KR20040104654A

KR20040104654A - 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카르바졸-4-온의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040104654A
Application number: KR10-2004-7017346A
Authority: KR
Inventors: 모나샌더; 차보카바; 메차로스소스에르체베; 살리차볼; 타마스티바다
Original assignee: 비오갈 기오기스제르갸르 알티.
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2004-12-10
Also published as: EP1499623A1; MXPA04010846A; US7098345B2; AU2003223764A1; DK1499623T3; ZA200408934B; IL164904A0; US20060252942A1; DE60314400D1; ATE364611T1; DE60314400T2; CN1665823A; ES2288606T3; JP2005529142A; CA2483566A1; WO2003093281A1; EP1499623B1; HRP20041070A2; PT1499623E; NO20045192L

Abstract

본 발명은 간편하게 만니히 반응에 의하여 용이하게 생성될 수 있는 온단세트론 구조 유사체의 아미노기 전달 반응에 의한 온단세트론의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 빠른 반응 속도, 선택도 및, 반응 혼합물로부터 생성물 분리의 용이성으로 인하여 아미노기 전달 반응에 의한 온단세트론의 공지의 제조 방법에서의 개선에 관한 것이다.

Description

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1Ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4Ｈ-카르바졸-4-온의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 1,2,3,9-TETRAHYDRO-9-METHYL-3-[(2-METHYL-1H-IMIDAZOL-1-YL)METHYL]-4H-CARBAZOL-4-ONE}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2002년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 제60/376,323호의 35 U.S.C. 1.119(e)하에서의 우선권 주장을 소급 적용하며, 이러한 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

발명의 분야

본 발명은 항구역질제인 온단세트론 및 이의 약학적 허용 산 부가염에 관한 것이며, 보다 상세하게는 온단세트론을 합성하기 위한 최종 단계의 제조 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

계통적 화학명이 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온인 온단세트론은 이의 화학식이 하기 화학식 I로서, 이는 항암 화학요법 및 방사선요법과 관련된 구역질 및 구토의 치료를 위한 그리고 수술후 구역질 및/또는 구토의 예방을 위한 FDA 승인된 항구역질제의 활성 성분이다. 온단세트론은 시판되는 경구 분해성 정제로서, 온단세트론 염산염 이수화물은Zofran (등록상표)로서 각각 정제 또는 경구액으로서 시판된다.

온단세트론은 1 개의 카이랄 중심을 갖는다. 온단세트론은 1987년 미국 특허 제4,695,578호의 특허 문헌에서 라세메이트로서 처음 개시되어 있었다. 미국 특허 제4,695,578호에는 온단세트론의 제조 방법이 여러 가지 기재되어 있다. 미국 특허 제4,695,578호의 실시예 7에서, 온단세트론은 하기 화학식 IIa의 3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온의 염산염의 0.34 M 수용액을 2.9 당량의 하기 화학식 III의 2-메틸이미다졸로 처리하여 생성된다. 이러한 반응은 약 100℃에서 수행되며, 반응을 완료하는데 20 시간이 소요된다. 온단세트론은 단일 재결정화후 82%의 수율로 얻는다. 미국 특허 제4,695,578호에 포함된 이러한 반응의 일반적인 논의에 의하면, 용제, 예컨대 물 또는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 이의 혼합물중에서 20℃∼150℃의 온도에서 수행할 수 있다.

미국 특허 제4,695,578호의 실시예 4에서, 온단세트론은 하기 화학식 IV의 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 N-메틸화에 의하여 생성된다:

무수 N,N-디메틸포름아미드중의 화학식 IV의 화합물의 용액을 무수 디메틸포름아미드중의 수소화나트륨 용액에 첨가하여 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온 고리 질소를 탈양성자화한 후, 생성된 음이온을 디메틸설페이트와 반응시킨다. 반응의 수율은 약 21% 정도이었다. 미국 특허 제4,695,578호에 포함된 이러한 반응의 일반적인 논의에 의하면, 반응은 불활성 유기 용제, 예컨대 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란; 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔중에서 수행할 수 있다.

미국 특허 제4,695,578호에 개시된 온단세트론의 기타의 제법은 실시예 8에 포함되어 있으며, 여기서 온단세트론은 2-메틸이미다졸의 하기 화학식 V의 9-메틸-3-메틸렌-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온에 Michael 타입의 첨가에 의하여 생성된다.

반응은 20 시간에 걸쳐서 환류중인 수중에서 수행되며, 수율은 44%이었다. 미국 특허 제4,695,578호에서의 이러한 반응의 일반적인 논의에 의하면, 적절한 용제의 예로는 물; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 메틸이소부틸케톤; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 알콜, 예컨대 에탄올; 및 에테르, 예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란; 또는 이의 혼합물 등이 있다.

미국 특허 제4,695,578호의 실시예 18(ii)에서, 하기 화학식 VI의 3-(클로로메틸)-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온중의 염화물에 대신에 2-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 온단세트론을 생성하였다.

반응물을 무수 DMF중에 질소하에서 90℃에서 3.75 시간 동안 교반하였다. 반응은 수율이 약 72%이었다. 미국 특허 제4,695,578호에 포함된 반응의 일반적인 논의에 의하면, 아미드 용제, 예컨대 디메틸포름아미드; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 공업용 메틸화 주정; 또는 할로알칸, 예컨대 디클로로메탄중에서 수행할 수 있다.

미국 특허 제4,695,578호의 실시예 19에서, 화학식 VII의 2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-카르바졸 말레에이트는 무수 THF중에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)에 의하여 산화시켰으며, 반대이온을 분리하여 55% 수율의 온단세트론을 얻었다.

실시예 20에서, DDQ를 사용하여 하기 화학식 VIII의 2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-카르바졸-4-올을 41%%의 수율로 산화시켰다. (미국 특허 제4,695,578호에서는 실제로 이론치 수율이 413%에 해당하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 오류에 대한 가장 근접한 설명은 중량 수율의 소수점 이하의 소수 자리를 생략한 것으로 생각된다. 그래서, 본 출원인은 실제의 수율을 41%인 것으로 추론한다). 미국 특허 제4,695,578호의 일반적인 논의에 의하면, 실시예 19 및 20의 산화 반응은 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 알콜, 예컨대 메탄올; 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄; 및 물 또는 이의 혼합물중에서 수행할 수 있다.

미국 특허 제5,478,949호에는 반응 혼합물중에서 또한 존재하는 제2의 친핵체 (EtO^_)로 옥살레이트기를 분해시켜 온단세트론으로 현장내에서 전환되는 하기 화학식 X의 화합물을 생성하기 위하여 하기 화학식 IX의 화합물의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온 고리계의 옥소기에 대한 알파의 위치의 메틸렌기를 2-메틸이미다졸로 N-알킬화시키는 단계를 포함하는 온단세트론의 다단계 제조 방법이 개시되어 있다. 이러한 화합물의 수율 이론치는 75%∼87.3%이다.

미국 특허 제6,388,091호에는 하기 화학식 XI의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온의 실릴 에놀 에테르를 하기 화학식 XII의 1-(N,N-디알킬아미노메틸)-2-메틸이미다졸로 알킬화시킨 온단세트론의 제조 방법이 개시되어 있다.

상기 화학식에서, R은 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다. 미국 특허 제6,388,091호에 의하면, 생성물의 침전을 유도하기 위하여 유기 용제, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 및 이의 혼합물, 또는 상기 유기 용제중 하나와 물의 혼합물 중에서 반응을 수행할 수 있다. 실시예에서, 온단세트론은 수율 81∼86%로 얻었다.

미국 특허 제4,957,609호에는 치환체 X의 유형에 따라서 구리 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 최종 단계에서 하기 화학식 XIII의 화합물을 출발 물질로 사용하여 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온 고리계의 중앙 고리를 폐환시키는 온단세트론 및 관련 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.

상기 화학식에서, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. 팔라듐 촉매를 사용할 경우, 적절한 용제의 예로는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 알콜 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드 및 물 등이 있다. 구리 촉매를 사용할 경우, 적절한 용제의 예로는 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 및 알콜, 예컨대 에탄올 등이 있다.

미국 특허 제4,739,072호에는 온단세트론 및 관련 화합물의 또다른 고리화제조 방법이 개시되어 있다. 이러한 방법에서, 출발 물질인 하기 화학식 XIV의 히드라진의 고리화 반응은 산을 사용하여 유도된다. 루이스산 ZnCl₂을 실시예에서 사용하였다. 미국 특허 제4,739,072호에 의하면, 반응은 수성 알코올 (예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 수성 에테르 (예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란)뿐 아니라, 이러한 용제의 혼합물이 될 수 있는 수성 매체중에서 수행될 수 있다. 고리화 반응을 수행할 수 있는 무수 반응 매체는 1 이상의 알콜 또는 에테르, 카르복실산 (예컨대 아세트산) 또는 에스테르 (예컨대 에틸 아세테이트)를 포함한다.

중국 특허 출원 제11143234호에는 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온 고리계상의 (2-메틸이미다졸릴)메틸렌기를 배치하는 것과 관련된 온단세트론의 추가의 1단계 방법이 개시되어 있다.

미국 특허 제4,695,578호에 기재된 방법에 비하여 개선된 온단세트론의 제조 방법을 개발하기 위하여 유기합성 화학자들은 상당한 노력을 기울여 왔었다. 사실상, 온단세트론의 제조에 대한 상기의 논의는 대다수의 경우에서 시판중인 출발 물질로부터 온단세트론으로의 충분한 길이의 합성 시퀀스가 무엇이냐 하는 최종의 단계에 집중되어 있다. 본 발명은 미국 특허 제4,695,578호에서 제공하는 기본적인합성 전략을 활용하면서 온단세트론의 대규모의 공업적 생산에 적합한 방법을 사용하여 미국 특허 제4,695,578호에서보다 개선된 결과를 산출하고자 하는 시도를 제기하였다. 따라서, 본 명세서에서는 화학식 IIa의 화합물 및 관련 화합물의 아미노기 전달 방법에 대하여 이러한 화합물로부터 온단세트론 생성의 일반적인 경제적 효용성, 반응 속도 및 수율을 증가시키는 개선점을 개시하고자 한다.

발명의 개요

본 출원인은 온단세트론을 반응 혼합물로부터 분리할 수 있는 용이성, 선택도, 수율 및 반응 속도면에서 종래의 온단세트론의 제조 방법을 개선시키는 아미노기 전달 반응에 의한 온단세트론의 제조 방법을 발견하였다. 본 발명의 방법에서, 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온은 물 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 용제계중에서의 2-메틸이미다졸을 사용한 아미노기 전달 반응으로 처리된다. 일단 반응이 완료되면, 결정화를 유도하기 위하여 냉각에 의하여 온단세트론을 미반응 출발 물질, 용제 및 부산물로부터 간편하게 분리한 후, 액체 반응 혼합물로부터 고형물을 통상의 물리적 분리에 의하여 수행한다.

이와 같은 방법 그 자체 이외에, 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 생성된 온단세트론 및 약학적 허용 온단세트론 산 부가염을 추가로 제공하고자 한다.

약학적 산물, 예컨대 온단세트론을 포함하는 경구 분해성 정제, 통상의 정제, 및 약학적 허용 온단세트론 산 부가염을 포함하는 경구 용액을 제공하고자 한다.

바람직한 구체예의 설명

본 발명은 용제계의 발견이 본 발명의 구성의 일부를 이루는 것이 특히 이로운 용제계중에서 하기 화학식 II의 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 또는 이의 염과 2-메틸이미다졸을 접촉시키는 화학식 I의 온단세트론의 제조 방법을 제공하고자 한다.

상기 화학식에서, 치환체 R₁및 R₂는 독립적으로 C₁-C₆직쇄형, 분지쇄형 및 고리형 알킬기로부터 선택된다. 알킬 부분 R₁및 R₂는 모두 메틸인 것이 바람직하다. 따라서, 특히 바람직한 출발 물질은 화학식 IIa의 3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온이다. 화학식 II의 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온은 염으로서, 더욱 바람직하게는 염산염으로서 용제계에 첨가되는 것이 바람직하다.

온단세트론은 단일의 카이랄 중심을 갖는 반면, 본 발명의 방법은 독립적으로 광학적 순수한 R 또는 S-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온을 출발 물질로서 사용한 온단세트론 거울상 이성체의 제조에 유용하며, 그리고, R 및 S-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온의 광학적으로 불순한 그리고 라세미 혼합물을 출발 물질로 하는 온단세트론 거울상 이성체의 라세미 및 비-라세미 혼합물의 제조에 유용하다.

본 발명에 의한 용제계는 물 및 N,N-디메틸포름아미드 ("DMF") 및 임의로 기타의 액체의 혼합물이다. 이들 2 가지 성분의 혼합물은 각 성분의 미량 이상을 포함한다. 반대로, 수분을 흡수하게 되는 습한 환경에서 밀폐시키지 않은 용기에 보관된 순수한 DMF는 본 발명에 의한 적절한 용제계로서 작용할 수 없다. 그리하여, 본 발명의 용제계는 약 1%∼약 99%의 DMF 및 약 1%∼약 99%의 물을 포함한다. 바람직한 용제계는 약 10%∼약 40%의 DMF 및 약 50%∼약 90%의 물을 포함한다. 용제계는 약 20%∼약 33%의 DMF 및 약 66%∼약 80%의 물을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이들 범위, 바람직한 범위 및 특히 바람직한 범위는 용제계를 배합하는데 사용되는 순수한 조건하에서의 각 성분의 부피량으로 나타낸다.

이러한 방법에서 소비된 기타의 유기 출발 물질로는 2-메틸이미다졸이 있다. 2-메틸이미다졸은 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온에 대하여 몰 과량으로, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 6 몰 당량의 함량으로 반응 혼합물에 공급되는 것이 바람직하다.

본 발명의 용제계는 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온을 온단세트론으로 전환시키는데 있어서 미국 특허 제4,695,578호에서 개시한 바와 같은 용제로서 물을 단독으로 사용하는 경우 가압 용기를 사용하지 않고 얻을 수 있는 온도보다 높은 온도를 사용할 수 있다. 바람직한 반응 온도 범위는 약 95℃∼약 110℃, 더욱 바람직하게는 약 100℃∼약 105℃, 가장 바람직하게는 사용된 특정의 용제계의 상압에서의 환류 온도이다.

본 발명의 잇점으로는 반응 시간이 더 빠르다는 점인데, 이는 용제가 기본적인 반응 단계의 전이 상태에 대하여 주지된 효과를 갖는다는 점 그리고, 고온에 의한 반응 속도의 가속화에 대하여 어느 정도 영향을 미친다는 점을 들 수 있다. 실시예에서 예시되는 바와 같이, 화학식 IIa의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온이 순수한 물중에서 2-메틸이미다졸과 반응시 소요되는 20 시간 대신에 약 5∼6 시간 이내에 반응이 완료된다. 이는 수율을 저하시킨다든지 새로운 부산물을 동시에 생성한다든지 또는 반드시 분리하여야만 하는 부산물의 함량이 크게 증가한다든지 등의 문제를 일으키지 않고도 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반대로, 반응의 중간체로서 실제로 간주되는 하나의 부산물은 크게 감소된다.

본 발명의 방법 및 미국 특허 제4,695,578호의 실시예 7 및 18(ii)의 방법에서는 상기 화학식 V의 화합물인 9-메틸-3-메틸렌-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (이하에서 "엑소메틸렌 카르바졸론"로 지칭함)을 생성하는 제거 반응이 있다. 엑소메틸렌 카르바졸론은 온단세트론을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 미국 특허 제4,695,578호에 예시된 바와 같은 2-메틸이미다졸에 의한 Michael 첨가 반응에 대하여 반응성을 갖는다. 본 발명을 특정의 이론으로 한정시키고자 하는 의도는 아니나, 엑소메틸렌 카르바졸론은 화학식 II의 화합물과 2-메틸이미다졸이 반응하여 온단세트론을 산출하는 주요 반응 메카니즘에서의 중간체인 것으로 밝혀졌다. 본 출원인은 3-디알킬아미노메틸 출발 물질이 소비된 후, 미국 특허 제4,695,578호의 실시예 7에 의하여 수행된 반응에서의 엑소메틸렌 카르바졸론을 관찰하였다.

유럽 약전에서는 약학적 등급의 온단세트론이 엑소메틸렌 카르바졸론을 0.1%이하로 함유할 것을 요구하고 있다. 유럽 약전 4.4, p.3490. 이러한 함량을 충족시키는 것은 고무적인 기준이며, 최종 생성물중에서의 존재를 최소로 하는 온단세트론의 개선된 제조 방법에 대한 수요가 여전히 존재한다는 것을 입증한다. 본 출원인은 온도 조건 및 바람직한 비율의 출발 물질, 즉 2∼6 몰 당량의 2-메틸 이미다졸릴, 엑소메틸렌 카르바졸론 뿐 아니라, 화학식 II의 디메틸아민 유도체는 약 6 시간 이내에 완전 소비될 수 있으며, 그리하여 종래의 방법에서의 Michael 첨가에서 얻을 수 있는 것보다 더 순수한 생성물 및 더 높은 수율을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.

이러한 방법을 실시할 수 있는 절차에 관한 세부 사항을 살펴보면, 유기 출발 물질은 고온에서 첨가될 수도 있기는 하나 실온에서 용제계에 첨가될 수 있다. 일단 모든 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온이 용해되면, 고농도 및 저농도를 사용할 수도 있기는 하나, 용제 대 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온의 함량은 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로-카르바졸-4-온의 농도가 약 0.2∼약 0.5 몰인 용액을 산출하도록 하는 것이 바람직하다. 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온 및 2-메틸이미다졸을 실온에서 바람직한 함량 (상기에서 구체적으로 기재함)으로 용제계에 첨가할 경우, 혼합물은 실온에서 균질하거나 또는 균질해질 필요는 없다. 그럼에도 불구하고, 바람직한 반응 온도 범위내의 온도로 가열시, 출발 물질이 용해되어 소비될 것이다. 사실상, 저온에서의 수행시, 불균질한 혼합물에 용해된 출발 물질은 여전히 반응하게 되어 출발 물질을 더 용해시키며 반응을 지속시키게 된다. 그래서, 반응은 필요할 경우, 용해되지 않은 출발 물질 및/또는 침전된 생성물을 포함하는 물리적으로 불균질한 혼합물을 사용하여 실시할 수 있을 것이다. 그러나, 본 발명의 방법을 수행하기에 바람직한 방법은 가열 및 균질한 혼합물을 형성하는 것이다.

화학식 II의 화합물과 2-메틸이미다졸의 아미노기 전달 반응의 반응 속도를 가속시키는 것 이외에, 용제계는 온단세트론을 결정화시키기에 적절하다. 그래서, 반응이 실질적으로 완료된 후, 온단세트론은 온단세트론의 결정화를 유도하기 위하여 용제계를 냉각시켜 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 용제계 및 가용성 미반응 출발 물질 및 부산물은 여과 또는 기울려 따르기에 의하여 통상적으로 제거할 수 있으며, 온단세트론이 실질적으로 가용성이 아닌 휘발성 액체로 온단세트론 결정을 세정할 수 있다. 과량의 2-메틸이미다졸을 사용하고, 출발 물질을 바람직한 몰 당량 범위 및 농도에 해당하는 함량으로 첨가할 경우, 온단세트론은 미반응 2-메틸이미다졸을 상당히 오염시키지 않고서도 반응 혼합물로부터 결정화될 수 있다는 것에 유의한다. 또는, 용제계를 증발시키고, 예컨대 크로마토그래피에 의하여 또는 재결정화에 의하여 반응 혼합물중의 비휘발성 물질로부터 온단세트론을 분리하여 온단세트론을 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.

온단세트론은 실시예 3 및 4에서 비제한적인 의도로 예시한 바람직한 방법에 의하여 결정화시켜 추가로 정제할 수 있다. 바람직한 결정화 방법에 의하면, 물 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 용제계중에서 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온을 2-메틸이미다졸과 접촉시켜 생성된 온단세트론은 알콜 용제중에서 취하고, 생성된 용액을 흡착제와 접촉시키고, 흡착제를 용액으로부터 분리한 후,온단세트론을 용액으로부터 결정화시킨다. 결정화 방법은 생성물의 순도를 개선시키도록 2 회 이상 지속적으로 반복할 수 있다.

결정화 방법에 바람직한 알콜로는 메탄올이 있으며, 이는 온단세트론 1 g당 약 30∼약 50 ㎖, 더욱 바람직하게는 약 40 ㎖의 함량으로 사용되는 것이 바람직하다. 이와 같은 농도에서는, 온단세트론의 용해를 가속화하기 위하여 알콜을 가온시키는 것이 바람직하다.

결정화 방법에 바람직한 흡착제로는 목탄이 있으며, 이는 온단세트론을 기준으로 하여 바람직하게는 약 0.01∼약 0.1, 더욱 바람직하게는 약 0.05의 중량비로 사용된다.

엑소메틸렌 카르바졸론의 상당량을 흡착시키기에 충분한 시간 동안, 통상적으로는 약 15 분간, 바람직하게는 교반하면서 용액을 접촉시킨 후, 흡착제를 예를 들면 여과에 의하여 통상적으로 제거할 수 있다.

알콜의 냉각 또는 증발에 의하여 직접 알콜로부터 결정화에 의하여 정제 또는 부분 정제된 온단세트론을 얻을 수 있다. 실질적으로, 알콜을 부분적으로 증발시키고 잔류 용액을 냉각시켜 온단세트론의 결정화를 가속시키는 것이 바람직하다. 이러한 방법에 의한 결정화에 의하여 얻은 온단세트론은 엑소메틸렌 카르바졸론의 함량이 실질적으로 감소되어야 하며, 바람직하게는 50% 이상 감소되어야만 한다.

본 발명의 실시에 의하여, 엑소메틸렌 카르바졸론을 실질적으로 포함하지 않는, 더욱 바람직하게는 엑소메틸렌 카르바졸론 함량이 약 1% 이하, 더욱 바람직하게는 엑소메틸렌 카르바졸론 함량이 약 0.25% 이하, 가장 바람직하게는 엑소메틸렌카르바졸론 함량이 약 0.03% 이하인 온단세트론을 얻을 수 있다. 본 발명의 실시에 의하여 얻은 온단세트론의 순도 측정 기법은 실시예의 서론 부분에 기재되어 있다.

물 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 용제계중에서 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온을 2-메틸이미다졸과 접촉시키고, 상기에서 설명한 방법에 의하여 임의로 추가로 정제하여 생성한 온단세트론은 약학적 산물, 예컨대 경구 분해성 정제에 혼입시킬 수 있다. 경구 분해성 정제는 타액중에서는 분산 또는 용해되지만 고형 형태로 약제를 보유하지는 않는 약학적 부형제를 사용하여 당업계에서 공지된 방법에 의하여 제제화할 수 있다. 이러한 부형제의 예로는 젤라틴 및 만니톨 등이 있으며, 항균제, 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤,및 감미제 및 착향제, 예컨대 아스파탐 및 딸기향을 포함할 수 있다.

또한, 분리된 온단세트론은 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 약학적 허용 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 산 부가 염을 생성할 수 있는 산의 예로는 염산, 말레산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 이와 같은 공지의 방법을 예시하기 위하여, 온단세트론을 디에틸 에테르중에서 취할 수 있다. 이 용액에 에테레알 HCl을 1 몰 당량으로 첨가한다. 실질적으로 염은 순간적으로 형성되며, 이의 이온 성질로 인하여 에테르 중에서는 거의 용해되지 않으며 여과, 기울려 따르기, 원심분리 등에 의하여 용액으로부터 분리될 경우 용액으로부터 침전된다. 이수화물로서 얻게 되는 온단세트론을 이의 염산염으로 전환시키는 기타의 기법, 온단세트론을 이의 염산염 이수화물로 전환시키는 기법에 대하여 미국 특허 제6,388,091호 (실시예 4, 5 및 10)에 개시되어 있으며, 이는 본 명세서에서 참고로 인용한다. 이러한 문헌에 개시된 기법중에서는 하기와 같은 것이 있다. 온단세트론을 10:1의 에탄올:물의 혼합물에 현탁시킨다. 6 N의 HCl을 10℃에서 현탁액에 서서히 첨가하였다. 상기 온도에서 3 시간 후, 혼합물을 여과하여 온단세트론 염산염 이수화물을 얻었다.

또한, 본 발명의 방법에 의하여 생성된 약학적 허용 온단세트론 산 부가염은 구토의 억제를 요하는 환자에게 투여하기 위한 약학적 산물에 혼입될 수 있다. 이러한 약학적 산물의 예로는 온단세트론 산 부가 염을 약학적 비이클에 분산시킨 압축 정제가 있다. 약학적 비이클은 1 이상의 부형제 또는 아주번트, 예컨대 희석제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 락토스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 등; 붕해제, 예컨대 예비겔화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 등; 흡습제, 예컨대 트리아세틴, 글리세롤 등; 착색제, 예컨대 이산화티탄, 산화철 옐로우 또는 산화철 레드; 착향제 등이 있다. 이러한 약학적 산물은 임의로 점도 조절제, 예컨대 옥수수 시럽; 항균제, 예컨대 안식향산나트륨; 완충제, 예컨대 구연산 및 구연산나트륨; 착향제, 예컨대 딸기향과 함께 수성 비이클에 온단세트론염을 용해시킨 경구 용액을 더 포함한다. 이러한 약학적 산물은 온단세트론 또는 온단세트론 염을 임의로 항균제와 함께 수성 또는 유성 매체에 용해시키고, 단일 투여 용기 또는 다수회 투여 용기에 포장한 주사액제를 더 포함한다.

본 발명의 방법에 사용되는 출발 물질은 통상의 공급처로부터 입수 가능하거나 및/또는 공지의 합성 방법에 의하여 용이하게 얻을 수 있다. 화학식 IIa의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온은 중국 닝보에 소재하는 닝보 프리 트레이드존 시놀라이트 인더스트리알 컴파니 리미티드 및, 아르헨티나 부에노스 아이레스에 소재하는 아릴 SA에서 시판한다. 일반적으로, 화학식 II의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온은 당업계에 공지된 반응에 의하여 생성될 수 있다. 이러한 방법중 일례로는 하기 화학식 XV의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온을 포름알데히드 및 화학식 HNR₁R₂의 2차 아민과의 Mannich 반응에 의한 것이 있다. 하기 화학식 XV의 1,2,3,9-테트라히드로카르바졸-4-온은 문헌 [H. Iida et al.,J. Org. Chem, 1980, 45, 2938-42]에 기재되어 있는 방법에 의하여 생성될 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

2-메틸이미다졸은 알드리치 케미칼 컴파니 (2003-2004 cat. 번호 M5,085-0) 및 머크 (독일 다름슈타트 소재) (Prod. 번호 818964)를 비롯한 다수의 공급처로부터 입수 가능하다.

특정의 구체예를 들어 본 발명을 설명하기는 하였지만, 사용한 특정의 실시예를 들어 본 발명을 추가로 설명하고자 한다. 이와 같은 실시예를 비롯한 상세한 설명은 예시를 위한 것으로 간주하여야 하며, 본 발명의 범위는 실시예 이후에 첨부된 청구의 범위에 의하는 것으로 간주한다.

실시예

개론

3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 염산염을 아릴 SA로부터 구매하였다. 2-메틸이미다졸은 머크로부터 구매하였다. 출발 물질 모두를 공급업자로부터 입수한 상태로 사용하였다. 물 및 DMF는 시약 등급이었으며, 입수한 상태로 사용하였다. 생성물의 순도는 하기와 같은 조건을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 측정하였다.

컬럼: Hypersyl BDS C-18 역상 컬럼

용리액: 아세토니트릴-메탄올 혼합물중의 pH 3.5의 인산염 완충액

유속: 1.2 ㎖/분

검출: UV, λ= 216 ㎚

컬럼 온도: 25℃

주입량: 10 ㎕

작동 시간: 50 분

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온의 제조

실시예 1

3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 염산염 (10 g, 34 mmol) 및 2-메틸이미다졸 (16.8 g, 205 mmol, 6.0 당량)을 물 (75 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (37.5 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 102℃∼103℃로 환류 가열하고, 이를 추가의 6 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃∼10℃로 냉각시키고, 이를 30 분간 실온에서 교반하였다. 침전된 미정제 온단세트론 베이스를 여과하고, 이를 저온수 (3×90 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 60℃에서 건조시켜 98.9% HPLC 순도의 온단세트론 베이스 (9.68 g, 96.4% 수율)을 얻었다.

실시예 2

3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 염산염 (12 ㎏, 41 몰) 및 2-메틸이미다졸 (20.2 ㎏, 246 몰, 6 당량)을 물 (120 ℓ) 및 DMF (30 ℓ)의 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100℃∼102℃로 환류 가열하고, 이를 5 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃∼10℃로 냉각하고, 이를 30 분간 교반하였다. 침전된 미정제 온단세트론 베이스를 여과하고, 저온수 (2×110 ℓ)로 세정하고, 진공하에서 60℃에서 건조시켜 97.3% HPLC 순도의 온단세트론 베이스 (10 ㎏, 83% 수율)를 얻었다. 주요 불순물은 엑소메틸렌 카르바졸론로서, 이는 미정제 온단세트론 혼합물의 2.6%에 해당한다.

미정제 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸)-4H-카르바졸-4-온의 재결정화

실시예 3

실시예 2에 기재한 바와 같이 제조한 미정제 온단세트론 혼합물 (11.7 g)을 메탄올 (468 ㎖)에 62℃에서 용해시켰다. 생성된 용액을 62℃에서 15 분간 목탄 (0.6 g)상에서 교반한 후, 목탄을 여과로 제거하였다. 메탄올의 약 100 ㎖ 부분을 감압하에서 증류로 제거하였다. 그후, 용액을 0℃∼5℃로 냉각시키고, 이를 1 시간동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 분리하고, 이를 저온 (0℃∼5℃)의 메탄올 (7.3 ㎖)로 2회 세정하였다. 결정을 감압하에서 65℃에서 건조시켜 HPLC 순도가 99.6%이고 엑소메틸렌 카르바졸론로 0.25% 오염된 온단세트론 (약 81% 수율)을 얻었다.

실시예 4

실시예 3에 기재된 바와 같이 하여 제조한 결정화된 온단세트론 (9.5 g)을 메탄올 (380 ㎖)에 62℃에서 용해시켰다. 용액을 목탄상에서 62℃에서 15 분간 교반한 후, 목탄을 여과로 제거하였다. 메탄올의 약 95 ㎖ 부분을 증류로 제거하였다. 용액을 0℃∼5℃로 냉각시키고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 분리하고, 이를 저온 (0℃∼5℃)의 메탄올 (5.9 ㎖)로 2회 세정하였다. 결정을 감압하에서 65℃에서 건조시켜 99.9% HPLC 순도로 엑소메틸렌 카르바졸론 함량이 0.03%인 온단세트론 (약 81% 수율)을 얻었다.

본 발명을 특정의 바람직한 구체예를 들어서 설명하고 실시예에서 이를 예시하기는 하였지만, 비록 상세하게 설명하지는 아니하였다 하더라도 당업자라면 본 발명의 치환예 및 등가예를 본 명세서에서 교시하고 의도하는 것으로부터 알 수 있을 것이다. 이러한 치환예 및 등가예는 하기의 청구의 범위내에서 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 것으로 이해하여야 한다.

Claims

용제 성분인 물 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 용제계중에서 하기 화학식 II의 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 또는 이의 염을 2-메틸이미다졸과 접촉시키는 것을 포함하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 제조 방법:

화학식 II

상기 화학식에서, 치환체 R₁및 R₂는 독립적으로 C₁-C₆직쇄형, 분지쇄형 및 고리형 알킬기로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 또는 이의 염은 3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온인 것인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 II의 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 또는 이의 염은 3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 염산염인 것인 방법.
제1항에 있어서, 용제계를 형성하기 위하여 혼합된 용제 성분의 부피와의 비교에 의해 측정하여 용제계의 약 10∼약 40%는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
제4항에 있어서, 용제계를 형성하기 위하여 혼합된 용제 성분의 부피와의 비교에 의해 측정하여 용제계의 약 20∼약 33%는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
제1항에 있어서, 용제계를 형성하기 위하여 혼합된 용제 성분의 부피와의 비교에 의해 측정하여 용제계의 약 50∼약 90%는 물인 것인 방법.
제6항에 있어서, 용제계를 형성하기 위하여 혼합된 용제 성분의 부피와의 비교에 의해 측정하여 용제계의 약 66∼약 80%는 물인 것인 방법.
제1항에 있어서, 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 및 2-메틸이미다졸을 용제계에 첨가하여 불균질한 혼합물을 생성하고, 이 용제계를 가열하여 균일한 혼합물을 형성함으로써 접촉을 수행하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 용제계를 약 95℃∼약 110℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 용제계를 환류 온도로 가열하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온을 약 2∼약 6 몰 당량의 2-메틸이미다졸과 접촉시키는 것인 방법.
제1항에 있어서, 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온의 농도는 용제계 1 ℓ당 약 0.2∼약 0.5 몰인 것인 방법.
제1항에 있어서,

a) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 용제계로부터 분리하는 단계,

b) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 알콜 용액을 형성하는 단계,

c) 용액을 흡착제와 접촉시키는 단계,

d) 흡착제를 용액으로부터 분리시키는 단계 및

e) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 용액으로부터 결정화시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 단계 (a)∼(e)를 반복하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 알콜은 메탄올인 것인 방법.
제13항에 있어서, 흡착제는 목탄인 것인 방법.
제13항의 방법에 의하여 생성된 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온.
제17항의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 포함하는 약제 생성물.
제18항에 있어서, 경구 분해성 정제인 것인 약제 생성물.
제1항의 방법에 의하여 생성된 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온.
제20항의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 포함하는 약제 생성물.
제21항에 있어서, 경구 분해성 정제인 것인 약제 생성물.
제1항에 있어서, 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 약학적 허용염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 약학적 허용염은 염산염인 것인 방법.
제24항에 있어서, 염산염은 이수화물인 것인 방법.
제25항의 방법에 의하여 생성된 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 염산염 이수화물.
제26항의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 염산염 이수화물을 포함하는 약제 생성물.
제27항에 있어서, 1 이상의 부형제 또는 아주번트를 포함하는 비이클중의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 포함하는 압축 정제인 것인 약제 생성물.
제27항에 있어서, 수성 비이클중의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 경구 용액인 것인 약제 생성물.
a) 용제 성분인 물 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 용제계중에서 하기 화학식 II의 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 또는 이의 염을 2-메틸이미다졸과 접촉시키는 단계,

b) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 용제계로부터 분리하는 단계,

c) 메탄올중의 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 용액을 형성하는 단계,

d) 상기 용액을 목탄과 접촉시키는 단계,

e) 상기 목탄을 상기 용액으로부터 분리하는 단계 및

f) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온을 상기 용액으로부터 결정화시키는 단계를 포함하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 제조 방법:

화학식 II

상기 화학식에서, 치환체 R₁및 R₂는 독립적으로 C₁-C₆직쇄형, 분지쇄형 및 고리형 알킬기로부터 선택된다.
a) i) 하기 화학식 II의 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 또는 이의 염,

ii) 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온에 대하여 약 2∼약 6 몰 당량의 2-메틸이미다졸,

iii) 소정량의 N,N-디메틸포름아미드 및

iv) 부피를 기준으로 하여 N,N-디메틸포름아미드 함량의 약 2∼약 4 배 함량의 물

을 임의의 순서로 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계 {여기서, 물 및 N,N-디메틸포름아미드의 총량은 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온 1 몰당 약 2∼약 5 ℓ임}

b) 3-[(디알킬아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-4H-카르바졸-4-온을 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온으로 실질적으로 전환시키기에 충분한 시간 동안 혼합물을 약 95℃∼약 110℃로 가열시키는 단계,

c) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 결정화를 유도하기 위하여 혼합물을 냉각시키는 단계 및

d) N,N-디메틸포름아미드, 물 및 미반응 2-메틸이미다졸을 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온으로부터 분리하는 단계를 포함하는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온의 제조 방법:

화학식 II

상기 화학식에서, 치환체 R₁및 R₂는 독립적으로 C₁-C₆직쇄형, 분지쇄형 및 고리형 알킬기로부터 선택된다.
9-메틸-3-메틸렌-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온을 실질적으로 포함하지 않는 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온.
제32항에 있어서, 216 nm에서의 UV 검출을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 얻은 크로마토그램에서 곡선 아래의 적분 면적의 비교로 약 1% 이하의 9-메틸-3-메틸렌-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온을 포함하는 것인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온.
제33항에 있어서, 약 0.25% 이하의 9-메틸-3-메틸렌-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온을 포함하는 것인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온.
제34항에 있어서, 약 0.25% 이하의 9-메틸-3-메틸렌-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온을 포함하는 것인 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온.