira 4-benzo[1,3]dioksolil; svaka fenil funkcionalna grupa dalje nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva ili tri R<e>supstituenata, gde svaki R<e>supstituent je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-4alkil, -C2-4alkenil, -OH, -OC1-4alkil, halo,-CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2C1-4alkil, -OSO2C1-4alkil, -CO2C1-4alkil, -CO2H, -COC1-4alkil, -N(R<b>)R<c>, -SO2NR<b>R<c>, -NR<b>SO2R<c>, -C(=O)NR<b>R<c>, -NO2, i -CN, gde su R<b>i R<c>kao što je ranije definisano; ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  3. 3. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 2, gde je Z -N-.
  4. 4. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 3, gde je R<1>-H.
  5. 5. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 3, gde je Ar<2>2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil, ili 2,2- difluoro-benzo[1,3]dioksolil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jedan, dva ili tri R<e>supstituenta kao što su ranije definisani.
  6. 6. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 5, gde je Ar<2>nesupstituisan 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolil.
  7. 7. Jedinjenje kao što je definisano definisano u zahtevu 4, gde je Ar<1>2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, ili 4-pirimidinil, svaki nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika prstena sa jednom ili dve R<a>funkcionalne grupe kao što su ranije definisane.
  8. 8. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 4, gde je Ar<1>fenil nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika prstena sa jednom ili dve R<a>funkcionalne grupe kako što su ranije definisane.
  9. 9. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 4, gde je Ar<1>2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-karbometoksifenil, 3-karbometoksifenil, 4-karbometoksifenil, 2-karboksifenil, 3-karboksifenil, ili nesupstituisani fenil.
  10. 10. Jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 9, gde je Ar<2>nesupstituisani 4-benzo[1,3]dioksolil.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1; ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja posredovanog FAAH aktivnošću.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, gde je bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrano iz grupe koju čine: anksioznost, bol, poremećaji spavanja, poremećaji ishrane, inflamacija, poremećaji kretanja, gubitak telesne težine usled HIV-a, unutrašnja povreda glave, šlog, Alchajmerova bolest, epilepsija, Turetov sindrom, Niman-Pikova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, optički neuritis, autoimuni uveitis, simptomi odvikavanja od narkotika, mučnina, povraćanje, seksualna disfunkcija, post traumatski stres poremećaj, cerebralni vazospazam, glaukom, sindrom nadraženih creva, inflamatorna bolest creva, imunosupresija, gastroezofagusna refluksna bolest, paralitički ileus, sekretorna dijareja, čir na želucu, reumatoidni artritis, neželjena trudnoća, hipertenzija, karcinom, hepatitis, alergijska bolest disajnih puteva, auto-imuni dijabetes, hronični pruritis, i neuroinflamacija.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 11, gde je bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrano iz grupe koju čini anksioznost, bol, inflamacija, poremećaji spavanja, poremećaji ishrane i poremećaji kretanja.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja posredovanog FAAH aktivnošću,koja sadrži: (a) efikasnu količinu agensa izabranog iz grupe koju čine jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  15. 15. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 11 ili 14, gde je Z -N-.
  16. 16. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 15 , gde je R<1>-H.
  17. 17. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 15, gde je Ar<2>2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, ili 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri R<e>susptituenta kako je ranije definisano.
  18. 18. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 17, gde je Ar<2>nesupstituisani 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksolil.
RS20170834A 2004-12-30 2005-12-29 Derivativi fenilamida 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i slična jedinjenja kao modulatori hidrolaze amida masnih kiselina (faah) za lečenje anksioznosti, bola i ostalih stanja RS56194B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64086904P 2004-12-30 2004-12-30
EP15160349.5A EP2937341B1 (en) 2004-12-30 2005-12-29 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56194B1 true RS56194B1 (sr) 2017-11-30

Family

ID=36153917

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170834A RS56194B1 (sr) 2004-12-30 2005-12-29 Derivativi fenilamida 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i slična jedinjenja kao modulatori hidrolaze amida masnih kiselina (faah) za lečenje anksioznosti, bola i ostalih stanja
RS20150503A RS54136B1 (sr) 2004-12-30 2005-12-29 Derivativi amida piperidin- i piperazin-1-karboksilne kiseline i povezana jedinjenja kao modulatori amida masnih kiselina hidrolaze (faah) za tretman anksioznosti, bola i ostalih stanja

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150503A RS54136B1 (sr) 2004-12-30 2005-12-29 Derivativi amida piperidin- i piperazin-1-karboksilne kiseline i povezana jedinjenja kao modulatori amida masnih kiselina hidrolaze (faah) za tretman anksioznosti, bola i ostalih stanja

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7598249B2 (sr)
EP (2) EP1836179B1 (sr)
JP (2) JP5507810B2 (sr)
KR (1) KR101287955B1 (sr)
CN (1) CN101146786B (sr)
AR (1) AR055831A1 (sr)
AU (1) AU2005322920B2 (sr)
BR (1) BRPI0519343A2 (sr)
CA (1) CA2596393C (sr)
CR (1) CR9277A (sr)
CY (1) CY1119428T1 (sr)
DK (2) DK1836179T3 (sr)
EA (1) EA012589B1 (sr)
ES (2) ES2639621T3 (sr)
HR (2) HRP20150765T1 (sr)
HU (2) HUE033441T2 (sr)
IL (1) IL184295A (sr)
LT (1) LT2937341T (sr)
ME (2) ME02929B (sr)
MX (1) MX2007008134A (sr)
NI (1) NI200700166A (sr)
NO (1) NO338957B1 (sr)
NZ (1) NZ590148A (sr)
PE (1) PE20061114A1 (sr)
PL (2) PL2937341T3 (sr)
PT (2) PT2937341T (sr)
RS (2) RS56194B1 (sr)
SI (2) SI1836179T1 (sr)
TW (1) TWI382977B (sr)
UA (1) UA89514C2 (sr)
UY (1) UY29321A1 (sr)
WO (1) WO2006074025A1 (sr)
ZA (1) ZA200706253B (sr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
AR055831A1 (es) * 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
GB0503056D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
PE20070099A1 (es) * 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
WO2007020888A1 (ja) * 2005-08-12 2007-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 脳・神経細胞保護剤および睡眠障害治療薬
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
ITRM20060090A1 (it) * 2006-02-22 2007-08-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita
JP2009538358A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター
US20110172230A1 (en) 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
DK2076508T3 (da) * 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
AU2008263166A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
CA2714743C (en) * 2008-02-19 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2276738A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. Ether benzylidene piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
CA2716886A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Pfizer Inc. 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine aryl carboxamide compounds
US20110060012A1 (en) * 2008-04-17 2011-03-10 Pfizer Inc. 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP2276735A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP2276734A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. 4-benzylidene-3-methylpiperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
US8080566B1 (en) 2008-06-11 2011-12-20 Kalypsys, Inc Carbazole inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US20100113465A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Pfizer Inc. 7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxamide compounds
US20110230493A1 (en) * 2008-11-21 2011-09-22 Pfizer Inc. 1-OXA-8-Azaspiro [4,5] Decabe-8-Carboxamide Compounds as FAAH Inhibitors
US8461159B2 (en) 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8598356B2 (en) * 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
JP5657566B2 (ja) * 2008-12-24 2015-01-21 バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイＢＩＡＬ−Ｐｏｒｔｅｌａ ＆ Ｃａ， Ｓ．Ａ． 医薬品
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
US20120225097A1 (en) 2009-11-12 2012-09-06 Hawryluk Natalie A Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
EP2518064A1 (en) 2009-12-25 2012-10-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aryl urea derivative
WO2011085216A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome
BR112012018913A2 (pt) * 2010-01-28 2017-06-20 Merck Sharp & Dohme "composição farmacêutica, e, uso da composição"
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
UA108233C2 (uk) * 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
JP2014527981A (ja) 2011-09-23 2014-10-23 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド アミド化合物、組成物およびその用途
PE20141702A1 (es) 2012-01-06 2014-11-19 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparacion y uso de los mismos
WO2013170072A2 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurological disorders
HK1209674A1 (en) 2012-08-31 2016-04-08 诺瓦药品公司 Heterocyclyl carboxamides for treating viral diseases
WO2014127350A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
WO2014179144A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
AU2014293731B2 (en) * 2013-07-24 2018-03-08 Bial - Portela & Ca, S.A. Imidazolecarboxamides and their use as FAAH inhibitors
WO2016045587A1 (zh) * 2014-09-26 2016-03-31 常州寅盛药业有限公司 作为ns4b抑制剂的苯并呋喃类似物
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
JP2018513119A (ja) * 2015-03-18 2018-05-24 アビデ セラピューティクス，インク． ピペラジンカルバメート、およびピペラジンカルバメートを製造ならびに使用する方法
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
BR112018076258A2 (pt) 2016-06-30 2019-03-26 Basilea Pharm Int Ag inibidores mitocondriais para o tratamento de distúrbios de proliferação
US10899737B2 (en) 2016-09-19 2021-01-26 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
US11970486B2 (en) 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
EA201991650A1 (ru) 2017-01-06 2020-01-20 Юманити Терапьютикс, Инк. Способы лечения неврологических расстройств
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
TW201927302A (zh) * 2017-10-12 2019-07-16 瑞士商巴塞利亞藥業國際股份有限公司 用於治療增殖障礙之線粒體抑制劑
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
CN111787916B (zh) 2018-01-11 2023-09-05 森陶鲁斯治疗公司 用于治疗疾病的二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂
BR112020019191A2 (pt) 2018-03-23 2021-01-05 Yumanity Therapeutics, Inc. Compostos e seus usos
GEP20227443B (en) 2018-05-15 2022-11-25 H Lundbeck As Magl inhibitors
WO2019222267A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 The Scripps Research Institute Abhd12 inhibitors and methods of making and using same
CN110878070B (zh) * 2018-09-06 2021-08-31 中国科学院化学研究所 一种制备不对称脲类化合物的方法
MX2021008903A (es) 2019-01-24 2021-11-04 Yumanity Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos.
ES2971502T3 (es) * 2019-05-14 2024-06-05 H Lundbeck As Inhibidores de ABHD12 y procedimientos de producción y uso de los mismos
EP3999504A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 MyoKardia, Inc. Polymorphic forms of (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
WO2021214550A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
EP4163273B1 (en) * 2021-10-07 2025-04-09 Universita' Degli Studi Di Pavia Substituted vinyl piperazine-piperidine urea derivatives as anticancer agents
CN114605385B (zh) * 2022-03-25 2023-09-08 河南大学 吲哚哌啶脲类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及制备方法和应用
WO2024059333A1 (en) * 2022-09-16 2024-03-21 Ohio State Innovation Foundation Compounds for treating infections with parasitic protozoa
US12410137B2 (en) 2023-07-17 2025-09-09 Apogee Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase modulators, compositions comprising the same and uses thereof

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4810160Y1 (sr) 1969-10-14 1973-03-16
GB1292410A (en) 1970-05-13 1972-10-11 Yoshitomi Pharmaceutical Thienobenzothiazepine derivatives
JPS5347725Y2 (sr) 1971-06-18 1978-11-15
JPS5515456A (en) * 1978-07-19 1980-02-02 Morishita Seiyaku Kk 2-substituted-piperazinomethyl-1,4-benzodioxane
NZ223847A (en) 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
AU2000092A (en) 1991-06-21 1993-01-25 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract
JPH0810160A (ja) 1994-06-28 1996-01-16 Tokyo Gas Co Ltd 食品スチーマー
US5612380A (en) 1994-09-27 1997-03-18 The Scripps Research Institute Method for sleep induction
CZ288002B6 (cs) * 1995-01-11 2001-03-14 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinové deriváty a farmaceutický prostředek s protinádorovou aktivitou je obsahující
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
JP2000511949A (ja) * 1996-05-03 2000-09-12 ワーナー―ランバート・コンパニー ポリマー支持クェンチによる迅速精製
US5856537A (en) 1996-06-26 1999-01-05 The Scripps Research Institute Inhibitors of oleamide hydrolase
US6124299A (en) 1997-02-24 2000-09-26 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
JPH11139969A (ja) 1997-08-07 1999-05-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
HUP0102662A3 (en) * 1997-11-07 2003-01-28 Schering Corp Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
JP2001523695A (ja) 1997-11-24 2001-11-27 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート ギャップ結合連絡の阻害剤
US6268367B1 (en) * 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
NZ525108A (en) 1998-03-31 2005-02-25 Acadia Pharm Inc Compounds with activity on muscarinic receptors
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6100279A (en) 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
AU1413301A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Diabetic remedy containing dipiperazine derivative
US6462054B1 (en) 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2004525071A (ja) 2000-07-20 2004-08-19 ニューロジェン コーポレイション カプサイシン受容体リガンド
DE10047760A1 (de) 2000-09-27 2002-04-11 Henkel Kgaa Zahnreinigungsmittel
US20020183316A1 (en) 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
MXPA03009850A (es) 2001-04-27 2004-02-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de bisarilimidazolil de hidrolasa de amida del acido graso.
CN101624391A (zh) 2001-06-11 2010-01-13 病毒化学医药公司 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物
BR0210391A (pt) * 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
WO2003047569A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Gpc Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting prenyltransferases
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6949574B2 (en) 2002-02-08 2005-09-27 Bristol-Myers Squibb Company (Oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
BR0314980A (pt) 2002-10-08 2005-08-09 Scripps Research Inst Inibidores de hidrolase de amida de ácido graxo
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2004080966A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US20040191155A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 Mahler Barry Asher Thermal process for reducing the concentration of dinitrogen difluoride and dinitrogen tetrafluoride in nitrogen trifluoride
FR2854633B1 (fr) 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE602004013772D1 (de) 2003-06-10 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Kombination von opioiden und einem piperazin-derivat für die behandlung von schmerzen
US7262020B2 (en) 2003-07-03 2007-08-28 The Regents Of The University Of California Methods for comparing relative flux rates of two or more biological molecules in vivo through a single protocol
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
US7725550B2 (en) 2004-12-17 2010-05-25 Nhn Corporation System and method for filtering message
AR055831A1 (es) * 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
US7331398B2 (en) * 2005-06-14 2008-02-19 Schlumberger Technology Corporation Multi-drop flow control valve system
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
ITRM20060090A1 (it) 2006-02-22 2007-08-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita
JP5026511B2 (ja) 2006-05-18 2012-09-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アデノシンａ２ｂレセプターアンタゴニストとしてのチアゾロ−ピラミジン／ピリジン尿素誘導体
WO2008024139A2 (en) 2006-08-18 2008-02-28 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110172230A1 (en) 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
DK2076508T3 (da) 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
AU2008263166A1 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
TW200924778A (en) 2007-10-10 2009-06-16 Takeda Pharmaceutical Amide compound
US8461159B2 (en) 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8598356B2 (en) 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase

Also Published As

Publication number Publication date
EP2937341A1 (en) 2015-10-28
TW200635912A (en) 2006-10-16
RS54136B1 (sr) 2015-12-31
EP2937341B1 (en) 2017-07-05
PL2937341T3 (pl) 2017-11-30
US8530476B2 (en) 2013-09-10
JP2008526755A (ja) 2008-07-24
NI200700166A (es) 2008-02-04
US9169224B2 (en) 2015-10-27
US7598249B2 (en) 2009-10-06
ME02929B (me) 2018-04-20
KR20070094635A (ko) 2007-09-20
AU2005322920B2 (en) 2012-06-21
NO338957B1 (no) 2016-11-07
EP1836179B1 (en) 2015-05-06
ES2639621T3 (es) 2017-10-27
US20130331396A1 (en) 2013-12-12
CN101146786A (zh) 2008-03-19
CR9277A (es) 2008-09-09
WO2006074025B1 (en) 2006-08-31
EA200701416A1 (ru) 2007-12-28
CA2596393A1 (en) 2006-07-13
DK2937341T3 (en) 2017-09-11
BRPI0519343A2 (pt) 2009-01-20
UY29321A1 (es) 2006-03-31
JP2012236848A (ja) 2012-12-06
PE20061114A1 (es) 2006-11-10
EP1836179A1 (en) 2007-09-26
IL184295A0 (en) 2007-10-31
MX2007008134A (es) 2008-01-16
HUE025313T2 (en) 2016-02-29
ME02222B (me) 2016-02-20
EA012589B1 (ru) 2009-10-30
SI2937341T1 (sl) 2017-10-30
SI1836179T1 (sl) 2015-07-31
NZ590148A (en) 2012-04-27
CN101146786B (zh) 2013-03-27
US20060173184A1 (en) 2006-08-03
AU2005322920A1 (en) 2006-07-13
HRP20150765T1 (hr) 2015-10-09
ZA200706253B (en) 2009-01-28
LT2937341T (lt) 2017-09-11
TWI382977B (zh) 2013-01-21
IL184295A (en) 2015-10-29
HK1118282A1 (en) 2009-02-06
JP5507810B2 (ja) 2014-05-28
PT1836179E (pt) 2015-09-11
HRP20171294T1 (hr) 2017-10-20
HK1107641A1 (en) 2008-04-11
KR101287955B1 (ko) 2013-07-23
HUE033441T2 (en) 2017-11-28
PT2937341T (pt) 2017-09-01
NO20073923L (no) 2007-09-05
UA89514C2 (uk) 2010-02-10
AR055831A1 (es) 2007-09-12
US20100004261A1 (en) 2010-01-07
DK1836179T3 (en) 2015-05-26
CY1119428T1 (el) 2018-03-07
PL1836179T3 (pl) 2015-10-30
CA2596393C (en) 2014-09-23
WO2006074025A1 (en) 2006-07-13
ES2542021T3 (es) 2015-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2937341B1 (en) 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions
US7541359B2 (en) N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
US8877769B2 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US20100292266A1 (en) Oxazolyl Piperidine Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US20090062294A1 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010068452A1 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
HK1107641B (en) Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions