KR20090071663A

KR20090071663A - 안과용 수성 액제

Info

Publication number: KR20090071663A
Application number: KR1020097010499A
Authority: KR
Inventors: 마키코 야마모토
Original assignee: 센주 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2006-10-26
Filing date: 2007-10-23
Publication date: 2009-07-01
Anticipated expiration: 2027-10-23
Also published as: JPWO2008050776A1; RU2009119745A; KR101437191B1; WO2008050776A1; JP5216596B2; CN101528239A; EP2090314A1; CN101528239B; RU2445950C2; EP2090314A4

Abstract

히알루론산을 함유하는 수성 점안제에 있어서의 점도의 안정성을 높이는 방법이 개시되어 있다. 당해 방법은, 히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염을 함유함과 함께, 글루콘산 또는 그 금속염을 함유하지만, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하지 않는 것임을 특징으로 한다.

Description

안과용 수성 액제 {OPHTHALMIC AQUEOUS LIQUID PREPARATION}

본 발명은 안과용 수성 액제에 관한 것으로, 특히 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 안과용 수성 액제에 관한 것이다.

히알루론산은 D-N-아세틸글루코사민과 D-글루크론산이 교대로 다수 결합하여 구성된 직사슬형 고분자 다당이다. 히알루론산 또는 그 염의 수용액은 높은 점성을 가지며, 보수력이 있는 것 외에, 각막 상피층의 신전 (伸展) 을 촉진시키는 작용이 있는 점 등에서 수성 점안제에서 사용되고 있다. 그러나, 히알루론산이나 그 염을 함유하고 완충액으로 중성 부근으로 pH 가 조정된 수용액은, 히알루론산 유래의 점도가 장기간의 보존 중에 저하되는 것이 알려져 있어, 점도를 장기간 유지할 수 없다는 문제가 있다.

히알루론산 또는 그 염을 함유하는 화장료에 있어서, 피롤리돈카르복실산, 락트산 또는 우레아와, 폴리올류 및 유분 (油分) 으로 이루어지는 것이, 히알루론산의 시간 경과적 점도 저하를 방지하는 것이 기재되어 있지만, 조성물의 점도에 관한 데이터는 나타나 있지 않다 (특허 문헌 1 참조).

또, 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 점안제에 있어서의 히알루론산의 저분자화에 대해, 트립토판, 히스티딘 및 우레아에 억제 효과가 있는 것이 보고되어 있지만, 저분자화의 방지에 관한 데이터는 나타나 있지 않다 (특허 문헌 2 참조).

또, 히알루론산 또는 그 염의 수용액에 페놀, 크레졸 등의 페놀성 수산기를 갖는 화합물을 첨가하는 것이 제안되어 있다 (특허 문헌 3 참조). 그러나, 페놀, 크레졸 등의 화합물은 눈에 대한 자극성이 있기 때문에, 히알루론산을 함유한 점안제에 배합하기에는 적합하지 않다.

히알루론산 또는 그 염을 함유하는 점안제에 있어서의 점도의 시간 경과적 저하의 문제에 대처하기 위해, 히알루론산 또는 그 염의 수용액을 함유하는 점안제에, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌글리콜 등), 폴리카르복실산 (에데트산, 시트르산 등) 혹은 그 염 또는 당질 (소르비톨 등) 을 배합하는 것이 제안되어 있고, 그들 화합물 중 글리세롤, 에데트산 2나트륨, 소르비톨 및 프로필렌글리콜에 대해서는, 첨가에 의해 히알루론산 함유 수용액에 있어서의 시간 경과적 점도 저하가 억제되는 것이 시험 데이터에 의해 나타나 있다 (특허 문헌 4 참조).

한편, 점도의 시간 경과적인 안정성에 대해서는 언급되어 있지 않지만, 방부제로서의 카티온계 계면 활성제 (염화벤잘코늄 또는 글루콘산클로르헥시딘), 완충제 및 킬레이트제 (에틸렌디아민 4아세트산나트륨) 및 히알루론산나트륨을 함유하는 방부 효력이 우수한 수성 점안제가 개시되어 있고, 염화벤잘코늄을 배합한 실시예 4 및 5 에 관련하여 외관상 안정적임이 기재되어 있으나, 점도의 안정성에 관해서는 언급되어 있지 않다 (특허 문헌 5, 특히 표 9 참조).

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 소61-180705호

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 소61-233622호

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평1-113401호

특허 문헌 4 : 일본 공개특허공보 평10-72376호

특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 평10-203960호

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

상기 배경에 있어서, 본 발명은 히알루론산을 함유하는 수성 점안제에 있어서의 점도의 안정성을 높이는 새로운 방법을 제공하고, 그것에 의해, 히알루론산을 함유한 새로운 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자는, 상기 목적에 따라 검토한 결과, 글루콘산 및 그 금속염에, 수용액 중의 히알루론산의 시간 경과적 점도 저하를 방지하는 작용이 있는 것을 알아내고, 더욱 검토를 더하여 본 발명을 완성시켰다. 즉 본 발명은 이하를 제공하는 것이다.

1. 히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염을 함유함과 함께, 글루콘산 또는 그 금속염을 함유하지만, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하지 않는 것인 안과용 수성 액제.

2. 글루콘산 금속염이 글루콘산나트륨, 글루콘산칼슘 및 글루콘산마그네슘에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물인 상기 1 의 안과용 수성 액제.

3. 히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염의 1 중량부에 대해, 글루콘산 또는 그 금속염을 0.02∼6 중량부 함유하는 것인 상기 1 또는 2 의 안과용 수성 액제.

4. 점안제인 상기 1 내지 3 중 어느 하나의 안과용 수성 액제.

5. 히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 수용액에 있어서의 점도의 시간 경과적 저하를 억제하기 위한 방법으로서, 그 수용액에 글루콘산 또는 그 금속염을 배합하는 것을 특징으로 하는 것인 방법.

6. 글루콘산 금속염이 글루콘산나트륨, 글루콘산칼슘 및 글루콘산마그네슘에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물인 상기 5 의 방법.

7. 히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염의 1 중량부에 대해, 글루콘산 또는 그 금속염을 0.02∼6 중량부 함유하는 것인 상기 5 또는 6 의 방법.

발명의 효과

상기 각 구성이 되는 본 발명은 히알루론산의 시간 경과적 점도 저하를 억제함으로써, 장기간의 보존으로도 점도를 안정적으로 유지하는 것이 가능한, 히알루론산 또는 그 염을 함유한 안과용 수성 액제를 제공할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 있어서, 안과용 수성 액제 중의 히알루론산 또는 그 염의 농도는 요구되는 점성에 따라 적당히 설정하면 되는데, 통상적으로는, 바람직하게는 0.05∼0.4w/v%, 보다 바람직하게는 0.1∼0.3w/v% 이다. 히알루론산의 염은 바람직하게는 히알루론산나트륨이다.

글루콘산은 유리산의 형태로 사용해도 되고, 또 금속염의 형태로 사용해도 된다. 금속염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염이 바람직하다.

실시예의 부로 나타내는 바와 같이, 점도 저하에 대한 억제에 관해, 히알루론산 또는 그 염의 1 중량부에 대한 글루콘산 또는 그 염의 배합 비율은 하방에서는 적어도 0.025 에서 효과가 관찰되고, 상방에서는 2 에서도 현저한 효과가 관찰된다. 따라서, 히알루론산 또는 그 염 1 중량부에 대해 글루콘산 또는 그 염은 통상적으로는 0.02∼6 중량부로 하는 것이 바람직하고, 0.1∼4 중량부로 하는 것이 보다 바람직하고, 0.2∼3 중량부로 하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 안과용 수성 액제의 pH 는 특별히 한정되지 않지만, 눈에 적용하기 위한 수성 액제이므로, 통상적으로 5∼8, 바람직하게는 6∼8, 특히 바람직하게는 6.5∼7.5 로 할 수 있다.

본 발명의 안과용 수성 액제는 pH 를 소정의 범위로 유지하기 위해 완충제를 배합할 수 있다. 예를 들어, 붕산 완충액, 인산 완충액 등을 들 수 있다. 또, 등장화제로서, 안과용 수성 액제에 관용되는 염류, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 함유해도 된다. 그 밖에, 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 안과용 수성 액제에 범용되는 성분을 배합해도 된다.

이하, 비교예 및 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 의도하지 않는다.

[실시예 1]

표 1 에 나타내는 각 처방에 따라, 히알루론산나트륨을 함유한 안과용 수성 액제 (대조 제제, 제제 1∼3) 를 조제하였다. 대조 제제는 점도 안정화 후보 물질을 함유하지 않는 히알루론산나트륨을 함유한 액제로 하고, 제제 1∼3 은 점도 안정화 후보 화합물로서 각각 α-시클로덱스트린, 카르멜로오스나트륨 (CMC) 또는 글루콘산칼슘을 각각 대조 제제에 첨가한 것이다. 각 제제에 대해, 40℃ 에서의 안정성 가속 시험 및 60℃ 에서의 안정성 가혹 시험을 실시하여 우베로데 점도계로 점도의 변화를 측정하였다 (일본약국방 일반 시험법의 점도 측정법 <2.53>, 제 1 법 모세관 점도계법). 결과를 표 2 및 3 에 나타낸다. 또한 표에 있어서, 「점도 유지율」 은 보존 후의 점도/시험 개시시의 점도×100(%) 를 나타낸다.

40℃ 보존에 있어서는, 표 2 에 나타내는 바와 같이, 대조 제제 1 의 점도는, 2 주동안 점도가 초기값의 89.1% 까지, 4 주동안 초기값의 86.5% 까지 저하되었다. 또 40℃ 보존에 있어서 제제 1 (α-시클로덱스트린) 및 제제 2 (카르멜로오스나트륨) 의 점도는, 2 주동안 각각 초기값의 65.8% 및 88.5% 까지, 4 주동안 초기값의 각각 60.5% 및 85.7% 까지 저하되었다. 이로부터, α-시클로덱스트린은 대조 제제 1 보다 큰 점도 저하를 일으켜 히알루론산 수용액의 점도 저하를 촉진하는 방향으로 작용하고 있는 것을 알 수 있다. 또 카르멜로오스나트륨도 대조 제제 1 에 비해 점도 저하는 동등 또는 그것 이하이며, 히알루론산 수용액의 점도 저하를 억제하는 작용은 관찰되지 않았다. 이것에 대해, 제제 3 (글루콘산칼슘) 은, 40℃ 보존에 있어서, 2 주동안 및 4 주동안의 어느 시점에 있어서도 대조 제제에 비해 훨씬 높은 점도를 유지하고 있어, 글루콘산칼슘에 히알루론산 수용액의 점도 저하를 억제하는 작용이 있는 것을 알 수 있다. 표 3 에 나타낸 60℃ 보존에 있어서도, 40℃ 보존의 경우와 동일하게, α-시클로덱스트린 (제제 1) 은 히알루론산 수용액의 점도 저하를 촉진하는 방향으로 작용하고, 카르멜로오스나트륨 (제제 2) 에도 히알루론산 수용액의 점도 저하를 억제하는 작용은 관찰되지 않고, 오히려 4 주동안의 보존에서 점도 저하를 촉진했는데, 글루콘산칼슘 0.2w/v% (제제 3) 에는, 히알루론산 수용액의 점도 저하를 억제하는 효과가 현저하게 관찰되었다.

[실시예 2]

상기에 있어서 글루콘산칼슘에 효과가 관찰되었기 때문에, 표 4 에 나타내는 바와 같이, 글루콘산의 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염에 대해 각각 2 가지 방식으로 함유하는 제제를 조제하고, 안정성의 가속 시험 및 가혹 시험을 실시하여 히알루론산의 점도 저하에 대한 그들의 억제 효과를 검토하였다. 또한, 히알루론산나트륨의 농도를 변경한 대조 제제 3 및 이것에 글루콘산나트륨을 첨가한 제제 10 을 조제하고 안정성의 가혹 시험을 실시하여, 점도의 저하에 대한 글루콘산나트륨의 억제 효과를 검토하였다. 결과를 표 5 및 6 에 나타낸다.

40℃ 4 주동안 보존 후, 표 5 에 나타내는 바와 같이, 0.0013w/w% 의 글루콘산칼슘 또는 글루콘산마그네슘을 함유하는 제제인 제제 4 및 8 은, 점도 유지율은 대조 제제와 거의 동등하고, 점도 저하에 대한 억제 효과는 관찰되지 않았지만, 제제 5 (글루콘산칼슘 0.1w/v%), 제제 6 (글루콘산나트륨 0.0025w/w%), 제제 7 (글루콘산나트륨 0.2w/w%), 제제 9 (글루콘산마그네슘 0.1%) 는, 모두 대조 제제 2 에 비해 높은 점도 유지율을 나타내어, 점도 저하에 대한 억제 효과가 관찰되었다. 따라서, 글루콘산염으로서 적어도 0.0025w/v% 이상, 또 이것에 상당하는 양 이상의 글루콘산을 함유하면, 히알루론산 0.1w/v% 를 함유하는 수용액의 점도 저하에 대한 억제 효과가 있는 것을 나타내고 있다.

60℃ 1 주동안 보존에 의한 안정성의 가혹 시험에 있어서도, 표 6 에 나타내는 바와 같이, 40℃ 4 주동안 보존에 의한 안정성의 가속 시험에서 얻어진 결과와 동일하게, 제제 5, 제제 6, 제제 7, 제제 9 는, 대조 제제 2 에 비해 점도의 저하가 현저하게 적었다. 이 결과는, 40℃ 에서의 가속 시험에서 얻어진 결과, 즉, 히알루론산염 0.1w/v% 에 대해 글루콘산염으로서 적어도 0.0025w/v% 이상, 또는 이것에 상당하는 양 이상의 글루콘산을 함유하면, 히알루론산 수용액의 점도 저하에 대한 억제 효과가 있는 것을 재확인하는 것이다.

또, 히알루론산나트륨 0.2w/v% 를 함유하는 제제 (대조 제제 3 및 제제 10) 에 있어서도, 60℃ 1 주동안 보존에 의한 점도 저하가, 대조 제제 3 에 비해 히알루론산량의 0.7 배의 글루콘산나트륨을 함유하는 제제 10 (글루콘산나트륨 0.14w/v%) 에 있어서 현저하게 억제되는 것이 확인되었다.

[제제 실시예 1]

히알루론산나트륨 0.1g

글루콘산칼슘 0.05g

염화나트륨 0.55g

염화칼륨 0.16g

붕산 0.4g

붕사 적당량

정제수 전체량 100㎖

pH 6

상기 처방에 따라 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합하여 수용액으로 하고, 여과 멸균시켜 점안제를 조제한다.

[제제 실시예 2]

히알루론산나트륨 0.1g

글루콘산나트륨 0.5g

염화나트륨 0.58g

염화칼륨 0.14g

염화마그네슘 0.02g

염화칼슘 0.006g

붕산 0.229g

붕사 적당량

정제수 전체량 100㎖

pH 7

[제제 실시예 3]

히알루론산나트륨 0.1g

글루콘산마그네슘 0.2g

염화나트륨 0.55g

염화칼륨 0.16g

붕산 0.4g

붕사 적당량

정제수 전체량 100㎖

pH 7

[제제 실시예 4]

히알루론산나트륨 0.2g

글루콘산칼슘 0.3g

염화나트륨 0.6g

붕산 0.4g

붕사 적당량

정제수 전체량 100㎖

pH 7

[제제 실시예 5]

히알루론산나트륨 0.25g

글루콘산나트륨 0.3g

염화나트륨 0.6g

붕산 0.4g

붕사 적당량

정제수 전체량 100㎖

pH 6

[제제 실시예 6]

히알루론산나트륨 0.1g

글루콘산나트륨 0.2g

염화나트륨 0.55g

염화칼륨 0.16g

인산수소나트륨 0.016g

인산 2수소나트륨 0.08g

붕사 적당량

정제수 전체량 100㎖

pH 7

본 발명은 히알루론산을 함유하는 수성 점안제에 있어서의 점도의 안정성을 높이는 방법을 제공하고, 및 그 방법을 사용한, 점도 저하가 억제된 히알루론산 함유 안과용 수성 액제를 제공한다.

Claims

히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염을 함유함과 함께, 글루콘산 또는 그 금속염을 함유하지만, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하지 않는 안과용 수성 액제.
제 1 항에 있어서,

글루콘산 금속염이 글루콘산나트륨, 글루콘산칼슘 및 글루콘산마그네슘에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물인 안과용 수성 액제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염의 1 중량부에 대해, 글루콘산 또는 그 금속염을 0.02∼6 중량부 함유하는 것인 안과용 수성 액제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

점안제인 안과용 수성 액제.
히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 수용액에 있어서의 점도의 시간 경과적 저하를 억제하기 위한 방법으로서, 그 수용액에 글루콘산 또는 그 금속염을 배합하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서,

글루콘산 금속염이 글루콘산나트륨, 글루콘산칼슘 및 글루콘산마그네슘에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물인 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,

히알루론산 또는 그 약제학적으로 허용할 수 있는 염의 1 중량부에 대해, 글루콘산 또는 그 금속염을 0.02∼6 중량부 함유하는 것인 방법.