KR20130140801A - 바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) (식 중, L, R1 및 R2 는 본원에서 정의한 바와 같음) 의 바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 사용하는 방법을 제공한다:

Description

바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체 및 그의 용도 {BICYCLO[3.2.1]OCTYL AMIDE DERIVATIVES AND USES OF SAME}
본 발명은 바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체, 뿐만 아니라 이를 이용하는 약학적 조성물 및 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 대사지향성 글루타메이트 수용체 5 (mGlu5 수용체 또는 mGluR5) 의 알로스테릭 조절인자로서 작용하는, 바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 이용하는 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추신경계에서 주요한 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트 신경전달을 조정하는 하나의 수단은 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 를 통해서이다; 또다른 수단은 이온성 수용체이다. 현재, 8 개의 mGluR 가 클로닝되었고, 서열 상동성, 선호되는 신호 전달 경로 및 약리학에 기초하여 3 개의 군으로 분류되었다. mGluR 의 군 I 은 mGluR1 및 mGluR5 를 포함하고, 한편 군 II 는 mGluR2 및 mGluR3 을 포함하고, 군 III 은 mGlu4, 6, 7 및 8 수용체를 포함한다.
mGlu 수용체는 정상적인 뇌기능에서, 뿐만 아니라 신경, 정신, 및 신경근육 장애에서 핵심적인 역할을 한다. mGlu5 수용체는 주로 시냅스후에 위치하고, 뇌변연부에서 고도로 발현된다. 또한, mGlu5 수용체는 시상, 척수, 및 미주 신경계에서, 뿐만 아니라 말초적으로 피부에서 신경 말단 및 C 섬유 상에서도 발현된다.
mGlu5 수용체에 대한 리간드는 말초 및 중추신경계 장애에 대해 장래성이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, [G. Jaeschke 등, "mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential," Expert Opin . Ther . Patents, 2008, 18, 2: 123-142] 참고. 그러나 어떤 사람들은 오르토스테릭 (orthosteric) 결합 자리를 표적화하는 글루타메이트 유사체가 뇌 침투성이 낮고 상이한 mGluR 아형에 대한 선택성이 불충분하기 때문에 제한적일 수 있다고 진술한다. 합성 아고니스트는 보통 대사적으로 안정하게 디자인되므로 수용체의 지속적 자극을 초래할 수 있다. 잠재적인 수용체 탈감작 문제 때문에, 이러한 지속적 자극은 바람직하지만은 않다. 또한, 수용체 점유에 관하여, 합성 안타고니스트는 수용체 기능을 지속적으로 차단할 수 있고, 이는 중추신경계 장애의 병리의 동역학과 양립할 수 없다.
그러나, 알로스테릭 조정을 통해 mGlu5 수용체에 대한 더욱 선별적이고 제어되는 "미세조정" 작용이 실현가능하다. 예를 들어, [P. Bach 등, "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications," Expert Opin . Ther . Patents , 2007, 17, 4: 371-381] 참고. 알로스테릭 조정은 오르토스테릭 1차 기질 또는 리간드 결합 자리와 상이한 수용체 위의 자리에 조정 리간드가 결합하는 것을 의미한다. 이러한 리간드 결합 과정은 입체형태를 변화시키고, 이는 단백질 (예, G 단백질-연결된 수용체 예컨대 mGluR5 를 비롯한 mGluR) 의 기능에 큰 영향을 미칠 수 있다. mGlu5 수용체를 알로스테릭적으로 조정하는 신규한 mGluR5 리간드는 전통적 중추신경계 작용제의 적정약물농도 (therapeutic window) 및/또는 중추신경계 장애의 치료법을 개선할 수 있다. 본 발명은 이들, 및 그 밖의 중요한 목표를 지향한다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물:
Figure pct00001
;
[식 중:
L 은 -NHCO- 또는 -CONH- 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3, -C(O)NHR3, -C(O)N(알킬)R3, -NHC(O)R3, -N(알킬)C(O)R3, -OH 또는 -OR3 으로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 식 중:
R3 은 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고, 이는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카르바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH, 또는 -O-C1-C6알킬로 임의로 치환됨]; 또는
그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 증상이 치료된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체를 제공한다. 본 발명은 하기 식 (I-A) 또는 (I-B) 의 화합물:
Figure pct00002
;
[식 중:
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3, -C(O)NHR3, -C(O)N(알킬)R3, -NHC(O)R3, -N(알킬)C(O)R3, -OH 또는 -OR3 으로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 식 중:
R3 은 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고, 이는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카르바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH, 또는 -O-C1-C6알킬로 임의로 치환됨]; 또는
그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
단독으로 또는 기의 일부로 이용되는 용어 "알킬" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 탄소수가 1 내지 8 인 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소로 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 탄소수가 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 이다. 용어 "알킬" 이 본원에서 탄소수 없이 표현되는 경우, C1-C8 범위를 의미한다. 포화 탄화수소 알킬 부분의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "알콕시" 는, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 -O-알킬로 정의되며, 이 경우 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다. 알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 및 동족체, 이성질체 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 알콕시는 알킬기가 히드록시, 시아노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미드, 디알킬아미드 등으로 치환된 -O-알킬 부분을 언급하며, 예는 -OC1-C4알킬-OH, -OC1-C4알킬-OCH3, -OC1-C4알킬-NHCH3, -OC1-C4알킬-N(CH3)2, -OC1-C4알킬-CONHCH3, -OC1-C4알킬-CON(CH3)2, -OC1-C4알킬-NHCOCH3, 및 -OC1-C4알킬-N(CH3)COCH3 을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 고리 탄소수가 3 내지 8 인 환화 알킬기로 정의되며, 이 경우 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다. 시클로알킬 부분의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 본원에서 사용되는 용어 "케토시클로알킬" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 케토 라디칼이 부착되어 있는 시클로알킬로 정의되며, 이 경우 "시클로알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다. 예는 시클로펜탄온 또는 시클로헥산온을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도로 정의된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "아릴" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 탄소수가 14 이하인 방향족 탄화수소로 정의되며, 이는 단일 고리 (모노시클릭) 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 고리 (예, 바이시클릭, 트리시클릭, 폴리시클릭) 일 수 있다. 아릴 부분의 임의의 적합한 고리 위치가 규정된 화학 구조에 공유적으로 연결될 수 있다. 아릴 부분의 예는 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴기는 치환되지 않거나 본원에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "헤테로아릴" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (함께 융합되거나 공유적으로 연결된) 방향족 탄화수소 고리로 정의된다. 헤테로아릴기는 14 개 이하의 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 3-페닐-2-퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 본원에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "헤테로시클릴" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 헤테로사이클의 임의의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 일가 기로 정의된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "아실" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 식 -C(O)-알킬의 기로 정의되며, 이 경우 알킬은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다; 즉, 알킬카르보닐, 예컨대 포르밀, 아세틸 등이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "아미노알킬" 은, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 알킬-아미노로 정의되며, 이 경우 용어 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같고, 용어 "아미노" 는 -NH2, -NH- 또는 -N< 이다. 비제한적 예는 -CH3NH- 및 CH3CH2NH- 를 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되는 용어 "알킬아미노" 는, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 아미노-알킬로 정의되며, 이 경우 용어 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같고, 용어 "아미노" 는 -NH2, -NH- 또는 -N< 이다. 비제한적 예는 -NHCH3 및 -NHCH2CH3 을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 둘다 아릴이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 둘다 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 은 아릴이고, R2 는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 중 하나는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 중 하나는 아릴이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하나 이상의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 헤테로아릴은 벤조푸라닐, 벤조[c]이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이다.
일부 구현예에서, 둘다의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 둘다의 헤테로아릴은 벤조푸라닐, 벤조[c]이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴은 피리디닐이고, 피리디닐은 앞서 정의된 바와 같이 일-, 이-, 또는 삼-치환된다. 일부 그러한 구현예에서, 일-, 이-, 또는 삼-치환기는 독립적으로 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3 [식 중, R3 은 앞서 정의된 바와 같음] 이다.
본 발명의 일부 구현예에서, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2 는 시클로알킬, 케토시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 중 하나는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 앞서 정의된 삼-치환보다 더 치환되며, 즉, 시클로알킬은 앞서 정의된 3 회보다 많이 치환된다; 예를 들어, 시클로알킬은 불소로 사-치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하나 이상의 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 앞서 기술된 바와 같이 치환된다. 일부 그러한 구현예에서, 1, 2, 또는 3 개의 치환기는 메틸, 메톡시, 디메틸아미노-에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 클로로, 플루오로, 푸라닐 및 티오페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 일-, 이-, 또는 삼-치환기는 아미노, 클로로, 시아노, 디메틸아미노, 디메틸아미노-에톡시, 메틸, 메틸아미노, 메톡시, 플루오로, -C(O)NHCH3, 푸라닐, 피롤리디닐, 티오페닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 실험 부분에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기 표 1 또는 표 2 에 기재된 것 중 하나이다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명에 따른 화합물의 약학적 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 조성물은 경구적 (예컨대, 설하), 이식을 통한, 비경구적 (예컨대, 정맥내, 복강내, 관절내 및 피하 주사), 직장, 비강내, 국소적, 안구 (예컨대, 점안액을 통한), 질동맥, 및 경피 투여와 같은 임의의 투여 방식에 적합화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 자유 염기로서 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에서 유래하는 염의 형태로 사용될 수 있다. 염은 하기를 제한 없이 포함한다: 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산, 및 유기 산 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 벤조산, 벤젠 술폰산, 푸마르산, 말산, 메탄 술폰산, 파모산, 및 파라-톨루엔 술폰산의 염. 그 밖의 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 염, 또는 유기 염기의 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 부가 염의 추가의 비제한적 예는 [S.M. Berge 등, J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1: 2, 및 G.S. Paulekuhn 등, J. Med . Chem . 2007, 50, 26: 6665-6672] 에 열거된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 카르바메이트 형태 및 그 밖의 종래의 전구약물 형태로 사용될 수 있으며, 이는 일반적으로 생체내에서 바로 활성 부분으로 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 또한 포함되는 것은 본 발명의 화합물의 대사산물로서, 이는 화합물을 생물계에 도입할 때 생성되는 활성 종으로 정의된다.
본 발명의 화합물이 상기와 같이 이용되는 경우, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 용매, 희석제 등과 조합될 수 있다. 그러한 약학적 제제는 정제, 캡슐 (예를 들어, 서방성 및 지효성 제형), 환제, 로젠지, 에어로졸, 분산성 분말, 과립, 용액, 현탁액 (예를 들어, 약 0.05 내지 약 5% 의 현탁화제를 함유함), 시럽 (예를 들어, 약 10 내지 약 50% 의 설탕 또는 설탕 대체물 예컨대 아스파르탐을 함유함), 엘릭시르 등의 형태로 경구적으로, 또는 등장성 매질 중 약 0.05 내지 약 5% 의 현탁화제를 함유하는 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 제제는 예를 들어, 약 25 내지 약 90% 의 활성 요소를 담체와 조합하여, 더욱 통상적으로 약 5 중량% 내지 약 60 중량% 로, 함유할 수 있다. 이용되는 활성 요소 (예, 본 발명의 화합물 또는 염 및 그의 전구약물 또는 대사산물) 의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 염, 전구약물 또는 대사산물, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별 및 치료되는 의학적 상태, 및 질환, 장애, 상태, 및/또는 계의 중증도에 따라 다를 수 있다. 개별 포유류에 적절한 투여 및 투여 형태의 선택은 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 결정은 당업계의 의사, 수의사 또는 임상의에게 일상적이다 (예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine, Anthony Fauci 등 (eds.) 14th ed. New York: McGraw Hill (1998) 참고). 또한, 최적의 치료 반응을 제공하도록 투여 용법이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량을 하루에 여러 번으로 분할하여 투여하거나, 치료 상황의 필요에 의해 권고되는 대로 투여량을 적절히 감소시킬 수 있다.
고체 담체, 예를 들어, 전분, 락토스, 이칼슘 포스페이트, 미정질 셀룰로스, 수크로스 및 카올린, 액체 담체, 예를 들어, 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 비이온성 계면활성제 및 식용유 예컨대 옥수수, 땅콩 및 참깨유가 활성 요소의 성질 및 원하는 특정 투여 형태에 적절하게 이용될 수 있다. 유리하게는 제약 조성물의 제조에 통상적으로 이용되는 보조제가 포함될 수 있다. 보조제의 비제한적 예는 방향제, 착색제, 보존제, 및 항산화제, 예컨대 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA 를 포함한다.
또한 활성 화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 자유 염기, 중성 화합물 또는 약리적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 물 중에서 계면활성제 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적절히 혼합되어 제조될 수 있다. 또한 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 오일 중 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 이들 제제는 통상적 저장 및 사용 조건 하에 미생물의 성장을 방지하도록 보존제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입 용도에 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액, 현탁액 또는 분산액, 및 멸균 주사 또는 주입 용액, 현탁액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하고, 주사 및 주입이 용이할 정도로 유동적이어야 한다. 상기 형태는 제조 및 저장 조건 하에 안정적이어야 하고, 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 및 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그들의 적합한 혼합물, 및 식용유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
게다가, 본 발명의 활성 화합물은 당업자에게 공지된 비강내 또는 경피 전달에 적합한 비히클을 사용하여 비강내 또는 경피 투여될 수 있다. 경피 투여는 로션, 크림, 폼, 페이스트, 팻치, 현탁액, 용액, 및 좌제 (직장 및 질) 등의 담체 시스템을 이용하는, 상피 및 점막 조직을 비롯한 신체 통로의 내막 및 신체의 표면을 통한 투여를 모두 포함한다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 반고체 에멀전 또는 점성 액체일 수 있다. 활성 요소를 함유하는 친수성 석유 또는 석유 중에 분산된 흡수성 분말로 이루어지는 페이스트도 적합할 수 있다. 활성 요소를 함유하는 매트릭스, 또는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 요소를 함유하는 저장소를 덮고 있는 반투막과 같은 다양한 밀폐 장치를 사용하여 활성 요소를 혈류로 방출할 수 있다. 그 밖의 밀폐 장치가 문헌에서 공지되어 있다. 경피 전달 시스템을 사용하는 경우, 약물 투여가 단일 또는 분할된 1일 투여물을 사용하는 경우보다 연속적일 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 다양한 인지질로부터 리포솜 지질 이중층이 형성되는 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 담체 예컨대 화합물이 커플링되어 있는 모노클로날 항체를 이용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물이 또한 커플링될 수 있는 다른 담체는 활성 요소의 조절성 방출을 달성하는데 유용한 가용성 중합체 또는 생분해성 중합체이다.
본 발명의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭적 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 존재할 수 있다는 것을 당업자는 이해한다. 본 발명은 명시된 활성을 보유하는 모든 입체이성질체 예컨대 각각의 부분입체이성질체 및 분해된 (resolved), 거울상이성질체적으로 순수한 입체이성질체, 뿐만 아니라 라세미체, 및 입체이성질체의 모든 다른 변이형, 및 그들의 혼합물 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 광학적 이성질체는 당업자에게 공지된 관습적 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 그 절차의 예는 키랄 크로마토그래피 분리, 부분입체이성질체 염 형성, 반응속도론적 분해, 및 비대칭 합성을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명이 명시된 활성을 보유하는 모든 가능한 위치이성질체, 엔도-엑소 이성질체, 및 그들의 혼합물을 포괄한다고 이해된다. 그러한 이성질체는, 당업자에게 공지된 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 그 절차의 예는 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 일부가 부자유 회전으로 인해 키랄일 수 있고, 아트로프이성질체를 형성할 수 있으며, 이는 당업자에게 공지된 절차에 의해 분해되어 순수한 형태로 수득될 수 있다는 것을 당업자는 이해한다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부가 구조 이성질체, 예컨대 호변이성질체를 포함한다는 것을 당업자는 이해한다.
본 발명에 또한 포함되는 것은 본 발명의 화합물의 모든 다형체 및 수화물이다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물의 용도 및 이용 방법이다. 본 발명은 본원에서 기술된 방법에 유용한 임의의 약학적 조성물과 본 발명의 화합물의 임의의 조합의 모든 동시, 순차적 또는 별도의 사용을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 상기 용도 또는 방법은 본원에서 기술된 화합물, 또는 그의 염의 2 종 이상의 조합의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, 구절 "본원에서 기술된 화합물, 또는 그의 염의 2 종 이상의 조합", 또는 "하나 이상의 본원에서 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염", 또는 특정 화합물을 기술하는 유사한 언어는, 그러한 화합물들을 임의의 비율 및 조합의 염, 중성 또는 자유 염기 형태로 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다; 즉, 그러한 화합물들을 각각 염기, 중성 또는 염 형태로, 또는 하나 이상은 염기 형태 및 하나 이상은 중성 형태로, 또는 하나 이상은 염기 형태 및 하나 이상은 염 형태로, 또는 하나 이상은 중성 형태 및 하나 이상은 염 형태로, 중성 및/또는 염기성 화합물 및/또는 염의 임의의 비율로 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 구절 "유효량" 은 본 발명의 화합물에 적용될 때, 의도하는 생물학적 효과를 초래하기에 충분한 양을 의미하는 것으로 의도된다. 구절 "치료적 유효량" 은 본 발명의 화합물에 적용될 때, 장애 또는 질환의 증상의, 또는 장애 또는 질환 상태의 진행을 개선, 완화, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 화합물의 조합의 투여를 제공한다. 그러한 경우에, "유효량" 은 의도하는 생물학적 효과를 초래하기에 충분한 조합의 양이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하다" 는 질환 또는 장애의 진행을 치유, 개선 또는 역전시키거나, 그러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 개선 또는 역전시키는 것을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하다" 는 질환 또는 장애의 계통, 상태 또는 용태의 진행을 저해 또는 차단, 지체, 저지, 제지, 방해 또는 폐쇄하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 또한 "치료" 또는 "치료하다" 는 유익한 또는 원하는 임상적 결과를 얻기 위한 접근을 의미하며, 이 경우 "유익한 또는 원하는 임상적 결과" 는, 부분적 또는 전체적, 탐지가능 또는 탐지불가능 여부와 무관하게, 증상의 완화, 장애 또는 질환의 정도의 축소, 질환 또는 장애 상태의 안정화 (즉, 악화시키지 않음), 질환 또는 장애 상태의 지연 또는 둔화, 질환 또는 장애 상태의 개선 또는 완화, 및 질환 또는 장애의 진정을 제한없이 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방" 또는 "예방하다" 는 발생 또는 존재를 막는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "투여" 는 본 발명의 화합물의 직접 투여, 또는 그의 전구약물, 유도체, 또는 유사체의 투여를 의미하며, 이는 포유류 내에서 화합물의 유효량을 형성할 것이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 중추신경계 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 그의 약학적으로 허용되는 염을 비롯한, 화학식 (I) 의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
식 (I) 의 화합물은 mGlu5 수용체를 알로스테릭적으로 조정할 수 있다. mGluR5 수용체에 대한 오르토스테릭 리간드의 친화도를 증강 또는 강화시키고/거나 오르토스테릭 아고니스트의 효능을 증강 또는 강화시키는 알로스테릭 조절인자는 알로스테릭 증강인자 (또는 강화인자) 또는 양성 알로스테릭 조절인자 (PAM) 이다. 예를 들어, [May, L.T. Annu . Rev . Pharmacol . Toxicol . 2007, 47, 1-51] 참고. mGluR5 수용체에 대한 오르토스테릭 리간드의 친화도를 감소 또는 축소시키고/거나 오르토스테릭 아고니스트의 효능을 감소 또는 축소시키는 알로스테릭 조절인자는 알로스테릭 안타고니스트 (또는 저해인자) 또는 음성 알로스테릭 조절인자 (NAM) 이다. 동일.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 포유류는 인간이다.
본 발명의 방법 또는 용도의 일부 구현예에서, 중추신경계 질환 또는 장애는 인지 또는 신경변성 질환 또는 장애이다. 일부 그러한 구현예에서, 인지 또는 신경변성 질환 또는 장애는 기분 장애, 불안, 정신분열병 (예컨대 정신분열정동 장애), 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 헌팅톤 무도병, 근위축측삭경화증, 크로이츠펠트-야콥병, 트라우마-유발 신경변성, AIDS-유발 뇌병증, 또다른 감염-관련 뇌병증 (즉, 비-AIDS-유발 뇌병증), 취약 X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 구절 "기분 장애" 는 정서 상태의 이상으로 특징화되는 임의의 여러 심리적 장애, 예컨대, 제한 없이, 양극성 장애, 우울 장애, 순환기분 장애, 기분저하 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 기분 장애, 상세불명의 기분 장애 및 물질-유발 기분 장애를 의미하고; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) (American Psychiatric Association: Arlington, VA, 1994) 에서 특징이 묘사되어 있다.
본원에서 사용되는 구절 "자폐 스펙트럼 장애" (ASD) 는 사고, 감정, 언어, 및 다른 것들을 관련시키는 능력에 중증 및 전반적 손상을 야기하는 장애를 의미하며, 흔히 초기 아동기에 최초로 진단되고, 자폐 장애 (즉, "고전적" 자폐) 로 호칭되는 중증 형태에서부터, 상세 불명의 전반적 발달 장애 (PDD-NOS) 를 포함하여, 훨씬 경증인 형태, 아스퍼거 증후군까지 다양하다. 본원에서 사용되는 상기 구절은 또한 레트 (Rett) 증후군 및 아동기 붕괴성 장애를 포함하고, 본원에서 사용되는 구절 "전반적 발달 장애" (PDD) 와 동의어이다.
일부 그러한 구현예에서, 기분 장애는 우울증 (즉, 우울 장애) 이다. 일부 그러한 구현예에서, 우울증은 비정형 우울증, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 주우울증, 내인성 우울증 (즉, 명백한 원인이 없는 급성 우울증), 갱년기 우울증 (즉, 중년 또는 노인에 발생하는 우울증), 반응성 우울증 (즉, 명백한 외상성 생활 사건에 의해 야기되는 우울증), 산후 우울증, 일차 우울증 (즉, 명백한 신체적 또는 심리적 원인 예컨대 의학적 병 또는 장애가 없는 우울증), 정신증적 우울증, 및 이차 우울증 (즉, 일부 다른 근원적 상태 예컨대 또다른 의학적 병 또는 장애에 의해 야기되는 것으로 보이는 우울증) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 그러한 구현예에서, 불안 질환 또는 장애는 범 불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 사회 공포, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응 장애, 건강염려성 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 일반적 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발 불안 장애, 알콜 금단이 유발하는 불안 장애 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 중추신경계 질환 또는 장애는 발작 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 발작 질환 또는 장애는 경련, 간질, 간질 지속상태, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 중추신경계 질환 또는 장애는 염증성 통증, 신경병증성 통증 및 편두통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 통증 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 신경병증성 통증 또는 편두통 질환 또는 장애는 무해자극통증, 통증과민증 통증, 환상 통증, 당뇨 신경병증 관련 신경병증성 통증, 편두통 관련 신경병증성 통증, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 중추신경계 질환 또는 장애는 뉴런 과흥분 상태 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 뉴런 과흥분 상태 질환 또는 장애는 약제 금단 중 뉴런 과흥분 상태, 중독 중 뉴런 과흥분 상태, 또는 그의 조합이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 인지 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상이 치료된다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 우울증이다. 일부 그러한 구현예에서, 우울증의 하나 이상의 증상은 우울한 감정, 우울한 기분, 일부 또는 전부 활동의 흥미 또는 즐거움의 상실, 식욕 변화, 체중 변화, 수면 패턴 변화, 에너지 고갈, 피로, 낮은 자존감, 사고, 집중, 또는 판단 능력의 감소, 절망 또는 무가치한 느낌, 정신운동 초조 또는 지연, 자책, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살의 빈번한 생각, 자살 계획 또는 시도, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 불안이다. 일부 그러한 구현예에서, 불안의 하나 이상의 증상은 불안, 공포, 떨림, 근육통, 불면증, 복부 경련, 현기증, 과민성, 지속적 반복되는 생각, 강박행위, 심계항진, 흉부 통증, 흉부 불쾌, 발한, 손발저림, 질식의 감정, 균형 상실의 두려움, 회상, 악몽, 침투적 사고, 침투적 추억, 회피 행동, 정서 마비, 불면증, 불안한 감정, 과활동성 경악 반응, 과다각성, 분노 폭발, 실신, 홍조, 다한증, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 정신분열병이다. 일부 그러한 구현예에서, 정신분열병의 하나 이상의 증상은 환각, 망상, 편집증, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양성 증상이다. 일부 그러한 구현예에서, 정신분열병의 증상은 사회적 위축, 정동둔마, 무쾌감증, 감소된 동기, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 음성 증상이다. 일부 그러한 구현예에서, 정신분열병의 증상은 주의력의 중증 결핍, 물체 명명의 중증 결핍, 작업 기억의 중증 결핍, 장기 기억 저장의 중증 결핍, 실행 기능의 중증 결핍, 정보 처리의 둔화, 신경 활성의 둔화, 장기 우울증, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인지 증상이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병이다. 일부 그러한 구현예에서, 파킨슨병의 하나 이상의 증상은 불량한 균형, 파킨슨병 보행, 운동완만, 경직, 떨림, 언어 변화, 얼굴 표정의 상실, 소자증, 삼킴 곤란, 침흘림, 통증, 치매, 착란, 수면 장애, 변비, 피부 문제, 우울증, 공포, 불안, 기억 곤란, 둔화된 사고, 성기능장애, 배뇨 문제, 피로, 쑤심, 에너지 상실, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 그러한 구현예에서, 알츠하이머병의 하나 이상의 증상은 기억 손상, 주의력 손상, 판단력 손상, 결단력 손상, 물리적 주변환경에 대한 방향감의 손상, 언어 손상, 속도 의존적 활동의 손상, 추상적 추론의 손상, 공간시각 능력의 손상, 실행 기능의 손상, 행동 장애, 무관심 및 수동성, 무감동, 부적절한 옷차림, 불량한 자기관리, 초조, 폭력적 분출, 공격, 우울증, 불안, 환각, 망상, 성격 변화, 기분 변화, 치매, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 그러한 구현예에서, 다발성 경화증의 하나 이상의 증상은 시각신경염 흐릿한 시력, 눈 통증, 색각 상실, 실명, 겹보임 복시, 눈떨림 경련성 눈운동, 안구운동 조절이상, 지속성 과소 또는 과잉 눈운동, 핵간안근마비, 눈떨림, 겹보임, 운동 및 소리 섬광, 겹보임, 구심성 동공운동장애, 운동 불완전마비, 단불완전마비, 하반신불완전마비, 반신불완전마비, 사지불완전마비, 하반신마비, 반신마비, 사지마비 (tetraplegia), 사지마비 (quadraplegia), 경직, 발음장애, 근육 위축, 연축, 경련, 긴장저하, 간대, 근육간대경련, 근파동, 하지불안증후군, 족하수 기능부전성 반사 (MRS, 바빈스키, 호프만, 차도크), 착감각, 무감각, 신경통, 신경병증성 통증, 신경성 통증, 레르미테, 고유감각 이상, 삼차신경통, 실조, 기도 진전, 운동거리조절이상, 전정성 운동실조, 현기증, 언어 실조, 근육긴장이상, 상반운동반복장애, 빈뇨, 방광경련, 이완방광, 배뇨근-괄약근부조, 발기부전, 이상성감증, 역행성사정, 불감증, 변비, 절박배변, 우울증, 인지장애, 치매, 기분 동요, 정서불안정, 다행증, 양극성 증후군, 불안, 실어증, 언어장애, 피로, 우토프 증상, 위식도 역류, 수면 장애, 또는 그의 조합이다.
또한 본 발명은 청구항 제 1 항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 위식도 역류의 치료 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 위식도 역류의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 위식도 역류의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 청구항 제 1 항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 의존증의 치료 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 알코올 의존증의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 알코올 의존증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 사용된다. 일부 구현예에서, 중추신경 질환 또는 장애는 본원에서 앞서 개시된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은, 제한 없이, 아래 개요를 나타낸 일반적 방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 1-9 는 발명의 일부 구현예를 설명하려는 것이며, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
하기는 특별한 경우에 다르게 명시되지 않는 한 본원에서 사용되는 두문자어를 정의한다.
BINAP = 2,2'- 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, CAS No. 98327-87-8; BOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CAS No. 56602-33-6; DCM = 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드; DIEA = DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMA = N,N-디메틸아세타미드, CAS No. 127-19-5; DMC = 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드; DMF = N,N-디메틸포름아미드, CAS No. 68-12-2; DPPA = 디페닐포스포릴 아지드, CAS No. 26386-88-9; EDCI = N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, CAS No. 93128-40-6; HATU = 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄, CAS No. 873798-09-5; HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, CAS No. 94790-37-1; NMP = N-메틸-피롤리돈, CAS No. 872-50-4; PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CAS No. 128625-52-5; RT 또는 rt = 실온; TEA = 트리에틸 아민, CAS No.102-71-6; THF = 테트라히드로푸란, CAS No. 109-99-9; 및 TMSOK = 칼륨 트리메틸실라놀레이트, CAS No. 10519-96-7.
화학식 (I-A) (R1 = R2) [식 중, R1 은 R2 과 동일하고, R1 및 R2 가 본원에서 상기에 정의된 바와 같음] 의 대칭형 아미드가 중간체 A 로부터 통상적인 아미드화 과정을 이용해 반응식 1 에 개요한 프로세스를 통해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00003
화학식 (I-A) (R1 ≠ R2) 의 비대칭형 아미드는 반응식 2 에 개요된 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 중간체 A 의 R1COCl 및 R2COCl 의 혼합물, 또는 R1CO2H 및 R2CO2H 의 혼합물을 이용한 통상적인 아미드화 과정을 이용한 아미드화는, R1 및 R2 가 본원에서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I-A) 의 비대칭형 아미드를 제공한다.
반응식 2
Figure pct00004
화학식 (I-A) 의 화합물은 또한 반응식 3 에 개요된 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 통상적인 아미드화 과정을 이용한 중간체 B 의 R2COCl 또는 R2CO2H 를 이용한 아미드화는 화학식 (I-A) 의 비대칭형 아미드를 제공한다.
반응식 3
Figure pct00005
화학식 (I-B) 의 화합물은 반응식 4 또는 5 에 개요된 프로세스를 통해 통상적인 아미드화 과정을 이용해 각각 중간체 C 또는 D 로부터 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00006
반응식 5
Figure pct00007
중간체 A 는 반응식 6 에 개요된 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 클로로트리메틸실란의 존재 하에 메탄올과 같은 조건 하에 시판하여 입수가능한 시클로헥산-1,3-디카르복실산 1 의 에스테르화로 에스테르 2 를 수득한다. 염기 존재 하에 화합물 2 의 1-브로모-2-클로로에탄을 이용한 알킬화는 바이시클릭 화합물 3 을 제공한다. 표준 조건 하의 3 의 비누화는 카르복실산 4 를 제공하고, 이는 표준 Curtius 재배열에 이은 수성 (aq.) HCl 의 처리를 통해 디아민 중간체 A 로 변환된다.
반응식 6
Figure pct00008
중간체 B 는 반응식 7 에 개요된 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 메탄올 중 0.5 eq Ba(OH)2 와 같은 염기를 이용한 처리에 의한 디에스테르 2 의 단일-가수분해는 카르복실산 5 를 제공하고, 이는 표준 Curtius 재배열에 이어 벤질 알콜 처리를 통해 벤질 카르바메이트 6 로 변환된다. 표준 조건 하의 화합물 6 의 비누화는 카르복실산 7 을 제공하고, 이는 표준 Curtius 재배열에 이은 tert-부틸 알콜 처리를 통해 화합물 8 로 변환된다. 수소첨가와 같은 표준 조건 하의 벤질기의 제거는 아민 9 를 제공한다. R1CO2H 를 이용한 아민 9 의 통상적인 아민화에 이은 표준 조건 하의 BOC (부톡시카르보닐) 보호기의 제거로 중간체 B 를 수득한다.
반응식 7
Figure pct00009
중간체 B 및 C 는 반응식 8 에 개요된 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 수소첨가와 같은 표준 조건 하의 화합물 6 의 벤질 보호기의 제거는 아민 10 을 제공한다. R1CO2H 또는 R1COCl 을 이용한 10 의 통상적인 아민화는 아미드 11 을 제공한다. 표준 조건 하의 화합물 11 의 비누화는 중간체 C 를 제공하고, 이는 Curtius 재배열에 이은 수성 HCl 을 이용한 처리에 적용되어 중간체 B 를 제공한다.
반응식 8
Figure pct00010
중간체 D 는 반응식 9 에 개요된 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 통상적인 조건을 이용한 화합물 5 및 R2NH2 의 아미드화는 화합물 12 를 제공한다. 표준 조건 하의 에스테르 12 의 비누화는 카르복실산 13 을 제공하고, 이는 표준 Curtius 재배열에 이은 수성 HCl 의 처리에 적용되어 중간체 D 를 제공한다.
반응식 9
Figure pct00011
실험 부분
1. 일반적 방법
구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 실험 절차를 하기 조건 하에 수행했다. 모든 작업을 실온 (약 18 ℃ 내지 약 25 ℃) 에서 질소 분위기 하에서 수행했다. 용매의 증발을 회전식 증발기를 이용하여 감압 하에 또는 고성능 용매 증발 시스템 HT-4X (Genevac Inc., Valley Cottage, NY, USA) 에서 수행했다. 반응 과정 후에 박막 크로마토그래피 (TLC) 또는 액체 크로마토그래피-질량분광측정법 (LC-MS) 을 수행했고, 반응 시간은 오직 설명을 위해 제시되어 있다. 실리카 겔 크로마토그래피는 사전 포장된 실리카 겔 카트리지가 있는 CombiFlash ® 시스템 (Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE, USA) 상에서 수행하거나, Merck 실리카 겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 수행했다. 모든 최종 산물의 구조 및 순도를 하기 분석 방법 중 하나 이상에 의해 확인했다: 핵 자기 공명 (NMR) 및 LC-MS. NMR 스펙트럼을 Bruker AvanceTM 300 분광계 (Bruker BioSpin Corp., Billerica, MA, USA) 또는 Varian UNITY INOVA ® 400 (Varian, Inc., Palo Alto, CA, USA) 또는 Bruker AVANCE III 500 MHz UltraShield-PlusTM Digital NMR 분광계 상에서 명시된 용매를 사용하여 기록했다. 화학변위 (δ) 가 내표준인 테트라메틸실란 (TMS) 에 대한 백만당부 (ppm) 로 제시되어 있다. 커플링 상수 (J) 는 헤르츠 (Hz) 로 표현되어 있고, 신호 형상에 대해 사용한 종래의 약어는 하기이다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; m = 다중선; br = 광역; 등. 다르게 언급되지 않는 한, 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화 (ESMS) 를 이용하여 Micromass® Platform II 시스템 또는 Quattro microTM 시스템 (둘다 Waters Corp., Milford, MA, USA 사제) 또는 1200 RRLC/6140SQ 시스템 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) 을 통해 수득했고, (M+H)+ 를 보고한다.
본 발명의 중간체의 제조
다르게 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 상업적 공급자, 예컨대 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) 및 그의 자회사에서 입수했고, 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 1: 바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5- 디아민 디히드로클로라이드
Figure pct00012
중간체 1 을 다음과 같이 상기 반응식 6 의 프로세스를 통해 제조했다:
단계 1: 시클로헥산-1,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure pct00013
1,3-시클로헥산디카르복실산 (45.0 g, 261.4 mmol) 을 메탄올 (250 mL) 에 용해시켰다. 클로로트리메틸실란 (10.00 mL, 78.79 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4 일간 교반했다. 반응은 생성물 질량 [M+H]+ 201 을 나타내는 LC-MS 로 체크했다. 혼합물을 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 디클로로메탄 (200 mL) 으로 희석했다. 이어서, 유기층을 포화 NaHCO3 로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 약간 점성질인 투명한 무색 오일을 수득했다. 오일을 다시 무수성 THF 에 용해시키고, 농축하여 49.5 g (95%) 의 시클로헥산-1,3-디카르복실산 디메틸 에스테르를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
단계 2: 바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure pct00014
N,N-디이소프로필아민 (4.5 mL, 32 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 용액을 -78℃ 에서 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M 의 n-부틸리튬 (19 mL)으로 처리했다. 반응물을 0℃ 로 승온시키고, 5 분간 교반한 후, -78℃ 로 되돌렸다. 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (15 mL, 120 mmol) 을 20 분에 걸쳐 적가한 후, 시클로헥산-1,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (5.0 g, 25 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 이어서, 1-브로모-2-클로로에탄 (2.9 mL, 35 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 용액을 적가했다. 반응물은 서서히 실온으로 되돌려 놓고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 이용해 켄칭했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 소량의 물로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 50 mL) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수성 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 크로마토그래피로 정제해 중간체 1-(2-클로로-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.22 g) 를 수득했다. N,N-디이소프로필아민 (0.91 mL, 6.50 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 (4.06 mL) 을 처리했다. 반응물을 0℃ 로 승온시키고, 5 분간 교반한 후, -78℃ 로 다시 냉각시켰다. 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (2.24 mL, 18.6 mmol) 를 20 분에 걸쳐 적가한 후, 1-(2-클로로-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.22 g, 4.64 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응물을 실온으로 서서히 돌려놓고, 밤새 교반했다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 감압 하에 농축햇다. 결과로서 수득한 잔사를 소량의 물로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 50 mL) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수성 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 DMPU 를 함유하는 미정제 생성물 (3.05 g) 을 수득했다. 생성물을 추가 정제없이 후속 단계에 사용했다.
단계 3: 바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5-디카르복실산
Figure pct00015
바이시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (단계 2 로부터의 미정제물 3.01 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 을 수중 1 M 의 리튬 히드록시드 (75 mL) 로 처리하고, 70℃ 에서 6 시간 동안 승온시켰다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수층을 수집하고, 다시 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 1N HCl 을 이용해 pH 2 로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 수집하고, 무수성 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 725 mg 의 고체를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
단계 4: 바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5- 디아민 디히드로클로라이드
Figure pct00016
바이시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디카르복실산 (725 mg, 3.66 mmol) 의 톨루엔 (60 mL) 중 혼합물을 트리에틸아민 (1.53 mL, 11.0 mmol) 으로 처리한 후, 디페닐포스폰 아지드 (1.97 mL, 9.14 mmol) 로 처리했다. 반응물은 90℃ 에서 3 시간 동안 가열시키고, 이어서 rt 로 냉각시키고, 감압 하에 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 빙욕에서 냉각시키고, 수중 6 M 염화수소 (60 mL) 로 처리했다. 빙욕을 치우고, 반응물을 밤새 교반했다. 대부분의 물을 진공에서 제거하고, 결과로서 수득한 잔사를 무색 침전이 침적될 때까지 아세토니트릴과 함께 빙욕에서 교반했다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 무색 고체를 생성물로 수득해 (250 mg, 32%), 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
중간체 2: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 (5-아미노-바이시클로 [3.2.1]옥트 -1-일)-아미드 HCl 염
Figure pct00017
중간체 2 를 다음과 같이 상기 반응식 7 및 8 의 프로세스를 통해 제조했다:
단계 1: 바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure pct00018
중간체 1 의 합성 (단계 2) 에 기재된 것과 유사한 실험 과정을 이용해, 바이시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디카르복실산 디에틸 에스테르를 시클로헥산-1,3-디카르복실산 디에틸 에스테르로부터 0.18 mol 반응 스케일로 제조했다. ESI-MS m/z: 277 (M + H)+
단계 2: 바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5-디카르복실산 모노에틸 에스테르
Figure pct00019
폐환된 디에틸 에스테르 4 (1.3 g) 의 부분적인 가수분해를 에탄올 (13 mL) 및 물 (3 mL) 중 바륨 히드록시드 (0.5 당량) 을 이용해 상온에서 18 시간 동안 수행했다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 수층을 수집하고, 다시 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 1N HCl 을 이용해 pH 2 로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 수집하고, 무수성 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (47%) 의 원하는 생성물을 수득했다. ESI-MS m/z: 227 (M + H)+.
단계 3: 5- 벤질옥시카르보닐아미노 - 바이시클로[3.2.1]옥탄 -1- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00020
중간체 1 의 합성 (단계 4) 에 기술된 유사한 실험 절차를 사용하여, 5-벤질옥시카르보닐아미노-바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르를 톨루엔에서 DPPA 및 TEA 를 이용한 쿠르티우스의 전위를 통해 바이시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디카르복실산 모노에틸 에스테르로부터 제조하고, 1.1-10.3 mmol 반응 규모로 BnOH 로 켄치하였다. ESI-MS m/z: 332 (M + H)+
단계 4: 5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥탄 -1- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00021
5-벤질옥시카르보닐아미노-바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 6.05 mmol) 를 에탄올 (50.0 mL) 에 용해하였다. Pd/C (10%) (0.32 g, 0.30 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50 psi H2 에서 실온에서 6 시간 동안 수소화하였다. Celite® 의 층을 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 1.0 g (84%) 의 원하는 생성물을 산출하였다. ESI-MS m/z: 198 (M + H)+.
단계 5: 5-[(6- 메틸 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 바이시클로[3.2.1]옥탄 -1-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00022
5-아미노-바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 2.53 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL, 156 mmol) 에서 용해하였다. 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL, 156 mmol) 중의 6-메틸피라진-2-카르복실산 (0.35 g, 2.53 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.12 g, 2.53 mmol) 및 트리에틸아민 (0.71 mL, 5.07 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 CombiFlash® 시스템 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 30/70 을 8 분 동안, 그리고 나서 헥산/에틸 아세테이트: 30/70) 에서 정제하여 0.60 g (75%) 의 원하는 생성물을 산출하였다. ESI-MS m/z: 318 (M + H)+
단계 6: 5-[(6- 메틸 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 바이시클로[3.2.1]옥탄 -1-카르복실산
Figure pct00023
5-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.60 g, 1.89 mmol) 를 테트라히드로푸란 (10.0 mL, 123 mmol) 에 용해시켰다. 물 (6.0 mL, 333 mmol) 중의 수산화리튬 1수화물 (0.40 g, 9.45 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 에 참여시켰다. 수성층을 수집하고, 1N HCl 을 사용하여 pH 2 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 340 mg (62%) 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 산출하였다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z: 290 (M + H)+
단계 7: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 (5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드 HCl 염
Figure pct00024
5-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 (0.340 g, 1.18 mmol) 을 톨루엔 (10.0 mL, 93.9 mmol) 에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.41 mmol) 을 첨가하고, 이어서 디페닐포스폰 아지드 (0.25 mL, 1.18 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얼음처럼 차가운 6M 수성 HCl 에 부어 밤새 교반하였다. 수성층을 수집하고, 0 ℃ 로 냉각하고, 고체 K2CO3 을 사용하여 pH 11 로 염기성화하고, CH2Cl2 (4 x 25 mL) 를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 CH2Cl2, 4 M HCl/디옥산 (1.0 mL) 에 용해하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 345 mg (99 %) 의 6-메틸-피라진-2-카르복실산 (5-아미노-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일)-아미드 HCl 염을 백색 고체로서 산출하였다. 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z: 261 (M + H)+.
중간체 3: N -(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥탄 -1-일)-3- 플루오로벤즈아미드
Figure pct00025
단계 1: 디메틸 시클로헥산-1,3- 디카르복실레이트
Figure pct00026
메탄올 (250 mL) 중의 1,3-시클로헥산디카르복실산 (25 g, 0.145 mol) 의 용액에 농축된 H2SO4 (10 mL) 을 첨가하고, 반응 용액을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 희석하고, Sat. Na2CO3 (2 x 300 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켜 27.4 g (94%) 의 디메틸 시클로헥산-1,3-디카르복실레이트를 옅은 노랑 오일로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 201 (M+H)+.
단계 2: 디메틸 1-(3- 클로로프로필 )시클로헥산-1,3- 디카르복실레이트
Figure pct00027
THF (250 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (36 mL, 78 mmol) 의 미리 냉각된 (-78℃) 용액에 DMPU (30.5 g, 238 mmol) 을 적가하고 (온도 -65℃ 를 초과하지 않도록), THF (50 mL) 중의 디메틸 시클로헥산-1,3-디카르복실레이트 (11.9 g, 59.5 mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 1-브로모-2-클로로에탄 (11.1 g, 77.4 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 밤새 서서히 가온하였다. Sat. NH4Cl (100 mL) 을 사용하여 켄치한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 물 (200 mL) 로 희석하고 디클로로메탄 (4 x 100 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트: 20/1) 로 정제하여 11.7 g (75%) 의 디메틸 1-(3-클로로프로필)시클로헥산-1,3-디카르복실레이트를 노랑 오일로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 263 (M+H)+.
단계 3: 디메틸 바이시클로[3.3.1]노난 -1,5- 디카르복실레이트
Figure pct00028
THF (80 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (27 mL, 54 mmol) 의 미리 냉각된 (-78℃) 용액에 DMPU (30.2 g, 236 mol) 을 적가하고, THF (50 mL) 중의 디메틸 1-(3-클로로프로필)시클로헥산-1,3-디카르복실레이트 (11.7 g, 44.7 mmol) 을 20 분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 교반한 다음 실온까지 1.5 시간에 걸쳐 가온하였다. 포화된 염화암모늄 (100 mL) 을 사용하여 켄치한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물 (300 mL) 로 희석하고 디클로로메탄 (4 x 100 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트: 20/1) 로 정제하여 8.32 g (82%) 의 디메틸 바이시클로[3.3.1]노난-1,5-디카르복실레이트를 옅은 노랑 오일로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 227 (M+H)+.
단계 4: 5-( 메톡시카르보닐 ) 바이시클로 [3.3.1] 노난 -1- 카르복실산
Figure pct00029
에탄올 (40 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 디메틸 바이시클로[3.3.1]노난-1,5-디카르복실레이트 (8.32 g, 36.8 mmol) 및 Ba(OH)2·8H2O (5.80 g, 18.4 mmol) 의 용액을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 첨가하여 물 (100 mL) 로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 출발 물질을 오렌지 오일로서 회수하였다. 수성상을 2N aq. HCl 를 사용하여 pH 1~2 로 조절하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 1.8 g (67%) 의 5-(메톡시카르보닐)바이시클로[3.3.1]노난-1-카르복실산을 백색 고체로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 213 (M+H)+.
단계 5: 메틸 5-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 바이시클로 [3.2.1]옥탄-1- 카르복실레이트
Figure pct00030
톨루엔 (150 mL) 중의 5-(메톡시카르보닐)바이시클로[3.3.1]노난-1-카르복실산 (5.23 g, 24.7 mmol), 디페닐포스폰 아지드 (8.0 mL, 36.9 mmol) 및 트리에틸아민 (10 mL, 136 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3 시간 동안 환류시켰다. 벤질 알코올 (4.0 mL, 38.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 계속 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, Sat. NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트: 20/1) 로 정제하여 10 g 의 메틸 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로-[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트 (BnOH 함유) 을 갈색 오일로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 318 (M+H)+. 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 5-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 바이시클로 [3.2.1]옥탄-1- 카르복실산
Figure pct00031
메탄올 (200 mL) 중의 메틸 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로-[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트 (25 g, 미정제 생성물) 의 용액에 NaOH (5N, 50 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물 (100 mL) 로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 100 mL) 로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성상을 2N aq. HCl 을 사용하여 pH 1~2 로 조절하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 8.5 g (49%, 단계 5 및 6) 의 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산을 노랑 오일로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 304 (M+H)+.
단계 7: 벤질 5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥탄 -1- 일카르바메이트
Figure pct00032
톨루엔 (150 mL) 중의 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 (8.5 g, 28.0 mmol), 디페닐포스폰 아지드 (9.3 g, 33.8 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mL, 68 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3 시간 동안 환류시켰다. 0℃ 로 냉각시킨 후, THF (85 mL) 중의 TMSOK (10.7 g, 83.6 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반한 다음, 5% 시트르산 (20 mL) 을 사용하여 켄치하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 aq. HCl (2 N, 200 mL) 로 0℃ 에서 처리하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 수성상을 Na2CO3 을 사용하여 pH 9~10 로 조절하고 디클로로메탄/메탄올 (10/1, 3 x 150 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 5.13 g (42%) 의 벤질 5-아미노바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일카르바메이트를 노랑 오일로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 275 (M++1).
단계 8: 벤질 (5-(3- 플루오로벤즈아미도 ) 바이시클로 [3.2.1]옥탄-1-일) 카르바메이트
Figure pct00033
DMF (20 mL) 중의 벤질 5-아미노바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일카르바메이트 (402 mg, 1.47 mmol) 및 3-플루오로벤조산 (309 mg, 2.21 mmol) 의 용액에 HATU (1.12 g, 2.95 mmol) 및 DIPEA (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL) 을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트: 2/1) 로 정제하여 513 mg (88%) 의 벤질 (5-(3-플루오로벤즈아미도)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일) 카르바메이트를 백색 고체로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 397 (M+H)+.
단계 9: N -(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥탄 -1-일)-3- 플루오로벤즈아미드
Figure pct00034
메탄올 (50 mL) 중의 N-(5-아미노바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일)-3-플루오로벤즈아미드 (513 mg, 1.30 mmol) 의 용액에 Pd/C (10%, 100 mg) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다 (1atm). 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 N-(5-아미노바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일)-3-플루오로벤즈아미드 (329 mg, 97%) 를 백색 고체로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 263 (M+H)+.
중간체 4: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 (5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드
Figure pct00035
중간체 4 (6.2 g) 를 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.89-1.88 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 8H). ESI-MS m/z: 261 (M+H)+.
중간체 5: N-(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-3- 클로로벤즈아미드
Figure pct00036
중간체 5 (2.3 g) 를 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.21-1.98 (m, 4H), 1.79-1.52 (m, 10H). ESI-MS m/z: 279 (M+H)+.
중간체 6: N -(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-3- 메틸벤즈아미드
Figure pct00037
중간체 6 (2.2 g) 을 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.69-1.41 (m, 10H). ESI-MS m/z: 259 (M+H)+.
중간체 7: N -(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-5- 플루오로피리딘 -2-카르복스아미드
Figure pct00038
중간체 7 (50 mg) 을 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z: 264 (M+H)+.
중간체 8: N -(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-5- 메틸피라진 -2-카르복스아미드
Figure pct00039
중간체 8 (500 mg) 을 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z: 261 (M+H)+.
중간체 9: N -(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00040
중간체 9 (800 mg) 를 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.27-1.97 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.60-1.54 (m, 4H). ESI-MS m/z: 247 (M+H)+.
중간체 10: N -(5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00041
중간체 10 (2.8 g) 을 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.53-8.52 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 2.28-1.97 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 10H). ESI-MS m/z: 246 (M+H)+.
중간체 11: 6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 (5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드
Figure pct00042
중간체 11 (3.2 g) 을 중간체 3 과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.5Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28-1.96 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 10H); ESI-MS m/z: 260 (M+H)+.
중간체 12 및 13: {(1S,5R)-5-[(6- 메틸 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 및 {(1R,5S)-5-[(6- 메틸 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00043
DCM (20.0 mL) 중의 6-메틸-피라진-2-카르복실산 (5-아미노-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일)-아미드 (중간체 4, 1.15 g, 4.42 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (1.23 mL, 8.83 mmol) 을 첨가한 다음 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.01 g, 4.64 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 CombiFlash®시스템 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 40/60 은 8 분 동안, 그 다음 헥산/에틸 아세테이트: 40/60) 상에 정제하여 1.0 g (63%) 의 {5-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (ESI-MS m/z: 361 (M+H)+) 을 산출하였고, 이를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분취 분리 시스템 (컬럼: 30 x 150 mm OJ-H (Chiral Technologies Inc) 에서 분석하였다. 용매: 이소프로필 알코올/CO2: 5/95. 검출기: 250 nm 에서 UV. 유속: 100 mL/분). 앞쪽 피크는 {(1S,5R)-5-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 12, 0.32 g, ESI-MS m/z: 361 (M+H)+) 로서 임의로 할당되었고, 뒤쪽 피크는 {(1R,5S)-5-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 13, 0.33 g, ESI-MS m/z: 361 (M+H)+) 로서 임의로 할당되었다.
중간체 14 및 15: {(1S,5R)-5-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 및 {(1R,5S)-5-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00044
중간체 12 및 13 과 유사한 방식에서, 중간체 14 (ESI-MS m/z: 347 (M+H)+) 및 15 (ESI-MS m/z: 347 (M+H)+) 을 0.95 g 의 중간체 9 로 제조하였다. 14 및 15 의 절대 입체화학을 임의로 할당하였다.
중간체 16 및 17: {(1S,5R)-5-[(6- 메틸 -피리딘-2-카르보닐)-아미노] 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 및 {(1R,5S)-5-[(6- 메틸 -피리딘-2-카르보닐)-아미노] 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00045
중간체 12 및 13 과 유사한 방식에서, 중간체 16 (2.2 g, ESI-MS m/z: 360 (M+H)+) 및 17 (2.2 g, ESI-MS m/z: 360 (M+H)+) 을 5.2 g 의 중간체 11 로부터 제조하였다. 16 및 17 의 절대 입체화학을 임의로 할당하였다.
중간체 18 및 19: {(1S,5R)-5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노] 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 및 {(1R,5S)-5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노] 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00046
중간체 12 및 13 과 유사한 방식에서, 중간체 18 (1.2 g, ESI-MS m/z: 346 (M+H)+) 및 19 (1.25 g, ESI-MS m/z: 346 (M+H)+) 를 2.0 g 의 중간체 10 으로 제조하였다. 16 및 17 의 절대 입체화학을 임의로 할당하였다.
중간체 20: 피라진-2- 카르복실산 ((1S,5R)-5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드 HCl 염
Figure pct00047
메틸렌 클로라이드 (5.0 mL) 중의 {(1R,5S)-5-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 15, 0.9 g, 2.6 mmol) 의 용액에 1,4-디옥산 (6.5 mL) 중의 4 M 의 염화수소를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 0.7 g 의 피라진-2-카르복실산 ((1S,5R)-5-아미노-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일)-아미드 HCl 염을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z: 247 (M+H)+.
중간체 21: 6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 ((1S,5R)-5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드
Figure pct00048
중간체 20 과 유사한 방식에서, 중간체 21 (2.0 g, ESI-MS m/z: 260 (M+H)+ ) 을 중간체 17 (2.5 g) 로부터 제조하였다.
중간체 22: 6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 ((1R,5S)-5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드
Figure pct00049
중간체 20 과 유사한 방식에서, 중간체 22 (1.36 g, ESI-MS m/z: 260 (M+H)+ ) 를 중간체 16 (2.2 g) 로부터 제조하였다.
중간체 23: 피리딘-2- 카르복실산 ((1S,5R)-5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드
Figure pct00050
중간체 20 과 유사한 방식에서, 중간체 23 (1.1 g, ESI-MS m/z: 246 (M+H)+ ) 을 중간체 19 (1.25 g) 로부터 제조하였다.
중간체 24: 피리딘-2- 카르복실산 ((1R,5S)-5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드
Figure pct00051
중간체 20 과 유사한 방식에서, 중간체 24 (1.05 g, ESI-MS m/z: 246 (M+H)+ ) 을 중간체 18 (1.2 g) 로부터 제조하였다.
중간체 25: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 ((1S,5R)-5-아미노- 바이시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-아미드 HCl 염
Figure pct00052
중간체 20 과 유사한 방식에서, 중간체 25 (1.2 g, ESI-MS m/z: 261 (M+H)+ ) 를 중간체 13 (1.5 g) 으로부터 제조하였다.
중간체 26: 5-(6- 메틸피라진 -2-카르복스아미도) 바이시클로 [3.2.1]옥탄-1- 카르복실산
Figure pct00053
중간체 26 을 상기 도식 8 의 공정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
단계 1: 메틸 5- 아미노바이시클로[3.2.1]옥탄 -1- 카르복실레이트
Figure pct00054
메탄올 (150 mL) 중의 메틸 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로-[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트 (10 g) 의 용액에 10% Pd/C (1 g) 을 첨가하고 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 수성 HCl (2N, 200 mL) 으로 0℃ 에서 처리한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성상을 Sat. Na2CO3 을 사용하여 pH 9~10 로 조절하고 디클로로메탄/메탄올 (10/1, 3 x 100 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 2.98 g 의 메틸 5-아미노바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트를 노랑 오일로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 184 (M+H)+.
단계 2: 메틸 5-(6- 메틸피라진 -2-카르복스아미도) 바이시클로 [3.2.1] 옥탄-1- 카르복실레이트
Figure pct00055
DCM (30 mL) 및 TEA (2 mL) 중의 메틸 5-아미노바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트 (0.98 g, 5.36 mmol) 및 6-메틸피라진-2-카르복실산 (0.89 g, 6.45 mmol) 의 용액에 PyBOP (3.35 g, 6.44 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (30 mL) 을 첨가하고 혼합물을 DCM (3 x 50 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Sat. NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트: 1/1) 로 정제하여 1.28 g (79%) 의 메틸 5-(6-메틸피라진-2-카르복스아미도)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 304 (M+H)+.
단계 3: 5-(6- 메틸피라진 -2-카르복스아미도) 바이시클로 [3.2.1]옥탄-1- 카르복실산
Figure pct00056
메탄올 (30 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 메틸 5-(6-메틸피라진-2-카르복스아미도)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트 (1.28 g, 4.21 mmol) 및 LiOH (0.15 g, 6.25 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 물 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 사이에 분할하고 유기 불순물을 제거하였다. 수성상을 2N aq. HCl 을 사용하여 pH 1~2 로 조절한 다음 디클로로메탄 (3 x 50 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1.11 g (91%) 의 5-(6-메틸피라진-2-카르복스아미도)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산을 백색 고체로서 산출하였다. ESI-MS m/z: 290 (M+H)+.
중간체 27: 5-아미노- N -(2- 메틸피리딘 -4-일) 바이시클로 [3.2.1]옥탄-1-카르복스아미드
Figure pct00057
중간체 27 을 상기 도식 9 의 공정을 통해 하기와 같이 제조하였다:
단계 1: 5-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 바이시클로 [3.2.1]옥탄-1- 카르복실산
Figure pct00058
MeOH (150 mL) 중의 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로-[3.2.1]옥탄-1-카르복실레이트 (10 g, 31.5 mmol) 의 용액에 NaOH (2N, 50 mL) 을 첨가하고 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 남은 수성 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하여 유기 불순물을 제거한 다음 2N aq. HCl 을 사용하여 pH 3 으로 조절하였다. 산성 수성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 9 g (95%) 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산을 무색 오일로서 산출하고 실온에서 밤새 방치한 후 고체화하였다. ESI-MS m/z: 304 (M+H)+.
단계 2: 벤질 5- 카르바모일바이시클로[3.2.1]옥탄 -1- 일카르바메이트
Figure pct00059
DCM (30 mL) 중의 5-(벤질옥시카르보닐아미노)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 (1.0 g, 3.3 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (5 mL) 를 적가한 다음, DMF 을 2 또는 3 방울 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔여물을 THF (30 mL) 에 용해시키고 용액을 NH3 (기체) 로 버블링시켰다. 백색 고체를 분쇄하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 계속 교반하였다. 염수 (20 mL) 로 켄치한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1g (100%) 의 벤질 5-카르바모일바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일카르바메이트를 무색 오일로서 산출하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 303 (M+H)+.
단계 3: 벤질 5-(2- 메틸피리미딘 -4- 일카르바모일 )바이시클로[3.2.1]옥탄-1- 일카르바메이트
Figure pct00060
톨루엔 (60 ml) 중 벤질 5-카르바모일바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일카르바메이트 (1 g, 3.3 mmol) 및 Cs2CO3 (1.6 g, 4.9 mmol) 및 BINAP (200 mg, 0.3 mmol) 의 혼합물에 4-클로로-2-메틸피리미딘 (430 mg, 3.3 mmol), 이후 Pd2(dba)3 (300 mg, 0.32 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔여물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트: 4/1) 로 정제하여, 1 g (77 %) 의 벤질 5-(2-메틸피리미딘-4-일카르바모일)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일카르바메이트를 경질 황색 오일로 수득하였다. ESI-MS m/z: 395 (M+H)+.
단계 4: 5-아미노-N(2- 메틸피리미딘 -4-일)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복스아미드
Figure pct00061
HBr/HOAc (33% 용액, 8 mL) 중 벤질 5-(2-메틸피리미딘-4-일카르바모일)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일카르바메이트 (1g, 2.5 mmol) 의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 수성 HCl (6N, 10 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (10 ml) 로 추출하여, 유기 불순물을 제거하였다. 수성 상을 수성 NaOH (6N, 4 mL) 로 염기성화 시킨 후, DCM (4 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염소로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 350 mg (66%) 의 5-아미노-N-(2-메틸피리미딘-4-일)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 261 (M+H)+.
중간체 28: 5-아미노-N-(6- 메틸피라진 -2-일)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복스아미드
Figure pct00062
중간체 27 과 유사한 방식으로, 520 mg 의 중간체 28 을 제조하였다. ESI-MS m/z: 261 (M+H)+.
중간체 29: 5-아미노-N-피리딘-3- 일바이시클로[3.2.1]옥탄 -1-카르복스아미드
Figure pct00063
중간체 27 과 유사한 방식으로, 175 mg 의 중간체 29 를 제조하였다. ESI-MS m/z: 246 (M+H)+.
중간체 30: 5-아미노-N-피라진-2- 일바이시클로[3.2.1]옥탄 -1-카르복스아미드
Figure pct00064
중간체 27 과 유사한 방식으로, 110 mg 의 중간체 30 을 제조하였다. ESI-MS m/z: 247 (M+H)+.
중간체 31: 5-아미노-N-(6- 메틸피리딘 -2-일)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복스아미드
Figure pct00065
중간체 27 과 유사한 방식으로, 530 mg 의 중간체 31 을 제조하였다. ESI-MS m/z: 260(M+H)+.
3. 본 발명의 화합물의 제조
달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO, USA) 와 같은 상업적 공급사 및 그 자회사로부터 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 1: N, N' -(바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5- 디일 ) 디피콜린아미드
Figure pct00066
표 1 의 실시예 1 을 하기와 같이 상기 도식 1 의 방법을 통해 중간체 1 로부터 제조하였다:
메틸렌 클로라이드 (6 ml) 중 바이시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디아민 디히드로클로라이드 (20 mg, 0.094 mmol) 및 피콜린산 (34.6 mg, 0.28 mmol) 을 트리에틸아민으로 처리하였다 (0.13 mL, 0.94 mmol). 혼합물을 수 분 동안 실온에서 교반하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (72.0 mg, 0.38 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.3 mg, 0.02 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 소량으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 5.4 mg (16%) 을 수득하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 2 및 3: N-(5-(3- 클로로벤즈아미도 )바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일)-6- 메틸피콜린아미드 및 N, N' -(바이시클로 [3.2.1]옥탄 -1,5- 디일 ) 비스 (6- 메틸피콜린아미드 )
Figure pct00067
표 1 의 실시예 2 및 3 을 하기와 같이 상기 도식 2 의 방법을 통해 중간체 1 로부터 제조하였다:
메틸렌 클로라이드 (10 mL, 200 mmol) 중 바이시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디아민 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.469 mmol), 6-메틸피콜린산 (64.3 mg, 0.47 mmol) 및 3-클로로-벤조산 (73.4 mg, 0.47 mmol) 의 혼합물을 트리에틸아민 (0.66 mL, 4.69 mmol) 으로 처리하였다. 혼합물을 수 분 동안 교반하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (360 mg, 1.88 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (11.5 mg, 0.0938 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소량의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석기 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 5 분의 사이클 시간으로 3.6 분 이내에 25-95%. 아세토니트릴 30-58% 의 얕은 구배를 0.75-3.6 분 사이에 사용하여 근접-용리 불순물을 분리함. 흐름 속도: 100 ml/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 암모늄 포르메이트. 컬럼: Inertsil®C18, 30 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기) 에서 정제하여, 3.0 mg (2%) 의 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [5-(3-클로로-벤조일아미노)-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일]-아미드 (예 2) 및 7.0 mg (4%) 의 N,N'-(바이시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디일)비스(6-메틸피콜린아미드) (예 3) 을 수득하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 4: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]바이시클로[ 3.2.1]옥트 -1-일}-아미드
Figure pct00068
표 1 의 실시예 4 를 하기와 같이 상기 도식 3 의 방법을 통해 중간체 2 로부터 제조하였다:
메틸렌 클로라이드 (2.0 ml) 중 6-메틸-피라진-2-카르복실산 (5-아미노-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일)-아미드·ClH (15 mg, 0.05 mmol), 피콜린산 (6.2 mg, 0.05 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (22.4 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.15 mmol) 을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔여물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석기 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (구배: 수중 아세토니트릴, 5 분의 사이클 시간으로 3.5 분 이내에 19-95%. 아세토니트릴 25-48% 의 얕은 구배를 0.65-3.2 분 사이에 사용하여 근접-용리 불순물을 분리함. 흐름 속도: 100 ml/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 암모늄 포르메이트. 컬럼: Inersil® C18, 30 x 50 mm, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences)) 에서 정제하여, 8 mg (40 %) 의 원하는 생성물을 수득하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
예 4 와 유사한 방식으로, 표 1 의 실시예 5-8 을 0.05-2 mmol 반응 규모로, 시판되는 6-메틸-피라진-2-카르복실산, 3-플루오로-벤조산, 4-플루오로-벤조산 및 2-메틸-피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 98: N-(5-(3- 메틸벤즈아미도 )바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일)피라진 -2-카르복스아미드
Figure pct00069
표 1 의 실시예 98 을 하기와 같이 상기 도식 3 의 방법을 통해 중간체 9 로부터 제조하였다:
DMF (5 ml) 중 중간체 9 (25 mg, 0.11 mmol) 및 3-메틸벤조산 (23 mg, 0.15 mmol) 의 용액에 DIPEA (78 mg, 0.66 mmol) 및 HATU (54 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (20 ml) 를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석기 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (이동상: A) 수중 10 mM NH4HCO3; B) 아세토니트릴. 구배: 17 분간 32-37% B, 0.2 분간 37-95% B, 이후 4 분 동안 95% B 에서 유지, 0.2 분간 10% B 로 되돌림, 24 분에 정지. 흐름 속도: 30 ml/분. 컬럼: Shimadzu prc-ods 20 x 250 mm, 15 μm, 2 개가 일렬로 연결됨) 에서 정제하여, 10 mg (27 %) 의 N-(5-(3-메틸벤즈아미도)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-일)피라진-2-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 98 과 유사한 방식으로, 표 1 의 실시예 9-19, 20-34, 35-48, 49-51, 52-64, 65-79, 80-93, 94-103 및 104-115 를 시판되는 카르복실산 및 아민 중간체 5, 3, 4, 6, 7, 8, 4, 11, 9 및 10 으로부터 0.1-2 mmol 반응 규모로 제조하였고, 수율은 각각 20-80 % 범위였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 4 와 유사한 방식으로 표 1 의 실시예 116-121, 122-131, 141-150 및 151-155 를 시판되는 카르복실산 및 키랄 아민 중간체 22, 21, 23 및 25 로부터 0.1-1 mmol 로 제조하였고, 수율은 각각 40-70% 범위였다. 이러한 화합물의 절대 입체화학은 임의로 지정되었다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 133. 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {(1S,5R)-5-[(4- 메틸 -티아졸-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로 [3.2.1]옥트 -1-일}-아미드
Figure pct00070
1 ml 의 메틸렌 클로라이드 중 {(1R,5S)-5-[(6-메틸-피라진-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 13, 0.050 g, 0.14 mmol) 의 용액에, 1,4-디옥산 (0.5 ml) 중 4 M 의 염화수소를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (1.0 ml) 에 용해시키고, 4-메틸-1,3-티아졸-2-카르복실산 (19.8 mg, 0.14 mmol), 트리에틸아민 (7.73 μL, 0.56 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (61.4 mg, 0.14 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CombiFlash® 시스템 (헥산/에틸 아세테이트: 10 분간 100/0 → 10/90, 이후 헥산/에틸 아세테이트:10/90) 에서 정제하여, 31 mg (58%) 의 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {(1S,5R)-5-[(4-메틸-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-아미드를 수득하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 133 과 유사한 방식으로, 중간체 13 및 시판 카르복실산으로부터 ~ 0.15 mmol 반응 규모로 표 1 의 실시예 133, 실시예 132, 134 및 135 를 제조하였고, 수율은 ~60 % 였으며; 중간체 12 및 시판 카르복실산으로부터 ~0.15 mmol 반응 규모로 표 1 의 실시예 136-140 을 제조하였고, 수율은 ~60% 였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 158 및 159: 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {(1R,5S)-5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로 [3.2.1]옥트 -1-일}-아미드 및 6- 메틸 -피라진-2- 카르복실산 {(1S,5R)-5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로 [3.2.1]옥트 -1-일}-아미드
Figure pct00071
예 8 (0.37 g, 1.0 mmol) 을 키랄 HPLC 시스템 (컬럼: 30 x 150 mm OJ (Chiral Technologies Inc). 용매: EtOH/헥산: 10/90. 검출기: 290 nm 의 UV. 흐름 속도: 14 mL/min) 에서 분해하였다. 앞의 피크는 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {(1R,5S)-5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-아미드 (예 158, 56 mg) 로 자의적으로 지정되었고, 뒤의 피크는 6-메틸-피라진-2-카르복실산 {(1S,5R)-5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}-아미드 (예 159, 81 mg) 로 자의적으로 지정되었다.
유사하게, 각각 표 1 의 실시예 156 (31 mg) 및 157 (33 mg) 는 실시예 8 의 분해에 의해 수득하였고, 표 1 의 실시예 160 (90 mg) 및 161 (90 mg) 는 실시예 6 의 분해에 의해 수득하였고, 표 1 의 실시예 162 (50 mg) 및 163 (66 mg) 는 실시예 99 의 분해에 의해 수득하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
실시예 164: 6- 메틸 -N-{5-[(피리딘-2- 일아미노 )카르보닐]바이시클로[3.2.1] 옥트 -1-일}피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00072
표 2 의 실시예 164 를 하기와 같이 상기 도식 4 의 방법을 통해 중간체 26 으로부터 제조하였다:
DMF (5 ml) 중 5-(6-메틸피라진-2-카르복스아미도)바이시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 (중간체 26, 100 mg, 0.35 mmol) 및 피리딘-2-아민 (39 mg, 0.41mmol) 의 용액에 HATU (158 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL) 를 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (20 ml) 을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트: 2/1) 로 정제하여, 수율 35 mg (27%) 의 6-메틸-N-{5-[(피리딘-2-일아미노)카르보닐]바이시클로[3.2.1]옥트-1-일}피라진-2-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
예 164 와 유사한 방식으로, 표 2 의 165-168 을 ~0.3-0.6 mmol 반응 규모로 중간체 26 및 시판 헤테로아릴 아민으로부터 제조하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
예 98 의 제조에 기재된 과정을 사용하여, 각각 표 2 의 실시예 98, 실시예 169-177, 178-182, 183-185, 186 및 187 을 시판 카르복실산 및 아민 중간체 31, 27, 28, 29 및 30 으로부터 합성하였다. 분석 데이터를 표 3 에 열거하였다.
표 1. 화학식 (I-A) 의 화합물
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
표 2. 화학식 (I-B) 의 화합물
Figure pct00084
Figure pct00085
표 3. 화학식 I 의 화합물의 분석 데이터
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
4. 본 발명의 화합물의 약학적 평가
본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 시험되었고, 하기 기재된 바와 같은 검정에서 시험관내 및 생체내 시험될 수 있다.
시험관내 검정
방사성리간드 결합 검정
메틸-5-(2-피리디닐에티닐)피리딘 (MPEP) 결합 부위에 결합되는 방사성리간드가 [3H]-MPEP 대신에 사용되는 것을 포함하는 약간의 변형과 함께 [J. A. O'Brien et al. Mol Pharmacol., 2003, 64, 731-740] 에 기재된 바와 같이 결합 검정을 수행하였다. 간략하게는, 해동 이후, 방사성리간드 여과 결합을 위한 20 ㎍ 단백질/웰의 최종 검정 농도를 위하여 pH 7.4 의 0.9% NaCl 결합 완충액 및 50 mM 트리스-HCl 에 막 균질액을 재현탁시켰다. 인큐베이션은 5 nM 방사성리간드, 막 및 완충액 또는 가변 농도의 화합물을 포함하였다. 샘플을 진탕시키면서 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 방사성리간드를 사용하는 경우 10 μM 냉각 MPEP 에 의해 정의되었다. 배양 이후, GF/C 여과기 (0.25 % 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에서 사전에 적심) 를 통해 샘플을 여과한 후, 0.5 ml 얼음 냉각 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 와 함께 Tomtec® Harvester 96® Mach III 세포 수확기 (Tomtec, Hamden, CT) 를 사용해 4 회 세척하였다. IC50 값은 저해 곡선으로부터 유래하였고, Ki 값은 [Y. Cheng and W.H. Prusoff Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108] 에 기재된 Ki = IC50/ (1+ [L]/Kd) 의 청 및 프루소프 방정식 (Cheng and Prusoff equation) (식 중, [L] 은 방사성리간드의 농도이고, Kd 는 포화 등온선으로부터 유래된 이의 수용체에서의 해리 상수임) 에 따라 계산하였다. 본 발명의 화합물의 Ki 값은 10 μM 미만이었다. 대표적 화합물의 Ki 값을 아래 표 4 에 열거하였다.
음성 또는 양성 알로스테릭 활성에 관한 시험을 위한 칼슘 이동 검정
랫트 대사형 글루탐산 수용체 5 (rmGluR5) 에 관한 cDNA 및 인간 대사형 글루탐산 수용체 5 (hmGluR5) 에 관한 cDNA 는 S. Nakanishi (Kyoto University, Kyoto, Japan) 로부터의 관대한 선물이었다. rmGluR5 or hmGluR5 를 HEK 293 세포계에서 안정하게 발현시켰고, 37 ℃, 5 % CO2 에서 보충물 (10% 우아혈청, 4 mM 글루타민, 100 유닛/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 0.75mM G1418) 과 함께 둘베코 개질된 이글 배지 (DMEM: Dulbecco's Modified Eagle Medium) (Invitrogen, Carlsbad, CA) 에서 성장시켰다. 검정 24 시간 전에, 세포를 폴리-D-라이신으로 코팅된 384-웰 흑벽 마이크로티터 플레이트에 파종하였다. 검정 직전에, 배지를 흡입하고, 세포를 37 ℃ 에서 5% CO2 하에 한 시간 동안 검정 완충액 (행크 균형 염류 용액 (HBSS: Hank's Balanced Saline Solution): 15 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 + 20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES), pH 7.4, 0.1% 우혈청 알부민 (BSA) 및 2.5 mM 프로페니시드) 에서 3 μM Fluo-4/ 0.01 % 플루론산을 사용해 염료-로딩시켰다 (25 μL/웰). 과다 염료가 버려진 후에, 세포를 검정 완충액에서 세척하고, 30 μL/웰인 최종 부피로 층을 이루게 하였다. 기저 형광을 488 nm 의 여기 파장 및 500 내지 560 nm 의 방사 범위를 사용해 형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR: fluorometric imaging plate reader) 에서 모니터링하였다. 레이저 여기 에너지를 조절하여, 기저 형광 판독 내용이 형광 단위에 대해 약 10,000 이도록 하였다. 세포를 시험하고자 하는 화합물의 존재 하에 글루타메이트의 EC20 또는 EC80 농도로 자극하고, 모두 검정 완충액에 희석시키고, 관련된 형광 단위를 정의된 간격 (노출 = 0.6 초)으로 3 분 기간에 걸쳐 실온에서 측정하였다. 음성 대조군으로부터 유래된 기저 판독 내용을 모든 샘플로부터 뺐다. 형광의 최대 변화를 각각의 웰에 대해 계산하였다. 형광이 최대 변화로부터 유래된 농도-반응 곡선을 비선형 회귀 (힐 방정식 (Hill equation)) 에 의해 분석하였다. 음성 조절자는 화합물이 EC80 글루타메이트 반응의 저해에 따른 농도를 제공하는 경우 이러한 농도-반응 곡선으로부터 식별될 수 있다. 대표적 예를 hmGluR5 를 사용한 상기 검정에서 시험하였고, FLIPR 최대 저해는 약 70 % 내지 약 100 % 범위인 한편, FLIPR IC50 은 약 0.32 nM 내지 약 1 μM 범위이다. 대표적 화합물의 IC50 값을 표 4 에 열거하였다.
양성 조절자 (PAM) 는 화합물이 EC20 글루타메이트 반응에서의 농도 의존적 증가를 제공하는 경우, 이러한 농도-반응 곡선으로부터 식별될 수 있다.
침묵 알레스테릭 조절제 (SAM: silent allosteric modulator) 는 방사성리간드 검정 및 칼슘 이동 검정 모두로부터의 결과를 기준으로 식별될 수 있다. 화합물이 라디오방사성 검정을 기준으로 수용체의 알로스테릭 부위에 활성적으로 결합하지만 칼슘 이동 검정에서 측정가능한 상당한 효율을 갖지 않는 경우, 화합물은 SAM 이다.
표 4: 대표적 화합물의 시험관내 활성
Figure pct00102
생체내 검정
화학식 (I) 의 화합물은 [K. Njung'e, K. and S.L. Handley, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 1991, 38, 63, 67] 에 기재된 것과 유사한 마우스 구슬 감추기 (mMB: mouse marble burying) 검정에서 생체내 항불안 효과에 대해 시험될 수 있다.
생체내 항불안 효과는 또한 [N.A. Moore et al. Behavioural Pharmacology. 1994, 5, 196-202] 에 기재된 바와 같은 변형된 겔러-세이프터 갈등 시험 (Geller-Seifter conflict test) 을 통해 시험될 수 있다.
Vogel 등 [Psychopharmacologia, 1971, 21, 1-7] 에 의해 기재된 바와 같은 "보겔 갈등 시험 (Vogel Conflict Test)" 이 또한 항불안이 난폭한 음주를 증가시키기 때문에 화학식 (I) 의 화합물의 항불안 활성을 검출하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 [Walker and Davis. Biol. Psychiatry, 1997, 42, 461-471] 에 기재된 바와 같은 빛-증강 놀람 (LES: light-enhanced startle) 반사 방법을 사용하여 항불안 효과에 대해 생체내에서 평가될 수 있다.
항불안형 특성은 또한 하기 추가적 시험을 사용하여 평가될 수 있다: (1) [S.E. File and P. Seth European Journal of Pharmacology, 2003. 463, 35-53] 에 기재된 사회적 상호 작용, 및 (2) [S.M. Korte and S.F. De Boer European Journal of Pharmacology, 2003, 463, 163-175] 에 기재된 증가된 플러스 미로.
화학식 (I) 의 화합물은 항우울 효과에 관해 생체내에서 평가될 수 있다. 우울형 행동의 평가는 [J.F. Cryan, et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005, 29, 547-569] 에 기재된 바와 유사한 강제 수영 시험을 사용하여 측정될 수 있다.
항우울 효과는 또한 [D.H. Overstreet and G. Griebel Pharmacol Biochem Behav., 2005, 82, 1: 223-227] 에 기재된 바와 같이 FST 및 사회 상호작용 시험에서 플린더스 민감성 계통 (FSL: Flinders Sensitive Line) 랫트를 사용하여 평가될 수 있다.
항불안 및 항우울 효과는 또한 감소된 HPA 축 피드백에 대한 패러다임을 사용하여 평가될 수 있다 (David et al., 2007, SFN meeting in San Diego). 식수에서의 코르티코스테론의 만성 전달을 기반으로 한 이러한 모델은 마우스에서 불안 및 우울형 거동을 야기한다.
파킨슨 질환 (PD: Parkinson's disease) 은 [E. H. Lee et al. Chin. J. Physiol., 1992, 35, 4: 317-36] 에 기재된 바와 같이 랫트에서 MPTP 의 신경독성을 측정함으로써 평가될 수 있다. 또한, 실험적으로 유도된 동물에서의 선상체 DA 감소는 [W. Schultz Prog. Neurobiol., 1982, 18, 2-3: 121-66] 에 기재된 바와 같이 파킨슨병의 유효 모델이다. 카테콜아민성 뉴런을 손상시키는 특정 물질의 능력은 [L. E. Annett et al. Exp. Neurol., 1994, 125, 2: 228-46] 에 기재된 바와 같이 동물에서의 DA 결핍을 산출하기 위해 집중적으로 사용되었다. PD 는 또한 [N. Breysse et al. J. Neurosci., 2002, 22, 13: 5669-5678; D. Rylander et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330, 1: 227-235; 및 L. Chen et al., "Chronic, systemic treatment with a metabotropic glutamate receptor 5 antagonist in 6-hydroxydopamine partially lesioned rats reverses abnormal firing of dopaminergic neurons," Brain Res., 2009, 1286, 192-200] 에 기재된 바와 같이 6-히드록시도파민 (6-OHDA) 에 의해 유도된 신경독성을 측정함으로써 평가될 수 있다.
허약성 X 증후군은 [Q.J. Yan et al. Neuropharmacol., 2005, 49, 1053-1066] 에 기재된 바와 같이 fmr1tm1Cgr 마우스 모델, 및 [G. Doelen et al. Neuron, 2007, 56, 955-962] 에 기재된 바와 같이 mGluR5 발현이 선택적으로 감소된 Fmrl 녹아웃 마우스를 사용하여 평가될 수 있다.
임상 전에, 동물은 또한 정신분열증 관련 증상의 차단/감쇠에 대해 평가될 수 있다. 정신분열증 동물 모델에서의 양성 증상은 [R. Depoortere et al. Neuropsychopharmacology, 2003, 28, 11: 1889-902] 에 기재된 바와 같이 운동성 활동량의 수반되는 유사 변화를 갖는 도파민 (DA) 활성, [W. J. Freed et al. Neuropharmacology, 1984, 23, 2A: 175-81; F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology, 1998 19, 1: 18-25] 에 기재된 바와 같은 모델 정신병 또는 운동성 과활동량의 유도를 통한 D-암페타민 (AMPH) 및 펜시클리딘 (PCP) 의 전체 활성 수준의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, Depoortere 등은 2003 에 전형적 및 비전형적 항정신병 효율로 화합물을 특징 분석함으로써, 양성 증상 및 부작용 프로파일과 관련된, 운동성 활동량, 강경증, 등반 및 상동증을 형가하기 위한 시험을 기재하였다. 아포모르핀-유도된 등반, 상동증 및 강경증 (AIC) 의 감쇠는 [Y. K. Fung et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 1986, 24, 1: 139-41 and Y. K. Fung et al. Steroids, 1987, 49, 4-5: 287-94] 에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 추가적으로, 정신분열병의 음성 증상은 상기 F. Sams-Dodd, 1998 에 기재된 바와 같이 PCP 와 같은 NMDA 안타고니스트의 영향 하의 사회적 상호 작용을 측정함으로써 평가될 수 있다.
알츠하이머 질환으로부터의 것을 포함한, 기억의 인지 증상은 [T. J. Gould et al. Behav. Pharmacol., 2002, 13, 4: 287-94, and A. O. Hamm et al. Brain, 2003, 126, Pt 2: 267-75] 에 기재된 공포 조건화 패러다임 (Fear Conditioning Paradigm) 및 [J. P. Aggleton et al. Behav. Brain Res., 1996, 19, 2: 133-46] 에 기재된 방사형 방 시험 (Radial Arm Test) 으로서 상기 모델에 의해 평가될 수 있는 한편, 공간 참고 기억 및 학습은 [Morris. Learn. Motiv., 1981, 12, 239-260; B. Bontempi et al. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 11: 2348-60] 에 기재된 모리스 수중미로 시험에서 평가될 수 있다.
추가적으로, 인식에 대하여, 기억 및 해마 기능 저하는 [M. Day and M. Good Neurobiol. Learn. Mem., 2005, 83, 1: 13-21] 에 기재된 바와 같이 난소 절제된 (OVX) 암컷 랫트에서 시냅스 가소성의 복원을 측정함으로써 평가될 수 있다. 또한, 정신분열병으로 인한 주의 기능 변화는 [J. L. Muir et al. Psychopharmacology (Berl), 1995, 118, 1: 82-92 and Robbins et al. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, 846, 222-37] 에 기재된 다섯 개 (5 개) 선택 일련 반응 시간 시험 (5CSRT: Five (5) Choice Serial Reaction Time Test) 에 의해 시험될 수 있다.
인간 환자는 당업자의 기술 범위 내의 시험 중 임의의 것에 의해 인식 질환 또는 장애에 관하여 평가될 수 있다.
진통 활성은 [Kim and Chung, Pain, 1992, 50, 355-363] 에 기재된 바와 같은 신경통 모델 (the "Chung model") 에 의해 평가될 수 있다. 진통/항염증 활성은 [Wheeler-Aceto et al, Psychopharmacology, 1991, 104, 35-44] 에 의해 기재된 것과 같이 마우스에서 포르말린 발 시험 (Formalin Paw Test) 을 사용해 생체내에서 평가될 수 있다.
다중 경화증은 [H. Y. Liu et al. J. Neurosci. Res., 2002, 70, 2: 238-48] 에 기재된 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE: experimental autoimmune encephalomyelitis) 에 의해 평가될 수 있다.
당업자는 다양한 변화 및/또는 개질이 본 발명의 양상 또는 구현예로 이루어질 수 있고 상기 변화 및/또는 변형은 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항이 본 발명의 취지 및 범주 내에 있을 모든 상기 동등한 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
문헌 참조, 책, 특허 및 특허 출원을 포함하는, 본 출원에 언급된 각각의 참조 내용은 그 전체가 본원에서 참조 인용된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00103

    [식 중,
    L 은 -NHCO- 또는 -CONH- 이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-R3, -NHR3, -N(알킬)R3, -C(O)NHR3, -C(O)N(알킬)R3, -NHC(O)R3, -N(알킬)C(O)R3, -OH 또는 -OR3 으로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 식 중:
    R3 은 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고, 이는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카르바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH, 또는 -O-C1-C6알킬로 임의로 치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, -OH 또는 -OR3 (이에서 R3 는 C1-C6알킬임) 로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로아릴이 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환된 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3,)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐 및 3-페닐-2-퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, L 이 -NHCO- 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, L 이 -CONH- 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환된 아릴인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환된 피리디닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환된 아릴인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환된 피리디닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 표 1 에 기재된 1-50 의 실시예 중 하나로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 표 1 에 기재된 51-100 의 실시예 중 하나로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 표 1 에 기재된 101-150 의 실시예 중 하나로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 표 1 에 기재된 151-186 의 실시예 중 하나로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서, 중추신경계 질환 또는 장애가 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애인 용도.
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