KR101972719B1 - 안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

안드로겐 수용체 조절제인 화합물이 본원에 기재된다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 의약, 및 안드로겐 수용체 매개성 또는 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태를 치료하기 위해, 안드로겐 수용체 조절제를 단독으로 이용하거나 다른 화합물과 조합하여 이용하는 방법도 기재된다.

Description

안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도{ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF}
관련 출원
본원은 2010년 2월 16일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/305,082호(발명의 명칭: "안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도"); 2010년 2월 28일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/329,023호(발명의 명칭: "안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도"); 및 2010년 9월 30일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/388,457호(발명의 명칭: "안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도")(이들 모두는 전문이 본원에 참조 인용됨)의 권익을 주장한다.
기술 분야
약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 대사물, 프로드러그를 포함하는 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이러한 화합물을 이용하여 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하는 방법이 본원에 기재된다.
안드로겐 수용체("AR")는 내인성 안드로겐과의 상호작용을 통해 각종 생물학적 효과의 유도를 매개하는 리간드 활성화 전사 조절 단백질이다. 내인성 안드로겐은 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론과 같은 스테로이드류를 포함한다. 테스토스테론은 다수의 조직들 내에서 효소 5 알파-환원효소에 의해 디히드로테스토스테론으로 전환된다.
안드로겐의 안드로겐 수용체과의 작용은 다수의 질환 또는 병태, 예컨대 무엇보다 안드로겐 의존성 암, 여성의 남성화, 및 좌창과 관련되어 왔다. 안드로겐의 안드로겐 수용체와의 효과를 감소시키고/시키거나 안드로겐 수용체의 농도를 저하시키는 화합물은 안드로겐 수용체가 작용하는 질환 또는 병태의 치료에 그 용도를 갖는다.
.
.
한 측면에서, 안드로겐의 안드로겐 수용체와의 효과를 감소시키고/시키거나 안드로겐 수용체의 농도를 저하시키고, 이에 따라 안드로겐 수용체가 작용하는 질환 또는 병태, 예컨대 안드로겐 수용체가 관여하는 질환 또는 병태의 치료제 또는 예방제로서 유용하거나, 그 질환 또는 병태의 병인 또는 병리와 연관되거나, 그 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상에 기여하는, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 양성 전립선 비대증, 다모증, 좌창, 전립선의 선종 및 신조직형성, 안드로겐 수용체를 포함하는 양성 또는 악성 종양 세포, 하이퍼필로시티(hyperpilosity), 지루증, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 안드로겐성 탈모, 성선기능저하증, 골다공증, 정자형성 억제, 성욕, 악액질, 거식증, 노화에 따른 테스토스테론 수치 감소에 대한 안드로겐 보충, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 일과성 열감, 및 케네디병 근위축증 및 쇠약, 피부 위축증, 골 손실, 빈혈증, 동맥경화증, 심혈관 질환, 정력 소모, 안녕감 상실, 2형 당뇨병 및 복부 지방 축적의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 전립선암의 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 호르몬 민감성 전립선암의 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 호르몬 불응성 전립선암의 치료에 사용된다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사물 및 프로드러그가 본원에 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 안드로겐 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 역효현제, 안드로겐 수용체 분해제, 안드로겐 수용체 트래피킹(trafficking) 조절제 및/또는 안드로겐 수용체 DNA 결합 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물은 안드로겐 수용체 역효현제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 안드로겐 수용체 분해제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 안드로겐 수용체 트래피킹 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 안드로겐 수용체 DNA 결합 억제제이다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112018002199363-pat00001
식 중에서,
환 A는 단환식 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 또는 나프틸이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R2는 H이거나; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고;
각각의 R3은 H이거나; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고; 단, 각각의 R3이 H인 경우, 각각의 R2는 H가 아니고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
임의의 모든 실시양태들에 대해, 치환기는 열거된 대체물들의 부분집합에서 선택된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 H, -OH, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 H, -CH3 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)-를 형성하고; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 C-연결 단환식 헤테로아릴, C-연결 이환식 헤테로아릴, 또는 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬을 형성하고; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)-를 형성하며; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성하고; 환 A는 N 함유의 단환식 헤테로아릴, 또는 N 함유의 이환식 헤테로아릴이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택되는 N 함유의 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00002
는
Figure 112018002199363-pat00003
.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00004
는
Figure 112018002199363-pat00005
이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤족사아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 티아졸로피리디닐, 피리도티에닐, 피리미디오티에닐 및 피롤로피리미디닐로부터 선택되는 N 함유의 이환식 헤테로아릴이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 및 피롤로피리미디닐로부터 선택되는 N 함유의 이환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C4 플루오로알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이며; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌이고; R6은 -CN, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌이고; R6은 -CN, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, 또는 -C(=O)N(R9)2이며; 각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고; R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112018002199363-pat00006
식 중에서,
환 A는 단환식 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 또는 나프틸이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 RA는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하거나;
각각의 R1은 H, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 S 또는 O이며;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이고;
각각의 R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 페닐), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 페닐), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬을 형성하고; X는 S이고; 환 A는 N 함유의 단환식 헤테로아릴이며; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 환 B는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; R5는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이며; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 -CN, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -L1-R7이고; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이고;
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-R7이고; L1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-R7이고; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112018002199363-pat00007
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112018002199363-pat00008
식 중에서,
Figure 112018002199363-pat00009
는
Figure 112018002199363-pat00010
이고;
m은 2이며;
하나의 RA는 -CN, -NO2, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, 또는 -C(=O)N(R9)2이고; 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며;
L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고;
R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00011
는
Figure 112018002199363-pat00012
이고; 하나의 RA는 -CN이고, 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 기재된다:
[화학식 I]
Figure 112018002199363-pat00013
식 중에서,
환 A는 이환식 헤테로아릴 또는 나프틸이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R2는 H이거나; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고;
각각의 R3은 H이거나; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고; 단, 각각의 R3이 H인 경우, 각각의 R2는 H가 아니고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2-NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤족사아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 티아졸로피리디닐, 피리도티에닐, 피리미디오티에닐, 피롤로피리미디닐 및 나프틸로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 및 나프틸로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 I]
Figure 112018002199363-pat00014
식 중에서,
환 A는 5원 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R2는 H이거나; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고;
각각의 R3은 H이거나; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고; 단, 각각의 R3이 H인 경우, 각각의 R2는 H가 아니고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00015
는 하기의 것들로부터 선택된다:
Figure 112018002199363-pat00016
(식 중에서, X는 O, S, 또는 NRA이다). 몇몇 실시양태에서, X는 O이다. 몇몇 실시양태에서, X는 S이다. 몇몇 실시양태에서, X는 NRA이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께C3-C10 시클로알킬을 형성하고; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)-를 형성하며; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다:
[화학식 III]
Figure 112018002199363-pat00017
식 중에서,
p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-로부터 독립적으로 선택되고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 IV]
Figure 112018002199363-pat00018
식 중에서,
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
X1은 CRA 또는 N이고;
X2는 CRA 또는 N이고;
X3은 CRA 또는 N이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개 이상은 CRA이고;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00019
는
Figure 112018002199363-pat00020
(식 중에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4임)이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00021
는
Figure 112018002199363-pat00022
몇몇 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 구조를 갖는다:
[화학식 V]
Figure 112018002199363-pat00023
.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, IV 또는 V의 화합물은 화학식 VI의 구조를 갖는다:
[화학식 VI]
Figure 112018002199363-pat00024
.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, IV 또는 V의 화합물은 화학식 VI의 구조를 갖는다:
[화학식 VI]
Figure 112018002199363-pat00025
식 중에서,
하나의 RA는 -CN, -NO2, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, 또는 -C(=O)N(R9)2이고; 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 하나의 RA는 -CN, -NO2, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이고; 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 VII]
Figure 112018002199363-pat00026
식 중에서,
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는 5원 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴 또는 나프틸이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며;
R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 VIII]
Figure 112018002199363-pat00027
식 중에서,
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10-N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, X는 S이고; 환 B는 페닐이고; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이 본원에 기재된다:
[화학식 VIIIa]
Figure 112018002199363-pat00028
식 중에서,
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하거나;
각각의 R1은 독립적으로 H, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
RA는 C1-C6 알킬이며;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, X는 S이고; 환 B는 페닐이고; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, RA는 C1-C6 알킬이며; 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나; 각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 구조를 갖는다:
[화학식 IX]
Figure 112018002199363-pat00029
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII 또는 화학식 VIIIa의 화합물은 화학식 IXa의 구조를 갖는다:
[화학식 IXa]
Figure 112018002199363-pat00030
몇몇 실시양태에서, 각각의 R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 및 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고; R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)NH(R9), C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, RA는 -CH3이고; 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하거나; 각각의 R1은 -CH3; R5는 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)NH(R9), C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 X]
Figure 112018002199363-pat00031
식 중에서,
각각의 R1은 H 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 CH 또는 N이며;
RA는 -CN 또는 -C(=O)NH2이고;
R5는 -CO2H 또는 -C(=O)NH2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 X]
Figure 112018002199363-pat00032
식 중에서,
각각의 R1은 H 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하고;
X는 O이고;
X1은 CH 또는 N이고;
RA는 -CN 또는 -C(=O)NH2이고;
R5는 -CO2H, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3)이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 X]
Figure 112018002199363-pat00033
식 중에서,
각각의 R1은 H 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 CH 또는 N이고;
RA는 -C(=O)NH2이고;
R5는 -CO2H, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3)이다.
명세서 전반에 걸쳐, 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 하는 기 및 이의 치환기가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 높은 특이성을 가지고, 바람직한 조직 선택적 약물학적 활성을 갖는다. 바람직한, 조직 선택적 약물학적 활성에는 전립선 세포 내 AR 길항제 활성 및 비전립선 세포 내 AR 길항제 활성의 부재가 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR 효현제 활성이 경미하거나 부재함을 나타내는 항안드로겐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 활성 대사물, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그로부터 선택되는 화합물이 본원에 제시된다.
몇몇 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분도 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 또는 국소 투여를 위해 제형된다. 몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 유화액, 연고 또는 로션이다.
몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 코르티코스테로이드, 진토제, 진통제, 항암제, 항염증제, 키나제 억제제, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제로부터 선택되는 1종 이상의 추가적인 치료 활성제를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을, 안드로겐 수용체 매개성 또는 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태를 가지는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 인간에게 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 이외의 1종 이상의 추가적인 치료 활성제를 이미 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 이외의 1종 이상의 추가적인 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 이외의 1종 이상의 추가적인 치료 활성제는 코르티코스테로이드, 진토제, 진통제, 항암제, 항염증제, 키나제 억제제, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-산화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 병태는 양성 전립선 비대증, 다모증, 좌창, 전립선의 선종 및 신조직형성, 안드로겐 수용체를 포함하는 양성 또는 악성 종양 세포, 하이퍼필로시티, 지루증, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 안드로겐성 탈모, 성선기능저하증, 골다공증, 정자형성 억제, 성욕, 악액질, 거식증, 노화에 따른 테스토스테론 수치 감소에 대한 안드로겐 보충, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 일과성 열감, 및 케네디병 근위축증 및 쇠약, 피부 위축증, 골 손실, 빈혈증, 동맥경화증, 심혈관 질환, 정력 소모, 안녕감 상실, 2형 당뇨병 또는 복부 지방 축적이다.
몇몇 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-산화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다. 몇몇 실시양태에서, 호르몬 의존성 암은 안드로겐 수용체 의존성 암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 호르몬 불응성 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 포유동물에게 1종 이상의 추가적인 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물이 안드로겐 수용체 역효현제; 안드로겐 수용체 길항제; 안드로겐 수용체 분해제; 안드로겐 수용체 트래피킹 조절제; 안드로겐 수용체 분해제; 안드로겐 수용체 DNA 결합 억제제; 또는 이들의 조합인 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 호르몬 불응성 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-산화물이다.
본원에 기재된 약학적 제형은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 구강(buccal), 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이들에 국한되지 않는 다중 투여 경로에 의해 다양한 방식들로 대상에게 투여가능하다. 본원에 기재된 약학적 제형에는 수성 액체 분산액, 자가유화 분산액, 고체 용액, 리포솜형 분산액, 고체 투약 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 조절 방출 제형, 급속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환약, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다중입자 제형, 및 즉시 방출 및 조절 방출이 혼합된 제형이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 국소 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 각종 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 용액, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽(rub), 스미어(smear), 의약용 스틱제, 의약용 붕대, 밤, 크림, 또는 연고로 제형된다. 그러한 약학적 화합물은 가용화제, 안정화제, 강장 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 피부에 국소 투여된다.
또 다른 측면은, 안드로겐 수용체의 활성이 질환 또는 병태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 용도이다. 한 측면에서, 상기 질환 또는 병태는 본원에 구체화된 질환 또는 병태 중 임의의 것이다.
상기 측면들 중 임의의 측면으로는, (a) 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X의 화합물을 포유동물에게 전신 투여하고/하거나; (b) 유효량의 화합물을 포유동물에게 경구 투여하고/하거나; (c) 유효량의 화합물을 포유동물에게 정맥내 투여하고/하거나; (d) 유효량의 화합물을 포유동물에게 주사로 투여하고/하거나; (e) 유효량의 화합물을 포유동물에게 국소 투여하고/하거나; (f) 유효량을 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여하는, 추가의 실시양태가 있다.
상기 측면들 중 임의의 측면으로는, (i) 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 화합물을 1일 기간에 걸쳐 다회 포유동물에게 투여하거나; (iii) 계속적으로; 혹은 (iv) 연속적으로 투여하는 추가 실시양태를 비롯한, 유효량의 화합물을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 있다.
상기 측면들 중 임의의 측면으로는, (i) 화합물을 단일 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하거나; (ii) 다회 투여들 사이의 시간이 매 6시간이거나; (iii) 화합물을 매 8시간 포유동물에게 투여하거나; (iv) 화합물을 매 12시간 포유동물에게 투여하거나; (v) 화합물을 매 24시간 포유동물에게 투여하는 추가 실시양태를 비롯한, 유효량의 화합물을 다회 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 있다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 상기 방법은 화합물의 투여를 일시 중단하거나, 투여하는 화합물의 용량을 일시 감소시키는 약물 휴일을 포함하고, 약물 휴일이 끝나면, 화합물의 투약을 재개한다. 한 실시양태에서, 약물 휴일의 기간은 2일 내지 1년으로 다양하다.
또한, 포유동물에게 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 구조를 가지는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 AR 활성화를 감소시키는 방법도 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 포유동물의 전립선 세포 내 AR 활성화를 감소시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 포유동물의 전립선 세포에서는 AR 활성화를 감소시키나, 비전립선 세포에서는 AR 활성화를 감소시키지 않는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, AR 활성화를 감소시키는 방법은 안드로겐의 안드로겐 수용체로의 결합을 감소시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, AR 활성화를 감소시키는 방법은 AR 농도를 감소시키는 단계를 포함한다.
일부 경우에서, 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 병태가 본원에 기재된다.
일부 경우에서, 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성인 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 있어서의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 용도가 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 병태가 본원에 기재된다.
본원에 개시된 실시양태들 중 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 안드로겐 수용체의 활성을 경감, 감소 또는 제거하기 위해 사용된다.
포장재, 포장재 내의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 및 그 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 N-산화물, 약학적으로 활성 대사물, 약학적으로 허용되는 프로드러그, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물이 안드로겐 수용체의 효과를 감소, 경감 또는 제거하기 위해, 혹은 안드로겐 수용체 활성의 감소 또는 제거로 이익을 얻는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 사용됨을 가리키는 표지(label)을 포함하는 제조 물품이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특성 및 이점이 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 속하는 각종 변화 및 변형이 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해지게 되는 바, 발명의 상세한 설명 및 구체적 실시예는 구체적 실시양태를 가리키나, 단지 예시적 목적으로 제공된 것임을 이해하도록 한다.
안드로겐 수용체(AR)는 스테로이드 및 핵 수용체 수퍼패밀리의 한 구성원이다. 이 큰 패밀리의 단백질류 중에서, 단지 5가지의 척추동물 스테로이드 수용체가 공지되어 있고, 이에는 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 및 미네랄로코르티코이드 수용체가 포함된다. AR은 세포내 전사 인자로서 기능하는 가용성 단백질이다. AR 기능은 안드로겐의 결합에 의해 제어되고, 상기 결합은 수용체-단백질 상호작용 및 수용체-DNA 상호작용에 영향을 미치는 수용체의 변화에 영향을 미치는 수용체의 순차적 형태 변화를 개시한다.
AR은 안드로겐 표적 조직, 예컨대 전립선, 골격근, 간, 및 중추신경계(CNS)에서 주로 발현되고, 이 때 최고 발현 수준은 전립선, 부신 및 부고환에서 관찰된다. AR은 테스토스테론 및 5α-디히드로테스토스테론(5α-DHT)을 비롯한 내인성 안드로겐의 결합에 의해 활성화될 수 있다.
Xq11-12에 위치한 안드로겐 수용체(AR)는 안드로겐에 의해 활성화될 때 전립선 상피 세포의 성장 및 분화를 조절하는 표적 유전자의 전사를 매개하는 110 kD 핵 수용체이다. 다른 스테로이드 수용체와 유사하게, 결합되지 않은 AR은 세포질 내에 주로 위치하고, 리간드 결합 도메인과의 상호작용을 통해 열 쇼크 단백질(HSP)과 연합된다. 효현제 결합 시에, AR은 일련의 형태 변화를 겪는데, 열 쇼크 단백질은 AR로부터 해리되고, 형질전환된 AR은 핵 국소화 신호에 의해 매개되는, 이량체화, 인산화 및 핵으로의 위치 이동을 겪는다. 위치 이동한 수용체는 이어서 3개의 랜덤 뉴클레오티드에 의해 떨어진 6-뉴클레오티드 반부위 일치 서열 5'-TGTTCT-3'을 특징으로 하고, AR 유전자 표적의 프로모터 또는 인핸서 영역에 위치하는 안드로겐 반응 요소(ARE)에 결합한다. 다른 전사 공동조절제(공동활성화제 및 공동리프레서 포함) 및 전사 기작의 이용은 AR-조절 유전자 발현의 전사촉진을 더욱 보장한다. 이 모든 공정은 리간드 결합 도메인의 리간드 유도 형태 변화에 의해 개시된다.
기능 AR 돌연변이의 손실을 보유하는 유전적 남성 및 AR로 조작된 마우스가 전립선 또는 전립선암을 발달시키지 않는 바, AR 신호전달은 전립선 샘을 포함하는 남성 생식 기관의 발달 및 유지에 중요하다. 전립선 세포의 AR 신호전달에의 의존성은 신생물형성 형질전환 시에도 이어진다. 안드로겐 결핍(현재 GnRH 효현제를 사용함)은 계속해서 전립선암 치료의 주류이다. 그러나, 안드로겐 결핍은 주로 제한된 기간 동안 유효하고, 전립선암은 순환 안드로겐의 수준이 낮음에도 불구하고 성장하는 능력을 회복하도록 진화된다. 거세 내성 전립선암(CRPC)에 대한 치료 선택안은 생존을 연장시키는 것으로 나타난 유일한 작용제인 도세탁셀의 필요이고, 이는 아직 충족되지 않았다. 흥미롭게도, 소수 CRPC가 AR 신호전달에 대한 요건을 우회하나, 종종 "안드로겐 비의존성 전립선암" 또는 "호르몬 불응성 전립선암"으로 종종 칭해지는 대다수의 CRPC는 AR 신호전달에 대한 계통 의존성을 보유한다.
전립선암은 미국 남성의 암 사망의 두 번째로 가장 많은 일반 원인이고, 미국 남성의 대략 6명 중 1명이 생애 동안 그 질환을 진단받는다. 종양 근절을 목표로 하는 치료는 남성 중 30%에서 성공적이지 않고, 이들은 먼저 혈장 전립선 특이 항원(PSA)의 상승, 및 이에 이은 원위로의 전착으로서 통상 명백한 재발성 질환이 발병된다. 전립선암 세포가 그 증식 및 생존에 대해 안드로겐 수용체(AR)에 의존할 경우, 이 남성들을 단독으로 또는 임의의 잔류 테스토스테론의 효과에 길항하는 항안드로겐(예를 들어 비칼루타미드)과 조합하여 테스토스테론(예를 들어 GnRH 효현제)의 생성을 차단하는 작용제로 치료한다. 이 방법은, PSA의 하락 및 가시 종양(존재할 경우에 한해)의 후퇴; 단 이어서 대부분의 환자가 궁극적으로 굴복하는 "거세 내성" 전립선암(CRPC)으로서의 재성장에 의해 입증되는 바, 효과적이다. CRPC의 분자적 기초에 의한 최근 연구는, CRPC가 계속적으로 AR 신호전달에 의존하는 것과 후천성 내성의 핵심 기작이 상승된 수준의 AR 단백질임(문헌 [Nat. Med , 2004, 10, 33-39])을 입증하였다. 호르몬 민감성 및 거세 내성 전립선암에 활성을 가지는 AR 표적 작용제는 상기 치명적 질환에 큰 유망성을 갖는다.
항안드로겐은 초기 단계 중에 전립선암의 치료에 유용하다. 그러나, 전립선암은 종종 호르몬-불응성 상태로 진행되어, 상기 질환이 계속되는 안드로겐 삭마(ablation) 또는 항안드로겐 요법의 존재 하에 진행된다. 항안드로겐을 이용한 연장 처리후에 항안드로겐 금단 증후군의 예가 또한 보고되었다. 항안드로겐 금단 중후군은 통상 임상적으로 관찰되고, 항안드로겐 요법 중단 시에 관찰되는 종양 후퇴 또는 증후성 경감으로 정의된다. 수용체 난잡성 및 상기 항안드로겐의 효현제 활성을 나타내는 능력을 초래하는 AR 돌연변이는 적어도 부분적으로는 상기 현상의 원인일 수 있다. 예를 들어, 히드록시플루타미드 및 비칼루타미드는 각기 T877A 및 W741L/W741C AR 돌연변이체에서 AR 효현제로서 작용한다.
AR의 과발현을 통해 "거세 내성"이 된 전립선암 세포의 환경에서, 일부 항안드로겐 화합물, 예컨대 비칼루타미드는 길항제 활성을 가지지 않으나, 그 대신 보통의 효현제 활성을 가지는 것이 입증되었다(문헌[Science, 2009 May 8; 324(5928): 787-90]). 상기 효현제 활성으로 인해 항안드로겐 금단 증후군으로 불리는 임상적 관찰이 설명될 수 있고, 이로써 AR 길항제에 대해 진행하는 남성 중 약 30%가 요법 중단 시에 혈청 PSA의 감소를 경험한다(문헌[J Clin Oncol , 1993. 11(8): p. 1566-72]).
전립선암 발달 및 진행에서의 AR의 중추적 영향으로, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 IGF1R, PI3K/AKT/mTOR 축, HSP90, 또는 히스톤 데아세틸라제를 표적으로 하는 것들을 포함하나 이들에 국한되지 않는 전립선암의 다른 중추적 경로를 조절할 수 있는 다른 작용제와 조합하여, 전립선암을 치료하는 데 유용하다.
AR 관련 질환 또는 병태에는 양성 전립선 비대증, 다모증, 좌창, 전립선의 선종 및 신조직형성, 안드로겐 수용체를 포함하는 양성 또는 악성 종양 세포, 하이퍼필로시티, 지루증, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 안드로겐성 탈모, 성선기능저하증, 골다공증, 정자형성 억제, 성욕, 악액질, 거식증, 노화에 따른 테스토스테론 수치 감소에 대한 안드로겐 보충, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 일과성 열감, 및 케네디병 근위축증 및 쇠약, 피부 위축증, 골 손실, 빈혈증, 동맥경화증, 심혈관 질환, 정력 소모, 안녕감 상실, 2형 당뇨병 및 복부 지방 축적이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR 핵 위치 이동, 안드로겐 반응 요소에의 DNA 결합, 및 공동활성화제 수집을 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR-과발현 전립선암 세포에서 효현제 활성을 나타내지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 화학요법-나이브 포유동물에서의 전립선암을 치료하는 데 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 항암제로 전립선암을 치료하는, 포유동물에서의 전립선암을 치료하는 데 사용된다. 한 실시양태에서, 전립선암은 호르몬 불응성 전립선암이다. 한 실시양태에서, 전립선암은 비칼루타미드-내성 전립선암이다.
화합물
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 용매화물은 예를 들어 AR 역효현제, AR 길항제, AR 분해제, AR 트래피킹 조절제 및/또는 AR DNA 결합 억제제와 같은 안드로겐 수용체 조절제이고, 질환 또는 병태의 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 병태 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112018002199363-pat00034
식 중에서,
환 A는 단환식 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 또는 나프틸이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R2는 H이거나; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고;
각각의 R3은 H이거나; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고; 단, 각각의 R3이 H인 경우, 각각의 R2는 H가 아니고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
임의의 모든 실시양태들에 대해, 치환기는 열거된 대체물들의 부분집합에서 선택된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 H, -OH, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 H, -CH3 및 -CF3로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 -CH3이다. 몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하거나, 각각의 R1은 -CH3이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)-를 형성하고; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 C-연결 단환식 헤테로아릴, C-연결 이환식 헤테로아릴, 또는 나프틸이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 C-연결 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 C-연결 단환식 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 C-연결 단환식 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 N 함유의 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬을 형성하고; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)-를 형성하며; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성하고; 환 A는 N 함유의 단환식 헤테로아릴, 또는 N 함유의 이환식 헤테로아릴을 형성하며; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택되는 N 함유의 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00035
는
Figure 112018002199363-pat00036
.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00037
는
Figure 112018002199363-pat00038
이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 RA로 단일치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 RA로 이치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 RA로 삼치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 -CN 및 하나 이상의 추가적인 RA로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A -CN, 및 0, 1 또는 2개의 추가적인 RA로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 -CN 및 1 또는 2개의 추가적인 RA로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 -CN 및 1개의 추가적인 RA로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤족사아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 티아졸로피리디닐, 피리도티에닐, 피리미디오티에닐 및 피롤로피리미디닐로부터 선택되는 N 함유의 이환식 헤테로아릴이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택되는 N 함유의 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00039
는
Figure 112018002199363-pat00040
.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00041
는
Figure 112018002199363-pat00042
이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 RA로 단일치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 RA로 이치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 RA로 삼치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 -CN 및 하나 이상의 추가적인 RA로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A -CN, 및 0, 1 또는 2개의 추가적인 RA로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 -CN 및 1 또는 2개의 추가적인 RA로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 환 A는 -CN 및 1개의 추가적인 RA로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤족사아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 티아졸로피리디닐, 피리도티에닐, 피리미디오티에닐 및 피롤로피리미디닐로부터 선택되는 N 함유의 이환식 헤테로아릴이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 및 피롤로피리미디닐로부터 선택되는 N 함유의 이환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C4 플루오로알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌이고; R6은 -CN, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌이고; R6은 -CN, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, 또는 -C(=O)N(R9)2이며; 각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고; R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이 본원에 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112018002199363-pat00043
식 중에서,
환 A는 단환식 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 또는 나프틸이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 RA는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하거나;
각각의 R1은 H, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 S 또는 O이며;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7-L1-R7이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이고;
각각의 R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 페닐), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 페닐), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬을 형성하고; X는 S이고; 환 A는 N 함유의 단환식 헤테로아릴이며; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 환 B는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하고; 환 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 피리디닐이고; 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -OH, -C(=O)N(R9)2, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, F, Cl, -CN, -OH, -C(=O)NH2, -CH3, -CH2H3, -CF3, -OCF3, -OCH3, 및 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; R5는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 -CN, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환된 경우, R6은 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -C(=O)C1-C4 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4 알킬), -S(=O)2N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -S-C1-C4 알킬, 또는 -S(=O)2C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, R6이 치환된 경우, R6은 할로겐, -CN, -OH, -CO2(C1-C4 알킬), -C(=O)C1-C4 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, L1은 -C(=O)NH-이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환 C3-C6 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환 N 함유의 C2-C6 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -L1-R7이고; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 C1-C6 알킬렌이다. 몇몇 실시양태에서, L2는 C1-C4 알킬렌이다. 몇몇 실시양태에서, L2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-이다. 몇몇 실시양태에서, L2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4는 H, 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-R7이다.
몇몇 실시양태에서, L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이다. 몇몇 실시양태에서, L1은 부재한다. 몇몇 실시양태에서, L1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이다. 몇몇 실시양태에서, L1은 부재한다. 몇몇 실시양태에서, L1은 -O-이다. 몇몇 실시양태에서, L1은 부재한다. 몇몇 실시양태에서, L1은 -C(=O)NH-이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-R7이고; L1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R7이 치환되면, R7은, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -C(=O)C1-C4 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4 알킬), -S(=O)2N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -S-C1-C4 알킬, 또는 -S(=O)2C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R7이 치환되면, R7은 할로겐, -CN, -OH, -CO2(C1-C4 알킬), -C(=O)C1-C4 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-R7이고; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112018002199363-pat00044
.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112018002199363-pat00045
식 중에서,
Figure 112018002199363-pat00046
는
Figure 112018002199363-pat00047
이고;
m은 2이며;
하나의 RA는 -CN, -NO2, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, 또는 -C(=O)N(R9)2이고; 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며;
n은 0 또는 1이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며;
L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고;
R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00048
는
Figure 112018002199363-pat00049
이고; 하나의 RA는 -CN이고, 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이고; 각각의 R4는 H, 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다).
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 I]
Figure 112018002199363-pat00050
식 중에서,
환 A는 이환식 헤테로아릴 또는 나프틸이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R2는 H이거나; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고;
각각의 R3은 H이거나; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고; 단, 각각의 R3이 H인 경우, 각각의 R2는 H가 아니고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 또는 -L1-L2-R6이고;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤족사아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 티아졸로피리디닐, 피리도티에닐, 피리미디오티에닐, 피롤로피리미디닐 및 나프틸로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 및 나프틸로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 환 A는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 I]
Figure 112018002199363-pat00051
식 중에서,
환 A는 5원 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R2는 H이거나; 양 R2 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고;
각각의 R3은 H이거나; 양 R3 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께 -C(=S)- 또는 -C(=O)-를 형성하고; 단, 각각의 R3이 H인 경우, 각각의 R2는 H가 아니고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이며;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 5원 또는 6원 헤테로아릴, -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이고; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고; R7은 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다:
[화학식 III]
Figure 112018002199363-pat00052
식 중에서,
p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로플루오로알킬, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-로부터 독립적으로 선택되고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 IV]
Figure 112018002199363-pat00053
식 중에서,
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
X1은 CRA 또는 N이고;
X2는 CRA 또는 N이고;
X3은 CRA 또는 N이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개 이상은 CRA이며;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00054
는
Figure 112018002199363-pat00055
(식 중에서, X1은 CRA 또는 N이고; X2는 CRA 또는 N이며; X3은 CRA 또는 N이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개 이상은 CRA임)이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00056
는
Figure 112018002199363-pat00057
또는
Figure 112018002199363-pat00058
(식 중에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4임)이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure 112018002199363-pat00059
는
Figure 112018002199363-pat00060
몇몇 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 구조를 갖는다:
[화학식 V]
Figure 112018002199363-pat00061
.
몇몇 실시양태에서, 환 B는 페닐이고; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, IV 또는 V의 화합물은 화학식 VI의 구조를 갖는다:
[화학식 VI]
Figure 112018002199363-pat00062
.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, IV 또는 V의 화합물은 화학식 VI의 구조를 갖는다:
[화학식 VI]
Figure 112018002199363-pat00063
식 중에서,
하나의 RA는 -CN, -NO2, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, 또는 -C(=O)N(R9)2이고; 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 하나의 RA는 -CN이고; 다른 하나의 RA는 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 몇몇 실시양태에서, 하나의 RA는 -CN이고; 다른 하나의 RA는 -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 실시양태에서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하거나; 각각의 R1은 -CH3이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-L2-R6 또는 -L1-R7이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이며; L2는 C1-C6 알킬렌이고; R6은 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-L2-R6이며; L1은 -C(=O)NH-이고; L2는 C1-C4 알킬렌이고; 치환 또는 비치환 N 함유의 5원 또는 6원 C2-C6 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 -L1-R7이고; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; R7은 치환 또는 비치환 단환식 5원 또는 6원 C2-C6 헤테로시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 단환식 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 하나의 RA는 -CN, -NO2, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴이고; 다른 하나의 RA는 H, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, 또는 -C(=O)NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 VII]
Figure 112018002199363-pat00064
식 중에서,
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는 5원 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴 또는 나프틸이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시이며;
R5는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C2-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 VIII]
Figure 112018002199363-pat00065
식 중에서,
각각의 R1은 H, -OH, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, X는 S이고; 환 B는 페닐이고; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C10 플루오로알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환 C1-C6 플루오로알킬렌 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이고; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이 본원에 기재된다:
[화학식 VIIIa]
Figure 112018002199363-pat00066
식 중에서,
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하거나;
각각의 R1은 독립적으로 H, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
RA는 C1-C6 알킬이며;
환 B는 페닐, 나프틸, 단환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며;
L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, 또는 -S(=O)2NH-이고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며;
R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -N(R11)S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)N(R9)2, -NR11C(=O)R10, -NR11C(=O)OR10, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이고;
각각의 R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 및 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나;
동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬), -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C4 알킬렌-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)이고;
R11은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, X는 S이고; 환 B는 페닐이고; R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이며; R5는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)N(R9)2, C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C6 알킬렌, C1-C6 플루오로알킬렌 또는 C1-C6 헤테로알킬렌이며; R6은 -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 이환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, RA는 C1-C6 알킬이며; 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나; 각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 구조를 갖는다:
[화학식 IX]
Figure 112018002199363-pat00067
.
몇몇 실시양태에서, 각각의 RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIIIa의 화합물은 화학식 IXa의 구조를 갖는다:
[화학식 IXa]
Figure 112018002199363-pat00068
.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 및 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R9 기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고; R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)NH(R9), C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C4 알킬렌이고; R6은 -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, RA는 -CH3이고; 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하거나; 각각의 R1은 -CH3; R5는 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -N(R9)2, -C(=O)NH(R9), C1-C10 알킬, C1-C10 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알콕시, C1-C10 알콕시, C1-C10 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 -L1-L2-R6이며; L1은 부재하거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -S(=O)2NH-이고; L2는 C1-C4 알킬렌이고; R6은 치환 또는 비치환 C2-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 단환식 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII 또는 화학식 VIIIa의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112018002199363-pat00069
몇몇 실시양태에서, RA는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이다. 몇몇 실시양태에서, RA는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, RA는 -CH3이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 할로겐. 몇몇 실시양태에서, R4는 F이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 할로겐, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 -CO2R9 또는 -C(=O)N(R9)2이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 -CO2H, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3)이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 X]
Figure 112018002199363-pat00070
식 중에서,
각각의 R1은 H 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 CH 또는 N이고;
RA는 -CN 또는 -C(=O)NH2이고;
R5는 -CO2H 또는 -C(=O)NH2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 X]
Figure 112018002199363-pat00071
식 중에서,
각각의 R1은 H 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하고;
X는 O이고;
X1은 CH 또는 N이며;
RA는 -CN 또는 -C(=O)NH2이고;
R5는 -CO2H, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3)이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-산화물, 대사물 또는 프로드러그가 본원에 기재된다:
[화학식 X]
Figure 112018002199363-pat00072
식 중에서,
각각의 R1은 H 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되거나;
양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 CH 또는 N이며;
RA는 -C(=O)NH2이고;
R5는 -CO2H, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3)이다.
명세서 전반에 걸쳐, 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 하는 기 및 이의 치환기가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물에는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-산화물이 포함된다:
[표 1]
Figure 112018002199363-pat00073
Figure 112018002199363-pat00074
Figure 112018002199363-pat00075
Figure 112018002199363-pat00076
Figure 112018002199363-pat00077
Figure 112018002199363-pat00078
Figure 112018002199363-pat00079
Figure 112018002199363-pat00080
Figure 112018002199363-pat00081
Figure 112018002199363-pat00082
Figure 112018002199363-pat00083
Figure 112018002199363-pat00084
Figure 112018002199363-pat00085
Figure 112018002199363-pat00086
Figure 112018002199363-pat00087
Figure 112018002199363-pat00088
Figure 112018002199363-pat00089
Figure 112018002199363-pat00090
Figure 112018002199363-pat00091
Figure 112018002199363-pat00092
Figure 112018002199363-pat00093
Figure 112018002199363-pat00094
Figure 112018002199363-pat00095
Figure 112018002199363-pat00096
Figure 112018002199363-pat00097
Figure 112018002199363-pat00098
Figure 112018002199363-pat00099
Figure 112018002199363-pat00100
Figure 112018002199363-pat00101
Figure 112018002199363-pat00102
Figure 112018002199363-pat00103
Figure 112018002199363-pat00104
Figure 112018002199363-pat00105
Figure 112018002199363-pat00106
Figure 112018002199363-pat00107
Figure 112018002199363-pat00108
Figure 112018002199363-pat00109
Figure 112018002199363-pat00110
Figure 112018002199363-pat00111
Figure 112018002199363-pat00112
Figure 112018002199363-pat00113
Figure 112018002199363-pat00114
본원에 개시된 화합물은 AR 조절제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR 역효현제, AR 길항제, AR 분해제, AR 트래피킹 조절제 및/또는 AR DNA 결합 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR 역효현제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR 분해제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR 트래피킹 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 AR DNA 결합 억제제이다. 전립선암의 치료를 위한 AR 조절제의 전반 프로파일은 AR 조절제의 상기 프로파일 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 성질들을 갖는다: 전립선암 세포 내 전체 AR 길항제, 전립선암 세포 내 역 AR 효현제, 전립선암 세포 내 AR 효현제 활성의 부재, 전립선암 세포 내 AR 분해제 활성, 비전립선암 세포 내 길항제 또는 효현제 또는 분해제 활성의 부재, 전립선암 성장의 억제.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 성질들을 갖는다: 전립선암 세포 내 전체 AR 길항제, 전립선암 세포 내 역 AR 효현제, 전립선암 세포 내 AR 효현제 활성의 부재, 전립선암 세포 내 AR 분해제 활성, 및 전립선암 성장의 억제.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 성질들을 갖는다: 전립선암 세포 내 전체 AR 길항제, 전립선암 세포 내 역 AR 효현제, 전립선암 세포 내 AR 효현제 활성의 부재, 전립선암 성장의 억제.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 성질들을 갖는다: 전립선암 세포 내 전체 AR 길항제, 전립선암 세포 내 AR 효현제 활성의 부재, 전립선암 성장의 억제.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 성질들을 갖는다: AR 트래피킹 조절제, 전립선암 세포 내 AR 효현제 활성의 부재, 비전립선암 세포 내 길항제 또는 효현제 또는 분해제 활성의 부재, 전립선암 성장의 억제.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 성질들을 갖는다: AR 트래피킹 조절제, 전립선암 세포 내 AR 효현제 활성의 부재, 전립선암 성장의 억제.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 최소의 경련 조장 활성 및/또는 발작 역치에 대한 최소의 영향을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 GABA 개폐형 클로라이드 통로의 최소의 조절을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 GABA 개폐형 클로라이드 통로에 대한 최소의 결합을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 GABA 개폐형 클로라이드 통로의 최소의 길항작용을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 GABA 개폐형 클로라이드 통로와의 최소의 상호작용을 가지는 안드로겐 수용체 조절제이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 GABAA 개폐형 클로라이드 통로와의 최소의 상호작용을 가지는 안드로겐 수용체 조절제이다.
GABA 검정법이 공지되어 있고, 이에는 본원에 참조 인용되는 문헌[Ashok K. Mehta and Maharaj K. Ticku "Characterization of the Picrotoxin Site of GABAA Receptor" Current Protocols in Pharmacology (2000) 1.18.1-1.18.17; Copyrightⓒ 2000(John Wiley & Sons, Inc.)]에 기재된 것들이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 포유동물에게 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물은 a) 안드로겐 수용체 역효현제; 안드로겐 수용체 길항제; 안드로겐 수용체 분해제; 안드로겐 수용체 트래피킹 조절제; 안드로겐 수용체 DNA 결합 억제제; 또는 이들의 조합이고; b) 최소의 경련 조장 활성 및/또는 발작 역치에 대한 최소의 영향을 가지거나; GABA 개폐형 클로라이드 통로의 최소의 조절을 나타내거나; GABA 개폐형 클로라이드 통로에 대한 최소의 결합을 나타내거나; GABA 개폐형 클로라이드 통로의 최소의 길항작용을 가지거나; GABA 개폐형 클로라이드 통로와의 최소의 상호작용을 가지거나; 또는 이들의 조합을 가지는 방법이 본원에 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 GABAA 개폐형 클로라이드 통로와의 최소의 상호작용을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 호르몬 불응성 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-산화물이다.
몇몇 실시양태에서, 1) 화합물을 적절한 검정법으로 안드로겐 수용체 조절 활성에 대해 시험하는 단계; 및 2) 상기 화합물을 적절한 시험관내 또는 생체내 검정법으로 GABA 개폐형 클로라이드 통로에 대한 활성에 대해 시험하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 조절제를 동정하는 방법으로서, 상기 화합물은 1)의 활성을 나타내고, 2)에서 하기 것들 중 하나 이상을 나타낼 경우, 안드로겐 수용체 조절제인 방법이 본원에 기재된다: GABA 개폐형 클로라이드 통로의 최소의 조절을 나타내거나; GABA 개폐형 클로라이드 통로에의 최소의 결합을 나타내거나; GABA 개폐형 클로라이드 통로의 최소의 길항작용을 가지거나; GABA 개폐형 클로라이드 통로와의 최소의 상호작용을 가짐.
화합물의 합성
본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은, 표준 합성 기법을 이용하거나, 당업계에 공지된 방법을 본원에 기재된 방법과 조합하여 이용하여 합성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 변화될 수 있다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성되거나, 상업용 출처로부터 수득되고, 예컨대, 단 비제한적으로 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 아크로스 오르가닉스(Acros Organics), 알파 아에사(Alfa Aesar) 등으로부터 수득된다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 가지는 다른 관련 화합물은 본원에 기재된 기법 및 물질, 또는 이와 다르게는 공지된, 예컨대 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)] 및 [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]에 기재된 기법 및 물질을 이용하여 합성된다. 화합물의 일반적 제조 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식들에 나타낸 각종 부분(moiety)들의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건을 사용함으로써 변형될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바대로 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112018002199363-pat00115
몇몇 실시양태에서, 적당한 용매 중에서, NaCN의 존재 하에, 구조 I의 아민을 케톤 또는 알데히드 R1-C(=O)-R1로 처리하여, 구조 II의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적당한 용매는 아세트산이다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 약 25℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행한다.
몇몇 실시양태에서, 적당한 용매 중에서 구조 II의 화합물을 티오포스겐 및 구조 III의 화합물로 처리한 후, 산으로 처리하여, 구조 IV의 티오히단토인을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적당한 용매는 디메틸아세트아미드이다. 몇몇 실시양태에서, 반응을 약 60℃로 가열한다. 몇몇 실시양태에서, 산을 이용한 처리는 염산을 이용한 처리를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 산을 이용한 처리는 2시간 동안의 환류 하, HCl, MeOH 이용한 처리를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 반응식 2에 나타낸 바대로 제조된다.
[반응식 2]
Figure 112018002199363-pat00116
몇몇 실시양태에서, 커플링제의 존재 하에 구조 V의 화합물을 친전자체 또는 친핵체과 반응시킴으로써, 구조 V의 화합물을 구조 VI의 화합물로 제조한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 적당한 용매 중에서, DIAD 및 PPh3의 존재 하에 구조 V의 화합물을 R6-L2-OH와 같은 화합물로 처리하여, 구조 VI의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적당한 용매는 테트라히드로푸란이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 반응식 3에 나타낸 바대로 제조된다.
[반응식 3]
Figure 112018002199363-pat00117
적당한 용매 중에서 구조 VII의 에스테르를 적당한 염기로 처리하여, 구조 VIII의 카르복실산을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적당한 염기는 수산화리튬이다. 몇몇 실시양태에서, 적당한 용매는 테트라히드로푸란이다. 이어서, 구조 VIII의 카르복실산을 각종 작용제로 커플링하여, 본원에 개시된 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 커플링 시약의 존재 하에 구조 VIII의 카르복실산을 아민 R6-L2-NH2와 반응시켜, 구조 IX의 아미드를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 커플링 시약의 존재 하에 구조 VIII의 카르복실산을 알코올 R6-L2-OH과 반응시켜, 본원에 기재된 바와 같은 에스테르를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 커플링 시약은 EDC, DCC, BOP, HATU 등이다. 몇몇 실시양태에서, 커플링 반응은 염기의 존재 하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 등으로부터 선택되는 용매 중에서 수행된다. 적당한 염기에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 실시예에 나타낸 바와 같이 합성된다.
명세서 전반에 걸쳐, 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 하는 기 및 이의 치환기가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기법의 상세한 설명이, 개시 내용이 본원에 참조 인용되는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999], 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있다.
화합물의 추가 형태
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가지고, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 형태 중 하나로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울이성질체 및 에피머 형태, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔테겐(entgegen)(E), 및 주사멘(zusammen)(Z) 이성질체, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은, 화합물들의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 입체이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하며, 광학적으로 순수한 거울이성질체를 회수함으로써 개별 입체이성질체로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 이용하여 거울이성질체의 분해를 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체이성질체는 용매도의 차이에 기초한 분리/분해 기법에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 크로마토그래피에 의해, 혹은 부분입체이성질체 염을 형성하고 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리에 의해, 또는 이들의 조합에 의해, 입체이성질체의 분리를 수행한다. 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolution", John Wiley And Sons, Inc., 1981]. 몇몇 실시양태에서, 입체선택적 합성에 의해 입체이성질체가 수득된다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 비정형 형태 및 결정형 형태(다형체로도 알려짐)의 사용을 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태이다. 또한, 동일 유형의 활성을 가지는 상기 화합물의 활성 대사물도 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태, 및 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 상기 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그로서 제조된다. "프로드러그"는 생체내 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 프로드러그는 일부 상황에서 모 약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있어 종종 유용하다. 이는 예를 들어 경구 투여에 의해 생체적합성을 가질 수 있으나, 모 약물을 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 모 약물보다 약학적 조성물 내 용해도가 더 향상될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 프로드러그의 설계는 효과적 수 용해도를 증가시킨다. 프로그러그의 비제한적 한 예는, 에스테르("프로드러그")로서 투여되어, 수 용해도가 이동에 유해한 세포막을 통한 통과를 용이하게 하고, 이어서 수 용해도가 유익한 세포 내 일단 들어오면 활성 실체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는, 본원에 기재된 화합물이다. 프로드러그의 한 추가 예는 펩티드가 활성 실체를 발현하도록 대사되는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 투여 시, 프로드러그는 생물학, 약학적 또는 치료학적 활성 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 생물학, 약학적 또는 치료학적 활성 형태의 화합물로 효소에 의해 대사된다.
한 측면에서, 프로드러그는 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경시키거나, 부작용 또는 독성을 차폐하거나, 약물의 향을 개선하거나, 약물의 다른 특성 또는 성질을 변경시키도록 설계된다. 생체내 약물학, 약동력학 공정 및 약물 대사의 지견으로 인해, 일단 약학적 활성 화합물이 공지되면, 화합물의 설계 프로드러그가 가능하다. (예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]; [Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102, 2004]; [Aesop Cho, "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41, 395-407, 2006]; [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]을 참조한다).
프로드러그가 생체내 대사되어, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 생성시키는, 본원에 기재된 화합물의 프로드러그 형태도 특허청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물 중 몇몇은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 프로드러그일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물의 방향족 환 부분 상의 부위는 각종 대사 반응에 영향을 받기 쉽다. 이에 따라 적절한 치환기의 방향족 환 구조로의 도입은 상기 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거한다. 특정 실시양태에서, 방향족 환의 대사 반응에의 감수성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예시적으로는 할로겐 또는 알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소에 의해(예를 들어, 방사성동위원소를 이용하여), 또는 발색산 또는 형광 부분, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이들에 국한되지 않는 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물에는 본원에 제시된 각종 실시예 및 구조에 언급된 것들과 동일한, 동위원소 표지 화합물들이 포함되나, 실제로 하나 이상의 원자가는 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 치환된다. 본 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소들이 포함된다. 한 측면에서, 본원에 기재된 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C과 같은 방사성동위원소가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에 유용하다. 한 측면에서, 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건과 같은, 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 일부 치료 이점을 제공한다.
부가적 또는 추가적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 처리가 필요한 유기체에 투여될 때 대사되어 대사물을 생성시키고, 이 대사물은 이어서 원하는 치료 효과를 비롯한 원하는 효과를 발생시킨다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 폐지하지 않고 또한 상대적으로 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하는 것으로, 이는 즉 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 성분을 포함한 조성물 내 그 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 투여한 유기체에 상당한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 폐지하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득된다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성시킴으로써 수득된다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 형성되고/되거나 약학적으로 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 유형에는 하기의 것들이 포함되나 이들에 국한되지 않는다: (1) 유리 염기 형태의 화합물을 약학적으로 허용되는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기산; 혹은 예를 들어, 아세트산, 프로폰산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산과 같은 유기산과 반응시켜 형성된 산부가염; 또는 (2) 모 화합물 내 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온(예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토금속 이온(예를 들어 마그네슘 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성되는 염. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대, 단 비제한적으로 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 배위될 수 있다. 다른 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 예컨대 단 비제한적으로 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함할 수 있는 화합물과 염을 형성하는 데 사용되는 허용되는 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 염이라는 표현에는 용매 부가 형태 또는 이의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함되는 것을 이해하도록 한다. 용매화물은 화학양론 또는 비화학양론 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 결정화 공정 중에 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올화물이 형성된다. 본원에 기재된 용매화물 화합물은 편리하게 제조되거나, 본원에 기재된 공정 중에 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 비정형의 형태, 분쇄된 형태 및 나노입상 형태를 포함하나 이들에 국한되지 않는 각종 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 다형체로도 알려진 결정형의 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 팩킹 배치를 포함한다. 다형체는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도와 같은 각종 인자들은 단일 결정 형태가 지배적이도록 할 수 있다.
일부 용어
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본원에 사용되는 하기 용어들은 이하 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 단수 형태(영어의 관사 "a," "an" 및 "the"에 해당됨)는 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한, 복수 형태의 대상도 포함하는 것을 주목해야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 질량분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약물학 성질의 통상적 방법이 이용된다. 본원에서, "또는" 혹은 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 또한, "~를 포함하는" 및 기타 형태들, 예컨대 "~를 포함하다", "~들을 포함하다" 및 "포함된"이란 용어는 제한적이지 않다. 본원에 사용되는 단락 제목은 단지 조직화 목적을 위한 것으로서, 기재된 요지를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 기는 포화 알킬 기일 수 있거나, 알킬 기는 불포화 알킬 기일 수 있다. 알킬 부분은 포화 또는 불포화를 불문하고 분지형 또는 직쇄형일 수 있다. "알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다(표시되는 모든 경우에, "1 내지 10"와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자 등, 및 10개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하나, 본 정의는 또한 수치 범위가 표시되지 않은 "알킬"이란 용어가 나오는 경우도 포괄한다). 한 측면에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 터셔리 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에틸 등이 포함되나 이들에 결코 국한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다.
"알킬렌"이란 용어는 이가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 일가 알킬 기 중 임의의 것은 알킬로부터 2번째 수소 원자를 제거한 알킬렌일 수 있다. 한 측면에서, 알킬렌은 C1-C10 알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 알킬렌은 C1-C6 알킬렌이다. 전형적인 알킬렌 기에는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 등이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
"알콕시" 기란 (알킬)O- 기(여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"알킬아민"이란 용어는 -N(알킬)xHy 기(여기서, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0로부터 선택됨)를 지칭한다.
"방향족"이란 용어는 4n+2개의 π 전자(여기서, n은 정수임)를 함유하는 탈국소화 파이-전자 시스템을 가지는 판상 환을 지칭한다. 방향족 환은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 10 초과 개수의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족물은 임의적으로 치환된 것이다. "방향족"이란 용어는 탄소환식 아릴("아릴", 예를 들어 페닐) 및 복소환식 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "이종방향족") 기(예를 들어, 피리딘)를 모두 포함한다. 상기 용어는 단환식 기 또는 축합환 다환식(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 환) 기를 포함한다.
"탄소환식" 또는 "탄소환"이란 용어는 환의 골격을 구성하는 원자가 모두 탄소 원자인 환 또는 환계를 지칭한다. 이에 따라, 본 용어는 탄소환 고리를 환 골격이 탄소와 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 복소환 고리와 구분한다.
본원에 사용되는 "아릴"이란 용어는 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 환은 5, 6, 7, 8, 9, 또는 9 초과 개수의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 기는 임의적으로 치환된 것이다. 한 측면에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이다. 한 측면에서, 아릴은 페닐이다. 한 측면에서, 아릴은 C6-C10 아릴이다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다. 예시적 아릴렌에는 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔, 및 페닐-1,4-엔이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
"시클로알킬"이란 용어는 단환식 또는 다환식 지방족의 비방향족 라디칼을 지칭하고, 여기서 환을 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 시클로알킬은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 시클로알킬은 방향족 환과 축합될 수 있고, 부착점은 방향족 환 탄소 원자가 아닌 탄소에 있다. 시클로알킬 기에는 3 내지 10개의 환 원자를 가지는 기들이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸로부터 선택된다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 구조에 따라, 시클로알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 시클로알킬렌 기, 예컨대 단 비제한적으로 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 시클로헥산-1,4-디일, 시클로헵탄-1,1-디일 등)일 수 있다. 한 측면에서, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬이다.
"할로" 또는 대안적으로는 "할로겐" 또는 "할라이드"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할라이드 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 한 측면에서, 할로알킬은 C1-C6 할로알킬이다.
"할로알킬렌"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할라이드 원자로 치환된 알킬렌 기를 지칭한다. 한 측면에서, 할로알킬렌은 C1-C6 할로알킬렌이다.
"플루오로알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 한 측면에서, 플루오로알킬은 C1-C6 플루오로알킬이다.
"플루오로알킬렌"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬렌을 지칭한다. 한 측면에서, 플루오로알킬렌은 C1-C6 플루오로알킬렌이다.
"헤테로알킬"이란 용어는 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어 -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬 기를 지칭한다. 한 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다.
"헤테로알킬렌"이란 용어는 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬렌 기를 지칭한다. 한 측면에서, 헤테로알킬렌은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 예시적 헤테로알킬렌에는 -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -SO2CH2-, -SO2CH(CH3)-, -SO2C(CH3)2-, -SO2CH2CH2-, -CH2SO2-, -CH(CH3)SO2-, -C(CH3)2SO2-, -CH2CH2SO2-, -CH2SO2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH2CH2SO2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2- 등이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
"복소환" 또는 "복소환식"이란 용어는 환(들) 내 1 내지 4개의 이종원자(여기서 환(들) 내 각각의 이종원자는 O, S 및 N으로부터 선택됨)를 함유하는 이종방향족 환(헤테로아릴로도 알려짐) 및 헤테로시클로알킬 환(이종지환족 기로도 알려짐)을 지칭하고, 여기서 각각의 복소환 기는 그것의 환계 내 4 내지 10개의 원자를 가지고, 단 임의의 환은 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 복소환 기(헤테로시클로알킬로도 알려짐)는 그것의 환계 내 단 3개의 원자만을 가지나, 방향족 복소환 기는 그것의 환계 내 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 복소환 기에는 벤조-축합 환계가 포함된다. 3원 복소환 기의 한 예는 아지리디닐이다. 4원 복소환 기의 한 예는 아제티디닐이다. 5원 복소환 기의 한 예는 티아졸릴이다. 6원 복소환 기의 한 예는 피리딜이고, 10원 복소환 기의 한 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 복소환 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸인돌릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 복소환 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 상기 기들은 가능한 경우, C-부착(또는 C-연결) 또는 N-부착일 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(양자 모두 N-부착) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착)일 수 있다. 복소환 기에는 벤조-축합 환계가 포함된다. 비방향족 복소환은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 부분, 예컨대 피롤리딘-2-온으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 대안적으로 "이종방향족"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 환 이종원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시적 예에는 하기 부분들이 포함된다:
Figure 112018002199363-pat00118
단환식 헤테로아릴에는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 환 내 0 내지 3개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 환 내 1 내지 3개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 환 내 0 내지 3개, 0 내지 1개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 단환식 헤테로아릴은 C1-C5 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 단환식 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 이환식 헤테로아릴은 C6-C9 헤테로아릴이다. 구조에 따라, 헤테로아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로아릴렌 기)일 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "이종지환족" 기는 질소, 산호 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 축합될 수 있다. 비방향족 복소환으로도 칭해지는 헤테로시클로알킬 기의 예시적 예에는 하기의 것들이 포함된다:
Figure 112018002199363-pat00119
등.
몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸인돌릴, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 및 인돌리닐로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이다. 이종지환족이란 용어는 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이들에 국한되지 않는 탄수화물의 모든 환 형태를 포함한다. 한 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10 헤테로시클로알킬이다. 또 다른 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 환 내 0 내지 2개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 환 내 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다.
"결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 결합된 원자는 보다 큰 하위구조의 부분으로 간주될 때 2개의 원자 또는 2개의 부분 간의 화학 결합을 지칭한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 기가 결합일 때, 인용된 기는 부재하고, 이로써 나머지 확인된 기들 간에 결합이 형성된다.
"부분(moiety)"이란 용어는 분자의 특이적 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 부분은 종종 분자 내에 포매되거나 달려진 화학적 실체로 인식된다.
본원에 사용되는 "카르복실산 생물동등체(bioisostere)"란 카르복실산 부분과 유사한 물리학적, 생물학적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 부분을 지칭한다. 카르복실산 생물동등체의 예에는 하기의 것들이 포함되나 이들에 국한되지 않는다:
Figure 112018002199363-pat00120
"임의적으로 치환된" 또는 "치환된"이란 용어는, 인용된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 이종지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 및 아미노(일치환 및 이치환 아미노기, 및 이들의 보호된 유도체를 포함함)로부터 개별적으로 또한 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서, 임의적 치환기는 할라이드, -CN, -NO2, 및 -LR(식 중에서, 각각의 L는 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R는 H, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택된다)로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬, 또는 -S(=O)2알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 및 플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 치환된 기는 상기 기들 중 1 또는 2개로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(비환식 또는 환식, 포화 또는 불포화 탄소 원자, 단 방향족 탄소 원자는 제외됨) 상의 임의적 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가지고, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 형태로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울이성질체 및 에피머 형태, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 필요한 경우, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다.
본원에 기재된 방법 및 제형은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 구조를 가지는 화합물의 (적절한 경우) N-산화물, 결정성 형태(다형체로도 알려짐) 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 동일 유형의 활성을 가지는 상기 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체가 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다.
본원에 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련한 "허용되는"이란 용어는 피처리 대상의 일반 건강에 지속적인 유해 영향을 미치지 않음을 의미한다.
본원에 사용되는 "조절하다"란 용어는 단지 예로서, 표적의 활성 증진, 표적의 활성 억제, 표적의 활성 제한, 또는 표적의 활성 연장을 비롯한 표적의 활성 변경을 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용함을 의미한다.
본원에 사용되는 "조절제"라는 용어는 직접으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용에는 효현제, 부분 효현제, 역효현제, 길항제, 분해제, AR 트래피킹 조절제, AR DNA 결합 억제제의 상호작용이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 조절제는 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 조절제는 역효현제, 길항제, 분해제, AR 트래피킹 조절제 및/또는 DNA 결합 억제제이다.
본원에 사용되는 "길항제"란 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후, 핵 호르몬 수용체의 효현제 유도 전사 활성을 감소시키는 소분자 작용제를 지칭한다.
본원에 사용되는 "효현제"란 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후, 공지된 효현제의 부재 하에 핵 호르몬 수용체 전사 활성을 증가시키는 소분자 작용제를 지칭한다.
본원에 사용되는 "역효현제"란 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후, 공지된 효현제의 부재 하에 존재하는 핵 호르몬 수용체 전사 활성의 기저 수준을 감소시키는 소분자 작용제를 지칭한다.
본원에 사용되는 "분해제"란 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후, 상기 수용체의 지속 상태의 단백질 수준을 저하시키는 소분자 작용제를 지칭한다.
본원에 사용되는 "AR 트래피킹 조절제"라는 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후, 수용체의 하위세포 위치를 변경시킴으로써 그 기능 및 신호전달을 간섭하는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에 사용되는 "DNA 결합 억제제"라는 용어는 핵 호르몬 수용체에 결합한 후, 수용체의 DNA 결합을 방지함으로써, 그 기능 및 신호전달을 간섭하는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에 사용되는 "AR 의존성"이라는 용어는 질환 또는 병태가 안드로겐 수용체의 부재 하에 일어나지 않거나 동일한 정도로 일어나지 않음을 지칭한다.
본원에 사용되는 "AR 매개성"이라는 용어는 질환 또는 병태가 안드로겐 수용체의 부재 하에서 일어날 수도 있으나, 안드로겐 수용체의 존재 하에서도 일어날 수 있음을 지칭한다.
안드로겐 수용체에 대해 "선택적"이란, 화합물이 안드로겐 수용체 대(vs) 다른 핵 수용체에 우선적으로 결합함을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체에 우선적으로 결합하고, 다른 핵 수용체에 대한 친화성을 나타낸다 해도 거의 나타내지 않는다.
본원에 사용되는 "암"이라는 용어는, 비조절 방식으로 증식하고 일부 경우에는 전이(전착)하는 경향이 있는 세포의 이상 성장을 지칭한다.
본원에 사용되는 "공동 투여" 등이라는 용어는 선택된 치료제들을 한 환자에게 투여하는 것을 포괄함을 의미하고, 치료제를 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여하는 치료 섭생법을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용되는 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키도록 하기에 충분한, 투여 제제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 결과는 징후, 증상 또는 질환 요인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상이 임상적으로 유의하게 감소되도록 하는 데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에서의 적절한 "유효" 량은 용량 상승 연구와 같은 기법을 이용하여 구할 수 있다.
본원에 사용되는 "증진시키다" 또는 "증진시키는"이라는 용어는 강도 또는 기간에 있어 원하는 효과를 증가 또는 연장시킴을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시킴과 관련하여, "증진시키는"이라는 용어는 강도 또는 기간에 있어 시스템에 대한 다른 치료제의 영향을 지칭한다. 본원에 사용되는 "증진 유효량"이란 원하는 시스템에서의 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 적당한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 "약학적 조합"이라는 용어는 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 비롯되는 산물을 의미하고, 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합을 모두 포함한다. "고정 조합"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 및 공동작용제가 단일 실체 또는 투약 형태로서 동시에 환자에게 모두 투여됨을 의미한다. "비고정 조합"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 및 공동 작용제가 분리된 실체 형태로서 특정 개재 시간 제한없이 동시에, 병행하여 또는 순차적으로 환자에게 투여됨을 의미하고, 여기서 투여는 환자의 신체에 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
"키트" 및 "제조 물품"이라는 용어는 동의어로 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. "활성 대사물"이라는 용어는 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에 사용되는 "대사되는"이라는 용어는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되도록 하는 공정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응이 포함되나 이들에 국한되지 않음)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정 구조 변경을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450는 각종 산화 및 환원 반응을 촉매하고, 한편 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자가 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 술피드릴 기로 전환되는 것을 촉매한다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은 임의적으로 숙주에의 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 혹은 시험관내 간세포와의 화합물의 인큐베이션 및 생성 화합물의 분석에 의해 확인된다.
"대상" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예에는 포유동물 부류의 임의의 구성원, 즉 인간, 인간외 영장류, 예컨대 침팬지, 및 기타 영장류 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 옥내 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아피그를 비롯한 실험실용 동물 등이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용되는 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 경감, 약화 또는 개선, 부가적 증상의 방지, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들어 질환 또는 병태의 발달 저지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴화 유발, 질환 또는 병태에 의해 유발되는 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상의 예방적 및/또는 치료적 중지를 포함한다.
투여 경로
적당한 투여 경로에는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 점막투과, 경피, 질, 귀, 코, 및 국소 투여가 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 또한, 단지 예로서 비경구 전달에는 근육내, 피하, 정맥내, 수내 주사, 및 척추 강내, 직접적 심실내, 복강내, 림프내, 및 비내 주사가 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전신적 방식으로 투여하기 보다 국소 방식으로 투여되고, 예를 들어 종종 데포 제제 또는 서방형 제형 내에 포함시켜 기관 내에 직접 화합물을 주사함으로써 투여된다. 특정 실시양태에서, 장시간 작용성 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 또한, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀 내에 포함되어 전달된다. 그러한 실시양태에서, 리포좀은 기관에 표적화되어 기관에 의해 선택적으로 취해진다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 속방출 제형의 형태, 연장 방출 제형의 형태 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다.
약학적 조성물/제형
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제형된다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 이용하여 통상적 방식으로 제형된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 개요는, 예를 들어 각각의 개시내용이 본원에 참조 인용되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에 찾아볼 수 있다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에서와 같이 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물이 다른 활성 성분과 혼합되어 있는 약학적 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 다른 의약 또는 약학적 작용제, 담체, 보조제, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 다른 치료학적으로 중요한 물질을 포함한다.
본원에 사용되는 약학적 조성물은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물과 다른 화학적 성분(즉 약학적으로 허용되는 비활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충진제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소화제, 투과증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 방부제, 또는 이들의 하나 이상의 조합의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 포유동물의 화합물의 투여를 촉진한다.
치료적 유효량은 질환 심각도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 강도 및 기타 인자들에 따라 폭넓게 다양할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서의 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 제형은 적절한 투여 경로에 의해, 예를 들어 단 비제한적으로 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 구강, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로에 의해 대상에게 투여된다. 본원에 기재된 약학적 제형에는 수성 액체 분산액, 자가유화 분산액, 고체 용액, 리포솜형 분산액, 에어로졸, 고체 투약 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 조절 방출 제형, 급속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환약, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다중입자 제형, 및 즉시 방출 및 조절 방출이 혼합된 제형이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적 방식으로, 예컨대, 단지 예시적으로 통상적 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화 또는 압착 공정에 의해 제조된다.
약학적 조성물은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 하나 이상의 화합물을 유리산 또는 유리 염기내 활성 성분으로서 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로서 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물은 N-산화물(적절한 경우), 결정성 형태, 비정형 상, 및 동일 유형의 활성을 가지는 상기 화합물들의 활성 대사물의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 또는 비용매화된 형태로 존재한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 투약 형태, 조절 방출 제형, 급속 용융 제형, 발포성 제형, 동결건조된 제형, 정제, 분말, 환약, 드라제, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다중입자 제형, 및 즉시 방출 및 조절 방출이 혼합된 제형을 포함하나 이에 국한되지 않는 임의의 적당한 투약 형태로 제형된다.
경구 투여되는 약학적 제제에는 젤라틴으로 된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 된 연성의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의적으로는 안정화제와 함께 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 푸쉬-핏 캡슐은 캡슐 쉘 및 활성 성분 외의 다른 어떠한 성분도 포함하지 않는다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁된다. 몇몇 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다.
경구 투여용 모든 제형은 상기 투여에 적당한 투약형이다.
한 측면에서, 고체 경구 투약 형태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 항산화제, 풍미제, 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제 중 하나 이상과 혼합함으로써 제조된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투약 형태는 정제(현탁 정제,급속 용융 정제, 바이트-붕해 정제, 습속 붕해 정제, 발포 정제 또는 카플렛 포함), 환약, 분말, 캡슐, 고체 분산액, 고체 용액, 생체침식성 투약 형태, 조절 방출 제형, 맥동성 방출 투약 형태, 다중입자 투약 형태, 비이드, 펠렛, 과립의 형태이다. 다른 실시양태에서, 약학적 제형은 분말의 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 제형은 정제의 형태이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 약학적 제형은 캡슐의 형태이다.
몇몇 실시양태에서, 고체 투약 형태, 예를 들어 정제, 발포 정제, 및 캡슐은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 입자를 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합하여, 벌크 배합 조성물을 형성함으로써 제조한다. 벌크 배합물은 용이하게, 동등하게 효과적인 단위인 투약 형태, 예컨대 정제, 환약, 및 캡슐로 분할된다. 몇몇 실시양태에서, 개별 단위 투약형은 필름 코팅을 포함한다. 이들 제형은 통상적 제형 기법에 의해 제조된다.
통상적 제형 기법에는, 예를 들어 하기 방법들 중 하나 또는 조합이 포함된다: (1) 건조 혼합, (2) 직접 압착, (3) 분쇄, (4) 건조 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 기타 방법에는, 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 부르스터(wurster) 코팅), 접선 코팅, 탑 코팅, 정제화, 압출 등이 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 정제는 최종 압착 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 제형으로부터 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 컴플라이언스(compliance)를 돕는다(예를 들어, 오파드리(Opadry)
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코팅 또는 당 코팅)를 돕는다. 오파드리
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를 포함한 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위 내이다.
캡슐은, 예를 들어 상기 기재된 화합물의 제형의 벌크 배합물을 캡슐 내부에 배치함으로써 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 제형(비수성 현탁액 및 용액)은 연질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제형은 HPMC를 포함한 캡슐과 같은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제형은 스프링클(sprinkle) 캡슐 내에 배치되고, 여기서 캡슐은 통째로 삼켜지거나, 캡슐이 개봉되어 먹기 전에 내용물이 음식에 살포되도록 한다.
각종 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제는 건조 배합되어, 경구 투여 후, 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕해됨으로써 제형을 위장액 내에 방출하도록 하는 약학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 가지는 덩어리, 예컨대 정제로 압착된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 포함하는 분말은 하나 이상의 약학적 부형제 및 풍미를 포함하도록 제형된다. 그러한 분말은, 예를 들어 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 및 임의적 약학적 부형제를 혼합하여, 벌크 배합 조성물을 형성함으로써 제조된다. 추가적인 실시양태는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이 벌크 배합은 단위 투약 팩키징 또는 다중투약 팩키징 단위 내로 균일하게 분할된다.
또 다른 실시양태에서, 발포 분말이 또한 제조된다. 발포 염은 경구 투여를 위해 물 내에 의약을 분산시키기 위해 사용되어 왔다.
몇몇 실시양태에서, 약학적 고체 경구 투약 형태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 조절 방출을 제공하도록 제형된다. 조절 방출이란, 연장 기간에 걸쳐 원하는 프로파일에 따라 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물이 도입된 투약 형태로부터 상기 화합물이 방출되는 것을 지칭한다. 조절 방출 프로파일은 예를 들어 서방출, 연장 방출, 맥동성 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 조절 방출 조성물은 작용제가 소정의 프로파일에 따라 연장 기간에 걸쳐 대상에게 전달되도록 한다. 그러한 방출 속도는 연장 기간 동안 치료 유효 수준의 작용제를 제공할 수 있고, 이로써 종래 속방출 투약 형태에 비해 부작용을 최소화하면서 약물학적 반응의 기간이 보다 길도록 할 수 있다. 이러한 보다 긴 반응 시간은 상응하는 단기 작용성 즉시 방출 제제로 달성되지 못하는 많은 고유 이점들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투약 형태는 장 코팅 지연 방출 경구 투약 형태, 즉 소장 또는 대장 내 방출에 영향을 주는 장 코팅을 이용하는 본원에 기재된 약학적 조성물의 경구 투약 형태로 제형된다. 한 측면에서, 장 코팅된 투약 형태는 자체 코팅되거나 비코팅된 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압착 또는 성형되거나 압출된 정제/몰드(코팅 또는 비코팅)이다. 한 측면에서, 장 코팅된 경구 투약 형태는 코팅되거나 비코팅된 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 포함하는, 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐의 형태이다.
분무 또는 팬 코팅과 같은 통상적 코팅 기법을 이용하여, 코팅을 도포한다. 코팅 두께는 경구 투약 형태가 장관내 국소 전달의 원하는 분위에 도달될 때까지 비변형 상태로 남도록 확실히 하기에 충분해야 한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제형은 맥동성 투약 형태를 이용하여 전달된다. 맥동성 투약 형태는 조절 지철 시간 후의 소정의 시점에 또는 특정 부위에 하나 이상의 즉시 방출 맥동을 제공할 수 있다. 예시적 맥동성 투약 형태 및 이의 제조 방법이 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호, 제5,840,329호 및 제5,837,284호에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 맥동성 투약 형태는 각기 본원에 기재된 제형을 함유하는 2개 이상의 입자군(즉 다중입자)을 포함한다. 첫 번째 입자군은 포유동물에 의해 소화될 때 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 실질적으로 즉시 투약되도록 한다. 첫 번째 입자군은 비코팅되거나, 코팅 및/또는 실란트를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 두 번째 입자군은 코팅된 입자를 포함한다. 두 번째 입자군 상의 코팅은 두 번째 투약의 방출 전 소화 후 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공한다. 약학적 조성물에 적당한 코팅은 본원에 기재되어 있거나 당업계에 공지되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 대상에게 경구 투여하기 위한 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 입자 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 제형은 현탁용 분말 및/또는 과립일 수 있고, 물과 혼합 시에, 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.
한 측면에서, 경구 투여용 액체 제형 투약 형태는 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 유화액, 용액, 엘릭시르, 겔, 및 시럽을 포함하나 이들에 국한되지 않는 군들로부터 선택되는 수성 현탁액의 형태이다. 예를 들어, 문헌[Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조한다. 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 입자에 부가하여, 액체 투약 형태는 첨가제, 예컨대 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 보존제, (e) 점도 증진제, (f) 하나 이상의 감미제, 및 (g) 하나 이상의 풍미제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수성 분산액은 또한 결정성 억제제도 포함할 수 있다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 포함하는 구강 제형은 당업계에 공지된 각종 제형들을 이용하여 투여된다. 예를 들어, 그러한 제형에는 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호에 기재된 것들이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 또한, 본원에 기재된 구강 투약 형태는 또한 투약 형태를 구강 점막에 부착시키는 작용을 하는 생체침식성(가수분해성) 고분자 담체를 포함한다. 구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적 방식으로 제형된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 경피 투약 형태로서 제조된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제형은 3개 이상의 성분들을 포함한다: (1) 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 제형; (2) 투과 증진제; 및 (3) 수성 보조제. 몇몇 실시양태에서, 경피 제형은 추가적인 성분, 예컨대 단 비제한적으로 겔제, 크림 및 연고 베이스 등을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경피 제형은 또한 흡수를 증진시키고 피부로부터 경피 제형의 제거를 방지하는 직조 또는 부직 지지재를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제형은 피부로의 확산을 촉진하기 위해 포화 또는 과포화 상태를 유지할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물의 경피 투여에 적당한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용하고, 중합체 또는 접착제 내에 용해 및/또는 분산된 완충된 수용액 또는 친지성 유화액일 수 있다. 한 측면에서, 그러한 패치는 연속적 맥동성을 위해 구성되거나 주문식 약학적 작용제 전달형으로 구성된다. 또한, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 한 측면에서, 경피 패치는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 조절 전달을 제공한다. 한 측면에서, 경피 장치는 지지 부재, 화합물 함유 저장고를 임의적으로는 담체, 임의적으로는 연장 기간에 걸쳐 조절된 소정의 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하도록 하는 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하는 수단과 함께 포함하는 밴디지 형태이다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적당한 약학적 조성물로 제형된다. 한 측면에서, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적당한 제형은 생리학적으로 허용되는 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 무균 주사액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함한다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 올레산에틸이 포함된다. 적절한 유동성이, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는, 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 또한 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피하 주사에 적당한 제형은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 첨가제도 함유한다. 미생물의 성장 방지는 각종 항세균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 확실히 될 수 있다. 일부 경우에, 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사용 약학적 제형의 연장된 흡수는 흡수지연제, 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의사용에 의해 초래될 수 있다.
정맥내 주사를 위해, 본원에 기재된 화합물은 수용액 내, 바람직하게는 생리학적으로 생체적합성인 완충액, 예컨대 행크스(Hank's) 용액, 링거액, 또는 생리학적 염액 완충액 내에 제형된다. 점막투과 투여를 위해, 투과할 배리어에 적절한 투과제가 제형 내에 사용된다. 그러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제형은 수용액 또는 비수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합성인 완충액 또는 부형제를 포함한다. 그러한 부형제가 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께, 단위 투약 형태 내에, 예를 들어 앰플 또는 다중 투약 용기 내에 포함되어 제공될 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내 무균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적당한 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 처방제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 사용 전에 적당한 비히클, 예를 들어 무균 발연원 부재 물과 함께 구성하기 위한 분말 형태이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 리포솜 및 유화액과 같은 약학적 화합물을 위한 전달 시스템을 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/아크릴산부틸 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막접착성 중합체도 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여될 수 있고, 각종 국소 투여형 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 의약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제형될 수 있다. 그러한 약학적 화합물은 가용화제, 안정화제, 등장성 증진제, 완충액 및 보존제를 함유할 수 있다.
투약 방법 및 치료 섭생법
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 안드로겐 수용체 활성의 감소가 유익한 포유동물에서의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용된다. 상기와 같은 치료가 필요한 포유동물에서의 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태의 치료 방법은, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 프로드러그, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료적 처리를 위해 투여된다. 일부 치료 용도에서, 조성물은 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게, 그 질환 또는 병태의 증상들 중 하나 이상을 치유 또는 적어도 부분적으로 저지하는 데 충분한 양으로 투여된다. 본 용도에 유효한 양은 질환 또는 병태의 심각도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존한다. 치료적 유효량은 용량 상승 임상 시험을 포함하나 이에 국한되지 않는 방법에 의해 임의적으로 결정된다.
예방적 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그러한 위험에 처한 환자에게 투여된다. 상기 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 본 용도에서, 정확한 양도 역시 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용될 때, 본 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 심각도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 한 측면에서, 예방적 처리는 치료할 질환의 하나 이상의 증상을 이미 겪고 현재 감퇴 중인 포유동물에게, 질환 또는 병태의 증상의 재발을 방지하기 위해 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 일부 실시양태에서, 의사에 판단에 따라, 화합물의 투여는 서행으로 이루어지며, 즉 환자의 질환 또는 병태의 증상을 경감시키거나 이와 달리 통제 또는 제한하기 위해 환자의 수명 기간 전반을 비롯한 연장 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 일부 실시양태에서는, 투여하는 약물의 용량이 특정 길이의 시간 동안 일시 감소되거나 일시 중단될 수 있다(즉, "약물 휴일"). 특정 실시양태에서, 약물 휴일의 길이는 2일 내지 1년, 예컨대 단 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과의 시간 길이이다. 약물 휴일 동안의 용량 감소는 10% 내지 100%, 예컨대 단 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%이다.
일단 환자의 상태의 개선이 일어나면, 필요한 경우, 유지 용량을 투여한다. 후속하여, 특정 실시양태에서, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 양자 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 병태가 보유되는 수준으로 감소된다. 그러나, 일부 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발 시, 장기 기간에 기초한 간헐적 처리를 필요로 한다.
상기 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 심각도, 치료가 필요한 대상 또는 숙주의 실체(예를 들어, 중량 및 성별)와 같은 인자들에 따라 변화되나, 그럼에도 불구하고 예를 들어 투여하는 특정 작용제, 투여 경로, 치료하는 병태, 및 치료하는 대상 또는 숙주를 비롯한, 케이스를 둘러싼 특정 환경에 따라 결정될 수 있다.
그러나, 일반적으로 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 전형적으로 일일 0.01 mg 내지 5000 mg 범위 내이다. 한 측면에서, 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 일일 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 원하는 용량은 편의적으로 단일 용량으로 또는 동시에(또는 단기 시간 동안) 또는 적절한 간격을 두고, 예를 들어 일일 2, 3, 4회 이상 하위 용량으로 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물에 적절한 일일 투약량은 체중 기준 약 0.01 내지 약 10 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 인간을 포함하나 이에 국한되지 않는 큰 포유동물에서의 지정된 일일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위 내이고, 이는 일일 4회 이하를 포함하나 이에 국한되지 않는 분할 투약으로 편의적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 일일 투약량은 연장 방출 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여에 적당한 단위 투약 형태는 약 1 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투약 형태에서의 일일 투약량 또는 활성량은 개별 치료 섭생법에 대한 다수의 변수에 기초하여 본원에 지정된 범위보다 더 적거나 더 크다. 각종 실시양태들에서, 일일 투약량 및 단위 투약량은 사용할 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상의 요건, 치료할 질환 또는 병태의 심각도, 및 수행자의 판단을 포함하나 이들에 국한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
그러한 치료 섭생법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하나 이에 국한되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정된다. 독성 및 치료 효과 간의 용량 비는 치료 지수이고, LD50 및 ED50 간의 비로서 표현된다. 일부 실시양태에서, 세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 비롯한 포유동물에 사용하기 위한 치료 유효 일일 투약량 범위 및/또는 치료 유효 단위 투약량을 정하는 데 수득된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 일일 투약량은 최소의 독성을 가지는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 일일 투약량 범위 및/또는 단위 투약량은 사용한 투약 형태 및 이용한 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변화한다.
조합 치료
일부 예에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 하나 이상의 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 유효성은 보조제의 투여에 의해 증진된다(즉, 보조제가 단독으로 최소의 치료 이점을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와 조합 시에, 환자에 대한 전반적 치료 이점이 증진된다). 혹은, 몇몇 실시양태에서, 환자가 겪는 이점은 역시 치료 이점을 가지는 또 다른 치료제(이 역시 치료 섭생법을 포함함)와 함께 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여함으로써 증진된다.
한 특정 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 제2 치료제와 공동 투여되고, 여기서 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 및 제2 치료제는 치료하는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 측면들을 조절함으로써 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전반적 이점을 제공한다.
어떠한 경우에서도, 치료하는 질환, 장애 또는 병태에 상관없이, 환자가 겪는 전반적 이점은 단순히 2가지 치료제에 따른 부가적 효과를 가지거나, 환자가 상승 효과를 경험할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 1종 이상의 추가적인 작용제, 예컨대 추가적인 치료 유효 약물, 보조제 등과 조합하여 투여할 때, 상이한 치료 유효 투약량의 본원에 개시된 화합물은 약학적 조성물의 제형 및/또는 치료 섭생법에 이용하게 된다. 조합 치료 섭생법에 사용하기 위한 약물 및 기타 작용제의 치료 유효 용량은 활성 자체에 대해 전술된 용량과 유사한 수단으로 결정될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 예방 및/또는 치료 방법은 메트로놈식 투약의 사용, 즉 독성 부작용의 최소화를 위한 더욱 빈번하고 더욱 적은 용량의 제공을 포괄한다. 몇몇 실시양태에서, 조합 치료 섭생법은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 투여를 본원에 기재된 제2 작용제를 이용한 처리 전, 중 또는 후에 개시하여, 제2 작용제를 이용한 처리 중 어느 시간까지 혹은 제2 작용제를 이용한 처리 종료 후에도 계속하는 치료 섭생법을 포괄한다. 그것은 또한 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물 및 이와 조합하여 사용되는 제2 작용제를 동시에 또는 상이한 시점에 또한/또는 처리 기간 중 감소 또는 상승하는 간격으로 투여하는 처리도 포함한다. 조합 처리는 환자의 임상 관리로 지원하기 위해 각종 시점들에서 개시하여 중지하는 주기적 처리를 추가로 포함한다.
경감시키고자 하는 병태(들)의 치료, 예방 또는 완화를 위한 투약 섭생법은 각종 인자들에 따라 변경될 수 있음을 이해한다. 이 인자들에는 대상이 앓고 있는 질환, 장애 또는 병태, 및 그 대상의 연령, 체중, 성별, 식이법 및 의료적 상태가 포함된다. 따라서, 일부 예들에서, 사실상 이용되는 투약 섭생법이 다양하게 되고, 몇몇 실시양태에서는 본원에 기재된 투약 섭생법과 상이하게 된다.
본원에 기재된 조합 요법에 있어, 공동 투여되는 화합물의 투약량은 이용되는 공동 약물의 유형, 이용하는 특정 약물, 치료하는 질환 또는 병태 등에 따라 변화된다. 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 기타 치료제와 함께 공동 투여될 때, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 동시에, 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다중 치료제(이들 중 하나는 본원에 기재된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시인 경우, 다중 치료제는 단지 예로서 단일 형태, 통일된 형태 또는 다중 형태로(예를 들어, 단일 환약으로서 또는 2개의 분리된 환약으로서) 제공된다. 한 실시양태에서, 치료제들 중 하나는 다중 투약으로 투입되고, 다른 2개(또는 존재하는 경우 그 이상)은 다중 용량으로 투입된다. 비동시 투여의 몇몇 실시양태에서, 다중 투약 사이의 타이밍은 0주 초과에서 4주 미만 내에서 다양하다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제형은 단지 2개 작용제의 사용에 국한되지 않고; 다중 치료 조합의 사용도 또한 구상된다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물, 및 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물을 포함하는 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 전, 중 또는 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 타이밍은 다양하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방제로서 사용되고, 병태 또는 질환 발달 성향을 가지는 대상에게, 그 질환 또는 병태의 발생을 방지하기 위해 연속 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상 개시 중에 또는 개시 후에 가능한 한 빨리 대상에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 개시가 검출되거나 의심된 후 수행가능할 때 가능한 한 즉시, 또한 질환 치료에 필요한 시간 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 치료에 필요한 시간은 다양하고, 치료 시간은 각각의 대상의 특정 필요에 맞게 조정된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그 화합물을 함유하는 제형은 2주 이상, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
조합 요법에 사용하기 위한 예시적 작용제
몇몇 실시양태에서, 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개성 병태 또는 질환, 예컨대 암을 비롯한 증식성 장애의 치료 방법은, 포유동물에게 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 선택된 1종 이상의 추가적인 작용제, 즉 단지 예로서, 알렘투주맙, 3산화비소, (PEG화 또는 비PEG화된) 아스파라기나제, 베박시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투주맙, 메토트렉세이트, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬을 포함한 약물 부류(안티에스트로겐, 항안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대 알파 인터페론 질소 머스타드, 예컨대 부술판 또는 메팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피니티닙 또는 이마티닙, 또는 상기 요법에 의해 유도되는 징후 또는 증상을 치료하는 작용제, 예컨대 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여 또는 제형된다. 몇몇 실시양태에서, 항암제들 중 하나 이상은 세포자멸유발제이다. 항암제의 예에는 하기의 것들 중 임의의 것이 포함되나 이들에 국한되지 않는다: 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산(ATRA), 브리요스타틴, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙, 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 파클리탁솔, 및 파클리탁솔의 유사체. 공통된 구조 특성으로서 기본 탁산 골격을 가지는 화합물은 또한 안정화된 미소관으로 인해 G2-M 기에서 세포를 저지하는 능력을 가지는 것으로도 알려져 있고, 본원에 기재된 화합물과 조합하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
또한 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 예에는 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들어, 리툭산)가 포함된다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 항암제에는 하기의 것들 중 하나 이상이 포함된다: 아비라테론, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 황산염; 황산염; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람푸실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소람플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 다우조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 나트륨 에스트라무스틴 인산염; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라신; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II, 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 록소산트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 메팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프로드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트르산염; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스티니 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 타르트산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 또 다른 항암제에는 알킬화제, 항대사물, 천연 산물, 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클루람부실 등), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)이 포함된다. 항대사물의 예에는 염산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 천연 산물의 예에는 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드), 항체(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 개질제(예를 들어, 인터페론 알파)가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 알킬화제의 예에는 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)이 포함되나 이들에 국한되지 않는다
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤리드)와 조합하여 암을 치료하기 위해 사용된다.
암의 예방 또는 치료를 위한 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 기타 작용제에는 백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환 우레아(예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체(예를 들어, 프로카르바진), 아드레노코르티칼 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테미드)가 포함된다.
안정화된 미소관으로 인해 G2-M 기에서 세포를 저지함으로써 작용하는 항암제의 예에는 하기 시판되는 약물들 및 개발 중인 약물들이 포함되나 이들에 국한되지 않는다: 에르불로졸(Erbulozole), 돌라스타틴(Dolastatin) 10, 미보불린(Mivobulin) 이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드(Discodermolide), ABT-751, 알토히르틴류(Altorhyrtins)(예컨대, 알토르히르틴(Altorhyrtin) A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴류(Spongistatins)(예컨대, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴(Cemadotin) 염산염, 에포틸론류(Epothilones)(예컨대, 에포틸론(Epothilone) A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-산화물, 에포틸론 A N-산화물, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-히드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴(Auristatin) PE, 소블리도틴(Soblidotin), 빈크리스틴 황산염, 크립토피신(Cryptophycin) 52, 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 투불리신(Tubulysin) A, 카나덴솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin), 온코시딘(Oncocidin) A1, 피지아놀리드(Fijianolide) B, 라울리말리드(Laulimalide), 나르코신(Narcosine), 나스카핀(Nascapine), 헤미아스테를린(Hemiasterlin), 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토네이트, 인다노신(Indanocine), 엘류테로빈류(Eleutherobins)(예컨대, 데스메틸렌류테로빈, 데사에틸엘류테로빈(Desaetyleleutherobin), 이소엘류테로빈(Isoeleutherobin) A, 및 Z-엘류테로빈, 카리바에오시드(Caribaeoside), 카리바에올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin) B, 디아조나미드(Diazonamide) A, 타칼로놀리드(Taccalonolide) A, 디오조스타틴(Diozostatin), (-)-페닐아히스틴(Phenylahistin), 미오세베린(Myoseverin) B, 레스베라스타틴 인산염 나트륨이 포함되나 이들에 국한되지 않는다
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 혈전용해제(예를 들어, 알테플라제 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 와르파린, 다비가트란(예를 들어, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예를 들어, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프로스그렐, LY640315), 시멜라가트란, 또는 BIBR 1048과 함께 공동 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 항암제(들) 및/또는 방사능요법으로부터 초래될 수 있는 메스꺼움 또는 구토를 치료하기 위해 진토제와 조합하여 사용된다.
구토방지제의 예에는 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제(예컨대, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론, 및 자티세트론), GABAB 수용체 효현제(예컨대, 바클로펜), 코르티코스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 기타), 도파민 길항제(예컨대, 단 비제한적으로 돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드), 항히스타민(H1 히스타민 수용체 길항제, 예컨대, 단 비제한적으로 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진, 프로메타진, 히드록시진), 칸나비노이드(예컨대, 단 비제한적으로 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀), 및 기타(예컨대, 단 비제한적으로 트리메토벤즈아미드; 진저, 에메트롤, 프로포폴)가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 빈혈증의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 그러한 빈혈증 치료제는 예를 들어 연속 적혈구조혈은 수용체 활성화제(예컨대, 에포에틴-α)이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제의 예에는 인간 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)와 같은, 호중구의 생성 및 기능을 제어하는 조혈 성장 인자가 포함되나 이에 국한되지 않는다. G-CSF의 예에는 필그라스팀이 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 코르티코스테로이드에는 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로로론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 프로모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프로드네솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)과 조합하여 포유동물에게 투여된다. NSAID의 예에는 아스피린, 살리실산, 젠티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨로락, 케토로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제(예컨대, 단 비제한적으로 셀렉콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398)가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 및 X의 화합물은 진통제와 함께 공동 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물은 방사능요법(또는 방사선요법)과 조합하여 사용된다. 방사능 요법은 전리 방사선으로 암 및 기타 질환을 치료하는 것이다. 방사능 요법은 국소화 고형 종양, 예컨대 피부암, 혀암, 후두암, 뇌암, 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁암 및/또는 자궁경부암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그것은 또한 백혈병 및 림프종(이는 각기 혈액 형성 세포 및 림프계의 암임)을 치료하기 위해 사용될 수 잇다.
암 세포에 방사능을 전달하는 기법은 종양 또는 체강 내에 방사능 이식물을 직접 배치하는 것이다. 이는 내부 방사선요법(근접요법, 조직내조사, 및 라듐강내조사는 내부 방사선요법의 유형임)으로 불린다. 내부 방사선요법을 이용하여, 방사선 용량을 작은 부위에 집중시키고, 환자는 며칠간 병원에 입원한다. 내부 방사선요법은 혀암, 자궁암, 전립선암, 결장암 및 자궁경부암에 대해 빈번하게 사용된다.
"방사선요법" 또는 "전리 방사선"이라는 용어는 α, β 및 γ 방사선 및 자외선을 포함하나 이들에 국한되지 않는 모든 형태의 방사선을 포함한다.
키트/제조 물품
본원에 기재된 치료 용도에 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품도 또한 본원에 기재되어 있다. 그러한 키트는 담체, 팩키지, 또는 바이알, 관 등과 같은 하나 이상의 용기(각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용하게 되는 분리된 요소들 중 하나를 포함함)를 수용하도록 구획이 나누어진 용기를 포함할 수 있다. 적당한 용기에는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관이 포함된다. 용기는 예를 들어 유리 또는 플라스틱을 포함한 임의의 허용 가능한 물질로부터 형성된다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을, 임의적으로 조성물 내에 포함시키거나, 본원에 개시된 다른 작용제와 조합하여 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의적으로 무균 접근 포트를 갖는다(예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 있는 마개를 가지는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 그러한 키트는 본원에 기재된 방법에서의 용도와 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 사용설명서와 함께 화합물을 임의적으로 포함한다.
키트는 전형적으로 본원에 기재된 화합물의 사용을 위한 사용적 및 사용자 관점에서 바람직한 각종 물질들(예컨대, 시약, 임의적으로는 농축 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 각기 가지고 있는 1종 이상의 추가적인 용기를 포함할 것이다. 그러한 물질의 비제한적 예에는 완충액, 희석제, 필터, 침, 주사기; 담체, 팩키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물 및/또는 사용설명서가 열거된 관 라벨, 및 사용설명사가 있는 팩키지 삽입물이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 사용설명서 세트도 또한 전형적으로 포함될 것이다.
라벨은 용기 상에 있거나 용기와 결합되어 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭되는 경우, 라벨은 용기 상에 있을 수 있고; 라벨이 예를 들어 팩키지 삽입물로서, 용기를 또한 수용하고 있는 통이나 담체 내에 존재할 경우, 라벨은 용기와 결합될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정 치료 용도에 사용되기 위함임을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 라벨은 또한, 예컨대 본원에 기재된 방법에 있어, 내용물의 사용 설명을 나타낼 수도 있다.
실시예
본 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 제공된 것으로서, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
화합물의 합성
중간체 1
5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
단계 1: 5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
Figure 112018002199363-pat00123
아세토니트릴(300 mL) 중의 5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(21.4 g, 0.13 mmol) 및 NIS(29.5 g, 0.13 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과 제거하고, 아세토니트릴을 진공 제거하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였고(4×), 유기물을 합하여, 티오황산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 24 g의 5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 12.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
단계 2: 2-클로로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure 112018002199363-pat00124
DMF(50 mL) 중의 5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(53 g, 0.18 mmol) 및 POCl3(67 mL, 0.73 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음/물 조에 천천히 주입하였다. 갈색 고체를 여과하고, 물로 세정하였다. 이어서, 그것을 DCM에 용해시키고, 티오황산나트륨 포화 수용액으로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 47 g의 2-클로로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.29 (d, 1H).
단계 3: 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure 112018002199363-pat00125
유조(oil bath)를 130℃로 예열하였다. 톨루엔(500 mL) 중의 2-클로로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘(47 g, 152.8 mmol),(4-메톡시페닐)메탄아민(23.8 mL, 183.4 mmol), 잔트포스(Xantphos)(2.6 g, 4.58 mmol) 및 NaOtBu(22 g, 229.2 mmol)의 혼합물을, 5분 동안 질소를 버블링하면서 실온에서 교반하였다. 이어서, Pd2(dba)3(2.8 g, 3.05 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 톨루엔으로 세정하였고, 여과액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc에 용해시켰고, 유기층을 물로 세정하였으며(4×), 이를 이어서 증발 건조시켰다. 수득된 암색 오일을 DCM에 용해시켰고, 갈색 고체가 석출될 때까지 헥산을 와류(swirling) 하에 첨가하였다. 갈색 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜, 38.8 g(80%)의 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.73 (s, 3H). 여과액을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 추가적인 4 g의 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 오렌지색 고체(총 수율: 42.8 g)로서 수득하였다.
단계 4: 5-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00126
유조를 180℃로 예열하였다. DMF(250 mL) 중의 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(19.45 g, 61.55 mmol), Zn(CN)2(8.7 g, 73.86 mmol), 및 dppf(6.8 g, 12.31 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링하면서 실온에서 교반하였다. 이어서, Pd2(dba)3(2.8 g, 3.07 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 예열된 조 내에 배치하였다. 조 온도를 160℃로 저하시켰다. 조 온도가 170℃(20분 소요)에 도달하면 혼합물을 환류시키기 시작하고, 10분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc로 세정하였다. 높은 진공도로 연결되지 않은 로토뱁을 이용하여 용매를 제거하였다. 흑색 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 오렌지색 고체(일부 dppf 부산물)가 석출되었고, 이를 여과하고 EtOAc로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 흑색 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 로딩하였다. 플러그를 DCM로 세정한 후(고속 용리 불순물 중 일부를 제거하기 위함), 1:1 EtOAc/헥산(목적물을 제거하기 위함)으로 세정하였다. 목적물을 포함하는 분획을 합하고, 증발 건조시켰고, 수득된 잔류물을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 15 g의 5-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 붉은 빛의 농후한 유성 잔류물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.73 (s, 3H).
단계 5: 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00127
5-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(15 g, 49.02 mmol)을 DCM(30 mL) 중에 취하고, TFA(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다(LC-MS에 의해 완수 시까지). 용매 및 TFA를 진공 제거하였고, MeOH를 잔류물에 첨가하였다. MeOH 중 불용성인 베이지색 고체를 여과하여, MeOH로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc와 중탄산나트륨의 포화 용액 간에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회 더 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 황색 고체가 석출될 때까지 잔류물을 DCM 및 헥산으로 와류 하에 세정하였다. 이 고체를 여과시키고, 헥산으로 세정하여, 7.2 g의 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.99 (bs, 2H).
중간체 2
5-아미노-3-메틸피콜리노니트릴
단계 1: 3-메틸-5-니트로피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00128
DCM(50 mL) 중의 질산테트라부틸암모늄(17 g, 55.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(7.6 mL, 55.1 mmol)의 혼합물을 DCM(100 mL) 중의 3-메틸피콜리노니트릴(5 g, 42.4 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 천천히 첨가하였고, 생성된 혼합물을 3일 동안 교반하였다(온도를 실온으로 가온하였다). 중탄산나트륨의 포화 용액(80 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 2개 층을 분리하였고, 수성물을 DCM(2×)로 추출하였다. 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.9 g의 3-메틸-5-니트로피콜리노니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).
단계 2: 5-아미노-3-메틸피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00129
MeOH(60 mL) 중의 3-메틸-5-니트로피콜리노니트릴(2.9 g, 17.8 mmol) 및 Pd/C(촉매)의 혼합물을 수소 벌룬으로 밤새 수소첨가하였다. Pd/C를 셀라이트 패드를 통해 제거하였고, 여과액을 증발 건조시켜, 2.2 g의 5-아미노-3-메틸피콜리노니트릴을 녹색빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
중간체 3
3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
단계 1: 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure 112018002199363-pat00130
TFA (60 mL) 중의 3-클로로-6-히드라지닐피리다진 (3.3 g, 22.8 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA을 진공 제거하였다. 잔류물을 DCM과 중탄산나트륨 포화 수용액 간에 분배하였고, 유기층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정하고(3×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 2.8 g의 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
단계 2: 3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
Figure 112018002199363-pat00131
THF(10 mL) 중의 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.14 g, 5.1 mmol) 및 수산화암모늄(10 mL)의 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였고(4×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 1 g의 3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.97 (d, 1H).
중간체 4
6-아미노-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure 112018002199363-pat00132
DMA(12 mL) 중의 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.0 g, 12.3 mmol), Zn(CN)2(0.81 g, 6.9 mmol), Pd2(dba)3(0.57 g, 0.6 mmol), 및 잔트포스(0.72 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 밀봉된 관에 배치하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 20시간 동안 160℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 주입하고, EtOAc로 추출하였다(2×). 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 3:1 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.9 g의 6-아미노-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H).
중간체 5
3-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-5-아민
단계 1: N-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-5-아민
Figure 112018002199363-pat00133
1,4-디옥산(100 mL) 중의 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(중간체 1, 단계 3, 1.2 g, 3.8 mmol) 및 3-(디에틸보릴)피리딘(0.613 g, 4.17 mmol)의 용액에 K3PO4(2.52 g, 9.48 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 탈기하였고, Pd2(dba)3(173 mg, 0.02 mmol) 및 잔토포스(0.218 mg, 0.04 mmol)를 첨가하기 전에 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 밤새 105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 농축시켰고, 잔류물을 EtOAc/PE = 1/을 이용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1 g의 N-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-5-아민을 수득하였다.
단계 2: 3-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-5-아민
Figure 112018002199363-pat00134
N-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-[2,3'-비피리딘]-5-아민을 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물을 중간체 1, 단계 5에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.05 (s, 2H).
중간체 6 (이소티오시아네이트 방법 A)
5-이소티오시아나토-3-메틸피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00135
CHCl3(6 mL)/물(10 mL) 중의 티오포스젠(0.24 mL, 3.1 mmol)을 5-아미노-3-메틸피콜리노니트릴(중간체 2, 275 mg, 2.07 mmol)의 교반 이상(biphasic) 용액에 첨가하였고, 생성된 오렌지색 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 2개 층을 분리하였고, 수성층을 DCM으로 추출하였다(3×). 유기물을 합하여, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 300 mg의 5-이소티오시아나토-3-메틸피콜리노니트릴을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.5 (s, 3H).
중간체 7
6-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure 112018002199363-pat00136
DCE(8 mL) 중의 6-아미노-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(648 mg, 3.5 mmol) 및 티오포스겐(0.4 mL, 5.2 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/물로 희석하였다. 2개 층을 분리하였고, 수성층을 DCM로 추출하였다(3×). 유기물을 합하여, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 521 mg의 6-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(70% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
중간체 8
6- 이소티오시아나토 -3-( 트리플루오로메틸 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure 112018002199363-pat00137
티오포스젠(1 mL, 12.7 mmol)을 피리딘(10 mL) 및 THF(15 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민(860 mg, 4.23 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 암색 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 암색 혼합물을 EtOAc와 1 M HCl 간에 분배하였다. 유기층을 1 M HCl로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 545 mg(60% 순도)의 6-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 암자색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 278.5 (OMe 부가물).
중간체 9(이소티오시아네이트 방법 B)
4-이소티오시아나토이소퀴놀린-1-카르보니트릴
Figure 112018002199363-pat00138
DMA (5 mL) 중의 4-아미노이소퀴놀린-1-카르보니트릴(500 mg, 2.95 mmol) 및 티오포스겐(0.34 mL, 4.44 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 2개 층을 분리하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3×). 유기물을 합하여, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 553 mg의 4-이소티오시아나토이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.12 (td, 1H), 8.05 (td, 1H).
표시된 조건(각주 참조)에 따라, 이소티오시아네이트 중간체 10-16을 적절한 아민(아민은 시중 입수가능하거나, 중간체 단락에서 합성되거나, 공개된 절차로부터 합성됨)으로부터 합성하였다.
Figure 112018002199363-pat00139
중간체 17
4-((2-(피리딘-4-일)에틸)술포닐)아닐린
단계 1: 4-(2-((4-니트로페닐)티오)에틸)피리딘
Figure 112018002199363-pat00140
아세토니트릴(150 mL) 중의 2-(피리딘-4-일)에탄티올 염산염(3.84 g, 21.8 mmol, 4-플루오로-1-니트로벤젠(6.12 g, 43.3 mmol), 및 K2CO3(9.0 g, 65.1 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/1)에 의해 정제하여, 2.0 g의 4-(2-((4-니트로페닐)티오)에틸)피리딘을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).
단계 2: 4-(2-((4-니트로페닐)술포닐)에틸)피리딘
Figure 112018002199363-pat00141
H2O2(30%, 5 mL)를 60℃로 가열된 아세트산(20 mL) 중의 4-(2-((4-니트로페닐)티오)에틸)피리딘(338 mg, 1.30 mmol)의 용액에 적가하였고, 생성된 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3(100 mL)에 주입하고, DCM로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/3)에 의해 정제하여, 270 mg의 4-(2-((4-니트로페닐)술포닐)에틸)피리딘을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 2H), 8.42 (dd, 2H), 7.13 (dd, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H).
단계 3: 4-((2-(피리딘-4-일)에틸)술포닐)아닐린
Figure 112018002199363-pat00142
EtOH(100 mL) 중의 4-(2-((4-니트로페닐)술포닐)에틸)피리딘(210 mg, 0.76 mmol) 및 10% Pd/C(100 mg)의 혼합물을 H2 대기(벌룬) 하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM = 1/50)에 의해 정제하여, 100 mg의 4-((2-(피리딘-4-일)에틸)술포닐)아닐린 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3CDCl3) δ 8.48 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H).
중간체 18
4-((메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)아닐린
단계 1: N-(4-니트로벤질)-1-(피리딘-4-일)메탄아민
Figure 112018002199363-pat00143
1,2-디클로로에탄(40.0 mL) 중의 4-니트로벤즈알데히드(3.0 g, 19.8 mmol), 4-피리딜메틸아민(2.36 g, 21.8 mmol), 및 NaBH3CN(1.75 g, 27.7 mmol)의 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 간에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3×). 합한 유기물을 염수로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM = 1/400)에 의해 정제하여, 1.3 g의 N-(4-니트로벤질)-1-(피리딘-4-일)메탄아민을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N-메틸-N-(4-니트로벤질)-1-(피리딘-4-일)메탄아민
Figure 112018002199363-pat00144
N-(4-니트로벤질)-1-(피리딘-4-일)메탄아민 및 (HCHO)n을 출발 물질로서 이용하여 전 단계에 기재된 바대로 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3: 4-((메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)아닐린
Figure 112018002199363-pat00145
N-메틸-N-(4-니트로벤질)-1-(피리딘-4-일)메탄아민을 출발 물질로서 이용하여 중간체 17, 단계 3에 대해 기재된 바대로 표제 화합물을 합성하였다.
중간체 19(아미노니트릴 합성 방법 A)
1-((3-플루오로-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카르보니트릴
Figure 112018002199363-pat00146
시안화나트륨(2.5 g, 50.8 mmol)을 NaOH 스크러버에 연결된 아세트산(99%, 30 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀(4.3 g, 33.9 mmol) 및 시클로부타논(3.8 mL, 50.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 주입하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3×). 유기물을 합하여, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정하고(4×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 50% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4.8 g의 1-((3-플루오로-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카르보니트릴을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.28 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H).
중간체 20(아미노니트릴 합성 방법 B)
에틸 4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-플루오로벤조에이트
Figure 112018002199363-pat00147
시안화나트륨(1.3 g, 26.6 mmol)을 NaOH 스크러버에 연결된 아세트산(99%, 40 mL) 중의 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트(3.25 g, 17.8 mmol) 및 시클로부타논(2 mL, 26.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 주입하였다. 분홍색 석출물을 여과하고, 물로 세정하고, DCM(100 mL)에 재용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정하고(4×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 3.9 g의 에틸 4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-플루오로벤조에이트를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (t, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.39 (t, 3H).
중간체 21(아미노니트릴 합성 방법 C)
4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00148
시안화나트륨(5.8 g, 119 mmol)을 NaOH 스크러버에 부착된 AcOH(90%, 25 mL) 및 EtOH(25 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(5 g, 29.8 mmol) 및 시클로부타논(4.4 mL, 59.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 주입하였다. 황색 석출물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 6.5 g의 4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 2.80-2.71 (m, 5H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H).
중간체 22(아미노니트릴 합성 방법 D)
1-((2,6-디플루오로페닐)아미노)시클로부탄카르보니트릴
Figure 112018002199363-pat00149
2,6-디플루오로아닐린(0.5 g, 3.9 mmol), TMSCN(0.72 mL, 5.8 mmol), 및 시클로부타논(0.43 mL, 5.8 mmol)의 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 주입하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3×). 유기물을 합하여, 염수로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.7 g의 1-((2,6-디플루오로페닐)아미노)시클로부탄카르보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.07-7.01 (m, 2H), 6.91-6.81 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H).
중간체 23(아미노니트릴 합성 방법 E)
4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00150
DCM(20 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(2 g, 11.9 mmol), TMSCN(2.2 mL, 17.9 mmol), TMSOTf(0.1 mL, 0.6 mmol), 및 아세톤(10 mL, 140 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 소량의 DCM으로 세정하고, 건조시켜, 1.12 g의 4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 2.75 (d, 3H), 1.67 (s, 6H).
중간체 24
1-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐아미노)시클로부탄카르보니트릴
Figure 112018002199363-pat00151
시안화나트륨(395 mg, 8.06 mmol)을 마이크로파 바이알에서 AcOH(99%, 6 mL) 중의 4-(피리딘-4-일옥시)아닐린(500 mg, 2.69 mmol) 및 시클로부타논(376 mg, 5.37 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물에 30분 동안 120℃에서 마이크로파(바이오티지(Biotage))를 조사하였다. 약간 황색인 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(2×). 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 463 mg(65%)의 1-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐아미노)-시클로부탄카르보니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.38 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.22 (m, 2H).
중간체 25
2-((4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴
Figure 112018002199363-pat00152
2-히드록시-2-메틸프로판니트릴(10 mL) 중의 4-아미노페놀(1 g, 9.17 mmol) 및 황산마그네슘(4 g)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 얼음/물을 냉각된 혼합물에 첨가하였고, 이를 30분 동안 교반하였다. 석출한 백색 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 1.2 g(74%)의 2-((4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 5.21 (s, 1H), 1.52 (s, 6H).
표시된 조건(각주 참조)에 따라, 중간체 26-107을 적절한 아민(아민은 시중 입수가능하거나, 중간체 단락에서 합성되거나, 공개된 절차로부터 합성됨) 및 케톤으로부터 합성하였다.
Figure 112018002199363-pat00153
Figure 112018002199363-pat00154
Figure 112018002199363-pat00155
Figure 112018002199363-pat00156
Figure 112018002199363-pat00157
Figure 112018002199363-pat00158
Figure 112018002199363-pat00159
Figure 112018002199363-pat00160
Figure 112018002199363-pat00161
중간체 108
4-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오)부탄-1-올
단계 1: 4-(벤질옥시)부틸 메탄술포네이트
Figure 112018002199363-pat00162
염화메탄술포닐(1 mL, 13.3 mmol)을 DCM(20 mL) 중의 4-(벤질옥시)부탄-1-올(2 g, 11.1 mmol) 및 트리에틸아민(1.9 mL, 13.3 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였고, 이를 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. HCl(1 M)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 수성층을 DCM으로 추출하였다(2×). 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 4-(벤질옥시)부틸 메탄술포네이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 259.5.
단계 2: 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure 112018002199363-pat00163
DCM(20 mL) 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-1-올(1 g, 5.6 mmol), p-톨루엔술포닐염화물(1.3 g, 6.8 mmol), 및 트리에틸아민(1.2 mL, 8.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 2개 층을 분리시켰으며, 수성층을 DCM으로 추출하였다(2×). 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.7 g의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2 -(4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜틸 ) 이소티오우로늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure 112018002199363-pat00164
에탄올(20 mL) 중의 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트(1.7 g, 5.1 mmol) 및 티오우레아(430 mg, 5.6 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 에탄올을 진공 제거하였다. 백색 석출물이 형성되기 시작할 때까지 헥산 및 Et2O를 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 실온에 방치하였다. 백색 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜, 1.7 g의 2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)이소티오우로늄 4-메틸벤젠술포네이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 237.4.
단계 4: (4-(벤질옥시)부틸)(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술판
Figure 112018002199363-pat00165
DMF(20 mL) 중의 4-(벤질옥시)부틸 메탄술포네이트(759 mg, 2.9 mmol), 2-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)이소티오우로늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.2 g, 2.9 mmol), NaOH(5 M, 5 mL)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였고, 유기층을 염수로 세정하고(2×), 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 960 mg의 (4-(벤질옥시)부틸)(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술판을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 357.5.
단계 5: 4-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오)부탄-1-올
Figure 112018002199363-pat00166
BBr3(DCM 중 1 M, 2.9 mL, 2.9 mmol)을 -78℃로 냉각된 DCM(5 mL) 중의 (4-(벤질옥시)부틸)(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술판(340 mg, 0.95 mmol)의 용액에 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 물을 천천히 첨가하였고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2개 층을 분리시키고, 수성층을 DCM로 추출하였다(3×). 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 50 내지 100% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 171 mg의 4-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오)부탄-1-올을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 109
4-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐)부탄-1-올
Figure 112018002199363-pat00167
m-CPBA(64 mg, 0.37 mmol)를 DCM(3 mL) 중의 4-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오)부탄-1-올(76 mg, 0.28 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였고, 이를 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 중탄산나트륨의 포화 용액과 DCM 간에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 10% MeOH/DCM에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 52 mg의 4-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐)부탄-1-올을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 110
5-아미노-3-(디플루오로메틸)피콜리노니트릴
단계 1: (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올
Figure 112018002199363-pat00168
0℃에서 건조 DCM(100 mL) 중의 NaBH4(5.8 g, 152. 6 mmol, 4 eq) 및 무수 CaCl2(16.9 g, 152. 6 mmol)의 혼합물에 5-브로모-2-클로로니코틴산메틸(9.5 g, 38.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜, 6.8 g(조질)의 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올을 제공하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H]+ 223.1.
단계 2: 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드
Figure 112018002199363-pat00169
DCM(200 mL) 중의 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올(6.8 g, 30.6 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 페오리디난(Dess-Martin periodinane)(32.4 g, 76.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여, 5.05 g의 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드를 수득하였다. LCMS [M+H]+ 221.1.
단계 3: 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘
Figure 112018002199363-pat00170
DCM(30 mL) 중의 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드(5.05 g, 23.2 mmol)의 용액에 에탄올(0.13 mL, 2.32 mmol) 및 DAST(7.51 g, 46.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화 수용액(100 mL)을 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 3.80 g의 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 243.1.
단계 4: 5-아미노-3-(디플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00171
5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘을 출발 물질로서 사용하여 중간체 1(단계 3-5)에 기재된 바대로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, 1H), 7.28-7.01 (m, 2H), 6.80 (s, 2H). LCMS [M+H]+ 170.1.
실시예 1: 화합물 1의 합성(티오히단토인 합성 방법 A)
5-(5-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00172
티오포스젠(1.3 mL, 16.04 mmol)을 DMA(40 mL) 중의 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(중간체 1, 3 g, 16.0 mmol) 및 1-((3-플루오로-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄-카르보니트릴(중간체 19, 3.3 g, 16.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. MeOH(60 mL) 및 HCl(2 M, 40 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 조에 천천히 주입하였다. 갈색 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 0 내지 50% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3 g의 5-(5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.27-7.05 (m, 3H), 2.64-2.42 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H).
실시예 2: 화합물 2의 합성(티오히단토인 합성 방법 B)
5-(4- 히드록시페닐 )-6- 티옥소 -7-(3-( 트리플루오로메틸 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-8-온
Figure 112018002199363-pat00173
DMA(15 mL) 중의 6-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(중간체 8, 545 mg, 2.22 mmol) 및 1-((4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카르보니트릴(중간체 25, 418 mg, 2.22 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. MeOH(10 mL) 및 HCl(2 M, 10 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 조에 천천히 첨가하였다. 암색 갈색 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 역상 HPLC(아세토니트릴/물:TFA)에 의해 정제하여, 5-(4-히드록시페닐)-6-티옥소-7-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-8-온을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 435.4.
실시예 3: 화합물 3의 합성
에틸 4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조에이트
Figure 112018002199363-pat00174
DMA(25 mL) 중의 티오포스겐(0.55 mL, 5.35 mmol), 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(중간체 1, 1 g, 5.35 mmol), 및 에틸 4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-플루오로벤조에이트(중간체 20, 1.4 g, 5.35 mmol)의 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. MeOH(20 mL) 및 HCl(2 M, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물/얼음을 첨가하였고, 수성층을 DCM으로 추출하였다(4×). 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 50% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1 g의 에틸 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조에이트를 황색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.37 (q, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.34 (t, 3H).
실시예 4: 화합물 4의 합성
5-(5-(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00175
티오포스젠(0.36 mL, 4.67 mmol)을 DMA(30 mL) 중의 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(중간체 1, 795 mg, 4.25 mmol) 및 1-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)시클로부탄카르보니트릴(중간체 90, 1.14 g, 4.25 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. MeOH(8 mL) 및 HCl(2 M, 8 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 밝은 갈색 고체가 석출될 때까지 물을 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시키고, MeOH에 용해시키며, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 616 mg의 5-(5-(4-브로모-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H).
실시예 5: 화합물 5의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5- 메틸피리딘 -3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00176
DMA 중의 5-이소티오시아나토-3-메틸피콜리노니트릴(중간체 6, 2.9 g, 16.57 mmol) 및 4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(중간체 21, 2.7 g, 11.05 mmol)의 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. MeOH(50 mL) 및 HCl(2 M, 70 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 105℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 황색 고체가 석출될 때까지 물을 천천히 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, DCM에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 MeOH 중에 마쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 1.39 g(29%)의 4-(7-(6-시아노-5-메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 2.73 (d, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44-2.23 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 424.0.
실시예 6: 화합물 6의 합성
4-(3-(6- 시아노 -5- 메틸피리딘 -3-일)-4-옥소-2- 티옥소 -1,3- 디아자스피로[4.4]노난-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00177
티오포스젠(0.35 mL)을 N2 분위기 하에 DMA(30 mL) 중의 4-((1-시아노시클로펜틸)아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(중간체 103, 400 mg, 1.53 mmol) 및 5-아미노-3-메틸피콜리노니트릴(중간체 2, 303 mg, 2.28 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. MeOH(22 mL) 및 HCl(2 M, 11 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(75 mL)에 주입하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(1:5 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 300 mg의 4-(3-(6-시아노-5-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 2.81 (d, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (m, 2H). LCMS [M+1]+ 438.1.
실시예 7: 화합물 7의 합성
3- 메틸 -5-(5-(4-(5- 메틸푸란 -2-일)페닐)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00178
티오포스젠(0.1 mL)을 DMA(20 mL) 중의 1-((4-(5-메틸푸란-2-일)페닐)아미노)시클로부탄카르보니트릴(중간체 106, 280 mg, 1.11 mmol) 및 5-아미노-3-메틸피콜리노니트릴(중간체 2, 177 mg, 1.33 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. MeOH(16 mL) 및 HCl(2 M, 8 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 주입하고, EtOAc로 추출하였고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(1:3 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 140 mg의 3-메틸-5-(5-(4-(5-메틸푸란-2-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.57 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 429.1.
표시된 조건(각주 참조)에 따라, 화합물 8 내지 117을 적절한 아민(아민은 시중 입수가능하거나, 중간체 단락에서 합성되거나, 문헌 절차로부터 합성됨) 및 아미노 시아노히드린으로부터 합성하였다: 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16b, 17b, 18b, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24b, 25b, 26b, 27b, 28b, 29a, 30b, 31b, 32a, 33a, 34b, 35b, 36b, 37b, 38a, 39b, 40b, 41b, 42a, 43a, 44b, 45b, 46a, 47b, 48b, 49b, 50b, 51b, 52b, 53b, 54b, 55b, 56a, 57b, 58b, 59b, 60b, 61b, 62b, 63a, 64a, 65b, 66b, 67a, 68a, 69a, 70a, 71a, 72a, 73a, 74a, 75a, 76a, 77a, 78a, 79a, 80b, 81b, 82b, 83b, 84b, 85b, 86a, 87a, 88a, 89b, 90b, 91b, 92b, 93b, 94a, 95a, 96a, 97a, 98a, 99a, 100a, 101a, 102a, 103a, 104a, 105a, 106a, 107a, 108a, 109b, 110a, 111b, 112a, 113a, 114a, 115a, 116b, 117 b. a 티오히단토인 합성 방법 A. b 티오히단토인 합성 방법 B.
실시예 8: 화합물 118의 합성
5-(8-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄 -7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00179
DMA(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(1-시아노시클로부틸아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 86, 0.25 g, 0.70 mmol) 및 5-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(중간체 10, 241 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 2 M HCl/MeOH = 1/1(10 mL)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세정하고(3×), 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(물 중 20% 아세토니트릴)에 의해 정제하여, 75 mg의 5-(8-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.26 (s, 1H), 9.19 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.63 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 487.1.
실시예 9: 화합물 119의 합성
tert -부틸 4-(4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112018002199363-pat00180
건조 DCM(2 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(15 mg, 0.031 mmol)의 용액에 TEA(6 μl, 0.062 mmol) 및 (Boc)2O(10 mg, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여, 10 mg의 tert-부틸 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.10 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
실시예 10: 화합물 120의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112018002199363-pat00181
아세토니트릴(1 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로-[3.4]옥탄-5-일)벤젠술폰아미드(화합물 81, 97 mg, 0.20 mmol), 메틸 토실레이트(37 mg, 0.20 mmol), 및 Cs2CO3(65 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 밀봉된 관에서 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3×). 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산:DCM:아세톤 = 5:9:1)에 의해 정제하여, 30 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]-옥탄-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (dd, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). LCMS [M+1 + Na]+ 518.0.
실시예 11: 화합물 121의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
Figure 112018002199363-pat00182
실시예 10에 기재된 절차로부터 표제 화합물을 부산물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (dd, 2H), 7.52 (dd, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 1H). LCMS [M + Na]+ 532.0.
실시예 12: 화합물 122의 합성
메틸 4-(4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)부타노에이트
Figure 112018002199363-pat00183
DMF(3 mL) 중의 5-이소티오시아나토-3-트리플루오로메틸피리딘-2-카르보니트릴(중간체 10, 582 mg, 2.54 mmol) 및 4-(4-(1-시아노시클로부틸아미노)페닐)부탄산(중간체 80, 410 mg, 1.59 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올(4 mL) 및 HCl(2 M, 2 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, EtOAc로 추출하였다(3×). 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(헥산:EtOAc = 4:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 256 mg의 메틸 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)부타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.36-7.19 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 1H). LCMS [M +1]+ 503.0.
실시예 13: 화합물 123의 합성
5-(5-(4- 플루오로 -3- 히드록시페닐 )-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00184
요오드화트리메틸실릴(7.0 ml, 51.1 mmol)을 아세토니트릴(50 mL) 중의 5-(5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 32, 3 g, 5.1 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 주입하며, EtOAc로 추출하였다(3×). 유기물을 합하여, NaHSO3 포화 용액을 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 = 1/5에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.1 g의 5-(5-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (d, 1H), 8.38 (d, 1H),7.27-7.22 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.78 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 4H).
실시예 14: 화합물 124의 합성
5-(5-(4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)페닐)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00185
DCM(2 mL) 중의 5-(5-(4-(3-히드록시프로필)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 86, 66 mg, 0.14 mmol) 및 염화메탄술포닐(0.033 mL, 0.42 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물(2×) 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 정제없이 80 mg의 상응하는 메실레이트를 수득하였다. 디클로로메탄 중의 메실레이트(45 mg, 0.084 mmol), 메틸 피페라진(0.02 mL, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 mL, 0.25 mmol)을 밤새 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물과 DCM 간에 배분하였고, 수성물을 DCM로 추출하였다(2×). 합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 20 mg의 5-(5-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 2.76-2.57 (m, 4H), 2.49-2.23 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 543.1.
실시예 15: 화합물 125의 합성
5-(5-( 벤조[d]옥사졸 -6-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄 -7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
단계 1: 5 -(5-(4-아미노-3- 히드록시페닐 )-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00186
무수 DMA(3 mL) 중의 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(중간체 1, 110 mg, 0.59 mmol), 벤조[d]옥사졸-6-아민(중간체 79, 125 mg, 0.59 mmol), 및 티오포스겐(0.05 mL, 0.60 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 메탄올(3 mL) 및 2 M HCl(1.5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음/물(40 mL)에 주입하였고, 생성된 고체를 여과하여, 150 mg의 5-(5-(4-아미노-3-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 갈색 분말로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 434.0.
단계 2: 5 -(5-( 벤조[d]옥사졸 -6-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00187
무수 DMF(1 mL) 중의 5-(5-(4-아미노-3-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(60 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(0.050 mL, 0.28 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 물에 희석하고, EtOAc로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 물(2×) 및 염수로 세정하고, 건조시켜(MgSO4), 농축시켰다. 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 23 mg의 5-(5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 444.0.
실시예 16: 화합물 126의 합성
5-(5-(3- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 에톡시 )페닐)-8-옥소-6- 티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00188
THF(5 mL) 중의 5-(5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 1, 100 mg, 0.23 mmol), 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올(43.5 mg, 0.34 mmol), 트리페닐포스핀(89 mg, 0.34 mmol), 및 아조디카르복실산디이소프로필(0.07 mL, 0.34 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 불순한 목적 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(아세토니트릴/물:TFA)에 의해 재정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 진공 제거하며, 잔존 수성층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 처리하였다. 수성층을 DCM 로 추출하고(3×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 29 mg의 5-(5-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 545.5.
실시예 17: 화합물 127의 합성
5-(5-(3- 플루오로 -4-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )페닐)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00189
THF(5 mL) 중의 5-(5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 1, 100 mg, 0.23 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)에탄올(35 μL, 0.30 mmol), 트리페닐포스핀(79 mg, 0.30 mmol), 및 아조디카르복실산디이소프로필(60 μL, 0.30 mmol)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0 내지 10% MeOH/DCM에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 불순 목적 생성물을 제공하였고, 이를 역상 HPLC(아세토니트릴/물, 0.1% TFA)에 의해 재정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하였고, 아세토니트릴을 진공 제거하였으며, 잔존 수성층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 처리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 30 mg의 5-(5-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.65-2.42 (m, 8H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 534.9.
실시예 18: 화합물 128의 합성
5-(5-(4-( 벤질옥시 )-3- 플루오로페닐 )-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00190
THF(5 mL) 중의 5-(5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.23 mmol), 벤질 알코올(35 μL, 0.30 mmol) 트리페닐포스핀(79 mg, 0.30 mmol), 및 아조디카르복실산디이소프로필(60 μL, 0.30 mmol)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후, 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0 내지 50% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 불순 목적 생성물을 수득하였다. 고체를 MeOH 중에 마쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 36 mg의 5-(5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.53-7.36 (m, 7H), 7.23 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H).
실시예 19: 화합물 129의 합성
5-(5-(4-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 )페닐)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00191
무수 THF(2 mL) 중의 5-(5-(4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 63, 150 mg, 0.36 mmol), 1-메틸피페리딘-4-올(50 μL, 0.39 mmol), 및 트리페닐포스핀(125 mg, 0.47 mmol)의 용액에 아조디카르복실산디이소프로필(0.1 mL, 0.47 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가적인 1-메틸피페리딘-4-올(50 μL, 0.39 mmol), 트리페닐포스핀(125 mg, 0.47 mmol) 및 아조디카르복실산디이소프로필(0.1 mL, 0.47 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 16시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 간에 분배하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2×). 합한 유기물을 물 및 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산, 이어서 0 내지 5% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여, 불순 생성물을 수득하였고, 이를 또한 분취 HPLC(40 내지 75% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 45 mg의 5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.52-4.39 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 4H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 5H), 2.03-1.90 (m, 3H), 1.77-1.49 (m, 3H). LCMS [M+1]+ 516.0.
표시된 조건(각주 참조)에 따라, 화합물 130 내지 201을 적절한 페놀 및 알코올(페놀 및 알코올은 시중 입수가능하거나, 중간체 단락에서 합성되거나, 공개된 절차로부터 합성됨)으로부터 합성하였다.
실시예 20: 화합물 202의 합성
5-(5-(4-(2-(4- 아세틸피페라진 -1-일) 에톡시 )-3- 플루오로페닐 )-8-옥소-6- 티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00192
DCM(2 mL) 중의 5-(5-(3-플루오로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 174, 50 mg, 0.1 mmol), 아세트산 무수물(13 μL, 0.14 mmol), 및 트리에틸아민(40 μL, 0.27 mmol)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0 내지 10% MeOH/DCM에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 34 mg의 5-(5-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.57 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 591.9.
실시예 21: 화합물 203의 합성
5-(5-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00193
아세톤(4 mL) 중의 5-(5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 1, 100 mg, 0.23 mmol), 요오드화메틸(0.14 mL, 0.23 mmol), 및 탄산칼륨(31 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 탄산칼륨을 제거하였고, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0 내지 30% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 74 mg의 5-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 451.4
실시예 21에 기재된 절차에 따라 화합물 204 및 205를 적절한 페놀로부터 합성하였다.
실시예 22: 화합물 206의 합성
5-(8-옥소-5-(4-(피리미딘-2- 일옥시 )페닐)-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00194
무수 THF(1.2 mL) 중의 5-(5-(4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 63, 50 mg, 0.12 mmol), 2-클로로피리미딘(17 mg, 0.15 mmol), 및 탄산세슘(60 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성물을 EtOAc로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 30 mg의 5-(8-옥소-5-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.73 (d, 2H), 7.48 (dd, 4H), 7.35 (t, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 497.8.
실시예 23: 화합물 207의 합성
5-(8-옥소-5-(4-( 피라진 -2- 일옥시 )페닐)-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00195
무수 DMF(1.4 mL)의 5-(5-(4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(화합물 63, 100 mg, 0.24 mmol), NaH(14 mg, 0.36 mmol, 오일 중 60% 분산액) 및 클로로피라진(0.025 mL, 0.29 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 추가적인 클로로피라진(0.025 mL, 0.29 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성물을 EtOAc로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 50 mg의 불순물을 수득하였다. 또한, 분취 HPLC(30 내지 100% 아세토니트릴/물, 10분)에 의해 정제하여, 10 mg의 5-(8-옥소-5-(4-(피라진-2-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.48 (dd, 4H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 496.9.
실시예 23에 기재된 절차에 따라 화합물 208 및 209를 적절한 페놀로부터 합성하였다.
실시예 24: 화합물 210의 합성
3- 메틸 -5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4- 일옥시 )페닐)-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00196
tert-부틸 4-(4-(7-(6-시아노-5-메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(이는 5-(5-(4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸피콜리노니트릴(화합물 77)과 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 실시예 16에 따라 반응시켜 제조됨, 300 mg, 0.55 mmol)를 밤새 실온에서 2 M HCl/메탄올(1.5 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 10% MeOH/DCM으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 230 mg의 3-메틸-5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 3H), 2.66-2.50 (m, 5H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.11-1.80 (m, 3H), 1.60-1.33 (m, 3H). LCMS [M+1]+ 448.1.
실시예 25: 화합물 211의 합성
5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4- 일옥시 )페닐)-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00197
화합물 63을 출발 물질로서 사용하여 실시예 24에 기재된 바대로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.01-2.94(dt, 2H), 2.64-2.57 (m, 4H), 2.51-2.38 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 3H), 1.58-1.43 (m, 3H). LCMS [M+1]+ 502.2.
실시예 26: 화합물 212의 합성
5-(8-옥소-5-(4-((1- 프로피오닐피페리딘 -4-일) 옥시 )페닐)-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00198
염화프로피오닐(17 μL, 0.2 mmol)을 THF(2 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(50 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(28 μL, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 생성된 유백색 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 50 내지 100% EtOAc/헥산에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 21 mg의 5-(8-옥소-5-(4-((1-프로피오닐피페리딘-4-일)옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 3H), 0.93 (t, 3H). LCMS [M+1]+ 558.1.
실시예 26에 기재된 절차에 따라, 화합물 213 내지 219를 적절한 피페리딘 및 적절한 산 염화물, 클로로포름산염, 브롬화알킬, 또는 염화술포닐로부터 합성하였다.
실시예 27: 화합물 220의 합성
5-(5-(4-((1- 이소프로필피페리딘 -4-일) 옥시 )페닐)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00199
무수 THF(1 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 2-브로모프로판(20 μL, 0.20 mmol)을 첨가한 후, 탄산세슘(100 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 가열하였다. DMF(1 mL)를 첨가하여 용해도를 증가시켰고, 반응물을 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 간에 분배하였다. 수성물을 또한 EtOAc로 추출하였고(2×), 합한 유기물을 물로 세정한 후, 염수로 세정하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취 HPLC에 의해 정제하여, 5 mg의 5-(5-(4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.37-4.26 (m, 1H), 2.81-2.33 (m, 10H), 2.25-1.74 (m, 5H), 1.00 (d, 6H). LCMS [M+1]+ 544.0.
실시예 28: 화합물 221의 합성
에틸 2-(4-(4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피페리딘-1-일)아세테이트
Figure 112018002199363-pat00200
5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 및 에틸 2-브로모아세테이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 27에 기재된 바대로 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [M+1]+ 588.1.
실시예 29: 화합물 222의 합성
4-(4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피페리딘-1-카르복사미드
Figure 112018002199363-pat00201
DCM(3 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(70 mg, 0.14 mmol) 및 이소시아나토트리메틸실란(23 μL, 0.17 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔(0 내지 20% MeOH/DCM) 상의 칼럼 크로마토그래피에 55 mg의 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피페리딘-1-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.46 (m, 3H). LCMS [M+1]+ 545.2.
실시예 30: 화합물 223의 합성
5-(5-(4-(2- 히드록시에톡시 )페닐)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸피콜리노니트릴
Figure 112018002199363-pat00202
DMF(5 mL) 중의 디히드로푸란-2,5-디온(604 mg, 6.87 mmol)을 DMF(10 mL) 중의 5-(5-(4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸피콜리노니트릴(500 mg, 1.37 mmol) 및 탄산칼륨(378 mg, 2.74 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 밤새 85℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 간에 분배하였다. 수성물을 또한 EtOAc로 추출하였고(2×), 합한 유기물을 물로 세정한 후, 염수로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔(50 내지 100% EtOAc/헥산) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 396 mg의 5-(5-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.63-2.5 (m, 5H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 409.0.
실시예 31: 화합물 224의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산
Figure 112018002199363-pat00203
MeOH(10 mL) 중의 에틸 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조에이트(화합물 3, 1 g, 2.03 mmol) 및 NaOH(3M, 10 mL)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. pH=2가 될 때까지 수성 HCl(2 M)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 수성층을 DCM으로 추출하였으며(5×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 900 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 2.69-2.49 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H).
실시예 31에 기재된 절차에 따라 화합물 225 내지 228을 상응하는 에스테르로부터 합성하였다.
실시예 32: 화합물 229의 합성
5-(7-(6- 카르바모일 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산
Figure 112018002199363-pat00204
화합물 226의 합성에서 표제 화합물을 부산물로서 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.56 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 483.4.
실시예 33: 화합물 230의 합성
4-(4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)-N-메틸부탄아미드
Figure 112018002199363-pat00205
DCM(2 mL) 중의 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)부탄산(화합물 227, 85 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.013 mL, 0.09 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포름산염(15 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 메틸아민(0.3 mL, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(2×). 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔(헥산:EtOAc = 1:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 35 mg(40%)의 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)-N-메틸부탄아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 2.86-2.81 (m, 3H), 2.81-2.73 (t, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.69 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 502.0.
실시예 34: 화합물 231의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00206
DCM 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산(화합물 224, 500 mg, 1.08 mmol)의 현탁액에 DMF(촉매, 0.1 mL)를 첨가한 후, 염화옥살릴(0.14 mL, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 농축시켜, 황색 잔류물을 생성시켰고, 이를 또한 고진공 펌프에서 건조시켰다. 암모니아(디옥산 중 0.5 M, 40 mL, 20 mmol)를 잔류물에 직접 첨가하였고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. MeOH를 첨가하였고, 혼합물을 실리카 겔 상에 침착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 불순 목적 생성물을 제공하였고, 이를 역상 HPLC(아세토니트릴/물:TFA)에 의해 재정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하였고, 아세토니트릴을 진공 제거하였으며, 잔존 수성층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 처리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 100 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.58 (m, 1H).
실시예 34에 기재된 절차에 따라 화합물 232 및 233을 적절한 카르복실산으로부터 합성하였다.
실시예 35: 화합물 234의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00207
DCM(3 mL) 및 DMF(1.5 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산(화합물 224, 100 mg, 0.21 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민(32 mg, 0.28 mmol), HATU(106 mg, 0.28 mmol), 및 DIEA(0.1 mL, 0.63 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 염수 및 EtOAc를 첨가하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였으며(4×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 10% MeOH/DCM에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 불순 목적 생성물을 제공하였고, 이를 역상 HPLC(아세토니트릴/물:TFA)에 의해 재정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하였고, 아세토니트릴을 진공 제거하였으며, 잔존 수성층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 처리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 88 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ 561.1.
실시예 36: 화합물 235의 합성
N- 벤질 -4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00208
DMF(3 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산(화합물 224, 68 mg, 0.14 mmol), 벤질아민(22 mg, 0.21 mmol), HATU(70 mg, 0.18 mmol), 및 DIEA(40 μL, 0.21 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물:TFA)에 의해 정제하여, 51 mg의 N-벤질-4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 554.5.
실시예 37: 화합물 236의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00209
DMF(3 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산(화합물 224, 70 mg, 0.15 mmol), 2-(피리딘-2-일)에탄아민(24 mg, 0.20 mmol), HATU(74 mg, 0.20 mmol), 및 DIEA(80 μL, 0.45 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하였고, 아세토니트릴을 진공 제거하였으며, 잔존 수성층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 처리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였고(3×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 51 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.47-7.22 (m, 4H), 3.65(q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 569.5.
실시예 38: 화합물 237의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00210
DMF(25 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산(화합물 224, 550 mg, 1.18 mmol), 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(303 mg, 2.37 mmol), HATU(673 mg, 1.77 mmol), 및 DIEA(0.6 mL, 3.54 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 염수 및 EtOAc를 첨가하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였으며(4×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 20% MeOH/DCM에 의해 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아미드를 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.64 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 6H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.74 (m, 6H), 1.64-1.53 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 575.1.
하기 절차에 따라 트리플루오로아세트산 염을 제조하였다: DMF(3 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조산(화합물 224, 70 mg, 0.15 mmol), 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(25 mg, 0.20 mmol), HATU(74 mg, 0.20 mmol), 및 DIEA(80 μL, 0.45 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 60 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.07-3.96 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 1H). LCMS [M+1]+ 575.6.
실시예 35에 기재된 절차에 따라 화합물 238 내지 311을 적절한 산 및 아민(아민은 시중 입수가능하거나, 문헌 절차로부터 합성됨)으로부터 합성하였다.
실시예 39: 화합물 312의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-6,8- 디옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00211
MeOH(8 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴(중간체 1) 및 4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(중간체 21)의 혼합물을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 합성됨)(90 mg, 0.19 mmol) 및 H2O2(30%, 0.72 mL)의 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물:TFA)에 의해 정제하여, 10 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6,8-디옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.07 (d, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
실시예 40: 화합물 313의 합성
4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소 -5,7- 디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-N-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로벤즈아미드
단계 1: 3 -(4-(7-(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-8-옥소-6- 티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤즈아미도)프로필 메탄술포네이트
Figure 112018002199363-pat00212
THF(5 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)벤즈아미드(화합물 306, 80 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민(22 μL, 0.16 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 염화메탄술포닐(23 μL, 0.3 mmol)을 적가하였고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 염수 및 EtOAc를 첨가하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하며(2×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 조질의 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤즈아미도)프로필 메탄술포네이트를 수득하였고, 이를 그대로 사용하였다.
단계 2: 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-N-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112018002199363-pat00213
THF(2 mL) 중의 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤즈아미도)프로필 메탄술포네이트(45 mg, 0.075 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염(54 mg, 0.37 mmol), 및 트리에틸아민(0.14 mL, 1.05 mmol)의 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 염수 및 EtOAc를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였으며(2×), 유기물을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물:TFA)에 의해 정제하여, 4.2 mg의 4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-N-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로벤즈아미드로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 3H). LCMS [M+1]+ 611.1.
검정법
실시예 41 - AR 인-셀 웨스턴 검정법
10% 차콜 덱스트란 스트리핑된 혈청을 함유하는 RPMI 배지에서 LNCaP 세포(8,000/웰)을 폴리-d-리신으로 코팅된 플레이트에 도말하였다. 24시간 후에, 세포를 30 μM 내지 0.0003 μM의 화합물로 처리하였다. 화합물을 첨가한 지 20시간 후에, 세포를 20초 동안 고정하였다(PBS 중 30% 포름알데히드). 세포를 PBS 0.1% 트리톤(50 μl/웰, 각기 5초간 3회) 중에 투과화하고, 리코르(LiCor) 블록킹 완충액(50 μl/웰, 90초)로 블록킹하였다. 이어서, 웰을 리코르 블록킹 완충액/0.1% 트윈-20 중에 1:1000로 희석된 토끼 IgG 안드로겐 수용체 항체(AR-N20, 산타 크루즈(Santa Cruz) 항체)와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 웰을 0.1% 트윈-20/PBS(50 μl/웰, 각기 5초)로 세정한 후, 암실에서(90초) 0.2%트윈-20/0.01%SDS/리코르 블록킹 완충액 중 희석된 염소 항-토끼 IRDye™ 800CW(1:1000) 및 DRAQ5 DNA 염료(5 mM 스톡에 대해 1:10,0000) 중에서 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% 트윈-20/PBS 중에 세정하였다(50 μl/웰, 각기 5초). 세정 완충액을 제거하였고, 리코르 오디세이(LiCor Odyssey)를 이용하여 플레이트를 해독하였다.
실시예 42 - AR 형광 분극화 검정법(인비트로젠(Invitrogen))
시험할 화합물을 AR 그린 검정법 완충액(Green Assay Buffer)(최종 DMSO: 0.6%) 중에서 2× 최종 목적 농도로 희석시켰다. 플루오르몬(Fluormone) AL 그린 및 래트 AR 리간드 결합 도메인(Ligand Binding Domain)을 2 mM DTT를 함유하는 AR 그린 검정법 완충액 중에서 2× 최종 목적 농도(플루오르몬: 2nM, AR LBD: 50 nM)로 희석시켰다. AR LBD/플루오르몬 용액을 384 웰 흑색 플레이트의 모든 웰에 부가하였다(10 μl/웰). 화합물을 AR LBD/플루오르몬 용액에 부가하였다(10 μl/웰). 플레이트를 암실에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 방출 파장을 이용하여 각각의 웰의 형광도 분극화를 측정하였다.
실시예 43 - 전립선암 세포 생존율 검정법
LNCaP, LNCaP AR, PC3, 및 VCaP 세포를 10% FBS 및 20 mM HEPES 함유의 RPMI 중에서 30,000 세포/mL의 농도로 조정하였다. 16 마이크로리터의 세포 현탁액을 384 웰 플레이트의 각각의 웰에 부가하였고, 세포를 밤새 인큐베이션하여, 세포가 부착되도록 하였다. 그 다음 날, 7점에서, 각각의 화합물의 일련의 세미로그 희석액을 30 내지 0.003 μM 범위의 최종 농도의 16 μL가 되도록 세포에 부가하였다. 5일간 화합물을 노출한 후, 16 μL의 셀티터(CellTiter)-GLo(프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 세포에 부가하였고, 각각의 웰의 상대 발광 단위(RLU)를 구하였다. 세포가 없는 32 μL의 배지에 부가된 셀티터-Glo를 사용하여, 배경 값을 수득하였다. 각각의 샘플의 생존율(%)을 하기와 같이 구하였다:
(RLU 샘플-RLU 배경/RLU 비처리 세포-RLU 배경)×100 = 생존율(%)
실시예 44 - LNCaP-AR 루시퍼라제 전사 리포터 검정법
LNCaP-AR-Luc를 10% FCS가 보충된 RPMI 1640 중에 유지시켰다(문헌[Cancer Res 2006; 66:(21)], 2006년 11월 1일). 10% 차콜 스트리핑된 혈청으로 보충된 RPMI 1640 중에서 25,000 세포/mL 밀도의 100 μL의 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 씨딩함으로써 전사 검정법을 수행하고, 하룻밤 동안 부착시켰다. AR 효현제 검정법에 대해, 화합물을 일련 희석시키고, 차콜 스트리핑된 혈청으로 보충된 50 μL의 화합물+RPMI 1640을 세포에 부가하였다. AR 길항제 검정법에 대해, 화합물을 일련으로 희석하고, 차콜 스트리핑된 혈청으로 보충된 RPMI+R1881과 함께 50 μL의 화합물을 세포에 부가하였다. 길항제 검정법에 사용된 최종 R1881 농도는 0.1 nM이었다. 40시간의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하였고, 세포를 40 μL의 용해(lysis) 완충액(25 mM 트리스 인산염, 2 mM CDTA, 10% 글리세롤, 0.5% 트리톤 X-100, 2 mM DTT)으로 용해시켰다. 50 μL의 루시퍼라제 완충액(20 mM 트리신, 0.1 mM EDTA, 1.07 mM(MgCo3)4Mg(OH)2ㆍ5H2O, 2.67 mM MgSO4, 33.3 mM DTT, 270 μM 코엔자임 A, 470 μM 루시페린, 530 μM ATP)를 첨가한 직 후, 반딧불 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
실시예 45 - AR-VP16 DNA 결합 검정법
HepG2 세포를 10% FCS로 보충된 RPMI 1640 중에 유지시켰다. 10% 차콜 스트리핑된 혈청으로 보충된 RPMI 1640 중에서 250,000 세포/mL 밀도의 100 μL의 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 씨딩함으로써 AR-VP16 DNA 결합 검정법을 수행하고, 하룻밤 동안 부착하였다. 세포를 제조업자의 프로토콜에 따라 리포펙틴(Lipofectin)(라이프 테크놀로지(Life Technologies))을 이용하여 일시적으로 형질감염시켰다. 33.3 ng AR-VP16 pCDNA3(발현 벡터), 66.7 ng 4X ARE-루시퍼라제(리포터 벡터), 16.7 ng CMVpRL(정상화 벡터), 및 43.3 ng pCMX(필러 DNA)를 이용하여 삼벌의 형질감염을 수행하였다. 형질감염된 세포를 밤새 인큐베이션한 후, 리간드로 처리하였다. 효현제 검정법을 위해, 화합물을 일련 희석하였고, 50 μL의 화합물+차콜 스트리핑된 혈청으로 보충된 RPMI 1640을 세포에 부가하였다. 길항제 검정법을 위해, 화합물을 일련 희석하였고, 차콜 스트리핑된 혈청으로부터 보충된 RPMI+메틸트리에놀론(R1881)과 함께 50 μL의 화합물을 세포에 부가하였다. 길항제 검정법에 사용된 최종 R1881 농도는 0.1 nM이었다. 48시간의 인큐베이션 후에, 배지를 제거하였고, 세포를 40 μL의 용해 완충액(25 mM 트리스 인산염, 2 mM CDTA, 10% 글리세롤, 0.5% 트리톤 X-100, 2 mM DTT)으로 용해시켰다. 40 μL의 루시퍼라제 완충액(20 mM 트리신, 0.1 mM EDTA, 1.07 mM(MgCo3)4Mg(OH)2ㆍ5H2O, 2.67 mM MgSO4, 33.3 mM DTT, 270 μM 코엔자임 A, 470 μM 루시페린, 530 μM ATP)를 첨가한 직후, 반딧불 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 40 μL의 콜렐렌테라진(colelenterazine) 완충액(1.1 M NaCl, 2.2 mM Na2EDTA, 0.22 M KxPO4(pH 5.1), 0.44 mg/mL BSA, 1.3 mM NaN3, 1.43 μM 코렐렌테라진, 최종 pH 5.0으로 조정됨)을 첨가한 후, 레닐라 루시퍼라제를 측정하였다.
본원에 개시된 대표적 화합물에 대한 예시적 생물학적 데이터가 하기 표에 제시되어 있다:
Figure 112018002199363-pat00214
Figure 112018002199363-pat00215
Figure 112018002199363-pat00216
Figure 112018002199363-pat00217
Figure 112018002199363-pat00218
Figure 112018002199363-pat00219
Figure 112018002199363-pat00220
Figure 112018002199363-pat00221
실시예 46 - GABA 개폐형 Cl 통로 길항제 방사성리간드 결합 검정법
대뇌피질(120 μg 단백질)의 막 균질액을 50 mM Na2HPO4/KH2PO4(pH 7.4) 및 500 mM NaCl 함유의 완충액 내 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 3 nM [35S]-TBPS와 함께 22℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 20 μM 피크로톡시닌의 존재 하에 비특이적 결합을 결정하였다. 인큐베이션 후에, 샘플을 0.3% PEI로 예비침액시킨 유리 섬유 필터(GF/B, 팩커드(Packard))를 통해 진공 하에 급속 여과시키고, 96-샘플 세포 하비스트(유니필터(Unifilter), 팩커드)를 이용하여 빙냉 50 mM 트리스-HCl로 수회 헹구었다. 필터를 건조한 후, 신틸레이션 칵테일(마이크로신트(Microscint) 0, 팩커드)을 이용하여 신틸레이션 계수기(탑카운트(Topcount), 팩커드)에서 방사능에 대해 계수하였다. 결과가 대조군 방사성리간드 특이적 결합의 억제율 %로 표시된다. 표준 기준 화합물은 피크로톡시닌이고, 이를 수가지 농도로 각각의 실험에서 시험하여, 경쟁 곡선을 수득하고, 이로부터 그것의 IC50을 산출한다.
이 검정법에서, 본원에 개시된 하기 대표적 화합물은 GABA 개폐형 Cl-통로 결합 검정법에 있어 10 μM에서 65% 미만의 억제율을 나타냈다: 화합물 5, 화합물 13, 화합물 124, 화합물 168, 화합물 171, 화합물 208, 화합물 218, 화합물 237, 화합물 268, 화합물 291.
생체내 검정법(들)
실시예 47: 거세 내성 전립선암 이종이식 연구
6 내지 7 주령 수컷 SCID 무모 비근교계 마우스(SHO, 찰스 리버스 라보라토리즈(Charles Rivers Laboratories))에 이소플루란 마취 하에 양측성 고환절제술을 행했다. LNCaP/AR 세포를 5% CO2, 37℃에서 RPMI 중에 성장시켰다. 세포를 회전시키고, 1×107 세포/ml로 50% 무혈청 RPMI 및 50% 마트리젤(Matrigel) 중에 재현탁시켰다. LNCaP/AR 세포를 거세한지 3 내지 5일 후에 우익에 피하 주사하였다(100 μl/동물). 종양 체적(길이×폭2/2)을 매주 모니터링하였다. 종양이 ~200 mm3의 평균 체적에 도달할 때, 동물들을 처리군으로 무작위 분류하였다. 처리 기간 중, 종양 체적으로 격주로 모니터링하였다. 연구 종료 시, 종양을 수집하여 추가 분석을 위해 보관하였다.
약학적 조성물
실시예 48: 비경구 조성물
주사(피하, 정맥내 등)에 의한 투여에 적당한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 수용성 염을 무균수에 용해시킨 후, 10 mL의 0.9% 무균 염액과 혼합하였다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적당한 투약 단위 내로 도입한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분들을 혼합하여, 주사용 제형을 형성시킨다: 1.2 g의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 2.0 mL의 아세트산나트륨 완충 용액(0.4 M), HCl(1 N) 또는 NaOH(1 M)(적당한 pH로 맞추기 위한 적량), 물(증류수, 무균수)(20 mL로 맞추기 위한 적량). 물을 제외한 상기 성분들 모두를 조합하고 교반하며, 필요한 경우, 약간 가열한다. 이어서, 충분량의 물을 첨가한다.
실시예 49: 경구 용액
경구 전달용 약학적 조성물을 제조하기 위해, 20% 프로필렌 글리콜 수용액을 제조한다. 여기에 충분량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 첨가하여, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물의 20 mg/mL 용액을 제공한다.
실시예 50: 경구 캡슐
경구 전달용 약학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적당한 경질 젤라틴 캡슐로서 경구 투약 단위 내로 도입한다.
또 다른 실시양태에서, 100 mg의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 크기 4의 캡슐 또는 크기 1의 캡슐(하이프로멜로스 또는 경질 젤라틴) 내에 배치하여, 캡슐을 닫는다.
실시예 51: 경구 정제
48 중량%의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물, 45 중량%의 미소결정성 셀룰로스, 5 중량%의 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 정제를 제조한다. 직접적 압착에 의해 정제를 제조한다. 압착된 정제의 총중량을 250 mg로 유지시킨다.
실시예 52: 국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX, IXa 또는 X의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 미리스트산이소프로필 및 100 mL의 정제 알코올 USP과 혼합한다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적당한 용기, 예컨대 관 내에 도입한다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것으로서, 당업자에게 제시된 각종 변형 또는 변화가 본원의 취지 및 권한, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 한다.

Claims (43)

  1. 약학적으로 허용되는 불활성인 성분 및 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-수화물을 포함하는, 인간 환자에서 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개 질환 또는 상태는 전립선암, 양성 전립선 과대증 또는 전립선의 선종 및 신조직 형성인 것인 약학 조성물:
    [화학식 VIIIa]
    Figure 112018063589239-pat00237

    식 중에서,
    각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시, 또는 C1-C6 알콕시이고;
    양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    X는 S이며;
    환 B는 페닐이며;
    n는 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R5는 -L1-L2-R6이며;
    L1은 -O-이고;
    L2는 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 플루오로알킬렌이거나;
    R5는 L1-R7이며;
    L1은 -O-이고;
    R6 및 R7은 모르폴리닐; 하나 이상의 알킬, -C(O)-O-(C1-6알킬) 또는 -CH2-C(O)-O-(C1-6 알킬) 또는 -CO2H, -C(O)NH2 또는 -C(O)NH(알킬) 또는 -C(O)N(알킬)2 또는 알콕시 또는 플루오로알콕시 또는 -S(=O)2알킬 또는 -(알킬렌)-OH 또는 -C(O)(C1-6알킬)로 치환 또는 비치환된 피페리디닐; 하나 이상의 알킬 또는 플루오르화된 알킬 또는 -C(O)-(알킬) 또는 -C(O)-O-(C1-6알킬)로 치환 또는 비치환된 피페라지닐; 하나 이상의 할로로 치환 또는 비치환된 피롤리디닐; 테트라히드로피라닐; 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐이고;
    각각의 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
    R10은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    RA는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 플루오로알콕시 또는 C1-C6 알콕시인 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬인 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, RA는 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬인 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 (VIIIa)의 화합물이 하기 화학식 (IXa)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112018011548990-pat00224
    .
  6. 제5항에 있어서,
    L2는 C1-C6 알킬렌인 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    RA는 -CH3 또는 CF3이고;
    양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하거나; 또는
    각각의 R1은 -CH3인 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환 시클로부틸을 형성하는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 양 R1 모두는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 것인 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, R5는 -L1-L2-R6이고;
    L1은 -O-이고;
    L2는 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C6 플루오로알킬렌인 것인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, L2는 C1-6 알킬렌인 것인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, R5는 -L1-R7이고;
    L1은 -O-인 것인 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, R6 및 R7은 하나 이상의 알킬 또는 -C(O)-O-(C1-6 알킬) 또는 -CH2-C(O)-O-(C1-6 알킬) 또는 -S(=O)2알킬 또는 -(알킬렌)-OH 또는 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) 또는 C(O)N(CH3)2에 의하여 치환되거나 치환되지 않는 피페리디닐인 것인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, R6 및 R7은 하나 이상의 알킬 또는 플루오르화된 알킬 또는 -C(O)-(알킬) 또는 -C(O)-O-(C1-6 알킬)에 의하여 치환되거나 치환되지 않는 피페라지닐인 것인 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, R6 및 R7은 모르폴리닐, 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐인 것인 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제1항에 있어서, 화합물이
    5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(2-플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(2-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-메틸-5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-메틸-5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(8-옥소-5-(4-((1-프로피오닐피페리딘-4-일)옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    에틸 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트;
    5-(5-(4-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸피콜리노니트릴;
    5-(5-(4-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    에틸 2-(4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피페리딘-1-일)아세테이트;
    4-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피페리딘-1-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-수화물이고, 상기 화합물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이
    5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
    5-(5-(2-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
    3-메틸-5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸-피콜리노니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피콜리노니트릴;
    3-메틸-5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴;
    5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이고, 상기 화합물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이
    5-(5-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-플루오로-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-플루오로-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(2-플루오로-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-메틸-5-(8-옥소-6-티옥소-5-(4-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴;
    3-메틸-5-(8-옥소-6-티옥소-5-(4-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-메틸-5-(5-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
    5-(5-(4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이고, 상기 화합물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 화합물이
    5-(5-(3-플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-플루오로-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-플루오로-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이고, 상기 화합물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 화합물이
    5-(5-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(3-플루오로-4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-메틸-5-(8-옥소-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(8-옥소-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(5-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이고, 상기 화합물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure 112018063589239-pat00228

    Figure 112018063589239-pat00229

    Figure 112018063589239-pat00230

    또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이고, 이를 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 5-(5-(2-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 3-메틸-5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-피리딘-2-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 5-(5-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 5-(5-(3-플루오로-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  33. 제1항에 있어서, 3-메틸-5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-피리딘-2-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물을 1 mg 내지 500 mg 함유하는 단위 경구 용량 형태로 제제화된 것인 약학 조성물.
  35. 삭제
  36. 제1항 내지 제9항, 제12항 내지 제17항, 및 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 약학적으로 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것이며, 추가적인 약학적으로 활성 성분이 항암제인 것인 약학 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 항암제는 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산, 브리요스타틴, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸 유도 리간드, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙, 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신, 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 또는 파클리탁셀을 포함하는 것인 약학 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 항암제는 아비라테론, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람푸실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소람플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 다우조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 나트륨 에스트라무스틴 인산염; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라신; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II, 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 록소산트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 메팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트르산염; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스티니 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 타르트산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 항암제는 돌라스타틴(Dolastatin) 10, 미보불린(Mivobulin) 이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드(Discodermolide), ABT-751, 알토르히르틴(Altorhyrtin) A, 알토르히르틴 C, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 스폰지스타틴 9, 세마도틴(Cemadotin) 염산염, 에포틸론(Epothilone) A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-산화물, 에포틸론 A N-산화물, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-히드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴(Auristatin) PE, 소블리도틴(Soblidotin), 빈크리스틴 황산염, 크립토피신(Cryptophycin) 52, 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 투불리신(Tubulysin) A, 카나덴솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin), 온코시딘(Oncocidin) A1, 피지아놀리드(Fijianolide) B, 라울리말리드(Laulimalide), 나르코신(Narcosine), 나스카핀(Nascapine), 헤미아스테를린(Hemiasterlin), 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토네이트, 인다노신 엘류테로빈(Indanocine Eleutherobin), 카리바에오시드(Caribaeoside), 카리바에올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin) B, 디아조나미드(Diazonamide) A, 타칼로놀리드(Taccalonolide) A, 디오조스타틴(Diozostatin), (-)-페닐아히스틴(Phenylahistin), 미오세베린(Myoseverin) B, 또는 레스베라스타틴 인산염 나트륨인 것인 약학 조성물.
  40. 제1항 내지 제9항, 제12항 내지 제17항, 및 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 약학적으로 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것이며, 추가적인 약학적으로 활성 성분이 항생제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도트로핀 방출 호르몬, 트롬보라이틱 제제, 항구토제, 빈혈치료에 유용한 제제, 백혈구 감소증 치료에 유용한 제제, 코르티코스테로이드, 진통제, 키나제 억제제, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 또는 비스테로이드성 함염증제인 것인 약학 조성물.
  41. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112018063589239-pat00231

    Figure 112018063589239-pat00232

    Figure 112018063589239-pat00233
    .
  42. 제41항에 있어서, 화합물은 하기의 화학식의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112018063589239-pat00234

    Figure 112018063589239-pat00235
    .
  43. 제41항에 있어서, 화합물은 하기의 화학식의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물인 것인 약학 조성물:
    Figure 112018063589239-pat00236
    .
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