KR20080041602A - 아모르파-4,11-디엔의 아르테미시닌 및 아르테미시닌전구체로의 전환 - Google Patents

아모르파-4,11-디엔의 아르테미시닌 및 아르테미시닌전구체로의 전환 Download PDF

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키스 킨케이드 레일링
닐 스티븐 레닝어
데릭 제임스 맥피
칼 조셉 피셔
데니스 앤 오키
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아미리스 바이오테크놀로지스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 아모르파-4,11-디엔의 아르테미시닌 및 다양한 아르테미시닌 전구체로의 전환 방법에 관한 것이다.

Description

아모르파-4,11-디엔의 아르테미시닌 및 아르테미시닌 전구체로의 전환 {CONVERSION OF AMORPHA-4,11-DIENE TO ARTEMISININ AND ARTEMISININ PRECURSORS}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2005년 5월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제 60/685,713호; 2006년 2월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제 60/775,517호 및 2006년 5월 23 일에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제 11/419,975호에 우선하여 청구하고, 각 출원은 모든 목적에 대해 그 전체가 본원에 참고로서 포함된다.
약 2억 7천만인이 말라리아에 전염되고, 이로 인해 말라리아는 세계 주요 전염성 질환 중 하나이다. 따라서, 신규 항말라리아제 개발 및 항말라리아제를 제조하는 대안적 방법은 중요한 세계 건강 목표이다.
이러한 항말라리아제 중 하나는 아르테미시닌 (표 1 중 화합물 4) 이다. 아르테미시닌은 전통적 중국 약초 아르테미시아 안누아 (Artemisia annua) 이고, 이는 1000 년 동안 중국에서 열 증상을 조절하는데 이용되어 왔다. 과학적 문헌에서, 아르테미시닌을 또한 이의 중국 이름인 큉하오수 (Quighaosu) 로 종종 칭한다. 이 분자의 특성 및 구조를 이해하는 것은 최근 진보되어 왔다. 상기 화합물은 1972 년에 처음 분리되었다. 이의 항말라리아 작용은 1979 년에 발견되었다 [Chinese Med.J., 92: 811 (1979)]. 상기 분자의 전합성은 1983 년에 완성되었다 [Schmid, G., Hofheinz, W., J. Am. Chem. Soc., 105: 624 (1983)].
아르테미시닌 4 의 제조는 몇몇 방법을 통해 달성될 수 있다. 한 방법은 아르테미시아 안누아로부터 아르테미시닌을 추출하는 것을 포함한다. 상기 방법의 단점은 식물로부터 아르테미시닌의 수율이 낮고 일정하지 않는 것 (0.01 내지 0.8 %) 이다 ([Wallart 등, Planta Med 66: 57-62 (2000)]; [Abdin 등, Planta Med 69: 289-299 (2003)]). 대체 제조 방법은 아르테미시아 안누아로부터 아르테미시닌 전구체, 아르테미신산 (표 1 중 화합물 2) 을 추출하고, 이어서 합성적으로 이 분자를 아르테미시닌으로 전환하는 것을 포함한다. 2 는 4 보다 약 10 배 높은 수준으로 아르테미시아 안누아에 존재할 수 있기 때문에, 전자의 후자로의 전환은 대량의 처리된다. 그러나, 아르테미시아 안누아로부터의 아르테미신산의 수율은 가변적이고, 아르테미시아 안누아의 빠른 성장에도 불구하고, 상기 식물의 세계 공급량은 아르테미신산 및 아르테미시닌에 대한 세계 요구량의 10 % 미만을 충족시키는 것으로 현재 추정된다. 따라서, 아르테미신산은 일반적으로 수득되기 곤란하고 [Haynes 등, Chem. Bio. Chem., 6: 659-667 (2005)], 아르테미시닌 잔류물을 제조하는 경제적이고 확장성있는 방법이 필요하다.
디히드로아르테미신산 (DHAA, 표 1 중 화합물 3) 을 통해 아르테미신산의 아르테미시닌으로의 전환에 대한 합성 방법은 Roth 등의 미국 특허 일련번호 4,992,561 에 기재되어 있다. 따라서, DHAA 3 의 신뢰성 및 비용-효과가 있는 원인은 항말라리아 화합물 아르테미신 4 를 제조하는 입증할 수 있는 방법에 대한 중요한 단계를 제공할 것이다. 본 발명은 이를 그리고 기타 필요성을 처리한다.
DHAA 3 을 합성하는 하나의 가능한 방법은 세스퀴테르펜 탄화수소 아르모파-4,11-디엔 (표 1 중 화합물 1), 접근하기 쉬운 개시 물질로 개시한다. 재조합 기술을 통해 아모르파-4,11-디엔을 제조하는 방법은 Keasling 등의 미국 특허 출원 일련번호 20040005678 에 기재되어 있다. 아모르파-4,11-디엔의 대규모 제조 방법은 또한 미국 특허 출원 일련번호 20040005678 에 기재되어 있다.
아모르파-4,11-디엔 1 의 DHAA 3 으로의 변환은 고리내 알켄 (C4 - C5) 의 존재 하에서 고리외 알켄 (C11 - C12) 의 선택적 관능화를 요구한다.
관능화 알켄의 선택적 에폭시드화에 대한 신뢰성 있고 강한 방법, 예를 들어 잘 알려진 알릴 알코올의 샤프리스 (sharpless) 에폭시화가 가능하지만, 비관능화계의 선택적 변형은 일반적으로 도달하기 곤란하다. 예를 들면, Thomas 및 Bessiere [Nat. Prod. Rep., 291 (1989) 및 거기에 인용된 참고문헌] 은, 고리내 및 고리외 이중결합을 모두 포함하는 (+)리모넨의 경우에, 고리외 결합이 잠재적 산화제에 입체적으로 더욱 접근하기 쉽지만, 고리내 이중결합이 우선적으로 에폭시화된다고 교시한다. 이러한 사실은 고리내 이중 결합의 보다 강한 친핵성에서 기인한다 (도 Ⅰ).
Figure 112007094010522-PCT00001
고리내 이중 결합의 존재 하에서 일반적인 에폭시화제를 사용한 고리외 이중 결합의 에폭시화는 통상 고리내 모노에폭시드가 우세한 모노- 및 디-에폭시드의 혼합물을 생성한다. 예를 들어, 과산으로의 (+)리모넨 (도 1 중 화합물 23) 의 에폭시화는 단지 10 %의 고리내 모노에폭시드를 함유하는 에폭시드 혼합물을 생성한다. 다양한 기타 방법은 단지 이러한 비율에서 적절하게 변화시킨다.
산소 공여체의 존재 하에서 금속살렌, 금속포르피린 또는 기타 큰 금속 착물과 같은 입체적으로 필요한 산화제를 사용하여, 보다 적게 방해된 고리외 알켄으로의 리모넨의 에폭시화를 지시하는 시도가 있었다. 그러나, 보고된 가장 입체적으로 방해된 포르피린을 사용하는 경우에도, 선택성이 불량하다고 (50 내지 60 %) 발견되었다 [Suslick 등, J. Am. Chem. Soc., 118: 5708-5711 (1996)]. 최근, 고리외 모노에폭시드에 대한 보다 높은 선택성은 크산토박터 (Xanthobacter) 의 독특한 스트레인을 사용하는 생체내 변화 [van der Werf 등, J. Biotechnol. 84: 133], 및 폴리옥소바나도메탈레이트 촉매 및 과산화수소를 사용한 화학적 산화에 의해 [Mizuno 등, Angew. Chem. Int. Ed., 44: 5136 (2005)] 달성되었다. 그러나, 전술한 촉매의 합성은 다루기 어렵다. 따라서, 화학적 합성을 통해 선택적 으로 (+)-리모넨의 고리외 에폭시드를 수득하기 위한 선택의 본 방법은, 고리외 알켄의 에폭시화 전에 그리고 고리내 알켄의 재생 후에, 고리내 알켄의 보호를 필ㄹ요로 한다 [Almeida 등, Synth. Commun., 35: 1285 (2005)].
선행 기술은 고리내 이중결합 주위에서 벌키한 촉매 및 증가된 입체장애의 동시 사용은 상기 알켄의 더 높은 반응성을 넘어서는데 불충분할 수 있다고 교시한다. Maraval 등 [J. Catalysis, 206: 349 (2002)] 은, 교두보 탄소가 고리내 알켄 위치에서 입체 장애를 제공하지만 고리외 알켄이 입체적으로 방해받지 않는 사실에도 불구하고, 다수의 상이한 금속포르피린 촉매를 사용한 모노테르펜 유도 기질 5-비닐-2-노르보르넨 (화합물 24) 의 에폭시화가 고리내 모노-엑소-에폭시드 (화합물 25) 로 이르게 한다고 교시한다.
Figure 112007094010522-PCT00002
세스퀴테르펜 기질의 선택적 에폭시화는 유사하게 진행된다. 예를 들어, (+) 발렌켄 (하기 화합물 26)의 경우에, 과산으로의 에폭시화는 3.5:1 의 고리내 모노에폭시드 및 디에폭시드의 혼합물을 생성한다 [Shaffer 등, J. Org. Chem., 47: 2181 (1975)].
Figure 112007094010522-PCT00003
(+) 발렌켄의 고리내 모노에폭시드의 위치선택적 합성이 보고되어 있지만 [Ali 등, Tetrahedron Lett, 47: 8769 (2002)], 고리외 모노에폭시드는 아직까지 선택적으로 합성되지 않는다. 상기 분자는 (+) 발렌켄의 m-클로로퍼벤조산 산화 또는 자낭균 캐토뮴 글로보섬 (Chaetomium globosum) 으로 동일한 기질의 생물 변환으로부터 생성된 산화 생성물의 복합 혼합물의 부성분으로서 특징지어졌다 [Berger 등, Appl. Microbiol. Biotechnol., 67: 477 (2005)]. 상기 분자는 또한 알라스칸 황색 백향목 (Alaskan yellow cedar) 으로부터 매우 적은 양으로 분리되고, 강력한 살충 특성이 있다고 발견되었다 (Dolan 등, 미국 특허 출원 2005/0187289).
따라서, 하나 이상의 고리내 이중 결합을 포함한 기질 분자에서 고리외 이중결합의 선택적 산화를 위한 합성 방법은 당업계에 유의적인 진보를 나타낼 것이다. 본 발명은 이를 그리고 기타 필요성을 처리한다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 고리내 알켄보다 고리외 알켄을 위치선택적으로 에폭시화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 기질 및 에폭시화 산화제 및 금속포르피린과 금속살렌에서 선택된 구성원을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 고리내 알켄보다 고리외 알켄을 위치선택적으로 디히드록시화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 기질 및 전이금속 기재 산화제 또는 촉매를 포함하는 디히드록시화제를 접촉시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 아모르파-4,11-디엔으로부터 디히드로아르테미시닌산을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아르테미시닌 및 아르테미시닌 유사체를 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 화합물을 대량으로 합성하는데 이용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
Ⅰ. 약어 및 정의
DHAA = 디히드로아르테미신산.
달리 설명되지 않는 경우, 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전 포화, 단일- 또는 다중불포화될 수 있고, 의도된 탄소수를 갖는 (즉, C1 내지 C10 은 탄소수 1 내지 10 을 의미함) 2- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)에틸, 시클로프로필메틸, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체와 같은 기를 포함한다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합이 있는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 달리 지시되지 않는 경우, 용어 "알킬"은 또한 이하에서 "헤테로알킬", "시클로알킬" 및 "알킬렌"으로 보다 상세히 정의된 알킬의 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬렌"은 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하고, -CH2CH2CH2CH2-로 예시된다. 통상적으로, 알킬기는 탄소수가 1 내지 24 일 것이고, 탄소수가 10 이하인 알킬기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 단쇄 알킬 또는 알킬렌기이고, 일반적으로 탄소수가 8 이하이다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"는 각각 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 분자의 잔기에 결합된 알킬기를 갖는 기를 칭한다. 유사하게, 용어 "디알킬아미노"는 -NR'R" (여기서, R 기가 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있음) 를 칭하는 종래의 의미에서 사용된다.
달리 설명되지 않는 경우, 자체로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "아실" 또는 "알카노일"은 안정한 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 알칸 라디칼 중 하나 이상의 말단 상에서 명시된 탄소원자수 및 아실 라디칼로 이루어진다.
달리 설명되지 않는 경우, 자체로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 안정한 직쇄 또는 분지쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 명시된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S (여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 헤테로원자 Si 는, 알킬기가 분자의 잔기에 결합된 위치를 포함한, 헤테로알킬기의 임의의 위치에 놓일 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3 을 포함한다. 2 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있고, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 CH2-O-Si(CH3)3 이다. 용어 "헤테로알킬"에는 또한 이하에서 "헤테로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬"로 보다 상세히 기재된 라디칼을 포함한다. 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하고, -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- 로 예시된다. 헤테로알킬렌기에 대해서, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 일부 또는 모두를 차지할 수 있다. 더욱더, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 방향은 포함되지 않는다.
달리 설명되지 않은 경우, 자체로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환형 이형을 나타낸다. 부가적으로, 헤테로시클로알킬에 대해, 헤테로원자는, 헤테로사이클이 분자의 잔기에 결합된 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함한다.
달리 설명되지 않는 경우, 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 부가적으로, "플루오로알킬"과 같은 용어는 모노플루오로알킬 및 폴리플루오로알킬을 포함하는 것을 의미한다.
달리 설명되지 않는 경우, 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 (예컨대, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬) 사용된 용어 "아릴"은, 함께 융합되거나 공유결합되는 단일 고리 또는 다중 고리 (3 이하의 고리) 일 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 고리원을 갖는 아릴기이다. 통상적으로, 고리는 각각 N, O 및 S (여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화됨) 에서 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 포함한다. "헤테로아릴"기는 헤테로원자를 통해 분자의 잔기에 결합될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 전술한 아릴 고리계에 대한 치환기는 하기 허용가능한 치환기의 군에서 선택된다. 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기 (예컨대, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등) 또는 헤테로알킬기 (예컨대, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등) 에 결합된 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
각각의 상기 용어 (예컨대, "알킬", "헤테로알킬" 및 "아릴") 는 지시된 라디칼의 포화 및 불포화 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 이하에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로서 종종 언급되는 기를 포함함) 에 대한 치환기는 0 내지 (2N+1) 의 범위의 수로 (식 중, N 은 이러한 라디칼 중 총 탄소수임), 예를 들어: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -CN 및 NO2 에서 선택된 다양한 기일 수 있다. 각각 R', R" 및 R'"는 독립적으로 수소, 비치환 (C1 내지 C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환 아릴, 1 내지 3 의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴-(C1 내지 C4)알킬기로 언급된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합된 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 상기 치환기로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬 (예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등) 과 같은 기를 포함하는 것을 의미한다고 이해할 것이다.
유사하게, 아릴기에 대한 치환기는 다양하고, 0 내지 방향족 고리계에서 오픈 원자가의 총 수의 범위의 수로 다음에서 선택된다: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1 내지 C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1 내지 C4)알킬 (식 중, R', R" 및 R'"은 독립적으로 수소, (C1 내지 C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환 아릴, (비치환 아릴)-(C1 내지 C4)알킬, (비치환 아릴)옥시-(C1 내지 C4)알킬 및 퍼플루오로(C1 내지 C4)알킬에서 선택됨).
아릴 고리의 인접 원자 상에 2 개의 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U- (식 중, T 및 U 는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고, 아래 첨자 q 는 0 내지 2 의 정수임) 의 치환기로 임의 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 고리의 인접 원자 상에 2 개의 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B- (식 중, A 및 B 는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일결합이고, r 은 1 내지 3 의 정수임) 의 치환기로 임의 대체될 수 있다. 이와 같이 형성된 신규 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 고리의 인접 원자 상에 2 개의 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t- (식 중, s 및 t 는 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고, X 는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'- 임) 의 치환기로 임의 대체될 수 있다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 중 치환기 R'는 수소 또는 비치환 (C1 내지 C6)알킬에서 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는, 예를 들어, 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si) 를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 및 개별 이성질체는 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 이루는 하나 이상의 원자에서 비자연계 비율의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성이든지 아니든지, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변화는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이탈기"는 반응에서 기질로부터 이탈되는 기질의 부분을 칭한다. 이탈기는 결합 전자로 가져가는 안정한 종으로서 대체되는 원자 (또는 원자군) 이다. 통상적으로, 이탈기는 음이온 (예컨대, Cl-) 또는 중성 분자 (예컨대, H2O) 이다. 전형적인 이탈기는 할로겐, OC(O)R9, OP(O)R9R10, OS(O)R9 및 OSO2R9 이다. R9 및 R10 은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬에서 선택된 구성원이다. 유용한 이탈기는, 제한되지는 않지만, 기타 할로겐화물, 술폰산 에스테르, 옥소늄 이온, 알킬 퍼클로레이트, 술폰산염, 예컨대 아릴술포네이트, 암모니아알칸술포네이트 에스테르 및 알킬플루오로술포네이트, 포스페이트, 카르복실산 에스테르, 카르보네이트, 에테르 및 불화 화합물 (예컨대, 트리플레이트, 노나플레이트, 트레실레이트), SR9, (R9)3P+, (R9)2S+, P(O)N(R9)2(R9)2, P(O)XR9X'R9 (식 중, R9 는 독립적으로 이 문단에서 제공된 구성원에서 선택되고, X 및 X' 는 S 또는 O 임) 를 포함한다. 반응 조건의 특정 설정에 적절한 상기 및 기타 이탈기의 선택은 당업자의 능력 안에 있다 (예를 들어, [March J, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1992]; [Sandler SR, Karo W, ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd Edition, Academic Press, Inc., 1983]; 및 [Wade LG, COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, John Wiley and Sons, 1980] 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, "보호기"는 특정 반응 조건 하에서 실질적으로 안정하지만 상이한 반응 조건 하에서 기질로부터 이탈되는 기질의 부분을 칭한다. 보호기는 또한 본 발명의 화합물의 방향족 고리 성분을 직접 산화시키도록 선택될 수 있다. 유용한 보호기의 예에 대해서는, 예를 들어, [Greene 등, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1999]를 참조한다.
용어 "키랄성 전이금속 촉매"는, 제한되지는 않지만, Ni, Pd, Pt, Ru, Rh, Re 또는 이들 원소의 혼합물을 포함하는 전이금속을 포함한 촉매를 칭한다. 키랄성 전이금속 촉매는 또한 이를 사용하는 반응에 광학선택성을 제공한다고 당업계에 알려진 하나 이상의 키랄성 리간드를 포함한다. 이러한 키랄성 전이금속 촉매는 균질성 (즉, 반응 매질 중 용해) 또는 불균질성 (즉, 반응 매질 중 불용해) 일 수 있다. 키랄성 전이금속 촉매는 또한 추가로, 제한되지는 않지만, 탄소, 실리카, 알루미나, 무기염 또는 중합체성 물질과 같은 불용해성을 제공하는 고체 지지체를 포함할 수 있다.
용어 "금속살렌"은 금속, 종종 Mn 및 Ti, V, Ru, Co, Cr 등, 및 광학적 활성 N,N'-에틸렌비스(살리실리덴아미나토)리간드를 포함하는 촉매를 칭하고, 이는 살리실알데히드 유도체, 디아민 및 금속 이온의 반응에서 생성된다.
용어 "금속포르피린"은, 메틸렌 다리로 함께 연결된 4 개의 피롤 고리로 형성된 치환 또는 비치환 구조로 이루어지고, 금속 이온을 둘러싸고, 금속 이온의 산화 상태에 따라 부가적 리간드 및 반대 이온을 통상 포함하는 천연 또는 합성 물질을 칭한다. 중요한 천연 금속포르피린은 엽록소 및 혈액 중 헴을 포함하고, 이는 자연적 산화 과정에 참여한다. 다수의 합성 금속포르피린은 적합한 산소 공여체의 존재 하에서 산화 촉매로서 작용하여 이러한 모조 천연 촉매로 알려진다.
용어 "위치선택적"은 반응을 진행하여 기질 내 한 위치에서 반응으로부터 생성된 생성물이 기질 내 다른 위치에서 반응으로부터 생성된 생성물 이상으로 형성되는 화학 반응의 경향을 칭한다. 예를 들어, 동일한 기질 내 다른 알켄 결합에 비해 하나의 알켄 결합에서 우세적으로 에폭시화되는 경우, 에폭시화 반응을 위치선택적이라 칭한다.
Ⅱ. 서론
한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 고리내 알켄을 포함한 기질 분자에서 고리외 알켄의 위치선택적 에폭시화 및 위치선택적 디히드록시화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 아모르파-4,11-디엔 (표 1 중 화합물 1) 을 디히드로아르테미신산 (표 1 중 화합물 3) 으로 전환하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 아모르파-4,11-디엔 1 을 아르테미시닌 (표 1 중 화합물 4) 으로 전환하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 또한 대량으로 화합물을 합성하는데 이용될 수 있다. 하기 표 1 은 본 발명에서 상응하는 화합물의 명칭 및 구조를 제공한다.
[표 1]
Figure 112007094010522-PCT00004
Figure 112007094010522-PCT00005
Ⅲ. 고리내 알켄보다 고리외 알켄의 위치선택적 산화
Ⅲ. a.) 에폭시화
한 양태에서, 본 발명은 고리내 알켄보다 고리외 알켄을 위치선택적으로 에폭시화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 기질 및 에폭시화제 및 금속포르피린과 금속살렌에서 선택된 구성원을 접촉시키는 것을 포함한다.
기질이 하나의 고리외 이중 결합 및 하나의 고리내 이중 결합을 포함하는 전형적 구현예에서, 고리외 에폭시드 (Ex) 대 고리내 에폭시드 (En) 및 최종 반응 혼합물 중 디에폭시드 (Di) 의 비율 (r) [r = Ex/(En + Di)] 은 약 50 % 내지 약 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 55 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 60 % 내지 약 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 65 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 70 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 75 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 80 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 85 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 90 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 95 % 내지 100 %이다.
전형적 구현예에서, 금속포르피린 또는 금속살렌 중 금속은 전이금속이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 전이금속은 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 루테늄 및 팔라듐에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적 구현예에서, 금속포르피린 중 포르피린 부분은 TPP, TTMPP 및 TTP 에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적 구현예에서, 에폭시화 산화제는 산소, 과산화물, 과산, 차아염소산염, 퍼옥시디설페이트 (S2O8 2 -), 디옥시란, 요오도실벤젠 (PhIO) 및 이들의 조합에서 선택된 구성원이다. 전형적 구현예에서, 과산화물은 과산화수소 및 t-BuOOH 에서 선택된 구성원이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 과산은 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) 이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 퍼옥시디설페이트는 나트륨 퍼옥시디설페이트 (Na2S2O8), 칼륨 퍼옥시디설페이트 (K2S2O8) 및 암모늄 퍼옥시디설페이트 (NH4)2S2O8 에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적 구현예에서, 산화제는 화학정량적 과량으로 사용된다. 전형적 구현예에서, 산화제는 약 1.1 내지 약 10 당량의 화학정량적 과량으로 사용된다. 바람직한 구현예에서, 산화제는 약 4 내지 6 당량의 화학정량적 과량으로 사용된다.
전형적 구현예에서, 에폭시화 반응의 기질은 자연적으로 생성된 화합물 및 합성 기질로부터 선택된 구성원이다. 바람직한 구현예에서, 기질은 환형, 불포화 탄화수소이다. 전형적 구현예에서, 기질은 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜 및 트리테르펜에서 선택된 구성원이다.
추가의 전형적 구현예에서, 세스퀴테르펜 기질은 아모르판, 발렌칸, 카디난, 에레모필란, 구아이안, 게르마크란 및 유데스만에서 선택된 구성원이다. 다른 탄소 골격을 갖는 세스퀴테르펜은 또한 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
전형적 구현예에서, 세스퀴테르펜은 아모르파-4,11-디엔 1 이다.
전형적 구현예에서, 촉매량의 금속포르피린 Mn(2,6-Cl2TPP)Cl 및 산소원으로서의 화학정량적 과량 (5 당량) 의 과산화수소로 아모르파-4,11-디엔 1 을 처리하여, 상응하는 고리외 모노에폭시드 10 을 바람직하게 형성한다. 전형적 구현예에서, 화합물 10 은 에폭시화 반응의 유일한 검출가능한 생성물이다 (실시예 3.2.).
또 다른 전형적 구현예에서, 촉매량의 금속포르피린 Mn(2,6-Cl2TPP)Cl 및 산소원으로서의 화학정량적 과량 (5 당량) 의 과산화수소로 세스퀴테르펜 (+) 발렌켄 (화합물 26) 을 처리하여, 상응하는 고리외 모노에폭시드 31 을 바람직하게 형성한다. 전형적 구현예에서, 화합물 31 은 에폭시화 반응의 유일한 검출가능한 생성물이다 (실시예 8).
Ⅲ. b.) 디히드록시화
제 2 양태에서, 본 발명은 고리내 알켄보다 고리외 알켄을 위치선택적으로 디히드록시화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 전이금속 기재 산화제 또는 촉매를 포함하는 디히드록시화제와 기질을 접촉시키는 것을 포함한다.
기질이 하나의 고리외 이중 결합 및 하나의 고리내 이중 결합을 포함하는 전형적 구현예에서, 고리외 디올 (Ex1) 대 고리내 디올 (En1) 및 최종 반응 혼합물 중 두 이중 결합 모두가 디올로 산화되는 생성물 (Di1) 의 비율 (r1) [r1 = Ex1/(En1 + Dil)] 은 약 50 % 내지 약 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 55 % 내지 약 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 60 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 65 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 70 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 75 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 80 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 85 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 90 % 내지 100 %이다. 또 다른 전형적 구현예에서, 상기 비율은 약 95 % 내지 100 %이다.
전형적 구현예에서, 디히드록시화제 중 산화제는 4산화오스뮴 (OsO4) 및 4산화루테늄 (RuO4) 에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적 구현예에서, 디히드록시화제는 추가로 1차 산화제의 재생을 위한 공-산화제를 포함한다. 전형적 구현예에서, 공-산화제는 과산화물, 과산, 3차 아민 N-옥시드, K3Fe(CN)6, 아염소산염, I2, 셀렌옥시드 및 퍼옥시설페이트 (S2O8 2 -) 에서 선택된 구성원이다. 바람직한 구현예에서, 3차 아민 N-옥시드는 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) 이다.
전형적 구현예에서, 디히드록시화 반응의 기질은 자연적으로 생성된 화합물 및 합성 화합물에서 선택된 구성원이다. 바람직한 구현예에서, 기질은 환형, 불포화 탄화수소이다. 전형적 구현예에서, 디히드록시화 반응을 위한 기질은 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜 및 트리테르펜에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적 구현예에서, 세스퀴테르펜은 아모르판, 발렌칸, 카디난, 에레모필란, 구아이안, 게르마크란 및 유데스만에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적 구현예에서, 세스퀴테르펜은 아모르파-4,11-디엔 1 이다.
고급 치환 올레핀이 통상적으로 저급 치환 올레핀보다 신속하게 산화된다고 당업자에게 알려져 있다 [Sharpless, K. B. 및 Anderson, P. G. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7047-7048]. 덜 치환된 올레핀이 말단 올레핀과 경쟁하여 놓일 때, 산화 반응의 선택성이 감소한다는 것이 또한 명백하다. 이러한 예에서, 생성물의 혼합물이 관찰된다 [Sharpless, K. B. 및 Gernard, D. X., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 7570-7571]. 디히드록시화제의 예는 [March, loc. cit., 페이지 822-825] 또는 [Larock, loc. cit. 페이지 996-1001] 및 이의 참고문헌에서 발견할 수 있다.
전형적 구현예에서, 본 발명은 생성된 1,2-디올의 과산화를 방지하고 산화된 결합의 산화 이탈을 방지하면서 고리내 알켄의 존재 하에서 고리외 알켄을 위치선택적으로 디히드록시화하는 방법을 제공한다. 전형적 구현예에서, 본 발명은 세스퀴테르펜의 디히드록시 유도체를 위치선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 또 다른 전형적 구현예에서, 촉매량의 4산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) 로 (+) 발렌켄 26 을 산화하여, 고리외 디올 32 를 바람직하게 형성한다. 전형적 구현예에서, 발렌켄 32 의 고리외 디올은 유일한 검출가능한 산화 생성물이다 (실시예 9).
또 다른 전형적 구현예에서, 촉매량의 4산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) 로의 아모르파-4,11-디엔 1 의 산화는 고리외 디올 11 을 바람직하게 형성한다. 전형적 구현예에서, 고리외 디올 11 은 검출가능한 유일한 산화 생성물이다.
Ⅳ. 아모르파 -4,11- 디엔 1 로부터의 DHAA 3 의 합성
한 양태에서, 본 발명은 아모르파-4,11-디엔, 1 로부터 DHAA, 3 을 제조하는 방법을 제공한다. 1 의 3 으로의 변환은 1 중 C11-C12 이중 결합의 환원 및 C12 에서 카르복실산 관능기의 도입을 통해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 원자 넘버링은 표 1 중 4 에 대한 반응식을 넘버링하는 것과 일치한다. C7-C11 결합 주위에 자유 회전으로 인하여, 본 발명의 대안적 구현예에서, 상기 동일한 변환이 1 상에서의 C11-C12 이중 결합의 환원 및 C13 에서 카르복실산 관능기의 도입에 의해 달성될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 이러한 변환이 임의의 특정 순서로 수행되지 않아야 하고, 즉, 산소 함유 관능기를 우선 도입한 후 이중 결합 환원 또는 역으로 수행되는 것이 바람직할 수 있고, 시약의 적합한 선택에 의해 이중 결합을 환원하고 단일 단계에서 산소를 도입하는 것이 가능할 수 있다고 인지될 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 아모르파-4,11-디엔 1 중 고리외 이중 결합은 위치선택적 에폭시화 및 위치선택적 디히드록시화에서 선택된 메커니즘에 의해 관능화된다.
Ⅳ. a.) 화합물 5 를 통한 아모르파 -4,11- 디엔 1 의 DHAA 3 으로의 전환
본 발명의 한 구현예에서, 아모르파디엔 (표 1 중 화합물 1) 은 반응식 1 에 따라 화합물 5 를 통해 3 으로 전환된다. 화합물 5 의 알코올 부분은 실질적으로 카르복실산 부분으로 산화되어, DHAA 3 을 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112007094010522-PCT00006
1 의 5 로의 전환을 수행하는 방법은 다양하다. 전형적 구현예에서, 반응물은 선택적으로 고리내 알켄 부분보다 고리외 알켄 부분과 반응되도록 선택될 수 있다. 반응물은 또한 히드록시기가 항-마르코브니코브 (anti-Markovnikov) 배향으로 도입되도록 선택될 수 있다.
또 다른 전형적 구현예에서, 항-마르코브니코브 배향으로 고리외 알켄 부분에서 알코올 부분으로의 전환은 수소화붕소 첨가제에 의해 달성된다. 본 발명에서 사용하는 수소화붕소 첨가제는 다양하다. 상기 화합물은 다음을 포함한, 다수의 출판물에 기재되어 있다: [BORANES IN ORGANIC CHEMISTRY, H. C. Brown, Cornell University Press, 1972]; [ORGANIC SYNTHESES VIA BORANES, H. C. Brown, John Wiley & Sons Inc, 1975]; [ORGANOBORANES FOR SYNTHESES (ACS Symposium Series), P. V. Ramachandran 및 H. C. Brown, American Chemical Society, 2001]; 및 [Yadav, J. S. 등, ARKIVOC, 3: 125-139 (2003)]. 전형적인 구현예에서, 수소화붕소 첨가제는 보란이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 수소화붕소 첨가제는 배위된 안정화 종을 갖는 보란이다. 배위된 안정화 종의 예는, 제한되지는 않지만, 에테르, 황화물 및 아민을 포함한다.
또 다른 전형적인 구현예에서, 수소화붕소 첨가제는 에틸보란과 같은 모노알킬보란이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 수소화붕소 첨가제는 디에틸보란과 같은 디알킬보란이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 수소화붕소 첨가제는 시클로헥실보란과 같은 모노시클로알킬보란이다. 일부 전형적인 구현예에서, 수소화붕소 첨가제는 디시클로알킬보란, 예컨대 디시클로헥실보란 또는 더욱 복잡한 종 예컨대 카테콜보란 또는 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (BBN)이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 유기금속성 촉매의 존재 하에서 수소화 붕소 첨가 반응하여, 위치- 및 입체선택성이 강화된다. 이러한 유기금속성 종의 예는 Rh 및 Ir 화합물을 포함한다 ([Evans, D.A. 등, J. Am. Chem. Soc., 114: 6677-6679 (1992)] 또는 [Burgess, K. 등, J. Org. Chem., 53: 5179-5181 (1988)] 참조).
5 의 DHAA 3 으로의 전환은 1차 알코올을 카르복실산으로 산화되도록 선택된 반응물을 사용하여 1 단계로 달성될 수 있다. 전형적인 산화제는 [ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, March, J., John Wiley & Sons, 1992, 4th Ed.] 에 기재되어 있다. 이러한 산화제는 크롬산 [ORGANIC CHEMISTRY, Wade, L. G., Prentice Hall, 2003, 5th Ed., Chapters 10, 11 및 12], 존스 시약 (Jones reagent) (아세톤 중 희석된 크롬산 용액) ([상기 Wade, L. G.]; [Yadav, J. S. 등, ARKIVOC, 3: 125-139 (2003)]), 과망간산염 [Rankin, K. N. 등, Tetrahedron Lett. 39: 1095 (1998)], 질산 ([OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, Hudlicky, M., American Chemical Society, 1990]; [COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, Larock, R. C., VCH, 1989, p.93]), H5IO6/CrO3 [Zhao, M. 등, Tetrahedron Lett. 39: 5323 (1998)], 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (TEMPO)/NaClO/NaClO2 [Zhao 등, J. Org. Chem., 64: 2564 (199)], 피리디늄 디크로메이트 (PDC)/디메틸포름아미드 [Corey, E. J. 등, Tetrahedron Lett., 399 (1979)], Na2WO4/수성 H2O2/상 이동 촉매 [Noyori 등, J. Am. Chem. Soc., 119: 12386 (1997)], 트리클로로이소시아누르산/RuCl3 [Ikanuka 등, Org. Proc. Res. Dev., 8: 931 (2004)] 을 포함한다. 전형적인 구현예에서, 산화제는 존스 시약이다.
Ⅳ. b.) 5 및 7 을 통한 아모르파 -4,11- 디엔 1 의 DHAA 3 으로의 전환
대안적으로, 5 의 3 으로의 산화는 두 단계로 달성될 수 있고, 이는 상응하는 알데히드 7 로의 5 의 산화 및 3 으로의 7 의 후속 산화를 수반한다.
[반응식 2]
Figure 112007094010522-PCT00007
알코올의 알데히드로의 변환에 대한 산화제의 예는 [COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS: A GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd ED, R. C. Larock, Wiley, 1999, 페이지 1234-55] 에 나열되어 있지만, 알데히드의 카르복실산으로의 산화를 수행하는 시약은 [METHODS FOR THE OXIDATION OF ORGANIC COMPOUNDS, A. H. Haines, Academic Press, 1988, 페이지 241-43 및 423-428]; [Larock, loc. cit., 페이지 838-840]; [Hudlicky, loc.cit., p.174-180]; [Dalancale 등, J. Org. Chem., 51: 567 (1986)]; 및 [Uskokovic 등, J. Org. Chem. 58: 832 (1993)] 에 나열되어 있다.
Ⅳ.c.) 화합물 6 을 통한 아모르파 -4,11- 디엔 1 의 DHAA 3 으로의 전환
본 발명의 대안적 구현예에서, 아모르파-4,10-디엔 1 은 반응식 3 에서 개요된 방법 중 하나를 통해 DHAA 3 으로 전환된다.
[반응식 3]
Figure 112007094010522-PCT00008
반응식 3 에 따르면, C11-C12 이중 결합에 작용하지 않고, 알코올 관능기는 1 의 C13 에서 도입되고, 아모르파-4,11-디엔-13-올 6 과 같은 화합물을 생성한다. 이때, 화합물 6 은 2 로의 1-단계 산화에 의해 DHAA 3 으로 전환되어, C11-C12 이중 결합의 환원으로 3 을 생성할 수 있다. 대안적 구현예에서, 6 은 2-단계 변환을 통해 2 로 전환될 수 있고, 여기서, 6 은 우선 알데히드 8 로 전환되고, 이어서 추가로 산화되어 2 를 생성한다. 이중 결합의 환원은 전체 합성 내 상이한 단계에서 수행될 수 있다. 합성 방법을 선택함에 있어서의 고려 사항은 비용, 출발 물질의 시판성, 시약 취급의 용이성, 전체 공정의 환경 친화성, 수율, 입체선택성, 및 중간체 및 생성물의 정제의 용이성을 포함한다. 상기 고려사항을 잘 생각하면서, 6 → 5 → 3, 6 → 2 → 3, 6 → 5 → 7 → 3, 6 → 8 → 7 → 3 및 6 → 8 → 2 → 3 에서 선택된 순서로 DHAA 3 을 합성하는 것이 유리할 수 있다.
1 의 6 으로의 전환은 다양한 방법으로 달성될 수 있다. Broaddus 등 (미국 특허 3,658,925; [J. Am. Chem. Soc., 94: 4298-4306 (1972)]) 은 n-부틸리튬-테트라메틸에틸렌-디아민 (TMEDA) 착물로 처리한 후, 생성된 C11-C13 음이온의 공기 산화를 통해 3 과 동등한 화합물을 제조하였다. Chastain 등의 미국 특허 일련번호 5,574,195 는 상기 동일한 변환을 달성하는 유효한 방법이 보레이트 에스테르로 중간체 알릴 음이온을 반응시킨 후 과산화수소로 생성된 보레이트를 산화하는 것임을 교시한다.
상기 변환을 수행하는 간접적인 방법은 "엔" 할로겐화를 수반하여, 화합물 9 (X = 할로겐) 를 생성한 후, 이러한 화합물의 가수분해에 대한 알려진 불안정성의 이점을 이용하여 OH기에 대한 할로겐이 교환에 작용하여, 6 과 같은 화합물을 생성한다. 상기 "엔" 할로겐화를 달성할 시약은, 제한되지는 않지만, [March, loc. cit., 페이지 694-697]에 기재된 시약 및 기타, 예컨대 빌스마이어 시약 (Vilsmeier reagent)/H2O2 [Li 등, Tetrahedron Asymmetry, 9: 2607 (1996)], 차아염소산 칼슘/CO2 [Wolinski 등, J. Org. Chem., 47: 3148 (1982)] 또는 CeCl3/NaClO [Massanet 등, Tetrahedron Lett. 44: 6691-6693 (2003)] 를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, [March, loc. cit. p. 1193] 에 나열된 상기 목적에 대한 다수의 시약 중 임의의 시약을 사용하여, 직접 화합물 9 에서 화합물 8 로 가서, 알코올 단계를 뛰어 넘을 수 있다.
Ⅳ. c.) ⅰ.) 화합물 10, 11 및 6 을 통한 아모르파디엔 1 로부터의 DHAA 3 의 합성
본 발명의 한 구현예에서, 화합물 1 의 화합물 6 으로의 전환은 중간체 10 및 11 을 통해 달성된다 (반응식 4, 실시예 3.2.1 및 3.2.2).
[반응식 4]
Figure 112007094010522-PCT00009
반응식 4 에서, 화합물 1 의 고리외 (C11-C12) 알켄 부분은 적합한 시약과 반응하여, 에폭시드 관능기로 전환되어, 중간체 10 을 생성한다. 제 2 단계에서, 중간체 10 중 에폭시드 관능기는 가수분해적으로 열려, 디올 중간체 11 을 생성한다. 최종적으로, 중간체 11 중 C11 에 위치한 3차 히드록시기를 수반한 물의 선택적 제거는 이중 결합을 회복시키고 중간체 6 을 생성한다. 이어서, 중간체 6 은 본원에 기재된 바와 같이 DHAA 3 으로 전환된다. 상기 순서가 6 으로의 다른 방법 외에 보다 많은 합성 단계를 수반하지만, 수반된 반응이 통상적으로 매우 높은 수율을 제공한다는 것을 당업자는 안다. 대안적으로, 화합물 10 은 화합물 6 으로 직접 이성화될 수 있다. 화합물 10 및 11 은 신규 분자이다.
1 의 10 으로의 전환을 달성하는 시약은, 제한되지는 않지만, [March, loc. cit. 페이지 826-829] 및 거기에 인용된 참고 문헌에 나열된 시약을 포함한다. 에폭시화제에 대한 예는 상기에 제공되어 있다. 전형적인 구현예에서, 촉매량의 금속포르피린 Mn(2,6-Cl2TPP)Cl 및 산소원으로서의 화학정량적 과량 (5 당량) 의 과산화수소로 아모르파-4,11-디엔 1 을 처리하여, 상응하는 고리외 모노에폭시드 10 을 바람직하게 형성한다 (실시예 3.2.1).
아모르파-4,11-디엔의 목적하는 모노에폭시드의 선택적 형성 후, 화합물 10 은 열려, 디올 11 을 생성한다. 1,2-디올을 생성하는 에폭시드의 가수분해 열림은 잘 성립된 반응이고, 이는 다양한 용매계 중 산성 또는 염기성 촉매 모두 하에서 달성될 수 있다. 예는 [March, loc.cit., 페이지 376-377] 에 제공된다. 전형적인 구현예에서, 디올 11 은 농축 황산으로 에폭시드 10 을 처리하여 제조된다 (실시예 3.2.2).
탈수의 용이성이, 3차 알코올이 종종 극미량의 산의 존재 하에서 자발적으로 탈수되어 반응을 개시하는 정도로, α-분지형을 증가시킨다는 것은 당업계에 알려져 있다. 따라서, 당업자는 두 알코올 관능기는 중간체 11 에 존재한다고 예상하고, 3차 히드록시기 (C11 에서) 는 1차 히드록시기 (C12 에서) 보다 더욱 용이하게 제거되어, 중간체 6 의 합성에 대한 방법을 제공하여야 한다.
화합물 11 은 또한 아모르파-4,11-디엔-13-올 6 으로 전환될 수 있다. 특정 반응 조건 하에서, 화합물 11 중 3차 히드록시기는 자발적으로 제거되고, 디올 11 은 최종 타겟 6 과 혼합되어 발견된다. 알켄을 생성하는 알코올의 탈수는, [March, loc. cit., 페이지 1011-1012] 에 언급되어 있는 바와 같이, 다양한 시약으로 그리고 상이한 반응 조건 하에서 달성될 수 있다. 이러한 방법을 사용하여, 화합물 6 을 위한 제거 반응을 달성할 수 있다.
Ⅳ. c.)ⅱ.) 화합물 11 및 6 을 통한 아모르파디엔 1 로부터의 DHAA 3 의 제조
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화합물 1 의 화합물 6 으로의 변환은 중간체 11 을 통해 달성될 수 있다 (반응식 5).
[반응식 5]
Figure 112007094010522-PCT00010
제 1 단계에서, 화합물 1 의 고리외 (C11-C12) 알켄 부분은 적절한 시약으로 반응하여 디히드록시화되어, 중간체 11 을 생성한다. 제 2 단계에서, 화합물 11 은 중간체 11 중 C11 에서 3차 히드록시기의 제거에 의해 중간체 6 으로 전환되어, 상기 화합물 6 을 형성한다. 이어서, 화합물 6 은 본원에 기재된 바와 같이 DHAA 3 으로 전환된다.
기질 1 이 디히드록시화할 수 있는 두 알켄 관능기를 함유하고 중간체 11 을 통해 1 에서 6 으로의 반응이 제안된 순서로 진행됨이 고리내 (C4-C5) 결합의 존재 하에서 고리외 (C11-C12) 알켄 결합의 위치-선택적 디히드록시화를 달성함에 의존한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 전형적인 구현예에서, 상기 전환은 산화제를 사용하여 달성되고, 여기서 산화제는 4산화오스뮴 (OsO4) 및 4산화루테늄 (RuO4) 에서 선택된 구성원이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 반응식 6 에 개요된 바와 같이, 아모르파디엔 1 은 촉매량의 4산화 오스뮴 및 공-산화제 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) 로 처리하여, 1,2-디올 11 을 생성한다.
[반응식 6]
Figure 112007094010522-PCT00011
Ⅳ.d.) 화합물 6 의 DHAA 3 으로의 전환
화합물 6 의 DHAA 3 으로의 전환은 상이한 합성 방법을 통해 달성될 수 있다. 전형적 구현예에서, 화합물 6 중 히드록시기는 우선 산화되어, 아르테미신산 2 를 생성하고, 화합물 2 중 고리외 이중 결합은 이어서 환원되어, DHAA 3 을 생성한다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 화합물 6 중 고리외 이중 결합은 우선 환원되어, 화합물 5 를 형성한다. 화합물 5 중 히드록시기는 이어서 산화되어 DHAA 3 을 생성한다.
Ⅳ.d.)ⅰ.) 고리외 알켄의 환원
2 및 6 과 같은 화합물 중 C11-C12 알켄 결합의 환원은 다양한 방법으로 달성되어, 두 수소 원자가 C4-C5 이중 결합 및 알코올 (화합물 6 참조), 알데히드 (화합물 8 참조) 또는 카르복실산 부분 (화합물 2 참조) 과 같은 기질에 존재할 수 있는 다른 관능기에 영향을 주지 않고, 상기 이중 결합을 가로질러 첨가된다 (반응식 7).
[반응식 7]
Figure 112007094010522-PCT00012
반응식 7 에서 전환을 달성하는 시약은, 예를 들어, [March, loc cit 페이지 771]에 주어진다. 이전에는 니켈 (Ⅱ) 염과 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬의 반응으로 제자리에서 제조된 "붕소화니켈"을 사용하여, 2 를 3 으로 환원하였다 (예를 들어, [Xu 등, Tetrahedron, 42: 819 (1986)] 참조). 상기 방법은 여러 단점을 가지고, 특히: (a) 환원은 초-화학정량적 과량의 수소화붕소나트륨의 사용을 필요로 하고 (대규모로 작업할 때, 취급, 워크업 및 비용의 명백한 문제와 함께); (b) 환원제가 부분적으로 단일- 또는 삼중-치환 아실옥시보로히드라이드의 형성을 통해 소비되기 때문에, 환원은 직접 카르복실산 부분 (즉, 화합물 2) 의 존재 하에서 충분히 수행될 수 없다. 이때, 상기 방법은, 예를 들어 화합물 13 과 같은 에스테르로서 카르복실산 부분의 보호를 필요로 하고, 식 중, R 은 메틸기, 또는 또 다른 알킬 부분이고; (c) 완전한 입체선택성이 상기 변환에 대해 필요하지만 (예를 들어, [Jung 등, Synlett: 74 (1990)]), 기타 ([Haines 등, Synlett 491, (1992)]에는 이 결과를 재현할 수 없고, 이러한 반응의 생성물은 항상 목적하는 (R) 에피머 (epimer) (표 1 중, 화합물 13, R = H) 및 목적하지 않은 (S) 에피머 (나타내지 않음) 의 약 85:15 혼합물이라고 기록되어 있다. 상기 방법의 변형이 기재되어 있지만 (예를 들어, Roth 등의 US 4,992,561) 상기 단점은 기재되어 있지 않다.
대안적 접근은 위치- 및 광학선택적 촉매 수소화이고, 이는 Knowles 및 Noyori ([Knowles 등, J. Am. Chem. Soc., 99: 5946 (1977)]; [Noyori 등, J. Am. Chem. Soc., 102: 7935 (1980)]) 에 의해 개발된 기술이다. 이 기술에서, 키랄성 전이금속 촉매를 사용하여, 화합물 6, 8 또는 2 에서 발견된 바와 같이 다른 관능기로 공유적으로 변경되지 않고 알켄의 광학선택적 수소화를 수득한다. 상기 예에서, 선택된 촉매는 알켄 부분과 다른 관능기 사이, 및 고리내 및 고리외 알켄 부분 사이를 구별하여야 한다. 전형적인 구현예에서, BINAP-Ru 촉매를 사용하여, 화합물 6 을 화합물 5 로 전환시킨다. 또 다른 전형적 구현예에서, 촉매성 수소화는 윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst) 의 존재 하에서 수행된다. 이러한 접근을 사용하여, 목적하는 (R)-거울상 이성질체는 상당한 양의 목적하지 않은 (S)-거울상 이성질체를 제조하지 않고 형성된다.
전형적 구현예에서, 화합물 2 는 생물원을 통해 제공된다.
Ⅴ. DHAA 3 의 대규모 제조
또 다른 전형적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 1 킬로그램 이상의 양으로 DHAA 3 을 제공한다. DHAA 의 대규모 제조는 당업계에 현재 공지된 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 대규모 수소화붕소 첨가는 [Ripin 등, Org. Proc. Res. Dev., 7: 115-120 (2003)] 에 기재된 방법의 적절한 변형을 통해 달성될 수 있다. 보고된 방법에 대한 조정에 아모르파-4,11-디엔 1 로의 보고된 알켄 기질의 치환을 포함한다.
또한, 1차 알코올의 카르복실산으로 대규모 산화할 수 있다. 일반적으로, 1차 알코올의 카르복실산으로의 소규모 산화를 위한 조건은 1차 알코올의 카르복실산으로의 대규모 산화를 위한 조건에 비례한다. 소규모 반응 조건을 대규모 반응 조건으로 전환하는데 필요한 비율을 결정하는 것과 같은 소조정이 요구된다. 이러한 조정은 당업자의 지식 내에 존재한다.
대규모 광학선택적 촉매성 수소화는 또한 산업에 잘 알려져 있고, 여러 예는, 예를 들어, [ASYMMETRIC CATALYSIS ON INDUSTRIAL SCALE, H. U. Blaser 및 E. Schmidt, Wiley-VCH, 2004] 에 기재되어 있다.
Ⅵ. DHAA 3 으로부터의 아르테미시닌 4 의 합성
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 아르테미시닌 4 를 제조하는 방법을 제공하고:
Figure 112007094010522-PCT00013
상기 방법은 (a) 산화 방법을 사용하여, DHAA 3 또는 이의 에스테르화 유도체를 산화된 종으로 전환하는 단계 (여기서, 산화 방법은 광화학 산화 및 비-광화학 산화에서 선택된 구성원임), (b) 단계 (a) 의 생성물을 산 또는 금속 촉매화 자리옮김 반응시키는 단계, (c) 단계 (b) 의 생성물을 산화시키는 단계, (d) 단계 (c) 의 생성물을 두 번 산 촉매 고리화하여, 아르테미시닌 4 를 제조하는 단계를 포함한다.
전형적인 구현예에서, 아르테미신 4 를 제조하는데 사용된 DHAA 3 은 본원에서 기재된 방법 중 하나로 아모르파-4,11-디엔 1 로부터 제조된다.
또 다른 전형적인 구현예에서, 아르테미신 4 를 제조하는데 사용된 DHAA 3 은 생물원에서 유래된다. 또 다른 전형적인 구현예에서, DHAA 3 은 아르테미신산 2 로부터 제조된다. 추가의 전형적인 구현예에서, 2 는 생물원으로부터 분리된다. 또 다른 전형적인 구현예에서, DHAA 3 또는 아르테미신산 2 를 제조하는 유기체는 재조합 기술을 통해 수득된다.
Ⅵ.a.) 광화학 산화를 사용한 DHAA 3 의 산화
전형적인 구현예에서, 디히드로아르테미신산 3 의 아르테미시닌 4 로의 전환은 디히드로아르테미신산 3 을 광화학 산화시키는 것을 포함한다.
전형적인 구현예에서, 상기 광화학 산화는 디히드로아르테미신산 3, 산소 및 일중항 산소 감광제를 포함한 혼합물을 광과 접촉시키는 것을 포함한다. 전형적인 구현예에서, 감광제는 메틸렌 블루 및 로즈 벤갈 (rose Bengal) 로부터 선택된 구성원이다.
상기 반응에서, DHAA 3 또는 이의 에스테르 13 (R = H) 은 디히드로아르테미신산 히드로퍼옥시드로 전환되고, 이는 하기 화학식에 따른 구조를 가진다:
Figure 112007094010522-PCT00014
.
화합물 14 에서, R 은 H, 치환 또는 비치환 알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로알킬에서 선택된 구성원이다.
화합물 14 는 광산화제 및 광의 존재 하에서 유기 용매 중 광산화에 의해 일중항 산소의 첨가로 형성된다. 상기 광산화 반응의 예는 Roth 등의 미국 특허 일련번호 4,992,561 및 [Acton 등, J. Org. Chem. 57: 3610-3614 (1992)] 에 기재되어 있고, 이러한 참고문헌 모두는 본원에 참고로서 포함된다. 화합물 14 를 또한 산 촉매화 산화-고리 닫힘 반응시켜, 아르테미신 4 를 제조한다.
전형적인 구현예에서, 디히드로아르테미신산 3 상의 카르복실산 부분은 광화학 산화 전에 카르복실산 유도체 부분으로 전환된다. 카르복실산 유도체 부분은 에스테르, 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 아미드, 티오산 및 티오에스테르에서 선택된 구성원이다. 전형적인 구현예에서, 카르복실산 유도체 부분은 에스테르이다.
Ⅵ.b.) 비-광화학 산화를 사용한 아르테미시닌 4 의 제조
상기 광화학 산화 단계는 1 킬로그램 이상의 양으로 아르테미시닌 4 를 제조함에 있아서 보틀넥을 나타낸다. 대규모 광화학 반응은 통상적으로 반응 용기 중에 담궈진 하나 이상의 대형 규모의 램프로 수행된다. 대부분의 경우, 성공적인 실험실 규모의 반응을 산업적 반응으로 규모를 높이도록 상당히 노력한다. 수반된 결과는 광원의 확장성, 처리 중에 열 및 물질 전달, 램프로부터 더욱 먼 거리에서 감소된 효율 및 안정성 관계 (예컨대, 과열에 의한 폭발) 를 포함한다. 다수의 광화학 반응은 자유-라디칼 메커니즘을 통해 진행된다. 광원 근처에서 형성되는 라디칼이 다른 종과 추가로 반응하기 위해 신속히 확산되지 않는 경우, 목적하는 생성물 대신에 열을 발생하여, 라디칼은 재조합할 것이다. 라디칼 재조합은 또한 전체 반응의 총량 효율을 감소시킨다.
여기 상태의 산소 종의 비-광화학 생성은, 과산화수소를 분해하여 전자 풍부 디엔으로 화학적 트래핑하여 간적접으로 측정된 바와 같은 "일중항 산소"를 형성하는 것을 기재한 [Aubry, J. Am. Chem. Soc. 107: 5844-5849 (1985)] 의 심도있는 연구를 포함한 여러 연구의 주제였다. 과산화수소를 일중항 산소로 전환하는 비-광화학 방법에서의 최근 개선은 문헌에 기재되어 있고, 칼슘 ([Aubry 등, Chem. Commun. 599-600 (1998)], [Aubry 등, J. Org. Chem. 67: 2418-2423 (2002)]), 몰리브덴 ([Tetrahedron Lett. 43: 8731-8734 (2002)], [J. Am. Chem. Soc. 126: 10692-10700 (2004)]) 및 란탄계 원소 ([Aubry 등, Chem. Eur. J. 9: 435-441 (2003)], [Aubry 등, Chem. Commun., 927-929 (2005)]) 금속염을 사용하여, 상기 반응을 촉매시킨다. 전자 풍부 디엔으로 시클로부가물을 형성하는 것 이외에, 상기 시약계는 디케톤 및 알릴계 과산화수소물을 제조하는데 알려져 있다.
전형적인 구현예에서, 디히드로아르테미신산 3 또는 이의 에스테르 13 의 아르테미시닌 4 로의 전환은, 비-광화학 산화 방법을 사용하여, 디히드로아르테미신산 3 또는 이의 에스테르화 유도체를 산화 종으로 전환하는 것을 포함한다.
전형적인 구현예에서, 산화 종은 과산화수소물 14 이고, 식 중, R 은 H, 치환 또는 비치환 알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로알킬로부터 선택된 구성원이다.
전형적인 구현예에서, 과산화수소물은 과산화물, 엔도페록시드 및 오존화물에서 선택된 구성원의 존재 하에서 생성된다.
전형적인 구현예에서, 상기 비-광화학 산화는 과산화수소, 및 과산화수소를 일중항 산소로 전환하는 금속 촉매의 존재 하에서 달성된다. 전형적인 구현예에서, 금속 촉매 중 금속은 란탄, 세륨, 몰리브덴, 칼슘, 텅스텐, 스칸듐, 티탄, 지르코늄 및 바나듐에서 선택된 구성원이다. 이러한 금속은 염 또는 산화물의 형태로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 금속 촉매는 몰리브덴산나트륨이다. 촉매에 대한 다른 예는 질산란탄, 수산화칼슘 및 텅스텐산나트륨을 포함한다.
또 다른 전형적인 구현예에서, 금속 촉매는 알루미나, 실리카, 제올라이트 및 유기 중합체에서 선택된 구성원인 고체 무기 또는 유기 매질 상에 지지된다.
Ⅵ. c.) 과산화수소물 14 로부터의 아르테미신 4 의 제조
전형적인 구현예에서, 광화학 또는 비-광화학 반응의 생성물, 예를 들어 화합물 14 는 (ⅰ) 광화학 산화 또는 비-광화학 산화의 생성물을 산 또는 금속 촉매화 자리옮김시키는 단계, (ⅱ) 자리옮김 반응의 생성물을 산화시키는 단계, (ⅲ) 상기 산화 생성물을 두 번 산 촉매 고리화하여 아르테미시닌 4 를 제조하는 단계를 포함한 산화-고리 닫힘 반응에 적용된다.
산 촉매화 산화-고리 닫힘 반응의 예는 공기 중에서 삼중항 산소 (Roth 등의 미국 특허 일련번호 4,992,561) 또는 금속 촉매 (Haynes 의 미국 특허 일련번호 5,310,946) 또는 에놀 케톤 (표 1 중 화합물 18, X = H) 을 형성하는 다양한 다른 방법에 의한 산화를 포함한다. 이때, 화합물 18 은 신속히 케토-알데히드 과산화수소 중간체 (표 1 중 화합물 16) 로 자동산화된다. 상기 중간체는 즉시 산 촉매화 방법으로 닫혀지고, 고리내 과산화수소 다리 형성으로 시작하여 카르보닐 탄소의 친핵성 공격 및 카르복실산에서 히드록시의 치환으로 완료되어, 아르테미시닌 4 를 형성한다.
전형적인 구현예에서, 단계 (ⅰ) (금속 촉매화 자리옮김) 중 금속 촉매는 구리염이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 구리염은 구리(Ⅱ) 트리플루오로메탄설포네이트, 구리(Ⅱ) 설페이트, 구리(Ⅱ) 아세테이트, 구리(Ⅱ) 아세틸아세토네이트 및 구리(Ⅱ) 클로라이드에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적인 구현예에서, 단계 (ⅲ) (산 촉매 고리화) 에서 산은 pKa 가 5 내지 -20 이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 상기 산 중 하나 이상은 양자산이다. 추가의 전형적인 구현예에서, 양자산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 시트르산, p-톨루엔술폰산 및 옥살산에서 선택된 구성원이다.
또 다른 전형적인 구현예에서, 단계 (ⅲ) 에서 산은 산성 관능기를 함유한 중합체성 골격 또는 매트릭스를 포함한 물질이다. 전형적인 구현예에서, 중합체성 골격 또는 매트릭스는 스티렌디비닐벤젠 공중합체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 페놀-포름알데히드 축합물, 에피클로로히드린 아민 축합물 및 퍼플루오르화 이오노머에서 선택된 구성원이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 중합체성 골격 또는 매트릭스 상의 산성 관능기는 술포네이트, 포스포네이트 및 카르복실산에서 선택된 구성원이다. 또 다른 전형적인 구현예에서, 단계 (ⅰ) 에서 산은 산성 수지이다. 추가의 전형적인 구현예에서, 산성 수지는 DOWEX 50WX8-200 과 같은 술폰화 폴리스티렌이다.
Ⅳ. d.) 카르복실산 유도체를 사용한 아르테미시닌 4 의 제조
또 다른 전형적인 구현예에서, 디히드로아르테미신산 3 의 아르테미시닌 4 로의 전환은, (ⅰ) 디히드로아르테미신산 3 상의 카르복실산 부분을 카르복실산 유도체 부분으로 전환하는 단계 (여기서, 상기 카르복실산 유도체 부분은 에스테르, 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 아미드, 티오산 및 티오에스테르에서 선택된 구성원임); (ⅱ) 단계 (ⅰ) 의 생성물을 산화시키는 단계 (여기서, 산화는 광화학 산화 및 비-광화학 산화에서 선택된 구성원임), (ⅲ) 단계 (ⅱ) 의 생성물을 산 또는 금속 촉매화 자리옮김 반응시키는 단계; (ⅳ) 단계 (ⅲ) 의 생성물을 산화시키는 단계; (ⅴ) 단계 (ⅳ) 의 생성물을 두 번 산 촉매 고리화하여, 아르테미시닌 4 를 제조하는 단계를 포함한다.
산화 전에 DHAA 3 을 카르복실산 유도체로 전환하는 것은 수율을 상당히 높이거나 최종 생성물의 순도를 향상시킬 수 있다. 바람직한 구현예에서, DHAA 3 은 이를 광화학 산화 또는 비-광화학 산화시키기 전에 이의 상응하는 에스테르 13 으로 전환된다. 아르테미시닌 4 의 합성 도중에, 에스테르는, 최종 고리 닫힘에서 이탈기가 히드록시기 대신에 알콕시기인 것을 제외하고, DHAA 3 과 동일한 순서로 반응한다. 적절한 에스테르를 생성하는 여러 방법이 사용될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
대안적으로, DHAA 3 의 에스테르는 아르테미신산 2 상의 카르복실산 부분을 에스테르 관능기로 전환하고 생성된 아르테미신산 에스테르 12 중 고리외 이중 결합을 산화시켜 제조되어, DHAA 에스테르 13 을 생성할 수 있다.
아르테미시닌 4 의 제조에 대한 합성 방법에서 다른 중간체는 상응하는 에스테르로 전환될 수 있다. 예를 들어, 과산화수소물 14 (R = H) 는 디아조메탄으로 메틸화되어, 과산화수소 메틸 에스테르 (화합물 14, R = CH3) (미국 특허 일련번호 5,310,946) 를 형성할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매 중 화합물의 용해도 및 히드록시기에 대한 다소 바람직한 이탈기의 변형을 가져온다. 상기 변형은 이탈기에만 작용하기 때문에, 삼중항 산소에 의한 후속 산화는 다시 아르테미시닌 4 를 형성한다. 반응 조건이 고도의 반응성 과산화수소 부분에 작용하기에 충분히 온화한 한, 상기 에스테르를 생성하는 대안적 방법이 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
대안적으로, 상응하는 카르복실산으로부터 산 염화물의 형성은 고리 닫힘 화학에 바람직한 이탈기로 이끌 것이다. 예를 들어, 화합물 13 (R = H) 은 0 내지 50 ℃의 온도에서 티오닐 클로라이드와 반응하여, 상응하는 산 염화물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 13 은 0 내지 150 ℃에서 PCl3 과 반응하여, 산 염화물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 13 은 0 내지 50 ℃에서 PCl5 과 반응하여, 산 염화물을 형성할 수 있다.
화합물 13 (R = H) 또는 이의 상응하는 산 염화물은, 대안적으로, 적합한 이탈기를 제공하고 고리 닫힘 화학을 용이하게 하여 고수율로 이끌 수 있는, 에스테르, 아미드, 산 무수물, 티오에스테르 및 티오산과 같은 다른 관능기를 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화합물 19 와 같은 과산화수소 유사체는 적합한 카르복실산 유도체 (표 1 중 화합물 20) 로 전환되어, 아르테미시닌의 합성을 위한 출발 물질을 제조할 수 있다. 20 에서, Y 는 카르복실산 부분 유도체를 나타내고, 아미드, 산 무수물, 티오에스테르 및 티오산에서 선택된 구성원이다. 카르복실산 부분을 카르복실산 부분 유도체로 전환하는 방법 및 산 염화물 부분을 카르복실산 부분 유도체로 전환하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 [ORGANIC CHEMISTRY, L. G. Wade, Prentice Hall, 2003, 5th Ed., Chapters 20 및 21].
또 다른 전형적인 구현예에서, 아르테미시닌 4 는 반응식 8 에 개요된 합성 방법으로 합성된다.
[반응식 8]
Figure 112007094010522-PCT00015
상기 합성은 아르테미신산 2 로 출발하고, 이는 과산화수소물 및 적절한 금속 촉매를 사용하여 광화학 산화 또는 비-광화학 산화에 의해 과산화수소물 27 (R = H) 로 전환된다. 과산화수소물 27 은 X = H 인 에놀 28 로 양자산 또는 루이스산 (예컨대, 금속염) 촉매화 자리옮김하고, 이는 분자 산소에 의해 신속히 산화되어, 케토-알데히드 과산화수소 중간체 29 를 생성한다. 상기 중간체는 산 촉매화 공정에서 즉시 닫혀지고, 고리내 과산화수소 다리로 개시하여, 카르보닐 탄소의 친핵성 공격 및 카르복실산 중 히드록시의 치환으로 끝나, 데스히드로아르테미시닌 30 을 형성하고, 이는 부분입체선택적 수소화에 의해 아르테미시닌 4 로 전환된다.
최종 고리 닫힘에서 이탈기가 히드록시기 대신에 알콕시기인 것을 제외하고, 동일한 순서로 반응하는 아르테미신산 12 (R = 알킬) 의 에스테르에 대해 유사하게 반응한다.
전형적인 구현예에서, 아르테미시닌 4 는 아모르파디엔 1 을 알코올 부분을 포함하고 하기 화학식 및 입체화학을 나타내는 화합물로 전환되어 합성된다:
Figure 112007094010522-PCT00016
.
상기 방법은 추가로 알코올 부분을 카르복실산 부분으로 산화하여, C11 에서 목적하는 (R)-입체화학 (화합물 13, R = H) 과 디히드로아르테미신산 3 을 제조하는 것을 포함한다.
동등한 순서로, 아모르파-4,11-디엔 1 은 화합물 6 으로 전환되고, 이는 차례로 광학선택적으로 상기 구조를 갖는 화합물로 환원되고, 이는 추가로 지시된 바와 같이 처리되어, 디히드로아르테미신산 3 을 형성한다.
추가의 구현예에서, 화학식 6 의 화합물은 우선 산화되어 아르테미신산 2 를 형성하고, 후자는 광학선택적으로 수소화되어 C11에서 목적하는 (R)-입체화학 (화합물 13, R = H) 과 디히드로아르테미신산을 생성한다.
최종적으로, 상기 방법은 추가로 상기 방법 중 하나로 각각 제조된 상기 디히드로아르테미신산 3 또는 이의 에스테르를 아르테미시닌 4 로 전환하여, 상기 아르테미시닌을 제조하는 것을 포함한다.
대안적으로, 아르테미신산 2 또는 이의 에스테르 12 는, 이를 광화학 산화 또는 비-광화학 산화시키고, 생성물을 산화-고리 닫힘 반응시켜 디스히드로아르테미시닌을 생성하고, 이를 부분입체선택적으로 수소화하여 아르테미시닌 4 로 전환된다.
전형적인 구현예에서, 임의의 상기 전환에 사용된 아르테미신산 2 는 생물원에서 유래된다.
Ⅶ. 아모르파 -4,11- 디엔 1 로부터의 아르테미시닌 유사체의 합성
또 다른 양태에서, 본 발명은 아르테미시닌 유사체의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 알코올 부분을 포함하고 하기 화학식인 화합물로 아모르파-4,11-디엔 1 을 전환하는 단계를 포함한다:
Figure 112007094010522-PCT00017
.
이어서, 단계 (a) 의 생성물 상의 알코올 부분은 (b) 알데히드 부분으로 산화되어, 하기 구조를 갖는 디히드로아르테미신 알데히드 (표 1 중 화합물 7) 을 제조한다:
Figure 112007094010522-PCT00018
.
1차 알코올의 알데히드로의 산화 방법은 산화제, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리딘과 3산화크롬의 착물 및 HCl를 포함한다 [ORGANIC CHEMISTRY, L. G. Wade, Prentice Hall, 2003, 5th Ed., Chapter 11]. 이어서, 단계 (b) 의 생성물 상의 알데히드 부분은 (c) 친핵제의 첨가로 알코올 부분으로 전환되어, 하기 구조를 갖는 화합물을 제조한다:
Figure 112007094010522-PCT00019
(식 중, R1 은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택된 구성원임).
상기 환원은 다양한 환원제에 의해 달성될 수 있다. 전형적인 구현예에서, 환원제는 R1 부분을 포함하는 그리나드 시약 (Grignard reagent) 이다 [ORGANIC CHEMISTRY, L. G. Wade, Prentice Hall, 2003, 5th Ed., Chapter 10]. 단계 (c) 의 생성물은 고리 닫힘에 적합한 이탈기일 수 있다. 따라서, 단계 (c) 의 생성물은 이어서 (d) 광화학 산화 또는 비-광화학 산화된다. 이어서, 단계 (d) 의 생성물은 (e) 산화-고리 닫힘 반응시켜, 상기 아르테미시닌 유사체 (표 1 중 화합물 22) 를 생성하고, 여기서, 상기 아르테미시닌 유사체는 하기 구조를 가진다:
Figure 112007094010522-PCT00020
.
상기 여러 전환은 더욱 충분히 [Haynes 등, Synlett: 481 (1992)] 에서 논의된다. 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로서 포함된다.
대안적 구현예에서, 아모르파디엔 1 은 6 으로 전환되고, 이는 이어서 상응하는 알데히드 8 로 산화되고, 이는 광학선택적으로 수소화되어 7 을 생성하고, 이는 상기 문단에 따라 처리되어, 아르테미시닌 유사체를 제조한다.
하기 실시예는 설명을 위해서만 제공되고, 이에 제한되지 않는다. 당업자는, 변경되거나 변형되어 본질적으로 유사한 결과를 생성할 수 있는 다수의 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인지할 것이다.
하기 실시예에서, 달리 설명되지 않는 경우, 온도를 섭씨 (℃) 로 제공하고; 실온 또는 주위 온도, "rt" 또는 "RT" (통상 약 18 내지 25 ℃의 범위임) 에서 수행하고; 용매의 증발을 감압 하에 (통상, 4.5 내지 30 mmHg) 60 ℃ 이하의 수조 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 수행하고; 통상 박막 크로마토그래피 (TLC) 로 반응 과정을 따르고, 반응 시간을 설명을 위해서만 제공하고; 용융점은 정확하지 않고; 생성물은 충족스러운 1H-NMR 및/또는 미량분석 데이터를 나타내고; 수율을 설명을 위해서만 제공하며; 다음과 같은 종래의 약어를 또한 사용하였다: mp (용융점), L (리터), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), g (그램), mg (밀리그램), min (분), h (시간), RBF (둥근 바닥 플라스크).
실시예 1
1.1. 1 의 5 로의 전환
셉텀 유입구 및 자석 교반 막대를 갖춘 250 mL 플라스크를 50 mmol의 BH3SMe2 및 18 mL의 새로 증류한 THF 로 충전하였다. 이를 0 ℃로 냉각하고 115 mmol의 시클로헥센을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, (C6H11)2BH 를 백색 고체로서 분리하였다.
상기 (C6H11)2BH (고체, 50 mmol) 에 75 mmol의 아모르파디엔 1 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -25 ℃에서 교반한 후, 1 일 동안 냉장고에 두었다. 트리알킬 보란을 50 mL의 3 N 수산화나트륨으로 처리하고, 7.5 mL의 30 % 과산화수소 및 반응 혼합물을 5 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이어 서, 생성물을 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 에테르를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용출액으로서 사용된 석유에테르:에틸 아세테이트 9:1) 를 통해 여과시켜, 올레핀 및 시클로헥실 알코올을 제거한 후, 석유에테르:에틸 아세테이트 (1:1) 로 용출하여, 순수한 알코올 5 를 수득하였다.
실시예 2
2.1. 5 의 3 으로의 전환
물 (30 mL) 중 CrO3 (200 mmol) 의 냉각된 용액에 황산 (17 mL) 을 적가하여, 존스 시약을 제조하고, 용액의 총 부피가 60 mL일 때까지 생성된 용액을 물로 희석하였다.
알코올 5 (65 mmol) 을 아세톤 (150 mL) 에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 시약이 황갈색을 유지할 때까지, 존스 시약을 2 시간에 걸쳐 적가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르를 첨가하여, 크롬산염을 침전시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에테르로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 5 %의 수산화나트륨 수용액의 첨가로 정제하였다. 생성물을 에테르로 세척하여, 불순물을 제거하였다. 수성층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 순수한 DHAA 3 을 제조하였다.
실시예 3
3.1. 9, 6 및 5 을 통한 1 의 3 으로의 전환
온도계, 응축기 및 자석 교반 막대를 갖춘 250 mL 삼목 플라스크를 50 mmol 의 차아염소산칼슘 및 50 mL 의 물로 충전하고, 200 mL 의 염화메틸렌에 용해된 아모르파디엔 1 을 30 분에 거쳐 첨가하면서, 격렬하게 교반하였다. 50 g의 드라이 아이스를 일정 간격으로 소량 첨가하면서 3 시간 동안 교반하였다. 두꺼운 백색 슬러리를 여과하여 무기염을 제거하였다. 상기 무기염을 2 개의 25 mL의 염화메틸렌으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 수합하고, 수성층을 따라내고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하여, 건조제를 제거하고, 진공 하에서 농축하여 (9, X = Cl) 을 수득하였다. 디옥산 및 물의 50:50 혼합물로 농축물을 비등시켜 9 상의 염소를 가수분해하여, 농축 후 불포화 알코올 6 을 수득하였다. 불포화 알코올 6 을 50 mL 의 메탄올에 용해시켰다. 0.05 mmol의 BINAP-Ru 촉매를 첨가하고, 크로마토그래피가 반응 완료를 지시할 때까지, 실온에서 50 psi의 수소 기체 하에 생성된 현탁액을 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여, 촉매를 제거하고, 진공 하에서 농축하여 미정제 알코올 5 를 수득하였다. 5 는 추가로 실시예 2.1 에 기재된 바와 같이 처리하여, DHAA 3 을 수득하였다.
3.2. 10, 6 및 2 를 통한 1 의 3 으로의 전환
3.2.1. 1 의 10 으로의 전환
Figure 112007094010522-PCT00021
2 mL 의 아세토니트릴 중 아모르파-4,11-디엔 1 (55.2 mg; 0.27 mmol) 의 용액에 2.5 mg (1 mol%) 의 [Mn(2,6-Cl2TTP)Cl] 및 32.6 mg (0.42 mmol) 의 NH4AcO 를 첨가하였다. 상기 반응물에 NH4CO3H (61.5 mg; 0.82 mmol) 및 30 % H2O2 (5 당량) 의 용액을 적가하였다. 상당한 기포를 관찰하였다. 반응을 실온에서 교반하고, TLC (4:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 모니터링하였다. 1 시간 후, 포화 Na2S2O3 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기 추출액을 무수 K2CO3 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 아모르파디엔-모노에폭시드 10 을 2 개의 입체이성질체의 2:1 혼합물로 수득하였다. 10 의 1H-NMR 스펙트럼에서, (C11-C12) 고리외 이중 결합에 대한 신호 (약 4.6 내지 4.9 ppm) 는 없고, 알릴 C6-H 에 대한 신호를 유지하였다. 1H-NMR (CDCl3) (브라켓 중 소수의 부분입체이성질체) δ: 5.17 [5.50] (br s, 1H), 2.60 [2.40] (d, J=4.5, 1H), 2.83 [2.75] (d,J=4.5, 2H), 2.60 [2.50] (s br, 1H).
3.2.2. 10 의 11 및 6 으로의 전환
Figure 112007094010522-PCT00022
THF/H2O (4:1) 중 30 mg 의 10 의 용액에 농축된 황산 4 방울을 첨가하였다. 모든 출발 물질을 소비할 때까지, 반응을 실온에서 교반하였다. 목적하는 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기로 제거하여, 담황색 오일을 수득하고, 이는 주성분으로서 화합물 6 및 11 을 포함하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. TLC (4:1 헥산/에틸 아세테이트) Rf (알릴 알코올) = 0.34 및 Rf (디올) = 0.14.
3.2.3. 6 의 2 로의 전환
Figure 112007094010522-PCT00023
0 ℃에서 1 mL의 아세톤 중 0.2 mmol의 6 의 용액에 존스 시약 (1.4 M CrO3 : 2.2 M H2SO4 : 물) 몇 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 출발 물질 6 을 소비할 때까지 교반하였다. 상기 반응물에 물 및 CH2Cl2 를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여, 2 를 양적 수율 (LC/MS) 로 수득하였다. [Roth 및 Acton, J. Chem. Ed., 68:7, 612-613]에 기재된 바와 같이 또는 촉매 수소화 (실시예 4) 에 의해 화합물 2 를 DHAA 3 으로 쉽게 전환할 수 있다.
실시예 4
4.1. 2 의 3 으로의 전환
15 mL 의 메탄올을, 이어서 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 (Ⅰ) 클로라이드 (4.2 mg, 윌킨슨 촉매) 를, 이어서 71.2 mg의 아르테미신산 2 를 Parr 진탕 용기에 첨가하였다. 1 시간 동안 37 psi 에 Parr 장치에서 현탁액을 진탕하였다. NMR 은 이 때 반응을 거의 또는 전혀 없다고 나타냈다. 상기 현탁액을 진탕하지 않고 12 일 동안 30 내지 35 psi에 Parr 장치에서 회복시켰다. 건조된 분취를 NMR 에 의해 분석하고, 이는 3 의 목적하는 이성질체가 바람직하게는 62 % 전환에서 5.8 대 1 의 비율로 목적하지 않는 이성질체 이상을 형성함을 나타냈다.
실시예 5
5.1. 3 의 4 로의 전환
디히드로아르테미신산 3 (40.2 mg, 0.17 mmol) 을 1 mL의 변성 에탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 0.1 mL (0.19 mmol) 의 수산화나트륨 수용액을 첨가하 였다. 백색 현탁액을 형성하였다. 몰리브덴산나트륨 2수화물 (8.1 mg) 을 첨가한 후, 50 % 과산화수소를 분할 적가하였다 (6 개의 30 마이크로리터를 약 20 분에 걸쳐 첨가하였음). 과산화수소를 마지막으로 첨가하고 10 분 후, 혼합물을 회전식 증발기로 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 에틸 아세테이트 및 5 mL의 물에 용해시킨 후, 5 % HCl 로 pH 4 로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수상을 5 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 54.3 mg의 무색 오일을 수득하였다. 3 mL의 아세토니트릴을 상기 오일에 첨가하여, 현탁액을 제조하였다. 현탁액에 산소 기체를 버블링하고, 구리 (Ⅱ) 트리플루오로메탄설포네이트 (8.0 mg) 을 첨가하였다. 구리염을 첨가하고 30 분 후, 3 mL의 염화메틸렌을 현탁액에 첨가하였다. 8 분 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물의 NMR 분석은 대다수의 물질이 소량의 아르테미시닌과 미반응된 3 이었음을 나타냈다. 미정제 아르테미시닌을 10 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10 mL의 탄산칼륨 용액으로 2 회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 진공에서 농축시켜, 11.7 mg의 무색 오일을 수득하고, 이는 약 40 %의 아르테미시닌 4 (NMR, 8 % 수율) 을 포함하였다. 탄산칼륨의 산성화는 pH 4 로 추출한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 회전식 증발로 25.2 mg의 미반응 디히드로아르테미신산 3 을 회수하였다. 회수된 3 에 대한 계산된 수율은 약 26 %이었다.
실시예 6
6.1. 3 의 13 (R = CH 3 ) 으로의 전환
디히드로아르테미신산 3 (0.17 mmol) 을 1.4 mL의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.25 mmol), 이어서 요오드메탄을 첨가하였다. 담황색 현탁액을 20 시간 동안 실온에서 교반한 후, 10 mL의 물 및 10 mL의 에테르로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 5 % HCl 로 pH 4 로 산성화하였다. 수상을 10 mL의 에테르 및 또 다른 5 mL의 에테르로 추출하였다. 수합된 에테르 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 95.4 mg의 담황색 액체를 수득하였다. 헥산 중 5 %의 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여, 에테르를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 13, R = CH3 (36.0 mg, 84 %) 을 수득하였다.
실시예 7
7.1. 13 (R = CH 3 ) 의 4 로의 전환
0.50 mL의 염화메틸렌 중 중수소화 에탄올 (에탄올-d6) (92.4 mg), 산화중수소 (85.6 mg) 및 나트륨 도데실설페이트 (53.3 mg)의 용액을 미정제 13 (93.6 mg, 78 % 순도, 0.292 mmol) 에, 이어서 몰리브덴산나트륨 2수화물 (10.6 mg) 에 첨가하였다. 각각, t = 0, 45 분 및 80 분에서 과산화수소 (50 %) 을 3 분할 (30, 30 및 35 마이크로리터) 첨가하였다. 추가 80 분 후, 용액을 헥산 중 50 % v/v 에틸 아세테이트 8 mL에 첨가하였다. 회전식 증발하여 상기 용액을 약 4 밀리리터로 농축하고, 70 내지 100 마이크론 유리 프릿 (frit) 을 통해 여과하고, 농축 하여 119 mg의 오일 및 백색 필름을 수득하였다. 2 밀리리터의 염화메틸렌을 첨가하고, 혼합물을 빙욕하여 냉각시켰다. 산소 기체를 용액에 버블링하고, 구리 (Ⅱ) 트리플레이트 (7.8 mg) 을 첨가하고, 산소 버블링을 지속하였다. 40 분 후, DOWEX 50WX8-200 수지 (술폰화 폴리스티렌, 50.2 mg) 의 현탁액을 첨가하고, 산소 버블링을 추가 30 분 동안 지속하였다. 상기 현탁액을 실온에서 추가 18 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 농축하여 114.3 mg의 갈색 오일을 수득하고, 이는 부분적으로 냉동고에서 고체화된다. 10 %의 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 20 %의 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 36.1 mg의 아르테미시닌을 백색 고체로서 수득하였다 (출발 에스테르에서 불순물에 대해 정확한 경우, 34 % 또는 43 % 수율).
실시예 8
8.1 발렌켄 26 의 발렌켄 -11,12- 에폭시드로의 전환
Figure 112007094010522-PCT00024
발렌켄 26 (53 mg; 0.26 mmol) 을 1 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 용액에 2.2 mg (1 mol%) 의 [Mn(2,6-Cl2TPP)Cl] 및 32.4 mg (0.42 mmol) 의 NH4OAc 를 첨가하였다. 상기 용액에 NH4HCO3 (70 mg; 0.89 mmol) 및 30 % H2O2 (약 5 당량) 의 용액을 분할 적가하였다. 격렬한 버블링을 관찰하였다. 상 기 반응을 실온에서 교반하고, TLC (4:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 모니터링하였다. 1 시간 후, 포화 Na2S2O3 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 무수 K2CO3 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 발렌켄-11,12-에폭시드를 수득하였다.
실시예 9
9.1. 발렌켄 26 의 발렌켄 -11,12- 디올 32 로의 전환
Figure 112007094010522-PCT00025
발렌켄 26 (225.5 mg; 1.1 mmol) 을 5 mL의 아세톤 및 1 mL의 물에 용해시켰다. 상기 용액에 155 mg (1.32 mmol) 의 NMO 를 첨가하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 약 0.01 당량의 OsO4 (4 % 용액) 을 상기 반응물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 GC/MS 로 모니터링하였다. 완결시, 고체 중황산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 식힌 용액에 CH2Cl2 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 건조시키고, 셀라이트 (Celite) 를 통해 여과하고, 회전식 증발로 농축하여, 미정제 발렌켄-11,12-디올을 수득하였다.
본 발명은 특정 구현예에 대한 참고 문헌과 함께 개시되지만, 본 발명의 기타 구현예 및 변형을 본 발명의 진정한 정신 및 범주를 벗어나지 않고 당업자에 의해 발명할 수 있다는 것이 명백하다.
본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참고로서 포함된다.

Claims (58)

  1. 하기를 포함하는, 고리내 알켄보다 고리외 알켄을 위치선택적으로 에폭시화하는 방법:
    (a) 기질, 에폭시화 산화제 및 금속포르피린과 금속살렌에서 선택된 구성원을 접촉시키는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 금속포르피린 또는 금속살렌 중 금속이 전이금속인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 전이금속이 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 루테늄 및 팔라듐에서 선택된 구성원인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 금속포르피린 중 포르피린 부분이 TPP, TTMPP 및 TTP 에서 선택된 구성원인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 에폭시화 산화제가 산소, 과산화물, 과산, 차아염소산염, 퍼옥시디설페이트 (S2O8 2 -), 디옥시란, 요오도실벤젠 (PhIO) 및 이들의 조합에서 선택된 구성원인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 과산화물이 과산화수소인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 기질이 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜 및 트리테르펜에서 선택된 구성원인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 세스퀴테르펜이 아모르판, 발렌칸, 카디난, 에레모필란, 구아이안, 게르마크란 및 유데스만에서 선택된 구성원인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 세스퀴테르펜이 아모르파-4,11-디엔인 방법.
  10. 하기를 포함하는, 고리내 알켄보다 고리외 알켄을 위치선택적으로 디히드록시화하는 방법:
    (a) 전이금속 기재 산화제 (또는 촉매) 를 포함하는 디히드록시화제와 기질을 접촉시키는 단계.
  11. 제 10 항에 있어서, 산화제가 4산화오스뮴 (OsO4) 및 4산화루테늄 (RuO4) 에서 선택된 구성원인 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 디히드록시화제가 추가로 1차 산화제의 재생을 위한 공- 산화제를 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 공-산화제가 과산화물, 과산, 3차 아민 N-옥시드, K3Fe(CN)6, 아염소산염, I2, 셀레녹시드 및 퍼옥시설페이트 (S2O8 2 -) 에서 선택된 구성원인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 3차 아민 N-옥시드가 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO) 인 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 기질이 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜 및 트리테르펜에서 선택된 구성원인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 세스퀴테르펜이 아모르판, 발렌칸, 카디난, 에레모필란, 구아이안, 게르마크란 및 유데스만에서 선택된 구성원인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 세스퀴테르펜이 아모르파-4,11-디엔인 방법.
  18. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 디히드로아르테미신산을 제조하는 방법:
    Figure 112007094010522-PCT00026
    (a) 제 9 항의 방법에 따라 아모르파-4,11-디엔 중 고리외 알켄을 위치선택적으로 에폭시화하여, 에폭시드 부분을 포함하고 하기 화학식을 갖는 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00027
    ;
    (b) 에폭시드 고리를 가수분해적으로 열어 디올을 형성하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00028
    ;
    (c) 3차 히드록시기를 제거하여 고리외 알켄을 형성하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00029
    ;
    (d) 이중 결합을 환원하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00030
    ; 및
    (e) 알코올 부분을 카르복실산 부분으로 산화하여, 디히드로아르테미신산을 제조하는 단계.
  19. 하기 단계를 포함하는, 디히드로아르테미신산의 제조 방법:
    (a) 제 17 항의 방법에 따라 아모르파-4,11-디엔 중 고리외 알켄을 위치선택적으로 디히드록시화하여 디올을 형성하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00031
    (b) 3차 히드록시기를 제거하여 고리외 알켄을 형성하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00032
    (c) 이중 결합을 환원하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00033
    ; 및
    (d) 알코올 부분을 카르복실산 부분으로 산화하여, 디히드로아르테미신산을 제조하는 단계.
  20. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 디히드로아르테미신산을 제조하는 방법:
    Figure 112007094010522-PCT00034
    (a) 하기 화학식의 아모르파-4,11-디엔을:
    Figure 112007094010522-PCT00035
    1 단계로 알코올 부분을 포함하고 하기 화학식을 갖는 화합물로 전환하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00036
    ; 및
    (b) 알코올 부분을 카르복실산 부분으로 산화시켜, 디히드로아르테미신산을 제조하는 단계.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 알코올이 다음과 같이 형성되는 방법:
    (c) 선택적으로 고리내 알켄 부분보다 고리외 알켄 부분과 반응할 수 있는 수소화붕소 첨가제로 상기 아모르파디엔을 위치선택적으로 수소화붕소 첨가시키는 단계.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 수소화붕소 첨가제가 디시클로알킬 보란인 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 단계 (a) 전에, 상기 아모르파디엔을 합성한 재조합 유기체를 포함하는 혼합물로부터 상기 아모르파디엔을 분리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 혼합물로부터 분리된 상기 아모르파디엔이 1 킬로그램 이상의 양으로 분리되는 방법.
  25. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 디히드로아르테미신산을 제조하는 방법:
    Figure 112007094010522-PCT00037
    (a) 하기 화학식의 아모르파-4,11-디엔을:
    Figure 112007094010522-PCT00038
    알코올 부분을 포함하고 하기 화학식을 갖는 화합물로 전환하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00039
    ;
    (b) 알코올 부분을 카르복실산 부분으로 산화시켜, 아르테미신산의 화학식을 갖는 화합물을 형성하는 단계; 및
    (c) 이중 결합을 환원하여, 디히드로아르테미신산을 제조하는 단계.
  26. 제 25 항에 있어서, 알코올 부분을 포함한 상기 화합물이 다음과 같이 합성되는 방법:
    (ⅰ) 아모르파디엔과 알킬 리튬 시약의 반응에 의해 고리외 알릴 음이온을 위치선택적으로 형성하는 단계; 및
    (ⅱ) 산소로 상기 고리외 알릴 음이온을 반응시켜,
    알코올 부분을 포함한 상기 화합물을 합성하는 단계.
  27. 제 25 항에 있어서, 알코올 부분을 포함한 상기 화합물이 다음과 같이 합성되는 방법:
    (ⅰ) 아모르파디엔과 알킬 리튬 시약의 반응에 의해 고리외 알릴 음이온을 위치선택적으로 형성하는 단계;
    (ⅱ) 상기 고리외 알릴 음이온과 알킬 보레이트를 반응시켜, 보레이트 에스 테르를 형성하는 단계; 및
    (ⅲ) 상기 보레이트 에스테르를 과산화수소로 산화시키는 단계.
  28. 제 25 항에 있어서, 이중 결합이 전이금속 촉매의 존재 하에서 상기 아르테미신산의 촉매 수소화에 의해 환원되어, 디히드로아르테미신산을 광학선택적으로 수득하는 방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 단계 (b) 가 다음과 같이 달성되는 방법:
    (ⅰ) 알릴 알코올을 알데히드 부분을 포함하고 하기 화학식을 갖는 화합물로 산화시키는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00040
    및
    (ⅱ) 알데히드 부분을 포함한 상기 화합물을 산화시켜, 아르테미신산의 화학식을 갖는 화합물을 수득하는 단계.
  30. 제 25 항에 있어서, 단계 (a) 전에, 아모르파디엔을 합성한 재조합 유기체를 포함하는 혼합물로부터 상기 아모르파디엔을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 혼합물로부터 분리된 상기 아모르파디엔이 1 킬로그램 이상의 양으로 분리되는 방법.
  32. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 디히드로아르테미신산을 제조하는 방법:
    Figure 112007094010522-PCT00041
    (a) 하기 화학식의 아모르파디엔을:
    Figure 112007094010522-PCT00042
    알코올 부분을 포함하고 하기 화학식을 갖는 화합물로 전환하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00043
    ;
    (b) 이중 결합을 환원시켜, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00044
    ; 및
    (c) 알코올 부분을 카르복실산 부분으로 산화시켜,
    디히드로아르테미신산을 제조하는 단계.
  33. 제 32 항에 있어서, 알코올 부분을 포함한 상기 화합물을 금속 촉매의 존재 하에서 촉매 수소화시켜, 환원된 알코올을 입체선택적으로 수득함으로써 단계 (b) 가 달성되고, 여기서 상기 금속 촉매가 키랄성 및 비키랄성에서 선택된 구성원인 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 단계 (c) 가 하기 단계를 포함하는 2 단계로 수행되는 방법:
    (ⅰ) 포화 알코올을 산화시켜, 알데히드 부분을 포함하고 하기 화학식을 갖는 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00045
    (ⅱ) 알데히드 부분을 포함한 화합물을 추가로 산화시켜, 디히드로아르테미신산을 제조하는 단계.
  35. 제 32 항에 있어서, 단계 (a) 전에, 상기 아모르파디엔을 합성한 재조합 유기체를 포함하는 혼합물로부터 상기 아모르파디엔을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 상기 혼합물로부터 분리된 상기 아모르파디엔이 1 킬로그램 이상의 양으로 분리되는 방법.
  37. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 디히드로아르테미신산을 제조하는 방법:
    Figure 112007094010522-PCT00046
    (a) 하기 화학식의 아모르파디엔을:
    Figure 112007094010522-PCT00047
    "엔" 할로겐화하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00048
    (식 중, X 는 할로겐임);
    (b) 단계 (a) 의 생성물을 하기 화학식의 화합물로 전환하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00049
    ;
    (c) 고리외 이중 결합을 환원시켜, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00050
    ; 및
    (d) 알코올 부분을 카르복실산 부분으로 산화시켜, 디히드로아르테미신산을 제조하는 단계.
  38. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 아르테미시닌을 제조하는 방법:
    Figure 112007094010522-PCT00051
    (a) 산화 방법을 사용하여, 디히드로아르테미신산 또는 이의 에스테르화 유도체를 산화종으로 전환하는 단계로서, 상기 산화 방법이 광화학 산화 및 비-광화학 산화에서 선택된 구성원인 단계;
    (b) 단계 (a) 의 생성물을 산 또는 금속 촉매화 자리옮김 반응시키는 단계;
    (c) 단계 (b) 의 생성물을 산화시키는 단계; 및
    (d) 단계 (c) 의 생성물을 두 번 산 촉매 고리화시켜, 아르테미시닌을 제조하는 단계.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 디히드로아르테미신산이 제 18 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 25 항, 제 32 항 또는 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조되는 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 광화학 산화가 디히드로아르테미신산, 산소 및 일중항 산소 감광제를 포함한 혼합물을 광과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 감광제가 메틸렌 블루 및 로즈 벤갈 (rose Bengal) 에서 선택된 구성원인 방법.
  42. 제 38 항에 있어서, 상기 산화 종이 과산화수소물이고, 상기 과산화수소물이 과산화물, 엔도퍼옥시드 및 오존화물에서 선택된 구성원의 존재 하에서 생성되는 방법.
  43. 제 38 항에 있어서, 상기 비-광화학 산화가 과산화수소 및 금속 촉매의 존재 하에서 달성되는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 금속 촉매 중 금속이 란탄, 세륨, 몰리브덴, 칼슘, 텅스텐, 스칸듐, 티탄, 지르코늄 및 바나듐에서 선택된 구성원인 방법.
  45. 제 43 항에 있어서, 금속 촉매가 알루미나, 실리카, 제올라이트 및 유기 중합체에서 선택된 구성원인 고체 무기 또는 유기 매질 상에서 지지되는 방법.
  46. 제 43 항에 있어서, 상기 금속 촉매가 몰리브덴산나트륨인 방법.
  47. 제 38 항에 있어서, 단계 (b) 의 금속 촉매가 구리염인 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 구리염이 구리(Ⅱ) 트리플루오로메탄설포네이트, 구리(Ⅱ) 설페이트, 구리(Ⅱ) 아세테이트, 구리(Ⅱ) 아세틸아세토네이트 및 구리(Ⅱ) 클로라이드에서 선택된 구성원인 방법.
  49. 제 38 항에 있어서, 단계 (d) (산 촉매 고리화) 에서 산이 pKa 가 5 내지 -20 인 방법.
  50. 제 38 항에 있어서, 단계 (d) 에서 상기 산 중 하나 이상이 양자산인 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 양자산이 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 시트르산, p-톨루엔술폰산 및 옥살산에서 선택된 구성원인 방법.
  52. 제 38 항에 있어서, 단계 (d) 에서 산이 산성 관능기를 함유한 중합체성 골격 또는 매트릭스를 포함한 물질인 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 중합체성 골격 또는 매트릭스가 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 페놀-포름알데히드 축합물, 에피클로로히드린 아민 축합물 및 퍼플루오르화 이오노머에서 선택된 구성원인 방법.
  54. 제 52 항에 있어서, 중합체성 골격 또는 매트릭스 상의 산성 관능기가 설포네이트, 포스포네이트 및 카르복실산에서 선택된 구성원인 방법.
  55. 제 38 항에 있어서, 단계 (d) 에서 산이 산성 수지인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 산성 수지가 술폰화 폴리스티렌인 방법.
  57. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식의 아르테미시닌을 제조하는 방법:
    Figure 112007094010522-PCT00052
    (a) 디히드로아르테미신산 상의 카르복실산 부분을 카르복실산 유도체 부분으로 전환하는 단계로서, 상기 카르복실산 유도체 부분이 에스테르, 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 아미드, 티오산 및 티오에스테르에서 선택된 구성원인 단계;
    (b) 단계 (d) 의 생성물을 산화 방법에 적용하는 단계로서, 상기 산화 방법이 광화학 산화 및 비-광화학 산화에서 선택된 구성원인 단계;
    (c) 단계 (e) 의 생성물을 산 또는 금속 촉매화 자리옮김 반응시키는 단계;
    (d) 단계 (f) 의 생성물을 산화시키는 단계; 및
    (e) 단계 (g) 의 생성물을 두 번 산 촉매 고리화하여, 아르테미시닌을 제조하는 단계.
  58. 하기 단계를 포함하는, 아르테미시닌 유사체를 제조하는 방법:
    (a) 하기 화학식의 아모르파디엔을:
    Figure 112007094010522-PCT00053
    알코올 부분을 포함하고 하기 화학식을 갖는 화합물로 전환하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00054
    ;
    (b) 알코올 부분을 알데히드 부분으로 산화시켜, 하기 화학식의 디히드로아르테미신 알데히드를 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00055
    ;
    (c) 디히드로아르테미신 알데히드 상의 알데히드 부분을 알코올 부분으로 환원하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00056
    (식 중, R1 은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택된 구성원임);
    (d) 단계 (c) 의 생성물을 광산화 반응시키는 단계; 및
    (e) 단계 (d) 의 생성물을 산화-고리 닫힘 반응시켜, 하기 구조의 상기 아르테미시닌 유사체를 제조하는 단계:
    Figure 112007094010522-PCT00057
    .
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