KR20090028811A - Ｃｘｃ-케모카인 수용체 리간드로서의 3,4-이치환된 사이클로부텐-1,2-디온 - Google Patents

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KR20090028811A
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마이클 에프. 크자르니엑키
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가이파 라이
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쉐링 코포레이션
파마코페이아, 인크.
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Abstract

본 발명은 사이클로클로부텐디온 환, 치환된 페닐 환, 및 -CH(C2H5)-푸란 잔기를 포함하는 신규한 사이클로부텐디온 화합물을 기재하고 있다. 페닐 환 및 -CH(C2H5)-푸란 잔기는 각각 -NH- 잔기를 통해 사이클로부텐디온 환과 결합한다. 또한, 케모카인 매개된 질환(예를 들면, 암, COPD, 급성 및 만성 염증 질환, 건선, 낭성섬유종 및 천식)의 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도를 기재하고 있다.
사이클로부텐, 케모카인, 암, COPD, 건선, 천식

Description

ＣＸＣ-케모카인 수용체 리간드로서의 3,4-이치환된 사이클로부텐-1,2-디온{3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands}
본 발명은 신규 치환된 사이클로부텐디온 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 CXC 케모카인-매개된 질환을 치료하는 상기 화합물 및 제형의 용도에 관한 것이다.
케모카인은 광범위한 종류의 세포에 의해 방출되어 대식세포, T-세포, 호산구, 호염구, 호중구 및 내피 세포를 염증 및 종양 성장의 부위로 유인하는 화학주성 사이토카인이다. 케모카인에는 2개의 주된 종류로, CXC-케모카인 및 CC-케모카인이 있다. 이들 종류는 처음 2개의 시스테인이 단일 아미노산에 의해 분리되거나(CXC-케모카인) 또는 인접하는 것(CC-케모카인)에 의존한다. CXC-케모카인은 인터루킨-8(IL-8), 호중구-활성화 단백질-1(NAP-1), 호중구-활성화 단백질-2(NAP-2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG 및 PF4를 포함한다. CC 케모카인은 RANTES, MIP-1α, MIP-2β, 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1), MCP-2, MCP-3 및 에오탁신(eotaxin)을 포함한다. 케모카인 군의 개별 요소들은 수용체의 CXCR 종류의 요소에 의해 일반적으로 결합된 CXC-케모카인 및 수용체의 CCR 종류의 요소 에 의한 CC-케모카인을 가진 하나 이상의 케모카인 수용체에 의해 결합되는 것으로 알려져있다. 예를 들어, IL-8은 CXCR-1 및 CXCR-2 수용체에 의해 결합된다.
CXC-케모카인은 호중구의 축적 및 활성화를 촉진시키기 때문에, 이 케모카인은 건선 및 류마티스 관절염을 포함하는 광범위한 급성 및 만성 염증성 질환과 관련되어 있다. [참조: Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)].
또한, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, 및 ENA-78을 포함하는 ELRCXC 케모카인(참조: Strieter et al. 1995 JBC 270 p.27348-57)은 종양 혈관형성(신혈관성장)이 유도되는 것과 관련되어 왔다. 또한, IL-8은 CXCR1(또한 IL-8RA로서 공지됨)과 결합하는 반면, 모든 케모카인은 7 막전위 G-단백질 커플링된 수용체 CXCR2(또한, IL-8RB로서 공지됨)에 결합함으로써 이들의 활성을 발휘하는 것으로 고려된다. 따라서, 이들의 혈관형성 활성은 주변 혈관에서 혈관 내피 세포(ECs)의 표면 위의 활성이 발현된 CXCR2, 및 IL-8에 대해 가능한 CXCR1의 결합 및 활성 때문이다.
종양의 많은 상이한 유형은 ELRCXC 케모카인을 생성하는 것으로 나타내어지며, 이들의 생성은 많은 공격적인 표현형(참조: Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6 p. 2104-2119) 및 좋지 않은 예후(참조: Yoneda et. al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 p. 447-454)와 서로 관련되어져 왔다. 케모카인은 효능있는 화학주성 인자이고, ELRCXC 케모카인은 EC 주화성을 유도하는 것으로 나타내어졌다. 따라서, 케모카인은 대개 종양 내 생성 부위를 향하여 내피 세포의 화학주성을 유도한다. 이는 종양에 의한 혈관형성의 유도에 있어서 중요한 단계일 수 있다. CXCR2의 억제제 또는 CXCR2 및 CXCR1의 이중 억제제는 ELRCXC 케모카인의 혈관형성 활성을 억제하여 종양의 성장을 방해할 것이다. 이러한 항-종양 활성은 IL-8(참조: Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2802), ENA-78(참조: Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72), 및 GROα(참조: Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62)에 대한 항체로 입증되어져 왔다.
또한, 많은 종양 세포는 CXCR2를 발현하고, 이에 따라 종양 세포가 또한 ELRCXC 케모카인을 방출하는 경우 이들 자신의 성장을 자극시킬 수 있는 것으로 나타내어져 왔다. 따라서, 혈관형성 감소와 함께, CXCR2의 억제제는 종양 세포의 성장을 직접적으로 억제할 수 있다.
따라서, CXC-케모카인 수용체는 신규한 항-염증 및 항-종양제의 개발에 대한 유망한 표적임을 나타낸다.
CXC-케모카인 수용체에서 활성을 조절할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 예를 들어, IL-8 생성의 증가와 관련된 조건(호중구의 화학주성 및 T-세포 아집단이 염증 부위 및 종양 성장에 관여함)은 IL-8 수용체 결합의 억제제인 화합물에 의해 이득을 얻는다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들(아래 정의한 바와 같음)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 제공하고, 여기서, 용매화물은 수화물(예를 들어, 일수화물)이다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 및 이의 용매화물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 및 이의 용매화물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1)의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선 택된 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1)의 화합물의 용매화물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료 또는 억제하는 방법 중의 하나를 제공하고, 여기서, 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 이의 용매화물은 케모카인 매개된 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 약물, 제제 또는 치료제와 조합(예를 들어, 연속적으로 또는 순차적으로)하여 투여된다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 암이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를제공하고, 여기서 상기 질환은 암이고, 상기 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 에스테르, 또는 이의 용매화물)은 (a) 미세관 영향제(microtubule affecting agent); 또는 (b) 항종양제, 또는 (c) 항혈관형성제, 또는 (d) VEGF 수용체 키나제 억제제, 또는 (e) VEGF 수용체에 대한 항체, 또는 (f) 인터페론, 및/또는 (g) 방사선과 공동으로 또는 순차적으로 투여된다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 억제하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 혈관형성이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 혈관형성 안구 질환(예를 들어, 안구 염증, 미숙 망막병증, 당뇨망막병증, 바람직한 습윤형을 가진 황반 변성 및 각막혈관신생)이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종(kaposi's sarcoma) 관련 바이러스 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 급성 염증성 통증이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 만성 염증성 통증이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 급성 신경병증성 통증이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 만성 신경병증성 통증이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 COPD이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 건선이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 천식이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 급성 염증이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 만성 염증이다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료하는 상기 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 질환은 류마티스 관절염이다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선 택된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 약제학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 용매화물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 케모카인 매개된 질환을 치료, 또는 억제하는 방법들 중의 하나를 제공하고, 여기서 상기 약제학적 조성물 중의 하나가 치료가 필요한 환자에게 투여된다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들의 프로드럭을 제공한다.
또한, 본 발명은 분리된 형태로 화학식 1 내지 18의 화합물들을 제공한다.
또한, 본 발명은 순수한 형태로 화학식 1 내지 18의 화합물들을 제공한다.
또한, 본 발명은 순수 및 분리된 형태로 화학식 1 내지 18의 화합물들을 제공한다.
달리 지시되지 않는 한, 다음 정의들은 본 명세서 및 청구항을 통해 적용된다. 이 정의들은 용어 자체 또는 다른 용어와 조합하여 사용하는 것에 관계 없이 적용된다.
"하나 이상"은 예를 들어, 1, 또는 1 또는 2, 또는 1, 2 또는 3을 나타낸다.
"하나 이상"은 예를 들어, 1, 1 또는 2, 또는 1, 2 또는 3을 나타낸다.
"환자"는 사람 및 다른 포유 동물 모두, 바람직하게는 사람을 포함한다.
"포유 동물"은 사람을 포함하고, 바람직하게는 사람을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "프로드럭"은 상기 화학식의 모 화합물이 생체 내에서 예를 들어, 혈액 내 가수분해에 의해 빠르게 전환되는 화합물을 나타낸다. 프로드럭에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공하고 있으며, 모두 본원에 참고문헌으로 삽입되어 있다.
본원에서 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은, 정의된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 정의된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법에서 사용된 것으로서, "유효량"은 치료학적으로 허용되는 양(즉, 바람직한 치료 효과를 제공하는 양)을 의미한다.
화학식 1 내지 18의 화합물들, 즉, 본 발명의 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112009007209933-PCT00001
Figure 112009007209933-PCT00002
Figure 112009007209933-PCT00003
Figure 112009007209933-PCT00004
Figure 112009007209933-PCT00005
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르 및 이의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
케모카인 매개된 질환의 예는 다음을 포함한다:
급성 염증, 만성 염증, 류마티스 관절염, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증, 급성 신경병증성 통증, 만성 신경병증성 통증, 건선, 아토피 피부염, 천식, COPD, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성창자병, 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성패혈증, 독소충격증후군, 뇌졸증, 심혈관 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식거부, 말라리아, 급성 호흡 곤란 증후군, 지연과민반응, 죽상동맥경화증, 대뇌 및 심장허혈, 골관절염, 다발경화증, 레스티노시스(restinosis), 혈관형성, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종 관련 바이러스, 수막염, 낭성섬유증, 조기분만, 기침, 가려움, 다-기관 기능이상, 외상, 긴장, 염좌, 타박상, 건선 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 혈관염, 외상성뇌손상, CNS 종양, 거미막밑출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민, 결정유발성 관절염, 급성 및 만성 췌장염, 급성 알코올 간염, 괴사소장대장염, 만성 부비동염, 혈관형성 안구 질환, 안구 염증, 미숙 망막병증, 당뇨망막병증, 바람직한 습윤형을 가진 황반 변성 및 각막혈관신생, 다발근육염, 혈관염, 여드름, 위 및 십이지장 궤양, 만성소화장애증, 식도염, 설염, 기류 폐쇄, 기도 과민성, 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐심장증, 기침, 호흡곤란, 폐기종, 고탄산혈증, 과다팽창, 저산소혈증, 고산소혈증-유도된 염증, 저산소증, 수술 폐 부피 감소, 폐섬유증, 폐동맥고혈압, 우실비대, 지속외래복막투석(CAPD)과 관련된 복막염, 과립에르리히증, 사코이드증, 소기도질환, 환기관류불균형, 천식, 한랭, 통풍, 알코올성 간질환, 낭창, 화상요법, 치주염, 이식 재관류 손상 및 초기 이식 거부.
본 발명의 한 양태는 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물), 및 (b) 미세관 영향제 또는 항종양제 또는 항혈관형성제 또는 VEGF 수용체 키나제 억제제 또는 VEGF 수용체에 대한 항체, 또는 인터페론, 및/또는 (c) 방사선을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람과 같은 포유동물)에게 공동으로 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 암 치료에 관한 것으로, 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)이 겜시타빈, 파클리탁셀[탁솔®(Taxol®)], 5-플루오로우라실(5-FU), 사이클로포스파미드[사이톡산®(Cytoxan®)], 테모졸로미드, 탁소테레 및 빈크리스틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항종양제(예를 들어, 1, 또는 1 또는 2와 같은 하나 이상)와 조합하여 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 (a) 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물), 및 (b) 미세관 영향제(예를 들어, 파클리탁셀)를 공동으로 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람과 같은 포유동물)에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 (a) 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물), 및 (b) 항종양제, 미세관 영향제 또는 항혈관형성제를 공동으로 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람과 같은 포유동물)에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 급성 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 만성 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 급성 신경병증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 만성 신경병증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물(예를 들어, 일수화물)이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람))에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물(예를 들어, 일수화물)이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 화합물은 천식을 치료하는데 유용하다. 당해 분야의 숙련가에게 인식될 바와 같이, 천식은 경증 천식, 중등증 천식 및 중증 천식으로서 공지된 상태를 포함한다. 또한, 당해 분야의 숙련가는 상이한 호산구 농도 및/또는 호중구 농도가 상이한 천식 상태와 관련될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 그러므로, 본 발명의 천식을 치료하는 방법은 또한, 관련된 호산구 및/또는 호중구 농도로 분류된 척식의 치료를 포함한다. 따라서, 본 발명의 천식 치료의 방법은 천식의 상태를 치료하는 것에 관한 것이므로 본 발명의 방법은 예를 들어, 경증 천식을 치료하는 방법, 중등증 천식을 치료하는 방법, 및 중증 천식을 치료하는 방법(호중구 천식의 치료 방법을 포함함)을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물(예를 들어, 일수화물)이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 2의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 3의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 4의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 5의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 6의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 7의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 8의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 9의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 10의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 11의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 12의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 13의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 14의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 15의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 16의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 17의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 18의 화합물의 용매화물을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 용매화물은 일수화물이다.
본 발명의 다른 양태는 천식 치료에 관한 상기 양태들 중의 하나에 관한 것으로, 여기서 치료된 천식은 경증 천식이다.
본 발명의 다른 양태는 천식 치료에 관한 상기 양태들 중의 하나에 관한 것으로, 여기서 치료된 천식은 중증 천식(호중성 천식을 포함함)이다. 본 발명의 다른 양태는 천식 치료에 관한 상기 양태들 중의 하나에 관한 것으로, 여기서 치료된 천식은 경증 천식이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 급성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 만성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 치료가 필요한 환자(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1)의 질병 개질 항류마티스제(DMARD), 예를 들어, 메토트렉세이트, 아자티옵트린, 루플루노미드, 페니실라민, 금 염, 미코페놀레이트, 모페틸, 사이클로포스파미드 등과 조합하여 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)을 유효량의 하나 이상의 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들어, 피록시캄, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 등과 조합하여 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을
(a) 질병 개질 항류마티스제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아자티옵트린, 루플루노미드, 페니실라민, 금 염, 미코페놀레이트, 모페틸, 사이클로포스파미드 등);
(b) 비스테로이드성 소염제(예를 들어, 피록시캄, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 등);
(c) COX-2 선택적 억제제, 예를 들면, 로페콕시브 및 셀레콕시브;
(d) COX-1 억제제, 예를 들면, 피록시캄;
(e) 면역억제제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드, 타크로리무스, 라파마이신 또는 설파살라진; 및
(f) 스테로이드, 예를 들어, 베타메타손, 코르티손, 프레드니손 또는 덱사메타손으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3 및 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을
(a) 질병 개질 항류마티스제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아자티옵트린, 루플루노미드, 페니실라민, 금 염, 미코페놀레이트, 모페틸, 사이클로포스파미드 등);
(b) 비스테로이드성 소염제(예를 들어, 피록시캄, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 등);
(c) COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 로페콕시브 및 셀레콕시브;
(d) COX-1 억제제, 예를 들어, 피록시캄;
(e) 면역억제제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드, 타크로리무스, 라파마이신 또는 설파살라진;
(f) 스테로이드, 예를 들어, 베타메타손, 코르티손, 프레드니손 또는 덱사메타손;
(g) 생물학적 반응조절물질; 및
(h) 케모카인 매개된 질환을 치료하는데 유용한 기타 항염증제 또는 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을 항체 및/또는 수용체/수용체 박편을 포함하는 항-TNF 길항제, IL-1 길항제, 항-CD40, 항-CD28, IL-10, 항-접착 분자 등과 같은 하나 이상의 생물학적 반응조절물질(BRM)의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3, 주로 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을
a) 항-염증제, 예를 들어, p38 키나제 억제제, PDE4 억제제, 및 TACE 억제제;
b) 케모카인 수용체 길항제, 예를 들어, 탈리도미드;
c) 류코트리엔 억제제; 및
d) 전염증성 사이토카인 생성의 기타 소분자 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람)에게 투여함을 포함하여, 환자에서 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을 글루코코르티코이드, 5-리폭시게나제 억제제, β-2 아드레날린수용체 작용제, 무스카린 M1 길항제, 무스카린 M3 길항제, 무스카린 M2 작용제, NK3 길항제, LTB4 길항제, 시스테인 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, PDE 억제제, 엘라스타제 억제제, MMP 억제제, 포스포리파아제 A2 억제제, 포스포리파아제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 작용제, 아데노신 A2 작용제, NK1 및 NK2 길항제, GABA-b 작용제, 노시셉틴 작용제, 거담제, 점액용해제, 충혈제거제, 항산화제, 항-IL-8 항체, 항-IL-5 항체, 항-IgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 접착 분자 억제제, 및 성장 호르몬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자(예를 들어, 사람)에게 투여함을 포함하여, 폐병(예를 들어, COPD, 천식 또는 낭성섬유증)인 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 종류에 속한 제제는 베클로메타손, 모메타손, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손, 알부테롤, 살메테롤, 포르모테롤, 로라타딘, 데스로라타딘, 티오트로피움 브로마이드, MSI-이프라트로피움 브로마이드, 몬테루카스트, 테오필린, 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 크로몰린, ZD-4407, 탈네탄트, LTB-019, 레바트로페이트, 푸마펜트린, CP-955, AR-C-89855, BAY-18-8004, GW-328267, QAB-149, DNK-333, YM-40461 및 TH-9506(또는 이의 약제학적으로 허용되는 제형)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 치료학적 유효량을, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드, 설파살라진, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트, 인플릭시마브, 및 이의 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 다발경화증인 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을 COX-2 억제제, COX 억제제, 면역억제제, 스테로이드, PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 류마티스 관절염 치료를 위해 나타낸 다른 종류의 화합물, 및 이의 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 류마티스 관절염인 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을 COX-2 억제제, COX 억제제, 면역억제제, 스테로이드, PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제 및 CB2-선택적 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 류마티스 관절염인 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을 혈전용해제, 항혈소판제, gpIIb/IIIa 길항제, 항응고제, 류마티스 관절염의 치료를 위해 나타낸 기타 화합물 및 이의 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 뇌졸증, 심장 재관류 손상인 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을 혈전용해제, 항혈소판제, gpIIb/IIIa 길항제 및 항응고제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 뇌졸증, 심장 재관류 손상인 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 1)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물)의 유효량을 테넥테플라제, TPA, 알테플라제, 압식시마브, 에프티이프바티드, 헤파린 및 이의 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 뇌졸증, 심장 재관류 손상인 케모카인 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
항-접착 분자의 예는 항-CD11a(에팔리주맙), CD58-Fc(알레파셉트), 항-VLA(나탈리주맙) 뿐만 아니라 LFA-1(예를 들어, IC-747), VLA-4(예를 들어, GW559090), 및 LFA-3의 소분자 길항제를 포함한다. 류코트리엔 억제제의 예는 LTD4 수용체 길항제(예를 들어, 싱굴레어), 질류톤, 및 5-리폭시게나제의 억제제를 포함한다. 사이토카인 생성 억제제의 예는 탈리도미드와 같은 TNF-α의 억제제를 포함한다. 류마티스 관절염의 치료를 위해 나타낸 다른 종류의 화합물의 예는 p38 키나제의 억제제, TNF-α 전환효소(TACE), 산화 질소 합성효소 및 메토트렉세이트를 포함한다.
다른 양태는 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 나트륨염에 관한 것이다.
다른 양태는 치료 방법 양태, 또는 약제학적 조성물 양태에 관한 것으로, 여기서 화합물은 나트륨염이다.
다른 양태는 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 칼슘염에 관한 것이다.
다른 양태는 치료 방법 양태, 또는 약제학적 조성물 양태에 관한 것으로, 여기서 화합물은 칼슘염이다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 입체이성체 형태(예를 들어, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 회전장애이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 정제형 및 혼합형(라세미 혼합물을 포함) 모두에서 모든 이러한 입체이성체로 고려된다. 이성체는 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
특정 화합물은 자연적으로 산성, 예를 들어, 카복실 또는 페놀 수산화 그룹을 함유하는 화합물일 것이다. 이러한 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염을 포함할 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 형성된 염이 고려된다.
또한, 특정 염기성 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 산 부가염을 형성한다. 예를 들어, 피리도-질소 원자는 강산과의 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 가진 화합물은 또한 약산과의 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르빈산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 기타 무기 산 및 카복실산이다. 이러한 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리 염기 형태는, 상기 염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매 중에서의 용해도에 있어서 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 상기 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 이의 각각의 유리 염기 형태와 동등하다.
모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되고, 모든 산 및 염기 염은 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 불용매화된 형태, 및 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 사용하여 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 불용매화된 형태와 동등하다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예들은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액제형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서, 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 분말형 속에 용액 및 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환될 의도의 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패치 속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.
단위 투여량의 제제 중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 250mg으로 변하거나 또는 조절할 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량은 필요에 따라, 하루 동안 분리되어 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 뿐만 아니라 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당하는 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용의 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 2 내지 4회의 분리된 투여량으로 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일의 범위일 수 있다.
화학요법제(항종양제)로서 사용될 수 있는 화합물의 종류는 알킬화제, 대사길항제, 천연 산물 및 이의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함) 및 합성물을 포함한다. 이들 종류 내 화합물의 예는 아래 주어진다.
알킬화제(질소 무스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함): 우라실 무스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(사이톡산®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진 및 테모졸로미드.
대사길항제(엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아미나아제 억제제 포함): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈.
천연 산물 및 이의 유도체(빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신 포함): 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀(파클리탁셀은 탁솔®(Taxol®)로서 시판되고, 좀 더 자세하게는 아래 일부 명명화된 "미세관 영향제"로 기재된다), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드.
호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함): 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스.
합성물(무기 착물, 예를 들면, 백금 배위 착물 포함): 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔 및 헥사메틸멜라민.
본원에서 사용된 바와 같이, 미세관 영향제는 미세관 형성 및/또는 작용에 영향을 미침으로써 세포 유사분열을 방해하는, 즉, 항-유사분열 효과를 갖는 화합물이다. 이러한 제제는, 예를 들면, 미세관 안정제 또는 미세관 형성을 붕괴시키는 제제일 수 있다. 미세관 영향제는 화학요법제이다.
본 발명에 유용한 미세관 영향제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 알로콜키신(NSC 406042), 할리콘드린 B(NSC 609395), 콜키신(NSC 757), 콜키신 유도체(예를 들면, NSC 33410), 돌라스타틴 10(NSC 376128), 마이탄신(NSC 153858), 리족신(NSC 332598), 파클리탁셀(탁솔®, NSC 125973), 탁솔® 유도체(예를 들면, NSC 608832), 티오콜키신(NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론, 및 디스코데르몰리드[문헌 참조; Service, (1996) Science, 274:2009], 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 이러한 제제의 예는, 과학 및 특허 문헌[참조; Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812]에 기재되어 있다.
특히 바람직한 제제는 파클리탁셀-유사 활성을 갖는 화합물이다. 이들은 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체(파클리탁셀-유사 화합물) 및 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 파클리탁셀 및 이의 유도체는 시판중이다. 또한, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 유사체의 제조방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 잘 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제5,569,729호; 제5,565,478호; 제5,530,020호; 제5,527,924호; 제5,508,447호; 제5,489,589호; 제5,488,116호; 제5,484,809호; 제5,478,854호; 제5,478,736호; 제5,475,120호; 제5,468,769호; 제5,461,169호; 제5,440,057호; 제5,422,364호; 제5,411,984호; 제5,405,972호; 및 제5,296,506호].
보다 구체적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "파클리탁셀"은 탁솔®(NSC 번호: 125973)로서 시판되는 약제를 나타낸다. 탁솔®은 튜불린 잔기가 유사분열에 적합한 구조로 개조될 수 없는 안정화된 미세관 다발로 중합되는 것을 증진시킴으로써 진핵세포 복제를 억제한다. 많은 시판 화학요법 약제 중에서, 파클리탁셀은 난소 및 유선 종양을 포함한 약제-난치성 종양의 임상 시험에서의 이의 효능으로 인해 관심을 받고 있다[문헌 참조; Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259].
추가의 미세관 영향제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 여러 분석법들 중의 하나, 예를 들면, 화합물이 세포 유사분열을 차단하는 능력을 측정하는 세포 분석과 함께 파클리탁셀 유사체의 튜불린-중합 활성을 측정하는 반자동화 분석을 사용하여 평가할 수 있다[문헌 참조; Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47].
일반적으로, 시험 화합물의 활성은 세포를 당해 화합물과 접촉시키고, 특히 유사분열의 억제를 통해 세포 주기가 붕괴되는지를 측정함으로써 결정된다. 이러한 억제는 유사분열 기관의 붕괴, 예를 들면, 정상 방추체 형성의 붕괴에 의해 매개될 수 있다. 유사분열이 중단된 세포는 형태 변화(예를 들면, 미세관 조밀화, 염색체 수 증가 등)에 의해 확인할 수 있다.
가능한 튜불린 중합 활성을 갖는 화합물은 시험관내에서 선별할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 증식 억제 및/또는 세포 형태 변화, 특히 미세관 조밀화를 위해 배양된 WR21 세포(세포주 69-2 wap-ras 마우스로부터 유도됨)로부터 선별한다. 이어서, 양성 시험 화합물의 시험관내 선별을 WR21 종양 세포를 갖는 누드 마우스를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 선별방법에 대한 상세한 프로토콜은 문헌[참조; Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150]에 기재되어 있다.
목적하는 활성에 대해 화합물을 선별하는 또 다른 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 잘 공지되어 있다. 전형적으로, 이러한 분석은 미세관 조립 및/또는 해체의 억제에 대한 분석을 포함한다. 미세관 조립에 대한 분석법은, 예를 들면, 문헌[참조; Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758]에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,569,720호 또한 파클리탁셀-유사 활성을 갖는 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 분석법을 제공한다.
대부분의 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여가 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 많은 화학요법제의 투여가 본원에 참조로 삽입되어 있는 문헌[참조; "Physicians' Desk Reference" (PDR), 예를 들어, 2006 edition (Thompson PDR at Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 및 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 뿐만 아니라 치료하는 질환의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당하는 임상의(주치의)의 판단에 따라 조절될 것이다. 화학식 IA의 화합물의 용량 섭생은 종양 성장을 막기 위해서, 10mg 내지 2000mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000mg/일, 보다 바람직하게는 50 내지 600mg/일의 2 내지 4회(바람직하게는 2)의 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 또한, 간헐 요법(예를 들어, 3주 중의 1주 또는 4주 중의 3주)이 사용될 수 있다.
화학요법제 및/또는 방사선 요법은 당해 기술분야에 잘 공지된 치료학적 프로토콜에 따라 투여할 수 있다. 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 투여가 치료되는 질환 및 당해 질환에 대한 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 공지된 효과에 따라 변할 수 있음이 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료학적 프로토콜(예를 들면, 투여량 및 투여 시간)이 환자에게 투여한 치료제(즉, 항종양제 또는 방사선)의 관측된 효과 및 투여한 치료제에 대한 질환의 관측된 반응에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제 및/또는 방사선으로 공동으로 또는 순차적으로 투여된다. 따라서, 예를 들어, 화학요법제 및 본 발명의 화합물, 또는 방사선 및 본 발명의 화합물이 반드시 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없다. 동시 또는 본질적인 동시 투여의 장점은 숙련된 임상의의 결정에 달려있다.
또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 화학요법제는 동일한 약제학적 조성물 중에 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여 상이한 경로로 투여되어 질 수 있다. 예를 들어, 화학요법제는 정맥으로 투여될 수 있는 반면, 본 발명의 화합물은 이의 좋은 혈액 단계를 생성하고 유지하기 위해 경구로 투여될 수 있다. 투여 모드 및 투여 권고의 결정은, 가능한 경우, 동일한 약제학적 조성물에서 숙련된 임상의의 지식 내에 달려있다. 초기 투여는 당해 기술분야에 공지되어 있는 확립된 프로토콜에 따라 수행하고, 이어서 관측된 효과를 기초로 하여, 투여량, 투여 모드 및 투여 시간을 숙련된 임상의에 의해 변경할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 화학요법제 및/또는 방사선의 특정 선택은 담당의의 진단 및 환자의 상태와 적당한 치료 프로토콜에 대한 담당의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물 및 화학요법제 및/또는 방사선은 증식성 질환(proliferative disease)의 특성, 환자의 상태, 및 본 발명의 화합물과 결합(즉, 단일 치료 프로토콜 내)하여 투여될 화학요법제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라 공동으로(즉, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여되지 않은 경우, 이후에 본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선의 초기 투여 순서는 중요하지 않을 수 있다. 따라서, 화학식 IA의 화합물은 먼저 투여된 다음, 화학요법제 및/또는 방사선이 투여될 수 있거나; 또는 화학요법제 및/또는 방사선이 먼저 투여된 다음, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 대안적 투여가 단일 치료 프로토콜 동안에 반복될 수 있다. 투여 순서, 및 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여의 반복 횟수의 결정은 치료되는 질환 및 환자의 상태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식 내에 달려있다.
예를 들어, 화학요법제 및/또는 방사선을 특히 세포독성제인 경우 먼저 투여한 다음, 본 발명의 화합물의 투여시켜 치료를 지속시키고, 이로운 경우, 치료 프로토콜이 완료될 때까지 화학요법제 및/또는 방사선을 투여한다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 담당 의사는 치료가 진행되면서 개별 환자의 요구에 따라 치료의 성분(치료제 즉, 본 발명의 화학요법제 또는 방사선)의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변경할 수 있다.
치료가 투여된 용량에서 효과적인지를 판단하는 데 있어서 담당의는 환자의 일반적인 안녕 뿐만 아니라 보다 명확한 신호, 예를 들면, 암-관련 증상의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 감소 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예를 들면, 방사선학 연구, 예를 들면, CAT 또는 MRI 스캔으로 측정할 수 있으며, 연속 측정법을 사용하여 종양의 성장이 지연되거나 심지어 역전되었는지 아닌지를 판단할 수 있다. 또한, 통증과 같은 질환-관련 증상의 경감 및 전반적인 상태의 개선을 사용하여 치료의 효율을 판단하는 데 도움을 줄 수 있다.
검정
[35S]GTPγS 결합 검정:
본 검정은 CXCR2를 발현하는 막에서 작용제(GROα) 자극된 구아노신 5'-[γ-35S]트리포스페이트([35S]GTPγS, 트리에틸암모늄염) 교환의 억제율을 측정한다.
각각의 검정 시점에서, 2μg의 막(Baf3/hCXCR22 [Hi70]), 200μg 밀 배아 아글루티닌 피복된 SPA 비드[WGA-SPA; 아머샴(Amersham) 제조원, 일리노이주 알링톤 하이츠 소재], 3μM 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)±3nM 화합물을 SPA 결합 완충액(50 mM TRIS-HCL, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.002% NaN3, 0.1 % BSA, 10 μg/ml 사포닌, pH=7.6) 중에 실온에서 3시간 동안 예비항온처리(전환에 의한 혼합)하였다.
비드, 막, 화합물 혼합물을 96-웰 이소플레이트[왈랙(Wallac) 제조원, 메릴랜드주 게이더스버그 소재]로 이동시킨 다음, 500nM 내지 1nM의 범위의 농도의 케모카인(hGROα)과 함께 60분 동안 예비항온처리하며, 이때 케모카인 비함유 샘플이 대조군으로서 작용한다. GTPγS 교환 반응을 0.1 nM [35S]GTPγS를 가하여 개시하였고, 60분 동안 실온에서 항온처리하였다. 검정은 10μl "정지 용액"(0.5M Na-EDTA; 10μM GDP)을 가하여 종결시켰다.
막-결합된 [35S]GTPγS는 1450 마이크로베타 트리룩스 카운터[Microbeta Trilux counter(왈랙 제조원, 메릴랜드주 게이더스버그 소재)]를 사용하여 측정하였다. 데이타는 최고 케모카인 농도(500nM)에서의 억제율(%)로서 계산된다. 대조군(화합물을 가하지 않음)은 0%로 설정된 반면, 표준 화합물의 억제율(%)은 100%로 설정된다. 사용된 표준 화합물은
Figure 112009007209933-PCT00006
이다.
결과는 아래 표에 나타낸 바와 같다.
Figure 112009007209933-PCT00007
Figure 112009007209933-PCT00008
Figure 112009007209933-PCT00009
Figure 112009007209933-PCT00010
Figure 112009007209933-PCT00011
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 기재된 방법 및 아래 실시예, 및 2003년 10월 24일자로 공개된 WO 제02/083624호에 기재된 방법(본원에 참고문헌으로 삽입되어 있음), 및 2004년 2월 5일자로 공개된 WO 제2004/011418호에 기재된 방법(본원에 참고문헌으로 삽입되어 있음)을 사용함으로써 제조할 수 있다.
본원에 기재된 발명은 다음 제조 및 실시예에 의해 예시되고, 기재의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 대안적 메카니즘 경로 및 유사 구조가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
실시예 1
Figure 112009007209933-PCT00012
단계 1
Figure 112009007209933-PCT00013
0℃에서 사염화탄소(60 mL) 중의 염화알루미늄(14.5 g, 0.11 mol)의 현탁액에 5-메틸푸르푸랄(10 mL, 0.1 mol)을 아르곤 하에 교반하면서 가한 다음, 사염화탄소(10 mL) 중의 브로마이드(5.5 mL, 0.11 mol)의 용액을 천천히 가하였다. 첨가한 후에, 수득한 짙은 적갈색 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였고, 이때 TLC 분석(EtOAc-헥산, 3:7)한 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이후에, 혼합물을 빙수(100 mL)에 부은 다음, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 5:95)로 정제하여 알데히드 101을 옅은 황색 고 체(16.35g, 86.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.49 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 2.41 (s, 3 H).
단계 2
Figure 112009007209933-PCT00014
알데히드 101(820 mg, 4.34 mmol), (R)-(-)-2-페닐글리시놀(595 mg, 4.34 mmol), 황산 마그네슘(1.57 g, 13.04 mmol), 및 디클로로메탄(10 ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 이민 102를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
이민 102(약 4.34 mmol), 트리에틸아민(1.8 mL, 13.02 mmol), 및 디클로로메탄(20 mL)의 혼합물에 클로로트리메틸실란(0.823 mL, 6.51 mmol)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 이후에 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에테르-헥산(1:1)(40 mL)과 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 보호된 이민 103을 갈색 액체(1.5 g, 두 단계에 걸친 92% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 7.47-7.27 (m, 5 H), 6.77 (s, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 0.05 (s, 9 H).
단계 3
Figure 112009007209933-PCT00015
-42℃에서 에테르 중의 에틸마그네슘 브로마이드의 용액(3 M, 2.7 mL, 8.1 mmol)에 무수 에테르(10 mL) 중의 보호된 이민 103(1.5 g, 3.99 mmol)의 용액을 아르곤 하에 교반하면서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -42℃에서부터 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 단기간-후처리하고 1H NMR 분석한 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하면서 빙 포화 염화암모늄 용액(100 mL)에 천천히 부었다. 에테르(150 mL)를 가한 다음, 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사에 에테르(6 mL)를 가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 3N HCl 용액(20 mL)을 교반하면서 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리시킨 이후에 0℃에서 12.5 N NaOH 용액을 사용하여 알칼리성(pH 약 14)으로 만들었다. 혼합물을 에테르(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 1.3 g(97%)의 아미노알콜 104를 옅은 갈색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.18 (m, 5 H), 6.03 (s, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.95-1.78 (m, 2 H), 0.86 (t, 3 H).
단계 4
Figure 112009007209933-PCT00016
물(2.1 mL) 중의 아미노알콜 104(260 mg, 0.774 mmol), 메탄올(3 mL), 및 40% MeNH2 용액의 혼합물에 물(3 mL) 중의 과요오드산 나트륨(1.17 g, 5.14 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물(20 mL)로 희석시킨 다음 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 20 mL로 농축시켰다. 1 N HCl 용액(30 mL)을 0℃에서 가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리시키고 에테르(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 0℃에서 12.5 N NaOH 용액을 사용하여 알칼리성(pH 약 14)으로 만든 다음 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 166 mg(99%)의 아민 105를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.05 (s, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.80-1.61 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H).
단계 5
Figure 112009007209933-PCT00017
아민 105(43.6 mg, 0.2 mmol), 중간체 105a(참조: 실시예 2, 단계 10)(60.9 mg, 0.2 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.2 mL), 및 메탄올(2 mL)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였고, 이때 TLC 분석(CH2Cl2-MeOH, 9:1)한 결과, 출발 물질이 사라진 것으로 나타났다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH, 99:1 내지 95:5)로 정제하여 70 mg(90%)의 표적 화합물 3을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: Rt 6.57 분, m/e 473.8, 475.8, 952.5; 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 3.11 (s, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 1.96-1.86 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H).
실시예 2
Figure 112009007209933-PCT00018
단계 1
Figure 112009007209933-PCT00019
CS2(300ml) 중의 5-메틸-푸란-2-카브알데히드 (I)(2.0 moles)를 CS2(1.5L) 중의 AlCl3(4 몰)의 현탁액에 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-H2O(10L)에 조심스럽게 부은 다음, 수성 층을 에테르(3x4L)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (1.5L) 및 H2O(2.5L)로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 조 오일(275g)을 수득하고, 0% 내지 15% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (II)를 205g (67%)의 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 내지 단계 6: 중간체 B 내지 중간체 F
Figure 112009007209933-PCT00020
Figure 112009007209933-PCT00021
단계 2: 화합물 B의 제조
MgSO4(60Og)를 실온에서 디클로로메탄(4L) 중의 화합물 A(204g, 1.314 mol)의 용액에 가하였다. 디클로로메탄 (1.2L) 중의 R-(-)-2-페닐글리시놀(189.3g, 1.38mol)의 용액을 30분 이상 가하였다. 4시간 후, MgSO4(20Og)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 디클로로메탄(1L)으로 세척하였다. 여액을 다음 반응에서 직접 사용하였다. 1HNMR (CDCl3): 8.04(s, 1 H), 7.41-7.26(m, 5H), 6.67(s, 1H), 4.39(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.88(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.14(d, 6H).
단계 3: 화합물 C의 제조
트리에틸아민(159.6g, 1.58mol) 및 디클로로메탄(157.1g, 1.45mol)을 상기 여액에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산(4L)을 가하였다. 고체를 여과한 다음, 헥산으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 적색을 띤 오일(464g)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): 8.02(s, 1H), 7.45-7.24(m, 5H), 6.64(s, 1 H), 4.31(t, 1H), 3.90(d, 2H), 2.76(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.14(d, 6H).
단계 4 및 5: 화합물 D 및 E의 제조
THF(1L) 중의 화합물 C(454g, 1.285mol)의 용액을 -35℃에서 THF(2L) 중의 2M EtMgCl(1.56L)의 용액에 천천히 가하였다. -35℃에서 1시간 동안 교반한 이후에 실온에서 밤새 교반하여 화합물 D를 수득하였다.
HCl(4N, 1.8L)을 0℃에서 상기 혼합물에 천천히 가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르(2L) 및 헥산(3L)으로 희석하였다. 혼합물을 NaOH(2N, 약 1L)를 사용하여 pH 약 9로 조절하였다. 유기 층을 분리한 다음, 염수로 세척하였다. 수성 층을 HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화한 다음, EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고 염수로 세척하였다. 농축시켜 점성 오일(화합물 E, 401 g)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): 7.28-7.17(m, 5H), 6.86(s, 1H), 3.82(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.53(m, 2H), 2.61(m, 1 H), 2.05(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.05(d, 6H), 0.86(t, 3H).
단계 6: 화합물 F의 제조
MeOH(5.3L) 중의 화합물 E(401g)의 용액에 메틸아민(40% 수용액, 2.2L)을 25℃와 35℃에서 가한 다음, 과요오드산(1.3L 물 중의 898.4g)의 용액을 가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과한 다음, MeOH(0.3L) 및 디에틸에테르 (0.5L)로 세척하였다. 디에틸에테르(4L), 물(2L) 및 염수(0.3L)를 여액에 가하였다. 더 많은 양의 고체가 침전되었다. 고체를 다시 여과 한 다음, MeOH 및 에테르로 세척하였다. 더 많은 양의 디에틸에테르(2L) 및 물(1 L)을 여액에 가하였다. 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸에테르(3L)로 추출하였다. 합한 디에틸에테르 층을 염수로 세척하였다.
HCl(3N, 1 L)을 상기 디에틸에테르 층에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하였다. 디에틸에테르 층을 물(0.5L)로 세척하였다. 합한 수성 층을 3N NaOH로 pH 14로 염기화한 다음, 디에틸에테르로 2회(2X2L) 추출하였다. 디에틸에테르 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 오일(262g)로 농축시켰다. 오일을 1.1kg의 실리카 겔로 채워진 여과 플러그 위에 로딩(loading)시켰다. 헥산 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트(EA) 및 최종적으로 EA 중의 2%의 MeOH로 용출시켰다. 합한 여액을 농축시켜 화합물 F를 담갈색 오일(191g)로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): 5.95(s, 1H), 3.82(m, 1H), 3.72(t, 1H), 2.68(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.83-1.61 (m, 2H), 1.11(d, 6H), 0.93(t, 3H).
단계 7
Figure 112009007209933-PCT00022
3-니트로살리실산(20 g, 0.109 mol), N,N-디메틸포름아미드(4 mL), 및 디클로로메탄(500 mL)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(18.6 mL, 0.225 mol, 2.06 당량)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 같은 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반시켰고, 이때 혼합물 내 모든 고체가 용해되었다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 증발시키고 진공하에 건조시켜 22 g의 산 클로라이드 201을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8
Figure 112009007209933-PCT00023
0℃에서 산 클로라이드 201(22 g, 약 0.109 mol) 및 디클로로메탄(400 mL)의 혼합물에 아르곤 하에 교반하면서 트리에틸아민(61 mL, 0.437 mol)을 천천히 가한 다음, 테트라하이드로푸란(108 mL, 0.218 mol) 중의 2 M 디메틸아민 용액을 천천히 가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, EtOAc(500 mL) 및 물(200 mL)을 가하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl 용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 아미드 202를 황색 고체(20.95 g, 2 단계에 걸쳐 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 10.92 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 3.08 (s, 6 H).
단계 9
Figure 112009007209933-PCT00024
아미드 202(20.95 g, 99.7 mmol), EtOAc(200 mL), 및 라니-니켈(3 스푼)의 혼합물을 실온에서 밤새 60 psi로 수소화 반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 짙은 오일 잔사를 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 1:1)로 정제하여 11.13 g(62%)의 아민 203을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.80-6.65 (m, 3 H) (d, 1 H), 3.15 (s, 3 H).
단계 10
Figure 112009007209933-PCT00025
아민 203(14.55 g, 80.74 mmol), EtOH(500 mL), 및 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(14.4 g, 80.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 3:1)로 정제하여 20.46 g(84%)의 화합물 204를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 10.99 (s, 1 H), 8.00-7.64 (m, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 4.86 (q, 2 H), 3.18 (s, 6 H), 1.51 (t, 3 H).
단계 11
Figure 112009007209933-PCT00026
아민 F(4.9 g, 27.07 mmol), 중간체 204(8 g, 26.32 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.6 mL), 및 에탄올(140 mL)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였고, 이때 TLC 분석(CH2Cl2-MeOH, 9:1)한 결과, 출발 물질이 없어진 것을 나타내었다. 이후에 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH, 30:1)로 정제하여 8.2 g(71%)의 표적 화합물 8을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: Rt 6.82 분, m/e 462.0, 900.9; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 3.22 (s, 1 H), 2.88 (s, 6 H), 2.61 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.96-1.86 (m, 2 H), 1.02 (d, 6 H), 0.95 (t, 3 H).
실시예 1 및 2의 화합물과 유사한 과정에 따라, 화합물 1, 2, 4 내지 7, 및 9 내지 18(상기 나타냄)이 제조될 수 있다.
제조 실시예 1
화합물 (213)[화합물 (212)의 HCl 염]의 제조
Figure 112009007209933-PCT00027
21 ml의 메틸 t-부틸에테르 및 49 ml의 에탄올의 혼합물 중의 10 g(34.6 mmol)의 화합물(211)의 현탁액에 에탄올 중의 13.7 ml의 KOEt(24%)를 가한 다음, 0.8 g의 5% Pd/C(50% 습윤)를 가하였다. 이후에 혼합물을 120 내지 150 psi 수소 압력하에 약 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되는 경우, 뱃치(batch)를 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 케이크(cake)를 메틸 t-부틸에테르 및 에탄올 (1:1)의 용매 혼합물 80 ml로 세척하였다. 여액을 3.7 ml의 농축된 HCl 용액으로 처리하였다. 이후에 뱃치를 감압하에 약 50 ml로 농축시켰다. 이소프로판올(100 ml)을 가한 다음, 수득한 용액을 진공하에 약 40 ml로 농축시켰다. 메틸 t-부틸에테르 (50 ml)를 가한 다음, 110 ml의 헵탄을 천천히 가하였다. 최종적으로, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 케이크를 1:1 메틸 t-부틸에테르/EtOH의 20 ml 용매 혼합물로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐에서 60℃에서 10시간 동안 건조시켜 7.24 g(96%)의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 7.50 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.9 (br, 6H), 10.2 (br, 4H), 13C NMR(DMSO-D6): 147.7, 121.4, 125.9, 120.6, 128.5, 127.1, 167.8.
제조 실시예 2
화합물(212)의 옥살레이트의 제조
제조 실시예 1에서 HCl 염(213)을 제조하기 위해 기재된 과정에 따라, 10 g(34.6 mmol)의 화합물(211)을 동일한 조건하에 수소화 반응시킨 다음, 여과된 용액을 3.3 g의 옥살산으로 처리하였다. 상기한 바와 같은 동일한 과정에 따라, 8.5 g(90%)의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 6.45 (m, 2H), 6.17 (dd, 1H), 2.70 (s, 6H), 5.5 (매우 광범위함, 4H).
제조 실시예 3
화합물(212)의 p-PTSA 염의 제조
제조 실시예 1에서 HCl 염(213)을 제조하기 위해 기재된 과정에 따라, 10 g의 화합물(211)을 동일한 조건하에 수소화 반응시킨 다음, 여액을 7.9 g(41.1 mmol)의 p-톨루엔설폰산 일수화물로 처리하였다. 수득한 혼합물을 위와 같이 농축 한 다음, 혼합물을 헵탄 첨가 후에 실온에서 밤새 교반하여 11.4 g(94%) 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(DMSO-D6): 7.49 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.93 (dd, 1 H), 2.90 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
제조 실시예 4
화합물 (212)의 타르트레이트의 제조
제조 실시예 1에서 HCl 염(213)을 제조하기 위해 기재된 과정에 따라, 10 g의 화합물 (211)을 동일한 조건 하에 수소화 반응시킨 다음, 여액을 5.47 g(36.5 mmol)의 타르타르산으로 처리하였다. 527123-PS 제조에 기재된 바와 같은 동일한 과정에 따라, 9.1 g(80%)의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 8.5 (br, 3H), 6.6 (dd, 2H), 6.38 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.6 (b, 2H), 2.96 (s, 6H).
제조 실시예 5
화합물 209A의 제조
Figure 112009007209933-PCT00028
9.5 kg의 화학식 214의 화합물을 열전쌍, N2 유입구 및 공급 탱크(feed tank)가 장착된 50 갤론 유리 반응기에 충전하였다. 65리터 무수 메탄올(KF < 0.1 %)을 충전한 다음, 20 리터 트리메틸오르토포르메이트 및 0.2 kg 트리플루오로아세트산을 충전하였다. 이 뱃치를 환류할 때까지 가열한 다음, 약 1시간 동안 유지하였다. 내부 온도가 70℃를 초과할 때까지 1 기압에서 뱃치를 농축시켰다. 뱃치를 약 4시간 동안 환류에서 유지시켰다. 뱃치를 40℃ 내지 50℃의 온도로 조절하고, 26 리터 무수 메탄올로 충전시켰다. 약 20℃ 내지 30℃의 온도로 조절하였다. 78 리터의 무수 메탄올로 충전시킨 다음, 뱃치를 -5℃와 5℃의 온도로 조절하였다. 13.0 kg의 화학식 V의 화합물로 충전하였다. 약 4 시간에 걸쳐, -5℃와 5℃의 온도에서 뱃치를 유지하면서 11.1 kg 트리에틸아민(TEA)을 뱃치에 충전시켰다. TEA 충전을 시작한 지 약 1시간 반 후에, 뱃치를 고체로서 가해진 130 그람의 화합물 (209A)로 시딩(seeding)하였다. TEA의 첨가가 완료된 후, 뱃치를 약 30분 동안 -5℃와 5℃의 온도에서 교반하였다. 뱃치가 -5℃와 5℃의 온도에서 유지되는 동안 12 리터 아세트산을 충전하였다. 뱃치를 60℃와 70℃의 온도로 가열한 다음, 이 온도로 약 1시간 동안 유지하였다. 온도를 약 1시간 동안 약 25 내지 35℃로 조절하였다. 약 -5℃ 내지 5℃로 약 1시간에 걸쳐 온도를 조절하였다. 뱃치를 여과한 다음, 필터 케이크를 65 리터(5 x) 메탄올로 세척하였다. 뱃치를 진공 오븐에서 60 내지 70℃에서 24시간 이상 건조시켰다. 수율 14.5 kg, 81%. 1HNMR (CD3CN) 8.07 (1 H, s); 7.56 (1 H, d); 7.28 (1H, d); 6.99 (1 H, t); 4.35 (3H, s); 3.10 (6H, s)
제조 실시예 6
디메틸스쿠아레이트 및 화합물 (213)으로부터 화합물 (209A)의 제조
Figure 112009007209933-PCT00029
6.3 그람의 화합물 (213) 및 5.0 그람의 화합물 (215)을 열전쌍, N2 유입구 및 부가 깔때기가 장착된 250 ml 환저 플라스크에 충전시켰다. 41 ml 무수 메탄올(KF < 0.1 %)을 충전시켰다. 뱃치를 -5℃와 5℃의 온도로 조절하였다. -5℃와 5℃의 온도에서 뱃치를 유지하는 동안 약 5 시간에 걸쳐, 4.9 ml 트리에틸아민(TEA)을 뱃치에 충전하였다. TEA의 첨가가 완료된 후, -5℃와 5℃의 온도에서 약 1시간 동안 뱃치를 교반시켰다. 뱃치가 -5℃와 5℃의 온도에서 유지되는 동안 2.8 ml 아세트산을 충전하였다. 뱃치에 무수 메탄올을 가하여 용적을 63 ml로 조절하였다. 뱃치를 환류할 때까지 가열한 다음, 약 15분 동안 유지하였다. 온도를 약 -5 내지 5℃로 약 1시간 이상 조절하였다. 뱃치를 여과한 다음, 필터 케이크를 25 ml (5 x) 메탄올로 세척하였다. 뱃치를 진공 오븐에서 24시간 이상 60 내지 70℃에서 건조시켰다. 수율 7.5 g, 88 %.
제조 실시예 7
디에틸스쿠아레이트(216) 및 화합물 (213)으로부터 화합물 (209B)의 제조
Figure 112009007209933-PCT00030
44.0 kg의 화합물 (213), 225 kg 무수 에탄올 및 41.8 kg의 화합물 (216)을 열전쌍, N2 유입구 및 공급 장착된 300 갤론 유리 반응기에 충전시켰다. 뱃치를 0 ℃와 10℃의 온도로 조절하였다. 뱃치를 0℃와 10℃의 온도에서 유지하면서 약 1시간에 걸쳐, 17.1 kg 트리에틸아민(TEA)을 뱃치에 충전하였다. TEA 첨가가 완료된 후, 뱃치를 0℃와 10℃의 온도에서 약 3시간 동안 교반하였다. 뱃치를 0℃와 10℃의 온도에서 유지하면서 약 3시간 동안 추가의 8.2 kg의 트리에틸아민(TEA)을 뱃치에 충전하였다. 0℃와 10℃의 온도에서 뱃치를 유지하면서 19 리터 아세트산을 충전하였다. 뱃치에 무수 에탄올을 가하여 용적을 440 리터로 조절하였다. 뱃치를 환류할 때까지 가열한 다음, 약 15분 동안 유지하였다. 온도를 약 0 내지 10℃로 약 2시간에 걸쳐 조절하였다. 뱃치를 여과한 다음, 필터 케이크를 물 중의 50 % v/v 에탄올 220 리터로 세척하였다. 뱃치를 진공 오븐에서 12시간 이상 동안 50 내지 60℃에서 건조시켰다. 수율 52 kg, 88 %.
1HNMR (CD3CN) 7.61 (1H, d); 7.28 (1H, d); 6.96 (1 H, t); 4.69 (2H, q); 3.10 (6H, s), 1.44 (3H, t).
실시예 3
Figure 112009007209933-PCT00031
단계 1: 1-(4-이소프로필-5-메틸-2-푸릴)프로판-1-온 (206)
질소 하에, 2-메틸-5-프로피오닐푸란(100 g, 0.72 moles)을 0 내지 30℃에서 염화 알루미늄(131 g, 0.96 moles)에 적가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 1시간 내에 이소프로필 클로라이드(76 g, 0.96 moles)를 0 내지 10℃에서 적가한 다음, 완전한 전환이 성취될 때까지(HPLC) 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 2 L의 물/얼음 위에서 가수분해하였다. pH를 수산화나트륨 용액(60 mL)을 첨가하여 1로 조절한 다음, 생성물을 500 mL TBME로 추출하였다. 수성 층을 분리한 다음, 200 mL TBME로 재추출하였다. 합한 유기 층을 500 mL 염수로 세척한 다음, 최소 용적으로 증발시켰다. 수율: 132.5 g (102%)의 황갈색 액체.
검정(HPLC: YMC 팩 프로 C18 150x4.6 mm, 5 ㎛; 220 nm; ACN/0.05% TFA : 물/0.05% TFA 20:80 내지 95:5, 23 분 내): 범위에 의한 60% 순도, RT 17.2 분.
단계 2: [1-(4-이소프로필-5-메틸-2-푸릴)프로필]아민 (207)
질소 하에, 조 1-(4-이소프로필-5-메틸-2-푸릴)프로판-1-온(100 g), 포름아미드(100 g, 2.22 moles) 및 포름산(28.7 g, 0.61 moles)의 혼합물을 중간체 N-(1-(4-이소프로필-5-메틸푸란-2-일)프로필)포름아미드로의 완전한 전환이 성취될 때까지 약 2일 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 400 mL 메탄올 및 400 mL 디이소프로필에테르로 희석하였다. 수성 수산화나트륨(1.2 kg, 물 중의 25%)을 가한 다음, [1-(4-이소프로필-5-메틸-2-푸릴)프로필]아민으로의 완전한 전환이 성취될 때까지 혼합물을 약 1일 동안 환류되도록 가열(55-60℃)하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 상들을 분리하였다. 유기 층을 400 mL 염수(물 중의 5%)로 세척하였다. 합한 수성 층을 200 mL 디이소프로필에테르로 재추출하였다. 합한 유기 층을 최소 용적으로 증발시켰다. 수율: 94.6 g[2-메틸-5-프로피오닐푸란으로부터 45% abs (무수)]의 황갈색 액체.
검정(HPLC: YMC 팩 프로 C18 150x4.6 mm, 5 μm; 220 nm; 23 분 내 ACN/0.05% TFA : 물/0.05% TFA 20:80 내지 95:5,): 표준에 대한 순도 48.5%, RT 9.2 분.
단계 3: (R)-1-(4-이소프로필-5-메틸푸란-2-일)프로판-1-아민(2S,3S)-2,3- 디하이드록시석시네이트(208)
질소 하에, 60℃에서 조 [1-(4-이소프로필-5-메틸-2-푸릴)프로필]아민(51 g, 135 mmol 활성)을 204 mL 무수 에탄올 중에 용해시켰다. 102 mL 에탄올/물 (15:1)의 혼합물 중의 D-(-)-타르타르산(20.3 g, 135 mmol)의 20% 용액을 55℃에서 가하였다. 용액을 시딩하였다. 타르타르산의 잔사 용액을 10분 내에 가하였다. 현탁액을 2O℃로 냉각시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 염을 여과한 다음, 무색 모액을 수득할 때까지 무수 에탄올로 세척하였다. 생성물을 진공에서 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 수율: 16.9 g (38% abs.)의 백색 결정.
검정(HPLC: YMC 팩 프로 C18 150x4.6 mm, 5 μm; 220 nm; 25 분 내 ACN:0.01 M KH2PO4 pH=2.5 (H3PO4) 15:85 내지 80:20): 범위에 의한 95.8%, RT 8.8 분.
광학 순도(HPLC: 키랄셀 OD-R 250x4.6 mm; 226 nm; ACN:0.5M NaClO4 40:60): dr 98:2, RT 12.6 분 (R), 16.3 분 (S). 여기서, "dr"은 부분입체이성체적 비율을 나타낸다.
단계 4: 2-하이드록시-3-[(2-{[(1R)-1-(4-이소프로필-5-메틸-2-푸릴)프로필]아미노}-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일)아미노]-N,N-디메틸벤즈아미드(화합물 8)
질소 하에, (R)-1-(4-이소프로필-5-메틸푸란-2-일)프로판-1-아민(2S,3S)- 2,3-디하이드록시-석시네이트(208)(2.0 g, 6 mmol)를 20 내지 25℃에서 6ml 물 및 8 mL 2-메틸 테트라하이드로푸란(MeTHF)에 현탁하였다. 1.3 mL 수성 수산화나트륨(30%)을 가한 다음, 유기 층을 5분 후 분리하였다. 수성 층을 4 mL MeTHF로 추출하였다. 합한 유기 층을 화합물(209B)(1.74 g, 5.7 mmol)에 가한 다음, 4 mL MeTHF를 가하였다. 혼합물을 65℃로 4.5시간 동안 가열한 이후에 20 내지 25℃로 냉각하였다. 20 내지 25℃에서 16시간 후, 생성물을 결정화하고 여과하여 분리시켰다. 생성물을 MeTHF로 세척한 다음, 진공에서 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 수율: 회백색 고체로서 1.25 g (47%). 검정(NMR): 95% 순도.
실시예 3에서 화합물(209A)을 사용하는 경우, 화합물(8)을 수득할 것이다.
본 발명이 위에서 나타낸 특정 양태들과 함께 기재되었지만, 이의 많은 변경, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 모든 이러한 변경, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (120)

  1. 다음 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 용매화물:
    Figure 112009007209933-PCT00032
    Figure 112009007209933-PCT00033
    Figure 112009007209933-PCT00034
    Figure 112009007209933-PCT00035
    .
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112009007209933-PCT00036
    Figure 112009007209933-PCT00037
    Figure 112009007209933-PCT00038
    Figure 112009007209933-PCT00039
    Figure 112009007209933-PCT00040
    .
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 4인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 5인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 6인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 7인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 8인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 9인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 10인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 11인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 12인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 13인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 14인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 15인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 16인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 17인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 18인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 용매화물인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1의 용매화물인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 2의 용매화물인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 3의 용매화물인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 4의 용매화물인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 5의 용매화물인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 6의 용매화물인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 7의 용매화물인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 8의 용매화물인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 9의 용매화물인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 10의 용매화물인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 11의 용매화물인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 12의 용매화물인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 13의 용매화물인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 14의 용매화물인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 15의 용매화물인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 16의 용매화물인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 17의 용매화물인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 18의 용매화물인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 용매화물이고, 상기 용매화물이 수화물인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1의 일수화물인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 2의 일수화물인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 3의 일수화물인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 4의 일수화물인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 5의 일수화물인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 6의 일수화물인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 7의 일수화물인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 8의 일수화물인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 9의 일수화물인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 10의 일수화물인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 11의 일수화물인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 12의 일수화물인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 13의 일수화물인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 14의 일수화물인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 15의 일수화물인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 16의 일수화물인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 17의 일수화물인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 18의 일수화물인 화합물.
  60. 제1항의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 제2항의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 제22항의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 제41항의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  64. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  65. 제2항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 제22항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제41항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  68. 케모카인 매개된 질환의 치료 또는 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물의 용도.
  69. 케모카인 매개된 질환의 치료 또는 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물의 용도.
  70. 제69항에 있어서, 제1항의 화합물이 사용되는 용도.
  71. 제69항에 있어서, 제1항의 화합물의 염이 사용되는 용도.
  72. 제69항에 있어서, 제1항의 화합물의 용매화물이 사용되는 용도.
  73. 제72항에 있어서, 상기 용매화물이 수화물인 용도.
  74. 제73항에 있어서, 상기 수화물이 일수화물인 용도.
  75. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 암인 용도.
  76. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 암이고, 상기 약제가 (a) 항종양제, 또는 (b) 항혈관형성제, 또는 (c) VEGF 수용체 키나제 억제제, 또는 (d) VEGF 수용체에 대한 항체, 또는 (e) 인터페론, 및/또는 (f) 방사선과 공동으로 또는 순차적으로 사용되는 용도.
  77. 제69항에 있어서, 억제된 케모카인 매개된 질환이 혈관형성인 용도.
  78. 제69항에 있어서, 케모카인 매개된 질환이 혈관형성 안구 질환인 용도.
  79. 제69항에 있어서, 케모카인 매개된 질환이 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종(kaposi's sarcoma) 관련 바이러스 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  80. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증, 급성 신경병증성 통증, 및 만성 신경병증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  81. 제68항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 COPD인 용도.
  82. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 COPD인 용도.
  83. 제82항에 있어서, 제1항의 화합물이 용매화물인 용도.
  84. 제83항에 있어서, 상기 용매화물이 수화물인 용도.
  85. 제84항에 있어서, 상기 수화물이 일수화물인 용도.
  86. 제68항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 건선인 용도.
  87. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 건선인 용도.
  88. 제87항에 있어서, 제1항의 화합물이 용매화물인 용도.
  89. 제88항에 있어서, 상기 용매화물이 수화물인 용도.
  90. 제89항에 있어서, 상기 수화물이 일수화물인 용도.
  91. 제68항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 천식인 용도.
  92. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 천식인 용도.
  93. 제92항에 있어서, 제1항의 화합물이 용매화물인 용도.
  94. 제93항에 있어서, 상기 용매화물이 수화물인 용도.
  95. 제94항에 있어서, 상기 수화물이 일수화물인 용도.
  96. 제68항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 중증 천식인 용도.
  97. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 중증 천식인 용도.
  98. 제97항에 있어서, 제1항의 화합물이 용매화물인 용도.
  99. 제98항에 있어서, 상기 용매화물이 수화물인 용도.
  100. 제99항에 있어서, 상기 수화물이 일수화물인 용도.
  101. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 급성 염증 또는 만성 염증인 용도.
  102. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 류마티스 관절염인 용도.
  103. 제69항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 급성 염증, 만성 염증, 류마티스 관절염, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증, 급성 신경병증성 통증, 만성 신경병증성 통증, 건선, 아토피 피부염, 천식, COPD, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성창자병, 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성패혈증, 독소충격증후군, 뇌졸증, 심혈관 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식거부, 말라리아, 급성 호흡 곤란 증후군, 지연과민반응, 죽상동맥경화증, 대뇌 및 심장허혈, 골관절염, 다발경화증, 레스티노시스(restinosis), 혈관형성, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종 관련 바이러스, 수막염, 낭성섬유증, 조기분만, 기침, 가려움, 다-기관 기능이상, 외상, 긴장, 염좌, 타박상, 건선 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 혈관염, 외상성뇌손상, CNS 종양, 거미막밑출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민, 결정유발성 관절염, 급성 및 만성 췌장염, 급성 알코올 간염, 괴사소장대장염, 만성 부비동염, 혈관형성 안구 질환, 안구 염증, 미숙 망막병증, 당뇨망막병증, 바람직한 습윤형을 가진 황반 변성 및 각막혈관신생, 다발근육염, 혈관염, 여드름, 위 및 십이지장 궤양, 만성소화장애 증, 식도염, 설염, 기류 폐쇄, 기도 과민성, 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐심장증, 기침, 호흡곤란, 폐기종, 고탄산혈증, 과다팽창, 저산소혈증, 고산소혈증-유도된 염증, 저산소증, 수술 폐 부피 감소, 폐섬유증, 폐동맥고혈압, 우실비대, 지속외래복막투석(CAPD)과 관련된 복막염, 과립에르리히증, 사코이드증, 소기도질환, 환기관류불균형, 천식, 한랭, 통풍, 알코올성 간질환, 낭창, 화상요법, 치주염, 이식 재관류 손상 및 초기 이식 거부로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  104. 케모카인 매개된 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 약물, 제제 또는 치료제와 조합하여 사용되는, 케모카인 매개된 질환의 치료 또는 억제용 약제를 제조하기 위한, 다음 화학식 1 내지 18의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 용매화물의 용도:
    Figure 112009007209933-PCT00041
    Figure 112009007209933-PCT00042
    Figure 112009007209933-PCT00043
    Figure 112009007209933-PCT00044
    .
  105. 제104항에 있어서, 상기 약물, 제제 또는 치료제가 (a) 질병 개질 항류마티스제; (b) 비스테로이드성 소염제; (c) COX-2 선택적 억제제; (d) COX-1 억제제; (e) 면역억제제; (f) 스테로이드; (g) 생물학적 반응조절물질; 및 (h) 케모카인 매개된 질환을 치료하는데 유용한 기타 항염증제 또는 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  106. 제105항에 있어서, 상기 질병 개질 항류마티스제가 메토트렉세이트, 아자티옵트린, 루플루노미드, 페니실라민, 금 염, 미코페놀레이트, 모페틸 및 사이클로포스파미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  107. 제105항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염제가 피록시캄, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신 및 이부프로펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  108. 제105항에 있어서, 상기 COX-2 선택적 억제제가 로페콕시브 및 셀레콕시브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  109. 제105항에 있어서, 상기 COX-1 억제제가 피록시캄인 용도.
  110. 제105항에 있어서, 상기 면역억제제가 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드, 타크로리무스, 라파마이신 및 설파살라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  111. 제105항에 있어서, 상기 스테로이드가 β-메타손, 프레드니손, 코르티손, 프레드니솔론 및 덱사메타손으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  112. 제105항에 있어서, 상기 생물학적 반응조절물질이 항-TNF 길항제, IL-1 길항제, 항-CD40, 항-CD28, IL-10 및 항-접착 분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  113. 제105항에 있어서, 상기 다른 항염증제 또는 치료제가 p38 키나제 억제제, PDE4 억제제, TACE 억제제, 케모카인 수용체 길항제, 탈리도미드, 류코트리엔 억제제 및 전염증성 사이토카인 생성의 기타 소분자 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  114. 제105항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 건선, 아토피 피부염, 천식, COPD, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성창자병, 크론 병, 궤양성 대장염, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성패혈증, 독소충격증후군, 뇌졸증, 심혈관 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식거부, 말라리아, 급성 호흡 곤란 증후군, 지연과민반응, 죽상동맥경화증, 대뇌 및 심장허혈, 골관절염, 다발경화증, 레스티노시스, 혈관형성, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시 육종 관련 바이러스, 수막염, 낭성섬유증, 조기분만, 기침, 가려움, 다-기관 기능이상, 외상, 긴장, 염좌, 타박상, 건선 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 혈관염, 외상성뇌손상, CNS 종양, 거미막밑출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민, 결정유발성 관절염, 급성 및 만성 췌장염, 급성 알코올 간염, 괴사소장대장염, 만성 부비동염, 혈관형성 안구 질환, 안구 염증, 미숙 망막병증, 당뇨망막병증, 바람직한 습윤형을 가진 황반 변성 및 각막혈관신생, 다발근육염, 혈관염, 여드름, 위 및 십이지장 궤양, 만성소화장애증, 식도염, 설염, 기류 폐쇄, 기도 과민성, 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐심장증, 기침, 호흡곤란, 폐기종, 고탄산혈증, 과다팽창, 저산소혈증, 고산소혈증-유도된 염증, 저산소증, 수술 폐 부피 감소, 폐섬유증, 폐동맥고혈압, 우실비대, 지속외래복막투석(CAPD)과 관련된 복막염, 과립에르리히증, 사코이드증, 소기도질환, 환기관류불균형, 천식, 한랭, 통풍, 알코올 성 간질환, 낭창, 화상요법, 치주염 및 초기 이식으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  115. 제105항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 폐질환이고, 하나 이상의 약물, 제제 또는 치료제가 글루코코르티코이드, 5-리폭시게나제 억제제, β-2 아드레날린수용체 작용제, 무스카린 M1 및 무스카린 M3 길항제, 무스카린 M2 작용제, NK3 길항제, LTB4 길항제, 시스테인 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, PDE 억제제, 엘라스타제 억제제, MMP 억제제, 포스포리파아제 A2 억제제, 포스포리파아제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 작용제, 아데노신 A2 작용제, NK1 및 NK2 길항제, GABA-b 작용제, 노시셉틴 작용제, 거담제, 점액용해제, 충혈제거제, 항산화제, 항-IL-8 항체, 항-IL-5 항체, 항-IgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 접착 분자 억제제, 및 성장 호르몬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  116. 제105항에 있어서, 상기 폐 질환이 COPD, 천식 또는 낭성섬유증인 용도.
  117. 제105항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 다발경화증이고, 상기 하나 이상의 약물, 제제 또는 치료제가 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드, 설파살라진, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트 및 인플릭시마브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  118. 제105항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 류마티스 관절염이고, 상기 하나 이상의 약물, 제제 또는 치료제가 COX-2 억제제, COX 억제제, 면역억제제, 스테로이드, PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 및 류마티스 관절염 치료를 위해 나타낸 다른 종류의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  119. 제105항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 뇌졸증 및 심장 재관류 손상이고, 상기 하나 이상의 약물, 제제 또는 치료제가 혈전용해제, 항혈소판제, gpIIb/IIIa 길항제, 항응고제, 류마티스 관절염의 치료를 위해 나타낸 기타 화합물 및 이의 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  120. 제105항에 있어서, 상기 케모카인 매개된 질환이 뇌졸증 및 심장 재관류 손상이고, 상기 하나 이상의 약물, 제제 또는 치료제가 테넥테플라제, TPA, 알테플라제, 압식시마브, 에프티이프바티드, 헤파린 및 이의 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
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