KR102811595B1 - 아포리포프로테인 (a) 발현 조정 - Google Patents

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아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서는 아포리포단백질 (a) [apo(a)]을 표적으로 하는 콘쥬게이트 그룹을 갖는 올리고머 화합물을 제공한다. 특정 구체예들에서, apo(a) 표적으로 하는 올리고머 화합물들은 N-아세틸갈락토사민에 콘쥬게이트된다. apo(a) 및/또는 Lp(a)이 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방, 또는 개선시키기 위하여 apo(a)를 감소시키는데 사용하기 위하여 apo(a)를 표적으로 하는 콘쥬게이트된 올리고머 화합물이 또한 본 명세서에서 개시된다. apo(a) 및/또는 Lp(a)가 관련된 특정 질환, 장애 또는 상태는 염증, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 상태를 포함한다. 본 명세서에서 개시된 콘쥬게이트된 올리고머 화합물들은 이러한 질환, 장애 또는 상태의 치료를 요하는 개체에서 이를 치료하는데 이용될 수 있다.

Description

아포리포프로테인 (a) 발현 조정
서열 목록
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 출원되었다. 서열 목록은 2016년 11월 3일에 4 Kb 크기로 생성된 BIOL0283WOSEQ_ST25.txt라는 제목의 파일로 제공된다. 서열 목록의 전자 포맷 내 정보는 그 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.
발명의 배경
안티센스 기술의 기본 원리는 안티센스 화합물이 표적 핵산에 혼성화되고, 표적 핵산의 양, 활성 및/또는 기능을 조절한다는 것이다. 예를 들면, 특정 경우들에서, 안티센스 화합물은 표적의 전사 또는 해독을 바꾼다. 이러한 발현의 조정은 예를 들면, 표적 mRNA 분해 또는 점유(occupancy)-기반된 억제에 의해 이루어질 수 있다. 분해에 의한 RNA 표적 기능의 조정 예로는 DNA-유사 안티센스 화합물과 혼성화될 때, 표적 RNA의 RNase H-기반된 분해다. 표적 분해에 의한 유전자 발현의 조정의 또다른 예는 RNA 간섭 (RNAi)이다. RNAi는 RNA-유도된 침묵 복합체 (RISC)를 이용하는 기전을 통하여 안티센스-중개된 유전자 침묵을 지칭한다. RNA 표적 기능의 조절의 추가적인 예는 microRNA에 의해 자연적으로 사용되는 것과 같은 점유-기반 기전에 의한 것이다. MicroRNAs는 단백질-코딩 RNAs의 발현을 조절하는 작은 넌-코딩 RNAs이다. microRNA에 안티센스 화합물의 결합으로 microRNA가 이의 메신져 RNA 표적에 결합이 방해되며, microRNA의 기능이 간섭된다. MicroRNA 모방체는 microRNA 고유 기능을 강화시킬 수 있다. 특정 안티센스 화합물은 pre-mRNA의 스플라이싱(splicing)을 변경시킨다. 특정 기전과 무관하에, 서열-특이성으로 인하여 표적 입증(validation) 및 유전자의 기능화를 위한 도구로써 안티센스 화합물은 매력적이고, 뿐만 아니라 질환 발병과 관련된 유전자의 발현을 선택적으로 조정하는 치료제로써도 매력적이다.
안티센스 기술은 하나 이상의 특정 유전자 산물의 발현을 조절하는 효과적인 수단이며, 따라서 여러 치료, 진단 및 연구 응용에서 유일하게 유용할 수 있다. 화학적으로 변형된 뉴클레오시드가 안티센스 화합물에 통합되어, 하나 또는 그 이상의 성질, 이를 테면, 뉴클레아제 저항성, 약물동력학 또는 표적 핵산에 대한 친화력을 강화시킨다. 1998년에 안티센스 화합물, Vitravene® (포미비르센; Isis Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA에서 개발)는 U.S. 식약청 (FDA)으로부터 마케팅 허가를 받은 최초 안티센스 의약품이며, 그리고 현재 AIDS 환자의 사이토메갈로바이러스 (CMV)-유도된 망막염 치료제다.
새로운 화학적 변형으로 경구 전달의 가능성을 밝히고 피하 투여를 향상시키고, 부작용 가능성을 줄이며, 환자 편의를 향상시키는 안티센스 화합물의 효능 및 효능이 향상되어 왔다. 안티센스 화합물의 효능을 증가시키는 화학적 변형은 더 낮은 투여분량의 투여를 허용하고, 이로써 독성 잠재성이 감소되고, 뿐만 아니라 전체 치료 비용을 경감시킨다. 분해에 대한 내성을 높이는 변형은 체내로부터 제거가 더 천천히 되고, 이는 투여 빈도를 줄이게 한다. 화합물의 효능을 추가로 최적화하기 위해, 상이한 유형의 화학적 변형이 하나의 화합물에 복합될 수 있다.
지질단백질은 아실글리세롤의 단백질, 인지질 및 콜레스테롤의 양친매성 코팅으로 둘러싸인 비극성 코어와 콜레스테릴 에스테르로 구성된 구형, 미셀-유사 입자다. 지질단백질은 이들의 기능 및 물리적 성질에 근거하여 5가지로 크게 분류되어 왔다: 유미지립(chylomicrons), 초저밀도 지질단백질 (VLDL), 중간 밀도 지질단백질 (IDL), 저밀도 지질단백질 (LDL), 그리고 고밀도 지질단백질 (HDL). 유미지립은 식이지질을 소장에서 조직으로 이동시킨다. VLDLs, IDLs 및 LDLs은 모두 트리아실글리세롤과 콜레스테롤을 간에서 조직으로 이동시킨다. HDLs는 내인성 콜레스테롤을 조직에서 간으로 이동시킨다.
지질단백질 입자는 지속적인 대사 과정을 거치며, 다양한 성질과 조성을 가진다. 지질단백질 밀도는 외부 코팅의 밀도가 내부 코어의 밀도보다 적기 때문에, 입자 직경의 증가없이, 증가한다. 지질단백질의 단백질 성분들은 아포리포프로테인으로 알려져 있다. 다양한 인간 지질단백질중에서 최소한 9개 아포리포프로테인이 상당한 양으로 분포된다.
지질단백질(a) [Lp(a)] 입자는 거의 50년 전에 확인되었으며, 매우 독특한 LDL 입자로 구성되는데, 이때 하나의 아포리포프로테인 B (apoB) 단백질은 이황화 결합을 통하여 단일 아포리포프로테인(a) [apo(a)] 단백질에 연계된다. apo(a) 단백질은 크링글 IV 유형 2 반복 도메인 안에 특히 플라스미노겐과 상당 수준의 상동성을 공유한다. 순환하는 Lp(a)의 수준은 이 분자 안에 존재하는 크링글 IV 유형 2 가변 반복부의 수에 역비례하며, 두 대립 형질이 모두 한 개체 내에서 동시에 발현되므로 이형접합성 혈장 아이소폼 프로파일을 나타낼 수 있다(Kraft et al., Eur J Hum Genet,1996; 4(2):74-87). apo(a)에서 이 크링글 반복 도메인은 전-혈전성 및 항-섬유소용해 특성을 담당할 수 있어서, 잠재적으로 죽상경화성 진행을 증가시킬 수 있다고 간주된다.
Apo(a)는 IL-6 억제제 (토클리주마브(tocilizumab))로 치료받은 류마티스성 관절염 환자의 연구에서 IL-6에 의해 전사적으로 조절되며, 3개월 치료 후 혈장 수준은 30% 감소되었다(Schultz et al., PLoS One2010;5:e14328).
Apo(a)는 산화된 인지질에 우선적으로 결합하고, 혈관 염증을 강화시키는 것으로 나타났다(Bergmark et al., J Lipid Res 2008; 49:2230-2239; Tsimikas et al., Circulation. 2009; 119(13):1711-1719).
더욱이, Lp(a) 입자가 내피 투과성을 자극할 수 있고, 플라스미노겐 활성제 억제제 유형-1 발현을 유도하고, 대식세포 인터루킨-8 분비를 활성화시킬 수 있다고 연구들에서 제안되었다 (Koschinsky and Marcovina, Curr Opin Lipidol 2004; 15:167-174). 중요한 것은, 유전적 연관성 연구에서 Lp(a)가 심근경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환 및 복부 대동맥류의 독립적인 위험 인자라는 사실이 밝혀졌다(Rifai et al., Clin Chem 2004;50:1364-71; Erqou et al., JAMA 2009;302:412-23; Kamstrup et al., Circulation 2008;117:176-84). 더욱이, 최근 조기 관상 동맥 질환 (PROCARDIS) 연구에서, Clarke et al. (Clarke et al., NEJM (2009)361;2518-2528)는 관상 동맥 심장 질환과 혈장 Lp(a) 농도 사이의 강력하고 독립적인 연관성을 기술하였다. 추가적으로, Solfrizzi et al.는 증가된 혈청 Lp(a)는 알츠하이머 질환(AD)의 위험 증가와 관련이 있다고 제안하였다(Solfrizzi et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002,72:732-736. 현재, 임상 환경에서, 심혈관 질환 치료를 위한 간접 apo(a) 억제제의 예로 아스피린, 니아스판(Niaspan), 미포메르센(Mipomersen), 아나셉트라피브(Anacetrapib), 에피로티롬(Epirotirome) 및 로미타피드를 포함하며, 이들은 차례로 혈장 Lp(a) 수준을 18%, 39%, 32%, 36%, 43% 및 17% 감소시킨다. 추가적으로, Lp(a) 성분채집술은 Lp(a) 입자가 함유된 apo(a)를 감소시키기 위하여 임상에서 이용되어 왔다.
지금까지, apo(a) 수준을 직접 표적으로 하여 심혈관 질환을 치료하기 위한 치료 전략은 제한적이었다. 리보자임 올리고뉴클레오티드 (U.S. 특허 5,877,022) 및 안티센스 올리고뉴클레오티드 (WO2005/000201; WO2003/014397; WO2013/177468; US20040242516; U.S. 특허 번호 8,138,328, 8,673,632 및 7,259,150; Merki et al., J Am Coll Cardiol 2011;57:1611-1621; 각 공개는 전문이 참고자료에 편입됨)가 개발되었지만, 이들중 어느 것도 상업적으로 사용 승인된 것은 없다.
WO2014/179625는 ISIS 681257를 포함하는 apo(a)를 표적으로 하는 안티센스 화합물을 교시한다.
Tsimikas et al. (Lancet. 2015 Oct 10;386:1472-83)는 인간 apo(a): ISIS 494372(ISIS-APO(a)Rx로도 알려짐)를 표적으로 하는 안티센스 화합물을 이용하여, 무작위, 이중-맹검, 플라시보-조절된 단계 1 결과를 개시한다.
생체 내에서 apo(a) 표적 화합물을 포함하는 RNase H 의존성 (갭머) 안티센스 화합물의 활성을 향상시키는데 사용되는 한 가지 화학적 변형은 GalNAc 클러스터(cluster)와 같은 콘쥬게이트 그룹에 대한 콘쥬게이션이다. WO2014/179620에서 개시된 바와 같이, 콘쥬게이트 그룹으로의 콘쥬게이션은 예를 들어, GalNAc 클러스터에 콘쥬게이트된 RNAse H 의존성 (갭머) 안티센스 화합물의 사용을 포함하여, 비-인간 대상에서의 생체 내 효능을 개선시키는 것으로 나타났다. 본 발명 이전에, 표적 감소를 위하여 인간에서 테스트된 GalNAc 클러스터에 콘쥬게이트된 RNAse　H 의존성 (갭머) 안티센스 화합물은 없었다.
만성적으로 상승된 혈장 Lp(a) 수준으로 인하여, 심혈관계 사건의 위험이 높은 환자를 포함하여, 인간에서 apo(a) 수준을 강력하게, 그리고 선택적으로 감소시킬 수 있는 신규 약제에 대한 의학적 요구가 충족되지 못하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 인간, 특히 만성적으로 상승된 혈장 Lp(a) 수준으로 인하여 심혈관 사건의 위험이 증가된 인간에게 ISIS 681257을 투여함으로써 질병 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, ISIS 681257은 다음의 화학 구조를 가진다:
.
하기 도면은 ISIS 681257의 염을 예시한 것이다:
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ISIS 681257은 핵염기 서열 TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC (서열 번호: 1), 5-10-5 갭머 모티프, 그리고 GalNAc 콘쥬게이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, ISIS 681257은 인간을 치료하는데 있어서 상당한 진전을 나타낸다. 인간에게 투여될 때, ISIS 681257은 효과 및 작용 지속 기간 모두에 있어서 Apo(a) mRNA 및 혈장 Lp(a)를 낮추는데 특히 효과적이다. 본 명세서에서 제시된 데이터에 의해 설명된 바와 같이, ISIS 681257은 동일한 핵염기 서열과 동일한 5-10-5 갭머 모티프를 보유하지만, GalNAc 콘쥬게이트가 없는 변형된 올리고뉴클레오티드와 비교하였을 때, 인간에서 ≥30-배 증가를 갖는다. ISIS 681257은 Apo(a) mRNA 및 혈장 Lp(a)의 우수한 감소를 제공하며, 1주에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 또는 3 개월에 1회 효과적인 투여를 가능하게 한다.
ISIS 681257에 대하여 본 명세서에서 제시하는 임상 결과는 놀라운 것인데, 그 이유는 콘쥬게이트안된 화합물 (ISIS494372는 또한 핵염기 서열TGCTCCGTTGGTGCTTGTTC (서열 번호.: 1)과 5-10-5 갭머 모티프를 갖고), 그리고 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물 (ISIS 681257) 모두 연관된 초기 실험에서 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물은 본 명세서에서 보고된 인간의 첫 투여 후 관찰되는 작용 기간이 더 짧고, 및/또는 효과는 상당히 더 낮을 것이라고 제안되었기 때문이다(가령, WO2014/179625의 실시예 89, 100 및 108, 그리고 Tsimikas et al., Lancet, 2015 Oct 10; 386:1472-83 참고). ISIS 494372와 ISIS 681257을 모두 포함하는 이전의 실험은 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물이 생쥐에서 보다 높은 생체 내 효능으로부터 이익을 얻었음을 나타내었지만, 이 초기 실험은 인간에서 예상치 못한 ≥ 30 배의 개선을 나타내는지 예측하지 못했다. 초기 실험에서, ISIS 681257은 인간 유전자도입 apo(a) 마우스에서 ISIS 494372에 비해 약 13-배 향상된 효능 (기저 혈장 Lp(a) 수준에서)을 갖는 것으로 밝혀졌다(ISIS 681257 ED50=0.8 mg/kg/wk; ISIS 494372 ED50=11 mg/kg/wk). 인간 단계 1 임상 시험에서 관찰된 ISIS 494372와 ISIS 681257 사이의 효능의 개선 배수는 놀랍게도 마우스의 동일한 쌍의 화합물에 대해 관찰된 향상 배수보다 2 배 이상 높았으며, 이는 예상치 못한 결과다. 이와 같은 놀라운 결과에 근거하여, 인간을 치료할 때, GalNAc 콘쥬게이트된 화합물 (ISIS 681257 및 이의 염)은 GalNAc 콘쥬게이션 화합물의 초기 생체 내 시험에 기초하여 예상된 것보다 더 낮은 투여량 및/또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 가령, Viney, et al. Lancet,2016, Sep 2016;388: 2239-53 참고. 이것은 인간을 치료하는데 있어서 하나 이상의 매우 중요한 개선점을 제공할 수 있는데, 가령, 저용량 투여 요법을 통해 치료 비용 감소, 환자 순응도 개선, 투여된 의약 제품의 부피 감소 및/또는 잠재 유해 사례의 잠재적 위험 감소 가능성을 제공할 수 있다.
본 명세서는 하기 비-제한적인 구체예를 제공한다:
구체예 1: 인간의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 용도를 위한 올리고머 화합물(여기서 올리고머 화합물은 ISIS 681257임), 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 500 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 2: 구체예 1에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 250 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구쳬에 3: 구체예 1에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구쳬에 4: 구체예 1에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 50 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구쳬에 5: 구체예 1에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 25 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 6: 구체예 1에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 15 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 7: 임의의 구체예 1-6에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 투여 기간은 3 개월이다.
구체예 8: 임의의 구체예 1-6에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 투여 기간은 2 개월이다.
구체예 9: 임의의 구체예 1-6에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 투여 기간은 1 개월이다.
구체예 10: 임의의 구체예 1-6에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 투여 기간은 4주이다.
구체예 11: 임의의 구체예 1-6에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 투여 기간은 3 주이다.
구체예 12: 임의의 구체예 1-6에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 투여 기간은 2 주이다.
구체예 13: 임의의 구체예 1-6에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 투여 기간은 1 주이다.
구체예 14: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 125 mg을 넘지 않는 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량(unit dose)을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 15: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 100 mg을 넘지 않는 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 16: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 75 mg을 넘지 않는 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 17: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 50 mg을 넘지 않는 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 18: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 25 mg을 넘지 않는 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 19: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 15 mg을 넘지 않는 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 20: 임의의 구체예 14-19에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 적어도 1 mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 21: 구체예 20에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 적어도 2.5 mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 22: 구체예 20에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 적어도 5 mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 23: 임의의 구체예 14-22에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 75mg-85 mg, 임의선택적으로 80mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 24: 임의의 구체예 14-22에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 55mg-65 mg, 임의선택적으로 60mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 25: 임의의 구체예 14-22에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 35mg-45 mg, 임의선택적으로 40mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 26: 임의의 구체예 14-22에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 25mg-35 mg, 임의선택적으로 30mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 27: 임의의 구체예 14-22에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 15mg-25 mg, 임의선택적으로 20mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 28: 임의의 구체예 14-22에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 상기 치료는 5mg-15 mg, 임의선택적으로 10mg의 올리고머 화합물을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 29: 임의의 구체예 14-28에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 1을 넘지 않는 단위 투여분량을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 30: 임의의 구체예 14-28에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 2를 넘지 않는 단위 투여분량을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 31: 임의의 구체예 14-28에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 3을 넘지 않는 단위 투여분량을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 32: 임의의 구체예 14-28에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 4를 넘지 않는 단위 투여분량을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 33: 임의의 구체예 14-28에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 5를 넘지 않는 단위 투여분량을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 34: 임의의 구체예 14-28에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 6을 넘지 않는 단위 투여분량을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 35: 임의의 구체예 1-34에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 상기 투여 기간은 3 개월이다.
구체예 36: 구체예 35에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서(i) 상기 치료는 투여 기간 동안 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; (ii) 상기 투여 기간은 3 개월이고; 그리고 (iii) 상기 치료는 상기 투여 기간 동안 인간에게 1을 넘지 않는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 37: 구체예 35 또는 36에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 75mg-85 mg, 임의선택적으로 80mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 38: 임의의 구체예 1-34에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 상기 투여 기간은 2 개월이다.
구체예 39: 구체예 38에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서(i) 상기 치료는 투여 기간 동안 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; (ii) 상기 투여 기간은 2 개월이고; 그리고 (iii) 상기 치료는 상기 투여 기간 동안 인간에게 1을 넘지 않는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 40: 구체예 38 또는 39에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 75mg-85 mg, 임의선택적으로 80mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 41: 임의의 구체예 1-34에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 상기 투여 기간은 1 개월이다.
구체예 42: 구체예 41에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서(i) 상기 치료는 투여 기간 동안 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; (ii) 상기 투여 기간은 1 개월이고; 그리고 (iii) 상기 치료는 상기 투여 기간 동안 인간에게 1을 넘지 않는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 43: 구체예 41 또는 42에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 75mg-85 mg, 임의선택적으로 80mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 44: 임의의 구체예 1-34에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 75 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 상기 투여 기간은 1 개월이다.
구체예 45: 구체예 44에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서(i) 상기 치료는 투여 기간 동안 75 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; (ii) 상기 투여 기간은 1 개월이고; 그리고 (iii) 상기 치료는 상기 투여 기간 동안 인간에게 1을 넘지 않는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 46: 구체예 44 또는 45에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 55mg-65 mg, 임의선택적으로 60mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 47: 임의의 구체예 1-34에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 50 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 상기 투여 기간은 1 주이다.
구체예 48: 구체예 47에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서(i) 상기 치료는 투여 기간 동안 50 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; (ii) 상기 투여 기간은 1 주이고; 그리고 (iii) 상기 치료는 상기 투여 기간 동안 인간에게 1을 넘지 않는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함한다.
구체예 49: 구체예 47 또는 48에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 35mg-45 mg, 임의선택적으로 40mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 50: 구체예 47 또는 48에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 25mg-35 mg, 임의선택적으로 30mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 51: 구체예 47 또는 48에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 15mg-25 mg, 임의선택적으로 20mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 52: 구체예 47 또는 48에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 5mg-15 mg, 임의선택적으로 10mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 53: 임의의 구체예 1-34에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 250 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 상기 투여 기간은 4주이다.
구체예 54: 구체예 53에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 6회, 40 mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 55: 구체예 53 또는 54에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 6회, 40 mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 그 이후 1주 마다 1회 투여하는 것을 포함한다.
구체예 56: 구체예 53에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 6회, 30 mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 57: 구체예 53 또는 56에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 6회, 30 mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 그 이후 1주 마다 1회 투여하는 것을 포함한다.
구체예 58: 구체예 53에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 치료는 투여 기간 동안 6회, 20 mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 59: 구체예 53 또는 58에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, (i) 상기 치료는 투여 기간 동안 6회, 20 mg의 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하고; 그리고 (ii) 그 이후 1주 마다 1회 투여하는 것을 포함한다.
구체예 60: 임의의 구체예 1-59에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 인간은 상승된 혈장 Lp(a) 수준으로 인하여 심혈관 사건의 위험이 상승된 상태이다.
구체예 61: 임의의 구체예 1-59에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 질환 또는 상태는 상승된 Lp(a)된 석회화 대동맥 판막 협착증, 상승된 Lp(a)를 갖는 상승된 심혈관 위험, 그리고 상승된 Lp(a)을 갖는 순환 심장 심혈관 사건에서 선택된다.
구체예 62: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물은 주사에 의해 인간에게 투여된다.
구체예 63: 구체예 62에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물은 피하 주사에 의해 인간에게 투여된다.
구체예 64: 구체예 62 또는 63에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물은 살균 액체에서 제형화되며, 임의선택적으로 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 1mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 65: 구체예 64에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.8mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 66: 구체예 64에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.5mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 67: 구체예 64에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.4mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 68: 구체예 64에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.25mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 69: 구체예 64에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.2mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 70: 임의의 구체예 64-69에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 살균 액체는 물이다.
구체예 71: 임의의 구체예 64-69에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 함께, 물이다.
구체예 72: 임의의 구체예 64-69에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서, 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 염화나트륨과 함께, 물이다.
구체예 73: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 치료에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 50% 감소된다.
구체예 74: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 치료에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 75% 감소된다.
구체예 75: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 치료에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 80% 감소된다.
구체예 76: 임의의 선행 구체예에 따른 용도를 위한 올리고머 화합물, 여기서 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 치료에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 85% 감소된다.
구체예 77: 올리고머 화합물과 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 여기서 상기 올리고머 화합물은 ISIS 681257이며, 상기 약학 조성물은 125 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 78: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 100 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 79: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 75 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 80: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 50 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 81: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 25 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 82: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 15 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 83: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 10 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 84: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 적어도 1 mg의 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 85: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 적어도 2.5 mg의 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 86: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 적어도 5 mg의 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 87: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 적어도 10 mg의 상기 올리고머 화합물을 함유한다.
구체예 88: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 조성물은 75 mg- 85 mg, 임의선택적으로 80 mg의 상기 올리고머 화합물을 포함한다.
구체예 89: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 조성물은 55 mg- 65 mg, 임의선택적으로 60 mg의 상기 올리고머 화합물을 포함한다.
구체예 90: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 조성물은 35 mg- 45 mg, 임의선택적으로 40 mg의 상기 올리고머 화합물을 포함한다.
구체예 91: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 조성물은 25 mg- 35 mg, 임의선택적으로 30 mg의 상기 올리고머 화합물을 포함한다.
구체예 92: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 조성물은 15 mg- 25 mg, 임의선택적으로 20 mg의 상기 올리고머 화합물을 포함한다.
구체예 93: 구체예 77에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 조성물은 5 mg- 15 mg, 임의선택적으로 10 mg의 상기 올리고머 화합물을 포함한다.
구체예 94: 임의의 구체예 77-93에 따른 약학 조성물, 여기서 상기 조성물은 주사에 의해 인간에게 투여되도록 제형화된다.
구체예 95: 구체예 94에 따른 약학 조성물, 여기서, 상기 올리고머 화합물은 살균 액체에서 제형화되며, 임의선택적으로 상기 조성물은 1mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 96: 구체예 95에 따른 약학 조성물, 여기서, 상기 조성물은 0.8mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 97: 구체예 95에 따른 약학 조성물, 여기서, 상기 조성물은 0.5mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 98: 구체예 95에 따른 약학 조성물, 여기서, 상기 조성물은 0.4mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 99: 구체예 95에 따른 약학 조성물, 여기서, 상기 조성물은 0.25mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 100: 구체예 95에 따른 약학 조성물, 여기서, 상기 조성물은 0.2mL을 넘지 않는 살균 액체이다.
구체예 101: 임의의 구체예 95-100에 따른 약학적 조성물, 여기서, 상기 살균 액체는 물이다.
구체예 102: 임의의 구체예 95-100에 따른 약학적 조성물, 여기서, 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 함께, 물이다.
구체예 103: 임의의 구체예 95-100에 따른 약학적 조성물, 여기서, 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 염화나트륨과 함께, 물이다.
구체예 104: 임의의 구체예 77-103에 따른 약학적 조성물, 여기서, 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 투여에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 50% 감소된다.
구체예 105: 임의의 구체예 77-103에 따른 약학적 조성물, 여기서, 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 투여에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 75% 감소된다.
구체예 106: 임의의 구체예 77-103에 따른 약학적 조성물, 여기서, 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 투여에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 80% 감소된다.
구체예 107: 임의의 구체예 77-103에 따른 약학적 조성물, 여기서, 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 투여에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 85% 감소된다.
구체예 108: 임의의 구체예 77-107에 따른 약학적 조성물을 만드는 방법, 여기서 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 희석제, 부형제 또는 운반체를 125 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물에 복합시키는 것을 포함한다.
구체예 109: 다음을 포함하는 포장된 약학 제품: (a) 임의의 구체예 77-107에 따른 약학 조성물을 각각 포함하는 다중 단위 투약형; 그리고 (b) 임의의 구체예 1-76에 제시된 치료용 단위 투약형을 투여하는 것을 설명하는 인쇄된 지침.
구체예 110: 임의의 구체예 77-107에 따른 약학 조성물이 담긴 멸균 밀봉된 용기.
구체예 111: 구체예 110에 따른 멸균 용기, 여기서 상기 용기는 바이알이다.
구체예 112: 구체예 110에 따른 멸균 용기, 여기서 상기 용기는 주사기다.
구체예 113: 다음을 포함하는 포장된 약학 제품: (a) 임의의 구체예 110-112에 따른 밀봉된 멸균 용기를 각각 포함하는 다중 단위 투약형; 그리고 (b) 임의의 구체예 1-76에서 제시된 치료용 단위 투약형을 투여하는 것을 설명하는 인쇄된 지침.
구체예 114: 인간의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법, 이 방법은 투여 기간 동안 500 mg을 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 올리고머 화합물은 ISIS 681257이다.
구체예 115: 구체예 114에 따른 방법, 여기서 상기 방법은 구체예 1-76중 임의의 하나의 구체예에서 제시된 치료를 포함한다.
구체예 116: 임의의 구체예 77-107에 따른 약학 조성물, 구체예 109 또는 113에 따른 포장된 약학 조성물, 또는 임의의 구체예 110-112에 따른 멸균 밀봉된 용기의 제작에서 ISIS 681257의 용도.
구체예 117: 단위 투여분량의 ISIS 681257을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 방법.
구체예 118: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 120 mg이다.
구체예 119: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 100 mg이다.
구체예 120: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 80 mg이다.
구체예 121: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 60 mg이다.
구체예 122: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 40 mg이다.
구체예 123: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 30 mg이다.
구체예 124: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 20 mg이다.
구체예 125: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 15 mg이다.
구체예 126: 구체예 117에 따른 방법, 여기에서 상기 단위 투여분량은 10 mg이다.
구체예 127: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 매주 1회 투여된다.
구체예 128: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 2 주마다 1회 투여된다.
구체예 129: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 3 주마다 1회 투여된다.
구체예 130: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 4 주마다 1회 투여된다.
구체예 131: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 1개월 마다 1회 투여된다.
구체예 132: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 2개월 마다 1회 투여된다.
구체예 133: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 3개월 마다 1회 투여된다.
구체예 134: 임의의 구체예 117-126에 따른 방법, 여기서 상기 단위 투여분량은 1, 3, 5, 8, 15, 22일차에 투여되고, 그 이후 1주 마다 1회 투여된다.
구체예 135: 임의의 구체예 117-134에 따른 방법, 여기서 상기 대상은 심혈관 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 가진다.
구체예 136: 구체예 135에 따른 방법, 여기서 심혈관 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상은 개선된다.
특정 구체예들에서, 본 명세서는 올리고머 화합물을 제시하며, 여기서 상기 올리고머 화합물은 인간에서 상승된 Lp(a)가 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 ISIS 681257이며, 여기서, 상기 치료는 (a) 로딩 또는 유도 단계(loading or induction phase)에서, 그리고 (b) 유지 단계에서 이 인간에게 상기 올리고머 화합물의 하나 또는 그 이상의 투여분량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 올리고머 화합물의 투여분량은 유지 단계 동안 이 인간에게 유지 단계 동안 1주 마다 1회, 2주 마다 1회, 1개월 마다 1회, 2개월 마다에 1회 또는 필요하거나, 효과적이거나 및/또는 용인되는 한, 오랫동안 분기별 1회 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 치료는 상기 투여 기간 동안 인간에게 450 mg를 넘지 않는, 400 mg를 넘지 않는, 350 mg를 넘지 않는, 300 mg를 넘지 않는, 250 mg를 넘지 않는, 200 mg를 넘지 않는, 150 mg를 넘지 않는, 100 mg를 넘지 않는, 75 mg를 넘지 않는, 50 mg를 넘지 않는, 40 mg를 넘지 않는, 30 mg를 넘지 않는, 25 mg를 넘지 않는, 20 mg를 넘지 않는, 또는 15 mg를 넘지 않는 상기 올리고머 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서ISIS 681257을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 특정 구체예들에서, 이를 필요로 하는 환자는 상승된 Apo(a) 수준을 갖는 인간, 예를 들면, apo(a) 수준이 ≥30mg/dL, ≥35mg/dL, ≥40mg/dL, ≥50mg/dL, ≥60mg/dL, ≥70mg/dL, ≥80mg/dL, ≥90mg/dL, ≥100mg/dL, ≥110mg/dL, ≥120mg/dL, ≥130mg/dL, ≥140mg/dL, ≥150mg/dL, ≥160mg/dL, ≥170mg/dL, ≥175mg/dL, ≥180mg/dL, ≥190mg/dL, ≥200mg/dL인 인간이다. Lp(a)는 또한 리터 당 나노몰로 표현될 수 있다. 예를 들면, ≥75나노몰/리터 (nmol/L) 또는 ≥30mg/dL을 갖는 인간 대상은 심혈관 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상의 위험에 처한 것으로 간주될 것이다.
도 1a-c는 상이1주 단위별 투여 양생법의 결과로써 예상된 Lp(a) 수준을 설명한다. 20 mg (도 1a), 30 mg (도 1b) 또는 40 mg (도 1c)의 투여는 ≥ 80%의 Lp(a)의 항정 상태 감소를 보인다.
도 2a-b는 상이한 월 단위별 투여 양생법의 결과로써 예상된 Lp(a) 수준을 설명한다. 60 mg (도 2a) 및 80 mg (도 2b) Lp(a)의 투여는 약 80%의 Lp(a)의 항정 상태 감소를 보인다.
도 3은 2-개월 투여 양생법 (가령, 매 2 개월 마다 1회 투여)의 결과로써 예상된 Lp(a) 수준을 설명한다. 80 mg의 분량을 매 2개월 마다 투여하면 약80%의 Lp(a)의 항정 상태 감소를 보인다.
도 4는 분기별 투여 양생법의 결과로써 예상된 Lp(a) 수준을 설명한다. 80 mg 투여분량의 매 분기별 투여는 80%의 Lp(a)의 항정 상태 감소를 보이며, > 90%의 Lp(a) 최대 감소를 나타낸다.
도 5a-d는 상이한 월 단위별 투여 양생법의 결과로써 예상된 Lp(a) 수준을 설명한다. 도면들은 20 mg(도 5a), 40 mg(도 5b), 60 mg (도 5c), 및 80 mg (도 5d)의 투여분량에서 월단위로 투여된 ISIS 681257의 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한다. 짙은 중간 선은 예상 분량을 나타내며, 맨 위와 맨 아래 선은 90 % 신뢰 구간을 나타낸다.
도 6a-d는 상이한 1주 단위별 투여 양생법의 결과로써 예상된 Lp(a) 수준을 설명한다. 도 6a-d는 5 mg (도 6a), 10 mg (도 6b), 20 mg (도 6c), 및 30 mg (도 6d)의 투여분량에서 ISIS 681257를 주 단위를 투여하여 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한 것을 나타낸다. 짙은 중간 선은 예상 분량을 나타내며, 맨 위와 맨 아래 선은 90 % 신뢰 구간을 나타낸다.
상세한 설명
선행된 일반 설명 및 이어지는 상세한 설명은 모두 예시와 설명을 위한 것이며, 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않은 한 복수를 포함한다. 본 명세서에서 사용된, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않은 한 "및/또는"을 포함한다. 게다가, 용어 "포함하는" 뿐 아니라 다른 형태, 가령 "포함한다" 및 "포함되다"는 제한하는 것이 아니다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는, 달리 구체적으로 언급되지 않은 한, 하나 또는 그 이상의의 소단위를 포함하는 하나의 단위 및 요소 및 성분을 포함하는 요소 및 성분 둘다를 포괄한다.
본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 오로지 구획을 분리하려는 목적을 위함이며, 서술된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 물품, 서적 및 조약을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본 명세서에 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부는 임의의 목적으로 그 전체가 참고로서 명시적으로 본 명세서에 포함된다.
A. 정의
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 절차 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 표준 기술은 화학 합성 및 화학 분석에 사용될 수 있다. 이러한 특정 기술 및 절차는 예를 들면, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" Edited by Sangvi and Cook, American Chemical Society , Washington D.C., 1994; "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 21st edition, 2005; 그리고 "Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications" Edited by Stanley T. Crooke, CRC Press, Boca Raton, Florida; 그리고 Sambrook et al., "Molecular Cloning, A laboratory Manual," 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 임의의 목적을 위하여 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 허용되는 경우, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물 및 기타 데이터는 그 전체가 본 명세서에 참조로서 병합된다.
달리 지정되지 않는 한, 다음의 용어는 이하의 의미를 지닌다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여 기간"은 인간 대상에게 제 1 회 투여분량을 투여하는 시점과 인간 대상에게 최종 투여분량을 투여하는 시점 사이의 기간을 의미한다. 제 1 투여 기간에 이어서 상이한 투여 양생법의 동일한 투여 기간이 되는 하나 또는 그 이상의 투여 기간이 이어지도록 함으로써, 상기 환자의 투여는 계속 될 수 있을 것이다. 예를 들면, 인간 대상는 최초 투여와 최종 투여가 4 주 간격이 되는 첫 투여 기간 동안 6 회 투여분량을 제공받을 수 있다. 후속적으로, 상기 인간 대상는 제 2 투약 기간을 시작할 수 있으며, 여기서 이 인간 대상는 일정한 간격(가령, 1주 마다 1회 단위 투여분량, 월당 1회 단위 투여분량, 또는 분기당 1회 단위 투여분량)으로 투여분량을 수용한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여분량(unit dose)"이란 특정 시점에서 인간에게 투여된 올리고머 화합물의 특정 양(예를 들어, 단일 피하 주사에서 인간에게 투여된 올리고머 화합물의 특정 양)을 지칭한다. 각 단위 투여분량은 본 명세서에 설명된 것처럼 다중-투여분량 양생법의 일부를 형성한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투약형(unit dosage form)"이란 투여를 위한 각 단위 투여분량이 제시되는 물리적 형태를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "살균 액체"란 인간 대상에게 투여하는데 적합한 액체를 말한다. 특정 구체예들에서, 살균 액체는 실질적으로 생존 가능한 미생물 또는 박테리아가 없는 액체를 포함한다. 특정 구체예들에서, 살균 액체는 USP 등급의 물 또는 USP 등급의 식염수를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오시드"는 핵염기 모이어티 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 뉴클레오시드는 자연적으로 생성된 뉴클레오시드 (DNA 및 RNA에서 볼 수 있는 것과 같은)와 변형된 뉴클레오시드를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 뉴클레오시드는 인산염 모이어티에 연계될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "화학적 변형(chemical modification)"은 자연발생적인 대응물과 비교할 때, 화합물에서의 화학적인 차이를 의미한다. 올리고뉴클레오티드의 화학적 변형은 뉴클레오시드 변형(가령 당 모이어티 변형 및 핵염기 변형) 및 뉴클레오시드간 연결 변형을 포함한다. 올리고뉴클레오티드와 관련하여, 화학적 변형은 핵염기 서열의 차이만 포함하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "푸라노실(furanosyl)"이란 4 개의 탄소 원자와 1 개의 산소 원자를 포함하는 5-원 환을 포함하는 구조를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "자연적으로 생성된 당(sugar) 모이어티"란 자연적으로 생성된 RNA에서 볼 수 있는 리보푸라노실, 또는 자연적으로 생성된 DNA에서 볼 수 있는 데옥시리보푸라노실을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "당 모이어티(sugar moiety)"는 뉴클레오시드의 자연적으로 생성된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 당 모이어티"는 뉴클레오시드의 자연적으로 생성된 당 모이어티 또는 변형된 당 대용체(surrogate)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치환된 당 모이어티"란 자연적으로 생성된 당 모이어티가 아닌 푸라노실을 말한다. 치환된 당 모이어티는 2'-위치, 3'-위치, 5'-위치 및/또는 4'-위치에 치환기를 포함하는 푸라노실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 치환된 당 모이어티는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 당 모이어티이다.
본 명세서에서 사용된, "2'-치환된 당 모이어티"은 H 또는 OH가 아닌 2'-위치에서 치환기를 포함하는 푸라노실을 의미한다. 다르게 명시되지 않았다면, 2'-치환된 당 모이어티는 바이사이클릭 당 모이어티는 아니다 (가령, 2'-치환된 당 모이어티의 2'-치환기는 이 푸라노실 고리의 또다른 원자에 다리를 형성하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "MOE"는-OCH2CH2OCH3를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵산"은 모노머 뉴클레오티드로 이루어진 분자를 지칭한다. 핵산은 리보핵산 (RNA), 데옥시리보핵산 (DNA), 단일-가닥으로된 핵산(ssDNA), 이중-가닥으로된 핵산((dsDNA), 작은 간섭 리보핵산 (siRNA), 및 microRNAs (miRNA)를 포함한다. 핵산은 또한 단일 분자 내에 이들 요소의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오티드"란 인산염 연계 그룹을 더 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "연계된(linked) 뉴클레오시드"는 인산 결합에 의해 결합되거나 또는 결합되지 않을 수 있으며, 따라서 "연계된 뉴클레오티드"를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "연결된 뉴클레오시드"는 연속된 서열(즉, 연결 사이에 추가적인 뉴클레오시드가 존재하지 않는 서열)에서 연결된 뉴클레오시드이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵염기"는 올리고뉴클레오티드에 혼입될 수 있는 뉴클레오시드를 생성하기 위하여, 당 모이어티에 연계될 수 있는 원자 그룹을 의미하며, 이때 원자 그룹은 또다른 올리고뉴클레오티드 또는 핵산의 상보적으로 자연적으로 발생하는 핵 염기와 결합할 수 있다. 핵염기는 자연적으로 생성된 것이거나, 또는 변형될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵염기 서열"은 임의의 당, 링키지(linkage), 또는 핵염기 변형과는 독립적인 인접한 핵염기의 순서를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형안된 핵염기" 또는 "자연발생적인 핵염기"는 RNA 또는 DNA의 헤테로사이클릭 핵염기: 퓨린 염기 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신(C)(5-메틸 C 포함) 그리고 우라실(U)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 핵염기"란 자연적으로 생성된 핵염기가 아닌 임의의 핵염기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오시드"는 자연적으로 생성된 RNA 또는 DNA 뉴클레오시드와 비교하였을 때, 최소한 하나의 화학적 변형이 포함된 뉴클레오시드를 의미한다. 변형된 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "2'-치환된 뉴클레오시드"는 H 또는 OH가 아닌 2'-위치에서 치환기를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 다르게 명시되지 않았다면, 2'-치환된 뉴클레오시드는 바이사이클릭 뉴클레오시드는 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "데옥시뉴클레오시드"는 자연발생적 데옥시리보뉴클레오시드(DNA)에서 발견되는 것과 같은, 2'-H 푸라노실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 구체예에서, 2'-데옥시누클레오시드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나, 또는 RNA 핵염기(예컨대, 우라실)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)"는 연계된 뉴클레오시드가 다수 포함된 화합물을 지칭한다. 특정 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 하나 또는 그 이상의 변형안된 리보뉴클레오시드 (RNA) 및/또는 변형안된 데옥시리보뉴클레오시드 (DNA) 및/또는 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오시드(oligonucleoside)"는 뉴클레오시드간 링키지가 인(phosphorus) 원자를 포함하지 않는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오시드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 올리고뉴클레오티드"는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오시드간 및/또는 변형된 뉴클레오시드간 링키지를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "링키지(linkage)" 또는 "연계(linking) 그룹"이란 2 개 또는 그 이상의 다른 원자 그룹을 함께 연계하는 원자 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오시드간(internucleoside) 링키지"란 올리고뉴클레오티드 내 인접한(adjacent) 뉴클레오시드 사이에 공유 링키지를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "자연발생적인 뉴클레오시드간 링키지"란 3'에서 5'로의 포스포디에스테르 링키지를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오시드간 링키지"란 자연발생적인 포스페이트 뉴클레오시드간 링키지가 아닌 임의의 뉴클레오시드간 링키지를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "말단 뉴클레오시드간 링키지"란 올리고뉴클레오티드의 마지막 2개의 뉴클레오시드 또는 이의 한정된 영역 사이에 링키지를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인 연계 그룹"이란 인 원자가 포함된 연계 그룹을 말한다. 인 연계 그룹에는 다음의 식을 갖는 그룹들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112018047458922-pct00003
여기서,
Ra 및 Rd 는 각각, 독립적으로, O, S, CH2, NH, 또는 NJ1 이며, 이때 J1은 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이며;
Rb는 O 또는 S이며;
Rc는 OH, SH, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노 또는 치환된 아미노이며; 그리고
J1는 Rb 는 O 또는 S이다.
인 연계 그룹은 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스 포로디티오에이트, 포스포네이트, 포스포로아미데이트, 포스포로 티오아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 포스포트리에스테르, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 보라노포스페이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오시드간 인 연계 그룹"이란 2개 뉴클레오시드를 직접 연계하는 인 연계 그룹을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비(non)-뉴클레오시드간 인 연계 그룹"이란 2개 뉴클레오시드를 직접 연계하지 않는 인 연계 그룹을 말한다. 특정 구체예들에서, 비-뉴클레오시드간 인 연계 그룹은 뉴클레오시드가 아닌 다른 그룹에 뉴클레오시드를 연계한다. 특정 구체예들에서, 비-뉴클레오시드간 인 연계 그룹은 모두 뉴클레오시드가 아닌 2개의 그룹을 연계시킨다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "중성(neutral) 연계 그룹"은 전하를 가지지 않는 연계 그룹을 말한다. 중성 연계 그룹은 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, MMI (-CH2-N(CH3)-O-), 아미드-3 (-CH2-C(=O)-N(H)-), 아미드-4 (-CH2-N(H)-C(=O)-), 포름아세탈 (-O-CH2-O-), 및 티오포름아세탈 (-S-CH2-O-)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 또한 중성 뉴클레오시드간 연결은 실록산(디알킬실록산), 카르복실레이트 에스테르, 카르복사미드, 설파이드, 설포네이트 에스테르 및 아미드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다(예를 들면: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook Eds. ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, (pp. 40-65)). 또한 중성 연계 그룹은 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오시드간 중성 연계 그룹"은 2개의 뉴클레오시드를 직접 연계하는 중성 연계 그룹을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "올리고머 화합물"은 2 개 또는 그 이상의 이상의 하부 구조를 포함하는 중합체 구조를 의미한다. 특정 구체예들에서, 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예에서, 올리고머 화합물은 하나 또는 그 이상의 콘쥬게이트 그룹 및/또는 말단 기를 포함한다. 특정 구체예들에서, 올리고머 화합물은 올리고뉴클레오티드로 구성된다. 올리고머 화합물들은 또한 자연적으로 생성된 핵산을 포함한다. 특정 구체예들에서, 올리고머 화합물은 각각의 연결된 단량체 서브유닛이 헤테로사이클릭 염기 잔기에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 하나 이상의 연결된 단량체서브 유닛의 골격을 포함한다. 특정 구체예들에서, 올리고머 화합물들은 또한 헤테로사이클릭 염기 모이어티에 연결되지 않은 단량체 서브유닛을 포함할 수 있으며, 이로 인하여 무염기(abasic)-사이트를 제공한다. 특정 구체예들에서, 단량체 서브유닛, 당 모이어티 또는 대체물 및 및 헤테로사이클릭 염기 부분을 결합시키는 링키지는 독립적으로 변형될 수 있다. 특정 구체예들에서, 헤테로사이클릭 염기를 포함하거나, 또는 포함하지 않을 수도 있는 링키지-당 단위는 펩티드 핵산 내의 단량체와 같은 모방체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "말단 기"이란 올리고뉴클레오티드의 3 '말단 또는 5'말단 중 하나 또는 둘 다에 부착된 하나 이상의 원자를 의미한다. 특정 구체예에서, 말단 기는 콘쥬게이트 그룹이다. 특정 구체예에서, 말단 기는 하나 또는 그 이상의 말단 기 뉴클레오시드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "콘쥬게이트(conjugate)" 또는 "콘쥬게이트 그룹"이란 올리고뉴클레오티드 또는 올리고머 화합물에 결합된 원자 또는 원자 그룹을 의미한다. 특정 구체예에서, 콘쥬게이트 그룹은 이들이 부착된 화합물의 하나 또는 그 이상의 특성, 가령, 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 세포의 분포, 세포의 흡수, 전하 및/또는 청소 성질을 변형시키지만, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 콘쥬게이트 그룹 맥락에서 "콘쥬게이트 링커(linker)" 또는 "링커"는 (1) 올리고뉴클레오티드를 콘쥬게이트 그룹의 또다른 부분 또는 (2) 콘쥬게이트 그룹의 2개 또는 그 이상의 부분에 공유적으로 연계시키는 임의의 원자 또는 원자 그룹을 포함하는 콘쥬게이트 그룹의 일부분을 의미한다.
콘쥬게이트 그룹은 본원에서 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 올리고머 화합물에 공유 결합을 형성하기 위한 결합을 제공하는, 라디칼 역할을 한다.　 특정 구체예들에서, 상기 올리고머 화합물에 부착 지점은 상기 올리고머 화합물의 3' 말단 뉴클레오시드의 3' 히드록실 그룹의 3' 산소 원자다.　 특정 구체예들에서, 상기 올리고머 화합물에 부착 지점은 상기 올리고머 화합물의 5' 말단 뉴클레오시드의 5' 히드록실 그룹의 5' 산소 원자다.　 특정 구체예들에서, 상기 올리고머 화합물에의 부착을 형성하기 위한 결합은 절단 가능한 결합이다.　 이러한 특정 구체예에서, 이러한 절단가능한 결합은 절단가능한 모이어티의 전부 또는 일부를 구성한다.
특정 구체예에서, 콘쥬게이션 그룹은 절단가능한 모이어티를 포함한다(예를 들어, 절단 가능한 결합 또는 절단 가능한 뉴클레오시드 및 탄수화물 클러스터(cluster) 부분, 가령, GalNAc 클러스터 부분).　 이러한 탄수화물 클러스터 부분은 다음을 포함한다: 표적화 모이어티와, 임의선택적으로, 콘쥬게이트 링커. 특정 구체예들에서, 상기 탄수화물 클러스터 부분은 리간드의 수와 정체성에 의해 식별된다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, 상기 탄수화물 클러스터 부분은 3개의 GalNAc 그룹을 포함하며, 이는 "GalNAc3"으로 표시된다.　 특정 탄수화물 클러스터 부분 (특이적 테터(tether), 분기(branching) 및 콘쥬게이트 링커 그룹)들이 본 명세서에서 설명되며, 이들은 로마숫자 및 이어서 아래첨자 "a"로 표시된다. 따라서, "GalNac3-1a"는 3개의 GalNac 그룹과, 특정 식별된 테터, 분기 및 연계 그룹을 갖는 콘쥬게이트 그룹의 특이적 탄수화물 클러스터 부분을 지칭한다. 이러한 탄수화물 클러스터 단편은 절단가능한 모이어티, 이를 테면 절단가능한 결합 또는 절단가능한 뉴클레오시드를 통하여 올리고머 화합물에 부착된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "절단가능 모이어티"는 생리학적 조건 하에서 절단되는 원자의 결합 또는 군을 의미한다. 특정 구체예에서, 절단가능한 모이어티는 세포 또는 세포하부 구획, 가령 리소좀 내부에서 절단된다. 특정 구체예에서, 절단가능한 모이어티는 내인성 효소, 가령 뉴클레아제에 의해 절단된다. 특정 구체예에서, 절단가능한 모이어티는 1, 2, 3, 4, 또는 4 이상의 절단가능한 결합을 가지는 원자의 군을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "절단가능한 결합(bond)"은 쪼개질 수 있는 임의의 화학적 결합을 의미한다. 특정 구체예에서, 절단가능한 결합은 다음 중에서 선택된다: 아미드, 폴리아미드, 에스테르, 에테르, 포스포디에스테르의 하나 또는 두 개의 에스테르, 포스페이트 에스테르, 카르바메이트, 디-설파이드, 또는 펩티드.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "탄수화물 클러스터"는 스캐폴드(scaffold) 또는 링커 그룹에 부착된 하나 또는 그 이상의 탄수화물을 갖는 화합물을 의미한다 (가령, Maier et al., "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting," Bioconjugate Chemistry, 2003, (14): 18-29: 이는 전문이 본 명세서의 참조자료에 편입되며, 또는 탄수화물 콘쥬게이트 클러스트의 경우는 Rensen et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor," J. Med . Chem . 2004, (47): 5798-5808 참고).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "단일-가닥(single-stranded)"이란 이의 보체에 혼성화되지 않고, 안정한 자가 이합체(duplex)를 형성하기에 충분한 자가-상보성이 결핍된 올리고머 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "이중-가닥(double stranded)"이란 서로 혼성화된 한 쌍의 올리고머 화합물, 또는 헤어핀 구조를 형성하는 단일 자가-상보적 올리고머 화합물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이중-가닥 올리고머 화합물은 제 1 및 제 2 올리고머 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "안티센스 화합물(antisense compound)"은 표적 핵산에 적어도 일부에서 혼성화될 수 있는 표적 핵산에 상보적인 올리고뉴클레오티드를 포함하거나 이로 구성되어, 적어도 하나의 안티센스 활성을 초래하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안티센스 활성"은 안티센스 화합물이 이의 표적 핵산에 혼성화됨으로써 나타나는 임의의 검출가능하거나 및/또는 측정가능한 활성을 의미한다. 특정 구체예들에서, 안티센스 활성은 표적 핵산 전사체 (가령, mRNA)의 양 또는 활성의 조정을 포함한다. 특정 구체예들에서, 안티센스 활성은 pre-mRNA의 스플라이싱 조정을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "RNase H 기반된 안티센스 화합물"이란 안티센스 화합물의 안티센스 활성의 적어도 일부가 안티센스 화합물의 표적 핵산과의 혼성화 및 이어서 RNase H에 의한 표적 핵산을 절단시키는 안티센스 화합물을 의미한다
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "검출하는" 또는 "측정하는"이란 탐지 또는 측정을 위한 테스트 또는 분석이 실행됨을 말한다. 이러한 검출 및/또는 측정은 0 값을 초래할 수 있다. 따라서, 검출 또는 측정에 대한 테스트가 활성이 없음 (활성 0)의 결과를 초래하는 경우라도, 활성을 검출 또는 측정하는 단계는 여전히 수행되었다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "검출가능한 및/또는 탐지가능한 활성"이란 0이 아닌 통계학적으로 유의적인 활성을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "본질적으로 변경되지 않음"이란 특정 매개 변수, 특히 훨씬 더 많이 변경되는 다른 매개 변수와 비교하여, 거의 또는 전혀 변경이 없음을 의미한다. 특정 구체예들에서, 매개 변수가 5 % 미만으로 변경될 때, 본질적으로 변경되지 않는다고 한다. 특정 구체예들에서, 다른 매개 변수가 최소한 10 배 이상 변경되는 동안 특정 매개 변수가 2 배 미만으로 변경되면, 본질적으로 변경되지 않는다라고 한다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, 안티센스 활성은 표적 핵산의 양의 변화이다. 이러한 특정 구체예들에서, 비-표적 핵산의 양이 표적 핵산보다 훨씬 적게 변화한다면, 본질적으로 변하지 않지만, 변화가 반드시 0 일 필요는 없다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "발현(expression)"이란 유전자가 궁극적으로 단백질을 생성하는 과정을 의미한다. 발현은 전사, 전사 후 변형 (가령, 스플라이싱, 폴리아데닐화, 5'-캡(cap) 추가) 및 해독을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표적 핵산"은 안티센스 화합물이 혼성화화되어, 원하는 안티센스 활성을 갖도록 의도된 핵산 분자를 의미한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 생리적 조건 하에서 혼성화를 허용하기 위해 그들의 표적 핵산에 대해 충분한 상보성을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 핵염기 맥락에서 "핵염기 상보성(complementarity)" 또는 "상보성"이란 다른 핵 염기와 염기쌍을 형성할 수 있는 핵 염기를 의미한다. 예를 들면, DNA의 경우, 아데닌 (A)은 티민 (T)에 상보적이다. 예를 들면, RNA의 경우, 아데닌 (A)은 우라실 (U)에 상보적이다. 특정 구체 예에서, 상보적인 핵염기는 그 표적 핵산의 핵 염기와 염기쌍을 형성할 수 있는 안티센스 화합물의 핵 염기를 의미한다. 예를 들면, 안티센스 화합물의 특정 위치의 핵산 염기가 표적 핵산의 특정 위치에서 핵 염기와 수소 결합할 수 있는 경우, 올리고뉴클레오티드와 표적 핵산 사이의 수소 결합의 위치는 이 핵염기 쌍에 상보적인 것으로 간주된다. 특정 변형을 포함하는 핵 염기는 상대 핵 염기와 쌍을 이루는 능력을 유지할 수 있으며, 따라서 여전히 핵 염기 상보성이 가능하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 핵염기에서 "비-상보적"는 서로 수소 결합을 형성하지 않는 핵염기의 쌍을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 올리고머 화합물들(가령, 연계된 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 또는 핵산)에서 "상보성"이란 핵산 염기 상보성을 통해 다른 올리고머 화합물 또는 이의 영역에 혼성화되는 이러한 올리고머 화합물 또는 이의 영역의 능력을 말한다. 상보적인 올리고머 화합물은 각각의 뉴클레오시드에서 핵염기 염기 상보성을 가질 필요가 없다. 오히려, 일부 미스매치(mismatches)가 용인된다. 특정 구체예들에서, 상보적 올리고머 화합물들 또는 영역들은 핵염기의 70%에서 상보적이다 (70% 상보적). 특정 구체예들에서, 상보적 올리고머 화합물들은 또는 영역들은 80% 상보적이다. 특정 구체예들에서, 상보적 올리고머 화합물들은 또는 영역들은 90% 상보적이다. 특정 구체예들에서, 상보적 올리고머 화합물들은 또는 영역들은 95% 상보적이다. 특정 구체예들에서, 상보적 올리고머 화합물들은 또는 영역들은 100% 상보적이다.
본 명세서에서 사용된, "미스매치(mismatch)"는 제 1 및 제 2 올리고머 화합물이 정렬되었을 때, 제 2 올리고머 화합물의 상응하는 위치에서 이 핵 염기와 짝을 이루지 못하는 제 1 올리고머 화합물의 핵 염기를 의미한다. 제 1 및 제 2 올리고머 화합물 중 하나 또는 둘 모두는 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "혼성화(hybridization)"란 상보적 올리고머 화합물들의 쌍형성 (가령, 안티센스 화합물과 이의 표적 핵산)을 말한다. 특정 기전에 제한되지 않지만, 가장 일반적인 페어링 기전은 상보적 핵염기 간의 수소 결합을 수반하며, 이는 왓슨-크릭형(Watson-Crick), 후그스틴형(Hoogsteen) 또는 역전된(reversed) 후그스틴형 수소 결합일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "특이적으로 혼성화한다"라는 것은 올리고머 화합물이 또다른 핵산 부위에 혼성화하는 것보다 큰 친화력으로 하나의 핵산 부위에 혼성화하는 능력을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드 또는 이의 일부와 관련하여 "완전히 상보적인"은 올리고뉴클레오티드 또는 이의 일부의 각각의 핵염기가 상보적인 핵산의 핵 염기 또는 그것의 연속 부분과 짝을 이룰 수 있음을 의미한다. 따라서, 완전히 상보적인 영역은 어느 하나의 가닥에서 미스매치 또는 혼성화되지 않은 핵산 염기를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "상보성 백분율"은 표적 핵산의 동등-길이 부분에 있어서 상보적인 올리고머 화합물의 핵산 염기의 백분율을 의미한다. 상보성 백분율은 표적 핵산의 상응하는 위치에서 핵염기에 상보적인 올리고머 화합물의 핵염기의 수를 올리고머 화합물의 전체 길이로 나눔으로써 산출된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동일성(identity) 백분율"은 제 2 핵산 내의 대응하는 위치에서의 핵염기와 동일한 유형 (화학적 변형과 무관한)인 제 1 핵산 중의 핵산 염기의 수를 제 1 핵산 내의 핵 염기의 총 수로 나눈 값을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "조정(modulation)"은 조정하기 전의 분자, 기능 또는 활동의 양 또는 질과 비교할 때, 분자, 기능 또는 활동의 양 또는 질의 변화를 의미한다. 예를 들면, 조정은 유전자 발현의 증가 (자극 또는 유도) 또는 감소 (억제 또는 감소)의 변화를 포함한다. 추가의 예로서, 발현의 조정은 pre-mRNA 처리의 콘쥬게이션 부위 선택의 변화를 포함할 수 있고, 조정이 없는 경우의 양과 비교하여 특정 콘쥬게이션-변이체의 절대 또는 상대적 양을 변화시킨다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "화학적 모티프(motif)"란 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서 화학적 변형 패턴을 의미한다. 모티프는 특정 뉴클레오시드 및/또는 올리고뉴클레오티드의 특정 연계 그룹에서의 변형에 의해 정의될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "뉴클레오시드 모티프"란 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서 뉴클레오시드 변형 패턴을 의미한다. 이러한 올리고뉴클레오티드의 링키지는 변형되거나 또는 변형되지 않을 수 있다. 다르게 명시되지 않았다면, 오직 뉴클레오시드만을 기재하는 모티프는 뉴클레오시드 모티프를 의도한다. 따라서, 이러한 경우에 상기 링키지는 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "당 모티프"란 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서 당 변형 패턴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "링키지 모티프"란 올리고뉴클레오티드 또는 이의 영역에서 링키지 변형 패턴을 의미한다. 이러한 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시는 변형되거나 또는 변형되지 않을 수 있다. 다르게 명시되지 않았다면, 여기서 링키지만을 기술하는 모티프는 링키지 모티프로 의도된다. 따라서, 이러한 경우에 상기 뉴클레오시드는 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵염기 변형 모티프"는 올리고뉴클레오티드를 따라 핵염기에 변형 패턴을 의미한다. 다르게 명시되지 않았다면, 핵염기 변형 모티프는 핵염기 서열과 독립적이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "서열 모티프"는 올리고뉴클레오티드 또는 이의 부분을 따라 정렬된 핵염기의 패턴을 말한다. 다르게 명시되지 않았다면, 서열 모티프는 화학적 변형과 무관하므로 화학적 변형을 포함하지 않는 화학적 변형의 임의의 조합을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드의 "유형(type)"에서 "변형 유형(type of modification)"이란 뉴클레오시드의 화학적 변형을 의미하며, 변형된 그리고 변형안된 뉴클레오시드를 포함한다. 따라서, 다르게 명시되지 않았다면, "제 1 유형의 변형을 갖는 뉴클레오시드"는 변형안된 뉴클레오시드일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "상이하게 변형된"이란 변형이 없는 것을 포함하며, 서로 상이한 화학적 변형 또는 화학적 치환체를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 비록 DNA 뉴클레오시드는 변형안된 것이지만, MOE 뉴클레오시드 및 변형안된 DNA 뉴클레오시드는 "상이하게 변형된다". 유사하게, DNA와 RNA는 이둘 모두 자연적으로-발생되는 변형안된 뉴클레오시드이지만, 이들은 "상이하게 변형된다". 동일하지만, 상이한 핵염기들을 포함하는 뉴클레오시드는 상이하게 변형되지 않는다. 예를 들면, 2'-OMe 변형된 당과 변형안된 아데닌 핵염기를 포함하는 뉴클레오시드와 2'-OMe 변형된 당과 변형안된 티민 핵염기를 포함하는 뉴클레오시드는 상이하게 변형되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동일한 유형의 변형"이란 변형의 부재를 포함한, 서로 동일한 변형을 말한다. 따라서, 예를 들면, 2개의 변형안된 DNA 뉴클레오시드는 이 DNA 뉴클레오시드가 변형안된 것이라도 "동일한 유형의 변형"을 갖는다. 동일한 유형 변형을 갖는 이러한 뉴클레오시드는 상이한 핵염기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "별개 영역들"이란 임의의 이웃하는 부분의 화학적 변형 또는 모티프는 이 별개 영역이 서로 구별되도록 적어도 하나의 차이를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 부분을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 희석제"는 동물에 투여하기에 적절한 매체 또는 희석제를 의미한다. 특정 구체예에서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 살균 염수다. 특정 구체예에서, 살균 염수는 약제 등급 염수이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대사 장애"란 에너지를 만들기 위하여 음식을 분해하는 것과 관련된 복합적인 화학 반응-대사를 조절하지 못하는 것을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "심혈관 장애"란 주로 심장 또는 혈관의 기능 장애를 특징으로 하는 질병 또는 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전구 약물(prodrug)"은 대상에게 투여될 때 대사되어 활성 또는 더 큰 활성의 화합물 (예 : 약물)을 형성하는 불활성 또는 덜 활성화된 형태의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다르게 명시되지 않았거나, 또는 변형되지 않았다면, 용어 "이중-가닥"이란 서로 혼성화된 별개 2개 올리고머 화합물을 말한다. 이러한 이중-가닥 화합물은 생리적으로 관련된 조건하에서 혼성화를 유지하는데 충분한 상보성이 있다면, 하나 또는 두 가닥의 한 단부 또는 두 단부에서 하나 또는 그 이상의 비-혼성화된 뉴클레오시드 (오버행) 및/또는 하나 또는 이상의 내부 비-혼성화된 뉴클레오시드 (미스매치)를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "5' 표적 부위"는 특정 안티센스 화합물의 5'-극단(most) 뉴클레오티드에 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오티드를 가리킨다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "약(about)"이란 수치의 ±10% 이내를 의미한다. 예를 들면, "표지가 약 50 % 증가할 수 있다"라고 명시되어 있다면, 이 표지는 45 %-55 % 사이에서 증가할 수 있음을 암시한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동반 투여된(administered concomitantly)"이란 두 가지 약력학적 효과가 환자에게서 동시에 나타나도록 하는 임의의 방식으로 2가지 약학 물질이 공동-투여됨을 말한다. 공통 투여는 두 물질이 단일 약학 조성물 안에, 동일한 투약형(dosage form) 안에, 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 것을 요구하지는 않는다. 두 가지 물질의 효과는 동시에 나타나지 않아도 된다. 효과는 일정한 시간 동안 중첩되어야 할 뿐, 공존해야 할 필요는 없다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여하는" 또는 "투여"란 개체에게 약학 물질이 제공됨을 의미하며, 의료 전문인과 자가-투여에 의해 투여되지만 이에 국한되지 않는다. 개체에 대한 약제의 투여는 지속성, 만성, 단기간 또는 간헐적일 수 있다. 투여는 비-경구적 또는 경구적(non-parenteral)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "물질(agent)"은 동물에게 투여했을 때 치료적 이익을 제공하는 활성 물질을 의미한다. "제 1 물질"은 본 발명의 치료 화합물을 의미한다. 예를 들면, 제 1 물질은 apo(a)를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. "제 2 물질"은 본 발명의 제 2 치료 화합물(가령, apo(a)) 및/또는 비-apo(a) 치료 화합물을 표적으로 하는 제 2 안티센스 올리고뉴클레오티드)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "개선(amelioration)" 또는 "개선하다", 또는 "개선하는"이란 연관된 질환, 장애, 또는 용태의 적어도 하나의 지표, 징후, 또는 증상의 감소를 가리킨다. 지표의 심각성은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 주관적이거나 객관적인 측정에 의해 확인될 수 있다.
"apo(a)"는 apo(a)를 인코드하는 임의의 핵산 또는 단백질을 의미한다. 예를 들면, 특정 구체예에서, apo(a) 핵산은 apo(a)를 인코딩하는 DNA 서열, apo(a)를 인코딩하는 DNA(인트론 및 엑손을 포함하는 유전체 DNA를 포함)로부터 전사된 RNA 서열, apo(a)를 인코딩하는 mRNA 서열, 또는 apo(a)를 인코드하는 펩티드 서열을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "apo(a) 핵산"은 apo(a)를 인코딩하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들면, 특정 구체예에서, apo(a) 핵산은 apo(a)를 인코딩하는 DNA 서열, apo(a)를 인코딩하는 DNA (인트론 및 엑손을 포함하는 유전체 DNA를 포함)로부터 전사된 RNA 서열, 및 apo(a)를 인코딩하는 mRNA 서열을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "apo(a) mRNA"는 apo(a) 단백질을 인코드하는 mRNA를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "apo(a) 단백질"이란 Apo(a)를 인코드하는 임의의 단백질 서열을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "apo(a) 특이적 억제제(inhibitor)"란 apo(a) 핵산 및/또는 apo(a) 단백질의 발현을 특이적으로 저해할 수 있는 임의의 물질을 말한다. 예를 들면, apo(a) 특이적 저해제는 apo(a) 핵산 및/또는 apo(a) 단백질의 발현을 저해할 수 있는 핵산(안티센스 화합물 포함), 펩티드, 항체, 소형 분자, 및 다른 물질을 포함한다. 특정 구체예들에서, apo(a) 핵산 발현 및/또는 apo(a) 단백질 발현을 특이적으로 조정함으로써, apo(a) 특이적 억제제는 하류 구성 요소를 포함한 지질 수송 시스템의 다른 구성 요소에 영향을 줄 수 있다. 유사하게, 특정 구체예들에 있어서, apo(a) 특이적 저해제들은 동물의 다른 분자 프로세스에 영향을 줄 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "죽상동맥경화증(atherosclerosis)"은 크기가 큰, 그리고 중간-크기의 동맥에 영향을 주는 동맥 경화를 의미하며, 지방 침착물의 존재를 특징으로 한다. 지방 침전물은 "죽종(atheromas)"또는 "플라크 (plaques)"라고 불리며, 주로 콜레스테롤 및 기타 지방, 칼슘 및 반흔 조직으로 구성되며, 동맥의 안쪽을 손상시킨다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "관상 동맥 심장 질환 (CHD)"은 혈액 및 산소를 심장에 공급하는 작은 혈관이 좁아지는 것으로 의미하고, 이로써 종종 죽상 동맥 경화증이 초래된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "진성 당뇨병(diabetes mellitus)" 또는 "당뇨병"은 불충분한 수준의 인슐린 또는 감소된 인슐린 감도로 인하여, 비정상적으로 높은 혈당 (고혈당증)과 비정상적인 신진 대사를 특징으로 하는 증후군이다. 특징적인 증상은 고혈당으로 인한 과도한 소변 (다뇨증), 배뇨 증가를 보상하기 위한 과도한 갈증 및 증가된 수분 섭취 (다갈증), 고혈당으로 인한 눈의 흐린 시력, 원인 불명의 체중 감소, 그리고 혼수 상태다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "당뇨병 이상지질혈증(diabetic dyslipidemia)" 또는 "이상지혈증을 가진 유형 2 당뇨병(type 2 diabetes with dyslipidemia)"은 유형 2 당뇨병, 감소된 HDL-C, 상승된 트리글리세리드 (TG) 및 증가된 작고, 조밀한 LDL 입자를 특징으로 하는 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "희석제(diluent)"란 약리학적 활성은 없지만, 제약학적으로 필요한 또는 바람직한 조성물내 성분을 말한다. 예를 들면, 주사된 조성물 안에 희석제는 액체, 가령. 염수 용액일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "이상지질혈증(dyslipidemia)"은 지질 및/또는 지단백 과다 생성 또는 결핍을 포함하는 지질 및/또는 지단백 대사 장애를 지칭한다. 이상 지질 혈증은 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤과 같은 지단백질 뿐만 아니라 카일로마이크론, 콜레스테롤 및 트리글리세리드와 같은 지질의 상승으로 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여분량(dose)"은 단일 투여로, 또는 명시된 기간 내에 제공되는 약학적 물질의 구체적인 양을 의미한다. 특정 구체예들에 있어서, 투여분량은 1개, 2개 또는 그 이상의 볼루스, 테블릿, 또는 주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에 있어서 피하 투여가 바람직할 경우, 바람직한 투여분량은 단일 주사에 의해 용이하게 수용되지 않은 용적을 요구하며, 따라서, 2개 또는 그 이상의 주사는 원하는 투여분량을 획득하는데 이용될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 약학 물질은 연장된 기간에 걸쳐 또는 연속적으로 주입에 의해 투여된다. 투여분량은 각 시간, 일, 주 또는 월에 대한 약학적 물질의 양으로 언급될 수 있다. 투여분량은 mg/kg 또는 g/kg로 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유효량(effective amount)" 또는 "치료 효과량(therapeutically effective amount)"은 물질을 필요로 하는 개체에서 요망되는 생리학적 결과를 나타내기에 충분한 활성 약학 물질의 양을 의미한다. 유효량은 치료받는 개체의 건강 및 신체 조건, 치료받는 개체의 분류군, 조성물의 제형, 개체의 의학적인 상태의 평가, 및 다른 관련 요인에 의존하고, 개체에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "충분히(fully) 상보적" 또는 "100% 상보적"이란 제 1 핵산의 핵염기 서열의 각 핵염기가 제 2 핵산의 제 2 핵염기 서열에서 상보적 핵염기를 갖는다는 것을 의미한다. 특정 구체예들에서, 제 1 핵산은 안티센스 화합물이며, 제 2 핵산은 표적 핵산이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포도당"은 에너지 원 및 염증 매개물로 세포에서 사용되는 단당류다. "혈장 포도당" 은 혈장 안에 존재하는 포도당을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "고밀도 지질단백질-C" 또는 "HDL-C"는 고밀도 지질단백질 입자와 연합된 콜레스테롤을 말한다. 혈청(또는 혈장)에서 HDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 정량화된다. "혈청 HDL-C" 및 "혈장 HDL-C"는 차례로 혈청과 혈장에서 HDL-C를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "HMG-CoA 환원효소 억제제"는 HMG-CoA 환원효소, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 및 심바스타틴과 같은 효소의 억제를 통하여 작용하는 물질을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "고콜레스테롤혈증"이란 성인의 경우 높은 콜레스트레롤에 대하여 Expert Panel Report of the National Cholesterol Educational Program (NCEP) of Detection, Evaluation of Treatment of high cholesterol in adults(Arch. Int. Med. (1988) 148, 36-39 참고)의 지침에 따른 상승된 콜레스테롤 또는 순환하는 (혈장) 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤을 특징으로 하는 상태를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "고지질혈증(hyperlipidemia 또는 hyperlipemia)"은 상승된 혈청 지질 또는 순환하는 (혈장) 지질을 특징으로 하는 상태다. 이 상태는 비정상적인 지방 농도를 현시한다. 순환하는 혈액에서 지질 분획은 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질, 초저밀도 지질단백질, 유미지립 및 트리글리세리드다. 고지질혈증의 Fredrickson 분류는 TG 패턴과 콜레스테롤-농축 지질단백질 입자의 패턴에 기초되는데, 전기영동 또는 한외여과에 의해 측정되며, 고지질혈증, 이를 테면 고중성지질혈증의 주요 원인을 특징화하는데 흔히 이용된다 (Fredrickson and Lee, Circulation,1965,31:321-327; Fredrickson et al., New Eng J Med,1967,276(1):34-42).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "고중성지질혈증(hypertriglyceridemia)"은 상승된 트리글리세리드 수준을 특징으로 하는 상태를 말한다. 이의 병인은 일차 (가령, 유전적 원인) 및 2차(다른 기저 원인, 이를 테면, 당뇨병, 대사 증후군/인슐린 저항성, 비만, 신체 비활성, 흡연, 과도한 알코올 및 탄수화물이 매우 높은 식사) 인자들, 또는 대부분의 경우 이 두 가지 인자들의 조합을 포함한다(Yuan et al. CMAJ, 2007,176:1113-1120).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대사성 또는 심혈관 질환이 있는 동물을 "확인(identifying)" 또는 선별(selecting)"한다는 의미는 대사성 질환, 심혈관 질환, 또는 대사성 증후군으로 진단을 받은 또는 그럴 가능성이 큰 대상을 확인 또는 선별; 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고혈압 증가된 인슐린 저항성, 감소된 인슐린 민감성, 정상 체중을 초과, 및/또는 정상 체지방 함량 초과 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 국한되지 않는 대사성 질환, 심혈관 질환, 또는 대사성 증후군의 임의의 증후군을 가진 대상을 확인 또는 선별하는 것을 의미한다. 이러한 확인은 혈청 또는 순환 (혈장) 콜레스테롤 측정, 혈청 또는 순환 (혈장) 혈당 측정, 혈청 측정 또는 순환 (혈장) 콜레스테롤 측정과 같은 표준 임상 시험 또는 평가를 포함하는 임의의 방법으로 수행될 수 있으며, 트리글리세리드, 혈압 측정, 체지방량 측정, 체중 측정 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "개선된 심혈관 결과"는 나쁜 예후의 심혈관 사건의 발생 또는 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 나쁜 예후의 심혈관 사건의 예로는 사망, 재경색, 뇌졸중, 심인성 쇼크, 폐부종, 심장 마비 및 심방성 부정맥이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "증가하는 HDL" 또는 "상승하는 HDL"란 임의의 화합물을 투여하지 않은 동물의 HDL 수준과 비교하여, 본 발명의 적어도 하나의 화합물 투여 후, 동물에서 HDL 수준을 증가시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "개체" 또는 "대상(subject)"은 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "이를 필요로 하는 개체"는 치료 또는 요법을 필요로 하는, 이러한 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간 또는 인간이-아닌 동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유발하다", "억제하다", "증강하다", "상승하다", "증가하다", "감소하다", "낮추다" 및 이와 유사한 표현은 두 상태 간의 양적 차이를 나타낸다. 예를 들면, "apo(a)의 활성 또는 발현을 억제하는데 효과적인 양" 이란 처리된 시료에서의 apo(a)의 활성 또는 발현은 처리안된 시료에서 apo(a) 활성 또는 발현의 수준과는 상이할 것이라는 것을 의미한다 이러한 용어들은 예를 들면, 발현 수준 및 활성 수준에 적용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "염증 상태"란 염증을 초래하는 질환, 질환 상태, 증후군, 또는 다른 상태를 말한다. 예를 들면, 류마티스 관절염 및 간 섬유증은 염증상태다. 염증성 상태의 다른 예는 패혈증, 심근 허혈/재관류 손상, 성인 호흡 곤란 증후군, 신염, 이식편 거부, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증 및 혈관염을 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "발현 또는 활성의 저해"는 RNA 또는 단백질의 발현 또는 활성을 감소 또는 차단을 말하고, 반드시 발현 또는 활성의 완전한 제거를 의미하지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인슐린 저항성(insulin resistance)"은 정상적인 양의 인슐린이 지방, 근육 및 간세포에서 정상적인 인슐린 반응을 일으키기에 부적절한 상태로 정의된다. 지방 세포의 인슐린 저항성은 저장된 트리글리세리드의 가수 분해를 초래하여, 혈장의 유리 지방산을 상승시킨다. 근육에서의 인슐린 저항성은 포도당 흡수를 감소시키지만, 간에서의 인슐린 저항성은 포도당 저장을 감소시키며, 이들 두 효과 모두 혈당 상승에 기여한다. 인슐린 저항성을 인한 인슐린 및 포도당의 높은 혈장 수준은 대개 대사성 증후군과 유형 2 당뇨병으로 이어진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인슐린 민감성(sensitivity)"은 개인이 포도당을 얼마나 효과적으로 처리하는지 측정하는 것이다. 높은 인슐린 민감성을 가진 개체는 효과적으로 포도당을 처리하지만, 낮은 인슐린 감수성을 갖는 개체는 효과적으로 포도당을 처리하지 못한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "지질을-낮추는"는 대상에서 하나 이상의 지질 (가령, LDL, VLDL)의 감소를 의미한다. "지질이-상승하는"이란 대상에서 지질 (예를 들어, HDL)의 증가를 의미한다. 지질을-낮추거나 지질이-상승은 시간의 경과를 두고 1회 또는 그 이상의 투여에 의해 따라 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "지질-낮추는 요법" 또는 "지질-낮추는 물질"는 대상에서 하나 또는 그 이상의 지질을 감소시키기 위해 대상에게 제공되는 치료 양생법을 의미한다. 특정 구체예들에서, 지질-낮추는 요법은 대상에서 하나 또는 그 이상의 apo(a), CETP, apoB, 총 콜레스테롤, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, 비-HDL-C, 트리글리세리드, 저밀도 LDL 입자, 및 Lp(a)을 감소시키기 위하여 제공된다. 지질-낮추는 요법의 예는 apoB 억제제, 스태틴, 피브레이트 및 MTP 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "지질단백질(lipoprotein)", 이를 테면 VLDL, LDL 및 HDL은 혈청, 혈장 및 림프에서 발견되는 단백질 군을 지칭하며, 지질 수송에 중요하다. 예를 들어, HDL은 단백질 대 지질의 비율이 더 높지만, VLDL은 단백질 대 지질의 비율이 낮다는 점에서 각 지단백질의 화학적 조성은 상이하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Lp(a)"는 apo(a)와 apoB를 포함하는 LDL 유사입자를 포함한다. 상기 apo(a)와 apoB는 이황화 결합에 의해 연계된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "저밀도 지질단백질-콜레스테롤 (LDL-C)"이란 저밀도 지질단백질 입자 안에 품고 있는 콜레스테롤을 말한다. 혈청 (또는 혈장)에서 LDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 정량화된다. "혈청 LDL-C" 및 "혈장 LDL-C"는 차례로 혈청 및 혈장에서 LDL-C를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "주요 위험 요소"는 특정 질병이나 상태에 대한 높은 위험도에 기여하는 요인을 말한다. 특정 구체예들에서, 관상 동맥 심장 질환의 주요 위험 인자로는 흡연, 고혈압, 고 LDL, 저 HDL-C, 관상 동맥 심장 질환의 가족력, 연령 및 본 명세서에서 개시하고 있는 기타 요인이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대사 장애" 또는 "대사성 질환" 은 대사 기능의 변화 또는 교란을 특징으로 하는 상태를 말한다. "대사성 (Metabolic)" 및 "대사(metabolism)"란 당업계에 널리 공지된 용어이며, 일반적으로 살아있는 유기체 내에서 발생하는 모든 생화학적 과정을 포함한다. 대사 장애는 고혈당증, 전당뇨병, 당뇨병 (유형 1 및 유형 2), 비만, 인슐린 저항성, 대사성 증후군 그리고 유형 2 당뇨병으로 인한 이상지질혈증을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대사성 증후군"은 대사 기원의 지질 및 비-지질 심혈관 위험 인자의 클러스터링을 특징으로 하는 상태를 의미한다. 특정 구체예들에서, 대사성 증후군은 다음의 인자들중 임의의 3가지가 존재하는 것으로 확인된다: 허리 둘레는 남자의 경우 102cm 이상, 또는 여자의 경우 88cm 이상; 적어도 150 mg/dL의 혈청 트리글리세리드; 남성에서 40 mg/dL 미만 또는 여성에서 50 mg/dL 미만의 HDL-C; 적어도 130/85 mmHg의 혈압; 그리고 적어도 110 mg/dL의 공복 혈당. 이러한 결정 요인은 임상에서 쉽게 측정할 수 있다.(JAMA, 2001, 285: 2486-2497).
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 동맥 내 투여, 복강 내 투여, 또는 두개 내 투여, 예컨대 척추강 내 또는 뇌실 내 투여를 포함한다. 투여는 지속적, 만성적, 단기간 또는 간헐적일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학 물질"은 개체에 투여했을 때 치료적 이익을 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, apo(a)를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약학 물질이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학 조성물" 또는 "조성물"은 개체에게 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들면, 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 물질과 약학적 운반체, 가령, 살균 수용액을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 당업계에 공지된 용매화물, 수화물, 에스테르, 전구 약물, 다형체, 이성질체, 동위 원소로 라벨된 변이체, 약학적으로 허용되는 염 및 기타 유도체와 같은 본원에 기재된 화합물의 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 수용가능한 염"이란 안티센스 화합물들의 생리학적으로 그리고 약학적으로 수용가능한 염, 이를 테면, 모체(parent) 올리고뉴클레오티드의 바람직한 생물학적 활성은 유지하고, 모체 화합물에게 바람직하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는 염을 의미한다. 용어 "약학적으로 수용가능한 염" 또는 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기를 포함하여 약학적으로 허용가능한 무-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 본 명세서에서 기술하고 있는 화합물의 "약학적으로 수용가능한 염"은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염의 검토를 위하여, Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참고한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 나트륨 염이 유용하며 인간에 대한 치료학적 투여에 잘 받아들여진다. 따라서, 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술하고 있는 화합물들은 나트륨 염의 형태다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부분(portion)"은 핵산의 소정의 수의 연접한(즉, 연계된) 핵염기를 의미한다. 특정 구체예에서, 부분은 표적 핵산의 소정의 수의 연접한 핵염기다. 특정 구체예들에 있어서, 일부분은 안티센스 화합물에서 한정된 수의 연접 핵염기다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "방지하다(prevent)" 또는 "방지하는(preventing)" 이란 몇 분에서 부터 무기한으로 질환, 장애, 또는 상태의 개시 또는 발생을 지연 또는 미연에 방지함을 말한다. 방지란 질환, 장애, 또는 상태의 발생 위험을 감소시킨다는 것을 또한 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "상승하다"란 양의 증가를 말한다. 예를 들면, 혈장 HDL 수준을 올린다는 것은 혈장내 HDL의 양을 증가시킨다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "감소하다"란 더 작은 범위, 크기, 양 또는 숫자로 낮추는 것을 의미한다. 예를 들면, 혈장 트리글리세리드 수준을 감소시킨다는 것은 혈장내 트리글리세리드의 양을 낮춘다는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "영역(region)" 또는 "표적 영역(target region)"은 적어도 하나의 인식가능한 구조, 기능, 또는 특징을 가지는 표적 핵산의 부분으로 정의된다. 예를 들면, 표적 영역은 3' UTR, 5' UTR, 엑손, 인트론, 엑손/인트론 졍션(junction) 부분, 코딩 영역 , 해독 개시 영역 , 해독 종료 영역 , 또는 다른 특정된 핵산 영역을 포괄할 수 있다. apo(a)에 대한 구조적으로 특정된 영역은 서열 데이터베이스 이를 테면 NCBI에서 수탁번호에 의해 획득될 수 있고, 이러한 정보는 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 특정 구체예들에 있어서, 표적 영역은 표적 영역 내 하나의 표적 세그먼트의 5' 표적 부위에서 표적 영역의 또다른 표적 세그먼트의 3' 표적 부위까지의 서열을 포괄할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제 2 물질" 또는 "제 2 치료 물질"은 "제 1 물질"과 조합하여 사용될 수 있는 물질을 의미한다. 제 2 치료 물질은 apo(a) 또는 apoB를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하나, 이에 국한되지 않을 것이다. 제 2 물질은 또한 항-apo(a) 항체, apo(a) 펩티드 억제제, 콜레스테롤을 낮추는 물질, 지질을 낮추는 물질, 포도당을 낮추는 물질 및 항-염증 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "세그먼트(segments)"는 핵산 내의 더 작은 하위-부분으로 정의된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "표적 세그먼트"는 하나 또는 그 이상의 안티센스 화합물이 표적으로 하는 표적 핵산의 뉴클레오티드의 서열을 의미한다. "5' 표적 부위"는 표적 세그먼트의 5'-극단 뉴클레오티드를 가리킨다. "3' 표적 부위"는 표적 세그먼트의 3'-극단 뉴클레오티드를 가리킨다. 대안으로, "시작 부위"는 표적 세그먼트의 5'-극단 뉴클레오티드를 말하며, "중단 부위"는 표적 세그먼트의 3'-극단 뉴클레오티드를 가리킨다. 표적 세그먼트는 한 서열의 "시작 부위"에서 시작하고, 또다른 서열의 "중단 부위"에서 종료될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "스태틴(statin)"은 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제하는 물질을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "피하 투여"란 피부 바로 아래 투여하는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상"은 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "심혈관 질환 또는 장애의 증후" 란 심혈관 질환 또는 장애로부터 발생하고, 이에 수반되는 현상이며, 이를 나타내는 지표로 사용된다. 예를 들면, 협심증; 가슴 통증; 숨가쁨; 심계항진; 쇠약; 현기증; 구역질; 발한; 빈맥; 서맥; 부정맥; 심방 세동; 하지의 붓기; 청색증; 피로; 기절; 안면 무감각; 팔다리의 무감각; 근육의 파행 또는 경련; 복부의 팽창(bloating); 또는 발열은 심혈관 질환 또는 장애의 증상이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "표적화하는(targeting)" 또는 "표적화된"이란 표적 핵산에 특이적으로 혼성화하고, 원하는 효과를 유도하는 안티센스 화합물의 기획 및 선별 과정을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료요법적으로 유효량"이란 개체에게 치료요법적으로 이점을 제공하는 약물 물질의 양을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료를 위한 생활방식 변화"는 지방/지방 조직의 질량 및/또는 콜레스테롤을 낮추기 위한 식이 및 생활 습관 변화를 의미한다. 이러한 변화는 심장병 발병 위험을 감소시킬 수 있으며, 일일 총 칼로리, 총 지방, 포화 지방, 다중불포화 지방, 단일 불포화 지방, 탄수화물, 단백질, 콜레스테롤, 불용성 식이섬유의 섭취 권장 사항 및 신체적 권장 사항을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)"이란 질환, 장애, 또는 상태의 변경 또는 개선에 영향을 주기 위하여 본 발명에서 설명되는 화합물을 투여하는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "방지하다(prevent)" 또는 "방지하는(preventing)"이란 본 명세서에서 설명된 질환, 장애, 또는 상태의 하나 또는 그 이상의 증상을 억제 또는 지연시키는 것을 말한다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, ISIS 681257을 대상에게 투여하면 심혈관 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 방지할 것이며, 가령, ISIS 681257을 대상에게 투여하면, 심혈관 장애와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 억제 또는 지연시킬 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "트리글리세리드" 또는 "TG"는 3 개의 지방산 분자와 결합된 글리세롤로 구성된 지질 또는 중성 지방을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유형 2 당뇨병," ("유형 2 진성 당뇨병", "진성 당뇨병, 유형 2 ", "비-인슐린-의존성 당뇨병", "NIDDM", "비만 관련된 당뇨병", 또는 "성인-개시 당뇨병"으로도 알려져 있음)은 인슐린 저항성, 상대적 인슐린 결핍, 및 고혈당증을 주로 특징으로 하는 대사 장애다.
특정 구체예들
본 명세서는 apo(a) 및/또는 Lp(a)와 관련된 하나 또는 그 이상의 질환을 치료, 개선, 지연 또는 방지하기 위한 약물의 제조에 있어서 ISIS 681257의 용도를 제공한다. 특정 구체예에서, ISIS 681257은 다음의 화학 구조를 가진다:
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본 명세서는 본 명세서에서 기술된 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 용도의 키트를 제공하며, 여기서 상기 키트는 (i) ISIS 681257; 그리고 임의선택적으로 (ii) 본 명세서에서 기술된 제 2 물질 또는 요법을 포함한다.
본 발명의 키트는 본 발명에서 설명된 바와 같이 복합 요법으로 명세서에서 기술된 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방, 또는 완화시키기 위하여 상기 키트를 이용하는 지침을 더 포함할 수 있다.
B. 아포리포프로테인 (a) ( apo (a))
하나의 apo(a) 단백질은 이황화 결합을 통하여 단일 아포리포프로테인 B (apoB) 단백질에 연계되어 지질단백질(a) (Lp(a)) 입자를 형성한다. apo(a) 단백질은 크링글 IV 유형 2 반복 도메인 안에 특히 플라스미노겐과 상당 수준의 상동성을 공유한다. apo(a)에서 크링글 반복 도메인은 전-혈전성 및 항-섬유소용해 특성을 담당할 수 있어서, 잠재적으로 죽상경화성 진행을 증가시킬 수 있다고 간주된다. Apo(a)는 IL-6 억제제 (토클리주마브)로 치료받은 류마티스성 관절염 환자의 연구에서 IL-6에 의해 전사적으로 조절되며, 3개월 치료 후 혈장 수준은 30% 감소되었다. Apo(a)는 산화된 인지질에 우선적으로 결합하고, 혈관 염증을 강화시키는 것으로 나타났다. 더욱이, 연구에 따르면, Lp(a) 입자가 내피 투과성을 촉진할 수 있고, 플라스미노겐 활성제 억제제 유형-1 발현을 유도하고, 대식세포 인터루킨-8 분비를 활성화시킬 수 있다고 제안되었다. 중요한 것은, 유전적 연관성 연구에서 Lp(a)가 심근경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환 및 복부 대동맥류의 독립적인 위험 인자라는 사실이 밝혀졌다. 더욱이, 조기 관상 동맥 질환 (PROCARDIS) 연구에서, Clarke et al. 는 관상 동맥 심장 질환과 혈장 Lp(a) 농도 사이의 강력하고 독립적인 연관성을 기술하였다. 추가적으로, Solfrizzi et al.는 증가된 혈청 Lp(a)는 알츠하이머 질환(AD)의 위험 증가와 관련이 있다고 제안하였다. apo(a)를 표적으로 하는 안티센스 화합물은 WO2005/000201 및 US2010-0331390에서 이미 설명되어 있으며, 이들은 전문이 참고자료에 편입되어 있다. Apo(a)를 표적으로 하는 안티센스 올리고핵염기, ISIS-APOARx는 이의 안전성 프로파일을 연구하기 위하여 단계 I 임상 시험에서 평가되었다.
Apo (a) 치료요법적 표시
본 명세서는 대상에서 apo(a)의 발현을 조정하기 위하여 apo(a) 핵산에 표적화된 콘쥬게이트된 안티센스 화합물인, ISIS 681257을 사용하는 방법들을 제공한다. 인간에게 투여될 때, ISIS 681257은 apo(a)의 발현을 감소시킨다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 대상을 치료하기 위한 약학 조성물에 ISIS 681257을 사용하는 방법을 제공한다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 apo(a) 관련된 질환을 가진다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 Lp(a) 관련된 질환을 가진다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 염증, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 상태를 가진다. 특정 구체예들에서, 상기 대상은 염증, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 상태를 가진다.
특정 구체예들에서, 상기 심혈관 질환, 장애 또는 상태 (CVD)는 상승된 Lp(a) 연관된 CVD 위험, 상승된 Lp(a)를 갖는 재환류 심혈관 사건, 대동맥 협착증 (가령, 높은 Lp(a) 연관된 석회화 대동맥 판막 협착증), 동맥류 (가령, 복부 대동맥류), 협심증, 부정맥, 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 관상 동맥 질환, 관상심장질환, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지질혈증, 심근경색, 말초 혈관 질환 (가령, 말초 동맥 질환), 뇌졸중 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예들에서, ISIS 681257은 심혈관 질환, 장애 또는 상태의 표현형 또는 생리학적 표지를 조정한다. 예를 들면, 인간에게 ISIS 681257을 투여하면, 치료받지 않은 대상과 비교하였을 때, Lp(a), LDL 및 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 생리학적 표지 또는 표현형의 조정은 ISIS 681257에 의한 apo(a)의 억제와 연관될 수 있다.
특정 구체예들에서, 심혈관 질환, 장애 또는 상태의 생리학적 표지들은 정량화가능할 수 있다. 예를 들면, Lp(a), LDL 또는 콜레스테롤 수준은 예를 들면, 표준 지질 테스트에 의해 측정 및 정량화될 수 있다. 이러한 표지들의 경우, 특정 구체예들에서, 상기 표지들은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99% 또는 이들 값중 임의의 두 개에 의해 한정되는 범위로 감소될 수 있다.
심혈관 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상을 예방, 치료 또는 개선을 필요한 대상에서 이를 위한 방법들이 또한 본 명세서에서 제공된다. 특정 구체예들에서, 심혈관 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 개시 속도를 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 구체예들에서, 심혈관 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 심각성을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구체예에서, 이들 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 치료요법적으로 유효량의 ISIS 681257을 투여하는 것을 포함한다.
상기 심혈관 질환, 장애 또는 상태는 많은 신체적 증상에 의해 특징화될 수 있다. 심혈관 질환, 장애 또는 상태와 연관된 것으로 당업자에 공지된 임의의 증상은 본 명세서에서 기술하고 있는 화합물과 방법에 의해 예방, 치료, 개선 또는 그렇지 않으면 조정될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 증상들은 협심증, 가슴 통증, 숨가쁨, 심계항진, 쇠약, 현기증, 구역질, 발한, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심방 세동, 하지의 붓기, 청색증, 피로, 기절, 안면 무감각, 팔다리의 무감각, 근육의 파행 또는 경련, 복부의 팽창, 또는 발열을 포함하나, 이에 국한되지 않은 임의의 것일 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기 대사성 질환, 장애 또는 상태는 고혈당증, 사건당뇨병, 당뇨병 (유형 I 및 유형 II), 비만, 인슐린 저항성, 대사성 증후군 그리고 당뇨병 이상지질혈증을 포함하나, 이에 국한되지 않은 임의의 것일 수 있다.
특정 구체예들에서, ISIS 681257은 대사성 질환, 장애 또는 상태의 표현형 또는 생리학적 표지를 조정한다. 예를 들면, 인간에게 ISIS 681257을 투여하면 치료받지 않은 대상과 비교하였을 때, 포도당 및 인슐린 저항성 수준을 감소시킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 생리학적 표지 또는 표현형의 조정은 ISIS 681257에 의한 apo(a)의 억제와 연관될 수 있다.
특정 구체예들에서, 대사성 질환, 장애 또는 상태의 생리학적 표지들은 정량화가능할 수 있다. 예를 들면, 포도당 수준 또는 인슐린 저항성은 당해 분야에 공지된 표준 시험에 의해 측정되고 정량화될 수 있다. 이러한 표지들의 경우, 특정 구체예들에서, 상기 표지들은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99% 또는 이들 값중 임의의 두 개에 의해 한정되는 범위로 감소될 수 있다. 또다른 실시예에서, 인슐린 민감성은 당해 분야에 공지된 표준 시험에 의해 측정되고 정량화될 수 있다. 이러한 표지들의 경우, 특정 구체예들에서, 상기 표지들은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99% 또는 이들 값중 임의의 두 개에 의해 한정되는 범위로 증가될 수 있다.
대사성 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상을 예방, 치료 또는 개선을 필요한 대상에서 이를 위한 방법들이 또한 본 명세서에서 제공된다. 특정 구체예들에서, 대사성 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 개시 속도를 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 구체예들에서, 대사성 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 심각성을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구체예에서, 이들 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 치료요법적으로 유효량의 ISIS 681257을 투여하는 것을 포함한다.
상기 대사성 질환환, 장애 또는 상태는 많은 신체적 증상에 의해 특징화될 수 있다. 대사성 질환, 장애 또는 상태와 연관된 것으로 당업자에 공지된 임의의 증상은 본 명세서에서 기술하고 있는 화합물과 방법에 의해 예방, 치료, 개선 또는 그렇지 않으면 조정될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 증상은 과다한 소변 생산 (다뇨증), 과도한 갈증과 수분 섭취 증가 (수면다발증), 흐린 시력, 원인 불명의 체중 감소 및 혼수 상태중 임의의 것이 될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예들에서, 상기 염증 질환, 장애 또는 상태는 상승된 Lp(a) 연관된 CVD 위험, 상승된 Lp(a)를 갖는 재환류 심혈관 사건, 대동맥 협착증 (가령, 높은 Lp(a)와 연관된 석회화 대동맥 판막 협착증), 관상 동맥 질환 (CAD), 알츠하이머 질환 및 혈전색전증 질환, 장애 또는 상태를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 특정 혈전색전증 질환, 장애 또는 상태는 뇌졸중, 혈전증, 심근경색 및 말초 혈관 질환을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예들에서, ISIS 681257은 염증성 질환, 장애 또는 상태의 표현형 또는 생리학적 표지를 조정한다. 예를 들면, 인간에게 ISIS 681257의 투여는 치료받지 않은 대상과 비교하였을 때, 염증 사이토킨 또는 다른 염증 표지들을 감소시킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 생리학적 표지 또는 표현형의 조정은 ISIS 681257에 의한 apo(a)의 억제와 연관될 수 있다.
특정 구체예들에서, 염증 질환, 장애 또는 상태의 생리학적 표지들은 정량화가능할 수 있다. 예를 들면, 사이토킨 수준은 당해 분야에 공지된 표준 시험에 의해 측정되고 정량화될 수 있다. 이러한 표지들의 경우, 특정 구체예에서, 상기 표지들은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 이들 값중 임의의 두 개에 의해 한정되는 범위로 감소될 수 있다.
염증성 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상을 예방, 치료 또는 개선을 필요한 대상에서 이를 위한 방법들이 또한 본 명세서에서 제공된다. 특정 구체예들에서, 염증 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 개시 속도를 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 구체예들에서, 염증 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 심각성을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 구체예에서, 이들 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 치료요법적으로 유효량의 ISIS 681257을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에서, apo(a) 관련된 질환, 장애 또는 상태를 갖는 개체를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 명세서에서 기술된 치료요법적으로 유효량의 하나 또는 그 이상의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 상승된 apo(a) 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, Lp(a) 관련된 질환, 장애 또는 상태를 갖는 개체를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 명세서에서 기술된 치료요법적으로 유효량의 하나 또는 그 이상의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 상승된 Lp(a) 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 개체는 염증, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 상태를 갖는다. 특정 구체예들에서, 치료요법적으로 유효량의 ISIS 681257의 투여에 apo(a) 또는 Lp(a) 수준 감시가 수반된다. 특정 구체예들에서, 치료요법적으로 유효량의 ISIS 681257의 투여에는 ISIS 681257에 대한 개체의 반응을 확인하기 위하여, apo(a)의 발현과 연관된 염증, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 또는 다른 질환 과장의 표지들을 감시하는 것이 수반된다. ISIS 681257 투여에 대한 개체의 반응은 의사가 ISIS 681257을 이용한 치료 중개 기간 및 그 양을 결정하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, ISIS 681257 투여는 apo(a)를 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 이들 값중 임의의 두 개에 의해 한정되는 범위로 감소시킨다. 특정 구체예들에서, apo(a) 발현은 최소한 ≤100mg/dL, ≤90mg/dL, ≤80mg/dL, ≤70mg/dL, ≤60mg/dL, ≤50mg/dL, ≤40mg/dL, ≤30mg/dL, ≤20 mg/dL 또는 ≤10mg/dL로 감소된다.
특정 구체예에서, ISIS 681257 투여는 Lp(a)를 적어도 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 이들 값중 임의의 두 개에 의해 한정되는 범위로 감소시킨다. 특정 구체예들에서, Lp(a) 발현은 최소한 ≤200mg/dL, ≤190mg/dL, ≤180mg/dL, ≤175mg/dL, ≤170mg/dL, ≤160mg/dL, ≤150mg/dL, ≤140mg/dL, ≤130mg/dL, ≤120mg/dL, ≤110mg/dL, ≤100mg/dL, ≤90mg/dL, ≤80mg/dL, ≤70mg/dL, ≤60mg/dL, ≤55mg/dL, ≤50mg/dL, ≤45mg/dL, ≤40mg/dL, ≤35mg/dL, ≤30mg/dL, ≤25mg/dL, ≤20mg/dL, ≤15mg/dL, 또는 ≤10mg/dL로 감소된다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 약물 제조에 ISIS 681257를 사용하는 방법을 제공한다. 특정 구체예들에서, ISIS 681257를 포함하는 약학 조성물은 염증, 심혈관 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 또는 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 약물 제조에 이용된다.
Apo (a) 치료 집단
Lp(a) 수준이 높은 특정 대상은 다양한 질환의 상당한 위험에 처해 있다 (Lippi et al., Clinica Chimica Acta,2011,412:797-801; Solfrizz et al.). 예를 들면, Lp(a) 수준이 ≥75 나노몰/리터 (nmol/L) 또는 ≥30mg/dL이상인 대상은 다양한 질환에 대한 위험이 증가된 것으로 간주된다. 높은 Lp(a) 수준이 높은 많은 대상에서, 현재 치료는 이들의 Lp(a) 수준을 안정적인 수준으로 감소시킬 수 없을 것이다. Apo(a)는 Lp(a)의 형성에 중요한 역할을 하고, 따라서 apo(a)의 감소는 (a)를 감소시킬 수 있고, Lp(a) 연관된 질환을 예방, 치료 또는 완화시킬 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 기술된 화합물 및 방법으로 치료는 상승된 apo(a) 수준 및/또는 Lp(a) 수준을 갖는 인간을 위한 것이다. 특정 구체예들에서, 상기 인간은 ≥10mg/dL, ≥20mg/dL, ≥30mg/dL, ≥40mg/dL, ≥50mg/dL, ≥60mg/dL, ≥70mg/dL, ≥80mg/dL, ≥90mg/dL 또는 ≥100mg/dL의 apo(a) 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 인간은 ≥10mg/dL, ≥15mg/dL, ≥20mg/dL, ≥25mg/dL, ≥30mg/dL, ≥35mg/dL, ≥40mg/dL, ≥50mg/dL, ≥60mg/dL, ≥70mg/dL, ≥80mg/dL, ≥90mg/dL, ≥100mg/dL, ≥110mg/dL, ≥120mg/dL, ≥130mg/dL, ≥140mg/dL, ≥150mg/dL, ≥160mg/dL, ≥170mg/dL, ≥175mg/dL, ≥180mg/dL, ≥190mg/dL, ≥200mg/dL의 Lp(a) 수준을 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 인간은 정상적인 상한을 넘어선 apo(a) 수준을 갖는데, 가령, 여기서 상기 인간은 ≥30mg/dL, ≥35mg/dL, ≥40mg/dL, ≥50mg/dL, ≥60mg/dL, ≥70mg/dL, ≥80mg/dL, ≥90mg/dL, ≥100mg/dL, ≥110mg/dL, ≥120mg/dL, ≥130mg/dL, ≥140mg/dL, ≥150mg/dL, ≥160mg/dL, ≥170mg/dL, ≥175mg/dL, ≥180mg/dL, ≥190mg/dL, ≥200mg/dL의 apo(a) 수준을 갖는다.
특정 Apo (a) 투여 양생법
특정 구체예들에서, ISIS 681257은 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서,5 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서,10 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서,15 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서,20 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서,25 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서,30 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다.
특정 구체예들에서, ISIS 681257은 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 40 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 50 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 60 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 70 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 80 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 90 mg의 ISIS 681257이 인간 대상에게 투여된다.
특정 구체예들에서, ISIS 681257은 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 5 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 10 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 15 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 20 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 25 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 30 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 상기 투여 기간은 일주일이다. 특정 구체예들에서, 오직 하나의 투여분량이 상기 투여 기간 동안 제공된다.
특정 구체예들에서, 5 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 10 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 15 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 20 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 25 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 30 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 40 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 50 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 60 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 70 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 80 mg의 ISIS 681257은 매주 인간 대상에게 투여된다.
특정 구체예들에서, ISIS 681257은 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 20 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 30 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 40 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 50 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 60 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 70 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 80 mg의 ISIS 681257은 투여기간 동안 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 상기 투여 기간은 1개월이다. 특정 구체예들에서, 상기 투여 기간은 4 주다. 특정 구체예들에서, 오직 하나의 투여분량이 상기 투여 기간 동안 제공된다.
특정 구체예들에서, 20 mg의 ISIS 681257은 매 4주마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 30 mg의 ISIS 681257은 매 4주마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 40 mg의 ISIS 681257은 매 4주마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 50 mg의 ISIS 681257은 매 4주마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 60 mg의 ISIS 681257은 매 4주마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 70 mg의 ISIS 681257은 매 4주마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 80 mg의 ISIS 681257은 매 4주마다 인간 대상에게 투여된다.
특정 구체예들에서, 20 mg의 ISIS 681257은 1개월 마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 30 mg의 ISIS 681257은 1개월 마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 40 mg의 ISIS 681257은 1개월 마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 50 mg의 ISIS 681257은 1개월 마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 60 mg의 ISIS 681257은 1개월 마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 70 mg의 ISIS 681257은 1개월 마다 인간 대상에게 투여된다. 특정 구체예들에서, 80 mg의 ISIS 681257은 1개월 마다 인간 대상에게 투여된다.
C. 특정 약학 조성물
특정 구체예에서, 본 명세서는 하나 이상의 안티센스 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 특정 구체예에서, 이러한 약학적 조성물은 적절한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 살균 식염수 용액 및 하나 이상의 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 이러한 약학적 조성물은 살균 식염수 용액 및 하나 이상의 안티센스 화합물로 구성된다. 특정 구체예에서, 살균 식염수는 약제 등급 식염수이다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 살균수를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 살균수로 구성된다. 특정 구체예에서, 살균 식염수는 약제 등급 물이다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 포스페이트-완충 식염수(PBS)를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 안티센스 화합물 및 살균 PBS로 구성된다. 특정 구체예에서, 살균 식염수는 약제 등급 PBS다.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물은 약학 조성물 또는 제제(formulations)를 만들기 위한 약학적으로 수용가능한 활성 및/또는 비활성 물질과 혼합될 수 있다. 약학적 조성물의 제형화를 위한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 수준, 또는 투여되어야 하는 용량을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수많은 기준에 의존적이다.
특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 변형된 올리고뉴클레오티드와 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 특정 구체예들에서, 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀라아제, 스테아레이트 마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 히드록시 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 제공된 약학 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예로는 리포좀 및 에멀젼이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 특정 약학 조성물을 제조하는데 유용하다. 특정 구체예들에서, 디메틸 설폭시드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 구체예들에서, 약학 조성물은 주사 (가령, 정맥내, 피하, 근육내, 등등)에 의한 투여용으로 준비된다. 이러한 특정 구체예에서, 약학 조성물은 담체를 포함하고, 물 또는 생리학적으로 양립가능한 완충액, 예를 들어 행크스 용액(Hanks's solution), 링거액(Ringer's solution) 또는 생리 식염수 완충액과 같은 수용액으로 제형 화된다. 특정 구체예들에서, 다른 성분 (예를 들면, 용해도를 보조하거나 방부제로서 작용하는 성분)이 포함된다. 특정 구체예들에서, 주사가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 및 이와 유사한 것들을 사용하여 제조된다. 특정의 주사용 약학 조성물은 단위 투약형, 예를 들어 앰플 또는 다중-투여용 용기로 제공된다. 주사용 특정 약학 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 운반체내 에멀션일 수 있고, 그리고 제형화 물질 이를 테면 현탁, 안정화 및/또는 분산 물질들을 포함할 수 있다. 주사용 약학 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 참기름과 같은 지방성 오일, 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르 및 리포솜을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 이를 테면 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 솔비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의선택적으로, 이러한 현탁액은 매우 높은 농도의 용액이 만들어질 수 있도록, 약학 물질의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 물질을 또한 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서는 본 발명의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 방법을 제공한다. 적절한 투여 경로는 비경구 (가령, 정맥내, 근육내, 척수내, 및 피하) 경로를 포함한다.
비-제한적인 개시 및 참고로서의 포함
본 명세서에 기술된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 구체예와 함께 구체적으로 기술되었지만, 이하의 실시예는 본 명세서에 기술된 화합물을 예시하는 목적을 수행할 뿐이며 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 출원에 나열된 각각의 문헌, GenBank 수탁 번호 및 이와 유사한 것들은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
비록 본 출원에 첨부된 서열 목록이 각각의 서열을 요망되는 바와 같이 실제로 "RNA" 또는 "DNA"로 식별하지만, 이들 서열은 화학적 변형의 임의의 조합으로 변형될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 기술된 변형된 올리고뉴클레오티드에 대한 이러한 "RNA" 또는 "DNA"같은 표시가 특정한 경우에 임의적일 수 있음을 곧 이해할 것이다. 예를 들면, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 변형된 당을 가지는 DNA(2'-OH는 DNA의 자연적인 2'-OH에 대한 것) 또는 변형된 염기를 가지는 RNA(티민(메틸화된 우라실)은 RNA의 자연적인 우라실에 대한 것)로 기술될 수 있다.
따라서, 서열 목록의 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 명세서에 제공된 핵산 서열은 변형된 핵염기를 가지는 이러한 핵산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자연적인 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포괄하는 것으로 의도된다. 제안적이지는 않지만, 추가적인 예시를 위해, 핵염기 서열 "ATCGATCG"을 가지는 올리고뉴클레오티드는 변형되었든, 또는 변형되지 않았든 상관없이, RNA 염기를 포함하는 화합물, 가령 서열 "AUCGAUCG"를 가지는 부류, 그리고 일부 DNA 염기와 일부 RNA 염기를 갖는 부류, 가령 "AUCGATCG" 그리고 다른 변형된 염기를 가진 올리고뉴클레오티드, 가령, "ATmeCGAUCG" (이때 meC는 5-위치에 메틸 기를 포함하는 시토신 염기를 나타냄)를 가지는 부류를 포함하는 이러한 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 이러한 핵염기 서열을 가지는 임의의 올리고뉴클레오티드를 포괄한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시 구체예를 예시하며, 이에 제한하는 것은 아니다. 또한, 특정 구체예가 제공되는 경우, 본 발명자는 이들 특정 구체예의 일반적인 적용을 고려하였다. 예를 들면, 특정 모티프를 갖는 올리고뉴클레오티드의 개시는 동일하거나 또는 유사한 모티프를 갖는 추가의 올리고뉴클레오티드에 대한 합당한 뒷받침을 제공한다. 그리고, 예를 들어, 특정한 고친화성 변형이 특정 위치에 나타나는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 동일한 위치에서의 다른 고친화성 변형이 적합하다고 여겨진다.
실시예 1: ISIS 681257　임상 시험
본 명세서에서 설명된 바와 같이, 상승된 Lp(a)를 지닌 건강한 지원자에 대하여 이중 맹검, 위약 대조된, 투여분량 확대에 의한 단계 1 연구가 실행되어 ISIS 681257의 단일 및 다중 투여분량의 투여 후, 안전성, 내약성, 약물 동력학 (PK) 및 약력학 (PD)을 평가하였다. ISIS 681257은 WO 2014/179625에서 이미 설명되었으며, 상기에서 또한 설명되었다. ISIS 681257은 Lp(a)를 억제하는데 강력하고, 인간이 아닌 대상에게 투여할 때 내성이 있는 것으로 나타났다. 이 후속 연구는 인간 대상에게 투여했을 때, 예상치 못하게 개선된 ISIS 681257의 특성을 나타냈다.
스크리닝(Screening)
치료 최대 28 일 전까지, 대상은 연구에 참여할 자격이 있는지에 대하여 선별되었다. 이 연구의 참여 기준은 다음과 같다:
1 동의 시점에서 연령 18-65세, 체중 ≥ 50 kg인 건강한 남여
2. BMI < 35.0 kg/m2
3. 스크리닝때, 반드시 Lp(a) ≥ 75 나노몰/리터 (nmol/L) (≥ 30 mg/dL)을 갖는 대상. Lp(a) 사전-스크리닝 프로토콜을 통해 얻은 Lp(a) 값은 투약 6 개월 이내에 측정된 경우, 이 기준을 충족하는데 사용할 수도 있다.
연구 약물
마개 달린 유리 바이알에 함유된 연구 약물 ISIS 681257 (100 mg/mL, 0.8 mL) 용액을 사용했다.　 바이알은 1회용으로만 사용되었다. ISIS 681257 용액 및 위약 (0.9 % 멸균 생리 염수)의 투여분량은 내용을 알고 있는(unblinded) 약사 (또는 자격을 갖춘 대리인)가 준비했다. 숙련된 전문가가 ISIS 681257 또는 위약을 각 투여 일에 복부, 허벅지 또는 상완 외측 부위의 피하(sc) 주사로 약물 또는 위약에 대한 정보없이(blindly) 투여했다.
치료 및 치료-후 평가
이 연구에 등록된 대상은 2개 치료 군으로 나뉘었다: 단일 증량(Single Ascending) 투여분량 (SAD) 또는 다중 증량(Multiple Ascending) 투여분량 (MAD).
실시예 1A: 단일-증량 투여분량 (SAD)
약 28 명의 대상이 본 연구의 SAD 부분에 등록되었으며, 위약에 대한 ISIS 681257 대상을 3:1로 하여, 4 명 또는 8 명 대상 코호트 집단으로 무작위 분류되었다. 상기 대상에게 위약 또는 ISIS 681257을 표 1에 기재된 용량으로 투여했다.
Figure 112018047458922-pct00005
ISIS 681257 또는 위약의 단일 용량으로 치료한 후, 대상을 최대 90 일 동안 추적하여, 약물의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 모니터링하였다. 추적 관찰 기간 동안, 대상은 연구 2, 3, 8, 15 및 30 일차 (그리고 코호트 C, D 및 E의 경우 치료 후 50, 70 및 90 일차)에 안전성 및 실험실 평가 (채혈), 모니터링, 동반 약물 사용 기록 및 부작용 (AE) 수집을 위하여 연구 센터를 방문하였다. 소변과 대변 수집도 특정 일에 수행되었다. 대상의 치료 후 평가를 위해 대상의 모든 방문 시간은 최대 ± 1 일의 방문 창을 갖는다.
혈청 샘플의 분석에서 치료 후 2 일, 4 일, 8 일, 15 일 및 30 일차 측정된 ISIS 681257의 단일 투여 후 Lp(a) 수준에서 용량 의존적인 감소를 보였다(코호트 C, D 및 E는 약 50 일, 70 일 및 90 일 후 평가되었다). 기준으로부터 Lp(a)의 평균 변화 백분율로 나타낸 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112018047458922-pct00006
추가적으로, apo(a) 아이소폼, 지질단백질-연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2), 분비성 포스포리파제A2(sPLA2), 아포리포프로테인 B (OxPL-apoB)와 연관된 산화된 인지질, 그리고 아포리포프로테인(a)와 연관된 산화된 인지질 (OxPL-apo(a))의 분석이 실행되었다.
연구 센터 방문 일정 동안, ISIS 681257의 안전성과 내약성은 대상에서 임상적으로 평가되었다. 임상 직원은 다음 중 하나 또는 그 이상을 수집 및/또는 측정하여 안전성과 내약성을 평가했다: 부작용 (AEs), 삶의 질 평가, 수반되는 약물/절차 정보, 바이탈 신호, 신체 검사 결과 (예, 주사 부위 반응 (ISRs) 또는 독감-유사 증상 (FLSs)), 허리 둘레, 피부주름 측정, DEXA 스캔, 심전도 (ECG), 간 MRI 및 초음파심장심전도.
혈청 화학 (가령, ALT, AST, 빌리루빈, 크레아티닌, BUN), 소변검사, 응고 (가령, aPTT (sec), PT (sec), INR, 플라스미노겐), 보체(가령,C5a, Bb), 혈액학 (가령, 헤마토크릿, 백혈구, 혈소판), 면역 기능, 갑상선기능, 염증 (hsCRP), 지질 패널 (가령, 총 콜레스테롤, HDL, LDL, TG, apoB, VLDL), ISIS 681257 혈장 최저(trough) 농도, 및/또는 면역원성 테스트와 같은 실험실 측정을 대상 시료에서 실행하여, 각 대상의 건장 및 안정성 그리고 약물의 PD를 평가하였다.
대상 시료의 실험실 측정도 약물의 PK 프로파일링에 사용되었다. 예를 들면, 시료를 사용하여 ISIS 681257 및/또는 이의 대사 산물의 양 및 안정성을 측정하고, 약물 결합 단백질을 평가하고, 및/또는 혈장 성분을 갖는 ISIS 681257의 다른 작용을 평가 하였다.
ISIS 681257을 사용한 단일 투여분량 치료와 다중 투여분량 치료는 모두 시험된 임상적 관련 투여분량에서 임의의 안전성 또는 내성 문제를 야기하지 않았다. 어떤 ISRs도 관찰되지 않았고, 어떠한 실험실 검사에서도 부작용이 발견되지 않았고,　 간 효소 ALT 및 AST는 상승되지 않았다.
상기 결과는 놀라운 것인데, 그 이유는 콘쥬게이트안된 화합물 (ISIS494372)과 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물 (ISIS 681257) 모두가 관련된 이전 실험에서 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물을 본 명세서에서 보고된 인간에게 첫 투여 후 관찰되는 것보다 더 낮은 효능 및/또는 더 짧은 작용 기간을 가질 것이라고 제시되었기 때문이다 (가령, WO2014/179625의 실시예 89, 100 및 108, 그리고 Tsimikas et al., Lancet, 2015 Oct 10; 386:1472-83 참고). 이와 같은 놀라운 결과에 근거하여, 인간을 치료할 때, GalNAc 콘쥬게이트된 화합물 (ISIS681257 또는 이의 염)은 GalNAc 콘쥬게이션 화합물의 초기 생체 내 시험에 기초하여 예상된 것보다 더 낮은 투여량 및/또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 이것은 인간을 치료하는데 있어서 하나 이상의 매우 중요한 개선점을 제공할 수 있는데, 가령, 저용량 투여 요법을 통해 치료 비용 감소, 환자 순응도 개선, 투여된 의약 제품의 부피 감소 및/또는 잠재 유해 사례의 잠재적 위험 감소 가능성을 제공할 수 있다.
실시예 1B: 다중 증량 투여분량 (MAD)
30명의 대상이 본 연구의 MAD 부분에 등록되었으며, 위약에 대한 ISIS 681257 대상을 4:1로 하여, 10개의 코호트로 무작위로 분류되었다. 상기 대상에게 위약 또는 ISIS 681257을 표 3에 기재된 용량으로 투여했다. 총 6 회 투여분량의 약물 또는 위약을 각 대상에게 투여하였다: 로딩 투여분량을 연구 1주 (제1투여분량), 1, 3, 5 및 8일차에 투여하고; 유지 투여분량을 연구 15 및 22일차에 매주 투여하였다.
Figure 112018047458922-pct00007
ISIS 681257 또는 위약으로 치료하는 동안, 그리고 치료 후 최대 13 주 동안, 약물의 안전성, 내약성, PK 및 PD에 대해 대상을 모니터링하였다. 치료 기간 및 추적 기간 동안 대상은 안전 및 임상 실험 평가(채혈), 모니터링, 수반 약물 사용 기록 및 AE 이벤트 수집을 위해 연구 5, 8, 15, 22, 29, 36, 50, 64, 85 및 113일차에 방문을 위해 연구 센터를 방문한다. 소변과 대변 수집도 특정 일에 수행되었다. 대상의 치료 후 평가를 위해 대상의 모든 방문 시간은 최대 ± 1 일의 방문 창을 갖는다.
혈청 샘플의 분석은 치료 시작 후 5 일, 8 일, 15 일, 22 일, 29 일 및 36 일 후에 측정하였을 때, ISIS 681257의 다중 투여 후 Lp(a) 수준의 감소를 나타냈다. 기준으로부터 Lp(a)의 평균 변화 백분율로 나타낸 결과를 표 4에 나타내었다. 놀랍게도, ISIS 681257의 단일 투여분량 후, Lp(a)의 수준은 계속 떨어지며, AA의 경우 약 50 일에 최저 수준에 도달한다. 이것은 ISIS 681257의 유효 반감기가 예상보다 오래 걸리는 것으로 나타났다. 추가적으로, 코호트 BB와 CC는 ISIS 681257 투여 후 36 일 동안 Lp(a)의 지속적인 감소를 보여준다.
Figure 112018047458922-pct00008
Figure 112018047458922-pct00009
인간 대상에서 ISIS 681257은 Lp(a)에서 용량 의존적이고, 지속적인 통계적으로 유의적인 감소를 나타내었으며, 4.5 mg의 ED50을 나타냈다. ISIS 681257은 ISIS 494372 (이전에 WO 2013/177468에 기술된 동일한 핵염기 서열 및 길이의 콘쥬게이트안된 안티센스 화합물)보다 ≥30-배 더 강력하다는 예기치 않는 사실이 밝혀졌다. ISIS 494372와 ISIS 681257(WO2014/179625에서 보고됨)을 모두 포함하는 이전의 실험은 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물이 생쥐에서보다 높은 생체 내 효능으로부터 이익을 얻었음을 나타내었지만, 이 초기 실험은 인간에서 예상치 못한 ≥ 30 배의 개선을 나타내지도 예측하지 못했다. 추가적으로, 10 mg 다중-투여분량 코호트의 경우, 36 일 이후의 데이터 포인트는 8 명의 환자 중 6 명의 경우 Lp(a) 레벨의 최하위가 약 50 일까지 달성되지 않았음을 나타내는데, 인간에서 ISIS 681257은 ISIS 494372와 비교하여 예상치 못한 긴 반감기 (T1/2)를 보였고(Tsimikas et al., Lancet,2015Oct10;386:1472-83), 그리고 이점은 ISIS 494372와 ISIS　681257 모두가 관련된 마우스에서 있었던 이전 실험에서 드러나지 않았거나 또는 예상되지 않았다.
추가적으로, apo(a) 아이소폼, 지질단백질-연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2), 분비성 포스포리파제A2(sPLA2), 아포리포프로테인 B (OxPL-apoB)와 연관된 산화된 인지질, 그리고 아포리포프로테인(a)와 연관된 산화된 인지질 (OxPL-apo(a))의 분석이 실행되었다. 이들 결과에서 LDL 콜레스테롤, 아포리포프로테인 B (apoB), 그리고 apoB 및 apo(a)와 연관된 산화된 인지질(OxPL)에서 상당한 감소를 나타내었다. 따라서, Lp(a) 감소는 LDL-C와 apoB-100의 감소뿐만 아니라 전염증성 OxPL의 유의적인 감소와 함께 발생했고, 이는 심혈관 질환과 석회 동맥 판막 협착을 매개하는 몇 가지 인과 경로에 대한 유익한 효과와 일치한다. Viney, et al. Lancet, 2016, Sep 2016; 388: 2239-53 참고.
연구 센터 방문 일정 동안, ISIS 681257의 안전성과 내약성은 대상에서 임상적으로 평가되었다. 임상 직원은 다음 중 하나 또는 그 이상을 수집 및/또는 측정하여 안전성과 내약성을 평가했다: 부작용 (AEs), 삶의 질 평가, 수반되는 약물/절차 정보, 바이탈 신호, 신체 검사 결과 (예, 주사 부위 반응 (ISRs) 또는 독감-유사 증상 (FLSs)), 허리 둘레, 피부주름 측정, DEXA 스캔, 심전도 (ECG), 간 MRI 및 초음파심장심전도.
혈청 화학 (가령, ALT, AST, 빌리루빈, 크레아티닌, BUN), 소변검사, 응고 (가령, aPTT (sec), PT (sec), INR, 플라스미노겐), 보체(가령,C5a, Bb), 혈액학 (가령, 헤마토크릿, 백혈구, 혈소판), 면역 기능, 갑상선기능, 염증 (hsCRP), 지질 패널 (가령, 총 콜레스테롤, HDL, LDL, TG, apoB, VLDL), ISIS 681257 혈장 최저(trough) 농도, 및/또는 면역원성 테스트와 같은 실험실 측정을 대상 시료에서 실행하여, 각 대상의 건장 및 안정성 그리고 약물의 PD를 평가하였다.
대상 시료의 실험실 측정도 약물의 PK 프로파일링에 사용되었다. 예를 들면, 시료를 사용하여 ISIS 681257 및/또는 이의 대사 산물의 양 및 안정성을 측정하고, 약물 결합 단백질을 평가하고, 및/또는 혈장 성분을 갖는 ISIS 681257의 다른 작용을 평가 하였다.
ISIS 681257을 사용한 다중 투여분량 치료로 인해 안전성이나 내약성 문제가 발생하지 않았다. ISR 또는 FLS는 관찰되지 않았다. 간 효소 ALT 및 AST는 상승되지 않았다.
인간의 역가가 ≥30 배 개선된 것은 기대했던 것보다 훨씬 컸다. 상기 결과는 놀라운 것인데, 그 이유는 콘쥬게이트안된 화합물 (ISIS 494372)과 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물 (ISIS 681257) 모두가 관련된 이전 실험에서 GalNAc 콘쥬게이트된 화합물은 본 명세서에서 보고된 인간에게 첫 투여 후 관찰되는 것보다 더 낮은 효능 및/또는 더 짧은 작용 기간을 가질 것이라고 제시되었기 때문이다 (가령, WO2014/179625의 실시예 89, 100 및 108, 그리고 Tsimikas et al., Lancet, 2015 Oct 10; 386:1472-83 참고). 이와 같은 놀라운 결과에 근거하여, 인간을 치료할 때, GalNAc 콘쥬게이트된 화합물 (ISIS 681257 또는 이의 염)은 GalNAc 콘쥬게이션 화합물의 초기 생체 내 시험에 기초하여 예상된 것보다 더 낮은 투여량 및/또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 이것은 인간을 치료하는데 있어서 하나 이상의 매우 중요한 개선점을 제공할 수 있는데, 가령, 저용량 투여 요법을 통해 치료 비용 감소, 환자 순응도 개선, 투여된 의약 제품의 부피 감소 및/또는 잠재 유해 사례의 잠재적 위험 감소 가능성을 제공할 수 있다.
실시예 2: 투여 양생법
ISIS 681257의 최적 임상 투여분량 요법을 평가하기 위해 진행중인 단계 1 임상 시험 결과를 기반으로 한 모델링이 수행되었다.
매주 투여
도 1a-c. 예상된 매주 투여 양생법. 20 mg (도 1a), 30 mg (도 1b) 또는 40 mg (도 1c)의 투여분량에서 매주 ISIS 681257의 투여에 의해 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한 차트를 나타낸다. Lp(a)는 ≥ 80%의 항정 상태(steady state) 감소를 나타낸다.
매월 투여
도 2a-b. 예상된 월별 투여 양생법. 60 mg(도 2a) 및 80 mg(도 2b)의 투여분량에서 월별로 투여된 ISIS681257의 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한 차트를 나타낸다. Lp(a)는 약 80%의 항정 상태(steady state) 감소를 나타낸다.
2 개월 투여
도 3. 예상된 2-개월 투여 양생법. 2개월 마다마다 80 mg 투여분량으로 투여된 ISIS 681257의 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한 차트를 나타낸다. Lp(a)는 약 80%의 항정 상태(steady state) 감소를 나타낸다.
분기별 투여
도 4. 예상된 분기별 투여 양생법. 분기별 80 mg 투여분량으로 투여된 ISIS 681257의 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한 차트를 나타낸다. Lp(a)는 80%의 항정상태 감소와 최대 감소 > 90%를 나타낸다.
실시예 3: 투여 양생법
위에서 설명한 단계 1 연구가 완료된 후, ISIS 681257의 최적 임상 투여분량 양생법을 평가하기 위해 추가 모델링을 수행했다.
매주 투여
도 6a-d. 예상된 매주 투여 양생법. 5 mg (도 6a), 10 mg (도 6b), 20 mg (도 6c), 및 30 mg (도 6d)의 투여분량에서 ISIS 681257를 주 단위를 투여하여 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한 차트를 나타낸다. 짙은 중간 선은 예상 분량을 나타내며, 맨 위와 맨 아래 선은 90 % 신뢰 구간을 나타낸다.
매월 투여
도 5a-d. 예상된 월별 투여 양생법. 20 mg(도 5a), 40 mg(도 5b), 60 mg (도 5c), 및 80 mg (도 5d)의 투여분량에서 월단위로 투여된 ISIS681257의 Lp(a)에 대한 효과를 모델링한 차트를 나타낸다. 짙은 중간 선은 예상 분량을 나타내며, 맨 위와 맨 아래 선은 90 % 신뢰 구간을 나타낸다.
실시예 4: 고지질단백질혈증 (a) 및 확정된 심혈관 질환 (CVD) 환자에게 ISIS 681257를 피하 투여하는 무작위, 이중- 맹검 , 위약-조절된, 투여분량 범위의 단계 2 연구
본 명세서에서 기술된 연구는 고지질단백질혈증(a) 및 확정된 심혈관 질환 (CVD) 환자에서 혈장 Lp(a) 수준 감소를 위한 ISIS 681257의 상이한 투여분량 및 투여 양생법의 효과를 평가하고, ISIS 681257의 내인성이 포함된 안전성 평가를 위한 연구다. CVD는 문서화된 관상 동맥 질환, 뇌졸중, 또는 말초 동맥 질환으로 규정된다. 환자는 또한 Lp(a) 혈장 수준 ≥60mg/dL을 보유해야만 한다. ISIS 681257는 고지질단백질혈증(a) 및 확정된 CVD를 갖는 환자에게 치료요법적으로 유익함을 제공할 수 있다.
환자 투여분량은 최대 52 주까지 피하 주사를 통해 일주일에 1회, 10mg 또는 20mg의 ISIS 681257이 투여될 수 있다. 추가 환자 투여분량은 최대 13회까지 피하 주사를 통해 4 주에 1 회, 20mg, 40mg 또는 60mg일 수 있다. 일차 종점(endpoint)은 위약과 비교하여, ISIS 681257 치료 그룹의 1 차 분석 시점에서의 기준선으로부터 혈장 Lp(a)의 변화율이다. 일차 분석 시점은 매 4 주 투여분량을 제공받은 환자의 경우, 25 주차이고, 매주 투여하는 경우, 27 주차 이다. 2 차 종점은 다음 중 어느 하나에 대한 1 차 분석 시점에서 위약과 비교한, ISIS 681257의 효과를 포함할 수 있다:
· LDL-C에서 기준선으로부터 변화 백분율;
· 혈장 Lp(a) ≤50mg/dL을 얻은 환자의 비율;
· 혈장 Lp(a) ≤30mg/dL을 얻은 환자의 비율;
· apoB에서 기준으로부터 변화 백분율;
· OxPL-apo(a)에서 기준으로부터 변화 백분율; 및/또는
· OxPL-apoB에서 기준으로부터 변화 백분율.
본 연구는 ISIS 681257이 고지질단백질혈증(a) 및 확정된 심혈관 질환 (CVD) 인간대상에게 투여되었을 때, 기대이상의 개선된 성질을 나타낼 수 있다. ISIS 681257을 이용한 치료는 고지질단백질혈증(a) 및 확정된 심혈관 질환 (CVD) 환자에서 Lp(a)의 감소를 끌어낼 수 있다. ISIS 681257을 이용한 치료는 기준선 LDL-C, 기준선 apoB, 기준선 OxPL-apo(a), 및/또는 기준선 OxPL-apoB의 감소를 끌어낼 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> IOnis Pharmaceuticals, Inc. <120> MODULATING APOLIPOPROTEIN (a) EXPRESSION <130> BIOL0283WO <150> 62/252,392 <151> 2015-11-06 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 1 tgctccgttg gtgcttgttc 20

Claims (157)

  1. 인간에서의 아포리포프로테인(a) [apo(a)] 및/또는 지질단백질(a) [Lp(a)]와 연관된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 올리고머 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이며, 여기서
    (i) 상기 올리고머 화합물은
    의 구조를 가지며;
    (ii) 상기 치료는 투여 기간 동안 75 mg 내지 85 mg의 상기 올리고머 화합물 그의 약학적으로 수용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는,
    약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 여기서 상기 치료는 투여 기간 동안 80 mg의 상기 올리고머 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 여기서 상기 투여 기간은 1개월인, 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 여기서 상기 치료는 75 mg 내지 85 mg의 상기 올리고머 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 여기서 상기 치료는 80 mg의 상기 올리고머 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염의 단위 투여분량을 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, 여기서 상기 투여 기간은 1 개월인, 약학 조성물.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물은 나트륨 염으로서 투여되는, 약학 조성물.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, 여기서 상기 인간은 만성적으로 상승된 혈장 Lp(a) 수준으로 인하여 심혈관 사건의 위험이 상승된 상태인, 약학 조성물.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, 여기서 상기 질환 또는 상태는 상승된 Lp(a)를 갖는 석회화 대동맥 판막 협착증, 상승된 Lp(a)를 갖는 상승된 심혈관 위험, 상승된 Lp(a)를 갖는 재환류 심혈관 사건, 또는 상승된 Lp(a)와 연관된 심혈관 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물은 상기 인간에게 주사를 통하여 투여되는, 약학 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물은 상기 인간에게 피하 주사를 통하여 투여되는, 약학 조성물.
  12. 청구항 10에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물은 살균 액체에서 제형화되며, 임의선택적으로 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 1mL을 넘지 않는 살균 액체인, 약학 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.8mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.5mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  15. 청구항 12에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.4mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  16. 청구항 12에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.25mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  17. 청구항 12에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물의 각 단위 투여분량은 0.2mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  18. 청구항 12에 있어서, 여기서
    a) 상기 살균 액체는 물이거나,
    b) 상기 살균 액체는 생리학적으로 양립가능한 완충액이거나,
    c) 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 물이거나, 또는
    d) 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 염화나트륨과 함께 물인,
    약학 조성물.
  19. 청구항 1 또는 2에 있어서, 여기서 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도를 상기 투여 기간의 시작과 종료시 측정하였을 때 상기 치료에 의해 인간에서 공복 혈장 Lp(a) 농도는 최소한 50% 감소되는, 약학 조성물.
  20. 인간에서의 아포리포프로테인(a) [apo(a)] 및/또는 지질단백질(a) [Lp(a)]와 연관된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 올리고머 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염과 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 운반체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이며, 여기서 상기 올리고머 화합물은
    의 구조를 가지며;
    상기 약학 조성물은 75 mg 내지 85 mg의 상기 올리고머 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 함유한, 약학 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 80 mg의 상기 올리고머 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는, 약학 조성물.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물은 나트륨 염으로서 제형화되는, 약학 조성물.
  23. 청구항 20 또는 21에 있어서, 주사를 통하여 인간에게 투여하기 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  24. 청구항 23에 있어서, 여기서 상기 올리고머 화합물은 살균 액체에서 제형화되며, 임의선택적으로 조성물은 1mL을 넘지 않는 살균 액체인, 약학 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 0.8mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  26. 청구항 24에 있어서, 0.5mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  27. 청구항 24에 있어서, 0.4mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  28. 청구항 24에 있어서, 0.25mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  29. 청구항 24에 있어서, 0.2mL를 넘지 않는 상기 살균 액체인, 약학 조성물.
  30. 청구항 24에 있어서, 여기서
    a) 상기 살균 액체는 물이거나,
    b) 상기 살균 액체는 생리학적으로 양립가능한 완충액이거나,
    c) 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 물이거나, 또는
    d) 상기 살균 액체는 인산나트륨염 완충액과 염화나트륨과 함께 물인,
    약학 조성물.
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