KR20010042655A - 루코트리엔 저해물질과 혼합하여 테르페나딘 대사물질을이용하는 방법 및 조성물 - Google Patents

루코트리엔 저해물질과 혼합하여 테르페나딘 대사물질을이용하는 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에는 염증 또는 알레르기 질환(예, 천식), 또는 이의 증상의 치료 또는 예방을 위한 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질을 이용하는 방법과 제약학적 조성물이 포함된다. 또한, 염증 또는 알레르기 질환(예, 천식), 또는 이의 증상의 치료 또는 예방을 위한 테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 충혈제거제를 이용하는 방법과 조성물이 포함된다.

Description

루코트리엔 저해물질과 혼합하여 테르페나딘 대사물질을 이용하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS USING TERFENADINE METABOLITES IN COMBINATION WITH LEUKOTRIENE INHIBITORS}
테르페나딘은 H1-히스타민 수용체 단백질의 길항물질인데, 상기 단백질은 통상의 항히스타민제 길항작용의 대상이 되는 반응을 매개한다. 테르페나딘은 잘 흡수되어, 광범위하게 대사분해된다(Okerholm et al., Biopharmaceutics and Drug Distribution, 2:185-190(1981)). 2가지 주요 대사산물이 확인되었는데, 이중 하나인 펙소페나딘(화학명: 4-[1-하이드록시-4-[4-(하이드록시디페닐메틸-1-피페라디닐)부틸]-α, α-디메틸벤젠아세트산)은 항히스타민 활성을 보유한 것으로 밝혀졌다(Gartiez et al., Arzneimittel Forschung/Drug-Research; 32: 1185-1190(1982)).
최근에, FDA는 알레르기성 비염에 대한 항히스타민제로 펙소페나딘(ALLEGRA?)의 사용을 승인하였다. 펙소페나딘은 심장독성의 위험성은 적으면서도 테르페나딘의 유익한 효과를 보유한 것으로 알려지고 있다(U.S. 특허 No. 5,375,683).
일부 H1-항히스타민제의 중간정도 효능은 루코트리엔, 특히, LTD4에 대항하는 활성에 기인한 것으로 보인다. 돼지쥐 연구에서, LTD4(루코트리엔 D4)에 의한 기도저항의 증가는 테트페나딘으로 억제되었다(Akagi et al., Oyo Yakuri, 35:361-371(1988)). 다른 연구에서, H1-과 LTD4- 수용체의 이중 길항작용의 발생을 조사하였다. 다양한 화학구조를 보유한 20개의 H1-항히스타민제는 분리된 돼지쥐 회장(ileum)에서, LTD4-유도된 수축에 대항하는 활성과 돼지 폐 막단백질로부터 [3H]LTD4의 이탈에 대해 조사하였다[M. Zhang et al., Inflamm. res. 46:Supp. I S93-S94(1997)]. 결과에서, 이 약물들은 LTD4-유도된 돼지지 회장의 수축을 저해하는 활성이 약하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 이 연구에서 로라타딘과 테르페나딘에 대한 가능기작을 언급하긴 했지만, 상기 기작은 약물개발에 별다른 주목을 받지 못할 것으로 결론내렸다.
유사하게, F. Baroody등은 테르페나딘 처리하여, 호산구의 비강분비물로의 유입에 영향을 주지않고, 알레르기원 자극에 대한 초기 비강반응과 이후의 메타콜린 자극에 대한 반응을 부분적으로 저해할 수 있다고 보고하고 있다. 치료는 트립타제, 프로스타글란딘 D2, 루코트리엔 C4의 수준을 감소시키기 위한 것임에도 불구하고, 위약과 별다른 차이가 없었다[F. Baroody et al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 122:309-316(Mar. 1996)].
무-진정제성분 항히스타민 종류의 화합물을 사람에게 투여되는 경우, 전기생리학적으로 심각한 부작용을 야기하는 것으로 알려지고 있다. 이런 부작용은 연장된 QT 간격과 관계하는데, 이런 부작용에는 심실 세동과 심장 부정맥(예, 심실 부정빈박 또는 토르사데스 디 포인테스)이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다(Quercia et al., Hosp. Formul. 28:137, 142(1993); Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm. 45:33, 37(1992); Craft, British Medical Journal. 292:660(1986); Simons et al., Lancet, 2:624(1988); Side Effects of Drugs Annual, 12:142 and 14:135). 최근에, 임상의들은 케토코나졸과 에리트로마이신과 같은 다른 약물과 테르페나딘을 공동-투여한 직후 또는 테르페나딘을 과도하게 투여한 직후, 심장 부정맥의 빈도가 증가한다는 것을 알게 되었다(Quercia et al., Hosp. Formul. 28:137, 142(1993)).
루코트리엔은 호중구와 호산구 이동, 호중구와 단핵구 응집, 백혈구 부착을 증폭시키고, 모세혈관 투과성을 증가시키고, 근육수축을 부드럽게 하는데, 이들 모두 염증, 부종, 점액분비, 기관지 수축의 원인이 된다. 가령, 질레우톤(ZYFLO?)은 5-리폭시게나제의 특이적 저해물질로서, (±)-1-(q-벤소[b]티엔-2-일에틸)-1-수산화요소라는 화학명을 가지고 있다. 질레우톤은 in vitro에서 루코트리엔(LTH4, LTC4, LTD4, LTE4) 형성을 저해하는 것으로 알려져 있다. 질레우톤은 여러 종에서 LTB4형성의 ex vivo 저해물질로서, 돼지쥐와 사람 기도에서 루코트리엔-의존한 연근육 in vitro 수축을 저해한다. 373명의 환자에서 실시한 조사에서, 600㎎ 질레우톤을 일일 4번 투여하면 효과가 나타난 반면, 400㎎으로는 실패하였다. 일부 환자에서, 질레우톤은 두통, 통증, 무력증, 소화불량, 매스꺼움, 근육통을 유발하는 것으로 보고되었다[Physician's Desk Reference, 52 ed., Medical Economics Co., Inc., 474-76(1998)].
고체로 판매되는 자필루카스트(ACCOLATE?)는 다른 형태의 루코트리엔 저해물질이다. 이 루코트리엔 저해물질은 루코트리엔 D4와 E4의 루코트리엔 수용체 길항물질(LTRA)로서, 화학명은 4-(5-사이클로펜틸옥시-카르보닐아미노-1-메틸-인돌-8-일메틸)-3-메톡시-N-o-톨일설포니벤즈아마이드이다. 시스테인일 루코트리엔 생산과 수용체 점유는 천식의 이상생리와 상관한다. In vitro 연구에서, 자필루카스트는 실험실 동물과 사람으로부터 기도 연근육을 밖으로 안내하는데 있어, 3가지 루코트리엔의 수축활성에 길항작용을 하고; 피내 LTD4-유도된 피부 도관 침투성 증가를 예방하고; 흡입된 LTD4-유도된 호산구가 동물폐로 유입되는 것을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 일부 환자에서, 자필루카스트는 두통, 감염, 매스꺼움, 설사, 통증, 무력증, 복부통증, 현기증, 근육통, 열병, 구토, SGPT 상승, 소화불량을 야기하는 것으로 보고되고 있다[Physician's Desk Reference, 52 ed., Medical Economics co., Inc., 3148-49 (1998)].
3. 본 발명의 요약
본 발명은 테르페나딘과 이의 대사물질 및 루코트리엔 저해물질에 대한 개선된 기술을 제공한다.
본 발명은 (a) 테르페나딘의 대사물질; (b) 루코트리엔 저해물질; (c) 충혈제거제; 그리고 제약학적으로 수용가능한 염 또는 부형제로 구성된 신규한 제약학적 조성물에 관한다. 이 글에서 "테르페나딘 대사물질"에는 4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트, 4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸-α,α-디메틸벤젠아세트산(펙소페나딘), 1-[p-(2-하이드록시메틸-2-프로필)페닐]-4-[4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)-1-피페리디닐]부탄올 또는 상기 화합물중 임의 하나의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 입체이성질체중 임의 하나의 제약학적으로 수용가능한 염이 포함된다(U.S. 특허 No.5,375,683).
테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 이용하는 본 발명의 조성물은 강력한 항히스타민 활성을 보유하여, 천식, 천식증상, 알레르기성 비염, 염증, 다른 알레르기 질환, 관절염의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다. 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질을 이용한 조성물이 바람직한데, 이들은 테르페나딘 또는 테르페나딘 대사물질을 단독으로 사용할 때보다. 전반적으로 향상된 섭생을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물은 다른 무-진정제성분 항히스타민제 또는 이의 유도체의 투여와 관련된 부작용을 감소시키거나 또는 회피하는데, 이런 부작용의 예로 심장 부정맥, 졸음, 매스꺼움, 피로, 허약함, 두통을 들 수 있지만, 이들에 한정하지 않는다. 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질로 구성된 조성물은 기침, 감기, 독감증상과 불안, 두통, 통증, 열병, 이들과 관련된 전반적인 불쾌감의 치료 또는 예방을 위해 비-스테로이드성 항-염증 약물 또는 다른 비-마취성 진통제와 혼합하여 사용한다. 전술한 혼합물(예, 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질)은 선택적으로, 하나 또는 복수의 다른 활성성분, 예를 들면, 충혈제거제, 감기 억제제/진해제 또는 거담약을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 신규한 제약학적 조성물은 멀미, 현기증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병으로 인한 소혈관 합병증의 치료, 예방 또는 관리에 유용한데, 이와 같은 다른 질병은 H-1 히스타민 수용체의 길항물질로서 이들 유도체의 활성과 관계한다. 본 조성물을 사용하는 경우, 다른 무-진정제성분 항히스타민제(테르페나딘과 같은 α-아릴-4-치환된 피페리디노알칸올 유도체 포함) 투여와 관련된 부작용을 감소 또는 회피하면서 이들 질환을 치료할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 사람의 천식 또는 천식 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 사람에게 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질과 치료요법적 효과량의 루코트리엔 저해물질을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명은 또한, 사람의 천식 또는 천식증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 사람에게 조성물을 투여하는 것으로 이루어지고, 상기 조성물은 (ⅰ) 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ⅱ) 5-리폭시게나제 저해물질, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 길항물질, 루코트리엔 수용체 길항물질에서 선택되는 루코트리엔 저해물질; (ⅲ) 선택적으로 치료요법적 효과량의 충혈제거제; 그리고 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제로 구성된다.
본 발명은 또한, 사람의 천식 또는 천식증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 사람에게 치료요법적 효과량의 테르페나딘, 루코트리엔 저해물질, 충혈제거제를 투여하는 것으로 이루어진다.
두 번째 구체예에서, 본 발명은 또한, 사람의 알레르기성 비염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 활성성분으로 하여 사람에게 투여하는 것으로 이루어진다.
세 번째 구체예에서, 본 발명은 사람의 피부염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 활성성분으로 하여 사람에게 투여하는 것으로 이루어진다.
네 번째 구체예에서, 본 발명은 사람의 염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 활성성분으로 하여 사람에게 투여하는 것으로 이루어진다.
다섯 번째 구체예에서, 본 발명은 사람에서 루코트리엔 저해에 반응하여 발생한 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 활성성분으로 하여 사람에게 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 조성물과 방법에는 테르페나딘 대사물질의 광학적으로 순수한 입체이성질체와 제약학적으로 수용가능한 이의 염이 포함된다. 따라서, 본 발명에는 각 테르페나딘 대사물질의 (R)-와 (S)-거울상이성질체와 라세미 혼합물, 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이 포함된다. 본 발명의 방법과 조성물에서 바람직하게는 라세미 펙소페나딘, 광학적으로 순수한 (R)-펙소페나딘 또는 (S)-펙소페나딘, 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 사용하고, 좀더 바람직하게는 실질적으로 (S)-펙소페나딘이 존재하지 않는 (R)-펙소페나딘 또는 실질적으로 (R)-펙소페나딘이 존재하지 않는 (S)-펙소페나딘, 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 사용한다.
본 발명에는 테르페나딘 대사물질, 가급적 펙소페나딘과 루코트리엔 저해물질을 이용하여, 천식, 천식증상, 피부염, 알레르기성 비염을 치료, 예방 또는 관리하는 것이 포함된다. 본 발명에는 또한, 테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거를 이용하여, 이들 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 것이 포함된다. 본 발명에는 테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 활성성분으로 함유하는 단일 단위 약형을 사용하여 이들 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 것이 포함된다. 하지만, 각 활성성분을 분리투여하는 조합치료 또한 고려해야 한다. 본 발명의 방법과 조성물은 무-진정제성분 항히스타민제, 예를 들면, 테르페나딘의 투여와 관련된 부작용을 감소 또는 회피하는 것으로 여겨진다. 이 글에서 제시한 방법과 조성물은 루코트리엔 저해물질부재하의 테르페나딘 대사물질 또는 테르페나딘 대사물질부재하의 루코트리엔 저해물질과 관련된 기존의 방법과 조성물에 비하여, 우수한 또는 향상된 섭생을 제공하는 것으로 여겨진다. 이론에 한정하지 않고, 테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제의 화합물은 이들 화합물 단독으로는 성취할 수 없는 우수하고 향상된 상승적 효과를 제공하는 것으로 생각된다.
본 발명은 천식, 알레르기 질환, 염증을 치료하는 방법에 관한다. 다른 측면에서, 본 발명은 항히스타민제와 루코트리엔 저해물질의 용도와 이들을 함유한 조성물에 관한다.
테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 본 발명의 방법으로 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다, 다시 말하면, 테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제를 혼합물(단일 단위 약형)로 투여하거나 또는 분리하여 동시에 투여할 수 있다. 이들은 또한, 테르페나딘 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 충혈제거제(선택적) 순서; 테르페나딘 대사물질, 충혈제거제, 루코트리엔 저해물질 순서; 루코트리엔 저해물질, 테르페나딘 대사물질, 충혈제거제 순서; 또는 임의의 다른 순서, 예를 들면, 충혈제거제 이후 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질을 동시 투여하여 제공할 수 있다. 이들 각 방법에서 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 동시와 순차적 방법을 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물에 의해 감소 또는 회피되는 부작용에는 심장독성(예, 심장 부정맥 또는 심장 전도장애); 졸음; 매스꺼움; 피로; 허약함; 두통이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.
테르페나딘 대사물질, 이의 이성질체, 이의 염, 특히, 펙소페나딘, 이의 이성질체, 이의 염 및 다른 무-진정제성분 항히스타민제는 항히스타민 활성을 보유하고, 알레르기성 비염과 다른 알레르기 질환에 관련된 다양한 이상과 질환, 당뇨병, 다른 질환에 대한 증상을 치료하고 감소시킨다; 하지만, 이런 약물은 기대치의 효능을 제공하긴 하지만, 부작용을 야기할 수 있다. 테르페나딘 가급적, 펙소페나딘의 대사물질, 루코트리엔 저해물질, 선택적으로 충혈제거제의 혼합물을 사용하면, 상승적 활성과 이에 따른 치료요법적 지수의 향상으로 인해 약량-관련된 효능이 더욱 명확해지고, 부작용은 감소하고, 우수한 치료효과를 얻을 수 있다. 따라서, 테르페나딘, 이의 대사물질 또는 루코트리엔 저해물질을 분리하여 사용하는 것보다는 본 발명의 조성물과 방법을 사용하는 것이 훨씬 바람직하다.
당업자는 본 발명의 조성물과 방법에 사용하는 펙소페나딘 또는 다른 테르페나딘의 대사물질 및 이들의 광학적으로 순수한 입체이성질체와 이의 염을 쉽게 합성할 수 있다(U.S. 특허 Nos. 4,254,129; 5,578,610; 5,581,011; 5,589,487; 5,663,412).
이 글에서 "부작용"에는 심장 부정맥, 심장 전도장애, 식욕촉진, 체중증가, 진정작용, 위장 통증, 두통, 구내 건조, 변비, 설사가 포함된다. "심장 부정맥"에는 심실 부정빈박, 토르사데스 데 포인테스, 심실 세동이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.
이 글에서 "치료요법적 효과량"은 히스타민 길항물질에 반응하여 발생한 이상(예, 두드러기, 알레르기성 비염, 염증, 피부 묘기증 징후, 피부염, 천식, 알레르기성 천식, 망막병증 또는 당뇨병과 관련된 소혈관 질환), 천식 또는 알레르기성 비염과 관련된 증상(예, 기관지수축, 기침, 감기, 천명(wheezing), 호흡곤란), 또는 독감증상(예, 재채기, 비루, 유루, 피부발적)의 치료, 예방 또는 관리에 치료요법적 이익을 제공하는 테르페나딘 대사물질의 일정량을 의미한다.
이 글에서 "치료요법적 효과량"은 루코트리엔 저해물질에 반응하여 발생한 이상(예, 두드러기, 알레르기성 비염, 염증, 피부 묘기증 징후, 피부염, 천식, 알레르기성 천식, 망막병증 또는 당뇨병과 관련된 소혈관 질환), 천식과 알레르기성 비염과 관련된 증상(예, 기관지수축, 기침, 감기, 천명(wheezing), 호흡곤란), 또는 독감증상(예, 재채기, 비루, 유루, 피부발적)의 치료, 예방 또는 관리에 치료요법적 이익을 제공하는 루코트리엔 저해물질의 일정량을 의미한다.
이 글에서 충혈제거제의 관점에서 "치료요법적 효과량은 충혈제거제에 반응하여 발생한 이상(예, 호흡 관 또는 공동의 충혈), 충혈과 관련된 증상(예, 기침, 감기, 천명(wheezing), 호흡곤란), 또는 독감증상(예, 재채기, 비루, 유루, 피부발적)의 치료, 예방 또는 관리에 치료요법적 이익을 제공하는 충혈제거제(단독 또는 다른 약물과 혼합)의 일정량을 의미한다.
이 글에서 "천식"은 다양한 자극에 대한 도관과 기관지의 반응성이 증가하여, 재채기, 기침, 짧은 호흡, 기관지 수축, 호흡곤란등을 포함하나, 이들에 한정하지 않는 증상을 유발하는 질환으로 정의한다. 가령, 천식에는 알레르기성 천식이 포함된다.
이 글에서 "피부염"은 내인성과 접촉 피부염을 비롯하여 피부에 대한 자극에 의해 유발된 질환을 의미하는데, 상기 피부염의 예로는 화학선 피부염(또는 광피부염), 아토피성 피부염, 화학적 피부염, 화장품 피부염, 여름 피부염, 지루성 피부염을 들 수 있지만, 이들에 한정하지 않는다.
이 글에서 "염증"은 물리적, 화학적 또는 생물학적 작용제에 의해 야기된 손상 또는 비정상적 자극에 대한 반응에서, 예를 들면, 국소적 반응과 이로 인한 형태변화; 손상물질의 파괴 또는 제거; 회복과 치료를 유도하는 반응에서, 감염된 혈관과 인접한 조직에서 발생한 세포반응과 화학반응의 필수 병리 과정이다. 염증의 일반적인 징후는 발적, 열기, 팽창, 통증, 때때로 기능의 저해 또는 상실이다. 특정 경우에는 상기 모든 징후가 관찰되기도 하지만, 특정 징후가 반드시 나타나는 것은 아니다.
이 글에서 "루코트리엔 저해물질"은 루코트리엔의 작용 또는 활성을 저해, 억제, 지체시키는 또는 이와 상호작용하는 임의의 약물 또는 화합물을 의미하는데, 이런 화합물에는 5-리폭시게나제("5-LO") 저해물질, 5-리폭시게나제 활성화 단백질("FLAP") 길항물질, 루코트리엔 수용체 길항물질("LTRAs")이 포함되나, 이들에 한정하지 않는다. 전형적인 LTRA는 루코트리엔 D4("LTD4")수용체 길항물질이다.
이 글에서 "5-리폭시게나제" 또는 ""5-LO 저해물질"은 5-리폭시게나제의 작용 또는 활성을 저해, 억제, 지체시키는 또는 이와 상호작용하는 임의의 약물 또는 화합물을 의미하는데, 이런 화합물에는 질레우톤, 도세베논, 피리포스트, ICI-D2318이 포함되나, 이들에 한정하지 않는다.
이 글에서 "5-리폭시게나제 활성화 단백질 길항물질 또는 "FLAP 길항물질은 5-리폭시게나제 활성화 단백질의 작용 또는 활성을 저해, 억제, 지체시키는 또는 이와 상호작용하는 임의의 약물 또는 화합물을 의미하는데, 이런 화합물에는 MK-591과 MK-886이 포함되나, 이들에 한정하지 않는다.
이 글에서 "루코트리엔 수용체 길항물질" 또는 "LTRA"는 루코트리엔에 반응하는 수용체, 예를 들면, 루코트리엔 D4에 반응하는 수용체의 활성을 저해, 억제, 지체시키는 또는 이와 길항작용을 하는 임의의 약물 또는 화합물을 의미한다. 전형적인 LTRAs에는 1-((R)-(3-(2-(6,7-디플루오르-2-퀴놀린일)에틴일)페닐)-3-(2 -(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸)사이클로프로판아세트산나트륨; 1-(((1(R)-(3-(2(2,3-디클로로티에노[3,2,-b]피리딘-5-일)-[E]-에틴일)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산 또는 -아세트산나트륨 또는 이의 염, 프란루카스트, 자필루카스트(ICI-204219), 몬텔루카스트(MK-476)(SINGILAIR?)가 포함되나, 이들에 한정하지 않는다.
질환 또는 이상의 단기 또는 장기 관리에서 테르페나딘 대사물질 또는 루코트리엔 저해물질의 예방 또는 치료 투여량의 크기는 치료할 질환의 정도와 투여경로에 따라 달라진다. 투여량과 투여빈도는 개별 환자의 나이, 체중, 반응에 따라 달라진다. 적당한 전체 일일 투여량 범위는 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로, 테르페나딘 대사물질의 전체 일일 투여량 범위는 0.01㎎ 내지 500㎎(단일 또는 분할 투여)이 된다. 가령, 바람직한 일일 경구 투여량 범위는 1㎎ 내지 500㎎이 된다. 좀더 바람직한 일일 경구 투여량 범위는 20㎎ 내지 200㎎이 된다. 충혈제거제(예, 슈우도에페드린)의 바람직한 일일 경구 투여량 범위는 50㎎ 내지 300㎎, 좀더 바람직하게는 150㎎ 내지 250㎎이 된다. 루코트리엔 저해물질의 적당한 일일 경구 복용량 범위 역시, 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 가령, 현재 공지된 루코트리엔 저해물질에 사용되는 적당한 복용량은 Physician's Desk Reference?1998을 참고로 한다. 5-리폭시게나제 저해물질의 경우, 일일 경구 투여량 범위는 20㎎ 내지 2,500㎎, 바람직하게는 20㎎ 내지 800㎎이 된다. 루코트리엔 수용체 길항물질의 경우, 일일 경우 투여량 범위는 2㎎ 내지 100㎎, 바람직하게는 5㎎ 내지 20㎎이 된다.
어린이, 65세이상의 노인, 신장 또는 간기능이 손상된 사람은 처음에 적은 분량을 섭취하고, 이후, 개별 반응 또는 혈액수준에 기초하여 적절히 조정한다. 당업자가 예상하는 바와 같이, 일부 경우에는 상기 범위를 벗어난 분량을 사용할 수도 있다. 또한, 임상의 또는 치료의사는 개별 환자의 반응에 따라 치료를 언제, 어떻게 조정, 중단 또는 종결할 지 알 수 있을 것이다.
테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 치료요법적 효과량은 전술한 분량이 된다. 또한, "(ⅰ) 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ⅱ) 치료요법적 효과량의 루코트리엔 저해물질로 구성된 조성물" 및 "(ⅰ) 치료요법적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ⅱ) 치료요법적 효과량의 루코트리엔 저해물질로 구성된 조성물; (ⅲ) 치료요법적 효과량의 충혈제거제로 구성된 조성물 또한, 전술한 분량과 투여빈도에 따른다.
본 발명의 방법에 따른 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔의 효과량을 환자에게 제공하기 위하여, 임의의 적합한 투여경로를 사용한다. 가령, 경구, 입안, 직장, 장관외, 상층피부, 경피, 피하, 근육내, 비강내, 설하선, 구강, 경막내, 안구내, 호흡기내 또는 비강흡입과 유사 투여형태를 사용할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 선호된다. 하지만, 피부염 치료의 경우, 국소 투여가 바람직하다.
본 발명의 방법에 사용되는 제약학적 조성물은 안정한 멸균조성물인데, 이것은 테르페나딘 대사물질, 테르페나딘의 대사유도체 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 루코트리엔 저해물질; 그리고 선택적으로 충혈제거제를 활성성분으로 함유한다. 조성물은 또한, 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형체 및 선택적으로 다른 성분을 함유할 수 있다.
"제약학적으로 수용가능한 염"은 비유기 산염기 또는 유기 산염기를 비롯하여, 제약학적으로 수용가능한 비-독성 산염기로부터 제조한 염을 의미한다. 비유기산의 예로는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산을 들 수 있다. 적합한 유기산은 가령, 지방족 계열, 방향족 계열, 카르복실 계열, 황산 계열의 유기산에서 선택할 수 있는데, 이의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 호박산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루타민산, 안식향산, 알트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닌산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토테닌산, 벤젠술폰산, 스테아르산, 술퍼닐산, 알겐산, 갈락투론산을 들 수 있다. 비유기 염기의 예로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연으로부터 만들어진 금속염을 들 수 있다. 적합한 유기 염기의 예로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인(N-메틸글루카민), 리신, 프로카인을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하는 조성물은 전분, 자당, 미소결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 교결제, 붕해제등과 같은 적당한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
약형에는 정제, 정, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 패치, 교화제 캡슐, 시럽, 엘릭시르(elixir), 겔, 분말, 마그마, 마름모꼴 정제, 연고, 크림, 고약, 플라스터, 로션, 디스크, 좌약, 비강 도는 경구용 스프레이액, 에어로졸등이 포함된다.
정제와 캡슐은 투여의 용이함으로 인해, 가장 유익한 경구용 단위 약형이 되는데, 이런 경우에, 제약학적 고형담체를 사용한다. 필요한 경우, 정제는 표준 수화기술 또는 비수화 기술로 피복할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하는 화합물은 전술한 일반적인 약형이외에, 조절방출 수단 또는 U.S. 특허 Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719에서 제시한 전달장치로 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하는 제약학적 조성물은 임의의 제약방법으로 만들 수 있지만, 모든 방법에는 하나 또는 복수의 필수성분으로 구성된 담체와 활성성분을 결합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 조성물은 액체 담체 또는 세말하게 분리된 고형담체 또는 둘 모두와 활성성분을 균질하고 손상되지 않게 혼합하고, 이후, 필요한 경우, 원하는 형태로 산물을 성형하여 만들 수 있다.
가령, 정제는 하나 또는 복수의 보조 성분과 함께 압착 또는 주조하여 만들 수 있다. 압착된 정제는 선택적으로 교결제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제 또는 확산제와 함께, 적당한 기계에서 활성성분을 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형태로 압착하여 만들 수 있다. 주조된 정제는 불활성 액형 희석제와 축축한 분말형 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 주조하여 만들 수 있다.
본 발명의 방법에 사용한 조성물과 이의 제조법 그리고 이의 유용성을 상세히 설명하는 다음의 실시예를 참고로 하여 본 발명을 한정한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 재료 및 방법에 이루어진 다수의 변형은 본 발명의 범주내에 속한다.
A. R-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α-α-디메틸벤젠아세테이트의 제조
4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리딘(4.3g)은 메틸p-(4-클로로-1-옥소부틸)-α,α-디메틸벤젠아세테이트(4.5g), 중탄산칼륨(2.9g), 요오드칼륨(ca. 50㎎), 메틸이소부틸 케톤(50㎖)과 혼합하고, 48시간 가열하여 환류시켰다. 추가로, 4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리딘(1.1g)을 첨가하고, 추가로 48시간동안 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각한 직후, 물을 첨가하고, 수용성 수산화나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 ca.12로 조정하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액은 포화된 수용성 중탄산나트륨과 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸아세테이트는 회전증발기에서 제거하고, 잔류물은 헥산에 녹인 25% 에틸 아세테이트로 처리하였다. 생성된 침전물은 여과하고, 대기건조시켜, 4-[1-옥소-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트를 만들었다. 이 중간 침전물(2.4g)은 테트라하이드로퓨란(10㎖)과 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란(4.5g)과 결합시키고, 48시간동안 교반하였다. 메탄올(10㎖)과 중탄산나트륨(1.5g)을 반응용액에 첨가하고, 혼합물은 12시간동안 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고 포화된 수용성 중탄산나트륨으로 세척하여, 메틸 R-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트를 만들었다.
B. R-(+)-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산[R-(+)-테르펜나딘 카르복실레이트
메틸 R-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트(1.2g)는 수산화칼륨(0.4g)과 에탄올(5㎖)과 혼합하고, 혼합물은 7시간동안 가열하여 환류시켰다. 에탄올은 회전증발기에서 제거하고, 잔류물은 물(2㎖)에 녹였다. 수용성 용액은 차가운 아세트산으로 산화시켜, 고체를 만들고, 상기 고체는 1:1 메탄올/에틸 아세테이트로부터 2번 재결정(再結晶)시켜 R-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산(R-테르페나딘 카르복실레이트)(mp=213-215℃)을 만들었다.
C. 메틸 S-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸-α,α-디메틸벤젠아세테이트의 제조
4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리딘(4.3g)은 메틸 p-(4-클로로-1-옥소부틸)-α,α-디메틸-벤젠-아세테이트(4.5g), 중탄산칼륨(2.9g), 요오드칼륨(ca. 50㎎), 메틸 이소부틸 케톤(50㎖)과 결합시키고, 48시간동안 가열하여 환류시켰다. 추가로, 4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리딘(1.1g)을 첨가하고, 추가로 48시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 직후, 물을 첨가하고, 수용성 수산화나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 ca.12로 조정하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액은 포화된 수용성 중탄산나트륨과 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸아세테이트는 회전증발기에서 제거하고, 잔류물은 헥산에 녹인 25% 에틸 아세테이트로 처리하였다. 생성된 침전물은 여과하고, 대기건조시켜 4-[1-옥소-4-(4-하이드록시디페닐-메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트를 만들었다. 이 중간 침전물(2.4g)은 테트라하이드로퓨란(10㎖)과 (-)-β-클로로디이소피노캄페닐보란(4.5g)과 결합시키고, 48시간동안 교반하였다. 메탄올(10㎖)과 중탄산나트륨(1.5g)을 반응용액에 첨가하고, 혼합물은 12시간동안 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 포화된 수용성 중탄산나트륨으로 세척하여, 메틸 S-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트를 만들었다. 전술한 중간 침전물이 라세미 β-클로로디이소피노캄페닐보란과 반응하는 경우, 4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트가 만들어진다.
D. S-(-)-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸-α,α-디메틸벤젠아세테산[S-4-[1-테르페니딘 카르복실레이트]
메틸 S-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트(1.2g)는 수산화칼륨(0.4g)과 에탄올(5㎖)과 혼합하고, 혼합물은 7시간동안 가열하여 환류시켰다. 에탄올은 회전증발기에서 제거하고, 잔류물은 물(2㎖)에 녹였다. 수용성 용액은 차가운 아세트산으로 산화시켜, 고체를 만들고, 상기 고체는 1:1 메탄올/에틸 아세테이트로부터 2번 재결정(再結晶)시켜 S-(-)-4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시디페닐메틸-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산[(S)-테르페나딘 카르복실레이트](mp=215-218℃)을 만들었다.
이 글에서 제시하고 밝힌 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 전술한 명세서로부터 당업자에게 명백하다. 이런 변형은 첨부된 청구항의 범주에 속한다.
상기 공개공보는 당업자가 본 발명을 실시하는데 필요한 모든 정보를 포함하고 있다. 언급한 특허 또는 간행물은 유용한 정보를 제공하기 위한 것으로, 여기에 순전히 참고문헌으로 한다.

Claims (44)

  1. 사람의 천식 또는 이의 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 사람의 천식 또는 이의 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (i) 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ii) 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 그리고 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형체로 구성된 조성물을 사람에게 투여하는 것으로 이루어지고, 여기서, 상기 루코트리엔 저해물질은 5-리폭시게나제 저해물질, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 저해물질, 루코트리엔 수용체 길항물질, 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 치료요법적 효과량의 충혈제거제 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 추가로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 사람은 천식에 걸린 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 사람의 피부염을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 사람의 피부염을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (i) 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ii) 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 그리고 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형체로 구성된 조성물을 사람에게 투여하는 것으로 이루어지고, 여기서, 상기 루코트리엔 저해물질은 5-리폭시게나제 저해물질, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 저해물질, 루코트리엔 수용체 길항물질, 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항 또는 6항에 있어서, 치료요법적 효과량의 충혈제거제 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 추가로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 사람의 알레르기성 비염을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 사람의 알레르기성 비염을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (i) 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ii) 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 그리고 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형체로 구성된 조성물을 사람에게 투여하는 것으로 이루어지고, 여기서, 상기 루코트리엔 저해물질은 5-리폭시게나제 저해물질, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 저해물질, 루코트리엔 수용체 길항물질, 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항 또는 9항에 있어서, 치료요법적 효과량의 충혈제거제 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 추가로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 사람의 염증을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 사람의 염증을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (i) 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ii) 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 그리고 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형체로 구성된 조성물을 사람에게 투여하는 것으로 이루어지고, 여기서, 상기 루코트리엔 저해물질은 5-리폭시게나제 저해물질, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 저해물질, 루코트리엔 수용체 길항물질, 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항 또는 13항에 있어서, 치료요법적 효과량의 충혈제거제 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 추가로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 루코트리엔 저해에 반응하여 발생한 이상을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 사람에서 루코트리엔 저해에 반응하여 발생한 이상을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 (i) 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; (ii) 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 그리고 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형체로 구성된 조성물을 사람에게 투여하는 것으로 이루어지고, 여기서, 상기 루코트리엔 저해물질은 5-리폭시게나제 저해물질, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 저해물질, 루코트리엔 수용체 길항물질, 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14항 또는 15항에 있어서, 치료요법적 효과량의 충혈제거제 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 추가로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 루코트리엔 저해에 반응하여 발생한 이상은 천식 또는 이의 증상인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 14항에 있어서, 루코트리엔 저해에 반응하여 발생한 이상은 알레르기성 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 14항에 있어서, 루코트리엔 저해에 반응하여 발생한 이상은 염증인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 테르페나딘 대사물질은 라세미 펙소페나딘 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 테르페나딘 대사물질은 실질적으로 (S)-펙소페나딘이 존재하지 않는 (R)-펙소페나딘 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 테르페나딘 대사물질은 실질적으로 (R)-펙소페나딘이 존재하지 않는 (S)-펙소페나딘 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 17항, 18항 또는 19항에 있어서, 테르페나딘 대사물질의 투여량은 일일 0.01mg 내지 500mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 테르페나딘 대사물질의 투여량은 일일 20mg 내지 200mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 루코트리엔 저해물질은 5-리폭시게나제 저해물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 5-리폭시게나제 저해물질은 질레우톤, 도세베논, 피리포스트, ICI-D2318, 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 루코트리엔 저해물질은 5-리폭시게나제 활성화 단백질인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 5-리폭시게나제 활성화 단백질은 MK-591, MK-886, 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 루코트리엔 저해물질은 루코트리엔 수용체 길항물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 5-리폭시게나제 활성화 단백질은 자필루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 1-((R)-(3-(2-(6,7-디플루오르-2-퀴놀린일)에틴일)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸)사이클로프로판아세트산나트륨; 1-(((1(R)-(3-(2(2,3-디클로로티에노[3,2,-b]피리딘-5일)-[E]-에틴일)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산 또는 -아세트산나트륨 또는 이의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 조성물은 비강 또는 경구용 스프레이액으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질중 적어도 하나는 비강 또는 경구용 스프레이액으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 1항, 2항, 5항, 6항, 8항, 9항, 11항, 12항, 14항 또는 15항에 있어서, 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질중 적어도 하나는 고형 경구 약형으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제약학적 효과량의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 제약학적 효과량의 루코트리엔 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 그리고 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형체로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 치료요법적 효과량의 충혈제거제 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 추가로 포함하는 것을 특징으로 제약학적 조성물.
  36. 0.01 내지 500mg의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 20 내지 2,500mg의 5-리폭시게나제 저해물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  37. 0.01 내지 500mg의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 2 내지 200mg의 루코트리엔 수용체 길항물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  38. 0.01 내지 500mg의 테르페나딘 대사물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 20 내지 2,500mg의 5-리폭시게나제 활성화 단백질 길항물질 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  39. 제 34항, 35항, 36항, 37항 또는 38항에 있어서, 테르페나딘 대사물질은 라세미 펙소페나딘 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 34항, 35항, 36항, 37항 또는 38항에 있어서, 테르페나딘 대사물질은 실질적으로 (R)-펙소페나딘이 존재하지 않는 (S)-펙소페나딘 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 34항, 35항, 36항, 37항 또는 38항에 있어서, 테르페나딘 대사물질은 실질적으로 (S)-펙소페나딘이 존재하지 않는 (R)-펙소페나딘 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 34항, 35항, 36항, 37항 또는 38항에 있어서, 비강 또는 경구용 스프레이액으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 34항, 35항, 36항, 37항 또는 38항에 있어서, 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질중 적어도 하나는 비강 또는 경구용 스프레이액으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 34항, 35항, 36항, 37항 또는 38항에 있어서, 테르페나딘 대사물질과 루코트리엔 저해물질중 적어도 하나는 고형 경구 약형으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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