KR19990077331A - 치유 과정의 관리 - Google Patents

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KR19990077331A
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Abstract

트롬빈 억제제의, 체내 상처 치유 과정의 관리에, 특히, 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성의 억제 또는 방지에 사용하기 위한 제품의 제조에 있어서의 용도 뿐만 아니라, 다당류 (예를 들면, 키토산) 및 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제를 함유하는, 체내 상처 치유 과정의 관리에 사용하기 위한 제품을 제공한다.

Description

치유 과정의 관리
인체의 많은 기관의 상대적인 운동성은 최적 기능을 위한 전제 조건이다. 이러한 면에서, 상기한 기관이 인접 기관에 대해 및(또는) 그를 둘러싼 체강에 대해 미끌어져 움직일 수 있는 것은 중요하다. 예를 들면, 식도, 위, 장관, 간 및 비뇨생식 기관이 인접 기관 및 복벽과 횡경막에 대해 적어도 부분적으로 움직일 수 없다면, 호흡 운동의 제한, 복강내 구조물의 이동 방해, 장 폐색 및(또는) 불임과 같은 기능적인 장애가 발생할 것이다.
기관이 손상, 수술, 화상 및 전기 쇼크와 같은 신체적 외상을 입거나, 병원성 원인의 결과로서 염증을 겪게 되면, 다음에 일어나는 치유 및 염증 과정의 불가피한 결과 중 하나는 유착과 흉터 조직의 형성이며, 이는 물론 앞서 언급한 기관의 운동성을 제한할 수 있다.
유착과 흉터 조직은 신체적 외상이나 병원성 염증에 따르는 피브린-혈소판 네트워크의 형성, 및 후속적인 육아(肉芽) 조직에 의한 상기 네트워크의 재형성과 교체의 결과로서 형성된다.
외상 이후 초기 단계에 또는 염증의 결과 형성된 피브린-혈소판 네트워크의 복잡하고, 전형적으로 매우 불규칙한 구조물은 임의의 상처 치유 과정에서 가장 중요하다. 임의의 물리적 구조, 특히, 필라멘트 및 막이 확산성이거나 윤곽이 뚜렷하거나 간에 침투성 육아 조직에 대한 안내자 역할을 한다. 이러한 새로 형성된 조직은 전술한 기전에 따라 궁극적으로 섬유성 띠 또는 막으로 조직화된, 흉터 조직으로서 재형성된다. 침투성 육아 조직 세포는 실제적으로 결코 원래의 세포를 완전히 교체할 수는 없으며, 그 결과 조직은 결코 재생되지 않고, 단지 복구될 뿐이다. 이는 체강의 내면을 형성하는 것을 포함하는, 피부와 점막 둘 모두에 대해서 뿐만 아니라 근육, 건(腱) 및 신경을 포함하는 다른 구조물에 대해서도 그러하다. 더욱, 이렇게 형성된 흉터 조직은 조만간 수축하여, 수축된 상태로 유지될 수 있어, 손상된 영역을 변형시키고 조직을 붕괴시킨다.
단지 약간의 육아 조직 세포(맥관 형성 세포 포함)에 의한 피브린 사(thread)의 증식과 침투도 일반적으로 유착을 형성시키기에 충분하다. 혈병의 피브린-혈소판 네트워크에서 각각의 피브린 사의 방향, 밀도 및 조직화는 정보를 제공하며, 침투성 육아 조직 세포 뿐만 아니라, 쉬반(Schwann) 세포와 같은 특이 세포에 의해 취해진 트랙을 결정한다. 세포외 피브린은 인접 구조물에 침적하고, 고착되어, 그 사이에 비정상적인 브릿지를 형성시킬 수 있다.
따라서, 피브린-혈소판 네트워크의 구조물은 침투성 육아 조직을 안내하는 데 있어서 가장 중요하고, 따라서 유착과 흉터 조직의 형성에서 가장 중요하다.
유럽 특허 출원 EP 제0 051 354호에서는 항혈전제 헤파린을 첨가한 다당류 키토산으로 피복된 고분자 물질을 기술하고 있다.
미국 특허 제5,116,824호에서는 상처 드레싱에 적합한, N-아실키토산 및 콜라겐을 함유하는 복합재를 기술하고 있다. 항혈전제로서 헤파린을 포함할 수 있다.
이들 선행 기술 문헌 중 어느 것도 손상 또는 수술과 같은 신체적 외상, 또는 병원성 염증에 따르는 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성을 방지하는데 있어서 본 명세서에 설명한 방책의 이용을 개시하지 않았다. 또한, 트롬빈 억제제, 특히, 저분자량의 트롬빈 억제제의 용도도 언급되지 않았다.
더욱, 피브린 용해제와 다당류의 혼합 사용이 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성을 방지하는 데 있어서 가능한 것이 개시되거나 제안되지 않았다.
본 발명은 공지된 제약 활성 화합물의, 손상, 수술 및 화상을 포함하는 신체적 외상으로 인한 것 뿐만 아니라, 염증으로 인한 체내 상처 치유 과정의 관리에, 특히, 유착 및(또는) 흉터 조직 형성의 방지에 사용하기 위한 제품의 제조에 있어서의 용도; 및 또한 체내 상처 치유 과정의 관리에 사용하기 위한 약품에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 놀랍게도 트롬빈 억제제가 신체적 외상이나 병원성 염증에 따르는 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성을 상당히 억제하거나 방지하여, 체내 상처 치유 과정의 관리에 사용할 수 있음을 발견하게 되었다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 트롬빈 억제제의 체내 상처 치유 과정의 관리에 사용하기 위한 제품의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명자들은 트롬빈 억제제가 신체적 외상 또는 병원성 염증의 결과로서 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성을 억제하거나 방지하기 위해 사용될 수 있음을 발견하게 되었다.
용어 "피브린-관련 유착"은 전술한 바와 같이 신체적 외상 또는 병원성 염증에 따르는 피브린-혈소판 네트워크(즉, 피브린, 및 혈소판을 포함하는 세포의 네트워크)의 형성으로 인한 유착을 의미한다.
본 발명자들은 트롬빈 억제제가 우발적 손상을 포함하는, 피부 또는 장관 기관에 대한 물리적 손상; 복강경 수술, "개열(open)" 종래 위장관 수술 및 산부인과 수술, 종양학적 수술, 정형외과적 수술(예를 들면, 골절 처치, 인공 보철물 이식, 건, 근육 및 인대에 대한 수술), 신경 수술, 심장 및 흉부 수술 또는 외상 수술 및 카테테르의 삽입을 포함하는 수술; 화상을 포함하는 열적 외상; 부식성, 산성 또는 알칼리성 물질에의 노출을 포함하는 화학적 외상; 및 전기 쇼크를 포함하는 신체적 외상에 따르는 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성을 억제하거나 방지하기 위해 사용될 수 있음을 발견하게 되었다.
더욱, 본 발명자들은 트롬빈 억제제가 류마티스성 질환, 전신성 염증 반응 및 자가면역 질환과 같은 의학적 질환 상태의 결과로서 생성된 염증을 포함하는 병원성 염증에 의한 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성을 억제하거나 방지하기 위해 사용될 수 있음을 발견하게 되었다.
본 발명의 추가의 태양에 따라, 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직 형성의 억제 또는 방지를 필요로 하는 환자에게 트롬빈 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직 형성의 억제 또는 방지 방법을 제공한다.
수술 또는 병원성 염증의 경우, 수술시 또는 수술 전후, 또는 의학적 질환 상태의 발병시 또는 발병 전후에 적절하게 "투여"를 수행할 수 있다.
트롬빈 억제제는 트롬빈 억제제를 제약학적으로 허용되는 투여형 내에 포함하는 제약 제제의 형태로 국소적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 국소 및 전신 투여용으로 사용할 수 있는 투여형은 예를 들면, 문헌[래치만(Lachman) 등, "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger (1986)]에 기재된 바와 같은 당업계의 기술자에게 공지되어 있는 투여형을 포함한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 투여형"은 무균 상태, 바람직하게는 파이로젠이 없는 상태인 투여형을 의미한다.
특히, 본 발명자들은 다당류와 트롬빈 억제제를 함께 투여하면 다당류만 투여할 때에 비해 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직 형성을 억제하거나 방지할 수 있음을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명의 추가의 태양에 따라, 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직 형성의 억제 또는 방지를 요하는 환자에게 다당류 및 트롬빈 억제제를 함께 투여하는 것을 포함하는, 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직 형성의 억제 또는 방지 방법을 제공한다.
트롬빈 억제제는 국소적으로 또는 전신적으로 다당류와 함께 투여할 수 있다. 더욱, 함께 투여하는 것을 개별적으로, 즉, 트롬빈 억제제를 다당류 투여 전후에 독립적으로 투여하거나, 또는 적절한 수단에 의해, 예를 들면, 국소 투여의 경우 트롬빈 억제제 용액을 다당류 제품을 통하여 투여하거나 주입함으로써, 다당류 투여와 동시에 투여함으로써 수행할 수 있다. 별법으로, 국소 투여의 경우, 트롬빈 억제제를 적절한 수단에 의해, 예를 들면, 침투(impregnation), 또는 물리적 또는 화학적 결합에 의해 다당류에 고정시킬 수 있다.
피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직의 억제 및 방지에 사용하기에 적합한 트롬빈 억제제는 히루딘 및 히루딘 단편 (즉, 마지막 8개 이상의 카르복시말단 아미노산을 갖는 것, 예를 들면, 히루딘에서 공지 서열의 마지막 C-말단 아미노산들로 이루어진 단편), 히루딘의 생합성 유사체 (예를 들면, 10 내지 12개 까지의 아미노산을 갖는 것, 이 중 일부는 상업적으로 입수가능하다), 단백질 NAPc2, 및 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제를 포함한다.
바람직한 트롬빈 억제제는 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제를 포함한다. 용어 "저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제"는 1 내지 4개의 펩티드 결합을 갖고(갖거나) 1000 미만의 분자량을 갖는 트롬빈 억제제를 포함하는 것으로 당업계의 기술자에게 잘 이해될 것이며, 문헌[클래슨(Claesson)에 의한 리뷰지, Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411]에 기재되어 있는 것 뿐만 아니라, 미국 특허 제4,346,078호; 국제 특허 출원 제WO93/11152호, 동 제WO95/23609호, 동 제WO95/35309호, 동 제WO96/25426호, 동 제WO94/29336호, 동 제WO93/18060호 및 동 제WO95/01168호; 및 유럽 특허 출원 제648 780호, 동 제468 231호, 동 제559 046호, 동 제641 779호, 동 제185 390호, 동 제526 877호, 동 제542 525호, 동 제195 212호, 동 제362 002호, 동 제364 344호, 동 제530 167호, 동 제293 881호, 동 제686 642호, 동 제669 317호 및 동 제601 459호에 기재되어 있는 것을 포함한다.
바람직한 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제는 집합적으로 "가트란"으로 공지되어 있는 것을 포함한다. 언급할 수 있는 구체적인 가트란은 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (이노가트란으로 공지됨; 국제 특허 출원 제WO93/11152호 및 그에 수록된 약자 목록을 참조하시오) 및 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (멜라가트란으로 공지됨; 국제 특허 출원 제WO94/29336호 및 그에 수록된 약자 목록을 참조하시오)를 포함한다. 특히 바람직한 트롬빈 억제제는 멜라가트란을 포함한다.
피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성의 억제 또는 방지에 있어서, 트롬빈 억제제의 적합한 투여량은 사용된 트롬빈 억제제, 치료할 장애의 심각성, 치료할 환자의 특성 및 투여 경로에 의존할 것이다. 적합한 투여량은 치료가 요구되는 기간에 걸쳐 0.001 내지 100μmol/ℓ, 바람직하게는 0.005 내지 20μmol/ℓ, 특히 0.009 내지 15μmol/ℓ 범위의 평균 혈장 농도를 제공하는 투여량이다. 이노가트란에 대한 적합한 투여량은 0.1 내지 10μmol/ℓ, 바람직하게는 0.5 내지 2μmol/ℓ 범위의 평균 혈장 농도를 제공하는 투여량이며; 멜라가트란에 대한 적합한 투여량은 0.01 내지 5μmol/ℓ, 바람직하게는 0.1 내지 1μmol/ℓ 범위의 평균 혈장 농도를 제공하는 투여량이다.
본 발명자들이 알기로는 이노가트란 및 멜라가트란을 포함한 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제 중 어느 것도 혈소판의 활성화 및 응집에 영향을 끼치고, 따라서, 흉터 조직 및 결합 조직 유착의 형성에 영향을 끼치는 것이 이전에 보고되지 않았다.
따라서, 본 발명의 추가의 태양에 따라, 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제의, 혈소판의 활성화 및 응집의 방지 또는 감소에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명자들은 또한 트롬빈 억제제에 추가로 또는 그 대신 피브린 용해제를 투여하면, 또한 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직 형성이 억제되거나 방지되는 것을 발견하게 되었다. 구체적으로, 본 발명자들은 트롬빈 억제제에 추가로 또는 그 대신 다당류 및 피브린 용해제를 함께 투여하면, 또한 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직 형성이 억제되거나 방지되는 것을 발견하게 되었다.
사용할 수 있는 피브린 용해제의 예는 플라스미노겐 활성인자(tPA), 스트렙토키나제 및 유로키나제를 포함한다.
사용할 수 있는 적합한 다당류는 상처 치유 과정의 관리에 적합한 것, 예를 들면, 하기 기술된 물리적인 형태로 제조되어, 다당류를 상처에 투여하는 것을 용이하게 할 수 있는 것으로 당업계의 기술자에 의해 인정될 것을 포함한다. 언급할 수 있는 구체적인 다당류는 키토산, 하이알루로난, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 케라탄 술페이트 및 헤파란 술페이트를 포함한다. 바람직한 다당류는 키토산을 포함한다.
다당류는 당업계의 기술자에게 공지된 기법에 따라, 인체의 치료할 부분에 의존하여 다양한 물리적인 형태로 제조할 수 있다. 언급할 수 있는 물리적인 형태는 임의의 치수의 필름, 막, 젤, 용액, 실, 막대 또는 튜브를 포함한다. 그러나, 본 발명자들은 다당류가 필름, 막 또는 젤 형태인 것을 선호한다.
따라서, 본 발명의 추가의 태양에 따라, 다당류 및 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제를 함유하는 약품을 제공한다.
본 명세서에서 정의하는 제품은 하기 설명한 바와 같이 피브린-관련 유착 및(또는) 흉터 조직의 형성을 상당히 억제하고(하거나) 방지하는 잇점을 갖는다. 본 발명의 제품은 또한 선행 기술에 공지된 유사한 제품보다 더욱 효과적이고, 부작용을 훨씬 적게 일으킬 수 있거나, 또는 그 보다 우수한 다른 유용한 약물학적 특성을 지닐 수 있는 잇점을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 그로인해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 표 1은 트롬빈 억제제인 이노가트란을 사용한 피브린 관련 유착의 억제를 예시한다.
고튼버그 대학의 동물 실험 윤리 위원회(the Animal Experiments Ethical Committee at the University of Gothenberg)에 의해 승인된 윤리적 허가 O 68/95; 69/95 및 70/95에 따라 동물 실험을 수행하였다.
실시예 1
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 반복 노출시킴으로써 손상시켜, 위를 장관, 망(omentum), 간 및 드물게는 췌장에 연결시키고 단단히 고정시키는, 강하고 광범위한 유착을 형성시켰다.
실시예 2
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수로 세정한 후, 상기 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤로 덮었다. 간, 장관 및 망에 브릿징시키는, 형성된 유착의 수와 크기가 감소된 것이 관찰되었다.
실시예 3
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수 용액으로 세정한 후, 상기 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤로 덮었다. 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (멜라가트란; 100 내지 500㎍/㎖, 인산염 완충 식염수 용액에 용해시킴) 용액 100㎕을 상기 막 상에 매일 적하하였다. 모든 경우에, 2 내지 5일 후 위와 간, 장관 및 망 사이에서 브릿징 조직, 즉, 육아 조직에 의한 피브린 띠의 교체로 인한 유착이 전혀 형성되지 않았다.
실시예 4
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수 용액으로 세정한 후, 삼투 미니펌프 {앨자(Alza) 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(Alza Corp., 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 멜라가트란 (2 내지 100㎍/㎖) 용액을 예비충전시킴}를 복막강에 이식하여, 거의 1주에 걸쳐 용액 100㎕을 전달하였다. 모든 경우에, 이후 10일 까지의 처치 동안, 위와 간, 장관 및 망 사이에서 피브린, 혈소판 및 다른 혈구, 및 새로 형성된 육아 조직의 산재된 약한 유착만이 형성되었고; 때때로 육아 조직의 큰 덩어리를 볼 수 있었다.
실시예 5
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수 용액으로 세정한 후, 펌프의 출구를 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤에 연결시킨 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 멜라가트란 (2 내지 100㎍/㎖) 용액을 예비충전시킴}를 복막강에 이식하여, 1주에 걸쳐 용액 100㎕을 전달하였다. 10일 까지의 관찰 기간에 걸쳐 위와 간, 장관 및 망 사이에서 피브린 네트워크 또는 육아 조직의 띠를 발견할 수 없었다.
실시예 6
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수 용액으로 세정한 후, 펌프의 출구를 열어서 유지시킨 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 멜라가트란 (2 내지 100㎍/㎖) 용액을 예비충전시킴}를 복막강에 이식하여, 그 내용물을 복강에 전달하였다. 상처 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤로 덮었다. 10일 까지의 관찰 기간에 걸쳐 위 및 간, 장관 및 망 사이에서 피브린 네트워크 또는 육아 조직의 어떠한 띠도 발견할 수 없었다.
실시예 7
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수 용액으로 세정한 후, 상처 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤로 덮었다. 펌프의 출구를 열어서 유지시킨 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 멜라가트란 (2 내지 100㎍/㎖) 용액을 예비충전시킴}를 피하 이식하여, 그 내용물을 인접 조직에 전달하였다. 14일 까지의 관찰 기간 동안 위와 간, 장관 및 망 사이에서 피브린 네트워크 또는 육아 조직의 어떠한 띠도 발견할 수 없었다.
실시예 8
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수 용액으로 세정한 후, 상처 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤로 덮었다. 펌프의 출구를 키토산 막의 표면과 연결시키고 그 위에 열어서 유지시킨 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 스트렙토키나제 (시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co., 미국 미저리주 세인트 루이스 소재) 제품) 용액을 예비충전시킴}를 복막강에 이식하였다. 10일 까지의 관찰 기간 동안 위와 간, 장관 및 망 사이에서 피브린-혈소판 네트워크 또는 육아 조직의 어떠한 띠도 발견할 수 없었다.
실시예 9
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수로 세정한 후, 상처 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤로 덮었다. 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 스트렙토키나제 (시그마 케미칼 캄파니(미국 미저리주 세인트 루이스 소재)} 용액을 예비충전시킴)를 복강에 이식하고, 펌프의 출구를 열어서 자유롭게 유지시켰다. 10일 까지의 관찰 기간 동안 위와 간, 장관 및 망을 연결시키는 피브린 네트워크 또는 새로 형성된 육아 조직의 어떠한 띠도 발견할 수 없었다.
실시예 10
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시켰다. 완충 식염수로 세정한 후, 상처 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 키토산 막으로 덮었다. 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 액틸라이제(actilyse)(등록상표) (재조합 사람 조직 플라스미노겐 활성인자; 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)) 용액을 예비충전시킴}를 복강에 이식하였고, 펌프의 출구를 열어서 자유롭게 유지시켰다. 10일 까지의 관찰 기간 동안 위와 간, 장관 및 망을 연결시키는 피브린 네트워크 또는 새로 형성된 육아 조직의 어떠한 띠도 발견할 수 없었다.
실시예 11
마취시킨 성숙한 래트에서 뒷다리를 피부를 통과하여 근육 조직으로 절개하고, 규정된 면적(약 10×15㎜)의 근막을 외과적으로 제거하였다. 상처를 봉합하고, 결국 10일 후에 열어서 검사하였다. 수많은 유착이 발견되었고, 손상된 영역을 인접 근육, 근막, 혈관 및 신경 뿐만 아니라 피부에 연결시켜 맞붙여 고정시키는 육아 조직이 존재하였다.
실시예 12
마취시킨 성숙한 래트에서 뒷다리를 피부를 통과하여 근육 조직으로 절개하고, 규정된 면적(약 10×15㎜)의 근막을 외과적으로 제거하였다. 근막을 키토산 막, 또는 별법의 실험에서 젤로 덮고, 여기에 피하에 이식한 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 총 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 트롬빈 억제제 멜라가트란 (0.2 내지 100㎍/㎖) 용액을 예비충전시킴}로부터 튜브를 연결시켰다. 이후, 상처를 봉합하고, 결국 10일 후에 열어서 검사하였다. 인접 구조물 사이에 형성된 유착의 심각도와 크기가 놀라울 정도로 감소되었다. 육아 조직이 대충 정상적인 정도와 분포로 존재하였지만, 비처리 동물에서 관찰된 것 및 상기 실시예 11에 설명한 것과 비교할 때, 손상된 영역을 인접 근육, 근막, 혈관 및 신경 또는 피부에 크게 연결시키지 않았고, 맞붙여 고정시키지 않았다.
실시예 13
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시킨 후, 완충 식염수로 세정하였다. 하나 이상의 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 또는 앨자 2ML1, 용적 약 2000㎕; 펌핑 속도 약 10㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 트롬빈 억제제 이노가트란 (65.86㎍/㎕) 용액을 예비충전시킴}를 1주 동안 복막강에 이식시켜 두었고, 펌프의 출구를 손상된 영역에 인접하게 복막강 내에 자유롭게 배치시켰다. 0.5μmol/ℓ 이상의 혈장 농도에서, 10일 까지의 관찰 기간 동안 위와 간, 장관 및 망 사이에서 피브린 네트워크 또는 육아 조직의 어떠한 띠를 발견할 수 없었다(표 1 참조). 따라서, 유착 형성이 용량-반응 관련 방식으로 방지되었다.
실시예 14
마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시킨 후, 완충 식염수로 세정하였다. 상처 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 하이알루로난 또는 키토산 막으로 덮었다. 동물 1마리 당 하나의 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 트롬빈 억제제 히루딘 (시그마 케미칼 캄파니(미국 미저리주 세인트 루이스 소재)) 용액을 예비충전시킴}를 1주 동안 복막강 내에 이식시켜 두었고, 펌프의 출구를 열어서 유지시켰다. 펌프의 출구를 손상된 영역 및 그의 다당류 커버링에 인접하게 복막강 내에 배치시켰다. 10일 까지의 관찰 기간 동안 위와 간, 장관 및 망 사이에서 피브린 네트워크 또는 육아 조직의 어떠한 띠도 발견할 수 없었다.
실시예 15
6마리의 마취시킨 성숙한 래트의 위장막 표면을 7㎜ 직경의 영역을 60초에 걸쳐 80% 아세트산에 노출시킨 후, 완충 식염수로 세정하였다. 상처 영역을 손상된 영역 보다 수 ㎜ 더 큰 직경을 갖는 하이알루로난 또는 키토산 막으로 덮었다. 삼투 미니펌프 {앨자 2001, 용적 약 220㎕; 펌핑 속도 약 1㎕/h; 앨자 코퍼레이션(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재); 히루딘 단편 (히루린에서 공지된 서열의 마지막 C-말단 아미노산으로 이루어진 단편) (시그마 케미칼 캄파니(미국 미저리주 세인트 루이스 소재)) 용액을 예비충전시킴}를 1주 동안 복막강에 이식시켜 두었고, 펌프의 출구를 손상된 영역 및 그의 다당류 커버링에 인접하게 복막강 내에 배치하였다. 어느 동물에서도 10일 까지의 관찰 기간 동안 위와 간, 장관 및 망 사이에서 피브린 네트워크 또는 육아 조직의 어떠한 띠도 발견할 수 없었다.
이노가트란에 대한 결과
래트 번호/분석일 래트 체중 주입 속도 투여량 투여량 혈장 농도 유착 평균 혈장 농도
g ㎕/h ㎍/h ㎍/㎏/h μmol/ℓ 스코어 μmol/ℓ
163/1 532 1*1 66 124 0.58
2 0.30
7 0.17 3
163/1 466 1*1 66 142 0.61
2 0.14
7 0.19 4 0.18
163/1 491 2*1 132 269 0.47
2 0.35
7 0.24 2
164/1 532 2*1 132 248 0.46
2 0.79
7 0.37 2 0.31
165/1 449 4*1 264 588 1.27
2 0.47
7 0.57 0
166/1 473 4*1 264 558 0.81
2 0.89
7 0.87 1 0.72
169/1 496 1*10 658 1327 2.52
2 2.11
7 약간의 출혈 경향 1.88 0
171/1 487 1*10 658 1351 1.13
2 4.23
7 약간의 출혈 경향 1.79 0 1.84
170/1 477 2*10 1317 2761 4.44
2 2.82
7 출혈의 확산, 적혈구 비율의 감소 5.56 0
모든 경우 용액 중 이노가트란의 농도는 65.85㎍/㎕이었다.

Claims (37)

  1. 트롬빈 억제제의 체내 상처 치유 과정의 관리에 사용하기 위한 제품의 제조에 있어서의 용도.
  2. 트롬빈 억제제의 피브린-관련 유착의 억제 또는 방지에 사용하기 위한 제품의 제조에 있어서의 용도.
  3. 트롬빈 억제제의 흉터 조직 형성의 억제 또는 방지에 사용하기 위한 제품의 제조에 있어서의 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제품이 다당류를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 히루딘 또는 히루딘 단편인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 가트란인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 이노가트란 또는 멜라가트란인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 멜라가트란인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제품이 피브린 용해제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제 대신, 피브린 용해제를 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 피브린 용해제가 플라스미노겐 활성인자, 스트렙토키나제 또는 유로키나제인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 임의의 치수의 필름, 막, 젤, 용액, 실, 막대 또는 튜브 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 다당류가 필름, 막 또는 젤 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 4 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 키토산인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 트롬빈 억제제를 체내 상처 치유 과정의 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 체내 상처 치유 과정의 관리 방법.
  17. 트롬빈 억제제를 피브린-관련 유착의 억제 또는 방지를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피브린-관련 유착의 억제 또는 방지 방법.
  18. 트롬빈 억제제를 흉터 조직 형성의 억제 또는 방지를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 흉터 조직 형성의 억제 또는 방지 방법.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 다당류 및 트롬빈 억제제를 함께 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 히루딘 또는 히루딘 단편인 방법.
  21. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 가트란인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 이노가트란 또는 멜라가트란인 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 멜라가트란인 방법.
  25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 키토산인 방법.
  26. 트롬빈 억제제의 체내 상처 치유 과정의 관리에 있어서의 용도.
  27. 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제의 혈소판의 활성화 및 응집의 방지 또는 감소에 있어서의 용도.
  28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 가트란인 것을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 이노가트란 또는 멜라가트란인 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 멜라가트란인 것을 특징으로 하는 용도.
  31. 다당류 및 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제를 함유하는 약품.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 가트란인 것을 특징으로 하는 약품.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 이노가트란 또는 멜라가트란인 것을 특징으로 하는 약품.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 멜라가트란인 것을 특징으로 하는 약품.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 키토산인 것을 특징으로 하는 약품.
  36. 제 31 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류가 필름, 막 또는 젤 형태인 것을 특징으로 하는 약품.
  37. 제 31 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저분자량의 펩티드계 트롬빈 억제제를 다당류를 통하여 주입하는 것을 특징으로 하는 약품.
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