KR20010092425A

KR20010092425A - 알파-아릴알칸산의 제조방법

Info

Publication number: KR20010092425A
Application number: KR1020017005305A
Authority: KR
Inventors: 알레그레티마르첼로; 세스타마리아칸디다; 만토바니니마르코; 니콜리니루카
Original assignee: 돔페' 써지오; 돔페' 에스피에이
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-18
Publication date: 2001-10-24
Anticipated expiration: 2019-10-18
Also published as: CZ20011520A3; DE69908169D1; HK1043356A1; CA2348412A1; US6770781B1; ES2199596T3; ITMI982332A1; IL142833A0; JP2002528526A; KR100635115B1; SK284949B6; IT1303685B1; PL347425A1; AU1040200A; PT1124785E; EP1124785A1; AU765927B2; IL142833A; NO326841B1; EP1124785B1

Abstract

하기 화학식 (Ⅰ)의 메타- 또는 파라- 치환된 α-아릴알칸산의 제조방법을 개시한다.

식중, A, R 및 R₁은 상세한 설명 및 청구범위에 개시한 바와 동일하다.

Description

알파-아릴알칸산의 제조방법{A process for the preparation of alpha-arylalkanoic acids}

유도화 및 환원에 의해 유도체를 제거하는 후속의 단계를 기초로 하여 아릴알칸산 유도체의 페놀성 히드록실기를 제거하는 서로 다른 방법들이 사용되고 있으나, 대부분의 경우에 이러한 공정들은 시약이 고가이고 선택성이 결여되어 있다는 단점이 있다.

영국 특허 제2025397호 (Chinoin)에는 페닐아미노카르보닐, 1-페닐-5-테트라졸릴, 2-벤족사졸릴, -SO₂OMe과 같은 페놀성 히드록실기의 여러가지 유도체를 이용하는 방법 및 이들 유도체를 Pd/C 촉매상에서 수소로 환원시키는 방법이 개시되어 있다.

본 출원인이 출원한 국제특허공개공보 WO98/05632호에는 퍼플루오로알칸설포네이트, 특히 트리플루오로메실레이트를 이용하여 이것을 팔라듐 아세테이트 / 트리페닐포스핀 착물의 존재하에서 포름산과 트리에틸아민으로 환원시키는 방법이 개시되어 있다.

상응하는 α-히드록실화 유도체를 출발물질로 하고 저렴한 시약을 이용하며 상기 출발물질의 분지쇄 상에 존재하는 에스테르 또는 케톤과 같이 환원가능한 임의의 기들을 손상시키지 않는 아릴프로피온산의 제조방법이 발견되기에 이르렀다.

본 발명은 메타- 또는 파라-치환된 α-아릴알칸산의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

식중, R은 수소, C₁- C₆알킬이고, R₁은 수소, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁- C₆알킬, 페닐, p-니트로페닐, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 암모늄염의 양이온이며; A는 C₁- C₄알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 2-, 3- 또는 4-피리도카르보닐이거나, 알킬, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴이고; A는 메타 또는 파라위치에 있으며; P는 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁-C₆알킬, 페닐, n-니트로페닐이다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은,

a) 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 변환시키는 단계;

(식중, R_a 및 R_b는 C₁-C₆알킬, 바람직하게는 메틸이다)

b) 상기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 열전위시켜서 하기 화학식 (Ⅲb)의 화합물을 수득하는 단계;

c) 상기 화학식 (Ⅲb)의 화합물을 접촉 수소화시켜서 하기 화학식 (Ⅲc)의 화합물을 수득하는 단계;

d) 상기 화학식 (Ⅲc)의 화합물을 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 변환시키는 단계를 포함하는 제조방법에 따라서 제조된다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 국제특허공개공보 WO98/05623호에 개시된대로 제조될 수 있다. 간략히 말하면, 출발물질인 하기 화학식 (Ⅳ)의 아릴올레핀을 클라이젠 전위시켜서 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 수득한 다음, 상기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을, 예를 들면 오존 분해하거나 상간 이동 조건하에서 과망간산칼륨과 반응시켜서 산화적 개열 (oxidative cleavage)시킴으로써 상응하는 카르복실산 생성물을 수득한다:

(A는 상기 정의한 바와 같다).

후자의 경우에는 적당한 알콜을 이용하는 에스테르화 반응에 의하여 화합물 (Ⅱ)로 변환될 수 있다.

단계 a)는 하기 두가지 방법으로 실시될 수 있다.

그 하나는, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에서 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시키는 방법이다:

(식중, R_a및 R_b는 전술한 바와 같다).

다른 방법은, 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식:

으로 표시되는 티오포스겐과 먼저 반응시켜서, 하기 화학식 (Ⅲa):

으로 표시되는 화합물을 수득한 다음, 수득된 화합물을 HNR_aR_b(식중, R_a및 R_b는 상기 정의한 바와 같다)와 반응시키는 방법이다.

페놀을 O-아릴 디알킬티오카바메이트 중에서 R_aR_bNCSCl과 반응시켜 전환시킨 다음, O-아릴 디알킬티오카바메이트를 열전위시켜서 (단계 b) 화학식 (Ⅲb)의 화합물을 수득하는 방법이 참고문헌 [Newman and Karnes, "The conversion of phenols", J. Org. Chemistry, Vol. 31, 1966, 3980-3982]에 개시되어 있다.

한편, 페놀을 티오포스겐과 반응시킨 다음 그 생성물을 아민 (R_aR_bNH)와 반응시켜서 O-아릴 디알킬티오카바메이트를 제조함에 있어서는 참고문헌 [Can. J. Chem., 38, 2042-52(1960)]에 개시된 방법에 따를 수 있다.

단계 c)에서는, S-아릴 디알킬티오카바메이트(Ⅲb)를 접촉 수소화시켜서 화학식 (Ⅲc)의 화합물을 수득하는 반응에서는 Ni-라니 촉매를 이용할 수 있다.

통상의 에스테르기 가수분해 반응과 임의의 후속 카르복실기 재에스테르화 반응 또는 염화 반응 (salification)을 통하여 화학식 (Ⅲc)의 반응을 화학식 (Ⅰ)로 용이하게 전화시킬 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 기 A 가 임의로 치환된 아로일기인 경우에는 티오카바모일 유도체의 환원시에 카르보닐 작용기가 보존된다는 점에서 본 발명의 방법이 특히 유용할 것으로 판명된다. 예를 들어, A가 벤조일기인 경우에는 사용된 실험 조건 하에서 케톤의 환원이 일어나지 않았다. 또한, 이미 언급했듯이, 본 발명의 방법은 저렴한 가격의 시약을 사용하고 우수한 수율을 제공하며 중간 산물의 정제가 필요없고 환경에 유해하지 않다는 것을 기본으로 한다.

하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다.

실시예 1

2-(3'-벤조일-2'-히드록시페닐)프로피온산 메틸에스테르(2)의 제조방법

메탄올(35㎖) 중에 용해된 2-(3'-벤조일-2'-아세톡시페닐)프로피온산(1)의 용액에 진한 H₂SO₄(0.3㎖)을 가하였다. (1)이 소진되고 반응 중간산물이 나타날 때까지 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(30㎖)에 용해시킨 다음 물로 세척하였다. 유기층을 NaOH 용액(100㎖)로 처리하고, 염기상을 4N HCl로 산성화시킨 다음 에틸아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수로 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 진공하에서 증발시켰다. 조생성물(4.3g)을 이소프로필에테르(5㎖)에 용해시키고 담황색 침전물을 여과하였다. n-헥산(25㎖)을 잔류물에 가하고 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 여과후, 3.2g의 화합물(2)을 백색 고상물 (0.11mol; 출발물질인 화합물(4) 대비 수율은 70%)로서 수득하였다. 융점: 108-111℃.

TLC (CH₂Cl₂/ MeOH = 9/1, Rf = 0.45)

C₁₇H₁₆O₃에 대한 원소분석치: 계산치: C-71.81, H-5.67; 실측치: C-71.16, H-5.63.

¹H-NMR (CDCl₃) d 8.4 (s, OH, 1H); 7.85 - 7.3 (m, 7H); 7.0 (d, 1H, J = 7㎐); 3.95 (q, 1H, 8㎐); 3.8 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J = 8㎐).

실시예 2

2-(3'-벤조일-2'-O-디메틸티오카르바모일페닐)프로피온산 메틸에스테르(3)의제조방법

아세톤(25㎖)에 용해시켜 제조한 화합물(2)(3.2g, 0.011mol)의 용액에 탄산칼륨(1.65g, 0.012mol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. N,N'-디메틸카르바모일 클로라이드(1.51g, 0.012mol)을 아세톤(5㎖)에 용해시켜 제조한 용액을 상기 환류된 혼합물에 2시간에 걸쳐 방울방울 떨어뜨렸다. 실온으로 냉각한 다음, 침전된 무기염을 여과하여 제거하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(25㎖)에 용해시키고 물(2 ×10㎖)과 염수(2 ×10㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜서 3.45g의 화합물(3)을 후속의 단계에서 그대로 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수한 검은색 오일로서 수득하였다.

TLC (n-헥산 / EtOAc = 8:2), Rf = 0.25

C₂₀H₂₂NO₄S에 대한 원소분석치: 계산치: C-64.49, H-5.95, N-3.76, S-8.61; 실측치: C-64.17, H-5.92, N-3.82, S-8.60.

¹H-NMR (CDCl₃) d 7.95 - 7.8 (m, 4H); 7.6 - 7.4 (m, 3H); 7.2 (d, 1H, J = 7㎐); 3.9 (q, 1H, J = 8㎐); 3.7 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 3.4 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J = 8㎐).

실시예 3

2-(3'-벤조일-2'-S-디메틸티오카르바모일페닐)프로피온산 메틸에스테르(4)의 제조방법

화합물(3) (3.45g)을 플라스크에 넣고 교반하에 2시간 동안 T = 210℃ (오일 배쓰 외부의 온도)로 가열하였다. 실온으로 냉각하고 진공하에 증발시켜서 추가의 정제 단계 없이 사용할 수 있을 정도로 충분하게 순수한 3.45g의 화합물(4)을 수득하였다.

TLC (n-헥산 / 에틸아세테이트 = 8:2), Rf = 0.2

¹H-NMR (CDCl₃) d 7.9 - 7.8 (m, 3H); 7.7 - 7.3 (m, 5H); 4.4 (q, 1H, J = 8㎐); 3.65 (s, 3H); 3.2 - 2.9 (d broad, 6H); 1.6 (d, 3H, J = 8㎐).

실시예 4

2-(3'-벤조일페닐)프로피온산 메틸에스테르(5)의 제조방법

아세톤(50㎖)을 Ni-라니 (50% 수용액, 20㎖)에 가하고 물/아세톤 혼합물을 제거하였다. 이러한 처리를 3회 반복하였다. 이어서, 촉매를 아세톤(30㎖)에 현탁시키고 30분 동안 환류시켰다.

화합물(4)(3.45g)을 아세톤(4㎖)에 용해시켜 제조한 용액을 방울방울 가하고 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨후, 상기 촉매를 여과하여 제거하고 아세톤(10㎖)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발시켜서 화합물(5) 2.4g을 담갈색 오일로서 수득하였다.

TLC (n-헥산 / 에틸아세테이트 = 9:1), Rf = 0.7

C₁₇H₁₆O₃에 대한 원소분석치: 계산치: C-76.10, H-6.01; 실측치: C-75.99, H-6.03.

¹H-NMR (CDCl₃) d 7.9 - 7.4 (m, 8H); 3.8 (q, 1H, J = 8㎐); 3.65 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J = 8㎐).

실시예 5

2-(3'-벤조일페닐)프로피온산(6)의 제조방법

화합물(5)(2.4g, 0.009mol)을 메틸알콜(25㎖)에 용해시켜 제조한 용액에 1N NaOH(13.5㎖)를 가하고 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 물로 희석하고 5% 1가 염기성 인산나트륨을 상기 혼합물에 방울방울 가하여 pH를 5로 맞추었다. 이어서, 수성층을 메틸아세테이트(2 ×100㎖)로 추출하였다. 수거된 유기 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨 다음 벤젠 / 석유에테르의 6:20 혼합물로 결정화시켜서 2.05g의 화합물(6)(0.0081mol; 수율은 90%)을 백색 고상물(융점: 92-92℃)로서 수득하였다.

TLC (CHCl₃/ CH₃OH = 95:5), Rf = 0.2

C₁₆H₁₄O₃에 대한 원소분석치: 계산치: C-75.57, H-5.55; 실측치: C-75.19, H-5.53.

¹H-NMR (CDCl₃) d 7.91 - 7.75 (d, 3H); 7.74 - 7.51 (m, 2H); 7.50 - 7.35(m, 4H), 3.85 (q, 1H, J = 10㎐); 1.58 (d, 3H, J = 10㎐).

Claims

a) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 변환시키는 단계;

(식중, R은 수소, C₁- C₆알킬이고; R₁은 수소, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁- C₆알킬, 페닐, p-니트로페닐, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 암모늄염의 양이온이며; A는 C₁- C₄알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 2-, 3- 또는 4-피리도카르보닐이거나, 알킬, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴이며; A는 메타 또는 파라 위치에 있고; P는 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁- C₆알킬, 페닐, p-니트로페닐이고; R_a 및 R_b는 C₁-C₆알킬, 바람직하게는 메틸이다)

b) 상기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 열전위시켜서 하기 화학식 (Ⅲb)의 화합물을 수득하는 단계;

c) 상기 화학식 (Ⅲb)의 화합물을 접촉 수소화시켜서 하기 화학식 (Ⅲc)의 화합물을 수득하는 단계;

d) 상기 화학식 하기 화학식 (Ⅲc)의 화합물을 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 변환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (Ⅰ)의 메타- 또는 파라-치환된 α-아릴알칸산의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 변환 단계 (a)가 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 하기 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

식중, R_a및 R_b는 제1항 기재와 동일하다.
제2항에 있어서, 상기 유기 염기가 트리에틸아민 및 피리딘으로부터 선택되고 상기 무기 염기가 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 변환 단계 (a)가 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식의 티오포스겐과 반응시킨 다음, 그 반응 생성물을 HNR_aR_b(식중, R_a및 R_b는 제1항 기재와 동일하다)와 반응시킴으로써 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
제1항에 있어서, 상기 단계 (c)의 수소화가 Ni-라니를 이용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 5항중 어느 한항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 A기가 메타-벤조일이고 R이 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 (Ⅲ)의 반응 중간산물:

식중, R은 수소, C₁-C₆알킬이고; A는 C₁-C₄알킬, 아릴, 아릴옥시이거나, 알킬, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 아릴이며; A는 메타 또는 파라 위치에 있으며; P는 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁-C₆알킬, 페닐, p-니트로페닐이고; R_a및 R_b는 C₁-C₆알킬이다.
하기 화학식 (Ⅲa)의 반응 중간산물:

식중, A, R, P, R_a및 R_b는 제7항 기재와 동일하다.