KR20120008024A - 니타족사니드의 서방성 제약 제형 - Google Patents

니타족사니드의 서방성 제약 제형 Download PDF

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Abstract

서방성 부분 및 속방성 부분을 포함하는 니타족사니드 또는 니타족사니드 유사체의 고체 투여 제형이 제공된다. 상기 제약 조성물은 전형적으로, (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 층 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 층을 포함하는 이중층 고체 경구 투여 형태이다. 또한, 상기 제형을 C형 간염 치료에 사용하는 방법이 제공된다.

Description

니타족사니드의 서방성 제약 제형 {CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF NITAZOXANIDE}
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본 출원은 2009년 2월 13일자로 출원된 미국 가출원 제61/202,285호를 우선권 주장한다.
니타족사니드 (2-(아세톨릴옥시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드)는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00001
상기 화합물의 제법 및 용도는 예를 들면 미국 특허 제3,950,351호 (로시그놀(Rossignol))에 개시되어 있다.
니타족사니드 및 그의 대사물질, 및 티족사니드를 함유하는 제약 조성물은 원래 장(intestinal) 기생충 감염의 치료를 위해 개발 및 시판되었다.
인간의 니타족사니드 또는 니타족사니드와 티족사니드의 혼합물의 경구 투여 후, 이들 화합물은 장관(腸管)에서 일부 흡수되고, 니타족사니드는 빠르게 가수분해되어 혈장에서 티족사니드를 형성한다. 티족사니드는 글루쿠로노-공액형이고, 약물은 요 및 담즙에서 티족사니드 또는 티족사니드 글루쿠로니드로서 제거된다. 혈장 내 티족사니드의 반감기는 겨우 1.5시간 정도이다.
장 감염의 치료를 위해, 니타족사니드 또는 니타족사니드와 티족사니드의 혼합물, 습윤제 및 임의로 전분 유도체를 함유하는 제약 조성물이 성공적으로 사용되어 왔다. 5 내지 200 ㎛ 범위의 활성 성분 입자의 사용이 안전성 및 효능 달성에 중요한 것으로 나타났다. 제약상 허용되는 산의 사용은 이들 제약 조성물의 안정성을 개선시키는 것으로 나타났다. 예를 들면 미국 특허 제5,387,598호, 제5,968,961호 및 제6,117,894호 (로시그놀)를 참조하기 바란다. 정제 및 현탁 제형은 이들의 상대적 생체이용률에 상관없이 장 기생충 감염의 치료에 동일하게 효과적인 것으로 나타났다.
장관에서의 니타족사니드 및 니타족사니드-티족사니드 혼합물의 흡수성은 제약 제형에 따라 유의하게 달라진다. 예를 들면, 경구 현탁액의 상대적 생체이용률은 놀랍게도 정제의 상대적 생체이용률의 70%밖에 되지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 이들 화합물은 거의 장관의 내강 또는 장 점막에 체류하는 기생충의 치료에만 사용되어왔기 때문에, 이들 화합물의 전신 생체이용률이 가장 중요한 것은 아니었다.
또한, 니타족사니드 및 티족사니드는 시험관내 특정 DNA 바이러스에 대해 시험관내 활성인 것으로 나타났다 (예를 들면 미국 특허 제5,578,621호 및 제5,886,013 호 (로시그놀) 참조). 최근에 이들은 놀랍게도 시험관내 및 임상 시험에서 C형 간염 바이러스 (HCV), 즉, RNA 바이러스에 대해 활성을 갖는 것으로 나타났다 (계류중인 미국 출원 "바이러스성 간염 치료(Viral Hepatitis Treatment)" 참고). 바이러스 복제 억제에서의 니타족사니드 및 티족사니드의 작용 기작은 공지되어 있지 않지만, 그의 광범위한 항바이러스성 활성 및 내성 유도 불능으로 인해 "세포-매개" 기작인 것으로 주장되어 왔다.
만성 C형 간염 치료에서 니타족사니드 및 티족사니드의 초기 임상 시험은 장 기생충 감염의 치료를 위해 개발된 정제 제형을 사용하여 수행되었다. 이러한 정제는 500 mg의 활성 성분 (99% 니타족사니드/1% 티족사니드)을 함유하였다. 유전자4형 HCV로 만성 감염된 환자에게, 상기 정제를 4 내지 12주 동안 1일 2회 1개에 이어, 동일한 요법과 함께 리바비린 존재 또는 부재 하의 표준 투여량의 페그인터페론 α-2a를 36주 동안 투여할 경우, 61% 내지 80%의 지속적 바이러스 반응(SVR)률이 달성되었다. 반면, 48주 동안 표준 요법, 즉, 페그인터페론 α-2a와 리바비린으로 치료받은 환자는 겨우 50%의 SVR률을 겪었다.
유전자4형 만성 C형 간염 환자의 초기 시험에서는 500 mg 정제를 사용하여 개선된 효능이 나타났으나, 상당한 수의 환자가 치유되지 않았다. 효능 개선을 위해 더 많은 투여량의 활성 성분이 사용될 수 없었는데, 이는 이전 연구에 의해 1일 2회 1000 mg의 투여량이 기본적으로 장관과 연관된 부작용 (예를 들면, 복부 통증, 설사 및 구토)의 유의한 증가와 관련된 것으로 나타났기 때문이다. 이러한 부작용은 치료 요법에 대한 환자 순응도를 감소시키고, 특히 C형 간염 환자의 장기 치료에 용납되지 않는다.
만성 HCV 감염의 치료를 위해서는 티족사니드가 혈류 내부 및 감염된 간세포로 전달되어야 한다. 원칙적으로, 약물은 환자의 치료 요법에의 순응을 최대화하기 위해 유의한 부작용 없이 1일 2회 이하로 경구 경로에 의해 투여되어야 한다.
여러 투여 제형 내 니타족사니드 및 티족사니드의 가변적 흡수성, 혈장 내에서의 티족사니드의 매우 짧은 반감기, 및 장관 내 니타족사니드 및 티족사니드의 고투여량과 관련된 부작용은 만성 C형 간염의 치료를 위한 새로운 최적화된 투여 제형을 개발하는데 극복되어야만 하는 문제이다. 또한, HCV에 대한 니타족사니드의 작용 기작이 공지되어 있지 않기 때문에, 감염 부위에서의 최고 및 최저 농도의 변동이 효능 개선에 이로운지 또는 불리한지의 여부를 아는 것이 불가능하다.
따라서, 부작용의 증가가 전혀 없이 종래 기술에 기재된 정제에 비해 만성 C형 간염 치료에 개선된 효능을 갖는 니타족사니드 및/또는 티족사니드의 고체 투여 제형이 필요하다.
<개요>
니타족사니드 및 니타족시니드 유사체의 서방성 제형, 및 C형 간염 치료에 상기 제형을 사용하는 방법이 기재되어 있다. 특히, 서방성 부분 및 속방성 부분을 포함하는 니타족사니드 및 니타족시니드 유사체의 고체 투여 제형이 기재되어 있다.
따라서 일부 양태에서, (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 고체 투여 형태의 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서 조성물은 정제 형태, 또는 다른 실시양태에서 캡슐 형태의 고체 경구 투여 형태이다.
다른 양태에서, (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 C형 간염을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 앓고 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, (i) 제1 활성제로서 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제1 조성물을 C형 간염을 앓고 있는 환자에게 일정 시간 동안 투여하여 환자를 예비치료하고; (ii) 상기 단계 (i)의 기간 후, 치료 유효량의 제2 활성제를 포함하는 제2 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제1 조성물은 (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 것인, C형 간염을 앓고 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
일부 양태에서, (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 니타족사니드 또는 티족사니드에 의한 치료와 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시키는 방법이 제공된다.
다른 양태에서, (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 니타족사니드 또는 그의 유사체의 생체이용률을 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 양태에서, (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 니타족사니드 또는 그의 유사체의 흡수성을 증대시키는 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, 니타족사니드 또는 그의 유사체 및 저점도 중합체를 포함하며, 상기 저점도 중합체가 니타족사니드 또는 그의 유사체의 방출을 제어하는 경구 투여용 서방성 정제가 제공된다.
본 발명의 조성물은 니타족사니드 또는 니타족사니드 유사체의 서방성 고체 제형, 특히, (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 서방성 고체 경구 투여 형태이다. 전형적으로 상기 제형은 경구 투여용 이중층(bilayer) 정제의 형태이다. 상기 조성물은, 표준 니타족사니드 제형에서 통상적으로 나타나는 부작용은 적으면서 니타족사니드의 더 높은 흡수성 및 증가된 생체이용률을 제공하고 만성 C형 간염을 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한 단수표현은 "하나 또는 그 이상"을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "서방성"이란 치료 유효량의 활성제가 장시간에 걸쳐 생체이용가능하도록 조성물 중의 활성제의 흡수성 및 생체이용률이 유지되는 제약 조성물의 특성을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "속방성"이란 조성물 중의 활성제가 실질적 지연 없이 생체이용가능하게 되는 제약 조성물의 특성을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"란 증상의 심각성 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 근본적인 원인의 제거, 증상 및/또는 그의 근본적인 원인의 발생 예방 (예를 들어, 예방적 요법), 손상의 개선 또는 치료, 또는 감염 강도의 감소를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 "유효량" 및 "치료 유효량"이란 용어는 원하는 효과를 제공하기에 충분하지만 비독성인 화합물의 양을 의미한다.
"제약상 허용되는"이란 생물학적으로 또는 달리, 바람직하지 못한 것은 아닌 물질을 의미한다. 즉, 이러한 물질은, 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과의 유발, 또는 함유되어 있는 조성물 중의 다른 성분 중 어느 하나와 불리한 방식으로의 상호작용 없이, 환자에게 투여되는 제약 조성물 내로 도입될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는"이 제약 담체 또는 부형제를 지칭하는데 사용되는 경우, 담체 또는 부형제가 독성 및 제조 테스팅에 요구되는 기준을 만족시킨다는 것과 미국 및 의약국에 의해 작성된 비활성 성분 가이드 (Inactive Ingredient Guide)에 포함된다는 것을 내포한다.
"환자"란 치료가 바람직한 임의의 동물을 의미한다. 환자는 포유동물일 수 있고, 전형적으로는 본원에 사용되는 바와 같이 환자는 인간 개체이다.
본 발명의 고체 조성물은 각각 특정 양의 니타족사니드 또는 니타족사니드 유사체를 함유하는 두 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 조성물은 서방성 제형 중 니타족사니드 또는 그의 유사체를 함유하는 제1 부분, 및 속방성 제형 중 니타족사니드 유사체를 함유하는 제2 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 조성물은 속방성 부분이 서방성 부분의 상부에 침착되어 있는 층의 형태이며 압축되어 정제를 형성한 정제의 형태이다. 또한 고체 투여 형태는 서방성 과립 및 속방성 과립 모두를 함유하는 캡슐 형태일 수도 있다.
본 발명의 제형은 니타족사니드 또는 그의 유사체를 활성제로서 함유한다. 니타족사니드의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면 미국 특허 제3,950,351호 (로시그놀)를 참조하기 바란다. 니타족사니드 유사체 및 그의 제조 방법의 예는 미국 특허 제7,285,567호 및 제6,117,894호, 및 공개된 미국 특허 출원 제2007/0167504호, 제2007/0015803호, 제2008/0097106호, 제2008/0096941호 및 제2009/0036467호에 개시되어 있다. 이들 미국 특허 및 공보물은 각각 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "니타족사니드"란 니타족사니드 (2-(아세톨릴옥시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드) 및 니타족사니드 유사체 (예컨대 미국 특허 제7,285,567호 또는 US 2007/0167504에 개시된 화합물들 중 하나) 모두를 지칭한다.
니타족사니드 또는 임의의 니타족사니드 유사체는 화합물 자체의 형태로, 그리고/또는 적절한 경우, 염, 다형체, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 유도체가 약리학적으로 적합한 경우 염, 다형체, 에스테르, 아미드, 전구약물, 유도체 등의 형태로 투여될 수 있다. 상기 활성제의 이러한 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 및 기타 유도체는, 합성 유기 화학 업계의 숙련자에게 공지되어 있고 예를 들면 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)]에 기재된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있는 임의의 니타족사니드 유사체 활성제의 경우, 활성제는 라세미체로서 또는 거울상이성질체가 풍부한 형태로 본 발명의 조성물 내로 도입될 수 있다.
본 발명의 조성물 중의 니타족사니드의 총 양은 전형적으로 조성물의 약 60 중량% 내지 75 중량%이다. 서방성 부분 및 속방성 부분을 갖는 이러한 실시양태에서, 전형적으로 서방성 부분 중의 니타족사니드의 양은 속방성 부분 중의 양보다 크며, 서방성 부분 중의 니타족사니드의 양 대 속방성 부분 중의 니타족사니드의 양의 비율은 약 2.5 내지 4.0:1이다. 예를 들면 일부 실시양태에서, 서방성 부분은 약 500 mg의 니타족사니드를 함유하고, 속방성 부분은 약 175 mg의 니타족사니드를 함유한다. 다른 실시양태에서, 서방성 부분은 약 250 mg의 니타족사니드를 함유하고, 속방성 부분은 약 87.5 mg의 니타족사니드를 함유한다.
조성물은 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 서방성 부분 및 속방성 부분을 갖는 이러한 실시양태에서, 서방성 부분 및 속방성 부분 모두 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이들 부형제는 당업계에 널리 공지 및 인지되어 있는 치료 불활성 성분이다. 본원에 사용되는 용어 "불활성 성분"이란 제약 과학 업계에 널리 공지되어 있는 치료 불활성 성분을 지칭하며, 이들은 단독으로 또는 다양한 조합물로 사용될 수 있고, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활제, 윤활제, 충전제, 코팅제, 가용화제, 감미제, 착색제, 향미제 및 항산화제를 포함한다. 예를 들면 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa]를 참조하기 바란다.
희석제 또는 충전제의 예로는 이들로 한정되지는 않지만 전분, 락토스, 자일리톨, 소르비톨, 정제당(confectioner's sugar), 압축성당(compressible sugar), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프룩토스, 락티톨, 만니톨, 수크로스, 활석, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘, 이염기성 또는 삼염기성 인산칼슘, 제2 인산칼슘 탈수화물, 황산칼슘 등이 포함된다.
전형적으로 희석제(들) 또는 충전제(들)는 서방성 또는 속방성 부분의 약 10 중량% 내지 15 중량%, 또는 전체 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%를 나타낸다.
붕해제의 예로는 이들로 한정되지는 않지만 알긴산, 메타크릴산 DVB, 가교된 PVP, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분 글리콜산나트륨, 전분, 예컨대 곡물(corn) 또는 옥수수(maize) 전분, 예비젤라틴화 전분 등이 포함된다.
전형적으로 붕해제(들)는 서방성 또는 속방성 부분의 약 10 중량% 내지 15 중량%, 또는 전체 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%를 나타낸다.
결합제의 예로는 이들로 한정되지는 않지만 전분, 예컨대 감자 전분, 소맥 전분, 곡물 전분; 미세결정질 셀룰로스; 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨; 천연검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 구아검(guar gum); 액체 글루코스, 덱스트린, 포비돈, 시럽, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리-N-비닐 아미드, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 폴리프로필렌글리콜, 트래거캔스 등이 포함된다.
전형적으로 결합제(들)는 서방성 또는 속방성 부분의 약 2 중량% 내지 15 중량%, 또는 전체 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 14 중량%를 나타낸다.
활제의 예로는 이들로 한정되지는 않지만 이산화규소, 콜로이드성 무수 실리카, 삼규산마그네슘, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 전분, 활석 등이 포함된다.
전형적으로 활제(들)는 서방성 또는 속방성 부분의 약 0.1 중량% 내지 0.5 중량%, 또는 전체 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.3 중량%를 나타낸다.
윤활제의 예로는 이들로 한정되지는 않지만 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴베헤네이트, 광유, 스테아릴푸마르산나트륨, 활석, 수소화된 식물성 오일 등이 포함된다.
전형적으로 윤활제(들)는 서방성 또는 속방성 부분의 약 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 전체 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%를 나타낸다.
예를 들면 일부 실시양태에서 서방성 부분, 속방성 부분 또는 이들 둘 모두는 희석제로서 전분, 예컨대 곡물 또는 옥수수 전분; 크로스카르멜로스나트륨 및 붕해제; 히드록시프로필셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 결합제(들); 충전제로서 이인산칼슘 탈수화물; 활제로서 콜로이드성 무수 실리카; 및 윤활제로서 스테아린산마그네슘을 함유한다.
또한 본 발명의 서방성 조성물은 저점도 중합체인 결합제를 함유한다. 저점도 중합체의 예로는 이들로 한정되지는 않지만 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체, 예컨대 다우 케미칼(Dow Chemical)에 의해 상표명 "메토셀(Methocel)®" (예를 들면 메토셀 E50LV®, 메토셀 K100LV® 및 메토셀 F50LV®)로 판매되는 것들 및 저점도 히드록시에틸셀룰로스 중합체가 포함된다. 저점도 중합체는 제형 내 니타족사니드 또는 그의 유사체의 방출을 제어한다.
전형적으로 저점도 중합체는 전체 조성물의 총 중량의 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 10% 내지 약 15%, 또는 바람직하게는 약 12%로 존재하거나, 또는 서방성 부분 및 속방성 부분을 갖는 실시양태에서 서방성 부분 중 저점도 중합체는 전형적으로 서방성 부분 중량의 약 15% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 18%로 존재한다.
본 발명의 조성물은 추가로 코팅 물질을 포함할 수 있다. 전형적으로 코팅 물질은 제형을 완전히 덮는 투여 형태 상의 외부층으로서 존재한다. 예를 들면 일부 실시양태에서 투여 형태는, 서방성 부분이 정제의 제1 층을 형성하고 속방성 부분이 상기 제1 층의 상부에 침착되어 있는 제2 층을 형성하여 코어 정제를 형성하는 경구 정제이다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어 코팅 물질은 코어 정제의 상부에 침착되어 있는 외부 코팅층의 형태일 수 있다.
전형적으로 코팅 물질은 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%이다.
코팅 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있고, 코팅제, 유백제, 맛 차단제, 충전제, 연마제, 착색제, 접착 방지제 등을 포함하는 군 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면 코팅 물질은 불투명화제로서 이산화티탄을 함유할 수 있다. 필름-코팅 물질 및 이러한 코팅 물질의 사용 방법의 예는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물에 사용되는 코팅 물질은 하기 실시예에서와 같이 OPADRY AMB 80W91416 또는 OPADRY FX 63F97546일 수 있다.
고체 제약 제형의 제조 방법은 제약 제형 업계의 숙련자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 문헌 [ Remington: The Science and Practice of Pharmacy (1995), edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa]를 참조하기 바란다.
본 발명의 조성물은, 표준 니타족사니드 제형에서 통상적으로 나타나는 부작용은 적으면서 니타족사니드의 더 높은 흡수성 및 증가된 생체이용률을 제공하고 만성 C형 간염을 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있다.
조성물은 C형 간염 치료에 효과적인 임의의 적합한 기간 동안 투여될 수 있다. 임의의 적절한 투여량 및 요법이 조성물에 사용될 수 있다. 전형적으로 투여는 약 3일 내지 약 104주의 기간에 걸쳐 수행될 수 있지만, 104주보다 긴 기간에 걸쳐 수행될 수 있고, 심지어 무기한 수행될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형을 사용하는 C형 간염의 치료는 전형적으로 12주, 24주 또는 48주의 기간에 걸친 제형의 투여를 포함할 것이다. 적절한 요법이 전문의에 의해 결정될 수 있다.
하나 이상의 추가 활성제가 본 발명의 제약 조성물 및 치료 방법에 포함될 수 있다. 예를 들면 일부 실시양태에서, 조성물은 C형 간염 치료에 유용한 하나 이상의 추가 치료제, 예컨대 리바비린, 및 면역-자극제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 인터페론, 예컨대 인터페론 α-2b, 인터페론 α-2b의 유도체, 예컨대 인터페론 α-2b의 폴리에틸렌글리콜-공액 형태, 인터페론 α-2a 또는 인터페론 알파콘-1을 포함할 수 있다.
조성물 및 추가 활성제 (예를 들어, 인터페론)는 함께 또는 별도로, 동시에 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물 (투여 형태, 방출 프로파일 등이 다른 별도의 조성물 포함)에서 투여될 수 있다.
예를 들면 일부 실시양태에서, 우선 C형 간염을 앓고 있는 환자는 본원에 기재된 니타족사니드 조성물 중 하나로 예비치료된다. 예비치료 지속기간은 약 3일 내지 약 6개월, 예를 들어 약 1주 내지 약 12주, 추가로 예를 들어 약 1주 내지 약 4주일 수 있다. 예비치료 기간에 이어 후속적으로, 예비치료된 환자를 인터페론을 단독으로 사용하여 또는 인터페론과 함께 니타족사니드 및 임의로 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 항바이러스제, 예를 들면 리바비린을 사용하여 치료하는 치료 기간이 이어질 수 있다. 본원에 기재된 인터페론 중 어느 하나가 치료 기간 동안에 사용될 수 있다. 치료 지속기간은 원하는 반응을 얻는데 요구되는 임의의 지속시간일 수 있고, 전형적으로 약 1일 내지 약 12개월 또는 그 이상일 것이다. 예를 들어 치료 기간은 주 1회 인터페론 주사를 포함할 수 있고, 1주간의 치료, 2주 내지 4주간의 치료, 4주 내지 12주간 또는 그 이상 (예컨대 6개월, 1년, 2년 또는 무기한)의 치료를 포함할 수 있다.
상기 설명 및 이어지는 실시예는 본 발명을 예시하고자 의도된 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 알아야 한다. 본 발명의 범위 내의 다른 양태, 이점 및 변형은 본 발명이 속해 있는 업계의 숙련자에게 명백할 것이다.
<실시예>
실시예 1
니타족사니드의 생체이용률에 영향을 미치는 인자
각각의 다음의 인자들이 니타족사니드의 생체이용률에 미치는 영향을 조사하기 위해 연구를 수행하였다: (1) 티족사니드 대 니타족사니드의 흡수성, (2) GI관 내 방출 부위의 변경, (3) 상이한 중합체의 효과, 및 (4) 알콜 대 물 중에서의 과립화의 효과.
6가지의 상이한 니타족사니드 및/또는 티족사니드 제형을 4명의 건강한 성인 남성 자원자에게 음식과 함께 경구 투여하여 각각의 인자를 조사하였다. 각 자원자들은 상기 6가지 제형을 6가지의 상이한 치료 기간 내에 복용하였고, 각각의 치료 기간은 1주 이상 떨어져 있다. 제형은 음식과 함께 경구 투여하였다. 투여 직전, 및 투여 후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 10시간 및 12시간의 11개 시점에 혈액 샘플을 채혈하였다. 하기 제형을 투여하였다:
(1) 99% 니타족사니드/1% 티족사니드 500 mg을 활성 성분으로서 함유하는 속방성 ("IR") 니타족사니드/티족사니드 정제;
(2) 티족사니드 500 mg을 활성 성분으로서 함유하는 속방성 티족사니드 정제;
(3) ACRYL-EZE® 70 mg (10% 중량 증가)으로 코팅된 장용 코팅된 IR 니타족사니드/티족사니드 정제;
(4) 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 (메톨로스 90 SH) 100.000 SR 및 충전제로서 제2 인산칼슘 이수화물을 함유하는 알콜 중에서 과립화된 99% 니타족사니드 및 1% 티족사니드 500 mg을 활성 성분으로서 함유하는 니타족사니드/티족사니드 정제;
(5) 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 (메톨로스 90 SH) 100.000 SR 및 충전제로서 제2 인산칼슘 이수화물을 함유하는 물 중에서 과립화된 99% 니타족사니드 및 1% 티족사니드 500 mg을 활성 성분으로서 함유하는 니타족사니드/티족사니드 정제; 및
(6) 결합제로서 100 cP 히드록시프로필메틸셀룰로스 (메토셀 K100LV) 및 충전제로서 제2 인산칼슘 이수화물을 함유하는 물 중에서 과립화된 99% 니타족사니드 및 1% 티족사니드 450 mg을 활성 성분으로서 함유하는 니타족사니드/티족사니드 정제 (2개의 정제를 환자들에게 투여하였음).
자원자로부터 채혈한 혈액 샘플로부터 혈청 약동학적 (PK) 파라미터를 계산하였다. AUCt (㎍·hr/mL), Cmax (㎍/mL), Cmin (㎍/mL) 및 Tmax (hr)의 중간 값을 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00002
놀랍게도, 생체이용률은 니타족사니드 (제형 1)에 비해 티족사니드 (제형 2)의 경구 투여 후 훨씬 낮았다.
IR 니타족사니드/티족사니드 정제 (제형 3)의 장용 코팅은 Tmax의 3시간에서 8시간으로의 증가에 의해 입증되는 바와 같이 2명의 환자에서 흡수를 지연시켰을 뿐만 아니라 다른 2명의 환자에서는 흡수를 막았다.
제형 4 및 5 중의 고점도 중합체 (100,000 cP HPMC)는 본질적으로 흡수를 막았다.
고점도 중합체를 사용한 물 중의 과립화 (제형 5)는 알콜 중의 과립화 (제형 4)에 비해 흡수를 개선시켰다.
HPMC의 점도를 100 cP로 감소 (제형 6)시키면 흡수 (AUCt)의 유의한 개선 을 초래하였으나, IR 정제의 흡수에 비해 흡수가 여전히 불충분하였다. 또한, 심지어 지연된 흡수 및 더 많은 900 mg의 투여량으로도 티족사니드가 혈청에서 빠르게 제거되어, 투여 12시간 후 혈청 중의 티족사니드 농도는 모든 4명의 환자에서 2 ㎍/mL 미만 (중간값 1.28 ㎍/mL)이었다.
실시예 2
이중층 정제 제형
총 650 mg의 니타족사니드를 함유하는 이중층 정제를 표준 제형 기술을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 이중층 정제의 조성을 하기 표 2에 나타내었다.
<표 2>
니타족사니드 675 mg 서방성 정제의 조성.
Figure pct00003
실시예 3
이중층 정제의 배치 제형
실시예 2의 100,000개의 니타족사니드 이중층 정제 (650 mg)의 배치를 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
<표 3>
니타족사니드 675 mg 서방성 정제용 배치 포뮬러의 제조
Figure pct00004
아래 요약된 제조 프로토콜에 따라 정제를 제조하였다.
A. 장비
프레윗 체(Frewitt sieve)
콜레트 유성 블렌더(Collette Planetary blender)
건조 오븐
정제기(tabletting machine) - 마네스티(Manesty) BB 프레스
정제 탈분기
코팅 장치 - 액셀라코타(Accelacota)
모든 제조 장비는 사용 전에 세정하였다.
B. 속방성 과립화물 (과립화물 A)의 제조
1. 밀봉 플라스틱백 내로 원료를 칭량투입한다.
2. 사용 전후에 기계의 완전성(integrity)을 점검한다.
3. 필요한 경우 프레윗 기계를 사용하여 1.25 mm 메쉬 체를 통해 니타족사니드 및 옥수수 전분을 거른다.
4. 이들 성분을 콜레트 유성 블렌더의 볼(bowl)로 옮기고, 15분 동안 저속으로 블렌딩한다.
5. 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)를 물에 용해시키고 밤새 방치한다.
6. 상기 HPC 용액을 혼합과 함께 서서히 첨가하고, 내용물을 5 내지 10분 동안 저속으로 혼합한다.
7. 필요한 경우 추가의 물을 첨가한다.
8. 과립화물을 프레윗 기계를 사용하여 4 mm 메쉬 체를 통해 거르고, 트레이 위에 올려놓고, 50 ℃에서 12 내지 16시간 동안 건조시킨다.
9. 트레이를 오븐에서 꺼내고, 샘플의 건조 시 손실에 대해 시험한다.
10. 건조된 과립화물을 프레윗 기계를 사용하여 1.25 mm 메쉬 체를 통해 다시 거르고, 블렌더의 드럼으로 옮긴다.
11. 에어로실, 크로스카르멜로스나트륨 및 미세결정질 셀룰로스를 프레윗 기계를 사용하여 1.25 mm 메쉬 체를 통해 거르고, 상기한 것에 첨가하고, 15분 동안 저속으로 혼합한다.
12. 스테아린산마그네슘을 프레윗 기계를 사용하여 1.25 mm 메쉬 체를 통해 거르고, 상기한 것에 첨가하고, 4분 동안 저속으로 혼합한다.
C. 서방성 과립화물 (과립화물 B)의 제조
1. 밀봉 플라스틱백 내로 원료를 칭량투입한다.
2. 사용 전후에 기계의 완전성을 점검한다.
3. 니타족사니드를 콜레트 유성 블렌더의 볼로 옮긴다.
4. HPC를 물에 용해시키고 밤새 방치한다.
5. HPC 용액을 혼합과 함께 서서히 첨가하고, 내용물을 5 내지 10분 동안 저속으로 혼합한다.
6. 필요한 경우 추가의 물을 첨가한다.
7. 과립화물을 프레윗 기계를 사용하여 4 mm 메쉬 체를 통해 거르고, 트레이 위에 올려놓고, 50 ℃에서 12 내지 16시간 동안 건조시킨다.
8. 트레이를 오븐에서 꺼내고, 샘플을 건조 시 손실에 대해 시험한다.
9. 건조된 과립화물을 프레윗 기계를 사용하여 1.25 mm 메쉬 체를 통해 다시 거르고, 블렌더의 드럼으로 옮긴다.
10. 히드록시프로필메틸셀룰로스, 제2 인산칼슘 이수화물 및 에어로실을 프레윗 기계를 사용하여 1.25 mm 메쉬 체를 통해 거른다.
11. 이들 성분을 콜레트 유성 블렌더의 볼에 첨가하고, 15분 동안 저속으로 블렌딩한다.
12. 스테아린산마그네슘을 프레윗 기계를 사용하여 1.25 mm 메쉬 체를 통해 거르고, 상기한 것에 첨가하고, 4분 동안 저속으로 혼합한다.
D. 정제화
1. 마네스티 BB 프레스 정제기 (19 mm 장방형 양면볼록 펀치)를 사용하여 정제화를 수행한다.
2. 과립화물 B의 충전 및 예비압축: 중량 목표치 = 750 mg,
과립화물 A로 제2 충전: 중량 목표치 = 250 mg, 및
최종 압축: 최종 중량 = 1000 mg
시각적 관찰 후 압력을 조절한다.
1. 정제를 탈분한다.
2. 중량 제어, 파쇄도, 분석, 두께 및 경도를 위해 정제를 취한다.
3. 생성된 정제의 총중량 및 알짜 중량을 기록한다. 이것들이 ±5% 한도 내에 있지 않은 경우, 손실 원인을 기록하여야 한다.
E. 코팅
1. 제조하는데 사용된 물질의 정체 및 라인 간격을 확인한다.
2. 정제를 코팅 장치 (액셀라코타)로 옮긴다.
3. 코팅 현탁액을 다음과 같이 준비한다:
정제된 물을 적당한 용기로 옮긴다.
빠른 교반에 의해 OPADRY AMB 80W91416, GREEN을 분산시킨다.
모든 OPADRY를 첨가한 후, 45분 동안 더 교반을 계속한다.
4. 코팅 현탁액을 코팅 장치 (액셀라코타)에 붓는다.
5. 코팅 현탁액을 분무하면서 적당하게 혼합한다.
6. OPADRY FX 63F97546, 글로스로 단계 32 내지 34를 반복한다.
7. 그 후 100개의 정제의 중량 증가를 확인한다. 35 mg/정제 이상 증가하여야 한다.
8. 샘플링하고 단위 중량의 제어 및 분해를 제어한다.
9. 품질 보증(Quality Assurance)에 의한 승인 후, 정제를 2개의 폴리에틸렌백이 정렬된 깨끗한 용기 내로 옮긴다.
실시예 4
최종 이중층 정제의 시험
실시예 2 및 3에 기재된 675 mg 니타족사니드 이중층 정제 ("NTZ 675 mg 정제")를 다음의 2가지 임상 연구로 시험하였다.
1. 연구 RM06 -1001 (건강한 자원자에서 675 mg 서방성 정제를 사용한 약동학 및 내약성 연구).
12명의 건강한 성인 자원자를 이중 맹검 형태로 무작위화하여 1개의 NTZ 675 mg 정제 및 1개의 플라시보 정제를 1일 2회(b.i.d.) 또는 2개의 NTZ 675 mg 정제를 1일 2회 7일 동안 복용시켰다. 7일의 약효세척(washout) 기간 후, 각 대상을 교차시켜 처음 7일의 치료 기간 동안 복용하지 못한 투여량으로 7일간의 치료를 받게 하였다. NTZ 대사물질, 티족사니드 (T) 및 티족사니드 글루쿠로니드 (TG)의 분석을 위해, 5일 및 6일차 아침 투여 전, 초회 1일차 투여 후 12시간에 걸쳐, 그리고 7일차 아침 투여 (마지막 투여) 후 24시간에 걸쳐 혈장 샘플을 수집하였다.
하기 표는 니타족사니드 500 mg 속방성 ("IR") 정제를 사용하는 유사한 연구 (연구 198.637)로부터 얻은 결과와 비교한, 서방성 정제의 투여 7일 후 얻은 티족사니드에 대한 중요한 약동학적 파라미터를 나타낸다. 총 노출 (AUC) 및 최소 혈장 농도 (Cmin)는 IR 정제보다 서방성 정제의 경우 유의하게 더 높았으나, 최대 혈장 농도는 유사하였다.
<표 4>
Figure pct00005
표 4에 나타낸 값들은 산술 평균이다. CR 정제에 대한 데이타는 연구 RM06-1001로부터 얻었다. IR 정제에 대한 데이타는 연구 198.637로부터 얻었다. 두 연구 모두에서, 건강한 성인 남성 자원자에게 정제를 7일 동안 음식과 함께 1일 2회 투여하였다. 나타낸 약동학적 파라미터들은 1일 2회 7일간의 투여에 대한 것이다.
연구 RM06-1001에서 단지 경증 내지는 중등도의 유해 사례가 관찰되었으며, 가장 통상적인 것은 착색뇨, 피로, 설사, 결막 변색, 복부 통증 및 구토였다. 고투여량 치료 동안 보다 큰 빈도로 발생하는 유해 사례는 다음과 같았다: 설사 (대상 8 [73%] 대 4 [33%]), 구토 (대상 7 [64%] 대 3 [25%]), 복부 통증 (대상 6 [55%] 대 2 [17%]) 및 식욕 감퇴 (대상 4 [36%] 대 1 [8%]). 그 밖의 모든 유해 사례의 발생 비율은 상기 두 치료 요법에서 유사하였다. 임상 실험실 값, 활력 징후 또는 ECG 파라미터의 유의한 변화는 없었다.
역사적으로 니타족사니드의 경구 투여와 관련된 가장 통상적인 유해 사례는 위장관과 연관되어 있다. 하기 표는 500 mg 속방성 (IR) 정제를 사용하는 연구 198.637에서 보고된 가장 통상적인 위장 유해 사례와 함께 연구 RM06-1001로부터 보고된 것들을 나타낸다. 하기 표 5의 데이타로부터, 서방성 정제는 속방성 정제보다 바람직하게 용인됨을 알 수 있다.
<표 5>
Figure pct00006
CR 정제에 대한 데이타는 연구 RM06-1001 (최종 리포트는 준비중임)로부터 얻었다. IR 정제 및 플라시보 정제에 대한 데이타는 연구 198.637로부터 얻었다. 두 연구 모두에서, 건강한 성인 남성 자원자에게 정제를 7일 동안 음식과 함께 1일 2회 투여하였다. 두 연구 모두 SGS 바이오파마(Biopharma) (CRO)에 의해 동일한 임상 센터에서 수행되었고, 환자도 전문의도 치료 군 할당을 알지 못하도록 두 연구 모두 이중 맹검에 의한 것이었다. IR 정제의 연구는 1998년에 수행되었고, CR 정제의 연구는 2008년에 수행되었다.
2. 연구 RM06 -1002 ( 유전자4형 만성 C형 간염 환자에서 675 mg 서방성 정제를 사용한 바이러스 동력학 연구).
유전자4형 만성 C형 간염 인터페론-초치료(interferon-naive) 환자 40명을 이중 맹검 형태로 무작위화 (2:2:1)하여, 4주 동안 NTZ 675 mg 1일 2회에 이어 48주 동안 NTZ 675 mg 1일 2회+PegIFN+RBV, 또는 4주 동안 NTZ 1350 mg 1일 2회에 이어 48주 동안 NTZ 1350 mg 1일 2회+PegIFN+RBV, 또는 4주 동안 플라시보 1일 2회에 이어 48주 동안 플라시보+PegIFN+RBV를 복용시켰다. PegIFN (페그인터페론 알파-2a, 페가시스(Pegasys)®, 로슈(Roche, 스위스 바젤 소재))의 투여는 180 ㎍/주이었고, RBV (비라큐어(Viracure)®, 옥토버 파마(October Pharma, 이집트 카이로 소재))의 투여는 1000 mg/일 (체중 < 75 kg) 또는 1200 mg/일 (체중 ≥ 75 kg)이었다. HCV RNA를 기준치, 및 단일요법 도입(lead-in) 단계 동안의 3일, 7일, 14일 및 28일째와 조합요법 단계의 3일, 7일, 14일 및 28일째에 정량화하였다. 1차 종점은 기준치에서 4주간의 조합요법까지의 HCV RNA의 양적 변화였다. 2차 종점은 RVR (4주간의 조합요법 후 HCV RNA < 12 IU/mL), cEVR (12주간의 조합요법 후 HCV RNA < 12 IU/mL) 및 EVR (12주간의 조합요법 후, ≥ 2log10HCV RNA의 감소)를 포함하였다. 애보트 리얼타임(Abbott Realtime) HCV RT-PCR 분석을 사용하여 HCV RNA를 정량화하였다 (LOD = 12 IU/mL).
16주의 연구를 통한 바이러스 반응을 하기 표에 기재한다.
<표 6>
서방성 정제를 사용하는 치료에 대한 바이러스 반응
Figure pct00007
심각한 유해 사례는 보고되지 않았고, 어떤 환자도 유해 사례로 인해 치료를 중단하지 않았다.
본 연구는 요법에 대한 바이러스 반응에서 투여량-관련 개선을 입증한다. 1일 2회 IR 정제와 함께 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린으로 치료받은 유전자4형 만성 C형 간염 환자의 이전 연구에서, 12주간의 조합요법 후 검출불가능한 수준의 HCV RNA (cEVR)를 달성한 환자의 비율은 86% (24/28)이었다. 부작용이 더 적은 신규한 서방성 정제 제형의 사용은 활성 성분의 투여량을 1350 mg 1일 2회까지 증가하는 것을 가능하게 하여, 혈장 내 티족사니드의 농도를 개선시키고 cEVR을 달성하는 환자의 비율을 개선시켰다.
비록 상기에서 특정 바람직한 실시양태를 언급하고 있지만, 본 발명이 그로 제한되는 것이 아님을 이해할 것이다. 당업자라면 개시된 실시양태에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있도록 의도됨을 알 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 공개물, 특허 출원 및 특허는 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (34)

  1. (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분; 및
    (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분
    을 포함하는, 고체 경구 투여 형태의 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 정제인 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 제1 부분 (a)가 정제의 제1 층을 형성하고, 제2 부분 (b)가 상기 제1 층 (a)의 상부에 침착된 제2 층을 형성하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 제1 부분 (a)가 정제의 제1 층을 형성하고; 제2 부분 (b)가 상기 제1 층 (a)의 상부에 침착되어 있는 제2 층을 형성하여, 상기 제1 층 및 제2 층을 포함하는 코어 정제 및 코어 정제의 상부에 침착되어 있는 외부 코팅층 (c)를 형성하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 캡슐인 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 제1 부분 (a)가 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 함유하는 서방성 과립의 형태이고, 제2 부분 (b)가 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 함유하는 속방성 과립의 형태인 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 제1 부분이 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활제, 윤활제, 충전제 또는 추가 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제1 부분이 결합제로서 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 충전제로서 제2 인산칼슘 탈수화물, 활제로서 콜로이드성 무수 실리카, 및 윤활제로서 스테아린산마그네슘을 더 포함하는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 제2 부분이 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활제, 윤활제, 충전제 또는 추가 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 제2 부분이 결합제로서 히드록시프로필셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스, 희석제로서 옥수수(maize) 전분, 붕해제로서 크로스카르멜로스나트륨, 활제로서 콜로이드성 무수 실리카, 및 윤활제로서 스테아린산마그네슘을 더 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 제1 부분이 저점도 중합체를 더 포함하는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 저점도 중합체가 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것인 조성물.
  13. (a) 서방성 제형 중 약 500 mg의 니타족사니드를 포함하는 제1 층;
    (b) 속방성 제형 중 약 175 mg의 니타족사니드를 포함하고, 상기 제1 층의 상부에 침착되고 상기 제1 층과 함께 압축되어 코어 정제를 형성하는 제2 층; 및
    (c) 코어 정제에 적용되는 외부 코팅
    을 포함하고, 여기서 상기 제1 층이 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 더 포함하는 것인, 경구 투여용 이중층(bilayer) 정제.
  14. (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분; 및
    (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분
    을 포함하는 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 C형 간염을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제인 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제1 부분 (a)가 정제의 제1 층을 형성하고, 제2 부분 (b)가 상기 제1 층 (a)의 상부에 침착된 제2 층을 형성하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 제1 층이 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활제, 윤활제, 충전제 또는 추가 부형제를 더 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 제1 층이 결합제로서 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 충전제로서 제2 인산칼슘 탈수화물, 활제로서 콜로이드성 무수 실리카, 및 윤활제로서 스테아린산마그네슘을 더 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 제2 층이 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 현탁제, 활제, 윤활제, 충전제 또는 추가 부형제를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 제2 층이 결합제로서 히드록시프로필셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스, 희석제로서 옥수수 전분, 붕해제로서 크로스카르멜로스나트륨, 활제로서 콜로이드성 무수 실리카, 및 윤활제로서 스테아린산마그네슘을 더 포함하는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 제1 층이 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 더 포함하는 것인 방법.
  22. (a) 서방성 제형 중 약 500 mg의 니타족사니드를 포함하는 제1 층;
    (b) 속방성 제형 중 약 175 mg의 니타족사니드를 포함하고, 상기 제1 층의 상부에 침착되고 상기 제1 층과 함께 압축되어 코어 정제를 형성하는 제2 층; 및
    (c) 코어 정제에 적용된 외부 코팅
    을 포함하는 이중층 정제의 치료 유효량을 C형 간염을 앓고 있는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제1 층이 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 더 포함하는 것인, C형 간염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  23. (i) 제1 활성제로서 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제1 조성물을 C형 간염을 앓고 있는 환자에게 일정 시간 동안 투여하여 환자를 예비치료하고;
    (ii) 상기 단계 i)의 기간 후, 치료 유효량의 제2 활성제를 포함하는 제2 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 상기 제1 조성물이 (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분 및 (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분을 포함하는 것인, C형 간염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제2 활성제가 인터페론 또는 인터페론의 폴리에틸렌글리콜 유도체인 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 제2 조성물이 하나 이상의 항바이러스제를 포함하는 제3 활성제를 더 포함하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제2 조성물이 항바이러스제로서 리바비린을 더 포함하는 것인 방법.
  27. (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분; 및
    (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분
    을 포함하는 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 니타족사니드 또는 티족사니드에 의한 치료와 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시키는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 고체 투여 형태가,
    제1 부분 (a)가 서방성 제형 중 약 500 mg의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하고 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 더 포함하는 제1 층을 형성하고;
    제2 부분 (b)가 속방성 제형 중 약 175 mg의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하며, 상기 제1 층의 상부에 침착되고 상기 제1 층과 함께 압축되어 코어 정제를 형성하는 제2 층을 형성하는 것이며;
    상기 코어 정제에 적용된 외부 코팅 (c)를 추가로 포함하는 이중층 정제인 것인 방법.
  29. (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분; 및
    (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분
    을 포함하는 이중층 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 니타족사니드 또는 그의 유사체의 생체이용률을 증가시키는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 고체 투여 형태가,
    제1 부분 (a)가 서방성 제형 중 약 500 mg의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하고 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 더 포함하는 제1 층을 형성하고;
    제2 부분 (b)가 속방성 제형 중 약 175 mg의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하고 상기 제1 층의 상부에 침착되며 상기 제1 층과 함께 압축되어 코어 정제를 형성하는 제2 층을 형성하는 것이며;
    상기 코어 정제에 적용된 외부 코팅 (c)를 추가로 포함하는 이중층 정제인 것인 방법.
  31. (a) 서방성 제형 중 제1 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제1 부분; 및
    (b) 속방성 제형 중 제2 양의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하는 제2 부분
    을 포함하는 이중층 고체 투여 형태의 제약 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 니타족사니드 또는 그의 유사체의 흡수성을 증대시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 고체 투여 형태가,
    제1 부분 (a)가 서방성 제형 중 약 500 mg의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하고 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 더 포함하는 제1 층을 형성하고;
    제2 부분 (b)가 속방성 제형 중 약 175 mg의 니타족사니드 또는 그의 유사체를 포함하며 상기 제1 층의 상부에 침착되고 상기 제1 층과 함께 압축되어 코어 정제를 형성하는 제2 층을 형성하는 것이며;
    상기 코어 정제에 적용된 외부 코팅 (c)를 추가로 포함하는 이중층 정제인 것인 방법.
  33. 니타족사니드 또는 그의 유사체 및 저점도 중합체를 포함하며, 여기서 저점도 중합체가 니타족사니드 또는 그의 유사체의 방출을 제어하는 것인, 경구 투여용 서방성 정제.
  34. 제33항에 있어서, 저점도 중합체가 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것인 서방성 정제.
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