KR20090040352A

KR20090040352A - 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제

Info

Publication number: KR20090040352A
Application number: KR1020097003977A
Authority: KR
Inventors: 샤말리 고쉬; 윌리엄 에이. 키니; 에드워드 씨. 로슨; 다이앤 케이. 루씨; 브루스 이. 마르야노프; 프랑소아 마리아 소멘; 융춘 판
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2006-07-31
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2009-04-23
Also published as: WO2008016534A1; HK1137353A1; EP2049120A1; JP5379000B2; IL196758A0; EP2049120A4; CN101522197B; CN101522197A; JP2009545591A; US8759342B2; US20080039454A1; AU2007281591A1; CA2659412A1

Abstract

본 발명은 유로텐신 II 수용체 길항제에 관한 것이다. 더욱 자세하게, 본 발명은 특정 신규 화합물 및 그의 화합물, 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 유로텐신 II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 약제학적 조성물 및 방법이 또한 기술된다.

Description

유로텐신 Ⅱ 수용체 길항제{UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS}

관련 출원의 상호 참조:

본 출원은 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용되는 2006년 7월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/834,720호의 이점을 청구한다.

본 발명은 특정 신규 화합물, 그의 화합물, 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하는 방법 및 유로텐신-II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 유로텐신-II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 데 유용한 유로텐신-II 수용체 길항제이다.

유로텐신-II (U-II)는 시스테인-연결 사이클릭 펩티드이고, 이는 심혈관, 신장, 이자 및 중추 신경계에 강력한 효과를 발휘한다. 원래 이 물질은 망둥이 (Gillichthys mirabilis)의 미부하수체 (urophysis) (미측 신경분비 기관)로부터 12-mer, AGTAD-사이클로(CFWKYC)-V로서 분리되었으나 (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I. I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishioka, H. A. Bern, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 5021-5024), 현재는 모든 부류의 척추 동물에서 확인되고 있다. U-II의 조성물은 인간의 11개 아미노산 내지 마우스의 14개의 아미노산의 범위이고, 항상 보존된 시스테인-연결 마크로사이클, CFWKYC를 지닌다. 최근, U-II 수용체가 이전에는 GPR14 오펀 수용체 (orphan receptor) (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759; and A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Q. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L.-C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, S. R. George, B. F. O'Dowd, J. M. Docherty, Genomics 1995, 29, 335-344)로 공지되었던 G-단백질-결합 수용체 (GPCR)로서 확인되었고 (R. S. Ames, H. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette, N. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao, J. Disa, S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W.-S. Liu, G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNulty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, E. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Douglas, Nature (London) 1999, 401, 282-286), 이는 심혈관 조직에서 우세하게 발현된다.

망둥이 (goby) U-II는 물고기, 포유류 및 인간에서 강력한 혈관수축제 활성을 갖는다 (J. M. Conlon, K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. Zool. 1996, 275, 226-238; F. Bohm, J. Pernow, Br. J. Pharmacol. 2002, 135, 25-27). 더욱이, 이는 공지된 가장 강력한 혈관수축제로 보이고 (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237), 엔도텔린-1보다 약 10배 더 강력한 1 nM 미만의 EC₅₀ 값을 가지고, 랫트 및 인간의 분리된 동맥 고리 (arterial ring)의 농도의존성 수축을 유발한다. 최근, 국제 공보 제 WO 2005/072226호에서 Kikkawa, H. 및 Kushida, H.는 제한없이, 박테리아, 허혈, 방사선, 약물 또는 화학적 물질에 의해 유발되는 크론병, 궤양성 대장염 및 염증성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 유로텐신-II 길항제의 용도를 개시하였다.

만성 혈관 질환에서 U-II의 역할에 비해, 이 펩티드는 심장근육세포의 비대 (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) 및 평활근 세포의 증식 (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18)을 유도하는 것으로 보고되었고, 이는 심부전 및 죽상동맥경화증에 관여함을 시사한다. 또한, U-II는 만성 심부전의 특징인 말초 혈관 긴장도를 증가시키는 것으로 나타났다 (M. Lim, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214). 최근의 결과는 인간 대동맥의 죽상동맥경화성 병변에서 관찰된 증가된 U-II 수용체 수준을 나타내었다 (N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123).

건강한 개인들에 비해, U-II-유사 면역활성의 발현은 투석을 하지 않는 신장 기능 장애를 가진 환자의 혈장에서 2배 더 높고, 혈액투석을 하는 사람에서는 3배 더 높았다 (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Kimura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). 최근, 국제 공보 제 WO 2005/034873호에서 Kinoshita, M. 및 Kushida, H.는 항신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사를 감소시키기 위한 유로텐신-II 길항제의 용도를 개시하 였다.

U-II는 당뇨병에서 강력한 매개체로 기술되었다. 예를 들어, U-II는 글루코스 수준을 증가시키는 것에 반응하여 관류시킨 랫트 이자에서 인슐린 분비를 억제하는 것으로 보여진다 (R. A. Silvestre, J. Rodriguez-Gallardo, E. M. Egido, J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379-381). 당뇨병 환자에서 심지어 신부전도 없이 상승된 U-II 수준이 나타났다 (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sci. 2003, 104, 1-5). 유로텐신 II 유전자 및 유로텐신 II 수용체 유전자의 하프로타입(haplotype)은 인슐린 저항성 및 내당능에 관련된 것으로 기록되었다 (K. Ong, L.Wong, Y.Man, R. Leung, Y. Song, K. Lam, B. Cheung, Peptides, 2006, 27(7), 1659-1667)

U-II 길항제는 통증, 신경계 및 정신과적 상태, 편두통, 신경근육 결핍, 불안 질병 및 심혈관 질병의 치료에 유용할 수 있다. U-II의 ICV (뇌실내) 투여는 사육 (rearing), 그루밍 (grooming) 및 운동 활성을 증가시키고, 이는 CNS 자극 활성을 제시한다 (J. Gartlon, F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, T. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Taylor, R. P. Munton, J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psychopharmacology 2001, 155, 426-433). U-II는 인지, 감정 및 운동 반응; 통증의 지각; 및 공황 반응에서 중요한 대상 피질 및 수도관주위 회색 뇌 영역에서 Fos 발현을 증가시킨다 (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98). U-II는 상승된 플러스 미로 (elevated plus maze) 및 홀-보드 (hole-board) 시험에서 설치류 중에서 불안유발성-유사 반응 (anxiogenic-like response)을 유도한다 (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Mori, C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neuroscience Letters 2004, 358, 99-102).

출원 제 JP 07242662호 (JP1995242662호로도 언급)에는 포스포리파아제 A2 및 인터류킨 1 억제제로서 치환된 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온이 기술되었다.

PCT 출원 제 WO 03/091248호에는 5-HT_1A 수용체 억제제로서 7-플루오로-6-{1-[2-(7-플루오로-2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온이 기술되었다.

PCT 출원 제 WO 05/061457호에는 레닌 억제제로서 치환된 벤조[1,4]옥사진이 기술되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 유로텐신-II 매개 질병을 치료하는 데 유용한 유로텐신-II 길항제인 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 화합물, 이의 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 만성 혈관 질환, 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 대장염 (박테리아, 허혈, 방사선, 약물 또는 화학 물질에 의해 유발), 신장 기능 장애, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영 제 (radiocontrast agent) 및 아미노글리코시드에 의해 유발되는 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 통증, 알츠하이머 질환, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안증, 신경근육 결손 및 뇌졸중을 포함하나 이에 한정되지 않는 유로텐신-II 매개의 심혈관, 신장, 이자 및 중추 신경계 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태에 관한 것이다:

상기 식에서 환 A, Y, L₁, L₂, L₃, R₂, R₃ 및 R₄는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 예는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예는 화학식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명은 또한 유로텐신 II-매개 질병을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 방법은 만성 혈관 질환, 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 대장염, 신장 기능 장애, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영제 및 아미노글리코시드에 의해 유발되는 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 통증, 알츠하이머 질환, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안증, 신경근육 결손 및 뇌졸중을 포함하나 이에 한정되지 않는 유로텐신-II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물 및 의약을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

환 A는 피페리디닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐로 구성된 군에서 선택되며;

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₁은 존재하지 않거나, -C(O)O-R₁, -C(O)N(R₅)-R₁ 및 -NHC(O)-R₁으로 구성된 군에서 선택되며;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₃은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고;

R₄는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆는 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 일례는 환 A가 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 환 A가 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 환 A가 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 환 A가 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 환 A가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬로 치환된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 Y가 CH₂인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 Y가 O인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 Y가 S인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되며,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 -NHR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되고,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되며,

각 아릴은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되며,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되고,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되며,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나의 치환체인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택되는 1개, 또는 2개의 치환체인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 치환체인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₅가 수소인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₅가 C₁ _- ₄알킬인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 환 A가 피페리디닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐로 구성된 군에서 선택되며;

Y가 CH₂, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되고;

L₁이 존재하지 않거나, -C(O)O-R₁, -C(O)N(R₅)-R₁ 및 -NHC(O)-R₁으로 구성된 군에서 선택되며;

L₂가 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃가 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 또는 2개의 치환체이고;

R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 환 A가 피페리디닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-2-에닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐로 구성된 군에서 선택되며;

Y가 CH₂, O 및 S로 구성되는 군에서 선택되고;

L₂가 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃가 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 선택되고,

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 이의 형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

본 발명의 일례는 Y가 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₂가 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃가 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고;

여기에서,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고;

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물 및 이의 형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

L₂가 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃가 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆는 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇은 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 (Ic)의 화합물 및 이의 형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

L₂가 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃가 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (Ic)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 (Id)의 화합물 및 이의 형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

L₂가 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃가 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 (Id)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다.

본 발명의 일례는 하기의 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태를 포함한다:

정의

가변 치환체로부터 환 시스템으로 그려진 결합선은 치환체가 임의의 치환가능한 환 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.

본원에 사용된 하기의 용어들은 다음의 정의를 갖는 것으로 의도된다. 본원의 정의는 화학 용어가 지시된 화학식을 갖는 것을 상술할 수 있다. 제공된 특정 화학식은 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니며, 용어의 설명으로 제공된다. 용어의 정의의 범위는 본 분야의 숙련자에 의해 포함될 것으로 예상되는 수많은 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "C₁ _- ₈알킬"은 1 내지 8개 또는 이 범위 내의 임의의 수의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 및 분지쇄를 말한다. 따라서, 탄소 원자 (예를 들어, C₁ _-8)의 지정된 수는 독립적으로 사슬 중의 탄소 원자의 수를 말할 것이다. C₁ _- ₈알킬 사슬은 코어 분자에 부착될 수 있고, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 임의의 원자 상에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "C₁ _- ₈알콕시"는 -O-C₁ _- ₈알킬 치환체 그룹을 말하며, 여기에서 C₁ _- ₈알킬은 상기 정의된 바와 같다. C₁ _- ₈알콕시 사슬은 코어 분자에 부착될 수 있으며, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 임의의 원자 상에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "C₃ _- ₁₄사이클로알킬"은 임의로 벤젠 환에 융합될 수 있는 3 내지 14개 탄소 원자 환 원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환을 말한다. 용어 "C₃ _- ₁₄사이클로알킬"은 또한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 9H-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 아다만틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₅ _- ₆사이클로알킬, C₅ _- ₈사이클로알킬, C₅ _- ₁₂사이클로알킬, C₉ _- ₁₃사이클로알킬 또는 벤조융합된-C₃ _- ₁₂사이클로알킬 환 시스템 라디칼 등을 포함한다. 사이클로알킬은 코어 분자에 부착될 수 있으며, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 임의의 원자 상에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로사이클릴"은 5 내지 9개 원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환을 말하며, 여기에서 최대 4개의 원이 질소이거나, 또는 1개 또는 2개의 원이 질소이고 하나의 다른 원이 O 또는 S이거나, 또는 하나의 원이 O, S, S(O) 또는 S(O)₂이며, 이는 벤젠 환에 임의로 융합될 수 있다.

헤테로사이클릴 그룹의 예는 아제티디닐, 2H-피롤, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴으로도 언급), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "헤테로사이클릴"은 또한, 벤조융합된-헤테로사이클릴 환 시스템 라디칼 등, 이를 테면 인돌리닐 (2,3-디하이드로-인돌릴로도 언급), 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 1,2-디하이드로-프탈라지닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있으며, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 임의의 원자 상에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "벤조융합된-헤테로사이클릴"은 근접 탄소 상의 환 시스템에 융합된 벤젠 환을 갖는 헤테로사이클릴 환 시스템 라디칼을 의미한다. 벤조융합된-헤테로사이클릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있으며, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 임의의 원자 상에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은 6개의 탄소 원의 불포화, 방향족 모노사이클릭 환, 또는 10개 내지 14개 탄소 원의 불포화, 방향족 폴리사이클릭 환을 말한다. 이러한 아릴 환의 예는 페닐, 나프탈레닐 또는 안트라세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 5개 또는 6개 원의 방향족 환을 말하며, 여기에서 환은 탄소 원자들로 구성되고, 적어도 하나의 헤테로원자 원을 가진다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 또는 황을 포함한다. 5 원 환의 경우에, 헤테로아릴 환은 하나의 원의 질소, 산소, 또는 황을 함유하며, 또한 최대 3개의 부가 질소를 함유할 수 있다. 6 원 환의 경우에, 헤테로아릴 환은 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 6 원 환이 3개의 질소를 갖는 경우에, 최대 2개의 질소 원자가 인접한다. 임의로, 헤테로아릴 환은 벤젠 환(벤조 융합된 헤테로아릴), 5 또는 6 원 헤테로아릴 환 (O, S 또는 N 중 하나, 그리고 임의로 1개의 부가 질소를 함유), 5 내지 7 원 사이클로알킬 환 또는 5 내지 7 원 헤테로사이클로 환 (상기 정의된 바와 같으나, 추가의 융합된 환의 옵션이 없음)에 융합된다.

헤테로아릴 그룹의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 또한 벤조융합된-헤테로아릴 환 시스템 라디칼 등, 이를 테면 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있으며, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 임의의 원자 상에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "벤조융합된-헤테로아릴"은 인접 탄소 상의 환 시스템에서 융합된 벤젠 환을 갖는 헤테로아릴 환 시스템 라디칼을 의미한다. 벤조융합된-헤테로아릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있으며, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 임의의 원자 상에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "아릴-C₁ _- ₈알킬"은 화학식 -C₁ _- ₈알킬-아릴(예를 들어, 벤질, 페네틸)의 라디칼을 의미한다. 유사하게, 용어 "아릴-C₁ _- ₈알콕시"는 화학식 -C₁ _- ₈알콕시-아릴(예를 들어, 벤질옥시)의 라디칼을 의미한다.

용어 "C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬"은 화학식 -C₁ _- ₈알킬-C₃ _- ₁₄사이클로알킬의 라디칼을 의미한다.

용어 "헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬"은 화학식 -C₁ _- ₈알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬"은 화학식 -C₁ _- ₈알킬-헤테로아릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "C₁ _- ₈알킬-카보닐"은 화학식 -C(O)-C₁ _- ₈알킬의 라디칼을 의미한다.

용어 "C₁ _- ₈알콕시-카보닐"은 화학식 -C(O)-C₁ _- ₈알콕시의 라디칼을 의미한다.

용어 "아릴-카보닐"은 화학식 -C(O)-아릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐"은 화학식 -C(O)-C₁ _- ₈알킬-아릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐"은 화학식 -C(O)-C₁ _- ₈알콕시-아릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐"은 화학식 -C(O)-N(R₅)-C₁ _- ₈알킬-아릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐"은 화학식 -SO₂-C₁ _- ₈알킬-아릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐"은 화학식 -C(O)-N(R₅)-C₁ _- ₈알킬의 라디칼을 의미한다.

용어 "아릴-N(R₅)-카보닐"은 화학식 -C(O)-N(R₅)-아릴의 라디칼을 의미한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 그룹 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.

용어 "할로-C₁ _- ₈알킬"은 화학식 -C₁ _- ₈알킬-(할로)_n의 라디칼을 의미하며, 여기에서, 하나 이상의 할로겐 원자는 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 C₁ _- ₈알킬 상에서 치환될 수 있고(여기에서, n은 각 사슬 중에 탄소 원자의 수에 기초한 이용가능한 원자가의 양을 나타냄), 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 포함한다.

분자 중에 특정한 위치의 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자의 다른 곳에서의 그의 정의에 독립적이어야 하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상에 치환체 및 치환 패턴은 해당 분야의 통상적인 기술 중 하나에 의해 선택되어, 화학적으로 안정한 화합물이 제공될 수 있고, 해당 분야에 공지된 기술 및 본원에서 설명된 방법에 의해 바로 합성될 수 있는 것으로 생각된다.

용어 "치환된"은 라디칼에서 하나 이상의 수소 원자가 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 양의 치환체로 독립적으로 대체되는 것을 의미한다.

용어 "의존적으로 선택되는"은 구조 변수가 지정된 조합으로 나타나는 것을 의미한다.

일반적으로, IUPAC 명명법을 본원에 사용하였다.

화합물 형태

용어 "형태"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 제한없이, 염, 입체이성질체, 토우토머, 결정, 다형체, 무정형, 용매화물, 수화물, 에스테르, 프로드럭 또는 대사산물 형태로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 그의 혼합물 모두를 포함한다.

용어 "분리된 형태"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 본질적으로 순수한 상태, 예를 들어, 제한없이, 에난티오머, 라세미 혼합물, 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스 입체이성질체), 기하 이성질체의 혼합물 등으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 그의 혼합물 모두를 포함한다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 의미한다.

적합한 염 형태는 산 부가 염을 포함하고, 이는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 산, 이를 테면, 아세트산, 아디프산, 벤조산, 탄산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 염산, 말레산, 말론산, 인산, 사카린산, 숙신산, 설푸릭산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산 등과 혼합하여 형성될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지고 있는 경우, 그의 적절한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.

따라서, 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 암모늄, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트(또는 캄포설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트 (clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루셉테이트, 글루타메이트, 글리코네이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 올레에이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 사카리네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리클로로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 발레레이트 등을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.

본 발명은 그의 범위내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 요구되는 화합물로 즉각적으로 변환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만 환자에게 투여한 후 생체내에서 특정한 화합물로 변환하는 화합물로 다양한 질병을 치료하는 것을 포함할 것이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되었다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 또한 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 결정질 다형체, 또는 무정형 형태를 가질 수 있으며, 이와 같은 것은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(예를 들어, 수화물) 또는 통상의 유기 용매(예를 들어, 유기 에스테르, 이를 테면 에탄올레이트 등)과의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이와 같은 것은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법이 입체이성질체의 혼합물을 유발하는 경우, 이들 이성질체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상의 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별적인 에난티오머가 에난티오특이적 (enantiospecific) 합성 또는 분해 (resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산과 염을 형성함으로써 디아스테레오머 쌍을 형성하고, 이어서 분획 결정화하고 유리 염기를 재생성하는 표준 기술에 의해 그들의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한, 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드를 형성하고, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제를 제거함으로써 분해될 수 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분해될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정 도중, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명의 화합물이 (그들의 약제학적으로, 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함) 단독으로 투여될 수 있음에도, 그것들은 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 또는 수의학적 실습과 관련하여 선택되는 약제학적 담체, 부형제 및 희석제와 혼합되어 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.

예로서, 본 발명의 약제학적 및 수의학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들)와 혼합될 수 있다.

화합물의 정제 또는 캡슐은 한번에 하나씩, 또는 두개 이상이 적절하게 투여될 수 있다. 화합물을 서방제 (sustained release formulation)중에서 투여하는 것도 또한 가능하다.

택일적으로, 일반식 (I)의 화합물은 흡입 또는 좌약 또는 페서리 (pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 분제 (dusting powder)의 형태로 국소 적용될 수 있다. 경피 투여의 택일적인 방법은 피부 팻치 (patch)를 사용하는 것이다. 예를 들어, 그들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 유제로 구성된 크림에 포함될 수 있다. 그들은 또한, 1 내지 10 중량%의 농도로, 백색 왁스 또는 백색 연성 파라핀 베이스로 구성된 연고내에 요구될 수 있는 안정제 및 보존제와 함께 포함될 수 있다.

일부 적용을 위해, 바람직하게 조성물은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 캡슐 또는 소란 (ovule)중에 단독으로 또는 부형제와 혼합물로, 또는 향미료 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여된다.

조성물 (및 화합물 단독)은 또한, 비경구적으로, 예를 들어, 음경해면체내적으로, 정맥내에, 근육내 또는 피하적으로 주입될 수 있다. 이러한 경우, 조성물은 적절한 담체 또는 희석제를 포함할 것이다.

비경구적 투여를 위해, 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태가 가장 잘 사용된다.

볼 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화될 수 있는 정제 또는 로젠지 (lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.

추가적인 예로써, 활성 성분으로 본원에서 기술된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물은 화합물 또는 약제학적 담체와 화합물을 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예: 경구, 비경구)에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 위해서, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미료, 보존제, 안정제, 착색제 등을 포함하고, 고체 경구 제제, 예를 들어, 분제, 캡슐 및 정제를 위해서, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한, 흡수의 주요 부위를 조정하기 위해, 당과 같은 물질로 코팅되거나, 또는 장용 코팅 (enteric-coated)될 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 담체는 보통 멸균수로 구성되고, 다른 성분이 첨가되어 용해도 및 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사 현탁액 또는 용액은 또한 수성 담체를 적절한 첨가제와 함께 사용하여 제조될 수 있다.

유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.

해당 분야의 숙련자에게는 또한, 본 발명의 활성 화합물, 또는 그의 약제학적 조성물에 대하여, 치료적으로 유효한 투여량은 원하는 효과에 따라 변화할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 투여되는 최적 용량은 즉각적으로 결정될 수 있고, 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 질병 상태의 진행정도에 따라 변화할 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 회수를 포함하는 치료될 특정한 대상과 관련된 인자는 적절한 치료적 수준으로 투여량을 조정할 필요성을 유도할 것이다. 상기 용량은 따라서, 평균적인 경우의 예시이다. 물론, 더 높거나, 더 낮은 용량 범위가 가치가 있는 개별적인 예가 있을 수 있고, 그러한 것은 본 발명의 범위내이다.

본 발명의 화합물은 임의의 상기의 조성물 및 용량 요법으로, 또는 본 발명의 화합물의 용도가 진통제로써 치료를 요하는 대상에게 요구되는 경우 언제라도 해당 분야에서 확립된 그들 조성물 및 용량 요법의 수단에 의해 투여될 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 약제학적 및 수의학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 컨테이너(container)를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로, 이러한 컨테이너(들)와 관련하여, 제조자, 약제학적 또는 생물학적 산물의 사용 또는 판매를 규제하는 정부 단체에 의해 규정된 고시가 있을 수 있고, 이러한 고시는 제조사에 의하여 인간 투여를 위한 사용 또는 판매가 승인되었음을 반영한다.

본 발명은 또한 유로텐신-II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법의 예는 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태의 유효량을 치료 또는 예방을 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 유로텐신 II 수용체의 길항작용에 의해 영향을 받는 질환 또는 증상을 치료하거나 완화하는 방법이다:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

여기에서,

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

본 발명의 방법의 또다른 예는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 치료를 요하는 대상에서 유로텐신-II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 방법이다.

특히, 유로텐신 II-매개 질병은 만성 혈관 질환, 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 대장염 (박테리아, 허혈, 방사선, 약물 또는 화학 물질에 의해 유발), 신장 기능 장애, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영제 및 아미노글리코시드에 의해 유발된 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 통증, 알츠하이머 질환, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안증, 신경근육 결손 및 뇌졸중을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상에서 유로텐신-II 매개 질병을 치료하거나 개선하기 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.

본 발명의 일례는 유로텐신-II 매개의 심부전 질병을 치료하거나 개선하는 방법을 포함한다.

용어 "의약"은 유로텐신-II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 데 사용하기 위한 산물을 말한다.

본원에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 목적이거나 환자인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 학자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하고, 이는 치료되는 질병 또는 질환의 증상의 경감을 포함한다.

상기 화합물 또는 이의 형태의 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일이다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정한 양으로 포함하는 산물 및 특정 성분을 특정한 양으로 배합한 것으로부터 직접적 또는 간접적으로 유발되는 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "신생물"은 세포 또는 조직의 비정상적 성장을 의미하고, 양성, 즉, 비-암성 성장 및 악성, 즉, 암성 성장을 포함하는 것으로 생각된다. 용어 "신생물성"은 신생물과 관련되거나 또는 이를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "약제"는 조직, 시스템, 동물, 포유류 (특히 인간), 또는 다른 대상에서 원하는 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "항신생물제 (anti-neoplastic agent)"는 조직, 시스템, 동물, 포유류 (특히 인간), 또는 다른 대상에서 항신생물성 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. "약제"는 단일 화합물 또는 배합물 또는 두개 이상의 화합물의 조성물일 수 있는 것으로 이해된다.

일부 전형적인 항신생물제는 알킬화제, 예를 들어, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 헥사메틸멜라민, 부설판 (busulfan), 카무스틴, 로무스틴 및 다카바진; 항대사물질, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 머캅토푸린 및 티오구아닌; 항유사분열제, 예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴; 국소이성화효소 I 억제제, 예를 들어, 이리노테칸, 캄프토테신 및 캄프토테신 유도체, 예를 들어 토포테칸; 국소이성화효소 II 억제제, 예를 들어, 독소루비신; 및 백금 배위결합 복합체, 예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함한다.

본 발명의 일 구체예는 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영제 및 아미노글리코시드에 의해 유발된 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 우울증, 정신병, 불안증 및 뇌졸중을 포함하나 이에 한정되지 않는 U-II 매개 질병을 치료하는 방법이다.

유로텐신 II 수용체 길항제를 사용하여 항신생물제 유도 설사 및 신독성을 감소시키는 본 방법은 항신생물제 (예: 시스플라틴, 시스-디아민디클로로백금)가 투여되어, 암 또는 종양을 치료할 때, 임의의 상황에서 적용될 수 있다. 그러나, UII 길항제는 치료되는 종양 및 암이 고형 종양 (solid malignancies), 특히 방광, 경부, 폐, 난소 및 고환의 것들, 예를 들어, 고환 종양; 방광암; 요관신우신염성 종양 (ureterpyelonephritic tumor); 전립선암; 난소암; 두경부암; 비소세포성 폐암 (non-small-cell lung cancer); 식도암; 자궁경부암; 신경모세포종; 위암; 소세포성 폐암; 뼈암 (bone cancer); 비-호지킨 림프종; 뇌, 자궁내막, 상부 위장관, 두경부 및 흉선의 종양; 신경모세포종; 및 뼈 및 연조직의 육종일 때 가장 자주 사용된다.

최근의 자료는 유로텐신 II 수용체 길항제가 심장 기능 향상 및 만성 심부전증 (CHF)과 관련된 심장 재형성에 유용할 수 있다는 것을 나타내었다(N. Bousette, F. Hu1 E. H. Ohlstein, D. Dhanak, S. A. Douglas, A. Giaid, Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2006, In Press). 스트렙토조토신(streptozotocin) 유도된 당뇨병 랫트를 팔로수란으로 장기간 치료하면, 생존이 증가하고, 인슐린이 증가하며, 혈당증, 글리코실화 헤모글로빈 및 혈청 지질의 증가 속도가 느려진다. 또한, 팔로수란은 신장의 혈액 흐름을 증가시키고, 단백뇨의 발달 및 신장 손상을 지연시킨다 (M. Clozel, P. Hess, C. Qiu, S. S. Ding, M. Rey, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 316 (3), 1115-1121).

본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 사용하기 위한 치료적 유효량은 평균 (70 Kg) 인간에 대하여 1일당 약 1 내지 4회의 요법에서, 활성 성분을 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 특히 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg의 용량 범위로 포함하나; 해당 분야의 숙련자에게 본 발명의 활성 화합물을 위한 치료적 유효량은 치료되는 상태에 따라 변화할 수 있음이 명백할 것이다.

유로텐신 II 매개 질환의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 해당 분야의 숙련자에 의해 바로 결정될 수 있고, 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 제제 강도 및 질병 상태의 진행정도에 따라 변화할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하는 치료되는 특정한 환자와 관련된 인자에 따라 용량을 조정할 필요가 있을 것이다.

경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 바람직하게, 0.01, 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로써 용량의 증상 조절을 위하여 치료될 대상에게 제공된다.

대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 형태는 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함한다:

Cpd 명칭

1 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드,

2 N-벤질-2-(1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

3 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸-피페리 딘-4-일}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,

4 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-(4-페닐-부틸)-벤즈아미드,

5 N-벤질-N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

6 N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

7 N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

8 N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

9 N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

10 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

11 N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

12 N-[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

13 N-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

14 N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

15 N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

16 N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

17 N-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

18 N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드,

19 N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

20 N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

21 N-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

22 N-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

23 N-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

24 N-사이클로프로필메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사 진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

25 N-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

26 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

27 N-인단-1-일-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

28 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-(2-페닐-프로필)-벤즈아미드,

29 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-프로필-벤즈아미드,

31 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

32 N-사이클로헥실메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진 -4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

33 N-푸란-2-일메틸-N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥 사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

34 N-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피 페리딘-4-일}-페닐)-3-페닐-프로피온아미드,

35 [4-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피 페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

36 N-(2-메톡시-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

37 N-(3-메톡시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사 진-4-일}-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

38 N-(3-에톡시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사 진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

39 N-(3-하이드록시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

40 2-{1-[2-{3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,

41 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드,

42 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드,

43 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드,

44 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드,

45 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-{2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드,

46 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드,

47 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드,

48 N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

49 N-(2-아세틸아미노-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

50 4-[(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피 페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스 테르,

51 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤즈아미드,

52 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리 딘-4-일}-N-{2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

53 4-(2-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-페닐]-피페리딘 -1-일}-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

54 N-[2-(3-나프탈렌-2-일-우레이도)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

55 N-[2-(3-나프탈렌-1-일-우레이도)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

56 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-벤조산 메틸 에스테르,

57 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드,

58 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-

일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

59 5-클로로-N,N-디메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사 진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

60 [4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테 르,

61 5-클로로-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

62 5-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로 -벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

63 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르,

64 N-(1-벤조일-피페리딘-4-일메틸)-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하 이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

65 5-클로로-N-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일메틸]-2-{1-[2-(3- 옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤 즈아미드,

66 4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

67 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질아미드,

68 4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

69 [4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)

-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 벤질 에스테르,

70 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

71 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

72 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아 미드,

73 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드,

74 [6-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-헥실]-카밤산 t-부틸 에스테 르,

75 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테 르,

76 5-클로로-N-[5-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜틸]-2-{1-[2-(3-옥소- 2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아 미드,

77 N-[5-(3-벤질-우레이도)-펜틸]-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

78 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-(5-페닐메탄설포닐아미노-펜틸)-벤즈아미드,

79 {2-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에톡시]-에틸}-카밤산 t-부 틸 에스테르,

80 5-클로로-N-[5-(3-이소프로필-우레이도)-펜틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3- 디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

81 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페닐-우레이도)-펜틸]-벤즈아미드,

82 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페네틸-우레이도)-펜틸]-벤즈아미드,

83 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에틸] -피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

84 5-클로로-2-{1-[1-메틸-2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)- 벤즈아미드,

85 4-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진- 3-온,

86 4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

87 4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진- 3-온,

88 4-{2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진- 3-온,

89 4-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진- 3-온,

90 4-[2-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

91 4-[2-(4-o-톨릴-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

92 4-{2-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진- 3-온,

93 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤졸[1,4]옥사인-4-일-에틸]-피페리 딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르,

94 4-[2-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)- 에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

95 [5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)- 펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

96 4-[2-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진- 1-카복실산 t-부틸 에스테르,

97 [5-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8- 아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부 틸 에스테르,

98 [5-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8- 아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부 틸 에스테르,

99 4-[2-{2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진- 1-카복실산 t-부틸 에스테르,

100 [5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]- 카밤산 t-부틸 에스테르,

101 4-[2-(3-페닐-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-4H-벤조 [1,4]옥사진-3-온,

102 [5-(5-클로로-2-{2,6-디메틸-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 옥사진-4-일)-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-벤조일아미 노)펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

103 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피 페리딘-4-카복실산 디메틸 아미드,

104 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피 페리딘-4-카복실산 벤질아미드,

105 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피 페리딘-4-카복실산 페네틸-아미드,

106 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피 페리딘-4-카복실산 메틸-페네틸-아미드,

107 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피 페리딘-4-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드,

108 1-[2-{3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피 페리딘-4-카복실산 (4-페닐-부틸)-아미드,

109 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 페네틸-아미드,

110 1-[2-(6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

111 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥 사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

112 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 [1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

113 4-{4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

114 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]티아진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

115 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에 틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드, 및

116 4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 형태는 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물을 추가로 포함한다:

Cpd 명칭

26 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 [1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

34 N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 [1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

35 [4-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-

피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

50 4-[(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-

피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에 스테르,

58 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t- 부틸 에스테르,

60 [4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

61 5-클로로-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드;

63 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤 질 에스테르,

65 5-클로로-N-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일메틸]-2-{1-[2-{3- 옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤 즈아미드,

67 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤 질아미드,

69 [4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 벤질 에스테르,

74 [6-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-헥실]-카밤산 t-부틸 에스테르,

75 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르,

83 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

84 5-클로로-2-{1-[1-메틸-2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-{1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)- 벤즈아미드,

94 4-[2-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)- 에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 및

95 [5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일) -에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)-펜 틸]-카밤산 t-부틸 에스테르.

합성 방법

본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기술된 일반적 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 후술되는 특정 합성예에서 더욱 자세히 예시되었다. 일반 반응식 및 특정 예는 예시로 제공되며, 본 발명이 표시된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응식 및 실시예에서 사용되는 다양한 출발 물질을 제조하는 방법은 해당 분야의 숙련자의 기술 내에 있다. 임의의 실시예 반응에서 수득된 수율을 최적화하려고 하지 않았다. 본 분야의 숙련자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약의 통상적인 변형을 통하여 수율을 증가시키는 방법을 알 것이다.

일반 원리: ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 및 중수소화 용매를 각각 내부 표준으로서 이용한 Bruker AC-300 (300 ㎒) 분광기상에서 측정하였다. 원소 분석은 Quantitative Technologies Inc.(Whitehouse, New Jersey)에 의해 얻어졌고, 그 결과는 다른 언급이 없는 한 계산치의 0.4% 이내였다. 융점은 Mel-Temp II 장치(Laboratory Devices Inc.)를 지닌 개방형 모세관에서 결정하였고 보정은 행하지 않았다. MS-ES(Electrospray mass spectra)는 Hewlett Packard 59987A 분광기상에서 기록하였다. HRMS(High resolution mass spectra)는 FAB(fast atom bombardment) 기법에 의해 Micromass Autospec. E 분광기상에서 얻어졌다.

본 발명을 설명하는 데 이용된 용어는 당업계에 공지된 것이며 통상 이용되는 것이다. 본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 하기와 같다:

BAP 보란-피리딘 복합체

Boc t-부톡시카보닐

BSA 소 혈청 알부민

DCM 디클로로메탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

DIPEA 디이소프로필에틸아민

Et₂O 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

hr(s) 시간

HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트

HOBt 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄설폰산

MeOH 메탄올

min 분

MTBE 메틸 t-부틸 에테르

PdCl₂dppf-CH₂Cl₂ [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체

psi 평방 인치 당 파운드

rt 실온

SDS 소듐 도데카설페이트

TEA 또는 Et₃N 트리에틸아민

THF 테트라하이드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

반응식 A

반응식 A는 A가 화학식 (I)의 피페리디닐 환인 본 발명의 화합물의 합성을 기술한다.

상업적으로 입수가능한 화합물 A1의 헤테로사이클을 소듐 하이드라이드와 같은 강염기 및 적절한 이탈기(LG)가 대체된 상업적으로 입수가능하거나 용이하게 얻을 수 있는 전자 친화성 화합물 A2와 반응시킬 수 있다. 적절한 이탈기의 예는 플루오라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 메실레이트 등을 포함한다.

화합물 A2의 이탈기가 대체되어 화합물 A3를 제공할 수 있다. 화합물 A3 중 말단 올레핀은 직접적으로, 또는 중간체 화합물 A4를 통하여 화합물 A5의 카보닐로 전환될 수 있다.

예를 들어, 포타슘 오스메이트 (VI)를 사용한 화합물 A3의 산화로 디올 화합물 A4를 전달할 수 있으며, 이는 소듐 메타페리오데이트와 함께 화합물 A5로 분해될 수 있다.

선택적으로, 오존은 디메틸설피드 또는 트리페닐포스핀과 같은 환원제를 사용하는 환원 워크업 직후에 화합물 A3를 화합물 A5로 전환시킬 것이다. 화합물 A5의 카보닐은 환원성 아민화 조건 하에서 화합물 A6에 커플링되어, 화학식 (I)의 대표적인 화합물인 화학식 (I)-1의 화합물을 제공할 수 있다.

환원성 아민화 조건은 보란-피리딘, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 환원제를 포함할 것이다. 또한, 브뢴스테드 또는 루이스산 및 탈수제의 사용이 바람직할 수 있다.

반응식 B

반응식 B는 환 A가 피페리디닐이고, L₃가 -C(O)N(R₅)-R₇인 본 발명의 화합물의 합성을 기술한다.

상업적으로 입수가능하거나 용이하게 제조되는 카복실산 화합물 B1은 표준 아미드 커플링 방법에 의하여 아민 화합물 B2에 커플링되어, 상응하는 카복사미드 화합물 B3로 전환될 수 있다.

예를 들어, N-메틸모르폴린, HOBt 및 HBTU의 커플링 조건이 사용될 수 있다. 화합물 B3의 Boc-그룹은 염화수소 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 제거되어, 화합물 B4의 유리 아민을 제공할 수 있다

A6 및 A5의 커플링을 위하여 일반 반응식 A에 기술된 방법에 의한 화합물 B4 및 화합물 B5의 환원성 커플링으로, 화학식 (I)의 대표적인 화합물인 화학식 (I)-2의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 C

반응식 C는 L₁이 카복사미드 치환체인 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기술한다.

에스테르 화합물 C1은 일반 반응식 A에 기술된 방법에 의하여 제조된다. 화합물 C1은 수산화 리튬과 같은 염기를 사용하여 카복실산 화합물 C2로 가수분해될 수 있다. 화합물 B1 및 화합물 B2의 커플링을 위하여 일반 반응식 B에 기술된 방법에 의하여 화합물 C2를 아민 화합물 C3로 커플링시켜, 화학식 (I)의 대표적인 화합물인 화학식 (I)-3의 화합물이 제공된다.

아민 화합물 C3의 서브셋(subset)은 화합물 C5의 1차 아민이다. 화합물 C5는 상응하는 니트릴 화합물 C4를 보란-테트라하이드로푸란 복합체와 같은 시약에 의해 환원시켜 제조될 수 있다.

반응식 D

반응식 D는 페닐피페리딘 그룹이 상업적으로 이용가능하지 않은 본 발명의 화합물의 합성을 기술한다.

상업적으로 이용가능한 보로네이트 화합물 D1은 화합물 D2와 커플링될 수 있으며, 여기에서 LG가 브로마이드 또는 트리플레이트인 경우 본 반응식에 예시된 반응에 대하여, 또는 LG가 이전에 정의된 바와 같은 이탈기일 수 있다. Suzuki Miyaura 커플링 (P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705)은 PdCl₂dppf-CH₂Cl₂와 같은 팔라듐 촉매에 의하여 촉진된다.

화합물 D3 중에 이중 결합의 환원은 플래티늄 (IV) 옥사이드와 같은 촉매 및 수소로 수행될 수 있다. 화합물 D4 중에 Boc-그룹의 탈보호는 화합물 B3을 위한 일반 반응식 B에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 화합물 D5 및 화합물 A5의 환원성 커플링은 화합물 A6 및 화합물 A5를 위한 일반 반응식 A에 기술된 방법에 의해 성취된다. 일반 반응식 C에 기술된 순서에 의해 화합물 C1이 화학식 (I)-3의 구조로 전환된다.

반응식 E

반응식 E는 환 A 내의 비닐 보로네이트가 제조될 필요가 있는 화합물의 합성을 기술한다.

Boc-보호 화합물 E1은 비닐 보로네이트 화합물 E2로 전환될 수 있다 (P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705; 및 S. Ghosh, W. A. Kinney, D. A. Gauthier, E. C. Lawson, T. Hudlicky, B. E. Maryanoff., Can. J.Chem. 2006, 84, 555-560에 기술된 바와 같이).

최종 생성물 화학식 (I)-3으로의 화합물 D 1의 전환을 위해 일반 반응식 D에 기술된 방법에 의하여 화합물 E2가 화학식 (I)-4의 구조로 전환된다. 화합물 E3 중에 환 A의 이중 결합이 유지될 수 있으며(반응식 D에서 화합물 D3를 화합물 D4로 전환시키기 위해 기술된 바와 같은 환원 단계를 건너뛰어서), 상기 순서는 환 A가 이중 결합을 함유하는 화학식 (I)-4의 생성물을 전달하는 것과 유사하게 계속된다.

선택적으로, 화합물 E3는 반응식 D에 기술된 방법을 사용하여 수소화되어 화합물 E4가 제공될 수 있으며, 남아있는 단계를 통해 취하여, 화학식 (I)의 대표적인 화합물인 환 A가 포화된 화학식 (I)-4의 생성물을 전달할 수 있다. 화합물 E4의 산 부분은 반응식 C 및 반응식 F에 나타낸 방법 및 당업자에 공지된 통상의 기술을 사용하여 작용기화될 수 있다.

반응식 F

반응식 F는 환원성 아민화가 케톤 상에서 수행되는 본 발명의 특정 화합물의 제조를 기술한다.

Boc-보호 카복실산 에스테르 화합물 E4는 수산화 나트륨과 같은 염기의 작용에 의하여 상응하는 카복실산 화합물 F1으로 전환될 수 있다. 반응식 B에서 화합물 B1 및 화합물 B2를 커플링시키기 위한 방법을 사용하여 화합물 F1이 화합물 C3에 커플링된다. 그 다음, 화합물 F2는 반응식 B에 기술된 바와 같이 탈보호되어, 화합물 F3을 제공한다.

화합물 F3과 케톤 화합물 F4의 환원성 아민화는 가열과 함께 티타늄 (IV) 이소프로폭시드와 같은 순수 루이스산을 사용하여 수행된다. 그 다음, 반응 혼합물을 알코올 용매 중에 소듐 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 공급원으로 처리하여, 화학식 (I)의 대표적인 화합물인 화학식 (I)-5의 화합물이 제공된다.

실시예 1

4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤졸[1,4]옥사진-3-온 (화합물 86)

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일-에틸]-피페리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 93)

단계 1. 4-알릴-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (화합물 1-2)의 합성.

화합물 1-1 (5.06 g, 34 mmol)을 DMF (200 mL) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 4 ℃로 냉각시켰다. 4 ℃로 온도를 유지하면서, 이 용액에 95% 소듐 하이드라이드(946 mg, 39 mmol)를 3 동량 부분으로 첨가하였다. 얼음 배쓰에서 30 분 동안 계속 교반한 다음, 첨가 깔대기를 통하여 알릴 브로마이드 (3.23 mL, 37 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하여(20 시간), 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 그 다음 반응 혼합물을 차가운 1N 염산 용액 (100 mL)에 천천히 붓고, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기층을 1N 수산화 나트륨 용액 (2 x 50 mL), 물 (2x 50 mL) 및 염수 (1x 100 mL)로 세정한 다음, Na₂SO₄로 건조하고; 농축시켜 유리 같은 오일(glass-like oil)을 얻었다. 화합물을 실리카 겔 상에서 정제하여(헥산 중 25% EtOAc로 용리), 화합물 1-2 (5.2 g, 28 mmol, 82%)를 얻었다.

단계 2. 4-(2,3-디하이드록시-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(화합물 1-3)의 합성.

t-BuOH/H₂O (1/1의 12 mL) 중의 포타슘 카보네이트 (4.40 g, 32 mmol), K₃Fe(CN)₆ (10.5 g, 32 mmol), 및 K₂OsO₄·H₂O (195 mg, 0.53 mmol)의 용액을 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 준비하였다. 상기 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, t-BuOH/H₂O (1/1의 12 mL) 중의 화합물 1-2 (2.0 g, 11 mmol)의 용액을 4 ℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키면서 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 붓고, 2 N 염산 용액 (5x 75 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하여 (90:9:1 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록시드로 용리), 유리 같은 오일로서 화합물 1-3 (2.2 g, 96%)을 얻었다.

단계 3. (3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-아세트알데히드(화합물 1-4)의 합성.

실온에서 화합물 1-3 (1.69 g, 7.58 mmol)을 300 mL 둥근 바닥 플라스크에서 MeOH (126 mL) 및 H₂O (25 mL) 중에 용해시키고, NaIO₄ (4.86 g, 23.0 mmol)로 처리하였다. 2 시간 후, 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 백색 고체로 농축시켜 디클로로메탄 (50 mL) 중에 취하고, 물 (3x) 및 염수로 세정한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하여 백색 고체로서 화합물 1-4를 얻었다 (1.23 g, 83%, mp = 97.1-98.0 ℃).

단계 4. 4-(2-옥소-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(화합물 1-6)의 합성.

3-클로로-2-메틸프로펜이 아릴 브로마이드 대신 사용된 것을 제외하고 화합물 1-2에서와 동일한 방법으로 화합물 1-5를 제조하였다. 오존을 1.5 시간 동안 디클로로메탄 (450 mL) 중 화합물 1-5 (30.0 g, 147 mmol) 및 Sudan III (미량)의 차가운 (-70 ℃) 용액을 통하여 버블링시켰다. 트리페닐포스핀 (46.3 g, 177 mmol)을 내부 온도가 -70 ℃가 유지되는 속도로 첨가하였다. 생성된 용액을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여, 조 잔류물을 얻었으며, 이를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 정제하기 위하여 플래쉬 컬럼(1.36 kg의 230-400 메쉬 실리카 겔, 헥산 중 0-30% EtOAc 구배 용리)에 적용하였다. 적절한 분획을 증발시켜 백색 고체로서 화합물 1-6을 얻었다(13.0 g, 43%, mp 74-76 ℃).

단계 5. (2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-아세트알데히드 (화합물 1-8)의 합성.

디하이드로퀴놀리논이 화합물 1-1을 대신하여 사용된 것을 제외하고, 화합물 1-2와 동일한 방법으로 화합물 1-7을 제조하였다. 오존 (8 psi)을 메탄올 (535 mL) 중의 화합물 1-7(10 g, 54 mmol)의 차가운(-70 ℃) 용액으로 90 분 동안 버블링시켰으며, 용액이 황색에서 청록색으로 변하였다. 용액이 황색이 될 때까지 산소를 용액으로 버블링시킨 다음, 내부 온도가 -78 ℃를 유지하도록 하는 속도로 디메틸설피드 (5.3 mL, 73 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 3 ℃에서 18 시간 동안 유지시킨 다음 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시켜 조산물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산 중 10-50% EtOAc로 구배 용리). 적절한 분획을 증발시켜, 9 g의 오일을 얻었으며, 이를 테트라하이드로푸란 (150 mL), 물 (50 mL) 및 4 M HCl (20 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, MTBE로 처리하였다. 유기층을 물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 투명한 오일을 얻었고, 이를 THF, 물 및 4 M HCl로 2회 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. MTBE로 다시 추출하고, 세정, 건조 및 증발시켜 오일로서 화합물 1-8을 얻었다 (6.1 g, 60%).

단계 6. 4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (화합물 86)의 합성.

문헌[Synthetic Comm. 23 (6), 789-795, 1993]의 방법에 따라, 10mL의 무수 에탄올 중에 4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 화합물 1-9 (290 mg, 1.5 mmol) 및 화합물 1-4 (300 mg, 1.5 mmol)의 용액에 BAP (154 ㎕, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 다음, 추가의 등가량의 알데히드 화합물 1-4 및 BAP를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 농축하여 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM 중에 취하고, 중탄산나트륨 포화 용액 NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 정제하여(헥산 중 30% EtOAc로 용리), 유리 같은 오일로서 화합물 86을 얻었다 (287 mg, 57%).

단계 7. 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤졸[1,4]옥사진-4-일-에틸]-피페리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 93)의 합성.

2-(피페리딘-4-일)벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 화합물 1-9 대신 사용한 것을 제외하고 화합물 86과 동일한 방식으로 화합물 93을 합성하였다. 화합물 93을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 50% EtOAc로 용리), 유리 같은 오일을 얻었다 (25%).

실시예 1의 방법을 사용하여, 본 발명의 대표적인 다른 화합물을 제조할 수 있다:

Cpd 명칭 MS

85 4-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조 371.2

[1,4]옥사진-3-온

87 4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조 367.2

[1,4]옥사진-3-온

88 4-{2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조 355.2

[1,4]옥사진-3-온

89 4-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조 355.2

[1,4]옥사진-3-온

90 4-[2-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진- 351.3

3-온

91 4-[2-(4-o-톨릴-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진- 351.1

3-온

92 4-{2-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4] 371.2

옥사진-3-온

실시예 2

4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드 (화합물 115)

단계 1. 4-(4-클로로페닐)-4-디메틸카바모일-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (화합물 2-2)의 합성.

N-Boc-4-(4-클로로페닐)-4-피페리딘 카복실산 화합물 2-1 (5.96 g, 18 mmol, Arch Chemical)을 DMF (175 mL) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰 온도로 냉각시켰다. 상기 용액에 N-메틸모르폴린 (5.76 mL, 53 mmol). HOBt (1.18 g, 8.8 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (1.41 g, 18 mmol), 및 HBTU (10.0 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 실온으로 가온시키고, 1N 수산화 나트륨 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 1N NaOH (2x), 1N 염산 용액 (2x), 및 염수 (3x)로 세정하고; Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하여 백색 고체로서 화합물 2-2를 얻었다 (6.1 g, 17 mmol, 94%)

단계 2. 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드 하이드로클로 라이드 (화합물 2-3)의 합성.

화합물 2-2 (6.1 g 17 mmol)를 디옥산 (5 mL) 중의 4 M 염화 수소 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 화합물 2-3-HCl (4.2 g, 14 mmol, 82%)을 얻었으며, 이는 앞으로 정제 없이 수행된다.

단계 3. 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드 (화합물 115)의 합성.

화합물 2-3을 화합물 1-9 대신 사용하고, 화합물 1-8을 화합물 1-4 대신 사용한 것을 제외하고 화합물 86에서와 같은 방법으로 화합물 115를 제조하였다. 화합물 115를 백색 고체로서 분리하였다 (53%, mp 243-245 ℃).

실시예 2의 방법을 사용하여, 본 발명의 대표적인 다른 화합물을 제조할 수 있다:

Cpd 명칭 MS

103 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 408.1

4-페닐-피페리딘-4-카복실산 디메틸 아미드

104 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 470.2

4-페닐-피페리딘-4-카복실산 벤질아미드

105 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 484.3

4-페닐-피페리딘-4-카복실산 페네틸-아미드

106 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 498.1

4-페닐-피페리딘-4-카복실산 메틸-페네틸-아미드

107 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 498.1

4-페닐-피페리딘-4-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드

108 1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]- 512.3

4-페닐-피페리딘-4-카복실산 (4-페닐-부틸)-아미드

109 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 518.2

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 페네틸-아미드

110 1-[2-(6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 476.2

일)-에틸]-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카복실산 디메틸

아미드

111 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 456.1

[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드

112 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로- 460.0

벤조[1,4]옥사진-4-일)에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸

아미드

113 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 442.2

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드

114 4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 458.0

티아진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드

실시예 3

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸-피페리딘-4-일}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 (화합물 3)

N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드 (화합물 20)

단계 1. 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조산 (화합물 3-1)의 합성.

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조산 메틸 에스테르 화합물 93 (1.2 g, 3.0 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 수산화 리튬 모노하이드레이트 (864 mg, 21 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 40 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 진공 하에 농축시켰다. Gilson HPLC (10 내지 90 구배의 H₂O 0.2% TFA 완충액 /0.1 % TFA 완충액과 함께 아세토니트릴로 용리)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 3-1을 얻었다 (1.45 g, 2.93 mmol, 98%).

단계 2. 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸-피페리딘-4-일}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 (화합물 3).

화합물 3-1 (150 mg, 0.39 mmol)을 무수 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, N-메틸모르폴린 (162 ㎕, 1.5 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (6.3 mg, 0.047 mmol) 및 페닐프로필아민 (70 ㎕, 0.49 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 중에서 4 ℃로 냉각시키고, HBTU (280 mg, 0.74 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 붓고, 1 N 수산화 나트륨 용액 (3 x), 1 N 염산 용액 (3x) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중의 90% EtOAc로 용리), 황색 오일로서, 화합물 3을 얻었다 (125 mg, 0.25 mmol, 64%).

단계 3. 2-나프탈렌-2-일-에틸아민 (화합물 3-3)의 합성.

상업적으로 입수할 수 없는 아릴에틸아민을 다음 방법으로 제조하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 2-나프틸아세토니트릴 화합물 3-2 (16.7 g, 0.10 mol)을 실온에서 BH₃-THF의 1M 용액 (250 mL, 0.25 mol)에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 2-4 분의 유도 기간을 가지고 반응을 진행하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류 하에, 1 시간 동안 아르곤 하에 가열하였다 (퀀칭 앨리쿼트(quenched aliquot)의 TLC는 출발 물질을 나타내지 않았다). 반응물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 10% HCl 수용액 (150 mL)을 주의하여 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다 (첫번째 몇 방울에서 격렬한 반응). 상기의 첨가 후에, 염산 농축액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류 하에 두었다. 반응물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 에틸 에테르로 1회 추출하였다. 수층을 조심스레 40% 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 12가 되게 하고(농축된 염기의 사용은 적은 부피의 수층에 대해 허용되며, 아민의 추출을 간단하게 한다), 디에틸 에테르 (4 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 40 ℃ 미만에서 감압 하에 증발시켰다. 산물의 손실을 막기 위하여 용매를 완전히 제거하지 않았다. TLC (85:15 CHCl₃/MeOH, R_f = 0.1)는 아민이 본질적으로 순수한 것을 나타낸다. 옥살산 (9.0 g, 0.10 mole)을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 300 mL 부피까지 디에틸 에테르로 희석된 조 아민에 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하여 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 옥살레이트 염 (mp = 191-193 ℃)으로서 화합물 3-3 (22.3 g, 85%)을 얻었다.

단계 4. N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드 (화합물 20)의 합성.

화합물 3-3을 페닐프로필아민 대신 사용한 것을 제외하고 상기 단계 2의 방 법으로 화합물 20을 제조하였다. MS (ES⁺) m/z 534.4 (M+1).

실시예 3의 방법을 사용하여, 본 발명의 대표적인 다른 화합물을 제조할 수 있다:

Cpd 명칭 MS

1 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 484.4

에틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드

2 N-벤질-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 470.2

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

4 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 512.4

에틸]-피페리딘-4-일}-N-(4-페닐-부틸)-벤즈아미드

5 N-벤질-N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 484.4

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

6 N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드 514.3

로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

7 N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디 552.3

하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

8 N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 518.2

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

9 N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 518.0

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

10 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디 544.2

하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

11 N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디 552.2

하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

12 N-[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3- 532.0

디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

13 N-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디 544.4

하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

14 N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 514.2

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

15 N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 514.1

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

16 N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 502.0

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

17 N-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디 544.1

하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

18 N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 498.3

일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드

19 N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3- 520.2

디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

21 N-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3- 520.4

디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

22 N-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디 520.1

하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

23 N-[2-(2,3-디플루오로)-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3- 520.1

디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

24 N-사이클로프로필메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 434.1

벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

25 N-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 512.1

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

26 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 523.1

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

27 N-인단-1-일-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥 496.2

사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

28 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 497.9

에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-페닐-프로필)-벤즈아미드

29 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 422.2

에틸]-피페리딘-4-일}-N-프로필-벤즈아미드

30 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 477.2

에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드

31 N-사이클로헥실메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 476.3

[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

32 N-푸란-2-일메틸-N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 474.2

벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

33 N-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 483.8

일)-에틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-3-페닐-프로피온아미드

34 N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이 563.6

드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

35 [4-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 551.7

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산

t-부틸 에스테르

36 N-(2-메톡시-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 438.3

[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

37 N-(3-메톡시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 452.1

[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

38 N-(3-에톡시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 466.3

[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

39 N-(3-하이드록시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 438.3

벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

40 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 552.4

에틸]-피페리딘-4-일}-N-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-

에틸]-벤즈아미드

41 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 471.2

에틸]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드

42 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 485.6

에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드

43 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 471.2

에틸]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드

44 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 470.8

에틸]-피페리딘-4-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드

45 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 485.1

에틸]-피페리딘-4-일}-N-{2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드,

46 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 476.0

에틸]-피페리딘-4-일}-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드,

47 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 490.2

에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드,

48 N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 488.2

벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

49 N-(2-아세틸아미노-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 465.0

벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

50 4-[(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 577.4

일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-

카복실산 t-부틸 에스테르,

51 2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 505.5

에틸]-피페리딘-4-일}-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일))-프로

필]-벤즈아미드,

52 2-{1-[2-{3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 491.5

에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

53 4-(2-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)- 496.2

페닐]-피페리딘-1-일}-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

54 N-[2-(3-나프탈렌-2-일-우레이도)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소- 592.2

2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-

일}-벤즈아미드,

55 N-[2-(3-나프탈렌-1-일-우레이도)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소- 592.2

2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-

4-일}-벤즈아미드,

실시예 4

4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (화합물 66)

단계 1. 4-(4-클로로-2-메톡시카보닐-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (화합물 4-3)의 합성.

DMF 및 EtOH (4:1, 90 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르 화합물 4-2 (5.08 g, 20.4 mmol), 보로네이트 화합물 4-1 (6.00 g, 19.4 mmol), PdCl₂dppf-CH₂Cl₂ (1.06 g, 1.30 mmol) 및 K₂CO₃ (8.9 g, 58.21 mmol)의 용액을 두꺼운 벽의 튜브에 준비하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5-10 분 동안 아르곤 하에 교반하고, 튜브를 닫고, 90 ℃에서 5 시간(다른 실시예에서는 4-16 시간) 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, Celite®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0.1% TEA와 헵탄 중의 5-50% EtOAc로 구배 용리)로 정제하였다. 목적 생성물 화합물 4-3을 황색 액체로서 분리하였다 (4.05 g, 60%).

단계 2. 4-(4-클로로-2-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (화합물 4-4)의 합성.

화합물 4-3 (2.73 g, 7.76 mmol), EtOH/AcOH (1:1, 60 mL) 및 PtO₂ (0.895 g)를 Parr 장치 (15 psig의 수소)에서 10 시간 동안 쉐이킹하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하였다. 수층을 디클로로메탄으로 다시 추출하고, 결합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 산물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (헵탄 중 15-50 % 에틸아세테이트 (0.1 % TEA)로 구배 용리). 목적 생성물 화합물 4-4를 농후한 무색 오일로서 분리하였다 (2.55 g, 93%).

단계 3. 5-클로로-2-피페리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 4-5)의 합성.

화합물 4-4 (40 mg, 0.11 mmol), 디옥산 (3 mL), 디옥산 중 4N HCl (3 mL) 및 한 방울의 아니솔을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에테르에서 연마하고, 진공 하에 건조시켰다. 화합물 4-5를 백색 고체로서 분리하였다 (33 mg, 100 %). MS (ES⁺) m/z 253.7 (M+1).

단계 4. 5-클로로-2-{1-{2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 4-6)의 합성.

중간체 화합물 4-5 (0.80 g, 2.8 mmol)를 디클로로에탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 화합물 4-5의 HCl 염을 중화하기 위하여 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.0 mmol)을 첨가하여 유리 아민을 제공하였다. 벤족사지논 알데히드 화합물 1-4 (0.52 g, 2.8 mmol)을 실온에서 첨가하고 45 분 동안 계속 교반하였다. 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, NH₄OH/H₂O (1:1, 5 mL)로 퀀칭하고, NH₄OH:H₂O (1:1, 2 x 10 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (0.1 % TEA와 함께 헵탄 중의 25-100% EtOAc로 구배 용리). 생성물 화합물 4-6을 백색 고체로서 분리하였다 (0.86 g, 74%).

단계 5. 5-클로로-2-[1-[2(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조산 (화합물 4-7).

화합물 4-6 (1.00 g, 2.33 mmol)을 메탄올 (3 mL) 중에 용해하고, 실온에서 3N 수산화 나트륨 용액 (3.1 mL, 9.33 mmol)으로 처리하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2N 염산 용액 (7 mL, 14 mmol)으로 중화시키고, RP HPLC (각각 0.1 % TFA를 함유하는 수 중 15-90% 아세토니트릴로 구배 용리)로 정제하였다. 동결 건조로 백색 고체로서 생성물 화합물 4-7을 얻었다 (트리플루오로아세테이트 염, 0.62 g, 64%).

단계 6: 4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 (화합물 66)의 합성.

디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 화합물 4-7 (0.24 g, 0.58 mmol)의 용액을 N-메틸모폴린 (0.19 mL, 1.74 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.04 g, 0.29 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 0.26 g, 0.70 mmol) 및 화합물 4-8 (0.16 g, 0.70 mmol)와 배합하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 염화 암모늄 포화 용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 RP HPLC (각각 0.1% TFA와 함께 수 중에 10-60% 아세토니트릴로 구배 용리)로 정제하고, 동결 건조시켜 백색 고체로서 화합물 66을 얻었다 (트리플루로아세테이트 염, 0.26 g, 72%).

실시예 4의 방법을 사용하여, 본 발명의 대표적인 다른 화합물을 제조할 수 있다:

Cpd 명칭 MS

56 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사 429.0

진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조산 메틸 에스테르

57 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사 518.2

진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드

58 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥 611.3

사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-

피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르

59 5-클로로-N,N-디메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로- 442.2

벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드

60 [4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 585.3

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-

카밤산 t-부틸 에스테르

61 5-클로로-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3- 568.0

디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

62 5-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3- 557.0

디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-

벤즈아미드

63 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 645.3

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-

피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르

64 N-(1-벤조일-피페리딘-4-일메틸)-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소- 615.3

2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-

일}-벤즈아미드

65 5-클로로-N-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일메틸]-2- 609.2

{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-

피페리딘-4-일}-벤즈아미드

67 4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 644.2

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-

피페리딘-1-카복실산 벤질아미드

68 4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 625.2

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-

피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르

69 [4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥 619.2

사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-

카밤산 벤질 에스테르

70 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥 599.2

사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-

카밤산 t-부틸 에스테르

71 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 525.1

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-

벤즈아미드

72 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 665.2

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-

4-일메틸)-벤즈아미드

73 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 526.0

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-

벤즈아미드

74 [6-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 613.2

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-헥실]-

카밤산 t-부틸 에스테르

75 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 633.0

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-

카밤산 벤질 에스테르

76 5-클로로-N-[5-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜틸]-2-{1-[2- 597.2

(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페

리딘-4-일}-벤즈아미드

77 N-[5-(3-벤질-우레이도)-펜틸]-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소- 632.1

2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-

일}-벤즈아미드

78 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 653.3

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(5-페닐메탄설포닐아미노-

펜틸)-벤즈아미드,

79 {2-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 601.2

옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에톡시]-

에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르,

80 5-클로로-N-[5-(3-이소프로필-우레이도)-펜틸]-2-{1-[2-(3- 584.1

옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-

4-일}-벤즈아미드,

81 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 618.2

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페닐-우레이도)-펜틸]-

벤즈아미드,

82 5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 645.9

4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페네틸-우레이도)-펜틸]-

벤즈아미드,

83 [5-(5-클로로-2-{1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1- 597.3

일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-

부틸 에스테르,

실시예 5

[5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르 (화합물 100)

[5-(5-클로로-2-{2,6-디메틸-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-벤조일아미노)펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르 (화합물 102)

단계 1. [5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르 (화합물 100)의 합성.

화합물 5-1을 화합물 4-4 대신 사용하고, 화합물 5-2를 화합물 4-8 대신 사용한 것을 제외하고 화합물 66을 위해 기술된 방법(실시예 4)을 사용하여 화합물 100을 제조하였다. 화합물 5-1을 문헌["Convenient Preparation of 아릴-Substituted Nortropanes by Suzuki-Miyaura Methodology" SGhosh, WA Kinney, DA Gauthier, EC Lawson, T Hudlicky, BE Maryanoff, Can. J.Chem. 2006, 84, 555-560]에 설명되고 화합물 10-f에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

단계 2. 2,6-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (화합물 5-3)의 합성.

화합물 5-3을 문헌[Hall, H. K. Jr.; J. Am. Chem. Soc, 1957, 79, 5444-5447]과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 2a: -30 ℃에서 액체가 포화될 때까지 디에틸 아세톤디카복실레이트 (103.6 g, 0.512 mol) 및 아세트알데히드 (45.3 g, 1.33 mol)의 혼합물에 암모니아 가스를 버블링시켰다. 상기 용액을 밤새 냉동고에 보관하였다. 황색 슬러쥐를 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통하여 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 유기층을 농축시켜 농후한 황색 오일로서 디에틸 2,6-디메틸-4-옥소피페리딘-3,5-디카복실레이트를 얻었다 (92 g, 54%). 단계 2b: 10% 염산 수용액 (400 mL) 중의 디에스테르 (90 g, 0.332 mol) 용액을 밤새 환류시켰다. 물을 증발시켜 2,6-디메틸-4-피페리돈/HCl을 얻었으며, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 단계 2c: 2,6-디메틸-4-피페리돈/HCl 염 (25.0 g, 0.153 mol)을 디옥산 (250 mL)과 H₂O (250 mL) 로 분배하고, 중탄산나트륨 (50 g, 0.59 mol)를 조금씩 첨가하였다. Boc 무수물 (80 g, 0.37mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 Et₂O로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 증발시킨 후, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 9-14% EtOAc의 구배 용리), 백색 고체로서 화합물 5-3을 얻었다 (18.0 g, 52%, 70:30 트랜스:시스의 혼합물) (문헌[Beak, P.; Lee, W. K.; J. Org. Chem. 1993, 58, 1109-1117]에 기록된 트랜스 화합물 5-3의 NMR 스펙트럼에 대한 비교에 기초하여). MS (ES⁺) m/z 128 (M-Boc+1).

단계 3. 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)- 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (화합물 5-4)의 합성.

화합물 5-4를 문헌[Canadian Journal of Chemistry 2006]에 기술된 방법으로 화합물 5-3 (7.5 g, 33 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 5-4를 두 뱃취로 수득하였다: 고체로서 순수 트랜스-화합물 5-4 (0.97 g, 9%, mp 84-85 ℃) 및 오일로서 화합물 5-4의 트랜스- 및 시스-이성체의 혼합물 (4.25 g, 2.25:1의 트랜스:시스, 38%).

단계 4. [5-(5-클로로-2-{2,6-디메틸-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-벤조일아미노)펜 틸]-카밤산 t-부틸 에스테르 (화합물 102)의 합성.

트리플레이트 화합물 5-5를 아릴브로마이드 화합물 4-2 대신 사용한 것을 제외하고, 화합물 4-1을 화합물 4-3으로 전환시키기 위해 기술된 방법으로 시스- 및 트랜스-이성체의 혼합물로서의 화합물 5-4를 화합물 5-6으로 전환시켰다. 최종 단계에서 화합물 4-8 대신 아민 화합물 5-2를 사용하여, 화합물 4-4를 화합물 66으로 전환시키기 위해 기술된 방법에 의하여 몇 단계에 걸쳐 화합물 5-6을 화합물 102로 전환시켰다. 화합물 102를 고무질 고체로서 분리하였다 (트리플루오로아세테이트 염).

실시예 5의 방법을 사용하여, 본 발명의 대표적인 다른 화합물을 제조할 수 있다:

Cpd 명칭 MS

94 4-[2-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조 649.8

[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-

2-엔-3-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산

t-부틸 에스테르

95 [5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 622.8

옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-

3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르

96 4-[2-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 618.5

4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일

아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르

97 5-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 591.5

일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일

아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르

98 [5-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4- 581.5

일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일

아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르

99 4-[2-{2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진- 618.5

4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일

아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르

101 4-[2-(3-페닐-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]- 363.3

4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

실시예 6

4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (화합물 116)

4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (화합물 116)의 합성. 100 mL 플라스크에 마그네틱 교반 막대를 장착하였다. 플라스크를 N₂로 퍼지(purge)시키고, 케톤 화합물 1-6 (0.45 g, 2.2 mmol), 4-페닐피페리딘 화합물 1-9 (0.39 g, 2.4 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (2.83 g, 10 mmol)를 충전하였다. TLC에 의해 반응이 완전한 것으로 판단되면, 혼합물을 50 ℃의 오일 배쓰에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 에탄올 (10 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드 (0.52 g, 14 mmol)의 현탁액을 반응 혼합물에 조심히 첨가하고, 무수 에탄올 (18 mL)로 희석하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 1N 수산화 나트륨 용액 (28 mL)을 첨가하고, 다량의 백색 고체가 형성되었다. H₂O (10 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂ (50 mL)와 함께 격렬히 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드 (15 g)를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 세정하였다. 여액을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화 메틸 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축하고 플래쉬 실리카 겔 (50 g, 헥산 중의 20% EtOAc로 용리, 1000 mL)상에서 크로마토그 래피하여 정제하였다. 용리액을 50 mL 분획으로 수집하였다. 분획 7-11을 합하고, 농축시켜, 무색 오일로서 화합물 116을 얻었다 (0.30 g, 39%). R_f= 0.49 (30% EtOAc/헥산);

실시예 7

5-클로로-2-{1-[1-메틸-2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 84)

단계 1. (1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4일메틸)-카밤산 t-부틸 에스테르 (화합물 7-2)의 합성.

화합물 7-1 (1.00 g, 4.67 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (2.44 mL, 14.0 mmol)로 처리하였다. 알파-톨루엔설포닐 클로라이드(890 mg, 4.67 mmol)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 얼음 배쓰에 두었다. 반응 혼합물을 48 시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 50 mL의 디클로로메탄에 붓고, 1 N 염산 용액 (2 x 30 mL), 1 N 수산화 나트륨 용액 (2 x 30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하여 백색 고체로서 화합물 7-2 (1.1 g, 64%)을 얻었다.

단계 2. (1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일)-메틸아민 염화 수소 (화합물 7- 3)의 합성.

화합물 7-2 (142 mg, 0.386 mmol)의 현탁액을 디옥산 (2 mL) 중에서 교반하였다. 디옥산 (1 mL, 4 mmol) 중 4 M 염화 수소의 용액을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반한 후 농축하여, 백색 고체로서 화합물 7-3-HCl을 얻었다.

단계 3. 4-{4-클로로-2-[(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (화합물 7-6)의 합성.

화합물 7-4 (311 mg, 0.881 mmol)를 메탄올 (8 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수산화 나트륨 용액 (14 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 18 시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하여 소듐 염으로서 화합물 7-5를 얻었다 (200 mg, 63%). MS (m/z, ES⁺) 240 (M-Boc+1). 화합물 7-5 (200 mg, 0.55 mmol)를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해하고 N-메틸모르폴린 (194 ㎕, 1.77 mmol) 및 HOBt (7 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 얼음 배쓰 온도로 냉각시키고, 5 mL의 DMF 중의 화합물 7-3 (206 mg, 0.77 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (194 ㎕, 1.77 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 용액을 얼음 배쓰 온도로 평형화시키고, HBTU (263 mg, 0.696 mmol)를 첨가하고, 얼음 배쓰에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 희석하고, 1 N 수산화 나트륨 용액 (2 x 30 mL), 1 N 염산 용액 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하여 화합물 7-6 (0.26 g, 75% 조 수율)을 얻었고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ES⁺) m/z 489.9 (M-Boc+1).

단계 4. 5-클로로-2-{1-[1-메틸-2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 84)의 합성.

화합물 7-6 (0.26 g, 0.44 mmol)을 디옥산 (2 mL) 중에 용해하고 디옥산 중 4M 염화 수소 용액(1 mL, 4 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 1 N 수산화 나트륨 용액 (2 x 10 mL)으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고 농축시켜 투명 오일로서 피페리딘 중간체를 얻었다. 화합물 1-6 (182 mg, 0.883 mmol)을 피페리딘 중간체 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드(1.0 mL, 3.3 mmol)와 합하고, 50 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 에탄올 (1 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드 (171 mg, 4.62 mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 15 분 후, 추가의 무수 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 1 N 수산화 나트륨 용액 (20 mL)에 붓고, 고체를 여과하였다. 염기성 여액을 50 mL의 EtOAc로 희석하고 분리하였다. EtOAc 층을 1 N NaOH (2 x 20 mL)로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 유리 같은 오일을 얻었다. 상기 오일을 역상 HPLC (둘 다 0.2 % TFA와 함께, 수 중 35-90% 아세토니트릴 구배)로 정제하여 화합물 84를 얻었다 (17.7 mg, 3 단계에 걸쳐 5%).

생물학적 실시예

실시예 1

칼슘 유출 분석

형광 영상 플레이트 판독기 (Fluorescence Imaging Plate Reader) (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에 기초한 칼슘 동원(mobilization) 분석을 사용하여, 랫트 GPR14 (U-II 수용체)로 트랜스펙션된(transfected) CHO 세포(M. TaI, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Nairn, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759. A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L. C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344)에서, 5분의 인큐베이션 후 1 nM의 작용제 사이클릭 펩티드 (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH₂(FLIPR EC₅₀ = 0.54 ± 0.2 nM. rU-ll Ki = 0.12 ± 0.05 nM)에 대한 반응으로 길항제 활성을 결정하였다 (W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940- 2944).

이들 세포를 유도하기 위해, 랫트 U-II (Genbank 수탁 번호 U32673)의 완전한 코딩 서열을 랫트 심장 마라톤-레디 (marathon-Ready) cDNA로부터 네스티드 (nested) PCR로 증폭시켰다. DNA 중합효소 PFU (Stratagene)를 사용하여, 제조자에 의해 제시된 조건을 따라 PCR을 수행하였다. PCR 산물을 EcoR I 및 Xba I으로 분해된 pcDNA3 (Invitrogen)으로 클로닝 하였다. 랫트 U-II 수용체를 함유한 클론을 U-II 수용체 삽입의 완전 시퀀싱 (complete sequencing)으로 검증하여 PCR-도입 오류가 없도록 하였다. 리포펙타민 (lipofectamine) (GIBCO BRL)을 사용하여 작제된 벡터를 CHO 세포내에 트랜스펙션시켰다. 랫트 U-II 수용체의 고발현 CHO 세포를 선택하고, G418을 사용하여 안정한 세포주로 수립하였다. CHO 세포를 96-웰, 블랙-월 (black-wall), 투명 바닥 미량역가판 플레이트 (clear-bottom microtiter plate)에 분석 24시간 전, 웰당 25,000 세포를 시딩하였다. FLIPR 칼슘 분석 키트 (Molecular Devices)로부터의 배양 배지 중의 세포 (15 mM HEPES, L-글루타민, 피리독신 하이드로클로라이드를 함유한 DMEM/F12; 10% 우태아혈청; 1 mg/mL G418 설페이트; 항생제-항진균제; pH 7.4)를 전매 염료와 함께 로딩하고, 분석 완충액 (행크스 (Hanks) 평형 염 용액, 20 mM HEPES, 0.1% BSA, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)중에서 제조하여, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 칼슘 동원 측정을 실온에서 수행하였다 (23℃). 인간 U-II은 트랜스펙션된 세포 중에서 인간 또는 랫트 GPR14에 대하여 유사한 친화도를 갖기 때문에, 랫트 GPR14의 사용은 허용가능한 것으로 생각된다 (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237). 결과 데이터를 표 3에 나타내었다.

실시예 2

인간 방사능리간드 결합 분석

Cambrex로부터 인간 골격근 근육모세포 (HSMM)를 입수하고, 제조자의 지시에 따라 배양하였다. 트리판 블루 배제 (trypan blue exclusion)로 세포 생육성 (cell viability)을 조사하였다. 모든 조사에서 4 계대 (passage) 미만의 세포를 사용하였다. (¹²⁵I)-U-II 결합 실험 ("Characterization of Functional Urotensin II Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin II Receptors" J. Qi, L. K. Minor, C. Smith, B, Hu, J. Yang, P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690에 기술됨)을 위해, HSMM을 완전 배지 중의 12-웰 코스타 플레이트 (Costar plate)에 플레이팅하여 48 시간 동안 70% 포화에 이르게 하였다. 사용한 결합 배지는 2 mg/ml BSA 및 25 mM HEPES (pH 7.4)를 함유한 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM))였다. 세포를 결합 배지로 실온에서 2회 세척하고, 웰당 0.150 nM (¹²⁵I)-U-II 및 화합물을 함유하도록 제조된 결합 배지의 0.2 ml과 함께 3시간 동안 배양하였다. 세포를 결합 배지로 4회 세척하고, 1% SDS 및 0.5 N NaOH 중에 가용화시켰다. 감마 계수 (gamma counting)로 방사능활성을 정량화하였다.

방사능표지된 (¹²⁵I)-U-II는 완전한 부착성 HSMM에 포화시킬 수 있게 특이적 으로 결합한다. 25℃에서 결합 분석을 수행하여 37℃에서 나타나는 세포에 의한 (¹²⁵I)-U-II의 비특이적인 결합을 낮추었다. 이 방법을 사용하여, 비특이적 결합을 전체 결합의 10% 미만로 낮추었다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 버전 3.0의 비선형 곡선-피팅 기술을 사용하는 포화 데이터의 분석은 일-부위 모델 (one-site model)에 대하여 가장 우수한 피팅이 관찰되는 것을 나타내었다. 유도된 Kd 값은 단일체 (unity)에 가까운 힐 (Hill) 경사도를 갖는 0.309 ± 0.022 nM (N=3 실험)였다. 웰 및 Bmax 값 중에서 세포의 수에 기초하여, HSMM 중의 UT 수용체의 수는 세포당 2311 ± 236 (N=3 실험)였다. 시간 경과 실험은 HSMM에 대한 (¹²⁵I)-U-II 결합이 3시간일 때 항정 상태(steady state)에 도달하고, 측정한 가장 긴 시점인 최대 5시간까지 일정하게 유지됨을 나타낸다. 인간 U-II은 시간 0에서 첨가하였을 때, (¹²⁵I)-U-II의 특이적 결합을 0.425 ± 0.096 nM (N=3 실험)의 Ki로 효과적으로 대체하였다. 얻은 결과를 표 4에 나타내었다.

* 랫트 UII 수용체로 트랜스펙션된 CHO 세포에서 아세틸-사이클릭 [Cys-Phe-Trp-Lys-(2-Nal)-Cys]-NH₂ 유도된 Ca2+ 동원 (FLIPR)은 다음 문헌을 참고로 한다: "Structure-Function Analysis of Urotensin Il and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model" W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi1 C. E. Smith, R. J. Santulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B. E. Maryanoff, Angewandte Chemie, Int. Ed. 2002, 41, 2940-2944.

* (¹²⁵I)-U-II 결합 시험은 다음 문헌에 기술되어 있다: "Characterization of Functional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi, L K. Minor, C. Smith, B, Hu, J. Yang, P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690.

상기 명세서는 본 발명의 원리를 예시의 목적으로 제공한 실시예와 함께 교시하지만, 본 발명의 실시는 모든 통상적인 수정, 개작 및/또는 변형을 하기 청구항 및 그의 동등물의 범위내에서 포함한다.

상기 명세서에서 개시한 모든 문헌은 본원에서 그 전체가 참조로 포함된다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 형태:

상기 식에서,

환 A는 피페리디닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐로 구성된 군에서 선택되며;

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₁은 존재하지 않거나, -C(O)O-R₁, -C(O)N(R₅)-R₁ 및 -NHC(O)-R₁으로 구성된 군에서 선택되며;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이 클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₃은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고;

R₄는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆는 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택된다.
제 1항에 있어서, 환 A가 피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 환 A가 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 환 A가 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 환 A가 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, Y가 CH₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, Y가 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, Y가 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되며,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되고,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되며,

각 아릴은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9항에 있어서, R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되며,

여기에서,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나의 치환체인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택되는 1개, 또는 2개의 치환체인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 치환체인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₅가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₅가 C₁ _- ₄알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 환 A가 피페리디닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]-옥트-2-에닐, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 또는 2개의 치환체이고;

R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 20항에 있어서,

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 선택되고,

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 이의 형태:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₁은 존재하지 않거나, -C(O)O-R₁, -C(O)N(R₅)-R₁ 및 -NHC(O)-R₁으로 구성된 군에서 선택되며;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이 클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₃은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고;

R₄는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆는 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택된다.
제 22항에 있어서,

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고;

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고;

R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 또는 2개의 치환체이고;

R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알 콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 (Ib)의 화합물 및 이의 형태:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₁은 존재하지 않거나, -C(O)O-R₁, -C(O)N(R₅)-R₁ 및 -NHC(O)-R₁으로 구성된 군에서 선택되며;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₃은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치 환체이고;

R₄는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆는 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택된다.
제 24항에 있어서,

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고;

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고;

R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 또는 2개의 치환체이고;

R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알 콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 (Ic)의 화합물 및 이의 형태:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₁은 존재하지 않거나, -C(O)O-R₁, -C(O)N(R₅)-R₁ 및 -NHC(O)-R₁으로 구성된 군에서 선택되며;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₃은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고;

R₄는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆는 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택된다.
제 26항에 있어서,

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에 닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고;

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고;

R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 또는 2개의 치환체이고;

R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
화학식 (Id)의 화합물 및 이의 형태:

상기 식에서,

Y는 CH₂, O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;

L₁은 존재하지 않거나, -C(O)O-R₁, -C(O)N(R₅)-R₁ 및 -NHC(O)-R₁으로 구성된 군에서 선택되며;

L₂는 C₁ _- ₈알킬이고;

L₃은 존재하지 않거나, -C(O)N(R₅)-R₇이며;

R₁은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고,

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 C₁ _- ₈알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -NHR₆로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,

각 아릴은 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 할로겐 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

각 헤테로사이클릴은 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고,

R₂는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₃은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고;

R₄는 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이며;

R₅는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆는 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-N(R₅)-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴, 아릴-C₁ _- ₈알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬, C₃ _- ₁₄사이클로알킬-C₁ _- ₈알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₈알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택된다.
제 28항에 있어서,

R₁이 C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시, 페닐-C₁ _- ₈알킬, 나프틸-C₁ _- ₈알킬, 인다닐, 사이클로프로필-C₁ _- ₈알킬, 사이클로헥실-C₁ _- ₈알킬, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피 롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬, 푸라닐-C₁ _- ₈알킬, 티에닐-C₁ _- ₈알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₈알킬, 피리디닐-C₁ _- ₈알킬 및 인돌릴-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되고;

여기에서,

C₁ _- ₈알킬은 C₁ _- ₈알콕시, 하이드록시 및 -NR₆로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며,

C₁ _- ₈알콕시는 -NHR₆로 임의로 치환되고,

각 페닐은 C₁ _- ₈알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 할로-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,

1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 피롤리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페리디닐-C₁ _- ₈알킬, 피페라지닐-C₁ _- ₈알킬은 각각 옥소, C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 아릴-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 또는 아릴-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 임의로 치환되고;

R₂가 수소, C₁ _- ₈알킬, C₁ _- ₈알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₃가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 각각 선택된 1개, 또는 2개의 치환체이고;

R₄가 수소, C₁ _- ₈알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환체이며;

R₅가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고;

R₆가 C₁ _- ₈알킬-카보닐, C₁ _- ₈알콕시-카보닐, C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알콕시-카보닐, 페닐-N(R₅)-카보닐, 페닐-C₁ _- ₈알킬-N(R₅)-카보닐 및 페닐-C₁ _- ₈알킬-설포닐로 구성된 군에서 선택되며;

R₇이 C₁ _- ₈알킬 및 페닐-C₁ _- ₈알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물:

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드,

N-벤질-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸-피페리딘-4-일}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(4-페닐-부틸)-벤즈아미드,

N-벤질-N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-{3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-{4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로)-벤조[1,4]옥 사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드,

N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-사이클로프로필메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진 -4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-인단-1-일-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-페닐-프로필)-벤즈아미드,

2-{1-[2-{3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-프로필-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

N-사이클로헥실메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-푸란-2-일메틸-N-메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-페닐)-3-페닐-프로피온아미드,

[4-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

N-(2-메톡시-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)- 에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-(3-메톡시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일}-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-{3-에톡시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-(3-하이드록시-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-{2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4- 일}-N-티오펜-2-일메틸-벤즈아미드,

2-{1-[2-{3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드,

N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-(2-아세틸아미노-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

4-[(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일))-프로필]-벤즈아미드,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-{2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

4-(2-{4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-페닐]-피페리딘-1-일}-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

N-[2-(3-나프탈렌-2-일-우레이도)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(3-나프탈렌-1-일-우레이도)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피 페리딘-4-일}-벤조산 메틸 에스테르,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드,

4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-N,N-디메틸-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

[4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르,

N-(1-벤조일-피페리딘-4-일메틸)-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-N-[1-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일메틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에 틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질아미드,

4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

[4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 벤질 에스테르,

[5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드,

[6-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-헥실]-카밤산 t-부틸 에스테르,

[5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르,

5-클로로-N-[5-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하 이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[5-(3-벤질-우레이도)-펜틸]-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(5-페닐메탄설포닐아미노-펜틸)-벤즈아미드,

{2-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에톡시]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-N-[5-(3-이소프로필-우레이도)-펜틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페닐-우레이도)-펜틸]-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페네틸-우레이도)-펜틸]-벤즈아미드,

[5-(5-클로로-2-{1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-2-{1-[1-메틸-2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드,

4-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

4-{2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

4-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

4-[2-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

4-[2-(4-o-톨릴-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

4-{2-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤졸[1,4]옥사인-4-일-에틸]-피페리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르,

4-[2-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

[5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

4-[2-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

5-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

[5-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

4-[2-(2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

[5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

4-[2-(3-페닐-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

[5-(5-클로로-2-{2,6-디메틸-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-벤조일아미노)펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 디메틸 아미드,

1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 벤질아미드,

1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 페네틸-아미드,

1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 메틸-페네틸-아미드,

1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘 -4-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드,

1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 (4-페닐-부틸)-아미드,

4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 페네틸-아미드,

1-[2-(6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(6-플루오로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]티아진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드,

4-(4-클로로-페닐)-1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드, 및

4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
제 30항에 있어서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물:

2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸-피페리딘-4-일}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,

N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

[4-(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

4-[(2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

N-[2-(3-나프탈렌-1-일-우레이도)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-페네틸-벤즈아미드,

4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

[4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르,

N-(1-벤조일-피페리딘-4-일메틸)-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-N-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일메틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

4-[(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질아미드,

4-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르,

[4-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-부틸]-카밤산 벤질 에스테르,

[5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드,

[6-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-헥실]-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르,

5-클로로-N-[5-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

N-[5-(3-벤질-우레이도)-펜틸]-5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-(5-페닐메탄설포닐아미노-펜틸)-벤즈아미드,

{2-[2-(5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-에톡시]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-N-[5-(3-이소프로필-우레이도)-펜틸]-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페닐-우레이도)-펜틸]-벤즈아미드,

5-클로로-2-{1-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-[5-(3-페네틸-우레이도)-펜틸]-벤즈아미드,

[5-(5-클로로-2-{1-[2-(2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르,

5-클로로-2-{1-[1-메틸-2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일}-N-{1-페닐메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아미드,

4-[2-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 및

[5-(5-클로로-2-{8-[2-(3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일}-벤조일아미노)-펜틸]-카밤산 t-부틸 에스테르.
제 1항에 따른 화합물 또는 이의 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
제 1항에 따른 화합물 또는 이의 형태의 유효량을 치료 또는 예방을 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 유로텐신 II 수용체의 길항 작용에 영향을 받는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법.
제 1항에 따른 화합물 또는 이의 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 요하는 대상에서 유로텐신 II 매개 질병을 치료하거나 개선하는 방법.
제 34항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질병이 만성 혈관 질환, 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 대장염, 신장 기능 장애, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영제 및 아미노글리코시드에 의해 유발된 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 통증, 알츠하이머 질환, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안증, 신경근육 결손 및 뇌졸중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질병이 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영제 및 아미노글리코시드에 의해 유발된 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 우울증, 정신병, 불안증 및 뇌졸중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34항에 있어서, 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
제 36항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질병이 심부전인 것을 특징으로 하는 방법.
치료 또는 개선을 요하는 대상에서 유로텐신 II-매개 질병의 치료 또는 개선용 의약을 제조하기 위한 제 1항에 따른 화합물의 용도.
제 39항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질병이 만성 혈관 질환, 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 대장염, 신장 기능 장애, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영제 및 아미노글리코시드에 의해 유발된 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 통증, 알츠하이머 질환, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안증, 신경근육 결손 및 뇌졸중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 40항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질병이 혈관 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 신부전증, 약물 유도 독성에 의해 유발된 신부전증, 항-신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사, 조영제 및 아미노글리코시드에 의해 유발된 신독성, 심근경색-후, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 인슐린 저항성 및 내당능 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨병 신병증, 우울증, 정신병, 불안증, 및 뇌졸중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 41항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질병이 심부전증인 것을 특징으로 하는 용도.