KR19990077164A - 신규 치환된 이미다졸 화합물 - Google Patents

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제리 엘. 아담스
제프리 시. 보엠
데니스 리
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스티븐 베네티아너
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Abstract

신규 1,4,5-치환된 이미다졸 화합물 및 사이토킨 억제제로서의 치료용 조성물

Description

신규 치환된 이미다졸 화합물.
인터루킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 (TNF)는 단핵세포 또는 대식세포와 같은 다양한 세포에서 생성되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절, 및 염증과 같은 기타 생리학적 이상 상태에서 중요한 것으로 생각되는 다양한 생물 활성을 매개하는 것으로 설명되었다 (예를 들면, 문헌[디나넬로(Dinarello) 등, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)] 참조). IL-1의 알려진 수많은 생물 활성은 T 헬퍼 세포의 활성화, 발열 유발, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생성의 자극, 중성구 주화성(chemotaxis), 급성기 단백질 유발 및 혈장 철 농도의 억제를 포함한다.
과도하거나 조절되지 않은 IL-1 생성으로 인하여 질환이 악화되고(되거나) 유발되는 것과 관련된 많은 질환상태가 존재한다. 이들 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소 혈증 및(또는) 독성 충격증, 내독소에 의해 유발된 염증 반응 또는 염증성 대장 질환과 같은 기타 급성 또는 만성 폐염증성 질환 상태; 결핵, 아테롬성 동맥 경화증, 근 변성, 악액질(cachexia), 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진(rubella) 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근 IL-1의 활성이 또한 당뇨병 및 췌장 β 세포에 관련됨을 나타내는 증거가 있다.
문헌[디나렐로, J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985)]에서는 IL-1에 기인하는 생물 활성을 개설하고 있다. 이들 효과 중 일부는 IL-1의 간접 효과로서 다른 사람에 의해 설명되었음을 주의해야 한다.
과도하거나 조절되지 않은 TNF 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 이상 상태; 패혈증, 패혈증 충격, 내독성 충격, 그램 음성 패혈증, 독성 충격증, 성인 호흡 곤란증, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증(silicosis), 폐 유육종증(sarcoisosis), 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 인플루엔자와 같은 감염에 의한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 질환에 준하는 악액질, 후천성 면역 결핍증 (AIDS)에 준하는 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론(Crohn's) 질환, 궤양성 대장염 또는 발열(pyresis)을 포함하는 수많은 질환을 매개하거나 악화시키는 것에 관련된다.
AIDS는 인간의 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의한 T-림프구의 감염으로 발병된다. HIV의 적어도 3가지 유형 또는 균주, 즉, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이 확인되었다. HIV 감염 결과, T-세포 매개 면역이 손상되고, 감염된 환자는 심한 기회적 감염증 및(또는) 비정상적인 새로운 생물을 나타낸다. HIV가 T 림프구에 침입하기 위해서는 T 림프구의 활성화가 요구된다. HIV-1, HIV-2와 같은 그밖의 세포는 T 세포가 활성화된 후 T 림프구를 감염시키고, 상기 바이러스 단백질의 발현 및(또는) 복제는 상기 T 세포 활성화에 의해 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 림프구가 HIV에 의해 감염되면, HIV 유전자의 발현 및(또는) HIV의 복제를 허용하기 위해 T 림프구는 계속 활성화된 상태로 유지되어야 한다. 모노카인, 구체적으로 TNF는 T 림프구를 활성 상태로 유지시키는 역할을 함으로써 활성화된 T-세포 매개 HIV 단백질의 발현 및(또는) 바이러스 복제에 관여한다. 따라서, HIV-감염 환자에서 예를 들면, 모노카인 생성, 특히 TNF 생성을 억제함으로써 모노카인 활성을 방해하면, T 세포가 활성 상태로 유지되는 것을 제한하는 데 도움이 되어, 앞서 감염되지 않은 세포에 대한 HIV 감염의 진행을 감소시켜, HIV 감염에 의해 유발된 면역 기능 장애의 진행을 늦추거나 제거한다. 단핵세포, 대식세포, 및 관련 세포, 예를 들면, 쿠퍼 세포 및 글리아 세포가 또한 HIV 감염의 유지에 관여한다. T-세포와 같이 이들 세포는 바이러스 복제를 위한 표적이고, 바이러스 복제 수준은 이들 세포의 활성 상태에 의존한다. TNF와 같은 모노카인은 단핵세포 및(또는) 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났으며 (문헌[폴리(Poli) 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)] 참조), 따라서, 모노카인의 생산 또는 활성을 억제하면 T-세포에 대해 전술한 바와 같이 HIV의 진행을 제한시키는데 도움이 된다.
TNF는 또한 설명된 것과 유사한 이유로 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스 및 허피스 바이러스와 같은 다른 바이러스 감염에 다양한 역할을 한다.
인터루킨-8 (IL-8)은 1987년에 처음 확인되고 특성화된 주화성 인자이다. IL-8은 단핵세포, 섬유아세포, 내피 세포 및 각질 세포를 포함하는 몇몇 유형의 세포에서 생성된다. 내피 세포에서의 생성은 IL-1, TNF 또는 지질다당류 (LPS)에 의해 유발된다. 사람 IL-8은 마우스, 기니아 피그, 래트 및 토끼의 호중구에 대해 작용하는 것으로 나타났다. IL-8은 호중구 유인/활성화 단백질-1(NAP-1), 단핵세포 유도 호중구 주화성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 주화성 인자와 같은 많은 상이한 명칭으로 불린다.
IL-8은 생체외에서 수많은 기능을 자극한다. IL-8은 호중구, T-림프구 및 호염기구에 대해 화학유인성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, IL-8은 정상인 및 아토피성 환자에서 모두 호염기구로부터 히스타민 방출을 유발시킬 뿐만 아니라, 호중구로부터 라이소좀 효소 방출과 호흡 폭발을 유발시킨다. IL-8은 또한 드 노보(de novo) 단백질 합성 없이 호중구 상의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났고, 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 유착을 증가시킬 수 있다. 많은 질환이 호중구의 대량 침윤을 특징으로 한다. IL-8의 생성 증가 (염증 부위로 호중구 주화성의 원인)와 관련된 이상 상태에 IL-8의 생성을 억제하는 화합물이 유익할 것이다.
IL-1 및 TNF는 수많은 세포와 조직에 영향을 끼치고, 이들 사이토킨 뿐만 아니라 다른 백혈구 유도 사이토킨은 수많은 질환 상태와 이상 상태의 중요하고 필수적인 염증 매개체이다. 이들 사이토킨을 억제하는 것은 상기 질환 상태의 대다수를 제어하고, 감소시키고 완화시키는데 유익하다.
본 분야에서 사이토킨 억제성 항염증제 화합물, 즉, IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 사이토킨을 억제할 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 일반식 I의 신규 화합물 및 일반식 I의 화합물과 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 I의 화합물 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질환의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식 I의 화합물 유효량을 사이토킨의 억제 및 사이토킨 매개 질환의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 사이토킨의 억제 및 사이토킨 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 일반식 I의 화합물 유효량을 IL-1의 생성 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 IL-1의 생성 억제 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 일반식 I의 화합물 유효량을 IL-8의 생성 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 IL-8의 생성 억제 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 일반식 I의 화합물 유효량을 TNF의 생성 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 TNF의 생성 억제 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에서는 하기 일반식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기식에서,
R1은 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이고, 여기서, 헤테로아릴 고리는 Y-Ra로 치환되고, 임의로는 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노 및 디-C1-6알킬치환된 아미노, 또는 N(R10)C(O)Rb또는 NHRa로부터 선택된 독립적인 치환체로 부가적으로 치환되며,
Y는 산소 또는 황이고,
R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴로 임의로는 1 또는 2개의 치환체로 치환되며 치환체 각각은 독립적으로 선택되는 것으로, 4-페닐, 4-나프틸-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환체의 경우에는, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된-C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16, 또는 -(CR10R20)vNR10R20, 이고, 다른 치환위치의 경우에는, 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m"COR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로 치환된-C1-4알킬, -C1-4알킬, (CR10R20)m"NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8,-NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3또는 -(CR10R20)m"NR13R14이며,
v는 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
m은 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
m'는 1 또는 2의 정수이고,
m''는 0이거나, 1 내지 5의 정수이고,
R2는 -(C10R20)n'OR9, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, C1-10알킬, 할로치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬 C1-10알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐-C1-10-알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n'SO2R18, (CR10R20)nS(O)m'NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13NR14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-옥사디자올-3-일 또는 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고, 여기에서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬기는 임의로 치환될 수 있고,
n은 1 내지 10의 정수이고,
n'는 0 이거나, 1 내지 10의 정수이고,
Z는 산소 또는 황이고,
Ra는 아릴, 아릴 C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴 C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-6알킬 (식중, 이러한 부분 각각은 임의로 치환될 수 있음)이고,
Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬이고,
R3는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬 또는 R8이고,
R5는 -SR5이 -SNR7R17이고 -SOR5이 -SOH가 되는 부분을 제외하고, 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고,
R6는 수소, 제약상 허용가능한 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 아로일 또는 C1-10알카노일이고,
R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되거나, R7및 R17이 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15중에서 선택된 헤테로 원자를 부가적으로 포함하고,
R8은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이고, 여기에서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고,
R9는 수소, -C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이고,
R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고,
R11는 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이고,
R12는 수소 또는 R16이고,
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬 중에서 선택되거나, 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR9중에서 선택된 헤테로 원자를 부가적으로 포함하고,
R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이고,
R16는 C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬, 또는 C3-4시클로알킬이고,
R18는 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
R19는 수소, 시아노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 아릴이다.
본 발명은 신규 치환된 이미다졸 화합물, 그 제조 방법, 사이토킨 매개 질환 치료에 있어서의 그 용도 및 그 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
일반식 I에서, 적합한 R1부분은 4-피리딜, 4-피리미디닐, 4-퀴놀릴, 6-이소퀴놀리닐, 4-퀴나졸리닐, 1-이미다졸릴 및 1-벤즈이미다졸릴 고리를 포함하고, 그 중 4-피리딜, 4-피리미디닐 및 4-퀴놀린 고리가 바람직하다. 보다 바람직한 것은 4-피리미디닐 또는 4-피리딜 부분이고, 가장 바람직한 것은 4-피리미디닐 고리이다.
R1부분은 Y-Ra기로 치환된다. 여기서 Y는 산소 또는 황이고, Ra는 아릴, 아릴 C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-6알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 C1-6알킬이며, Ra부분 각각은 임의로 후술하는 바와 같이 치환될 수 있다.
Ra가 아릴인 경우, 페닐 또는 나프틸이 바람직하다. Ra가 아릴알킬인 경우, 벤질 또는 나프틸메틸이 바람직하다. Ra가 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬 부분이 경우, 헤테로시클릭 부분은 바람직하게는 피롤린디닐, 피페리딘, 모르폴리노, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티피라술피닐, 테트라히드로티오피라술포닐, 피롤리디닐, 인돌, 또는 피페로닐고리이다. 헤테로시클릭 고리는 본원에서 트립타민 고리에서와 같이 불포화기를 함유할 수 있다고 적고 있다.
Ra가 후술하는 것과 같이 헤테로 아릴고리인 경우, 바람직하게는 피리딘 또는 테트라졸 고리이다.
Ra아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리는 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 독립적으로 할로겐; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 C1-4알킬; CF3와 같은 할로치환된 알킬; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-4알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-4알콕시; S(O)m알킬 및 S(O)m아릴(식중 m은 0, 1 또는 2임), C(O)C1-4알킬 또는 C(O)OH 부분과 같은 C(O)OR11; C(O)R11, -OC(O)Rc, 케탈 또는 디옥시알킬렌 다리와 같은 -O-(CH2)s-O-; 아미노; 모노- 및 디-C1-6알킬치환된 아미노, -N(R10)C(O)Rb; -C(O)NR10R20; 시아노, 니트로, 또는 고리가 5 내지 7원이며, 임의로 산소, 황 또는 NR15중에서 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유하는 N-헤테로시클릴 고리; 페닐과 같은 아릴; 벤질 또는 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아릴알킬; 페녹시와 같은 아릴옥시, 또는 벤질옥시와 같은 아릴알킬옥시로 치환될 수 있다.
Rb는 적합하게는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬부분이고, 이들은 모두 후술하는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
Rc는 적합하게는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 부분이며, 이들은 모두 후술하는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
적합한 Ra기는 벤질, 할로치환된 벤질, 나프틸메틸, 페닐, 할로치환된 페닐, 아미노카르보닐페닐, 알킬페닐, 시아노페닐, 알킬티오페닐, 히드록시페닐, 알콕시페닐, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐, 페닐페닐, 메틸렌디옥시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메틸술포닐페닐, 테트라졸, 메틸테트라졸릴, 모르폴리노프로필, 피페로닐, 피페리딘-4-일, 1-메틸 피페리딘과 같은 알킬 치환된 피페리딘, 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
R1기는 부가적으로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬치환된 아미노, N(R10)C(O)RbNHRa, 또는 고리가 5 내지 7원이며, 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 부가적인 헤테로 원자를 함유하는 N-헤테로시클릴 고리에 의하여 독립적으로 1회이상 치환될 수 있다고 인정된다.
부가적인 R1임의의 치환체가 N(R10)C(O)Rb인 경우, Rb는 바람직하게는 C1-6알킬이고, 바람직하게는 R10은 수소이다. Rb부분, 특히 C1-6알킬기는 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸에서와 같이, 불소와 같은 할로겐으로 바람직하게는 임의로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
4-피리딜 유도체상의 YRa로 치환된 R1상의 바람직한 고리 배열은 2-위치이며, 4-피리미디닐 고리상 바람직한 고리 배열 또한 2-위치이다.
적합하게는, R4는 하나 또는 두가지 치환체에 의하여 임의로 치환되는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는 R4는 페닐, 나프틸 고리이다. R4가 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일, 또는 6-나프트-2-일부분인 경우, R4에 대한 적합한 치환체는 헤테로아릴로 임의로는 1 또는 2개의 치환체로 치환되며 치환체 각각은 독립적으로 선택되는 것으로, 4-페닐, 4-나프틸-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환체의 경우, 할로겐, -SR5, -SOR5, -OR12, CF3, 또는 -(CR10R20)vNR10R20로부터 각각 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체이고, 이들 고리에 대한 다른 치환위치의 경우, 바람직한 치환체는 -S(O)mR3, -OR3, CF3, (CR10R20)m"NR13R14, -NR10C(Z)R3및 -NR10S(O)m'R8이다. 페닐 및 나프트-1-일의 4-위치, 나프트-2-일의 5-위치상의 바람직한 치환체로는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 그리고, -SR5및 -SOR5(여기서, R5는 바람직하게는 C1-2알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다.)을 포함하고, 그중 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하며, 특히 가장 바람직한 것은 플루오로이다. 페닐 및 나프트-1-일 고리의 3-위치의 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로; -OR3, 특히 C1-4알콕시; CF3, 아미노와 같은 NR10R20; NR10C(Z)R3, 특히 -NHCO(C1-10알킬);-NR10S(O)m'R8, 특히 NHSO2(C1-10알킬), 및 -SR3, 및 -SOR3, (여기서 R3는 바람직하게는 C1-2알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다.)를 포함한다. 페닐고리가 2치환되는 경우 바람직하게는 플루오로 및 클로로, 바람직하게는 디-클로로와 같은 2개의 독립적인 할로겐 부분이고, 보다 바람직하게는 3,4 위치이다. -OR3및 -ZC(Z)R3부분이 모두 3-위치인 것이 또한 바람직하며, R3는 또한 수소를 포함할 수 있다.
바람직하게는 R4부분은 비치환된 또는 치환된 페닐 부분이다. 보다 바람직하게는 R4는 페닐 또는 4-위치가 플루오로로 치환되고/되거나 3-위치가 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, 메탄-술폰아미도 또는 아세트아미도로 치환된 페닐, 또는 R4는 독립적으로 3,4-위치에서 클로로 또는 플르오로로, 보다 바람직하게는 클로로로 디-치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 R4는 4-플루오로페닐이다.
일반식 (Z)에서, Z는 산소 또는 황이고, 바람직하게는 산소이다.
적합하게는 R2는 -(C10R20)n'OR9, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, C1-10알킬, 할로치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬 C1-10알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n'SO2R18, (CR10R20)nS(O)m'NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13NR14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-옥사디자올-3-일 또는 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고, 여기에서 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬부분은 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는 n은 1 내지 10의 정수이고, m은 0이거나, 1 또는 2의 정수이고, n'는 0 이거나, 1 내지 10의 정수이고, m'는 1 또는 2이다. 바람직하게는 n은 1 내지 4이다.
바람직하게는 R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬, 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬, (CR10R20)nC(Z)OR11기, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)mR18, 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nC(Z)R11, 또는 (CR10R20)nC(=NOR6)R11기이다.
보다 바람직하게는 R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴고리, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬, (CR10R20)nNR13R14, 또는 (CR10R20)nC(Z)OR11기이다.
R2가 임의로 치환된 헤테로시클릴인 경우, 고리는 바람직하게는 모르폴리노, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐기이다. 고리가 임의로 치환된 경우, 치환체는 피페리디닐기 또는 피롤 고리에서와 같은 유리 질소, 또는 고리 그 자체에 직접 붙을 수 있다. 바람직하게는 고리는 피페리딘 또는 피롤이고, 보다 바람직하게는 피페리딘이다. 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 1 내지 4회 할로겐; C1-4알킬; 페닐과 같은 아릴; 벤질과 같은 아릴알킬로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴 또는 아릴 알킬 부분 그 자체는 임의로(후술하는 정의부분에서와 같이) C(O)C1-4알킬 또는 C(O)OH부분과 같은 C(O)OR11; C(O)H; C(O)C1-4알킬, 히드록시 치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, S(O)mC1-4알킬(식중, m은 0, 1, 또는 2임), NR10R20(식중, R10및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)로 치환될 수 있다.
바람직하게는 고리가 피페리딘인 경우, 고리는 4-위치에서 이미다졸에 결합되며, 치환체는 유효 질소상, 즉 1-포밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4피페리딘에 직접 존재한다. 고리가 알킬기에 의하여 치환되면, 고리는 4-위치에 결합되고, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘과 같이 바람직하게는 2- 또는 6- 위치 또는 두 위치 모두 치환된다. 마찬가지로 고리가 피롤인경우, 고리는 3-위치에서 이미다졸에 결합되고 치환체는 모두 유효 질소상에 직접 존재한다.
R2가 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬기인 경우, 고리는 바람직하게는 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기이다. 바람직하게는 이 알킬 부분은 1 내지 4이고, 보다 바람직하게는 3 또는 4이며, 가장 바람직하게는 프로필기와 같이 3이다. 바람직한 헤테로시클릭 알킬기는 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 피롤리디닐 프로필 및 피페리디닐 프로필 부분을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본원에서 헤테로시클릭 고리는 또한 상기 헤테로시클릴의 직접 결합과 같은 방식으로 임의로 치환된다.
R2가 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬인 경우, 시클로알킬기는 바람직하게는 C4또는 C6고리이고, 가장 바람직하게는 C6고리이며, 식중 고리는 임의로 치환된다. 시클로알킬 고리는 임의로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐과 같은 S(O)m알킬 (식중, m은 0, 1, 또는 2임); S(O)m아릴; NR7R17기(여기서, R7및 R17는 일반식 I에서 정의된 것과 같거나, 또는 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원고리를 형성하고 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15(및 R15는 일반식 I에서 정의된 것과 같음)로부터 선택된 헤테로 원자를 부가적으로 포함한다; N(R10)C(O)X1(식중, R10은 일반식 I에서 정의한 것과 같고, X1은 C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4알킬임); N(R10)C(O)아릴; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸과 같은 C1-10알킬; 치환체가 (CF3와 같은) 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, NR7R17기에서와 같이 단일 & 이- 치환된 아미노, S(O)m알킬 및 S(O)m아릴(m은 0, 1 또는 2임)인 임의로 치환된 알킬;에틸렌 또는 프로필렌과 같은 임의로 치환된 알킬렌; 에틴과 같은 임의로 치환된 알킨; 유리산 또는 메틸 에스테르 유도체와 같은 C(O)OR11,(R11은 일반식 I에서 정의한 것과 같음); Re기; -C(O)H; =O; =N-OR11; -N(H)-OH(또는, 질소 또는 옥심부분에 치환된 알킬 또는 그의 아릴 유도체); -N(ORd)-C(O)-Rf; 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴; 페네틸의 벤질과 같은, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 및 추가로 이러한 아릴, 아릴아킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬 부분이 할로겐, 히드록시, C1-10알킬옥시, S(O)m알킬, 시아노, 니트로, 아미노, NR7R17기에서와 같은 단일& 이-치환된 아미노, 알킬, 할로치환된 알킬로 임의로 1 내지 2 회 치환되었다.
적합하게는 Rd는 수소, 제약상 허용가능한 양이온, 아로일 또는 C1-10알카노일기이다.
적합하게는 Re는 s가 1 내지 3이고, 바람직하게는 s가 2이고 1,3-디옥시에틸렌 부분을 생성하는 일반식 -O-(CH2)s-O-의 1,3-디옥시알킬렌기, 또는 케탈 기능성이다.
적합하게는 Rf는 NR21R22, 알킬1-6, 할로치환된 알킬1-6, 히드록시 치환된 알킬1-6, 알케닐2-6, 할로겐, 알킬1-6, 할로치환된 알킬1-6, 히드록실, 또는 알콕시1-6로 임의로 치환된 헤테로 아릴 또는 아릴이다.
적합하게는 R21는 수소, 또는 알킬1-6이다.
적합하게는 R22는 수소, 알킬1-6, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 할로겐 또는 히드록실에 의하여 치환된 알킬, 또는 할로, 시아노, 알킬1-12, 알콕시1-6, 할로치환된 알킬1-6, 알킬티오, 알킬술포닐, 또는 알킬술피닐로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 페닐; 또는, R21및 R22은 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 고리를 형성하며, 이 구성원은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자에 의하여 임의로 치환될 수 있다. 고리는 포화되거나 하나이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는 Rf는 NR21R22이고, 보다 바람직하게는 R21및 R22이 모두 수소이다.
R2시클로 알킬 부분이 NR7R17기, 또는 NR7R17C1-10알킬기에 의하여 치환되고 R7및 R17가 일반식 I에서와 같이 정의된 경우, 치환체는 바람직하게는 아미노, 아미노 알킬 또는 임의로 치환된 피롤리디닐 부분이다.
시클로알킬 부분에 대한 바람직한 고리 배열은 C6고리에서와 같이, 4-위치이다. 시클로알킬 고리가 이-치환체인 경우, 바람직하게는 하기와 같이 4-위치에서 이-치환된다.
여기서, R1'및 R2'는 독립적으로 상기 R2에 기술된 임의의 치환체이다.
바람직하게는 R1'및 R2'는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킨, 아릴, 아릴알킬, NR7R17, 및 N(R10)C(O)R11이다. 적합하게는 알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 C1-4알킬; 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 아미노에틸과 같은 NR7R17및 NR7R17알킬; 시아노메틸, 시아노에틸, 니트로에틸, 피롤리디닐과 같은 치환된 알킬; 페닐에서와 같은 아릴; 벤질에서와 같은 아릴알킬; 에틸렌 또는 프로필렌과 같은 임의로 치환된 알킬렌이고; 또는 R1'및 R2'는 함께 케토 기능성이다.
R2가 (CR10R20)nNR13R14이고, R13및 R14가 일반식 I에서 정의한 것과 같은 경우, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬, 또는 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 5원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이 고리는 임의로 산소, 황, 또는 NR9로부터 선택된 헤테로 원소를 부가적으로 함유한다. 어떤 경우에는 이는 또한 적합한 R2변수가 되는 상기 헤테로시클릭 C1-10알킬부분과 같은 부분을 생성할 수 있다는 것이 알려졌다.
바람직하게는 R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 벤질이다. n은 바람직하게는 1 내지 4이고, 보다 바람직하게는 3 또는 4이고, 가장 바람직하게는 프로필기와 같은 3이다. 바람직한 기는 아미노 프로필, (N-메틸-N-벤질)아미노프로필, (N-페닐메틸)아미노-1-프로필 또는 디에틸아미노 프로필을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
R2가 (CR10R20)nC(Z)OR11기인 경우, R11은 적합하게는 수소, C1-4알킬, 특히 메틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기에서와 같이 2 또는 3이다. 바람직한 기는 카르복시메틸-1-부틸, 카르복시-1-프로필, 또는 2-아세톡시에킬을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
R2가 (CR10R20)nS(O)mR18기인 경우, m은 0, 1 또는 2이고, R18은 바람직하게는 아릴, 특히 페닐 또는 C1-10알킬, 특히 메틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기에서와 같이 2 또는 3이다.
R2가 (CR10R20)nOR11기인 경우, R11은 적합하게는 수소, 아릴, 특별히 페닐이거나, C1-10알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기에서와 같이 2 또는 3이다.
R2가 (CR10R20)nNHS(O)2R18기인 경우, R18은 적합하게는 알킬, 특히 메틸이다. n은 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 에틸 또는 프로필기에서와 같이 2 또는 3이다.
R2가 임의로 치환된 아릴인 경우, 아릴은 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 바람직하게는 C1-4알킬, 할로겐 특히, 플루오로 또는 클로로, (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, 특히 아미노 또는 모노-디-알킬 아미노;(CR10R20)tS(O)mR18(식중, m은 0, 1 또는 2임); SH-, (CR10R20)nNR13R14, NR10C(Z)R3(NHCO(C1-10알킬)); NR10S(O)mR8(NHSO2(C1-10알킬))로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 1회이상 임의로 치환될 수 있다; t는 0이거나 1 내지 4의 정수이다.
R2가 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기인 경우, 고리는 C1-4알킬, 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로, (CR10R20)tOR11, (CR10R20)tNR10R20, 특히 아미노 또는 모노-또는 디-알킬아미노 -(CR10R20)tS(O)mR18(식중, m은 0, 1 또는 2이다);SH, (CR10R20)n-NR13R14, NR10C(Z)R3(NHCO(C1-10알킬); NR10S(O)mR8(NHSO2(C1-10알킬)에 의하여 1회이상 독립적으로 선택되어 1회이상, 바람직하게는 1 또는 2 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있으며 t는 0이거나, 1 내지 4의 정수이다.
당업자는 R2가 (CR10R20)nOC(Z)R11, 또는 (CR10R20)nOC(Z)NR13R14부분이거나 , 다른 유사한 치환기인 경우 n은 바람직하게는 2이상이며, 안정한 화합물을 합성할 할 수 있다.
바람직하게는 R2는 C1-4알킬(분지 및 미분지), 특히 메틸, 메틸티오 프로필, 메틸술피닐 프로필, 아미노 프로필, N-메틸-N-벤질아미노프로필기, 디에틸아미노 프로필, 시클로프로필 메틸, 모르폴리닐 부틸, 모르폴리닐 프로필, 모르폴리닐 에틸, 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이다. 보다 바람직하게는 R2는 메틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, n-프로필, 메틸티로프로필 또는 메틸술피닐 프로필, 모르폴리노 프로필, 모르폴리니일 부틸, 수소 치환된 페닐, 티오알킬 또는 메틸티오와 같은 술피닐 알킬, 메틸술피닐, 또는 메틸술포닐 부분; 피페리디닐, 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘 또는 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘이다.
치환기로서 알케닐 또는 알키닐 부분이 존재하는 본원의 모든 실시예에서 불포화결합, 즉, 비닐렌 또는 아세틸렌 결합은 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 부분에, 예를 들면, OR3에서와 같이 또는 일정한 R2부분을 위하여 직접 결합되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 본원에서 달리 정의하지 않는 한, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-10알킬; C1-10알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시; S(O)m 알킬 (여기에서, m은 0, 1 또는 2이다), 예를 들면, 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸 술포닐; 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 {예를 들면, NR7R17기 (여기에서, R7및 R17은 그들이 결합한 질소와 함께 환화하여 5 내지 7개 구성원의 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 임의로 O/N/S 중에서 선택된 부가의 헤테로 원자를 포함한다)에서와 같이}; C1-10알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 또는 시클로프로필 메틸; 할로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면, -CF2CF2H 또는 -CF3; 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들면, 벤질 또는 페네틸과 같은 기를 의미할 것이며, 여기에서, 상기 아릴 부분은 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C1-10알콕시; S(O)m 알킬; 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 (예를 들면, NR7R17에서와 같이); 알킬 또는 CF3로 1 또는 2회 치환될 수 있다.
제약상 허용되는 적합한 염은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 주석산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산과 같은 무기산 및 유기산의 염기염을 포함한다. 또한, 일반식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 예를 들면, 치환체기가 카르복시 부분을 포함하는 경우 제약상 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 양이온은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어는 다음의 뜻을 갖는다:
·"할로" 또는 "할로겐"은 할로겐: 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
·"C1-10알킬" 또는 "알킬" - 사슬 길이를 달리 제한하지 않는다면, 둘 모두 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 항상 2-10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고, 사슬 길이를 이에 제한하지 않는다면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
·"아릴" - 페닐 및 나프틸.
·"헤테로아릴" (그 자체로 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로아릴옥시", 또는 "헤테로아릴 알킬"로) - 5-10개의 구성원의 방향족 고리 시스템, 여기에서, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·"헤테로시클릭" (그 자체로 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로시클릴알킬"로) - 포화 또는 부분적으로 불포화된 4-10개의 구성원의 고리 시스템, 여기에서, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 "아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시하지 않는 한 또한 본원에 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분에 결합된 상기 정의한 바와 같은 C1-4알킬을 의미한다.
·"술피닐" - 상응하는 술파이드의 옥사이드 S(O), 용어 "티오"는 술파이드를 나타내고, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2부분을 나타낸다.
·"아로일" - C(O)Ar, 여기에서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴 알킬 유도체이고, 이들 기는 벤질 및 페네틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
·"알카노일" - C(O)C1-10알킬, 여기에서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원의 목적을 위한 R1또는 R2에 대한 "코어"4-피리미디닐 부분은 하기 식으로 설명된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 라세미 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반식 I의 예시적인 화합물은
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시-4-피리디닐)이미다졸
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-아미노카르보닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-에틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-벤질옥시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-시아노페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리딘-4-일]이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-((3,4-메틸렌디옥시)페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3,4-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸술포닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-티오페녹시피리미딘-4-일)-이미다졸
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-메틸테트라졸-5-일티오)피리딘-4-일]-이미다졸
을 포함한다.
일반식 I의 화합물은 그 일부가 하기 반응식 I 내지 XI에 예시되어 있는 합성 절차를 적용함으로써 얻을 수 있다. 본 명세서에 약술한 반응에 부합시키기 위하여, 이들 반응식에 제공된 합성법을 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시킬 매우 상이한 R1, R2및 R4기를 갖는 일반식 I의 화합물 제조에 적용할 수 있다. 상기의 경우, 이어서, 상기한 경우, 후속적으로 탈보호시켜, 일반적으로 개시한 특성의 화합물을 수득한다. 반응식은 Y가 산소인 일반식 I의 화합물을 나타내며, 당업자는 본원의 실시예에서 유사한 반응 방법을 사용하여 Y가 황인 일반식 I의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
일단 이미다졸 핵이 형성되면, 당업계에 공지된 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용하여 일반식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 촉매 금속 시안화물, 예를 들면, NaCN을 사용하거나 사용하지 않고 가열함으로써 CH3OH 중 HNR13R14및 -CO2CH3으로부터 -C(O)NR13R14로; 피리딘 중 ClC(O)R3을 사용하여 -OH로부터 -OC(O)R3으로; 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산을 사용하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(S)NR13R14로; 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 -NHR6으로부터 -NR6C(O)OR6으로; 이소시아네이트, 예를 들면, NH=C=O 또는 R10N=C=O로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10C(O)NR13R14로; 피리딘 중 Cl-C(O)R3으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(O)R8로; 알코올 중에서 가열함으로써 H3NR3 +OAc-를 사용하여 -C(NR13R14)SR3로부터 -C(=NR10)NR13R14로; 불활성 용매, 예를 들면, 아세톤 중 R6-I를 사용하여 -C(S)NR13R14로부터 -C(NR13R14)SR3으로; HNR13R14를 사용하여 C(S)NH2로부터 C(S)NR13R14(여기에서, R13및 R14는 수소가 아니다)로; 무수 알코올 중에서 가열함으로써 NH2CN을 사용하여 -C(=NR13R14)-SR3으로부터, 별법으로 EtOH 중 BrCN 및 NaOEt로 처리하여 -C(=NH)-NR13R14로부터 -C(=NCN)-NR13R14로; (R8S)2C=NCN으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(=NCN)SR8로; 피리딘 중에서 가열함으로써 ClSO2R3으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10SO2R3으로; 로웨슨 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드]으로 처리하여 -NR10C(O)R8로부터 -NR10C(S)R3으로; 트리플릭산 무수물 및 염기를 사용하여 -NHR6으로부터 -NR10SO2CF3으로 (여기에서, R3, R6, R10, R13및 R14는 본 명세서에서 일반식 I에서 정의한 바와 같다).
R1,R2및 R4기의 전구체는 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용함으로써 변환될 수 있는 다른 R1,R2및 R4기일 수 있다. 예를 들면, R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 일반식 I의 화합물을 적합한 아지드 염과 반응시킴으로써 상응하는 C1-10알킬N3유도체로 전환시킬 수 있고, 이후, 원하는 경우 상응하는 C1-10알킬NH2화합물로 환원시킬 수 있고, 이를 다시 R18S(O)2X (여기에서, X는 할로(예를 들면, 클로로)이다)와 반응시켜 상응하는 C1-10알킬NHS(O)2R18화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, R2가 할로-치환된 C1-10알킬인 일반식 I의 화합물은 아민 R13R14NH와 반응하여 상응하는 C1-10알킬NR13R14화합물을 수득할 수 있거나, R18SH의 알칼리 금속염과 반응하여 상응하는 C1-10알킬SR18화합물을 수득할 수 있다.
반응식 I을 참조하여, 일반식 I의 화합물은 적합하게 일반식 II의 화합물을 일반식 III의 화합물과 반응시킨 후 (여기에서, p는 0 또는 2이고, R1, R2및 R4는 일반식 I에 대해 전술한 바와 같거나, R1, R2및 R4기의 전구체이며, Ar은 임의로 치환된 페닐기이다), 필요한 경우 R1, R2및 R4의 전구체를 R1, R2및 R4기로 전환시킴으로써 제조한다. R1CHO와 반응하여 일반식 III의 이민을 형성하는 R2NH2에서, R2부분은 반응성 작용기, 예를 들면, 1급 또는 2급 아민, 알코올, 티올 화합물을 포함할 경우 적합한 보호기를 필요로 할 수 있다. 적합한 보호기는 본원에 참고로 인용한 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 그리인 티 더블유(Greene T W), Wiley-Interscience, New York, 1981]에서 찾을 수 있다. 예를 들면, R2가 치환기로서 피페리딘 고리와 같은 헤테로시클릭 고리를 포함할 때, 질소는 t-Boc, CO2R18또는 치환된 아릴알킬 부분와 같은 기로 보호된다.
적합하게는, 상기 반응은 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3, t-buNH2, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 또는 구아니딘 염기, 예를 들면, 1,5,7-트리아자-비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD)의 존재하에 메틸렌 클로라이드, DMF, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 주변 온도에서, 또는 냉각시키거나(예를 들면, -50℃ 내지 10℃) 가열하여 수행한다. 일반식 II의 중간체는 매우 안정하고, 장기간 저장할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, p는 2이다. PCT는 본원에서 상전이 촉매의 용도로서 정의된다.
일반식 II의 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
식중, p는 0이거나 2이고, R4는 일반식 I에서 정의한 것과 같고, Ar은 본원에서 정의된 것과 같이 임의로 치환된 아릴이다. 적합하게는 Ar은 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로에 의하여 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, Ar은 페닐 또는 토실 유도체와 같은 4-메틸페닐이다.
p=2일때, 일반식 II의 화합물과 일반식 III의 화합물과의 반응(반응식 I)은 p=0일 때 보다 일정하게 더 높은 수율로 일반식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 일반식 II의 화합물(p=2)의 반응은 환경적으로 경제적으로 더 선호된다. 본 명세서에서 더욱 설명하는 바와 같이 상업적으로 선호되는 합성법(p=2)을 이용할 때 보다, p=0일 때, 사용된 바람직한 용매는 대규모 프로세싱에 대해 환경적으로 덜 선호되는 메틸렌 클로라이드이며, 바람직한 염기인 TBD는 또한 고가이며, 약간의 부산물과 불순물을 생산한다.
전술한 바와 같이, 반응식 I에서는 치환된 아릴 티오메틸이소시아나이드(p=0일 때)의 음이온을 이민에 1,3-이극성 시클로첨가시키는 반응을 이용한다. 더 구체적으로, 상기 반응에는 탈양성자 단계에서 사용하기 위해 아민 염기와 같은 강한 염기가 필요하다. t-부톡시드, Li+ 또는 Na+ 또는 K+ 헥사메틸디실라지드를 또한 사용할 수 있지만, 상업적으로 입수가능한 TBD가 바람직하다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이지만, 다른 할로겐화 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 사염화탄소; 에테르, 예를 들면, THF, DME, DMF, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르; 뿐만 아니라 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 피리미딘인 R1기를 포함하는 반응에 대해, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 23℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃, 가장 바람직하게는 약 4℃에서 일어날 수 있다. R1이 피리딘인 화합물에 대해, 예를 들면, 온도를 약 -50℃로 낮추거나 용매를 THF로 변화시키는 것과 같이, 온도 및 용매의 반응 조건을 모두 변화시킬 필요가 있을 수 있음이 인정된다.
추가의 과정에서, 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 IX
(상기 식에서, T1은 수소이고 T4는 R4이거나, 별법으로, T1은 R1이고 T4는 H이며, 여기에서, R1,R2및 R4는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물의 적합한 유도체를,
(i) T1이 수소인 경우, 고리 결합 조건하에 헤테로아릴 고리 R1H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 헤테로아릴 고리 R1을 이미다졸 핵의 위치 5에;
(ii) T4가 수소인 경우, 고리 결합 조건하에 아릴 고리 R4H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 아릴 고리 R4를 이미다졸 핵의 위치 4에
결합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 아릴/헤테로아릴 결합 반응은 당업계의 기술자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로, 한 성분의 음이온의 유기금속 합성 등가물을 적합한 촉매의 존재하에 제2 성분의 반응성 유도체와 결합시킨다. 음이온 등가물은 일반식 IX의 이미다졸 (이 경우, 아릴/헤테로아릴 화합물이 반응성 유도체를 제공한다) 또는 아릴/헤테로아릴 화합물 (이 경우, 이미다졸이 반응성 유도체를 제공한다) 모두로부터 형성할 수 있다. 따라서, 일반식 IX의 화합물 또는 아릴/헤테로아릴 고리의 적합한 유도체는 유기금속 유도체, 예를 들면, 유기마그네슘, 유기아연, 유기주석 및 붕소산 유도체를 포함하고, 적합한 반응 유도체는 브로모, 요오도, 플루오로술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 포함한다. 적합한 절차는 본원에 참고로 인용한 제WO91/19497호에 기재되어 있다.
일반식 IX의 화합물의 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체를 문헌[쿠마다(Kumada) 등, Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981)]의 절차에 따라, 고리 결합 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매의 존재하에 헤테로아릴 또는 아릴 고리의 할로겐, 플루오로술포네이트 또는 트리플레이트 유도체와 반응시킬 수 있다. 그러한 적합한 촉매는 임의로 염화리튬 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 및 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]을 포함한다. 또한, 니켈 (II) 촉매, 예를 들면, Ni(II)Cl2(1,2-비페닐포스피노)에탄을 또한 문헌[프리젠(Pridgen) 등, J. Org. Chem. 1982, 47, 4319]의 절차에 따라, 아릴 고리를 결합시키기위해 사용할 수 있다. 적합한 반응 용매는 헥사메틸포스포르아미드를 포함한다. 헤테로아릴 고리가 4-피리딜일 때, 적합한 유도체는 4-브로모- 및 4-요오도-피리딘, 및 4-히드록시 피리딘의 플루오로술포네이트 및 트리플레이트 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아릴 고리가 페닐일 때 적합한 유도체는 브로모, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 및 바람직하게는 요오도-유도체를 포함한다. 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체는 일반식 IX의 화합물 또는 그의 브로모 유도체를 알킬리튬 화합물로 처리하여, 각각 탈양성자 또는 트란스메탈화에 의해 상응하는 리튬 시약을 수득함으로써 얻을 수 있다. 이어서, 이 리튬 중간체를 과량의 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드로 처리하여 상응하는 유기금속 시약을 수득할 수 있다.
일반식 IX의 화합물의 트리알킬주석 유도체는 문헌[스틸레(Stille), J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478], 미국 특허 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 의해, 팔라듐 (0) 촉매, 예를 들면, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적합한 결합 촉매의 존재하에, 바람직하게 10% 헥사메틸포스포르아미드를 포함하는 불활성 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리 화합물의 브롬화물, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 또는 바람직하게는 요오드화물 유도체로 처리하거나, 또는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 임의로 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가한 염화리튬의 존재하에 팔라듐 (II) 촉매를 사용함으로써 처리할 수 있다. 트리알킬 주석 유도체는 편리하게 에테르 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 상응하는 일반식 IX의 화합물을 s-부틸-리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 리튬화제로 메탈화시키거나, 상응하는 일반식 IX의 화합물의 브로모 유도체를 알킬 리튬으로 처리한 후, 각각의 경우 트리알킬주석 할라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다. 별법으로, 일반식 IX의 화합물의 브로모-유도체를 상기 설명한 바와 유사한 조건 하에 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 적합한 헤테로아릴 또는 아릴 트리알킬 주석 화합물로 처리할 수 있다.
붕소산 유도체를 또한 사용할 수 있다. 따라서, 일반식 IX의 화합물의 적합한 유도체, 예를 들면, 브로모, 요오도, 트리플레이트 및 플루오로술포네이트 유도체를, 환류 조건하에서 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 또는 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 헤테로아릴- 또는 아릴-붕소산과 반응시킬 수 있다 (문헌[피셔(Fisher) 및 하비니가(Haviniga), Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965], 문헌[스니에쿠스, 브이.(Snieckus, V.), Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988] 및 문헌[테라쉬미아, 엠.(Terashimia, M.), Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985] 참조). 비수성 조건, 예를 들면, 약 100℃의 온도에서 Pd(II) 촉매의 존재하에 DMF와 같은 용매도 또한 사용할 수 있다 (문헌[톰슨, 더블유 제이(Thompson, W J) 등, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984] 참조). 적합한 붕소산 유도체는 표준 절차에 따라 마그네슘 또는 리튬 유도체를 트리알킬보레이트 에스테르, 예를 들면, 트리에틸, 트리-이소-프로필 또는 트리부틸보레이트로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 결합 반응에서, 일반식 IX의 화합물에 존재하는 작용기의 면에 적절한 관심을 기울여야 하는 것이 쉽게 이해될 것이다. 따라서, 일반적으로, 아미노 및 황 치환체는 산화되지 않거나 보호되어야 한다.
일반식 IX의 화합물은 이미다졸이고, 일반식 I의 화합물을 제조하기 위해 전술한 임의의 절차에 의해 수득할 수 있다. 특히, α-할로-케톤 또는 다른 적합하게 활성화된 케톤 R4COCH2Hal (T1이 수소인 일반식 IX의 화합물에 대해) 또는 R1COCH2Hal (T4가 수소인 일반식 IX의 화합물에 대해)을 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 적절한 승온에서, 필요한 경우, 염기와 같은 적합한 축합제의 존재하에 일반식 R2NH-C=NH (여기에서, R2는 일반식 I에서 정의한 바와 같다) 또는 그의 염과 반응시킬 수 있다. 적합한 α-할로-케톤의 제법은 제WO91/19497호에 기재되어 있다. 적합한 반응성 에스테르는 저급 알칸 술폰산 또는 아릴 술폰산, 예를 들면, 메탄 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 강한 유기산의 에스테르를 포함한다. 아미딘은 바람직하게는 염, 적합하게는 염산염으로서 사용된 후, 상기 반응성 에스테르가 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매 중에 존재하고, 염이 수성 염기 용액 2몰량을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가시키는 수성상 중에 존재하는 2상 시스템을 이용함으로써, 동일 반응계 내에서 유리 아미딘으로 전환될 수 있다. 적합한 아미딘은 표준 방법(예를 들면, 문헌[가리기파티 알(Garigipati R), Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989]을 참조)에 의해 수득할 수 있다.
일반식 I의 화합물은 또한 미국 특허 제4,803,279호; 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 따라 일반식 IX (여기에서, T1은 수소이다)의 화합물을 N-아실 헤테로아릴 염과 반응시켜, 헤테로아릴 고리가 이미다졸 핵에 결합된, 그의 1,4-디히드로 유도체로서 존재하는 중간체를 수득한 다음, 이 중간체를 산화적-탈아실화 조건으로 처리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 II). 상기 헤테로아릴 염, 예를 들면, 피리디늄 염은, 치환된 카르보닐 할라이드 (예를 들면, 아실 할라이드, 아로일 할라이드, 아릴알킬 할로포르메이트 에스테르 또는 바람직하게는 알킬 할로포르메이트 에스테르, 예를 들면, 아세틸 브로마이드, 벤조일클로라이드, 벤질 클로로포르메이트 또는 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트)를 헤테로아릴 화합물 R1H 중의 또는 헤테로아릴 화합물을 첨가한, 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중의 일반식 IX의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행되거나 더 바람직하게는 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 적합한 탈아실화 및 산화 조건은 전문을 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재되어 있다. 적합한 산화 시스템은 환류 조건하에 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 데칼린, 데칼린과 디글림, p-사이멘, 크실렌 또는 메시틸렌 중의 황, 또는 바람직하게는 건조 공기 또는 산소 하에 t-부탄올 중의 칼륨 t-부톡시드를 포함한다.
하기 반응식 III에 예시된 추가의 과정에서, 일반식 I의 화합물은 일반식 X의 화합물을 열적으로 또는 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 환화제의 보조하에 처리함으로써 제조할 수 있다 (예를 들면, 문헌[엔겔(Engel) 및 스테글리히(Steglich), Liebigs Ann Chem, 1978, 1916] 및 문헌[스트르자이브니(Strzybny) 등, J. Org. Chem. 1963, 28, 3381]을 참조하시오). 일반식 X의 화합물은 예를 들면, 상응하는 α-케토-아민을 표준 아실화 조건하에 상응하는 무수물과 같은 활성화된 포르메이트 유도체로 아실화시킨 후, R2NH2를 사용하여 이민을 형성시킴으로써 수득할 수 있다. 아미노케톤은 모 케톤으로부터 옥스아민화 및 환원에 의해 유도될 수 있고, 필수적인 케톤은 다시 아릴(헤테로아릴) 아세트산 에스테르와 R1COX 성분의 축합 반응으로부터 얻은 베타-케토에스테르를 탈카르복실화시켜 제조될 수 있다.
하기 반응식 IV에서, 일반식 I의 화합물을 제조하기 위해 케톤(일반식 XI)을 사용하는 두 개(2)의 상이한 경로를 예시한다. 헤테로시클릭 케톤(일반식 XI)은 4-메틸-퀴놀린과 같은 알킬 헤테로사이클의 음이온(알킬 헤테로사이클을 n-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬으로 처리함으로써 제조함)을 N-알킬-O-알콕시벤즈아미드, 에스테르 또는 동일한 산화 상태의 임의의 다른 적합하게 활성화된 유도체에 첨가함으로써 제조된다. 별법으로, 음이온을 벤즈알데히드와 축합하여 알코올을 얻은 다음, 케톤(일반식 XI)으로 산화시킬 수 있다.
추가의 과정에서, 일반식 I의 N-치환된 화합물은 하기 일반식 XII
R1CH2NR2COH
(상기 식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같다)의 아미드의 음이온을,
(a) 하기 일반식 XIII
R4CN
(상기 식에서, R4는 전술한 바와 같다)의 니트릴; 또는
(b) 과량의 하기 일반식 XIV
R4COHal
(상기 식에서, R4는 전술한 바와 같고, Hal은 할로겐이다)의 아실 할라이드, 예를 들면, 아실 클로라이드, 또는 상응하는 무수물로 처리하여, 비스-아실화 중간체를 수득한 다음, 이를 암모늄 아세테이트와 같은 암모니아원으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 방법의 한 변법을 상기 반응식 V에 예시하였다. 1급 아민(R2NH2)을 일반식 R1CH2X의 할로메틸 헤테로사이클로 처리하여 2급 아민을 수득한 다음, 이를 표준 기법에 의해 아미드로 전환시킨다. 별법으로, 상기 아미드는 R2CH2X를 사용하여 포름아미드를 알킬화시킴으로써 반응식 V에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 아미드를 아미드 강염기, 예를 들면, 리튬 디-이소-프로필 아미드 또는 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드로 탈양성자화시킨 후, 과량의 아로일 클로라이드를 첨가하여, 비스-아실화 화합물을 수득한 다음, 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세트산 중에서 가열함으로써 폐환시켜 일반식 I의 이미다졸 화합물을 수득한다. 별법으로, 아미드의 음이온을 치환된 아릴 니트릴과 반응시켜 일반식 I의 이미다졸을 직접 제조할 수 있다.
하기 설명과 반응식은 반응식 I에서 전술한 바와 같은 방법의 추가의 예이다. 하기 반응식 VI에 도시된 다양한 피리미딘 알데히드 유도체 6, 7 및 8은 본 명세서에 참고로 인용한 문헌[브레데렉(Bredereck) 등, Chem. Ber. 1964, 97, 3407]의 절차를 변경하여 제조할 수 있다. 이어서, 상기 피리미딘 알데히드를 본 명세서에 더욱 설명된 바와 같은 합성법에서 중간체로 사용한다.
이민과 토실메틸 이소니트릴의 반응은 문헌[반 로인센(van Leusen) 등, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153]에 처음 보고되었다. 디메톡시에탄(DME) 중 3급 부틸 아민(tBuNH2), MeOH 중 K2CO3, 및 DME 중 NaH와 같은 조건이 보고되어 있다. 이들 조건을 각각 재시험한 결과, 낮은 수율을 얻는 것이 밝혀졌다. 아민 교환에 의해 t-부틸 이민을 제조한 후, 이소시아나이드와 반응시켜, 1-tBu 이미다졸을 제조하는 것을 포함하는 두 번째 경로를 또한 수행하였다. 이 경로는 아마도 염기로서 임의의 1급 아민을 사용하여 수행될 것이다. 바람직하지는 않지만 2급 아민을 사용할 수 있지만, 이는 또한 이소니트릴을 서서히 분해시킬 수 있다. 상기 반응은 아마도 완결되기 위해 약 3당량의 아민을 필요로 할 것이고, 대략 50%의 단리 수율을 얻는다. 보호된 2급 아민(디이소프로필아민)은 사용가능하지만, 매우 느리고 일반적으로 별로 효과적이지 않다. 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민 및 방향족 아민을 사용하면 특정 시험 조건 하에 반응이 일어나지 않고, DBU 및 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 더 염기성인 유형은 느리지만, 약간의 수율을 얻었고, 따라서, 본 명세서에서 사용하기에 적합할 수 있다.
하기 반응식 VII 및 VIII에 예시된 바와 같이, 반응식 VI의 피리미딘 알데히드를 1급 아민과 축합시켜 이민을 생산할 수 있고, 이를 적합하게 단리시키거나 동일 반응계 내에서 다양한 적합한 염기와 본 명세서에서 설명한 바와 같은 용매의 존재하에, 원하는 이소니트릴과 반응시켜, 5-(4-피리미디닐)-이미다졸을 수득할 수 있다 (여기에서, R2및 R4는 일반식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다).
일반식 I의 화합물을 제조하기 위한 한 바람직한 방법을 하기 반응식 VII에 나타냈다. 이민은 종종 취급하기 어려운 타르로 별도의 단계로 제조되고 단리된다. 또한 종종 흑색이 최종 제품내에 이월된다. 이민을 제조하기 위한 수율은 변하고, CH2Cl2와 같은 환경적으로 덜 허용되는 용매가 이들의 제법에 종종 사용된다.
상기 반응(p=2)에서는 반응을 진행시키기 위해 적합한 염기가 필요하다. 상기 반응은 이소니트릴을 탈양성자화하기에 충분히 강한 염기를 필요로 한다. 적합한 염기는 아민, 탄산염, 수소화물 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 1급 및 2급 아민, 예를 들면, t-부틸아민, 디이소프로필 아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 다른 비친핵성 염기, 예를 들면, DBU, DMAP 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 용매는 N,N-디메틸-포름아미드(DMF), MeCN, 할로겐화 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시술폭시드(DMSO), 알코올, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 벤젠, 톨루엔, DME 또는 EtOAc를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 DMF, DME, THF, 또는 MeCN이고, 더 바람직하게는 DMF이다. 생성물의 단리는 일반적으로 물을 첨가하고 생성물을 순수한 화합물로서 여과함으로써 수행할 수 있다.
대규모 작업에는 편리하지 않지만, 아마도 온도를 25℃ 미만으로 낮추면서 (THF 중에서) 이소니트릴에 t-부틸아민 대신 NaH를 첨가할 필요가 있을 수 있다. 또한, BuLi가 또한 -50℃에서 토실 벤질이소니트릴을 탈양성자화하기 위해 효과적인 염기인 것으로 보고되었다 [디산토(DiSanto) 등, Synth. Commun. 1995, 25, 795].
바람직한 염기에 따라 다양한 온도 조건을 이용할 수 있다. 예를 들면, t-BuNH2/DME, K2CO3/MeOH, DMF 중 K2CO3, 약 40℃ 이상의 온도에서, 수율은 약 20%로 떨어질 수 있지만, 0℃ 내지 25℃ 사이에서 차이가 거의 기대되지 않는다. 결론적으로, 0℃ 미만 및 80℃ 이상의 온도 범위도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다. 바람직하게는, 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 25℃이다. 본 발명의 목적을 위해, 25℃로 서술되는 실온은 20℃ 내지 30℃로 변할 수 있는 것으로 인정된다.
하기 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이, 이민은 바람직하게는 용매 중에서 동일 반응계 내에서 형성된다. 이러한 바람직한 합성법은 1-반응 용기 합성법으로 일어나는 과정이다. 적합하게는, 1급 아민을 하기 실시예에서 염산염과 같은 염으로서 사용할 때, 반응은 이소니트릴을 첨가하기 전에 탄산칼륨과 같은 염기를 추가로 포함할 수 있다. 별법으로, 피페리딘 질소는 하기에서 보여지는 바와 같이, (PG)를 보호할 것이 요구될 수 있으며, 적합하게는 PG는 BOC 또는 C(O)2R이고, 식중 R은 바람직하게는 당업자에게 공지된 알킬, 아릴, 아릴알킬부분이다.
용매, 염기, 온도 등과 같은 반응 조건은 반응식 VII에 나타낸 바와 같이 단리된 이민에 대해 상기 예시하고 논의한 바와 유사하다. 당업계의 기술자는 일부 환경 하에서, 동일 반응계내 이민 형성에서 탈수 조건이 필요할 수 있거나, 산 촉매가 필요할 수 있음을 쉽게 알 것이다.
하기 반응식 IX는 일반식 I의 다른 화합물의 또다른 제조방법이다. 특별한 경우, 알킬티오 부분을 메틸 술피닐 또는 술포닐 부분으로 산화시키고, 이것을 적합한 YRa부분과 반응시킨다.
본 발명의 다른 실시태양은 하기 반응식 X에 나타낸 바와 같이, 2-티오메틸피리미딘 아세탈의 2-티오메틸 또는 알콕시 피리미딘 알데히드로의 신규 가수분해이다. 포름산과 같은 다양한 공지 반응 조건을 사용하는 아세탈의 알데히드로의 가수분해는 알데히드의 수율이 만족스럽지 않고 13 % 미만을 얻는다. 바람직한 합성은 가열 조건하에 용매로서 AcOH (신선함), 및 농축 H2SO4, 바람직하게는 촉매량의 황산의 사용을 포함한다. 고온은 반응 혼합물을 어둡게 하기 때문에, 가열 조건은 온도 약 60 내지 85 ℃, 바람직하게는 약 70 내지 약 80 ℃를 포함한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 약 실온으로 냉각시키고 아세트산을 제거한다. 이에 대한 별법 과정은 40 ℃에서 3N HCl 중의 아세탈을 약 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고 중탄산염 중화액을 EtOAc 중으로 추출하는 것을 포함한다.
유사한 피리딘 함유 화합물뿐만 아니라 최종 일반식 I의 2-(RaY)-피리미딘-4-일 이미다졸 화합물은 세가지 방법: 1) 2-(RaY)알콕시피리미딘 이민과 이소니트릴과의 직접 반응, 2) 2-알킬티오피리미딘 유도체의 상응하는 술폭시드로의 산화, 이어서 예를 들면, HYRa의 금속염을 사용하거나, 비친핵성아민 또는 알킬리 금속 염기의 존재하, 염기조건에서 목적하는 HYRa로의 치환 3) 2-할로피리미딘 또는 피리딘 이민과 이소니트릴과의 반응, 이어서 두번째 방법에서 기술된 염기조건하 HYRa로 치환(문헌[Adams et al., USSN 08/659,102 1996년 6월 3일 출원, 반응식 XI 참조-본원에서 참고 문헌으로 그 전부가 인용되어 있음.)중 하나로 제조할 수 있다.
이들 반응식들은 예를 들면 생성된 R2위치에 대한 임의로 치환된 시클로헥실 부분, 또는 R4에 대한 4-플루오로 페닐로 나타내는 반면, 임의의 적절한 R2부분 또는 R4는 1차 아민 상에서 제조할 수 있는 경우 이 방식으로 가할 수 있다. 유사하게, 임의의 적절한 R4는 이소니트릴을 통하여 가할 수 있다.
반응식 I에서 일반식 II의 화합물은 반 루센 (Van Leusen) 등의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식 II의 화합물은 일반식 IV의 화합물 (반응식 I, 식 중, Ar, R4및 p는 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 탈수시켜 제조할 수 있다.
적절한 탈수제에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기 또는 피리딘과 같은 유사 염기 등의 존재하에 산염화인, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스겐 또는 토실 클로라이드가 포함된다. 적절한 용매는 디메톡시 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 할로겐화 용매, 바람직하게는 THF이다. 반응은 반응 온도가 -10 ℃ 및 0 ℃ 사이를 유지할 경우 매우 효율적이다. 저온에서는 반응이 불완전하게 일어나고, 고온에서는 용액이 어두워지고 생성물 수율이 저하된다.
일반식 IV의 화합물 (반응식 I)은 주위 온도 또는 승온, 예를 들면 30 내지 150 ℃에서 편리하게는 환류하에 임의로 산 촉매의 존재하에, 바람직하게는 탈수 조건에서 일반식 V의 화합물 (반응식 I), R4CHO (식 중, R4는 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 ArS(O)pH 및 포름아미드와 함께 물을 제거하거나 제거하지 않고 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 트리메틸실릴클로라이드를 산 촉매 대신 사용할 수 있다. 산 촉매의 예에는 캠퍼-10-술폰산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 염화수소 또는 황산이 포함된다.
일반식 II의 이소니트릴 제조의 최적 방법은 하기 반응식 XI에서 설명된다.
치환된 알데히드의 토실벤질 포름아미드로의 전환은 알데히드 1 (반응식 XI)을 p-톨루엔술폰산, 포름산 또는 캠퍼술폰산과 함께, 포름아미드 및 p-톨루엔-술핀산과 함께 가열하여 [약 60 ℃에서 약 24시간 동안의 반응 조건하에] 달성할 수 있다. 바람직하게는, 용매를 사용하지 않는다. DMF, DMSO, 톨루엔, 아세토니트릴, 또는 과량의 포름아미드와 같은 용매를 사용하는 경우 반응은 수율이 불량하다 (30 % 미만). 60 ℃ 미만의 온도는 일반적으로 목적하는 생성물을 제조하는데 불량하며, 60 ℃를 초과하는 온도는 분해되는 생성물을 생성하거나, 벤질 비스-포름아미드 2 (반응식 XI)을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 비스포름아미드 중간체 2 (반응식 XI)을 p-톨루엔술핀산과 반응시켜 달성되는 토실 벤질 포름아미드 화합물의 합성이다. 이 바람직한 경로에서, 알데히드로부터의 비스포름아미드의 제조는 알데히드를 산 촉매와 함께 적절한 용매 중에서 포름아미드와 함께 가열하여 달성한다. 적절한 용매는 툴루엔, 아세토니트릴, DMF 및 DMSO 또는 이들의 혼합물이다. 산 촉매는 당업계에 잘 알려진 것이고, 염화수소, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 및 다른 무수 산을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 약 25 내지 110 ℃의 범위, 바람직하게는 약 50 ℃의 온도에서 적절하게는 약 4 내지 약 5시간 동안 행해질 수 있으며, 더 긴 반응 시간이 또한 허용될 수 있다. 높은 온도 (70 ℃ 초과)에서 연장된 반응 시간에서 생성물 분해 및 저수율이 관찰될 수 있다. 일반적으로, 생성물의 완전한 전환은 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 것이 필요하다.
비스포름아미드 유도체를 토실 벤질 포름아미드로 전환하는데 바람직한 조건은 비스포름아미드를 적절한 용매 중에서 산 촉매 및 p-톨루엔술핀산과 함께 가열하여 달성한다. 이 반응에 사용하는 용매는 톨루엔 및 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 용매와 DMF 또는 DMSO와의 추가의 혼합물을 또한 사용할 수 있지만 수율이 저하될 수 있다. 온도는 약 30 내지 약 100 ℃의 범위이다. 0 ℃ 미만의 온도 및 60 ℃를 초과하는 온도는 수율 및 속도가 감소하기 때문에 바람직하지 않다. 바람직하게는, 범위는 약 40 내지 60 ℃, 가장 바람직하게는 약 50 ℃이다. 최적 시간은 더 길 수도 있지만 약 4 내지 5시간이다. 바람직하게는, 사용되는 산은 톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산 및 염화수소 및 다른 무수 산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 비스포름아미드를 1:1 비율의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 p-톨루엔술핀산 및 염화수소와 함께 가열한다.
본 발명의 다른 실시태양은 1회 과정을 사용하여 달성되는 토실벤질 포름아미드의 합성을 위한 바람직한 합성 경로이다. 이 과정은 먼저 알데히드를 비스포름아미드 유도체로 전환시키고, 후속적으로 비스포름아미드를 툴루엔술핀산과 반응시킨다. 이 과정은 최적화된 조건을 단일의 효율적인 과정으로 합한다. 아릴 벤질포름아미드의 90 %를 초과하는 고수율을 이러한 방식으로 얻을 수 있다.
바람직한 반응 조건은 바람직한 용매, 바람직하게는 1:1의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 촉매를 사용한다. 생성된 물과 반응하고, 동시에 반응을 촉진하기 위한 염화수소를 생성하는 TMSCl과 같은 시약이 바람직하다. 염화수소 및 p-톨루엔술폰산을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 따라서, 본 명세서에 사용하기 위한 3개의 적절한 반응 조건에는 1) 염화수소를 또한 제공하는 TMSCl과 같은 탈수제의 사용, 2) 적절한 탈수제 및 산 공급원의 적절한 공급원, 예를 들면 캠퍼술폰산, 염화수소 또는 톨루엔술폰산 (이에 제한되지 않음)의 사용, 및 3) 대체 탈수 조건, 예를 들면 물의 공비적 제거 및 산 촉매 및 p-톨루엔 술핀산의 사용이 포함된다.
또한, p가 2인 일반식 II의 화합물은 강염기의 존재하에 일반식 VI의 화합물 (반응식 I), R4CH2NC을 일반식 VII의 화합물 (반응식 I), ArSO2L1(식 중, R4및 Ar은 본 명세서에 정의된 바와 같고, L1은 할로, 예를 들면 플루오로와 같은 이탈기임)과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 강염기는 알킬 리튬, 예를 들면 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (van Leusen 등, Tetrahedron Letters, No. 23, 2367-68 (1972)).
일반식 VI의 화합물 (반응식 I)은 일반식 VIII의 화합물 (반응식 I), R4CH2NH2를 알킬 포르메이트 (예를 들면, 에틸포르메이트)와 반응시켜 중간체 아미드를 얻고, 이것을 잘 알려진 탈수제, 예를 들면 옥살릴 클로라이드, 산염화인 또는 토실 클로라이드 (이에 제한되지 않음)와 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 반응시켜 이소니트릴로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 일반식 VIII의 화합물 (반응식 I)은 상 전이 촉매하에 수성 디클로로메탄 중에서 클로로포름 및 수산화나트륨과 반응시켜 일반식 VI의 화합물 (반응식 I)로 전환시킬 수 있다.
일반식 III의 화합물 (반응식 I)은 일반식 R1CHO의 화합물을 1차 아민 R2NH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 VIII의 아미노 화합물 (반응식 I)은 공지되어 있거나, 표준 관능기 상호전환을 사용하여 상응하는 알콜, 옥심 또는 아미드로부터 제조할 수 있다.
히드록실기 및 이미다졸 질소를 갖는 적합한 보호기는 당업계에서 공지되어 있으며 많은 참조 문헌(예를 들면, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981.)에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 적합한 예는 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐과 같은 실릴 에테르류, 및 변하기 쉬운 결합의 알킬 사슬(CR10R20)n에 의하여 연결된 메틸과 같은 알킬에테르류를 포함한다. 이미다졸 질소 보호기의 적합한 예는 테트라히드로피라닐을 포함한다.
일반식 I의 화합물의 제약적 산 부가염은 공지된 방법, 예를 들면, 적합한 용매의 존재하에 적정량의 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
치료방법
일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 포유동물의 세포(예를 들면, 단핵세포 및/또는 대식세포와 같은 것이나 이에 한정하지 않음)에 의한 과도한, 또는 조절되지 않은 사이토킨 생성에 의하여 악화되거나 유발된 인간 또는 다른 포유동물의 질환 상태의 예방 또는 치료용 의약품제조에 사용될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 전(前)염증성의 사이토킨을 억제할 수 있으며 따라서 치료용으로 유용하다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 다른 백혈구-유도 사이토킨뿐만 아니라 세포 및 조직 그리고 이러한 사이토킨에 여러 가지 영향을 미치며, 중요하고, 여러 가지 질환 상태 및 조건의 임계 염증성의 매개자이다. 이러한 전염증성의 사이토킨의 억제는 다수의 이러한 질환 상태를 조절, 감소 및 완화시키는데 있어서 유용하다.
따라서, 본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염을 사이토킨-방해에 충분한 유효량 투여하는 것을 포함하는 사이토킨-매개 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
일반식 I의 화합물은 COX-2와 같이 유도할 수 있는 전염증성의 단백질을 억제할 수 있고, 또한 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타세-2(prostaglandin endoperoxide synthase-2(PGHS-2))와 같은 여러 가지 다른 이름으로 불리우고 있으며 따라서, 치료에 유용하다. 시클로옥시게나아제(CO) 경로의 이러한 전염증성의 지질 매개자는 유도할 수 있는 COX-2효소에 의하여 생성된다. 그러므로, 아라키도닉 산, 예를 들면, 프로스타글란딘으로부터 얻어지는 이들 생성물들로 인한 COX-2의 조절은 세포 및 조직에 여러가지 영향을 끼치며 중요하고, 여러가지 질환 상태 및 조건의 임계 염증성의 매개자이다. COX-1의 발현은 일반식 I의 화합물에 의하여 영향을 받지 않는다. 이러한 COX-2의 선택적인 억제는 COX-1의 억제와 관련된 궤양유발성향을 완화시키거나 또는 면하게 할 수 있어, 이에 따라 세포 보호 효과에 필수적인 프로스토글란딘을 억제한다. 따라서, 이러한 전염증성의 매개자의 억제는 이러한 다수의 질환상태를 조절, 감소, 완화시키는데 유용하다. 대부분의 현저한 이들 전염증성의 매개자, 특히, 프로스타글란딘은 통증 수용자의 증감과 같은 통증, 또는 부종과 관련이 있다. 그러므로 통증지배의 이러한 면은 신경 근육통, 두통, 암 통증 및 관절염 통증의 치료를 포함한다. 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써, 인간 또는 다른 포유동물에 있어서의 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는 COX-2의 합성의 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써 인간 또는 다른 포유동물의 예방 치료 방법을 제공한다.
그러므로 특히, 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 단핵세포 및/또는 대식세포와 같은, 그러나 이에 한정하지 않고 포유동물의 세포에 의한 과도한, 또는 조절되지 않은 IL-2, IL-8 또는 TNF 생성에 의하여 악화되거나 유발된 인간 또는 그밖의 포유동물의 질환 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
따라서 다른 면에서 본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 조성물 유효량을 IL-1의 생성의 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 IL-1 생성은 질환을 악화 및/또는 발병시키는 것과 관련이 있다. 이에는 류머티스 관절염, 골관절염, 발작, 엔도톡세미아(endotoxemia), 및/또는 독성 충격증, 내독소 또는 염증성의 장 질환에 의하여 유발된 염증성의 반응과 같은 그 밖의 급성 또는 만성 폐염증성의 질환 상태, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근 변성, 다중 경화증, 악액질(cachexia), 골(骨)재흡수, 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류머티스 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염이 포함된다. 최근의 증거에 따르면, IL-1 활성은 또한 당뇨병, 췌장의 β세포 및 알츠하이머 병과도 관련이 있다.
다른 면에서 본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염을 유효량 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 필요한 경우 포유동물에서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 TNF 생성은 류머티스 관절염, 류머티스 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 질환, 패혈증, 패혈충격, 내독성 충격, 그램 음성 패혈증, 독성 충격증, 성인 호흡 곤란증, 발작, 뇌 말라리아, 만성 폐염증성 질환, 규분증, 폐유육종증(sarcoisosis), 골다공증과 같은 골재흡수병, 재관류(reperfusion) 손상, 이식에 대한 숙주의 반응, 타가이식 거부반응, 인플루엔자와 같은 감염에 기인한 근통증 및 열, 감염 또는 악성 종양에 준하는 악액질(cachexia), 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 준하는 악액질(cachexia), AIDS, ARC (AIDS관련 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론(Crohn's) 질환, 궤양성 대장염 및 발열(pyresis)을 포함하는 많은 질환을 악화시키거나 또는 매개하는데에 관여한다.
일반식 I의 화합물은 또한 TNF에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 생체내 TNF생성을 유도할 바이러스성 감염의 치료에 또한 유용하다. 본원에서 치료용으로 의도한 바이러스는 복제의 감소에 의해서와 같이, 직접 또는 간접적으로, 일반식 I의 화합물의 TNF 억제에 의해서와 같이 억제에 민감한 것들이거나 감염결과 TNF를 생성하는 것들이다. 그러한 바이러스에는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 세포확대바이러스(CMV), 인프루엔자, 아데노바이러스 및 바이러스의 헤르퍼스군(헤르페스 조스터(Herpes Zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex)를 예로 들수 있으나, 이에 한정되지 않음)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 따라서, 다른 면에서 본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염을 TNF 억제 유효량으로 그러한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 인간의 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된 포유동물의 치료방법에 관한 것이다.
일반식 I의 화합물은 또한 TNF 생성 억제를 필요로 하는 인간 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료상의, 또는 예방상의 치료용 TNF 매개 질환에는 상기한 것들 특히 바이러스 감염과 같은 질환 상태를 포함한다. 그러한 바이러스의 예는 말 감염 빈혈증 바이러스, 염소 관절 바이러스, 비스나 바이러스 또는 메디 바이러스와 같은 렌티바이러스 감염증, 또는 고양이과 면역 결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스와 같은 것 이나 이에 한정되지 않고 레트로바이러스, 또는 그밖의 레트로바이러스 감염증이 포함된다.
일반식 I의 화합물은 또한 가령, 각각, IL-1 또는 TNF에 의한, 관절염증, 습진, 건선 및 햇볕에 탄것과 같은 그밖의 염증성 피부병, 결막염을 포함하는 염증성의 눈병, 발열(pyresis), 통증 및 염증과 관련된 그 밖의 병과 같은 과도한 사이토 카인 생성에 의하여 악화되거나 또는 조정된 국부적인 질환 상태의 예방 및 치료에 국부적으로 사용될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 또한 IL-8(인터루킨-8, NAP)의 생성을 억제하는 것으로 나타나고 있다. 따라서, 또다른 면에서 본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염 유효량을 IL-8의 생성 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 IL-8 생성이 이 질환을 악화 및/또는 유발시키는 것과 관련된 많은 질환 상태가 있다. 이들 질환은 건선(psoriasis), 염증성의 장 질환, 천식, 심장병 및 신장의 레버퓨전 손상, 성인 호흡 곤란증, 혈전증 및 신사구체(腎絲球體) 신장염과 같은 거대한 호중구(好中球) 침윤에 의해 특징지워진다. 이러한 모든 질환은 염증 부위로의 호중구의 화학 주성에 원인이 있는 증가된 IL-8생성과 관련이 있다. 다른 염증성 사이토킨(IL-1, TNF, 및 IL-6)과는 대조적으로 IL-8은 호중구의 화학 주성 및 활성화를 촉진하는 고유성질을 갖는다. 그러므로, IL-8생성의 억제는 호중구 침윤에서 직접적인 감소를 유발한다.
일반식 I의 화합물은 질환 상태를 개선하거나 또는 저지하기 위하여 사이토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 생성을 억제하기 충분한 양으로 투여하여 평균수준, 또는 어떠한 경우에는 평균이하의 수준으로 조절된다. IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 평균수준이하, 예들 들면 본 발명의 명세서중에서 다음으로 구성된다.
(i)ml당 1피코그램 이상의 자유(결합되지 않음) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 값, (ii)IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF와 관련있는 모든 세포, (iii)IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 존재하에, IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF가 각각 있는 세포 또는 조직내 상기 mRNA염기값
일반식 I의 화합물이 사이토킨, 구체적으로는 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본 명세서에 기재된 생체외 시험에서의 IL-1, IL-8 및 TNF의 생성에 대한 일반식 I의 화합물의 효능을 기본으로 한다.
본원에서 용어 "IL-1 (IL-6, IL-8 또는 TNF)의 생성억제"는
a)단핵 세포 또는 대식세포를 포함하나 이에 한정되지 않는 모든 세포에 의해 사이토킨의 생체내 방출을 억제함으로써 인간의 사이토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 평균 또는 평균이하의 수준으로 저하,
b)게놈 수준에서, 인간의 사이토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을, 평균 또는 평균이하의 수준으로 하향 조절,
c)전번역 결과로서, 사이토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 직접 합성 억제에 의한 하향조절,
d)번역 수준에서, 인간의 사이토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 평균 또는 평균이하의 수준으로 하향 조절
하는 것을 말한다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "TNF 매개 질환 또는 질환 상태"는 TNF 그 자체의 생성에 의하여 또는 예를 들면, IL-1, IL-6 또는 IL-8이나 이에 한정되지 않고 다른 단핵세포를 방출하도록 유발하는 TNF에 의하여, TNF가 역할을 하는 모든 질환 상태를 말한다. 그러므로, 가령, IL-1이 주성분이고 그 생성 또는 활성이 TNF에 대한 응답으로 악화되거나 숨겨진 질환 상태는 TNF에 의하여 매개된 질환상태로 간주된다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "사이토킨"은 세포의 기능에 영향을 미치고, 면역, 염증성 또는 혈액 생성 반응에서의 세포간 상호반응을 조정하는 분자인 감춰진 폴리펩티드를 말한다. 사이토킨은 어떠한 세포가 이를 생성하는 가와 관계없이, 모노카인 및 림포카인을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 대식세포 및/또는 단핵세포와 같은 단일핵 세포에 의하여 제조되고 감추어진다고 말한다. 그러나, 그밖의 많은 세포가, 또한 천연 킬러 세포, 피브로블라스트, 바소필, 뉴트로필, 엔도테릴 세포, 뇌 성상세포, 골수 스트로말 세포, 에피데랄, 케라티노사이트 및 B-백혈구와 같은 모노카인을 생성한다. 림포카인은 일반적으로 백혈구세포에 의하여 생성된다고 한다. 사이토킨의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 탈저(脫疽) 인자-알파(TNF-α) 및 종양 탈저 인자 베타(TNF-β)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "사이토킨 방해" 또는 "사이토킨 억제 양"은 과도한 또는 조절되지 않은 사이토킨 생성에 의하여 악화되거나 또는 유발된 질환상태를 예방 또는 치료하기 위하여 환자에게 주어질 때, 생체내 사이토킨의 수준을 평균 또는 그 이하로 저하시킬 일반식 I의 화합물의 유효량을 말한다.
본원에서 사용된 것과 같이 "HIV-감염된 인간의 치료용으로 사용되는 사이토킨의 억제"라는 구절은 (a)T세포 활성화의 시작 및/또는 유지 및/또는 활성화된 T세포-매개된 HIV유전 발현 및/또는 복제 및/또는 (b)질환상태 또는 근 변성과 같은 문제와 관련된 사이토킨-매개된 질환에 관련된 사이토킨을 말한다.
TNF-β(또한 림포톡신으로 공지됨)는 TNF-α(또한 카케틴으로 공지됨)와 밀접한 구조적 상동관계를 갖고, 각각은 유사한 생물학적 반응을 유발하고, 같은 세포 수용기와 결합하기 때문에 TNF-α 및 TNF-β는 모두 본 발명의 화합물에 의하여 억제되며 따라서 명세서에서 특별하게 설명하지 않는 한, 본원에서는 공동으로 "TNF"로 명명한다.
최근 여러 실험실에서, 선택적으로 CSBP, p38, 또는 RK로 불리우는 MAP 키나제군의 새로운 일원들이 독자적으로 확인되고 있다. 이중 포스포릴레이션을 거친 이 신규 단백질 키나제의 활성화는 물리화학적 스트레스 및 리포폴리사카리드로의 처리와 같은 폭넓은 자극 스펙트럼에 의하여, 또는 인터루킨-1 및 종양 탈저 인자와 같은 전염증성 사이토킨에 의하여, 자극에 대하여 상이한 세포 시스템에서 관찰되어 진다. 본 발명, 일반식 I, (II) 및 (A)의 화합물의 사이토킨 생합성 억제제는 효능이 있고, CSBP/p.38/RK 키나제 활성의 선택적인 억제제라는 것이 결정되었다. 이들 억제제는 염증성 반응에 있어서 관여하는 신호 경로를 결정하는데 도움이 된다. 특히, 처음으로 한정된 신호 형질도입 경로는 대식세포에서 사이토킨 생성에서의 리포폴리사카리드의 활성으로 규정될 수 있다. 이미 언급한 이러한 질환 외에도, 발작, 신경외상, 심장 및 신장의 재관류(reperfusion) 손상, 혈전증, 신사구체의 신염, 당뇨병 및 췌장의 β세포, 다중 결핵증, 근 변성, 습진, 건선, 햇볕에 타는 것 및 결막염을 또한 포함한다.
다음에는 사이토킨 억제제를 항염증성 활성을 위한 여러 동물 모델에서 시험하였다. 모델 시스템은 사이토킨 억제제의 고유 활성을 밝히기 위하여 시클로옥시게나아제 억제제에 상대적으로 민감하지 않은 것에서 선택되었다. 억제제는 생체내 연구에서 많은 경우 유효한 활성을 나타내었다. 가장 두드러진 것은 콜라겐 유도 관절염 모델에서의 그 효과 및 내독소 충격 모델에서 TNF생성의 억제이다. 후자의 연구에서, TNF의 플라즈마 수준의 감소는 사망과 관련된 내독소 충격으로부터의 생존 및 보호와 관련이 있다. 또한 매우 중요한 점은 렛에서의 아기쥐의 장골 기관 배양 시스템에서 골재흡수 억제시의 화합물의 유효량이다. 문헌(Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412, Badger, et.al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61, Votta et al.,(1994) in vitro. Bone 15, 533-538, Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.)을 참조한다.
일반식 I의 화합물 및 그 제약상 허용가능한 염을 치료에 사용하기 위하여 일반적으로 표준인 제약적 방법에 따라 제약 조성물로 제제화 할 것이다. 그러므로, 본 발명은 또한 일반식 I의 화합물 및 그 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 유효량, 비독성으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일반식 I의 화합물, 그 제약상 허용가능한 염 및 이에 혼입된 그 제약 조성물은 통상적으로 약투여에 사용되는 일정한 방법, 예를 들면 경구, 국부, 비경구의 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 일반식 I의 화합물은 통상적인 순서에 따라 표준 제약적 담체와 일반식 I의 화합물을 결합하여 제조된 통상적인 조제 형태로 투여할 수 있다. 또한 공지된, 2차 치료 활성 화합물과 결합하여 통상적인 투여법으로 투여할 수 있다. 이러한 과정은 원하는 조제약에 따라 적절하게 혼합, 과립화 및 성분의 압축 또는 용해를 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 특성 또는 희석제의 특성 및 형태는 다른 잘 알려진 변수 및 투여 경로와, 결합될 활성 성분의 양에 의하여 규정된다. 담체는 제제의 다른 성분과 경쟁할 수 있다는 점에서, 그리고 그 수용자에게 유독하지 않다는 점에서 "허용가능"함에 틀림이 없다.
사용된 제약상 담체는 예를 들면 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 담체의 예는 락토오스, 백도토(白陶土), 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아르산염, 스테아르 산 등이다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 마찬가지로 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노-스테아르산염 또는 글리세릴 디스테아레이트 산염을 단독으로 또는 왁스와 함께인 경우과 같이 당업계에서 공지된 지연제를 포함할 수 있다.
여러가지 제약적 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 고형 담체를 사용하여, 분말 또는 펠릿 형태 또는 알약 또는 마름모꼴 정제의 형태로 딱딱한 젤라틴 캡슐에 놓아두면 조제약을 정제화할 수 있다. 고형 담체의 양은 바람직하게는 약 25mg부터 약 1g까지 폭넓게 변화할 것이다. 액상 담체를 사용할 경우 조제약은 시럽, 에멀젼, 부드러운 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 비수용성 액체 현탁액과 같은 살균 주사가능한 액체의 형태일 수 있다.
일반식 I의 화합물은 국부적으로 투여될 수 있는데, 이는 비계통적 투여방법이다. 이는 일반식 I의 화합물을 외부에서 표피 또는 구강에 사용하는 방법 및 귀, 눈 및 코에 그러한 화합물을 적하하는 방법을 포함하며 화합물이 눈에 띄게 혈류에 주입되는 것은 아니다. 대조적으로 게통적인 투여는 경구, 정맥내, 내복막 및 내근육 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제제는 바르는 약, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은, 피부를 통하여 염증 부위에 침투하기에 적합한, 액상 또는 반-액상 조제약 및 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 적제(滴劑)를 포함한다. 활성 성분은 국소투여용으로 0.001% 내지 10%w/w, 예를 들면, 제제의 1 중량% 내지 2 중량% 함유할 수 있다. 그러나, 이는 제제의 10 중량%정도를 포함할 수 있을 것이며, 바람직하게는 5% w/w미만을, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 1%w/w를 포함할 것이다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈에 사용하기에 적합한 것들을 포함한다. 눈에 사용하는 로션은 임의로 살균제를 함유하는 살균 수용액을 포함할 수 있고 적제의 제법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부에 사용하는 로션 또는 바르는 약은 알콜 또는 아세톤과 같이 피부의 건조를 촉진시키고 시원하게 하는 작용제, 및/또는 글리세롤과 같은 모이스춰라이저 또는 캐스터 오일 또는 아라키스 오일과 같은 오일을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부에 사용하기 위한 활성 성분의 반-고형 제제이다. 이들은 정교하게 분리된 형태 또는 분말형태로 활성성분을 혼합함으로써 단독으로 또는 용애에서 또는 수용성 비수용성 유동체의 현탁액에서 적합한 기기의 도움으로 기름기가 있거나 없는 염기와 함께 제조될 수 있다. 염기는 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누와 같은 탄화수소류, 점액, 아몬드, 옥수수, 아라키스, 케스터 또는 올리브유와 같은 천연 오일, 양모의 지방 또는 그 유도체 또는 스테아르산 또는 올레인산과 같은 지방산을 프로필렌 글리콜 또는 거대겔과 같은 알콜과 함께 포함할 수 있다. 제제는 솔비탄 에스테르 또는 그 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제와 같은 적합한 계면 활성제를 혼입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 실리카세우스 규토와 같은 무기물질 및 라놀린과 같은 다른 성분과 같은 현탁제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 살균 수용성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있고 바람직하게는 계면활성제를 포함하여, 박테리시달 살균제(bactericidal agent) 및/또는 펀지사이달 살균제(fungicidal agent) 및/또는 다른 적합한 방부제의 적합한 수용액에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 생성되는 용액을 다음에는 여과하여 정화하고, 밀봉된 적합한 용기로 전달시키고 오토클레이브에 의하여 살균하거나 또는 98-100℃에서 반시간 동안 유지시킨다. 별법으로는 용액을 여과하여 살균시킬 수 있고 방부 처리 기술에 의하여 용기에 전달할 수 있다. 적제에서 함유물에 적합한 박테리시달 및 펀지사이달 살균제의 예는 페닐머쿠릭 질산규릭 질산염 또는 아세테이트(0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드(0.01%) 및 클로헥시딘 아세테이트 (0.01%)이다. 유성 용액을 제조하기 위한 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
일반식 I의 화합물은 비경구로 즉 정맥내, 근육내, 피하의 비내(鼻內), 직장내, 질내 또는 복강내 투여법에 의하여 투여할 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 그 투여를 위한 적당한 조제형태는 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다. 일반식 I의 화합물은 또한 흡입, 즉 비내 및 경구 흡입 투여법에 의하여 투여될 수 있다. 에어로졸 제제 또는 계량된 복용량 흡입기와 같이, 이러한 투여법에 적합한 조제 형태는 통상적인 기술에 의하여 제조할 수 있다.
본원에서 일반식 I의 화합물 사용에 대하여 개시하였음에도 불구하고, 경구용 일일 권장복용량은 바람직하게는 전체 중량의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15mg일 것이다. 일일 비경구 복용량은 전체 중량의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15mg/kg일 것이다. 국소용 일일 권장 복용량은 바람직하게는 0.1 내지 150 mg, 매일 1내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회일 것이다. 매일 흡입 권장량은 바람직하게는 하루에 약 0.01mg/kg 내지 약 1mg/kg이 될 것이다. 또한 일반식 I의 화합물 및 그 제약상 허용가능한 염의 각각의 적절한 양 및 복용간격은 처리될 조건의 범위 및 성질, 투여 형태, 경로 및, 부위 및 치료받을 특정 환자에 의하여 결정될 것이며 이러한 적절성은 통상적인 기술에 의하여 결정될 수 있다는 것이 또한 당업자에게 공지되어 있다. 적절한 치료 과정, 수일중 매일별로 주어진 일반식 I의 화합물 및 그 제약상 허용가능한 염의 다수의 복용량은 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 사용하여 당업자에 의하여 확인될 수 있다.
신규 일반식 I의 화합물은 또한 사이토킨의 억제를 필요로 하는 인간 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 특히, 동물 치료용으로 사이토킨 매개된 질환은 치료방법 부문에서 치료상 또는 예방상으로 본원에서 언급된 것과 같은 질환상태, 특히, 바이러스 감염을 포함한다. 그러한 바이러스의 예는 말 감염 빈혈증 바이러스, 염소 관절 바이러스, 비스나 바이러스 또는 메디 바이러스와 같은 렌티바이러스 감염증, 또는 고양이과 면역 결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스와 같은 것이 있으나 이에 한정되지 않고 레트로바이러스, 또는 그밖의 레트로바이러스 감염증이 포함된다.
본 발명은 이제 본 발명의 영역의 한계로 인하여 만들어 질수 없으며, 단지 실례가 되는 하기의 생물학적 실시예에 관하여 참조문헌을 통하여 개시할 것이다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 사이토킨-억제 효과를 하기의 생체내 시험에 의하여 측정하였다.
<인터루킨-1(IL-1)>
참조 문헌[Colotta et al, J Immunol, 132, 936(1984)]에 따라, 기증을 자원한 자로부터 또는 담황갈색 막의 혈액 저장소에서 얻은 신선한 혈액 조제로부터 인간의 말초 혈관의 단핵세포를 유리하고 정제하였다. 이러한 단핵세포(1×106)를 웰당 1-2분/ml의 농도에서 24-웰 판에 놓는다. 세포를 가볍게 세척하여 비고착 세포를 제거한 후 2시간동안 고정시켰다. 이어서 시험 화합물을 리포폴리사카리드(50ng/ml)를 첨가하기 전 1시간동안 세포에 부가하였고 배양균을 추가 24시간동안 37℃에서 배양하였다. 이 시간의 말기에 배양 상청액을 제거하고 세포 및 모든 잔류물을 정화시켰다. 다음에는 배양 상청액을 즉시 참조 문헌[Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85(1985)(A23187 이온투과 담체와 제휴하여 IL-2를 감추는 인터루킨 2 제조 세포라인 (EL-4)를 자극하는 IL-1의 능력을 기본으로 함)]의 방법 또는 다른 참조 문헌[Lee et al., J. Immuno Therapy, 6(1), 1-12(1990)(ELISA 시험)]의 방법에 의하여 IL-1의 생물학적 활성을 시험하였다.
<종양 탈저 인자(TNF)>
참조문헌[Colotta, R. et al., J Immunol, 132(2), 936(1984)]에서의 순서에 따라, 인간의 말초 혈액 단핵세포를 혈액 저장의 담황갈색 막 또는 혈소판페레시스 잔류물로부터 유리 및 정제한다. 단핵 세포를 24-웰 다중 접시에 1×106세포/ml 배지/웰 의 밀도로 입혔다. 상청액을 빨아들이고 1%의 송아지 혈청과 함께 페니실린 및 스트렙토마이신(10단위/ml)을 함유하는 신선한 배지(1ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA)가 첨가된 후 1시간동안 고착시켰다. 세포를 시험화합물의 존재 또는 부재하에 1nM-10mM투여 범위(화합물은 디메틸 술폭시드/에탄올에 용해되고, 배양 배지에서의 최종 용매의 농도는 0.5% 디메틸 술폭시드/0.5%에탄올이다.)내 45분동안 배양하였다. 다음에는 박테리아의 리포폴리-사카라이드(대장균 055: 시그마 화학공업주식회사 제조 B5[LPS])를 첨가하고(10ml 인산염 완충 염수 중 100ng/ml) 및 배양균을 5% CO2배양기내 37℃에서 16-18시간동안 배양하였다. 배양시간의 말기에 배양 상청액을 세포로부터 제거하고, 3000rpm에서 원심분리하여 세포 잔류물을 제거하였다. 다음에는 문헌[WO 92/10190 및 Becker et al., J Immunol, 1991, 147, 4307]에 기재된 것과 같이 라디오-이뮤노 또는 ELISA 시험을 사용하여 상청액의 TNF활성을 시험하였다.
IL-1 및 TNF 억제 활성은 아라키도닉 산 대사 억제를 조정하는 일반식 I의 화합물의 성질과 상관관계를 갖지 않는 것처럼 보인다. 나아가 잠재성 시클로옥시게나아제 및/또는 리포옥시게나아제 억제 활성과 함께 비스테로이드 항염증약에 의한 프로스타글란딘의 생성 및/또는 루코트리엔의 합성을 억제하는 능력은, 화합물의 비독성 투여에서 필수적으로 TNF 또는 IL-1생성을 억제한다는 것을 의미하지는 않는다.
<생체내 TNF시험>
상기 관찰된 시험을 생체외에서 하는 동안, 일반식 I의 화합물을 또한 하기의 문헌에 기재하는 바와 같이 생체내 시스템에서 시험할 수 있다:
(1) "Differentiation In Vivo of Classical Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs from Cytokine Suppressive Antiinflammatory Drugs and Other Pharmacological Classes Using Mouse Tumour Necrosis Factor Alpha Production", Grisword et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX(6), 243-248(1993); 또는
(2) Boehm, et al., 1-substituted 4-aryl-5-pyridinylimidazole-a new class of cytokine suppressive drugs with low 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitory potency. Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937(1996) (본 명세서의 참조 문헌에 그 내용 전부가 실려있음).
상기 시험을 사용하여, 대표적인 일반식 I의 화합물, 실시예 1 내지 6, 11, 12, 16, 17, 20 내지 26 및 31은 본 시험에서 50uM미만의 양성 억제 활성을 나타내었다.
<인터루킨-8 (IL-8) >
제 1의 인간의 탯줄 도관의 내피세포(HUVEC)(세포 체계, 키란드(Kirand), 와(wa))는 aFGF 및 헤파린으로 이루어진 15% 송아지 혈청 및 1% CS-HBGF으로 보충된 배양 배지에서 유지되었다. 이어서 세포를 피복(250ul)하기 전에 20배로 희석하여 96-웰 판을 젤라틴 피복하였다. 사용에 앞서 배양 배지를 새로운 배지(200ul)로 교환하였다. 다음에 완충액 또는 시험 화합물(25ul, 농도 1 내지 10uM 사이에서)을 네겹의 웰 각각에 에 첨가하고 판을 5% CO2의 압력하에서 37℃에서 습기가 있는 배양기에서 6시간동안 배양하였다. 배양기의 말기에 상청액을 제거하고 R&D시스템(미네폴리스, MN)으로부터 얻어진 IL-8 ELISA 킷을 사용하여 IL-8농도를 시험하였다. 모든 데이타는 표준 곡선을 기본으로 하는 다중 시료의 평균 값(ng/ml)으로 표시된다. 적절한 IC50's은 비선형 퇴화 분석에 의하여 산출된다.
<사이토킨 특이 결합 단백질 시험>
방사경쟁성의 결합 시험이 개발되어 구조-활성 연구를 위한 고도로 재생산할 수 있는 1차 스크린을 제공하였다. 이 시험은 사이토킨의 근원으로서 신선하게 유리된 인간의 단핵세포를 사용하는, 통상적인 생물학적 정량에 비하여 많은 장점을 제공하며 ELISA시험으로 그 양을 정한다. 보다 많은 용이한 시험외에 결합 시험은 생물학적 정량의 결과와 매우 상관관계가 높다는 것이 광범위하게 확인되었다. 특정 및 재생성가능한 사이토킨 억제제 결합 시험을 THP.1 세포 및 방사성 동위원소로 식별된 화합물로부터 용해성 시스토솔릭 부분을 사용하여 개발하였다. 본 명세서에서 참고 문헌으로 전부가 인용된 1993년 9월 Lee 등에 의하여 출원된 특허 출원 USSN 제08/123175호, 1994년 9월 16일 Lee 등에 의하여 출원된 PCT 제94/10529호, 및 Lee등에 의한 Nature 300, n(72), 739-746(1994년 12월)는 스크리닝 약이 상호 반응하여 사이토킨 특정 결합 단백질(이하 CSBP라함.)에 결합된 화합물을 식별하는 상기 방법을 기재하고 있다. 그러나, 본 명세서의 목적상 결합 단백질은 용액에서 유리된 형태 또는 고정된 형태일 수 있으며, 또한 유전적으로 파아지 표시 시스템 또는 융합 단백질과 같은 재조합형 호스트 세포의 표면에 발현되도록 설계될 수 있다. 별법으로, CSBP를 포함하는 사이토솔릭 부분 또는 전체 세포는 스크리닝 프로토콜에서 사용될 수 있다. 단백질 결합의 형태와 상관없이 복수의 화합물들을 화합물/결합 단백질 착화합물을 형성하기에 충분한 조건하에서 결합단백질과 접촉시키고 상기 착화합물과 제조, 강화 또는 방해를 할 수 있는 화합물을 검출할 수 있다.
일반식 I의 대표적인 최종 화합물, 실시예 1 내지 6, 11, 17, 20 내지 31은 모두 본 결합 시험에서 50uM미만의 양성 억제 활성을 나타낸다.
CSBP 키나제 분석
본 시험은 하기의 서열을 갖는 상피 성장 인자 수용자(EGFR)-유도된 펩티드(T669)에서 [a-32P]ATP로부터 트레오닌 잔류물로의32P의 CSBP-촉매 전이를 측정한다: KRELVELTPSGEAPNQALLR(잔류물 661-681)(문헌[Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazols: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, to be published 1996] 참조)
키나제 반응(총 부피 30ul)은 다음을 함유한다: 25mM 헤페스 완충액, PH7.5, 10mM MgCl2, 170uM ATP(1), 10uM Na오르토 바나듐산염, 0.4mM T669 펩타이드, 및 효모-발현된 정제된 CSBP2 20-80ng(문헌[Lee et al., Nature 300, n(72), 739-746(Dec. 1994)참조]. 화합물([6X]스톡(2)으로부터 5ul)을 32P/MgATP와 반응을 시작하기에 앞서 얼음으로 20분동안 효소 및 펩티드로 사전 배양한다. 반응을 10분동안 30℃에서 배양하고 0.3M 인산 10ul을 첨가하여 정지시켰다. 32P-표시된 펩티드를 포스포셀룰로오스(왓츠만, 81면)여과기로 분리하고, 반응혼합물 30ul를 적하하였다. 필터를 75mM 인산으로 3회 세척하고 H2O로 2회 세척하고 32P로 간주하였다.
(1) ATP 를 위한 CSBP의 Km을 170uM이 되도록 정하였다. 그러므로 화합물들을 ATP의 Km값에서 스크린하였다.
(2) 화합물들을 일반적으로 DMSO에서 용해시키고 25mM헤퍼스 완충액에서 희석하여 0.17%의 DMSO 의 최종농도를 얻었다.
일반식 I의 대표적인 화합물, 실시예 1 내지 19, 30 및 31은 모두 본 결합 시험에서 50uM미만의 IC50의 양성 억제 활성을 나타낸다.
<프로스토글란딘 엔도퍼옥시드 신타세-2(PGH-2) 시험>
하기의 시험은 LPS 자극된 인간의 단핵 세포에서 인간의 PGHS-2 단백질 발현에 대한 일반식 I의 화합물의 억제 효과를 측정하는 방법을 기재하고 있다.
방법 : 피콜(Ficoll) 및 퍼콜(Percoll) 구배를 통한 원심분리에 의하여 인간의 말초 혈액 단핵세포를 연막(軟膜)으로부터 분리하였다. 세포들을 24개 웰(well)을 갖는 평판에 웰당 2 x 106으로 접종하고 1% 인간 AB 혈청, 20mM L-글루타민, 페니실린-스트렙토마이신 및 10mM HEPES를 보강한 RPMI에 1시간 동안 부착하게 하였다. 화합물을 여러 농도로 첨가하고 섭씨 37도에서 10분간 배양하였다. LPS를 (효소 발현을 유도하기 위하여) 50ng/웰로 첨가하고 섭씨 37도에서 하룻밤 배양하였다. 상등액을 제거하고 저온의 PBS 내에서 세포들을 한번 세척하였다. 상기 세포를 100μL의 저온 용해 완충액(50mM Tris/HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 1% NP40, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 300μg/mL DNAse, 0.1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 1mM 류펩틴, 1mM 펩스타틴) 내에서 용해시켰다. 상기 용해액을 원심분리(10,000 X g 10분, 섭씨 4도)하여 잔류물을 제거하고 용해성 분획을 SDS PAGE 분석(12% 겔)을 하였다. 상기 겔 상에서 분리된 단백질을 60볼트에서 2시간 동안 전기 영동 수단으로 니트로셀룰로스 막 상에 옮겼다. 상기 막을 5% 무지방 건조 우유와 함께 있는 PBS/0.1% Tween 20 내에서 1시간 동안 전처리하였다. PBS/Tween 완충액 내에서 3회 세척한 후, 단일종 항혈청 대 PGHS-2의 1 : 2000 희석 또는 항혈청 대 PGHs-1의 1 : 1000 희석으로 1% BSA 가 있는 PBS/Tween내에서 1 시간 동안 연속 교반하면서 배양하였다. 상기 막을 PBS/Tween 내에서 3회 세척한 후 양고추냉이 퍼옥시데이즈가 복합된 당나귀 항혈청 대 토끼 Ig(Amersham)의 1 : 3000 희석으로 1 %의 BSA가 있는 PBS/Tween 내에서 1 시간 동안 연속 교반하면서 배양하였다. 그 후 상기 막을 PBS/Tween 내에서 3회 세척하고 ECL 면역탐지 시스템(Amersham)을 사용하여 프로스타글란딘 엔도퍼옥시데이즈 합성효소-2의 발현 정도를 탐지하였다.
결과 : 하기 화합물을 측정하여 이 분석에서 활성이 있음을 밝혀냈다(즉, 지시된 분석에 제시한 바와 같이 사이토킨 생산을 억제하기 위한 것과 같은 정도로 LPS로 유도된 PGHS-2 단백질 발현을 억제하였다) : 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸; 6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5-(4-피리딜)이미다졸[2,1-b]티아졸; 및 덱사메타손
몇몇 화합물들을 측정하였고 활성이 없음(10μM 이하)을 밝혀냈다 : 2-(4-메틸설피닐페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디하이드로-(5H)-피롤로[1,2-a]이미다졸에롤리프람; 페니돈 및 NDGA. 측정된 화합물들은 동일한 실험에서 PGHS-1 또는 cPLA2 단백질 수준을 억제하지 못하였다.
TNF-α 외상성 뇌 손상 시험
본 분석은 쥐에서 실험적으로 측방향 유체-충격 외상성 뇌 손상(TBI)을 유도한 다음 특정 뇌 부위 내의 종양 탈저(necrosis)의 발현을 검사할 수 있게 한다. Adult Sprague-Dawley 쥐(n=42)를 소듐 펜토바비탈(60mg/kg, i.p.)로 마취시키고 좌측 두정부 피질(n=18)에 집중된 중간 정도(2.4 기압)의 측방향 유체-충격 뇌 손상 또는 "샴(sham)" 처리(손상없이 마취 및 외과수술, n=18)를 가하였다. 손상 후 1, 6 및 24 시간째에 목을 베어 동물들을 죽이고, 뇌를 제거한 다음, (손상된) 좌측 두정부 피질(LC), 반대편의 우측 피질내의 상응하는 영역(RC), 손상된 두정부의 피질에 인접한 피질(LA), 우측 피질 내의 상응하는 인접 영역(RA), 좌측 해마상 융기(LH) 및 우측 해마상 융기(RH)의 조직 샘플들을 제조하였다. 전체 RNA를 분리하고 노던 블롯 혼성화를 수행하고 TNF-α 양성 대조군 RNA(대식세포=100%)에 대하여 저량한다. 손상 후 1시간째의 경우, 외상입은 반구내에서 LH(양성 대조군의 104±17%, 샴과 비교하여 p<0.05), LC(105±21%, p<0.05) 및 LA(69±8%, p<0.01)에서는 TNF-α mRNA 발현이 현저하게 증가됨이 관찰된다. 또한 손상 후 6시간째의 경우에도 TNF-α mRNA 발현의 증가가 LH(46±8%, p<0.05), LC(30±3%, p<0.01) 및 LA(32±3%, p<0.01)에서 관찰되고, 손상 후 24시간째에는 그러하지 않다. 반대편 반구에서는, TNF-α mRNA 발현은 손상 후 1시간째의 경우 RH(46±2%, p<0.01), RC(4±3%) 및 RA(22±8%)에서 증가하고, 6시간째인 경우 RH(28±11%), RC(7±5%) 및 RA(26±6%, P<0.05)에서 증가하고 24시간째인 경우는 그렇지 않다. 샴(외상없는 외과수술) 또는 경험이 없는 동물들의 경우, 어떠한 반구에서 어떠한 시간에도 6개 뇌 영역의 어디에서도 TNF-α mRNA 발현의 일관된 변화가 관찰되지 않는다. 이 결과는 외상을 입지 않은 반구를 포함하는 특정 뇌 부위에서 하기의 유체-충격 뇌 손상, TNF-α mRNA의 일시적인 발현이 변경된다는 것을 지시한다. TNF-α가 신경 성장 요인(NGF)을 유도하고 활성화된 성상 세포로부터 다른 사이토킨을 방출할 수 있으므로, TNF-α의 유전자 발현에 있어서의 상기 손상후 변경은 CNS 외상에 대한 급속하고 재생적인 반응 모두에 중요한 역할을 한다.
IL-β mRNA에 대한 CNS 손상 모델
이 분석은 쥐에서 실험적으로 측방향 유체-충격 외상성 뇌 손상(TBI)후 특정 뇌 부위에서의 인터류킨-1β(IL-1β) mRNA의 부분적인 발현을 특성화한다. Adult Sprague-Dawley 쥐(n=42)를 소듐 펜토바비탈(60mg/kg, i.p.)로 마취시키고 좌측 두정부 피질(n=18)에 집중된 중간 정도(2.4 기압)의 측방향 유체-충격 뇌 손상 또는 "샴(sham)" 처리(손상없이 마취 및 외과수술, n=18)를 가하였다. 손상 후 1, 6 및 24 시간째에 목을 베어 동물들을 죽이고, 뇌를 제거한 다음, (손상된) 좌측 두정부 피질(LC), 반대편의 우측 피질내의 상응하는 영역(RC), 손상된 두정부의 피질에 인접한 피질(LA), 우측 피질 내의 상응하는 인접 영역(RA), 좌측 해마상 융기(LH) 및 우측 해마상 융기(RH)의 조직 샘플들을 제조하였다. 전체 RNA를 분리하고 노던 블롯 혼성화를 수행하고 뇌 조직 IL-1β mRNA의 양을 동일 겔 상에 놓인 IL-1β 양성 대식 세포 RNA의 방사능에 대한 %로 나타낸다. 뇌 손상 후 1시간째의 경우, 외상입은 반구내에서 LC(양성 대조군의 20.0±0.7%, n=6, 샴 동물과 비교하여 p<0.05), LH(24.5±0.9%, p<0.05) 및 LA(21.5±3.1%, p<0.05)에서는 IL-1β mRNA의 발현이 매우 현저하게 증가됨이 관찰되고, 손상 후 6시간째인 경우에서도 LC(4.0±0.4%, n=6, p<0.05), LH(5.0±1.3%, p<0.05)에서 증가된 상태를 유지한다. TIA 또는 경험없는 동물의 경우, 각 뇌 부위의 어떠한 곳에서도 IL-1β mRNA의 발현이 관찰되지 않는다. 이 결과는 하기하는 TBI, 일시적인 IL-1β mRNA의 발현이 특정 뇌 부위에서 부분적으로 자극받는다는 것을 지시한다. IL-1β와 같은 사이토킨의 이 부분적인 변화는 뇌 손상의 손상후 병리학적 또는 재생적인 후유증에 있어서 중요한 역할을 한다.
합성 실시예
이제 단지 실례가 되는 것이고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지는 않는 하기 실시예들에 기준하여 본 발명을 기재한다. 달리 지적하지 않는 한 모든 온도는 섭씨이고 모든 용매는 고순도이며 모든 반응은 아르곤 대기 내에서 무수 상태로 진행된다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨이다. 달리 지적하지 않는 한 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격을 사용한 VG Zab 질량 분광기 또는 캐리어 용매로서 1% 포름산과 함께 있는 95 : 5의 CH3CN/CH3OH를 사용하여 양이온 모드의 미세질량 플랫폼 전기스프레이 이온화 매스 분광기 상에서 수행한다.1H-NMR(이하, "NMR") 스펙트럼은 Bruker AM 250 또는 Am 400 분광기를 사용하여 250 MHz에서 기록된다. 나타난 다중도는 : s=단일항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, m=다중항이고 br은 넓은 신호를 가리킨다. Sat.는 포화 용액, eq는 주요 반응 물질에 대한 시약의 분자 당량 비율을 가리킨다.
순간 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(230-400 메쉬) 상에서 진행된다.
<실시예 1>
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
a) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈
피루브 알데히드 디메틸 아세탈(60mL, 459mmol) 및 N,N-디메틸 포름알데히드 디메틸 아세탈(60mL, 459mmol)을 섭씨 100도에서 18시간 동안 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 냉각하였다.
메탄올(300mL), 티오우레아(69.6g) 및 소듐 메톡사이드(231mL, MeOH내에서 25중량%)를 상기 혼합물에 첨가시키고 섭씨 70도에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이오도메탄(144mL)을 한방울씩 첨가시키고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물로 희석한 후, 유기상을 분리하고, (Na2SO4)를 건조시킨 다음 상기 제목의 화합물을 갈색 오일(75.5g, 수율 82%)로써 얻어내기 위하여 농축하였다.1H NMR(CDCl3) : d 8.17(d, 1H), 6.77(d, 1H), 5.15(s, 1H), 3.40(s, 6H).
b) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드
실시예 1(a)의 산물(9.96g, 50mmol) 및 3N HCl(42mL, 126mmol)을 조합하여 섭씨 48도에서 16시간 동안 교반하고, 섭씨 23도로 냉각하고 EtOAc(200mL)과 조합한 다음 고체 Na2CO3(12.6g, 150mmol)을 첨가함으로써 염기성을 만들었다. 수용성 상을 EtOAc(4 x 150mL, 건조 (Na2SO4))로 추출하고 농축하여 잔여물을 CH2Cl2로 실리카 패드(ca 150mL)를 통하여 여과하여 7.49g(97%)의 상기 제목의 화합물을 얻었다.1H-NMR(CDCl3) : δ 9.96(s,1), 8.77(d,1), 7.44(d,1), 2.62(s,3).
c) 1-t-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘
1-t-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘-4-온(란카스터 켐이 시판)(39.9g, 0.20mol), THF(150mL), H2O(300mL) 및 H2NOH HCl(55.2, 0.80mol)을 함께 용해시키고 Na2CO3(55.2g, 0.53mol)를 소량 첨가하였다. 상기 혼합물을 섭씨 23도에서 14시간 동안 교반하여 대부분의 THF를 진공 내에서 증발시키고, 50% NaOH 수용액으로 pH를 > 10으로 조절하고, EtOAc(5 x 50mL)로 추출한 후 하얀 폼으로 농축하였다. 헥산으로써 분쇄하고, 여과한 후 고형분을 진공에서 건조시켜 40.31g을 얻었다.
상기 잔여물을 EtOH(절대)(1L) 내에 용해시키고 Raney Ni(50 mL의 EtOH 내의 슬러리)를 첨가한 후 상기 혼합물을 H2(50psi)하에서 3.5시간 동안 환원시켰다. 상기 촉매는 여과하여 없애고 EtOH로 세척하여 얻었다.
농축을 하여, 섭씨 -20도에 놓으면 하얀 고체로 고화되는 무색 오일로서 38.44g(전체 96%)의 상기 제목의 화합물을 얻었다.
d) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드[1-t-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘]이민
전 단계의 산물(6.51g, 32.6mmol), MgSO4(ca 2g), 실시예 1(b)의 산물(4.84g, 31.4mmol) 및 CH2CL2(100mL)을 조합하여 섭씨 23도에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 및 여과액의 농축으로 상기 제목의 화합물을 노란 오일로써 얻었다. H-NMR(CDCl3) : δ 8.57(d,1), 8.27(s,1), 7.58(d,1), 4.05(m,2), 3.55(m,1), 3.00(m,2), 2.60(s,3), 1.75(m,4), 1.48(s,9).
e) 4-플로오로페닐-톨릴술포노메틸포름아미드
H2O(100mL) 내의 p-톨루엔술핀산염(30g)의 현탁액에 메틸 t-부틸 에테르(50mL)을 첨가한 다음 진한 HCl(15mL)을 한방울씩 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 유기 상을 제거하고 수용성 상을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 상은 건조 (Na2SO4)시켰고 거의 건조하게 농축시켰다. 헥산을 첨가하고 그 침전물이 모아져 p-톨루엔술핀산을 얻었다; 수율 22g. p-톨루엔술핀산(22g, 140.6mmol), p-플루오로벤즈알데히드(22mL, 206mmol), 포름아미드(20mL, 503mmol) 및 캄포르 술폰산(4g, 17.3mmol)을 조합하여 섭씨 60도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 고형분을 분쇄하여 MeOH(35mL) 및 헥산(82mL)의 혼합물로 교반한 다음 여과하였다. 상기 고형분을 MeOH/헥산(1:3, 200mL)에서 다시 현탁시키고 잔류한 덩어리를 분쇄할 수 있도록 세게 교반하였다. 여과로써 상기 제목의 화합물을 제공하였다(27g, 수율 62%) :1H NMR(400MHz, CDCl3) d 8.13(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.32(d, 2H), 7.08(t, 2H), 6.34(d, 1H), 2.45(s, 3H).
f) 4-플로오로페닐-톨릴술포노메틸이소시아나이드
DME(32mL)내 4-플루오로페닐-톨릴술폰노메틸포름아미드(2.01g, 6.25mmol)를 섭씨 -10도로 냉각시켰다. POCl3(1.52mL, 16.3mmol)을 첨가한 후 내부 온도가 섭씨 -5도 미만으로 유지된 DME(3mL)내의 트리에틸아민(4.6mL, 32.6mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에까지 1시간 동안 서서히 증온시키고, H2O에 붓고, EtOH로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3수용액, 건조(Na2CO3)로 세척하고 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르로 분쇄하고 여과함으로써 상기 제목의 화합물을 얻었다(1.7g, 수율 90%):1H NMR(CDCl3) d 7.63(d, 2H), 7.33(m, 4H), 7.10(t, 2H), 5.60(s, 1H), 2.50(s, 3H).
g) 1-[(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4-플로오로페닐)-5-[(2-메틸티오(피리딘-4-일)]이미다졸
실시예 1(d)의 산물 및 전 실시예의 산물(9.41g, 32.6mmol), DMF(64mL) 및 K2CO3(4.43g, 32.4mmol)를 조합하여 2일간 교반하고 Et2O로 희석한 후 여과하였다. 고형분을 Et2O로 세척하고 여과액을 노란 고형분으로 농축하였다. 상기 고형분을 Et2O로 분쇄하고, 여과한 후 Et2O를 더 가하여 세척한 다음 진공에서 건조시켜 9.07g의 상기 제목의 화합물을 하얀 고형분으로 얻었다(실시예 1(b)의 산물로부터 62%)). MS ES + m/z = 470(MH+).
h) 1-[(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4-플로오로페닐)-5-[(2-메틸술포닐(피리미딘-4-일)]이미다졸
THF에 용해된 전 실시예의 산물(9.07g, 19.3mmol)을 섭씨 -10도로 냉각하고 H2O(250mL) 내의 OXONE(28.5g, 46.4mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 섭씨 23도에서 24시간 동안 교반하고, 얼음(100mL) 및 CH2Cl2(700mL)과 조합한 후 수용성 상을 분리하였다. 유기 상을 소금물(100mL), 건조(Na2SO4)로 세척하고 농축한 후 진공에서 건조시켜 8.27g(85%)의 상기 제목의 화합물을 하얀 폼으로 얻었다. MS ES + m/z = 502(MH+).
i) 1-[(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4-플로오로페닐)-5-[(2-페녹시피리미딘-4-일)]이미다졸
건조 THF로 NaH(미네랄유 내 60%)(1.6g, 40mmol)을 세척하고 THF(75mL) 로 층을 만든 다음 페놀(4.14g, 44mmol)을 고체 형태로 첨가하였다. 격렬한 반응으로 5분 내에 침전시킨 다음, 전 실시예의 산물(5.01g, 10mmol)을 일부분씩 첨가하고, 90분간 교반하면서 반응시키고 진공에서 농축한 후 잔여물을 CH2Cl2(300mL)에 용해시키고 10% NaOH(2 x) 수용액 및 건조(Na2SO4)로 세척하고 CH2Cl2내 0 내지 2% MeOH가 있는 실리카 겔 패드를 통하여 여과시켜, 바람직한 분획을 농축하고 잔여물을 아세톤/헥산으로부터 결정화하여 2.79g(54%)를 얻었다. MS ES + m/z = 502(MH+)
j) 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
전 실시예의 산물(3.91g, 7.59mmol)을 냉각 TFA(75mL)과 조합한 다음 섭씨 23도로 증온, 15분 동안 교반하고, 반응을 진공하에 농축시키고 잔여물을 EtOAc(200mL)로 용해시키고 10% NaOH 수용액(2 x 100mL), 건조(Na2SO4)로 세척하고 농축한 다음 잔여물을 아세톤/헥산으로부터 결정화하여 2.24g(71%)의 상기 제목의 화합물을 하얀 결정으로 얻었다. mp = 섭씨 182 내지 183도.
<실시예 2>
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시-4-피리디닐)이미다졸
a) 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘
섭씨 0도인 THF(400mL) 내의 NaBH4(4.66g, 123mmol) 현탁액에 2-클로로-4-피리딘카르복실산(12.9g, 82.1mmol)을 일부씩 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 승온하고 1.5 시간 동안 교반한 다음 THF(125mL) 내의 BF3O(Et)2용액을 3 시간 넘게 첨가하였다. 실온에서 20시간 더 교반하였고 섭씨 0도로 냉각한 후 1.5N HCl(100mL)을 한방울씩 첨가하였다. 실온으로 승온하고, 상기 THF를 갑압 증발시키고 4N NaOH 용액을 첨가하여 pH를 10 내지 11로 조절하였다. 상기 용액을 EtOAc로 3회 추출하고 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 조합하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 상기 제목의 화합물을 하얀 고체로 얻었다(10.8g, 수율 92%).1H NMR(CDCl3) : δ 8.30(d, 1H, J = 4.9Hz), 7.37(s, 1H), 7.22(d, 1H, J = 4.9Hz), 4.76(s, 2H), 2.50(br-s, 1H).
b) 2-클로로-4-피리딘카르복스알데히드
에틸 아세테이트 내의 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘(8.0g, 55.9mmol), NBS(14.9g, 83.9mmol) 및 K2CO3(11.75g, 97.1mmol)의 현탁액을 3시간 동안 역류시켰다. 다른 NBS(14.9g, 83.9mmol) 및 Na2CO3(12.0g, 114mmol)을 첨가하고 3.5 시간 더 가열을 계속 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 감압 농축하고, 0.5 내지 4% CH3OH/CH2Cl2로 크로마토그래피하였다. 그 조합 분획을 (포화) NaHCO3, 10% Na2S2O3및 (포화) NaCl로 세척, 건조, 여과한 후 증발시켜 상기 제목의 화합물을 옅은 노란 고체로 얻었다(5.3g, 수율 67%).1H NMR(CDCl3) : δ 10.06(s, 1H), 8.66(d, 1H, J = 5.0Hz), 7.76(s, 1H), 7.66(d, 1H, J = 5.0Hz).
c) 2-클로로-4-피리딘카르복시알데히드(1-t-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘)이민
2-클로로-4-피리미딘카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(d)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 얻었다.1H NMR(CDCl3) : δ 8.45(d, 1H, J = 5.1Hz), 8.29(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.52(d, 1H, J = 5.1Hz), 4.05(br-s, 2H), 3.48(m, 1H), 3.03(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.48(s, 9H).
d) 1-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-4-피리디닐)이미다졸
전 단계로부터의 화합물을 사용한다는 것을 제외하고 실시예1(g)의 방법을 따라서 0 내지 5%의 CH3OH/CH2Cl2로 순간 크로마토그래피를 함으로써 정제한 다음 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 옅은 노란 고체로 상기 제목의 화합물을 얻었다.
e) 1-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시-4-피리디닐)이미다졸
DMA(1.3mL)내의 NaH(120mg, 3.0mmol)의 교반되는 현탁액에 페놀(0.40g, 4.25mmol)을 첨가하였다. 기포화가 끝난 후, 1-(1-t-부톡시카르보닐-4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-4-피리디닐)이미다졸(0.20g, 0.44mmol)을 첨가하고 상기 용액을 질량 분광기에 의하여 출발 물질이 존재한다는 증거가 없어질 때까지 섭씨 120도에서 가열하였다. 냉각된 용액에 1M NaOH를 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층들을 (포화) NaCl로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 감압 증발시켜 옅은 노란 고체를 만들었다. 그 후 상기 고체를 50 내지 80% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 상기 제목의 화합물을 하얀 고체로 얻었다(143mg, 수율 64%). ES(+) MS m/e = 515(MH+).
f) 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시-4-피리디닐)이미다졸
전 단계의 화합물(143mg, 0.28mmol)에 섭씨 -10도에서 냉각된 TFA 용액(10mL)를 첨가하였다. 실온으로 반응 온도를 승온시키고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압 증발시켜서 오렌지 오일을 만들어 이를 물(10mL)에 용해시키고 3N HCl(0.5mL)를 첨가시켰다. 상기 물 층을 EtOAc로 2회 세척하고 50% NaOH로 염기성을 만든 후, 상기 수용성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 상기 조합된 유기 층들을 NaCl로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 감압 증발시켜 하얀 폼을 얻었다(80mg, 70%). ES (+) MS m/e = 415(MH+).
<실시예 3>
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-(4-메톡시페녹시)-4-피리디닐)이미다졸
4-메톡시페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2e 및 2f의 방법을 따라서 74% 수율로 상기 제목의 화합물을 하얀 폼으로 2 단계로 얻었다. ES (+) MS m/e = 445(MH+).
<실시예 4>
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-(4-플루오로페녹시)-4-피리디닐)이미다졸
4-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2e 및 2f의 방법을 따라서 35% 수율로 상기 제목의 화합물을 하얀 폼으로 2 단계로 얻었다. ES (+) MS m/e = 433(MH+).
<실시예 5>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-메톡시페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 190 내지 191도.
<실시예 6>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 186 내지 187도.
<실시예 7>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-아미노카르보닐페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 229 내지 230도.
<실시예 8>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-에틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-에틸페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 173 내지 174도.
<실시예 9>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-벤질옥시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-벤질옥시페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 178 내지 179도.
<실시예 10>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-시아노페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-시아노페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 192 내지 193도.
<실시예 11>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
하이드로퀴논을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 255 내지 260도.
<실시예 12>
1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
a) 1-아미노-4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥산
물(250mL) 내의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(27.6g, 177mmol) 및 히드록시아민 하이드로클로라이드(49.2g, 708mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(49.2g, 547mmol)을 분할하여 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(황산나트륨)시키고 농축시켜 4-91,3-디옥시시클로펜틸)-시클로헥사논 옥심을 얻었다(27.5g, 수율 90%).
상기 옥심(27.5g, 161mmol), Raney Ni(EtOH 내의 현탁액으로 ca 13.5mL) 및 EtOH(200mL)을 조합하여 수소 50 psi에서 4 시간 동안 흔들었다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 농축하여 상기 제목의 화합물을 무색 오일로 얻었다(23.6g, 수율 93%).1H NMR(CDCl3) : δ 2.64(m, 1H), 1.75-1.25(m, 12H).
b) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이민
실시예 1(b)에서 제조한 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드(9.5g, 6.9mmol) 및 전 단계로부터 얻은 1-아미노-4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥산(10.8g, 6.9mmol)의 혼합물을 DMF(150mL) 내에서 18 시간 동안 교반하였다. 임의의 정제 방법을 사용하지 않고 상기 제목의 화합물을 사용하였다.1H NMR(CDCl3) : δ 8.51(d, 1H), 8.21(s, 1H), 7.53(d, 1H), 3.93(s, 4H), 3.40(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.94-1.70(m, 6H), 1.61(m, 2H).
c) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이미다졸-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸
섭씨 0도로 냉각한 DMF 내의 전 실시예로부터 얻은 정제않은 산물에 실시예 1(f)에서 제조된 4-플루오로페닐-놀릴술포노메틸이소시아나이드(26g, 90mmol) 및 탄산칼륨(15.7g, 113.6mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 섭씨 0도에서 3 시간 동안 교반한 후 서서히 실온으로 승온시키고 18 시간 동안 교반하였다. EtOH를 첨가하고 고형분을 EtOAc로 세척하고 상기 혼합물을 여과하였다. 물을 상기 여과액에 첨가하고 유기 상을 분리, 건조(황산 나트륨)한 후 농축하였다. 상기 혼합물을 거의 건조된 상태로 증발시켜 1 : 1 EtOAc/ 로 세척 여과하여 상기 제목의 화합물을 옅은 노란 결정으로 얻었다.1H NMR(CDCl3) : δ 8.33(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.43(q, 2H), 7.12(t, 2H), 6.78(d, 1H), 4.74(m, 1H), 4.00(s, 4H), 2.59(s, 3H), 2.18(dd, 2H), 2.04(dq, 2H), 1.89(dd, 2H), 1.70(dt, 2H).
d) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸술폭시)피리미딘-4-일]이미다졸
섭씨 0도인 THF(2mL) 및 메탄올(2mL) 내의 전 단계로부터 얻은 화합물의 용액에 물(2mL)에 용해된 옥손(0.36g, 56mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후 10% 수산화 나트륨에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(황산 나트륨), 농축하였다. 잔여물을 Et2O로 분쇄하고 여과하여 상기 제목의 화합물을 하얀 고체로 얻었다(0.089g, 수율 45%).1H NMR(CDCl3) : δ 8.36(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.42(q, 2H), 7.02(t, 2H), 6.79(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.20(m, 2H), 2.06(m, 3H), 1.89(m, 2H), 1.70(m, 5H).
e) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
건조 THF(6mL) 내의 소듐 하이드라이드(0.18g, 4.6mmol)의 현탁액에 페놀(0.43g, 4.6mmol)을 첨가하였다. 가스 발생이 멈추면 전 단계의 술폭사이드(0.242g, 2.3mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(황산 나트륨)시키고 농축하였다. 잔여물을 에틸아세테이트/헥산으로 빻아서 상기 제목의 화합물을 하얀 고체로 얻었다(0.628g, 수율 57%).1H NMR(CDCl3) : d 8.40(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.45(m, 4H), 7.27(m, 3H), 7.04(t, 2H), 6.85(d, 1H), 4.57(m, 1H), 3.99(t, 4H), 1.89(m, 4H), 1.72(d, 2H), 1.43(m, 2H).
f) 1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
3N HCl(6mL) 내의 전 단계로부터 얻은 화합물(0.628g, 1.3mmol)의 혼합물을 36 시간 동안 교반한 후 포화 탄산 나트륨 수용액으로 중화시키고 여과하였다. 고형분을 물로 세척하고 수용성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(황산 나트륨), 농축시켜 상기 제목의 화합물을 하연 결정으로 얻었다(0.439g, 79%). IR(neat) 1717, 1570, 1506.1H NMR(CDCl3) 8.41(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.46(m, 4H), 7.29(m, 3H), 7.08(t, 2H), 6.90(d, 1H), 5.09(m, 1H), 2.37(dd, 2H), 2.24(m, 2H), 2.15(dt, 2H), 2.02(dq, 2H).
g) 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)이미다졸-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
메탄올/THF(1mL, 1:1) 내의 상기 실시예의 화합물(0.439g, 1.03mmol)의 용액에 NaBH4용액(1mL 1M 용액, NaBH41.52 g, 메탄올(30mL) 및 메탄올 내의 25% NaOMe(2mL)을 조합하여 제조됨)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 포화 탄산 나트륨으로 급랭시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 메탄올/물로부터 재결정시켜 상기 제목의 화합물을 하얀 침상결정체로 얻었다(0.275g, 수율 64%).1H NMR(CDCl3) : 8.40(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.44(m, 4H), 7.28(m, 3H), 7.05(t, 2H), 6.85(d, 1H), 4.51(m, 1H), 3.63(m, 1H), 1.96(d, 4H), 1.62(q, 2H), 1.17(q, 2H).
<실시예 13>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-4-일]이미다졸
2,6-디메틸페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2(e) 및 2(f)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 2 단계를 거쳐 수율 34%의 하얀 폼으로서 제조하였다. ES (+) MS m/e = 443(MH+).
<실시예 14>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리딘-4-일]이미다졸
4-메틸페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2(e) 및 2(f)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 2 단계를 거쳐 수율 49%의 하얀 폼으로서 제조하였다. ES (+) MS m/e = 429(MH+).
<실시예 15>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일]이미다졸
4-클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2(e) 및 2(f)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 2 단계를 거쳐 수율 46%의 하얀 폼으로서 제조하였다. ES (+) MS m/e = 449(MH+).
<실시예 16>
1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
a) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드-3-(N-모르폴리노)프로필아민 이민
실시예 1(d)의 산물(2.75g, 17.8mmol) 및 N-(아미노프로필)모르폴린(2.87ml, 19.4mmol), CH2Cl2(75mL) 및 약간의 황산 마그네슘을 혼합하고 16 시간 동안 교반한 후 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻었다.1H NMR(CDCl3) : d 8.57(d, 1), 8.23(s, 1),7.55(d, 1), 3.73(m, 6), 2.58(s, 3), 2.42(m, 6), 1.91(m, 2).
b) 1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸
실시예 1(g)의 방법으로 전 실시예의 산물 및 실시예 1(f)의 산물을 반응시켜 5.3g을 얻었다(실시예 1(d)의 산물로부터 72%).1H NMR(CDCl3) : d 8.32(d, 1), 7.67(s, 1), 7.46(m, 2), 7.04(t, 2), 6.80(d, 1), 4.42(t, 2), 3.69(m, 4), 2.60(s, 3), 2.38(m, 4), 2.29(t, 2H), 1.86(m, 2).
c) 1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
실시예 1(h) 및 1(i)의 방법을 사용하여 전 실시예의 산물을 반응시켜 상기 제목의 화합물을 밀납 고체로 얻었다. mp = 95 내지 96.
<실시예 17>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
3-메톡시페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 117 내지 118도.
<실시예 18>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페닐페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-페닐페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 192 내지 193도.
<실시예 19>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-페닐옥시페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 174 내지 175도.
<실시예 20>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
레소르시놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. MS ES + m/z = 431(MH+).
<실시예 21>
1-(3-(N-모르폴리닐-프로필)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. MS ES + m/z = 278(MH+).
<실시예 22>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
카테콜을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. MS ES + m/z = 431(MH+).
<실시예 23>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3,4-메틸렌디옥시)페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
세삼올(sesamol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 131 내지 132도.
<실시예 24>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
3-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 155 내지 156도.
<실시예 25>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
2-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 154 내지 155도.
<실시예 26>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
2-메톡시페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. MS ES + m/z = 446(MH+).
<실시예 27>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
3-트리플루올메틸페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. mp = 섭씨 137 내지 138도.
<실시예 28>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3,4-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
3,4-디플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. MS ES + m/z = 452(MH+).
<실시예 29>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸술포닐페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
4-메틸술포닐페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(i) 및 1(j)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 제조하였다. MS ES + m/z = 494(MH+).
<실시예 30>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-페닐티오)피리딘-4-일]이미다졸
티오페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2(e) 및 2(f)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 2 단계를 거쳐 36%의 수율의 노란 폼으로 제조하였다. MS ES + m/e = 431(MH+).
<실시예 31>
1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-메틸테트라졸-5-일티오)피리딘-4-일]이미다졸
5-메르캅토-1-메틸테트라졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2(e) 및 2(f)의 방법을 사용하여 상기 제목의 화합물을 옅은 노란 폼으로 제조하였다. 상기 폼을 60 내지 70% CH3CN/H2O 및 0.1% TFA로 역상 크로마토그래피를 사용하여 더 정제하였다. 해당 분획들을 조합하고 1M 수산화 나트륨으로 염기성을 만든 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층들을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 감압 증발시켜 2 단계를 거쳐 수율 13%의 회색 폼으로 얻었다. ES (+) MS m/e = 437(MH+).
본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원에 한정되지 아니하고 이들을 포함한 모든 간행물은 비록 그 전부가 개시되었다 하더라도 마치 각 간행물이 구체적이고 개별적으로 본원의 참고 문헌으로 인용된 것과 같이 본원의 참고 문헌으로 인용된다.
상술한 설명은 그 바람직한 실시예를 포함하여 본 발명을 완전히 개시한다. 본원에서 구체적으로 개시된 상기 실시예의 변형 및 개선은 후술하는 청구범위의 범위내에 존재한다. 특별한 노력없이도 당해 기술 분야의 숙련된 자라면 상기한 설명을 이용하여 본 발명을 충분히 사용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본원에서의 실시예는 단순히 예를 드는 것이고 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 독점권 또는 특권을 클레임하고 있는 본 발명의 실시예는 후술하는 바와 같다.

Claims (38)

  1. 하기 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기식에서,
    R1은 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이고, 여기서, 헤테로아릴 고리는 Y-Ra로 치환되고, 임의로는 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노 및 디-C1-6알킬치환된 아미노, 또는 N(R10)C(O)Rb또는 NHRa로부터 선택된 독립적인 치환체로 부가적으로 치환되며,
    Y는 산소 또는 황이고,
    R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴로 임의로는 1 또는 2개의 치환체로 치환되며 치환체 각각은 독립적으로 선택되는 것으로, 4-페닐, 4-나프틸-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환체의 경우에는, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된-C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16, 또는 -(CR10R20)vNR10R20, 이고, 다른 치환위치의 경우에는, 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m"COR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로 치환된-C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)m"NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8,-NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3또는 -(CR10R20)m"NR13R14이며,
    v는 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
    m은 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
    m'는 1 또는 2의 정수이고,
    m''는 0이거나, 1 내지 5의 정수이고,
    R2는 -(C10R20)n'OR9, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, C1-10알킬, 할로치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬 C1-10알킬, C5-7시클로알케닐, C5-7시클로알케닐-C1-10-알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10-알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n'SO2R18, (CR10R20)nS(O)m'NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13NR14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-옥사디자올-3-일 또는 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고, 여기에서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬기는 임의로 치환될 수 있고,
    n은 1 내지 10의 정수이고,
    n'는 0 이거나, 1 내지 10의 정수이고,
    Z는 산소 또는 황이고,
    Ra는 아릴, 아릴 C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴 C1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-6알킬 (식중, 이러한 부분 각각은 임의로 치환될 수 있음)이고,
    Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬이고,
    R3는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬 또는 R8이고,
    R5는 -SR5이 -SNR7R17인 부분 및 -SOR5이 -SOH인 부분을 제외하고, 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고,
    R6는 수소, 제약상 허용가능한 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 아로일 또는 C1-10알카노일이고,
    R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되거나, R7및 R17이 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15중에서 선택된 헤테로 원자를 부가적으로 포함하고,
    R8은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이고, 여기에서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고,
    R9는 수소, -C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이고,
    R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고,
    R11는 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이고,
    R12는 수소 또는 R16이고,
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬 중에서 선택되거나, 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR9중에서 선택된 헤테로 원자를 부가적으로 포함하고,
    R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이고,
    R16는 C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알킬, 또는 C3-4시클로알킬이고,
    R18는 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R19는 수소, 시아노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미디닐인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Ra부분이 임의로 할로겐, C1-4, 할로치환된 알킬, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)m알킬 및 S(O)m아릴(식중 m은 0, 1 또는 2임), C(O)OR11, C(O)R11, -OC(O)Rc, -O-(CH2)s-O, 아미노, 모노- 및 디- C1-6알킬치환된 아미노, -N(R10)C(O)Rb, -C(O)NR10R20, 시아노, 니트로, 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 헤테로 원자를 부가적으로 함유하는 5 내지 7원 N-헤테로시클릴 고리, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 또는 아릴알킬옥시로 1회이상 치환되고,
    Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 부분이고,
    Rc는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 부분이며, 이들 모두 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 치환체가 수소, 할로치환된 알킬, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노카르보닐, 메틸렌디옥시, 테트라졸, 메틸테트라졸릴인 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 페닐이 할로겐, -SR5, S(O)R5, -OR12, 할로-치환된-C1-4알킬, 또는 C1-4알킬로 독립적으로 1회이상 치환된 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬중에서 선택되는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R2가 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 치환체가 할로겐, C1-4알킬, 아릴, C(O)OR11, C(O)H, C(O)C1-4알킬, 히드록시 치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, S(O)mC1-4알킬(식중, m은 0, 1, 또는 2임), 또는 NR10R20중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제 8항에 있어서, R2가 모르폴리노 프로필, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-벤질피페리딘, 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘, 4-아미노피페리딘, 또는 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘인 화합물.
  11. 제 7항에 있어서, R2가 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 임의의 치환체가 할로겐, 히드록시, C1-10알콕시, S(O)m알킬(식중, m은 0, 1 또는 2임), S(O)m아릴, 시아노, 니트로, NR7R17기, N(R10)C(O) 이고, X1는 C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 C1-4알킬, N(R10)C(O)아릴, C1-10알킬, 임의로 치환된 알킬(치환체가 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, NR7R17기, S(O)m알킬 및 S(O)m아릴임), 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알킨, C(O)OR11, Re기, -C(O)H, =O, =N-OR11, -N(H)-OH(또는, 질소 또는 옥심부분에 치환된 알킬 또는 그의 아릴 유도체), -N(ORd)-C(O)-Rf, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    Rd는 수소, 제약상 허용가능한 양이온, 아로일 또는 C1-10알카노일이고,.
    Re는 s가 1 내지 3인 일반식 -O-(CH2)s-O-의 1,3-디옥시알킬렌기이고,
    Rf는 NR21R22, 알킬1-6, 할로치환된 알킬1-6, 히드록시 치환된 알킬1-6, 알케닐2-6, 할로겐, 알킬1-6, 할로치환된 알킬1-6, 히드록실, 또는 알콕시1-6로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고,
    R21는 수소, 또는 알킬1-6이고,
    R22는 수소, 알킬1-6, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 할로겐 또는 히드록실에 의하여 치환된 알킬, 또는 할로, 시아노, 알킬1-12, 알콕시1-6, 할로치환된 알킬1-6, 알킬티오, 알킬술포닐, 또는 알킬술피닐로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 페닐이거나, R21및 R22은 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 고리를 형성하며, 이 구성원은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로 원자에 의하여 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, R2가 히드록시시클로헥실, 4-메틸-4-히드록시시클로헥실, 4-피롤리니딜-시클로헥실, 4-메틸-4-아미노시클로헥실, 4-메틸-4-아세트아미도시클로헥실, 4-케토 시클로헥실, 4-옥시라닐, 또는 4-히드록시-4-(1-프로피닐)시클로헥실인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시-4-피리디닐)이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-아미노카르보닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-에틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-벤질옥시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-시아노페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
    1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-((3,4-메틸렌디옥시)페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3,4-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸술포닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-티오페녹시피리미딘-4-일)-이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-메틸테트라졸-5-일티오)피리딘-4-일]-이미다졸
    인 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염.
  15. 제 1항 내지 제 14항의 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 일반식 I의 화합물의 유효량을 사이토킨 매개 질환의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 사이토킨 매개 질환의 치료 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 포유동물이 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류머티스 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류머티스 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 질환, 패혈증, 패혈충격, 내독성 충격, 그램 음성 패혈증, 독성 충격증, 알츠하이머 병, 발작, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란증, 뇌 말라리아, 만성 폐염증성 질환, 규분증, 폐 유육종증(sarcoisosis), 골 재흡수 질환, 골다공증, 레스테노시스(restenosis), 심장 및 신장의 재관류(reperfusion) 손상, 혈전증, 신사구체(腎絲球體) 신장염, 당뇨병, 이식에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론(Crohn's) 질환, 궤양성 대장염, 다중 경화증, 근 변성, 습진, 접촉 피부염, 건선, 햇볕에 타는 것, 및 결막염으로부터 선택된 사이토킨 매개 질환을 앓는 상기 포유동물의 치료방법.
  18. 제 16항에 있어서, 질환 상태가 IL-1, IL-6, IL-8, 또는 TNF에 의하여 매개되는 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 사이토킨 매개 질환 상태가 천식, 골다공증 또는 관절염인 방법.
  20. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 일반식 I의 화합물의 유효량을 염증의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 염증의 치료 방법.
  21. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 일반식 I의 화합물의 유효량을 골다공증의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 골다공증의 치료 방법.
  22. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 일반식 I의 화합물의 유효량을 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타세-2(PGHS-2)의 합성의 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타세-2(PGHS-2)의 합성의 억제 방법.
  23. 제 22항에 있어서, PGHS-2의 억제가 부종, 열병, 통감예민(algesia), 신경근육통, 두통, 암 통증 또는 관절 통증의 예방및 치료에 사용되는 방법.
  24. 제 1항의 일반식 I의 화합물의 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질환의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질환의 치료 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 포유동물이 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류머티스 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류머티스 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 질환, 패혈증, 패혈충격, 내독성 충격, 그램 음성 패혈증, 독성 충격증, 알츠하이머 병, 발작, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란증, 뇌 말라리아, 만성 폐염증성 질환, 규분증, 폐 유육종증(sarcoisosis), 골 재흡수 질환, 골다공증, 레스테노시스(restenosis), 심장 및 신장의 재관류(reperfusion) 손상, 혈전증, 신사구체(腎絲球體) 신장염, 당뇨병, 이식에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론(Crohn's) 질환, 궤양성 대장염, 다중 경화증, 근 변성, 습진, 접촉 피부염, 건선, 햇볕에 타는 것, 및 결막염인 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질환을 앓는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 화합물이
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시-4-피리디닐)이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-아미노카르보닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-에틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-벤질옥시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-시아노페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
    1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-((3,4-메틸렌디옥시)페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3,4-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸술포닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-티오페녹시피리미딘-4-일)-이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-메틸테트라졸-5-일티오)피리딘-4-일]-이미다졸
    이거나 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  27. 일반식 II의 화합물
    <화학식II>
    을 일반식 III의 화합물
    <화학식III>
    및 일반식 II의 이소니트릴 부분을 탈수소시키기에 충분한 강염기와 반응시키고 이어서 필요한 경우 R1, R2및 R4기의 전구체를 R1, R2및 R4기로 전환시키는 것을 포함하는 제 1항의 일반식 I의 화합물의 제조방법.
    식중, p는 0 또는 2이고, R1, R2및 R4는 제 1항에서 정의한 것과 같거나 또는 R1, R2및 R4기의 전구체이고, Ar은 임의로 치환된 페닐기이다.
  28. 제 27항에 있어서, 반응이 p=0일 때 염기로서 TBD를 사용하는 방법.
  29. 제 27항에 있어서, 반응이 p=2일 때 염기로서 아민, 탄산염, 수화물, 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약을 사용하는 방법.
  30. 제 27항에 있어서, 일반식 II의 화합물과 반응시키기 전에 일반식 III의 이민을 단리하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 일반식 II의 화합물과 반응시키기 전에 일반식 III의 이민을 동일 반응계 내에서 형성하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 일반식 R1CHO (여기에서, R1는 일반식 I에서 정의한 바와 같다)의 알데히드를 일반식 R2NH2(여기에서, R2는 일반식 I에서 정의한 바와 같다)의 1급 아민과 반응시킴으로써, 이민을 동일 반응계 내에서 형성하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 탈수 조건을 이용하여 동일 반응계 내에서 이민을 형성하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸-포름아미드 (DMF), 할로겐화된 용매, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 알코올, 벤젠, 또는 톨루엔, 또는 DME인 방법.
  35. 제 32항에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염을 생성하기 위한 알데히드 R1CHO가 하기식의 피리미딘 알데히드인 방법.
    식중,
    X는 YRa이고, X1는 일반식 I의 R1부분에 임의로 치환된 기에 대하여 정의한 바와 같다.
  36. 제 32항에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염을 생성하기 위한 알데히드 R1CHO가 하기식의 피리딘 알데히드인 방법.
    식중,
    X는 YRa이고, X1는 일반식 I의 R1부분에 임의로 치환된 기에 대하여 정의한 바와 같다.
  37. 제 32항에 있어서, 1차아민 R2NH2R는 R2가 피페리딘, 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘, 2,2,6,6,-테트라메틸-4-피페리딘, 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 피롤리디닌 프로필, 또는 피페리디닐 프로필인 방법.
  38. 제 27항에 있어서, 화합물이
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시피리미딘-4-일)이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페녹시-4-피리디닐)이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)-4-피리디닐]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-아미노카르보닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-에틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-벤질옥시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-시아노페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2,6-디메틸페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸페녹시)피리딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일]-이미다졸
    1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-히드록시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-((3,4-메틸렌디옥시)페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(3,4-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(4-메틸술포닐페녹시)피리미딘-4-일]-이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-티오페녹시피리미딘-4-일)-이미다졸
    1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-메틸테트라졸-5-일티오)피리딘-4-일]-이미다졸
    인 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조방법.
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