KR20020002772A - 신규한 카테콜 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를함유하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 카테콜 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를함유하는 약학 조성물 Download PDF

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KR20020002772A
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손 경 식
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Abstract

본 발명은 신규한 카테콜 피리미딘 유도체 또는 그 염에 관한 것으로, 더 상세하게는 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor : TNF)에 대해 억제 작용을 가지는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 염에 관한 것이며, 화학식 1의 화합물 또는 그 염은 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 쇼크, 악태증과 같은 다른 염증 질병 또는 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 염의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서,
R1은 (C1∼C7)알킬기 또는 (C3∼C7)사이클로알킬기이고;
R2는 수소, (C1∼C5)알킬기 또는 알릴기이며;
R3는 (C1∼C4)알킬기, 또는 폴리플루오르로 치환된 (C1∼C4)알킬기이고;
R4는 수소 또는 (C1∼C3)알킬기이며;
R5는 수소 또는 아세틸기이고;
X는 산소 또는 황을 의미한다.

Description

신규한 카테콜 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물{NOVEL CATECHOL PYRIMIDINE DERIVATIVES, PREPARATION METHODS THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CATECHOL PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 카테콜 피리미딘 유도체 또는 그 염에 관한 것으로, 더 상세하게는 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor : TNF)에 대해 억제 작용을 가지는 신규한 카테콜 피리미딘 유도체 또는 그 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규한 유도체 또는 그 염의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 카테콜 피리미딘 유도체 또는 그 염은 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 쇼크, 악태증, 기타 염증 질병 또는 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.
포스포디에스터라제는 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수분해하는 효소이며, 사이클릭 아데노신 3',5'- 모노포스페이트는 외부 세포 자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차 전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 작용을 한다.
포스포디에스터라제 IV의 억제 작용은 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로써 기관지 경련의 방지와 더불어 항염증 작용을 한다. 따라서 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물은 천식, 염증성 질환 등의 치료제로서 유용하다.
생체내 반응의 2차 전달물질인 cyclic AMP (cAMP)은 면역세포와 염증세포의 활성을 억제하는 것과 관련이 있는데, 이때 대부분의 염증세포에서 cAMP를 가수분해하여 활성을 상실하게 하는 주요효소가 바로 포스포디에스터라제 IV (PDE IV)이다. 본원에서 상기에 언급한 각각의 질병은 면역, 염증에 관련한 것으로 모두가 cAMP 의 작용이 관여된 것이다. 따라서, 포스포디에스터라제 IV (PDE IV)의 저해제들은 이들 질병에 대한 억제 및 치료효과가 있는 것이다(Drugs of the Future, 1995, 제20권, pp 793-804; Christian Schudt의 문헌, Phosphodiesterase Inhibitors, 아카데미프레스 발간 참조).
종양괴사인자(TNF)는 악태증을 포함한 많은 감염성 질환 및 자가 면역 질환과 관련이 있다는 것이 알려져 있으며, 또한 TNF는 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 나타나는 염증 반응의 주요한 매개체인 것으로 나타났다.
포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(TNF) 에 대한 억제제로서 작용하는 몇몇 화합물들이 알려진 바 있다.
예를들면 피리미돈 계열의 구조를 지닌 화합물은 미국 특허 제5,342,842호(Pfizer)에 개시된 바 있는데, 그 구조식은 다음과 같다:
(A)
상기 식에서,
R1은 C7-C11의 폴리사이클로알킬기이고,
R2은 메틸 또는 에틸이며,
X는 산소 또는 질소원자이고,
Y는
를 의미하며,
여기서 R3는 수소, C1-C3알킬, C2-C3알케닐 또는 벤질이고,
R4는 수소, C1-C3알킬 또는 C2-C3알카노일이거나, 또는 X가 아민기인 경우에는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또한 피리다지논 계열의 구조를 지닌 화합물은 EP 163,965(BYK 굴덴 롬베르그)에 개시된 바 있는데, 그 구조식은 다음과 같다:
(B)
상기 식에서,
R1과 R2은 수소 또는 C1-C4의 알콕시기를 의미하거나, 폴리플루오로를 갖는 C1-C4의 알콕시기를 의미하며; 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명자들은 오랜기간에 걸쳐 연구한 결과, 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF 에 대해 억제 작용을 가지는 신규한 카테콜 피리미딘 유도체를 제조하게 되어 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 신규한 카테콜 피리미딘 유도체, 이의 광학이성질체, 이의 광학이성질체들의 혼합물, 이들의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 데 목적이 있다. 본 발명의 화합물들은 상기 공지된 화합물들과 구조적으로 상이하다.
본 발명은 신규한 카테콜 피리미딘 유도체 또는 그 염에 관한 것이다. 이들은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor : TNF)에 대해 억제 작용을 가지며, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 쇼크, 악태증과 같은 다른 염증 질병 및 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.
또한 본 발명은 상기 신규한 유도체 또는 그 염의 제조방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 광학이성질체들의 혼합물, 이들의 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 (C1∼C7)알킬기 또는 (C3∼C7)사이클로알킬기이고;
R2는 수소, (C1∼C5)알킬기 또는 알릴기이며;
R3는 (C1∼C4)알킬기, 또는 폴리플루오르로 치환된 (C1∼C4)알킬기이고;
R4는 수소 또는 (C1∼C3)알킬기이며;
R5는 수소 또는 아세틸기이고;
X는 산소 또는 황을 의미한다.
화학식 1에서, 알킬기는 직쇄(unbranched)형 및 측쇄(branched)형을 포함한다. 화학식 1에서, (C1∼C7)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 이들의 이성질체를 포함한다. 또한 (C1∼C5)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 이들의 이성질체를 포함하고, (C1∼C4)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체를 포함하며, (C1∼C3)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이들의 이성질체를 포함한다.
화학식 1에서, (C3∼C7)사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본 발명의 범주에 포함되는 바람직한 화학식 1의 화합물들은 다음과 같다:
에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트,
에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-싸이오옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트,
4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카르본산,
에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트,
에틸 3-아세틸-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트,
에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트,
에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-싸이오옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트, 또는
알릴 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 염은 예를들면 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 산부가염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 염은 하나 이상의 광학이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 단일의 광학이성질체 형태 또는 광학이성질체들의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 또는 그 염을 포함한다. 즉, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 광학이성질체들의 혼합물 또는 이들의 염을 포함한다.
또한 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 광학이성질체들의 혼합물 또는 이들의 염을 포함하는, 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자를 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 광학이성질체들의 혼합물 또는이들의 염을 포함하는, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 쇼크, 악태증, 기타 염증 질병 또는 종양괴사인자의 생산을 포함하는 질병들의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응도식은 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법을 예시한 것이며, 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기 반응도식으로 제한되는 것은 아니다. 하기 제조방법의 여러 변형 방법들이 당업자에게 자명할 것이다. 달리 언급되지 않은 한, 하기에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 화학식 1에 대해 상기에 정의한 바와 동일하다.
반응도식 (I)
상기 반응도식(I)을 구체적으로 설명한 예는 다음과 같다.
반응도식 (II)
화학식 2
염기의 존재 또는 부재하, 용매없이 또는 용매중에서, 촉매의 존재 또는 부재하에 출발물질인 이소바닐린을 알킬브로마이드 또는 사이클로알킬브로마이드와 반응시켜 상기 화학식 2의 3-알콕시-4-메톡시벤즈알데하이드 화합물 또는 3-사이클로알콕시-4-메톡시벤즈알데하이드 화합물을 합성할 수 있다. 염기의 예로서는 무수 탄산칼륨, 무수 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있고, 용매의 예로서는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아세트아미드 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용되는 촉매의 예로서는 요오드화 칼륨이 바람직하다. 반응온도는 65∼120 ℃가 바람직하며, 반응시간은 1∼20 시간동안이 바람직하다. 상기에서 알킬 브로마이드의 예로서는 (C1∼C7)알킬 브로마이드를 들 수 있고, 사이클로알킬 브로마이드의 예로서는 (C3∼C7)사이클로알킬 브로마이드를 들 수 있다.
반응도식 (III)
화학식 2 화학식 5
상기 화학식 2의 3-알콕시-4-메톡시벤즈알데하이드 화합물 또는 3-사이클로알콕시-4-메톡시벤즈알데하이드 화합물은 용매없이 또는 용매 중에서, 다양한 디케톤 화합물과, N-치환된 또는 미치환된 우레아 또는 티오우레아 등과, 산촉매에 의한 삼성분 축합반응을 진행하여 상기 화학식 5의 카테콜 피리미딘계 화합물을 합성할 수 있다. 상기 다양한 디케톤 화합물의 예로서는 상기 화학식 3 의 화합물을 들 수 있는데, 예를들면, R2가 수소, (C1∼C5)알킬기 또는 알릴기이고, R3가 (C1∼C4)알킬기 또는 폴리플루오르로 치환된 (C1∼C4)알킬기인 디케톤 화합물이다. 또한 N-치환된 또는 미치환된 우레아 또는 티오우레아 등의 예로서는, 상기 화학식 4 의 우레아 또는 티오우레아를 들 수 있는데, 예를들면, 아민기가 모두 1차 아민인 우레아 또는 티오우레아, 또는 한쪽 아민기에 (C1∼C3)알킬기가 치환된 우레아 또는 티오우레아를 포함한다. 산 촉매로서는 염산 촉매가 바람직하고, 반응시간은 2 내지 24시간 동안이 바람직하다. 상기 반응 용매의 예로서는 메탄올 또는 에탄올 등을 들 수 있다.
반응도식 (IV)
화학식 5 화학식 6
상기 화학식 5의 화합물을 무수 아세트산으로 처리하여 상기 화학식 6의 화합물을 합성할 수 있다. 바람직하게는, 무수 아세트산의 존재하에 상기 화학식 5의 화합물을 2 내지 24시간 동안 가열환류시켜 상기 화학식 6의 화합물을 합성할 수 있다.
본 명세서내 각 반응에서, 생성물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의하여 반응계로부터 분리 및/또는 정제될 수 있다. 분리 및 정제방법의 예로는, 증류(대기압하 증류 및 감압증류를 포함), 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 상 분리, 용매 추출, 세척 등을 이용할 수 있다. 정제는 각 반응후마다, 또는 일련의 반응 후에 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성을 위해 필요한 출발물질 및 시약은 문헌의 방법에 의해 또는 전술한 방법 및 하기 실시예에 예시된 방법에 의해 용이하게 제조가능하거나, 상업적으로 구입가능하다.
하기에서 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하겠지만, 하기 실시예는 예시의 목적으로만 제공된 것이며, 본 발명의 범주 및 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
참고예 1 : 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드
이소바닐린 100 g(0.66 mol), 무수 탄산칼륨 136.2 g(0.99 mol), 요요드화 칼륨 3 g 및 무수디메틸포름아미드 650 ml의 현탁액을 65℃ 에서 교반한 다음, 이 현탁액에 사이클로펜틸 브로마이드 127.3 g(0.85 mol)를 1시간 동안 천천히 적가하고, 65℃ 에서 1일동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합액에 톨루엔 2.0 L 을 첨가하여 희석시킨 후에 1M 수산화나트륨(2 X 1.5 L)으로 세척하였다. 수층액을 취하여 톨루엔 0.5 L 로 추출한 후 수득된 유기층을 증류수(2 X 1.5 L)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축시켜 연갈색의 유상 표제 화합물(117 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 9.84(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.95 (d, 1H, J=9Hz),
4.87(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.1∼1.6(m, 8H)
실시예 1 : 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트
참고예 1의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 1 g(4.54 mmole)를 에탄올 5 ml에 용해시킨 후 우레아 0.3 g(5.0 mmole) 및 에틸아세토아세테이트 0.65 g(5.0 mmole)를 반응 용액에 혼입시키고, 여기에 진한 염산 1∼2 방울을 가한 다음 5시간 동안 가열환류시켰다. 상기 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후에 감압농축하였다. 수득한 액상을 에틸아세테이트 10 ml와 물 10 ml에 용해시키고, 10분동안 교반시켰다. 그후에 층 분리시켜 수층을 제거한 다음 유기층을 포화된 소금물 10 ml로 1회 세척하였다. 상기 분리된 유기층에 무수 황산마그네슘 0.2g을 첨가하고 10분동안 교반시킨 다음, 여과하고 감압농축시켰다. 수득된 액상에 에틸에테르 15 ml 를 첨가하여 고체를 석출시키고, 석출된 고체를 여과하여 백색의 표제 화합물 1.43 g(85.0%)을 수득했다.
m.p : 188 ∼ 189 ℃
1H NMR (CDCl3) : 1.16∼1.20(t, 3H), 1.62∼1.89(m, 8H), 2.34(s, 3H),
3.81(s, 3H), 4.07∼4.12(q, 2H), 4.78(m, 1H),
5.35(d, 1H), 5.63(s, 1H), 6.96(m, 3H), 7.85(s, 1H)
실시예 2 : 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-싸이오옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트
참고예 1의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 1 g(4.54mmole), 티오우레아 0.38 g(5.0 mmole) 및 에틸아세토아세테이트 0.65 g(5.0 mmole)를 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 통해 미황색의 표제 화합물 1.32 g(74.5%)을 수득했다.
m.p : 187 ∼ 190 ℃
1H NMR (CDCl3) : 1.16∼1.20(m, 3H), 1.62∼1.92(m, 8H), 2.35(s, 3H),
3.81(s, 3H), 4.08∼4.14(q, 2H), 4.72(m, 1H),
5.34(d, 1H), 6.80(m, 3H), 7.19(s, 1H), 7.82(s, 1H)
실시예 3 : 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카르본산
실시예 1의 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트 1 g(2.67 mmole)을 에탄올 5 ml 및 테트라하이드로퓨란 5 ml 에 용해시켰다. 물 5 ml에 수산화나트륨 0.13 g 을 용해시킨 용액을, 상기 반응용액에 첨가한 후에 6시간 동안 가열환류시켰다. 상기 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후에 감압농축하여 에탄올과 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 여기에 에틸아세테이트 5 ml를 첨가하고 10분동안 교반시켰다. 그후에 층분리시켜 유기층을 분리한 다음 물 5 ml로 유기층을 1회 더 추출하였다. 상기 수층들을 합하여 pH를 1로 조절한 후에 디클로로메탄 5 ml로 추출하였다. 그후 디클로로메탄으로 3회 더 추출하고, 상기 디클로로메탄 용액을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축시켰다. 수득한 액상의 화합물에 에틸에테르를 첨가하여 고체화시킨 후에 여과하여 백색의 표제화합물 0.57 g(61.9%)을 수득했다.
m.p : 167 ∼ 169 ℃
1H NMR (DMSO-d6) : 1.56∼1.86(m, 8H), 2.22(s, 3H), 3.70(s, 3H),
4.66(m, 1H), 5.05(d, 1H), 5.47(s, 1H), 6.85(m, 3H),
7.64(s, 1H), 9.11(s, 1H)
실시예 4 : 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트
참고예 1의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 1 g(4.54 mmole), N-메틸우레아 0.34 g(4.5 mmole) 및 에틸아세토아세테이트 0.89 g(6.8 mmole)를 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 통해 미황색의 표제 화합물 1.24 g(70.2%)을 수득하였다.
m.p : 128 ∼ 130 ℃
1H NMR (CDCl3) : 1.20(t, 3H), 1.58∼1.90(m, 8H), 2.50(s, 3H),
3.21(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.12(m, 2H), 4.70(m, 1H),
5.32(d, 1H), 5.42(s, 1H), 6.82(m, 3H)
실시예 5 : 에틸 3-아세틸-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트
실시예 4의 화합물 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트 1 g(2.57 mmole)을 무수 아세트산 7 ml에 혼입시킨 다음 2시간 동안 가열환류시켰다. 상기 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후에 이 용액을 얼음물 10 ml에 일시에 가하고, 1시간 동안 교반시킨 후에 생성된 고체를 여과하여 미백색의 표제 화합물 0.568 g(53%)을 수득하였다.
m.p : 163 ∼ 165 ℃
1H NMR (CDCl3) : 1.20(t, 3H), 1.55∼1.90(m, 8H), 2.41(s, 3H),
2.55(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.70(m, 1H),
6.59(s, 1H), 6.73∼6.92(m, 3H), 7.26(d, 1H)
실시예 6 : 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트
참고예 1의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 1 g(4.54 mmmole)과 우레아 0.30 g(5.0 mmole) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 0.92 g(5.0 mmole)를 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 통해 백색의 표제 화합물 1.68 g(86.5%)을 수득하였다.
m.p : 156 ∼ 158 ℃
1H NMR (CDCl3) : 0.89∼0.93(t, 3H), 1.63∼1.94(m, 8H), 3.83(s, 3H),
3.86∼3.96(m, 2H), 4.78(m, 1H), 5.38(s, 1H),
5.64(s, 1H), 6.13(s, 1H), 6.84(m, 3H)
실시예 7 : 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-싸이오옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트
참고예 1의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 1 g(4.54 mmmole)과 티오우레아 0.38 g(5.0 mmole) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 0.92 g(5.0 mmole)를 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 통해 미황색의 표제 화합물 1.44 g(71.5%)을 수득하였다.
m.p : 180 ∼ 182 ℃
1H NMR (CDCl3) : 0.95∼0.98(t, 3H), 1.64∼1.96(m, 8H), 3.84(s, 3H),
3.91∼3.96(m, 2H), 4.78(m, 1H), 5.03∼5.06(d, 1H),
6.68∼6.90(m, 5H)
실시예 8 : 알릴 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트
참고예 1의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 1 g(4.54 mmmole)과 우레아 0.30 g(5.0 mmole) 및 알릴 아세토아세테이트 0.7 g(5.0 mmole)를 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 통해 백색의 표제 화합물 1.52 g (86.5%)을 수득하였다.
m.p : 165 ∼ 166 ℃
1H NMR (CDCl3) : 1.58∼1.89(m, 8H), 2.35(s, 3H), 3.81(s, 3H),
4.55(m, 2H), 4.70(m, 1H), 5.14∼5.18(m, 2H),
5.36(d, 1H), 5.59(s, 1H), 5.81(m, 1H),
6.78∼6.85(m, 3H), 7.79(s, 1H)
실험예
본 발명의 화합물 또는 그 염이 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자를 저해하고, 따라서 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 쇼크, 악태증, 기타 염증 질병 또는 종양괴사인자의 생산을 포함하는 질병들을 치료한다는 효과는 하기 실험에 의해 나타냈다.
[실험방법]
사람 U 937 세포로부터 부분 정제한 포스포디에스터라제 IV 와 실험대상약물, 그리고 0.01 μM [3H] cAMP 가 들어있는 1.0 μM cAMP를 30℃에서 20분 동안 인큐베이션했다. 그후 상기 혼합물을 2분동안 가열하여 cAMP가 AMP로 변화되는 포스포디에스터라제 반응을 완결했다. 여기에 스네이크(snake) 베놈(venom) 누클레오티다아제(nucleotidase)를 첨가하고 30℃에서 10분동안 인큐베이션하여 AMP를 아데노신으로 변화시켰다. 가수분해되지 않은 cAMP는 AG1-X2 수지와 결합되고, 수용액 상태의 남아있는 [3H] 아데노신을 신틸레이션(scintillation) 카운팅에 의해 정량했다. 비교군으로서 화합물명이cis-4-시아노-4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]사이클로헥산-1-카르복실산인 SB-207499 을 사용했다. SB-207499의 약리기전은 포스포디에스터라제 IV 에 의해 cAMP가 대사되는 메카니즘에서 포스포디에스터라제 IV 를 억제하여 cAMP의 대사를 감소시키는 것으로서, 일반적인 포스포디에스터라제 IV 저해제의 약리기전과 동일하다[J.Med.chem., 1998, 41, pp 821∼835 참조].
[결과]
결과는 하기 표 1에 나타냈다.
포스포디에스터라제 IV 에 대한 억제%
그룹 농도 (μM) 억제%
SB-207499(비교물질) 101 88.081.7
실시예 1 101 61.654.4
실시예 2 101 67.354.1
실시예 3 101 72.056.6
실시예 4 101 76.562.4
실시예 5 101 77.155.9
실시예 6 101 57.845.5
실시예 7 101 59.450.8
실시예 8 101 72.758.2
전술한 목적상, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그 염은 경구 또는 비경구 투여를 통해 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그 염의 구체적인 투여량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료효과, 투여경로, 치료기간 등에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 목적된 투여경로 및 표준 약학적 관행에 있어서 선택된 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 염은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자에 대한 억제효과를 지니며, 따라서, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 쇼크, 악태증, 기타 염증 질병 또는 종양괴사인자의 생산을 포함하는 질병들의 치료에 유용하다.
비록 상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 (C1∼C7)알킬기 또는 (C3∼C7)사이클로알킬기이고;
    R2는 수소, (C1∼C5)알킬기 또는 알릴기이며;
    R3는 (C1∼C4)알킬기, 또는 폴리플루오르로 치환된 (C1∼C4)알킬기이고;
    R4는 수소 또는 (C1∼C3)알킬기이며;
    R5는 수소 또는 아세틸기이고;
    X는 산소 또는 황을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    광학이성질체 형태 또는 광학이성질체들의 혼합물 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-싸이오옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카르본산인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 에틸 3-아세틸-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 에틸 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-싸이오옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 알릴 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미딘카복실레이트인 화합물.
  11. 산 촉매의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물 또는 그 염을 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 그 염을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 (C1∼C7)알킬기 또는 (C3∼C7)사이클로알킬기이고;
    R2는 수소, (C1∼C5)알킬기 또는 알릴기이며;
    R3는 (C1∼C4)알킬기, 또는 폴리플루오르로 치환된 (C1∼C4)알킬기이고;
    R4는 수소 또는 (C1∼C3)알킬기이며;
    R5는 수소 또는 아세틸기이고;
    X는 산소 또는 황을 의미한다.
  12. 제11항에 있어서, 수득된 하기 화학식 5의 화합물 또는 그 염을 무수 아세트산과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물 또는 그 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 (C1∼C7)알킬기 또는 (C3∼C7)사이클로알킬기이고;
    R2는 수소, (C1∼C5)알킬기 또는 알릴기이며;
    R3는 (C1∼C4)알킬기, 또는 폴리플루오르로 치환된 (C1∼C4)알킬기이고;
    R4는 수소 또는 (C1∼C3)알킬기이며;
    R5는 수소 또는 아세틸기이고;
    X는 산소 또는 황을 의미한다.
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