KR20050104331A

KR20050104331A - 고체 제형으로서의 약제학적 조성물과 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20050104331A
Application number: KR1020057006309A
Authority: KR
Inventors: 하칸 롬리드; 헬레나 니크라손; 라스-에릭 올선
Original assignee: 훼링 비.브이.
Priority date: 2003-07-25
Filing date: 2004-07-19
Publication date: 2005-11-02
Also published as: MXPA06000903A; NO20051896L; US7022340B2; DE60301351T2; EP1500390A1; PT1500390E; WO2005011640A2; PL379704A1; JP4430673B2; HK1072009A1; BRPI0412905A; CA2490335A1; DK1500390T3; CA2490335C; US20050019392A1; RU2303439C2; WO2005011640A3; AU2004260625B2; TW200509995A; ATE301990T1

Abstract

본 발명은 치료 활성 성분으로서 데스모프레신을 포함한 고체 제형으로서의 신규한 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체 혹은 그의 혼합물과 함께, 치료 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 제형으로서의 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 압축된 과립으로 이루어져 있으며, 윤활제를, 상기 약학적 조성물의 0.05 내지 0.50 미만의 중량%의 양으로 포함한다.

Description

고체 제형으로서의 약제학적 조성물과 그의 제조방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION AS SOLID DOSAGE FORM AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF}

본 발명은, 치료 활성 성분으로서 데스모프레신을 함유한 고제 제형으로서의 신규한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

dDAVP로 알려져 있는 데스모프레신은, 특히 비내 분무제(nasal spray) 및 정제 조제로서 시판되는 약품 미니린(Minirin^®) 내에서 (그의 아세테이트 염으로서) 약학적으로 활성인 성분이다. 데스모프레신은 주로 원발성 야간 유뇨증, 즉, 아동기에서의 오줌싸기 치료에 사용되며, 야간 다뇨증(nocturia) 및 요붕증(diabetes insipidus)의 치료를 위해서도 승인되어 있다. 1987년 스웨덴에서 정제 제제로서 최초 시판되었다.

정제 조제로서의 고체 제형은 일반적으로 적절한 과립을 소망하는 고체 제형으로 압축함에 의해 제조되며, 이 경우, 상기 과립은 고형 입자의 혼합물로서 필수 성분을 포함한다. 전형적인 이러한 입자는 치료학적으로 활성인 성분, 다양한 부형제, 붕괴제, 윤활제 및 바인더와 선택적으로 향미제, 방부제 및/또는 착색제를 포함한다. 시판 중인 미니린^® 정제는 일반 프로토콜에 따라 제조되며, 상기 제제는 미국특허 제5 047 398호에 서술된 바와 같이 최초 개시되었고, 상기 개시내용은 원용에 의해 참조로써 본 명세서에 통합된다. 약학적 정제의 제조에 대한 포괄적 개요는 "Pharmaceutics- The science of dosage form design" (pp 647-668; Ed. M.E. Aulton Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1988) 중 "Tableting" (N.A. Armstrong)을 참조할 수 있으며, 그 개시 내용은 원용에 의해 본 명세서에 통합된다.

현재 시판중이며, 공업적 스케일로 제조되는 미니린^® 정제는, 부형제인 포테이토 스타치 및 락토오스와 함께 치료 활성 성분인 데스모프레신 및 적당량의 바인더와 윤활제로 이루어져 있다.

정제로 제조할 경우, 위장관 내에서의 붕괴 시간 및 약물 방출 프로파일과 같은 약제학적 특성에 좋지 않은 영향을 주는 것을 피하면서 (저장 및 취급시의 마멸을 감소시키기 위해), 일반적으로, 정제는 가능하면 단단할 것이 요구된다. 또한, 정제는, 이를 씹는 데에 치아 손상이나 과도한 노력이 필요할 정도로 단단해서는 안된다. 과립 또는 분말의 압축에 의해 정제를 제조할 경우, 기계 마모를 최소화하는 동시에 가능하면 높은 속도로 압축 작업이 수행될 수 있도록 하기 위해서, 요구되는 경도를 최적화함에 추가적 주의가 요구된다. 나아가, 압축 작업시, 이처럼 증가된 압축 속도는 근본적으로 최대의 수득 가능한 경도를 감소시키는 경향이 있다는 문제점을 극복하여야 한다.

일반적인 타정 기계에서의 압축 조작시, 과립의 압축에 의해 제조된 정제는, 펀치에 의해 상기 정제가 제조된 다이로부터 방출되므로, 상기 정제와 다이 사이에 발생하는 마찰이 적지않다. 이러한 마찰은 정제 파손 빈도와, 사실상 정제 손실을 증가시키고 일반적으로 타정 기계의 마모를 증가시킨다. 따라서, 당해 기술분야에서는 압축 대상 분말 또는 과립에 윤활제를 첨가함에 의해 전술한 마찰을 감소시키는 기술이 개발되었다. 이를 위해, 상기 시판되는 미니린^®에는 (마그네슘 스테아레이트와 같은) 윤활제가 정제 중량의 0.50 중량%의 양으로 존재한다.

도 1은 종래 기술의 과립과 비교하여 본 발명에 따라 수득가능한 정제의 경도 및 압축 속도를 나타낸 것이고,

도 2는 실시예 1에서 제조된 과립의 크기 분포 패턴을 상세하게 나타낸 것이다.

발명의 개시

본 발명은, 전술한 고려사항들과의 균형을 맞추어, 그의 편리한 조절을 포함하여 소망하는 경도를 얻는 과제를, 데스모프레신을 포함하는 고체 제형 내에서 윤활제의 양을 의도적으로 저하시킴에 의해 성공적으로 해결하였다. 본 발명의 실시에 의해, 증가된 압축 속도와 함께 증가된 경도를 얻을 수 있다. 보다 상세히, 본 발명은, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체, 또는 이들의 혼합물과 함께, 치료적 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고체 제형으로서 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 압축된 과립으로 이루어져 있고, 윤활제를 상기 약학적 조성물을 기준으로 0.05 내지 0.50 미만의 중량%의 양으로 포함한다.

상기 중량%는 최종의 약학적 조성물의 백분율에 관한 것이다.

많은 경우, 부형제, 희석제 및 담체라는 용어는 상호 교환가능하게 사용되며, 이들은 심지어 하나의 동일한 물질을 의미하거나 혹은 유사한 상기 물질들의 혼합물을 지칭할 수 있다. 이러한 용어의 적절한 사용 및 이해는 그 자체로 의미가 명백하며 약학적 제제의 기술분야에서 당업자의 능력 내에 있는 것이다.

한 바람직한 구현예에서, 상기 약학적 조성물은, 상기 약학적 조성물의 0.10 내지 0.50 미만의 중량%의 양으로 윤활제를 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, 상기 약학적 조성물은, 상기 약학적 조성물의 0.15 내지 0.45 중량%, 바람직하게는, 0.20 내지 0.40 중량% 및, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 0.30 중량%의 양으로 윤활제를 포함한다.

바람직하게는, 상기 압축된 과립은 최소 100㎛, 바람직하게는 100㎛ 내지 2mm의 범위, 더욱 바람직하게는 100 내지 600㎛의 범위의 입경을 가진다.

특히 바람직하게는, 상기 과립은 50 부피% 이상, 바람직하게는 50 내지 90 부피%가, 100㎛ 이상, 바람직하게는 100㎛ 내지 2mm의 범위, 더욱 바람직하게는 100 내지 600㎛의 범위의 크기를 가진 과립 입자로 이루어져 있다. 현재 상업적으로 구할 수 있는 정제로 압축되는 과립은, 그의 50 부피% 이상이 100㎛ 미만의 크기를 가진 과립 입자로 이루어져 있다(참조: 도 2). 본 명세서에서 제공되는 상기 크기 분포는 Malvern Instruments Ltd. 에 의해 제공된 Master sizer 2000을 사용하여 종래의 레이저 회절 기술에 의해 측정한 것이다. 상기 레이저 회절 기술은 "Particle Size Measurement", 제5판, pp 392-448, 제1권 (T. Allen, Chapman & Hall, London , UK, 1997)에서 기술된 것이다.

상기 윤활제는 일반적으로 스테아르산, 스테아르산의 염 또는 에스테르, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트 및 탈크 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테이레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 팔미토 스테아레이트 및 소디움 스테아릴 퓨마레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 마그네슘 스테아레이트가 가장 바람직하다.

특히 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 상기 부형제, 희석제 및 담체는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 물질은 60 내지 1000㎛의 범위의 평균 입자크기를 가진다. 후술하는 바와 같이, 상기 구현예는 특히 유리하며, 전술한 타입의 사카라이드 중 둘 이상의 혼합물인 경우, 이들 중 적어도 하나는 상기 입자 크기 분포 범위 내에 속한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은, 필요에 따라, 붕괴제, 바인더, 향미제, 방부제, 착색제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 적절하다고 생각되는 다른 첨가제도 첨가할 수 있다. 붕괴제, 바인더 (예를 들어, Kollidon^® 25, BASF), 향미제, 방부제 및 착색제와 이들의 적절한 혼합물 뿐만 아니라, 당업자에 의해 고려될 수 있는 다른 종래 기술상의 첨가제들은 "Handbook of Pharmaceutical Exipients" (Ed. A.H. Kibbe, 제3판) American Pharmaceutical Association, USA 및 Pharmaceutical Press UK, (2000)에 나와 있으며, 상기 개시내용은 원용에 의해 본 명세서로 통합된다. 본 발명의 실시에 적용가능한 실시예로서, 바인더의 일반적인 양은 상기 약학적 조성물의 6 중량% 미만 정도라 언급될 수 있다.

본 명세서에서, 올리고 사카라이드라는 표현은, 임의의 정도의 측쇄를 가질 수 있는, 사슬로서, 3 내지 10개의 모노사카라이드 단위가 글리코시드 결합을 경유해 링크되어 있는 것을 말한다. 또한, 본 명세서에서, 폴리사카라이드라는 표현은, 임의의 정도의 측쇄를 가질 수 있는 사슬로서, 11개 이상의 모노사카라이드 단위가 글리코시드 결합을 경유해 연결되어 있는 것을 말한다. 천연 발생의 사카라이드의 합성적으로 개질된 유도체 및 유사체도 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.

현재까지 사용된 제조과정으로 제조된 시판 정제들의 경우, 형성된 과립에 혼합되는 락토오즈 입자 (DMV에 의해 제조된 Pharmatose^® 150M, 네델란드)는, 에어 제트 시브(Alpine GmbH, DE에 의해 제조)에 의해 측정된 평균 입경이 대략 50㎛ 이다. 상기 입자크기는 시간(h) 당 대략 170,000개 정제를 초과하는 압축속도를 허용하는 과립을 제공하지 못한다. 그러나, 전술한 입자 크기 범위 (vide infra)를 포함하는 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 소망하는 정제 품질 및 타정 기계 상의 마모를 낮은 수준으로 유지하면서도 대략 250,000개 정제/h의 압축속도를 얻을 수 있다.

상기 평균 입경의 상한의 추가의 실시예로서, 900, 800, 700 및 600㎛를 언급할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 평균 입자크기는 70 내지 500㎛의 범위이다. 다른 바람직한 구현예에서, 75 내지 350㎛의 범위이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 평균 입자 크기는 100 내지 200㎛의 범위이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 평균입자크기는 120 내지 180㎛의 범위이다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 바람직한 입자 크기는 (에어 제스 시브로 측정하였을 경우) 140㎛이다. 네델란드의 DMV에 의해 Pharmatose^® DCL 15로서 시판되는 락토오즈 입자는 이러한 가장 바람직한 입자 크기에 속한다. 다른 특정 구현예는 예를 들어, Pharmatose^® DCL 11, Pharmatose^® DCL 21 및 Pharmatose^® DCL 40의 사용과 관련되며, 이들은 모두 상기 DMV로부터 제조된 것으로, 각각 110, 150 및 165㎛의 평균 입자크기를 가진다. 다른 실시예는, Meggle AG(DE)에 의해 제조된 Tablettose^® 70, 80 및 100 시리즈이다.

상기 업자에 따르면, Pharmatose^® DCL 15의 입자크기 분포는 필수적으로, 모든 입자가 500㎛ 미만의 크기를 가지고, 이중 대략 72%의 입자는 75 내지 350㎛의 크기를 가진다.

입자크기의 에어 제트 시브 측정에서, 공기는 시브를 통하여 회전 슬릿으로부터 위쪽으로 움직여서, 상기 시브상의 재료가 유동상이 된다(fluidised). 동시에, 상기 시브의 저면에 부압이 적용되어 미세 입자를 집합장치로 제거한다. 크기 분석과 평균 입경 측정은 단일 시브를 연속적으로 사용하여 상기 크기 분포의 미세 말단으로부터 입자를 제거함에 의해 수행된다. 이와 관련하여 보다 상세한 사항은 "Particle Size Measurement", 제5판, p178, 제1권 (T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997)를 참조할 수 있다. 당업자에게 이러한 크기 측정은 관습적인 것이다.

본 발명에 따르면, 상기 물질은 디사카라이드, 바람직하게는 락토오즈, 더욱 바람직하게는 락토오즈-α-모노하이드레이트이다.

상기 폴리사카라이드로서, 스타치가 바람직하며, 많은 가능한 스타치 중에서, 포테이토 스타치가 가장 바람직하다. 포테이토 스타치의 예로서, Pharma M20, Pharma M14 (KMC, DK에 의해 제조) 및 AmylSolVat [Lyckeby Starkelse AB(SE) 제조]를 들 수 있다.

한 바람직한 구현예에서, 디사카라이드와 폴리사카라이드는 약제학적 조성물 내에 존재한다. 상기 특정 구현예에서, 상기 디사카라이드 및 폴리사카라이드의 중량비는 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:2이다.

상기 부형제, 희석제 및 담체의 총 합계량은, 약학적 조성물의 통상 5 내지 99, 바람직하게는 50 내지 99 중량%이고, 100중량%까지의 나머지는 치료적 활성 성분과 윤활제 및 선택적으로 전술한 첨가제이다. 후자는 바람직하게는 바인더이다.

본 발명에 따른 고체 제형으로서의 약학적 조성물은 일반적으로 경구 투여가능한 정제이다. 대안적인 비제한적 구현예로서, 상기 정제는 협측 및/또는 설하 투여를 포함한 경구투여에 적합하게 제조할 수 있다.

상기 조성물은 일반적으로 데스모프레신 아세테이트를 고체 제형 단위 당 20 내지 600㎍ 의 양으로 함유한다. 예로서, 데스모프레신 아세테이트 100㎍를 함유한 전형적인 정제는 흰색이고, 볼록한 달걀형(6.7×9.5mm)이며, 두께가 3-4mm이고, 중량이 200mg이다. 또 다른 예로서, 데스모프레신 아세테이트 200㎍을 함유한 정제는 흰색으로 둥근 형태(8mm 직경)이고, 두께가 3-4mm의 볼록형이고, 중량은 200mg이다.

한 바람직한 구현예에서, 고체 제형의 각 단위는 5kp (1kp = 9.81N) 이상의 경도를 가지고, 일반적으로 7kp를 실질적 상한선으로 가진다. 실험예 부분으로 개시된 바와 같이(참조: 도 1), 본 발명에 의하면 6kp 를 초과하는 정제 경도도 가능하며, 이러한 경도는 종래 기술의 정제에서는 달성할 수 없는 것이다. 미니린^®정제의 경도 시험은 종래의 정제 경도 시험기를 사용하여 파쇄에 의해 정제를 분쇄하는데에 필요한 힘을 측정하여 수행한다.

본 발명의 추가적 측면은 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 활성인 성분으로서 포함한 약학적 조성물을 고체 제형으로서 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은

(i) 데스모프레신과, 부형제, 희석제 또는 담체 혹은 이들의 혼합물을, 선택에 따라 습윤제 존재 하에 혼합하는 단계;

(ii) 상기 최종 혼합물을, 선택에 따라 습윤제의 존재 하에, 상기 고체 제형으로의 압축에 적절한 과립으로 형성하는 단계;

(iii) 선택에 따라, 상기 혼합 및/또는 과립형성을, 붕괴제, 바인더, 향미제, 방부제, 착색제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행하는 단계;

(iv) 선택에 따라, 상기 과립을 건조하는 단계;

(v) 상기 과립을 상기 고체 제형으로 압축하는 단계를 포함하고,

이 때, 윤활제는 최종 약학적 조성물이, 윤활제를 상기 약학적 조성물의 0.05 내지 0.50 미만의 중량%의 함량으로 함유하도록 도입된다. 상기 윤활제는 통상 압축단계(v) 전에 도입되며, 바람직하게는, 과립 형성 직후, 관계된 과립 건조 후, 도입된다.

본 발명에 따른 방법은 일단 특정 성분이 확인되고 포함된 경우, 약학적 조제의 제조를 위한 통상의 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 정제로의 압축에 적합한 과립은 일반적으로 약 100㎛ 이상의 평균 과립크기를 가진다. 2mm를 초과하는 크기의 불연속의 과립은 후속하는 압축 단계로 이동시키지 않는다.

비제한적인 실시예로서, 과립화를 위한 하기 장치를 언급할 수 있다: 직접 가열된 유동상 고형 베드, 예를 들어, GEA/Collette NV(BE)에 의해 제조된 UltimaPro^TM 시리즈, Huttlin GmbH, (DE)에 의해 제조된 HDG 시리즈, Diosna Dierks & Soehne GmbH (DE)의 VAC 시리즈, Fluid Air Inc.(US)의 Magnaflo^® 시리즈 및 Vector Corp.(US)의 GMX 시리즈; 패들 시스템, 로터리 시스템 및 교반 시스템을 포함한 간접 전도 이동 고형 베드, 예를 들어, Jaygo Inc.(US)에 의해 제조된 JRB 및 Novamix 시리즈, Paul O. Abbe Inc.(US)에 의해 제조된 Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow 및 Singma blade 시리즈, Forberg A/S, NO의 Forberg II 시리즈, Gemco Inc.(US)의 D/3 Double Cone, V-shape 및 Slant-Cone 시리즈, LittlefordDay Inc.(US)의 Double Arm, Day Nauta 및 Daymax 시리즈, Patterson-Kelly Harsco Corp.(US)의 PK Solids Processor^® 시리즈, Diosna 의 CCS 및 VAC 시리즈, Romaco Zanchetta SpA (IT)의 (Roto E, Roto D 및 Roto P 시리즈), 및 L.B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH (DE) (Granumator GMA 및 Vagumator VMA 시리즈). 전술한 장비는 일반적으로 제조된 과립의 건조를 제공한다.

상기 방법의 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 0.10 내지 0.50 미만의 중량%로 윤활제를 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 0.15 내지 0.45, 바람직하게는 0.20 내지 0.40, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 0.30 중량%의 윤활제를 포함한다.

바람직하게는, 상기 최종 혼합물은 100㎛ 이상, 바람직하게는 100㎛ 내지 2mm의 범위, 더욱 바람직하게는 100㎛ 내지 600㎛의 범위의 크기를 가진 과립의 형성공정에 투입된다.

특히 바람직하게, 상기 과립의 형성은, 상기 과립의 50부피% 이상, 바람직하게는 50 내지 90 부피% 이상이 100㎛ 이상, 바람직하게는 100㎛ 내지 2mm, 더욱 바람직하게는 100 내지 600㎛의 범위의 입자분포를 제공한다. 상기 크기 분포는 전술한 바와 같이 측정된다.

본 발명의 방법에서, 상기 윤활제는 일반적으로 전술한 군의 화합물과 그의 혼합물로부터 선택된다. 마그네슘 스테아레이트가 가장 바람직한 윤활제이다.

본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 구현예에서, 상기 부형제, 희석제 및 담체 중 하나 이상은 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 물질은 60 내지 1000㎛의 범위의 입경을 가진다.

전술한 바와 같이, 상기 평균 입자크기를 위한 상한선의 추가적 예는 900, 800, 700 및 600㎛이다. 바람직하게는, 상기 평균 입자크기는 70 내지 500㎛의 범위이다. 다른 구현예에서, 상기 평균 입경은 75 내지 350㎛의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 상기 평균 입자크기는 100 내지 200㎛의 범위이다. 추가의 구현예에서, 상기 평균입자 크기는 120 내지 180㎛의 범위이다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 상기 평균입자 크기는 140㎛이다. 네델란드 DMV에 의해 Pharmatose^®DCL 15로 시판되는 락토오즈 입자는 가장 바람직한 평균 입자크기를 가진다. 본 발명에 따른 방법의 다른 가능한 구현예는 다양한 Pharmatose^®DCL 및 Tablettose^® (vide Supra)를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 상기 물질은 디사카라이드, 바람직하게는 락토오즈, 더욱 바람직하게는 락토오즈-α-모노하이드레이트이다. 상기 모노사카라이드는 D-만니톨, D-솔비톨 또는 자일리톨 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 폴리사카라이드는 바람직하게는 스타치, 더욱 바람직하게는 포테이토 스타치이다. 바람직한 특정 포테이토 스타치는 전술한 바와 같다.

본 발명에 따른 방법에서, 제조된 고체 제형은 일반적으로 경구투여 가능한 정제이다. 필요한 경우, 구점막(oromucosal)투여를 위해 적합한 형태 및/또는 조성일 수 있다. 후자의 바람직한 실시예는 협측 및/또는 설하 투여이다. 본 발명의 실시를 위해 적합한 정제 압축 장비의 예는 로타리 압축기(rotary presses)로서, Elizabeth-Hata International(US)의 HT 시리즈, Courtoy NV (BE)의 R090F, R100M, R190FT, R290F 및 R233 시리즈, Vector Corp.(US)의 2000, 200 및 Magna 시리즈, Fette GmbH(DE)의 Hightech, Medium, Special 및 WIP 시리즈, Manesty(UK)의 Xpress, Diamond 및 Value 시리즈, 및 Kilian & Co. GmbH (DE)의 S, T, E, RX 및 KTS 시리즈 등이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 혼합 및 과립 형성 단계는, "원폿(one-pot)"으로, 즉, 합쳐진 공정을 위한 하나의 통합된 장치 내에서 수행될 수 있다. 이러한 통합된 장치 예를 들어 대안적으로 원-폿(싱글 폿) 장비의 예는, Forberg A/S (노르웨이)사가 제공하는 FT 시리즈이다.

사용시, 상기 습윤제는 물 및, 물과 알코올 (바람직하게는 에탄올)의 혼합물로부터 선택된다. 물/에탄올의 1:3 혼합물이 일반적으로 사용되지만, 다른 조합 또한 가능하다.

바람직하게는 혼합단계에서, 상기 디사카라이드 및 폴리사카라이드가 모두 존재한다. 상기 디사카라이드 및 폴리사카라이드간의 중량비는 일반적으로 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:2이다.

상기 방법은 바람직하게는, 상기 부형제, 희석제 및 담체의 총 합계량이, 약학적 조성물의 5 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 내지 99 중량%이 되도록 수행된다.

가장 바람직한 구현예에서, 데스모프레신 아세테이트는 상기 부형제, 희석제 및/또는 담체와 사용 및 혼합되어 고체 제형의 단위당 20 내지 600㎍의 데스모프레신 아세테이트를 함유한다 (참조: 전술한 기재 및 정제 실시예의 실험부분)

고체 제형의 각 단위를 형성하는 과립은 바람직하게는 5kp이상의 경도로 압축된다. 실험예(참조: 도 1)에 따르면, 본 발명은 6kp를 초과하는 강도를 가진 정제도 가능하다. 앞서 언급한 바와 같이, 이러한 경도는 전술한 과립에서는 얻을 수 없는 것이었다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 일반적으로 및 특정 구현예에서, 앞서 정의된 신규한 방법에 의해 수득 가능한 고체 제형으로서의 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명을 보다 상세히 구체화하고 설명하기 위해 하기 실시예를 제공한다. 이는 발명의 실시 방식에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1 : dDAVP의 정제 형태의 제조

데스모프레신 아세테이트 (100 또는 200g; Polypeptide Laboratories AB, SE), 바인더로서 폴리비닐 피롤리돈(PVP) (1.9kg; Kollidon^® 25, BASF GmbH, DE) 및 과립화 액체(물/에탄올 1:3 혼합물)를 용기에서 넣고 상온에서 혼합하여 맑은 용액을 수득하였다. 포테이토 스타치 (73.4kg, 레이저 회절 측정에 따른 평균 입자크기 약 40 내지 50㎛, Lyckeby Starkelse AB (SE) 제공의 AmylSolvat)를 칭량하여 2mm 시브를 통과시켰다. 락토오즈(123.7kg, DMV NV(NL) 제공의 DCL 15; 상기 제품의 상세내용은 전술한 기재를 참조함)를 칭량하여 상기 스타치와 함께 싱글 폿 믹서(FT-350; Forberg A/S, NO)에 투입하고 그 안에서 혼합하였다. 상기 과립화 액상 용액을 파우더 혼합물 상에 분사하고, 그 이후, 습윤의 과립을 따뜻한 공기(150℃)에서 건조하고 이들을 혼합하였다. 건조된 과립을 이어서 (2mm) 시브로 걸르고 더블 콘 믹서로 이동시켰다. 마그네슘 스테아레이트(0.51kg; Peter Greven NV (NL)제공; 최종 정제의 0.25 중량%에 상응함)를 칭량하여 (1mm)의 시브를 거쳐 최종 혼합을 위해 더블콘 믹서로 이동시킨다. 정제는 이어서, 종래 기술의 회전형 타정 압축 장치를 사용하여 최종 혼합물로부터 압축하였다. (Kilian S-250)

전술한 종류의 과립을 가지고, 유사한 압축 속도에서 압축력의 함수로서, 수득가능한 정제 경도를 측정하는 수회의 압축 조작을 수행하고, 0.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 함유한 과립과 비교하였다. 후자의 과립은, 그 입자 분포에 있어, 그의 50 부피%이상이 100㎛ 미만의 크기를 가진다. 도 1에 나타낸 결과로부터, 본 발명에 따른 과립의 경우, 종래 기술에 따른 과립에 비해 보다 단단한 정제를 제공할 수 있음을 명백히 알 수 있다.

상기 과립의 크기 분포는 도 2에 상세히 나타내었으며, 측정은 전술한 Mastersizer 내에서 수행하였다.

본 실시예에서 기술된 과립의 특정 구현예에서, 적절한 정제 품질과 낮은 기계 마모와 함께, 약 250,000개 정제/h 의 과립 압축 속도를 얻을 수 있었다. 적절한 품질의 정제는 긁힌 자국 또는 깨진 모서리가 없는 매끈한 표면을 가지며, 적층의 경향 [이른바, 캡핑(capping)]이 없다.

본 발명에 따른 방법은, 일반적으로 전술한 외관, 치수 및 중량으로, 데스모프레신 아세테이트 100 또는 200㎍을 함유한 정제를 제공함에 적합하다.

Claims

약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체 혹은 이들의 혼합물과 함께, 치료 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고체 제형으로서의 약학적 조성물로서,

상기 약학적 조성물은, 압축된 과립(compressed granulate)으로 이루어지고, 윤활제를 상기 약학적 조성물의 0.05 내지 0.50 미만의 중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서,

상기 윤활제를 상기 약학적 조성물의 0.10 내지 0.50 미만의 중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서,

상기 윤활제를 상기 약학적 조성물의 0.15 내지 0.45 중량%, 바람직하게는 0.20 내지 0.40 중량%, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.30 중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약학적 조성물은, 평균 입자크기가 100㎛ 이상, 바람직하게는 100 ㎛ 내지 2mm 범위, 보다 바람직하게는 100 내지 600㎛의 범위인 과립으로 압축되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제4항에 있어서,

상기 과립은, 그의 50 부피% 이상, 바람직하게는 50 내지 90 부피%가, 100㎛ 이상, 바람직하게는 100㎛ 내지 2mm의 범위, 바람직하게는 100㎛ 내지 600㎛의 범위를 가지는 과립 입자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 윤활제는 스테아르산, 스테아르산의 염 또는 에스테르, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 소디움 라우릴 설페이트와 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제6항에 있어서,

상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 소디움 스테아릴 푸마레이트와 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 부형제, 희석제 및 담체 중 하나 이상은 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드로부터 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제8항에 있어서,

상기 물질은 60 내지 1000㎛의 범위의 평균 입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제9항에 있어서,

상기 평균 입자크기는 70 내지 500㎛의 범위, 바람직하게는 75 내지 350㎛의 범위, 보다 바람직하게는 100 내지 200㎛의 범위, 보다 더 바람직하게는 120 내지 180㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 물질은 디사카라이드, 바람직하게는 락토오즈, 보다 바람직하게는 락토오즈-α-모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 폴리사카라이드는 스타치, 바람직하게는 포테이토 스타치인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디사카라이드 및 폴리사카라이드가 모두 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제13항에 있어서,

상기 디사카라이드와 폴리사카라이드 간의 비는 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:2인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 부형제, 희석제 및 담체의 총 합계량은, 약학적 조성물의 5 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 내지 99 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 고체 제형은, 선택에 따라, 구점막(oromucosal)에, 바람직하게는 협측(buccal) 및/또는 설하 투여(sublingual)에 적합한, 경구투여 가능한 정제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

데스모프레신 아세테이트를 고체 제형의 단위 당 20 내지 600㎍의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 고체 제형의 각 단위는 5kp 이상의 경도를 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
데스모프레신, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 활성 성분으로서 함유하는 고체 제형으로서의 약학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 방법은,

(i) 데스모프레신을, 부형제, 희석제 또는 담체 혹은 이들의 혼합물과, 선택에 따라 습윤제 존재하에, 혼합하는 단계;

(ii) 상기 최종 혼합물을, 선택에 따라 습윤제의 존재하에, 상기 고체 제형으로의 압축에 적합한 과립으로 형성하는 단계;

(iii) 선택에 따라, 상기 혼합 및/또는 과립형성을, 붕괴제, 바인더, 향미제, 방부제, 착색제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행하는 단계;

(iv) 선택에 따라, 상기 과립을 건조하는 단계;

(v) 상기 과립을 상기 고체 제형으로 압축하는 단계를 포함하고,

최종 약학적 조성물 내에 윤활제가 상기 약학적 조성물의 0.05 내지 0.50 미만의 중량%의 함량으로 함유되도록, 윤활제를 도입하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서,

상기 약학적 조성물은, 윤활제를 상기 약학적 조성물의 0.10 내지 0.50 미만의 중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 약학적 조성물은, 윤활제를, 상기 약학적 조성물의 0.15 내지 0.45 중량%, 바람직하게는 0.20 내지 0.40중량%, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 0.30 중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 최종 혼합물은 100㎛ 이상, 바람직하게는 100㎛ 내지 200mm의 범위, 더욱 바람직하게는 100 내지 600㎛의 범위의 평균 크기를 가지는 과립으로 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서,

상기 과립을 형성하는 단계는, 상기 과립의 50 부피% 이상, 바람직하게는 50 내지 90 부피% 이상이, 100㎛ 이상, 바람직하게는 100㎛ 내지 2mm 의 범위, 더욱 바람직하게는 100 내지 600㎛의 범위의 크기를 가진 과립으로 구성되는 크기 분포를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 윤활제는 스테아르산, 스테아르산의 염 또는 에스테르, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 소디움 라우릴 설페이트 및 탈크와 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서,

상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트와 아연 스테아레이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 부형제, 희석제 및 담체 중 하나 이상은, 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 물질은 60 내지 1000㎛의 범위의 평균입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서,

상기 평균 입자크기는 70 내지 500㎛의 범위, 바람직하게는 75 내지 350㎛의 범위, 더욱 바람직하게는 100 내지 200㎛의 범위, 더욱 더 바람직하게는 120 내지 180㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 물질은 디사카라이드, 바람직하게는 락토오즈, 보다 바람직하게는 락토오즈-α-모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 폴리사카라이드는 스타치, 바람직하게는 포테이토 스타치인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 고체 제형은, 선택에 따라, 구점막, 바람직하게는 협측 및/또는 설하 투여를 위해 적합한, 경구투여 가능한 정제인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 혼합단계 및 과립 형성단계는 합쳐진 공정에 적합한 단일 통합 장치(single integrated machinery) 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 습윤제는 물 및 물과 알코올, 바람직하게는 에탄올의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 디사카라이드 및 폴리사카라이드 모두가 상기 혼합단계에서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서,

디사카라이드와 폴리사카라이드 간의 비는 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10 및, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:2인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 부형제, 희석제 및 담체의 총 합계량은, 약학적 조성물의 5 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 내지 99 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

데스모프레신 아세테이트를, 고체 제형 단위 당 20 내지 600㎍의 데스모프레신 아세테이트를 제공하는 양으로 사용하고, 부형제, 희석제 또는 담체와 사용 및 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,

고체 제형의 각 단위는 5kp 이상의 경도로 압축되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제38항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 수득되는 고체 제형으로서의 약학적 조성물.