KR20140039202A - 카테콜 또는 의사 카테콜 구조를 갖는 신규 세펨 화합물 - Google Patents
카테콜 또는 의사 카테콜 구조를 갖는 신규 세펨 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, 특히 β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 식 (I)(식 중, 각 기호의 의의는 명세서 중에 정의한 바와 같음)로 나타내는 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염, 및 그것을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
Description
본 발명 화합물은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, 특히 β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내는 세펨(sephem) 화합물, 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
지금까지, 다양한 β-락탐제의 개발이 이루어졌으며, β-락탐제는 임상상 매우 중요한 항균제로 되어 있다. 그러나, β-락탐제를 분해하는 β-락타마제를 산생함으로써 β-락탐제에 대하여 내성을 획득한 균종이 증가하고 있다.
앰블러(Ambler)의 분자 분류법에 의하면, β-락타마제는 크게 4개의 클래스로 분류된다. 즉, 클래스 A(TEM형, SHV형, CTX-M형, KPC형 등), 클래스 B(IMP형, VIM형, L-1형 등), 클래스 C(AmpC형 등), 클래스 D(OXA형 등)이다. 이들 중, 클래스 A, C, D형은 세린-β-락타마제, 한편, 클래스 B형은 메탈로-β-락타마제로 크게 구별되고, 각각 상이한 메커니즘에 의해 β-락탐제를 가수분해하는 것으로 알려져 있다.
최근 들어, 기질 영역을 확장한 클래스 A형(ESBL) 및 클래스 D형의 세린-β-락타마제나 클래스 B형의 메탈로-β-락타마제의 산생에 의해, 세펨이나 카르바페넴을 포함하는 많은 β-락탐제에 고도 내성화된 그램 음성균의 존재가 임상상 문제로 되고 있다. 특히 메탈로-β-락타마제는, 그램 음성균의 다제내성화의 한 요인으로서 알려져 있다. 메탈로-β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 중 정도의 활성을 나타내는 세펨 화합물이 공지되어 있는데(예: 특허문헌 1 및 비특허문헌 1), 더욱 강한 항균 활성, 특히 각종 β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 유효한 세펨 화합물의 개발이 요망되고 있다.
항그램 음성균 활성이 높은 항균제의 하나로서는, 분자 내에 카테콜기를 갖는 세펨 화합물이 공지이다(예: 비특허문헌 2 내지 4). 그의 작용은, 카테콜기가 Fe3 +과 킬레이트체를 형성하기 때문에, 상기 화합물이 세포막 상의 Fe3 + 수송계(tonB-dependent iron transport system)를 통해 효율적으로 균체 내에 도입되는 것에 의한다. 이것으로부터, 세펨 골격의 3위치 측쇄 또는 7위치 측쇄 부위에, 카테콜기 또는 그와 유사한 구조를 갖는 화합물의 연구가 행하여져 왔다.
특허문헌 2 내지 8 및 비특허문헌 5에는, 7위치 측쇄의 부분 구조를 갖고, 세펨 골격에 4급 염 구조를 갖는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들 문헌에서는, 피리디늄 구조만이 기재되어 있고, 대부분이 7위치에 포름아미드기를 갖는 것이 개시되어 있을 뿐이다. 또한, 예를 들어 특허문헌 2가 개시하는 것은 대부분이 페니실린 골격의 것이다.
비특허문헌 1 및 특허문헌 8 내지 12, 15는 세펨 골격의 3위치 측쇄 부위에 카테콜을 갖는 카테콜형 유도체, 특허문헌 10, 11, 13, 14에는, 세펨 골격의 3위치 측쇄 부위에 히드록시피리돈기를 갖는 의사 카테콜형 유도체가 기재되어 있다. 특허문헌 16 및 17은 4급 암모늄기를 갖는 세펨 화합물을 개시하고 있지만, 카테콜형 유도체는 기재하고 있지 않다.
또한, 분자 내에 카테콜기를 갖는 세펨 화합물을 기재하고 있는 상기 문헌에는, 클래스 B형의 메탈로-β-락타마제에 관한 기재나 클래스 B형을 포함하는 광범위한 그램 음성균에 대한 구체적인 항균 활성의 기재는 없다.
비특허문헌 7은, 페니실린 골격의 3위치에 테트라졸릴기를 갖는 페니실린계 화합물이 β-락타마제에 대하여 우수한 안정성을 갖는 것을 기재하고 있지만, 세펨 골격의 4위치에 테트라졸릴기를 갖는 세펨 화합물에 대해서는 기재하고 있지 않다.
특허문헌 18, 19, 20 및 비특허문헌 6은, 세펨 골격의 4위치에 테트라졸릴기를 갖는 세펨 화합물을 기재하고 있지만, 3위치 측쇄 부위에 4급 암모늄기를 갖는 화합물은 기재하고 있지 않다.
또한, 본 출원인에 의해 카테콜 타입의 치환기를 갖는 세펨 화합물의 출원이 행해졌다(특허문헌 21 내지 24). 이 중, 특허문헌 22 내지 24는 본원의 우선일 후에 공개되었다. 단, 이들 출원에는, 세펨 골격의 4위치에 테트라졸릴기를 갖는 화합물은 개시되어 있지 않다.
어플라이드 마이크로바이올로지 앤드 바이오테크놀로지(Applied Microbiology and Biotechnology) (1994), 40(6), 892-7
더 저널·오브·안티바이오틱스(The Journal of Antibiotics), 61권, 36 내지 39 페이지(2008년)
더 저널·오브·안티바이오틱스(The Journal of Antibiotics), 43권, 1617 내지 1620 페이지(1990년)
더 저널·오브·안티바이오틱스(The Journal of Antibiotics), 42권, 795 내지 806 페이지(1989년)
더 저널·오브·안티바이오틱스(The Journal of Antibiotics), 40권, 646 내지 651 페이지(1987년)
아메리칸 리뷰 오브 레스퍼러토리 디지즈(American Review of Respiratory Disease) (1990), 141(3), 672-7
더 저널·오브·안티바이오틱스(The Journal of Antibiotics), 39권, 76 내지 89 페이지(1986년)
본 발명은 그램 음성균 및/또는 그램 양성균을 포함하는 다양한 세균에 대하여 강력한 항균 스펙트럼을 나타내는 세펨 화합물을 제공한다.
바람직하게는, β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내는 세펨 화합물을 제공한다. 보다 바람직하게는, 다제내성균, 특히 클래스 B형의 메탈로-β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내는 세펨 화합물을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 기질 특이성 확장형 β락타마제(ESBL) 산생균에 대해서도 효과적인 항균 활성을 나타내는 세펨 화합물을 제공한다. 또한, 4위치에 카르복실기를 갖는 세펨 화합물에 대하여 내성을 갖는 균주에 대하여 항균 작용을 갖는 세펨 화합물을 제공한다.
본 발명은, 적어도 이하의 구조적 특징을 가짐으로써 상기 과제를 해결한 세펨 화합물을 제공한다.
(항목 1)
식 (I)로 나타내는 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염:
[식 중,
W는 -CH2-, -S- 또는 -O-이고,
a) W가 -CH2-일 때는, U는 -CH2-, -S-, -S(=O)- 또는 -O-이거나 또는
b) W가 -S- 또는 -O-일 때는, U는 -CH2-이고,
L은 -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2-이고,
R1은 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 복소환식기이고,
R2A 및 R2B에 대해서는,
a) R2A가 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노기, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 히드록실기, 또는 치환기를 갖고 있는 카르보닐옥시기이고,
R2B가 수소 원자이거나, 또는
b) R2A 및 R2B가 일체가 되어, 치환 또는 비치환된 메틸리덴기, 또는 치환 또는 비치환된 히드록시이미노기를 형성하고,
R3은 수소 원자, -OCH3 또는 -NH-CH(=O)이고,
R11은 카르복실 이온(-COO-)의 등배전자(bioisoster)이고,
E는 치환 또는 비치환된 1 이상의 4급 암모늄 이온을 포함하는 2가의 기이고,
R10은 R12 또는 이하의 식:
로 나타내는 기이고,
여기서,
환 A는 벤젠환, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 갖는 6원의 방향족 복소환이고,
k는 2 내지 5의 정수이고,
R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -CN, -C(=O)-R5, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR5 또는 -OR5이고,
R5는 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고,
G는 단결합, 치환 또는 비치환된 저급 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐렌기, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알키닐렌기이고,
B는 단결합, 또는 적어도 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환식기이고,
D는 단결합, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-, -NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-NR6-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-NR6-, -NR6-S(=O)2-, -NR6-CH2-, -CH2-NR6- 또는 -S(=O)2-이고,
R6은 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬기이고,
R12는 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 카르복실기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 치환 또는 비치환된 아실기, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기이다]
(항목 2)
R10이 식:
으로 나타내는 기인, 항목 1에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 3)
R10이 R12(R12는 항목 1과 동일한 의미임)로 나타내는 기인, 항목 1에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 4)
G가 단결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(iPr)- 또는 -CH2-CH(Ph)-(식 중, iPr은 이소프로필기, Ph는 페닐기를 나타냄)인, 항목 1 또는 2에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 5)
B가 단결합 또는 식:
(여기서, 좌측의 결합손은 G와의 결합을 나타내고, 우측의 결합손은 D와의 결합을 나타냄)인, 항목 1, 2 및 4 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 6)
D가 단결합, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-, -NR6-C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)- 또는 -C(=O)-NR6-(식 중, R6은 항목 1과 동일한 의미임)인, 항목 1, 2, 4 및 5 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 7)
식:
가 식:
(식 중, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -CN, -C(=O)-R5, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR5 또는 -OR5이고, R5는 항목 1과 동일한 의미임)인, 항목 1, 2, 4 및 5 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 8)
식:
가 식:
인, 항목 7에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 9)
식:
가 식:
인, 항목 7에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 10)
E가 식:
(식 중, 파선은, 환 내의 결합을 나타내고, 양이온성 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타내되, 단, R10이 양이온성 질소 원자와 결합하고 있을 경우, 파선은 존재하지 않고, R10이 양이온성 질소 원자와 결합하고 있지 않은 경우, 파선은 양이온성 질소 원자와 인접 원자간의 단결합을 나타내거나 또는 양이온성 질소 원자와 인접 원자 이외의 환 구성 원자간의 저급 알킬렌기를 나타냄)로 나타내는, 적어도 질소 원자를 1개 갖는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 단환식 또는 축합환식의 4급 암모늄기인, 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 11)
E가 식:
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타내고, p는 1 내지 3의 정수이고, n은 1 또는 2의 정수이고, RX는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 저급 알킬기임)에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기인, 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 12)
E가 식 (1) 내지 (7), (10) 내지 (12), (14), (25) 내지 (29), (31), (41) 내지 (44), (47), (50), (52), (53), (64) 및 (73)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 11에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 13)
E가 식 (3), (10) 내지 (12), (26) 내지 (28), (31), (41), (42), (53), (64) 및 (73)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 항목 11에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 14)
E가 식:
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타냄)에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기인, 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 15)
E-R10이
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, R12는 항목 1과 동일한 의미임)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기인, 항목 1에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 16)
E-R10이
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타냄)인, 항목 1에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 17)
카르복실 이온(-COO-)의 등배전자가
(여기서, R13은 수소, 히드록실기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 저급 알케닐옥시기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시기, 시아노, 니트로, 이미노, 머캅토, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 복소환식기 및 -CO2R17로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R17은 수소, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며, R14는 전자 흡인성을 갖는 기임)에서 선택되는, 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 18)
카르복실 이온(-COO-)의 등배전자가 식:
로 나타내는 기인, 항목 17에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 19)
U가 -S-인, 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 20)
W가 -CH2-인, 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 21)
R3이 수소 원자 또는 -OCH3인, 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 22)
R1이 치환 또는 비치환된 페닐기인, 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 23)
R1이 식:
(식 중, X는 N, C(-H) 또는 C(-Cl)임)으로 나타내는, 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 24)
X가 N인, 항목 23에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 25)
X가 C(-H) 또는 C(-Cl)인, 항목 23에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 26)
R2A가 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노기, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 히드록실기, 또는 치환기를 갖고 있는 카르보닐옥시기이고, R2B가 수소 원자인, 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 27)
R2A가
이하에 나타내는 치환 아미노기
이하에 나타내는 치환 아미노술포닐기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄);
이하에 나타내는 치환 카르바모일기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄); 또는
이하에 나타내는 치환 카르보닐옥시기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄)인, 항목 1 내지 26 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 28)
R2A 및 R2B가 일체가 되어
이하에 나타내는 치환 메틸리덴기
이하에 나타내는 치환 히드록시이미노기
(식 중, R9는 치환 또는 비치환된 저급 알킬기임)인, 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 29)
R2A 및 R2B가 일체가 되어
이하에 나타내는 치환 히드록시이미노기
(식 중, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 복소환식기이거나, 또는
R7 및 R8은 인접 원자와 일체가 되어서 치환 또는 비치환된 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 복소환을 형성하고 있을 수도 있고,
Q는 단결합, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환, 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환이고,
m은 0 내지 3의 정수를 나타냄)인, 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
(항목 30)
항목 1 내지 29 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(항목 31)
항균 작용을 갖는, 항목 30에 기재된 의약 조성물.
(항목 32)
식:
(식 중, Y는 탈리기이고, U, R3 및 L은 항목 1과 동일한 의미이고,
식:
로 나타내는 기가 이하의 식:
으로 나타내는 기 또는 식:
로 나타내는 기 중 어느 하나이며,
P1은 이미노 보호기임)로 나타내는 화합물 또는 그의 염.
(항목 33)
P1이 벤즈히드릴기, 파라메톡시벤질기, 트리틸기, 2,6-디메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기인, 항목 32에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(항목 34)
식:
(식 중, Y는 탈리기이고, U, R3 및 L은 항목 1과 동일한 의미이고,
식:
로 나타내는 기가 이하의 식:
으로 나타내는 기 또는 식:
로 나타내는 기 중 어느 하나이며,
P2는 이미노 보호기임)로 나타내는 화합물 또는 그의 염.
(항목 35)
P2가 벤즈히드릴기, 파라메톡시벤질기, 트리틸기, 2,6-디메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기인, 항목 34에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(항목 36)
항목 1 내지 29 중 어느 하나에 기재된 화합물, 에스테르체, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상의 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 감염증의 치료 방법.
(항목 37)
감염증의 치료를 위한, 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 기재된 화합물, 에스테르체, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상의 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 이하 중 어느 하나의 특징을 갖는 점에서 의약품으로서 유용하다.
1) 그램 음성균 및/또는 그램 양성균을 포함하는 다양한 세균에 대하여 강력한 항균 스펙트럼을 나타낸다.
2) β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타낸다.
3) 다제내성균, 특히 클래스 B형의 메탈로-β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타낸다.
4) 기질 특이성 확장형 β락타마제(ESBL) 산생균에 대하여 강한 항균 활성을 나타낸다.
5) 기존의 세펨제 및/또는 카르바페넴제와 교차 내성을 나타내지 않는다.
6) 생체 내에 투여 후에, 발열 등의 부작용을 나타내지 않는다.
이하, 본 발명에 대해서, 발명의 실시 형태를 설명한다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, 단수형의 표현(예를 들어, 영어의 경우에는 "a", "an", "the" 등, 다른 언어에서의 대응하는 관사, 형용사 등)은 특별히 언급하지 않는 한, 그의 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미로 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 그 밖에 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함해서)가 우선한다. 이하에, 본 명세서에서 구체적으로 사용되는 용어에 대해서 구체적인 정의를 기재한다.
본 명세서에서의 각 용어는, 단독 또는 다른 용어와 조합되어, 이하와 같이 정의된다.
"할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 바람직하게는 불소, 염소, 브롬이며, 더욱 바람직하게는 염소다.
"저급 알킬기"란, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 포함하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다.
"저급 알킬렌기"란, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 또는 2의 직쇄상 알킬렌기를 포함하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌 등을 들 수 있다.
"저급 알케닐렌기"란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄상 알케닐렌기를 포함하고, 예를 들어 비닐렌, 알릴렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 프레닐렌, 부타디에닐렌, 펜테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥세닐렌, 헥사디에닐렌 등을 들 수 있다.
"저급 알키닐렌기"란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄상의 알키닐렌기를 포함하고, 예를 들어 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등을 들 수 있다.
"할로 저급 알킬기"란, 상기 "저급 알킬기"의 임의의 위치에서 1 이상의 상기 "할로겐"으로 치환되어 있는 기이며, 예를 들어 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 모노브로모메틸, 모노플루오로에틸, 모노클로로에틸, 클로로디플루오로메틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸이다.
"치환 또는 비치환된 아미노기" 또는 "치환 또는 비치환된 카르바모일기"의 치환기로서는,
치환 또는 비치환된 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 카르바모일알킬(예: 카르바모일메틸), 모노 또는 디 저급 알킬카르바모일 저급 알킬(예: 디메틸카르바모일에틸), 히드록시 저급 알킬, 복소환 저급 알킬(예: 모르폴리노에틸, 테트라히드로피라닐에틸), 알콕시카르보닐 저급 알킬(예: 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸), 모노 또는 디 저급 알킬아미노 저급 알킬(예: 디메틸아미노에틸);
저급 알콕시 저급 알킬(예: 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 이소프로폭시에틸 등));
아실(예: 포르밀, 치환 또는 비치환된 저급 알킬카르보닐(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일, 메톡시에틸카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐, 알콕시카르보닐아세틸(예: 에톡시카르보닐메틸카르보닐)), 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐(예: 메톡시에틸카르보닐), 저급 알킬카르바모일 저급 알킬카르보닐(예: 메틸카르바모일에틸카르보닐), 치환 또는 비치환된 아릴카르보닐(예: 벤조일, 톨루오일));
치환 또는 비치환된 아릴알킬(예: 벤질, 4-플루오로벤질);
히드록시;
치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐(예: 메탄술포닐, 에탄술포닐, 이소프로필술포닐, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐, 벤질술포닐, 메톡시에틸술포닐);
치환기로서 저급 알킬 또는 할로겐을 가질 수도 있는 아릴술포닐(예: 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐, 4-플루오로벤젠술포닐),
시클로알킬(예: 시클로프로필);
치환기로서 저급 알킬을 가질 수도 있는 아릴(예: 페닐, 톨릴);
저급 알킬아미노술포닐(예: 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐);
저급 알킬아미노카르보닐(예: 디메틸아미노카르보닐);
저급 알콕시카르보닐(예: 에톡시카르보닐);
시클로알킬카르보닐(예: 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
치환 또는 비치환된 술파모일(예: 술파모일, 메틸술파모일, 디메틸술파모일);
저급 알킬카르보닐아미노(예: 메틸카르보닐아미노);
헤테로사이클(예: 모르폴리노, 테트라히드로피라닐);
치환 또는 비치환된 아미노(예: 모노 또는 디알킬아미노(예: 디메틸아미노), 포르밀아미노) 등을 들 수 있다.
상기한 "치환 아미노기" 또는 "치환 카르바모일기"는, 이들 치환기로 일치환 또는 이치환될 수도 있다.
"저급 알케닐기"는, 상기 "저급 알킬기"에 1개 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 의미하고, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 2 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4개의 알케닐이다.
"치환 또는 비치환된 아미노기" 또는 "치환 또는 비치환된 카르바모일기"의 아미노기는, 아미노기의 2개의 치환기가 인접하는 질소 원자와 함께 황 원자 및/또는 산소 원자를 환 내에 함유하고 있을 수도 있는 질소 함유 헤테로사이클(바람직하게는 5 내지 7원환이며, 또한 바람직하게는 포화임)을 형성할 수도 있고, 상기 환은 옥소 또는 히드록시로 치환되어 있을 수도 있다. 환을 형성하는 황 원자가 있는 경우, 상기 황 원자는 옥소로 치환되어 있을 수도 있다. 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피페리디노, 2-옥소피롤리디노, 4-히드록시모르폴리노 등의 5원 또는 6원의 환 등이 바람직하다.
"치환 또는 비치환된 저급 알킬기"의 치환기로서는, 치환기군 α에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다. 복수의 치환기군 α로 치환될 경우, 치환기군 α는 동일하거나 상이해도 좋다.
"치환 또는 비치환된 저급 알킬렌기", "치환 또는 비치환된 저급 알케닐렌기" 및 "치환 또는 비치환된 저급 알키닐렌기"의 치환기로서는, 치환기군 α에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다. 복수의 치환기로 치환될 경우, 치환기는 동일하거나 상이해도 좋다.
"치환 또는 비치환된 아미노술포닐기"의 치환기로서는, 치환된 저급 알킬, 및 치환기군 α에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
"치환 또는 비치환된 저급 알킬옥시카르보닐기"의 치환기로서는, 치환기군 α에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
"치환기를 갖고 있는 카르보닐옥시기("-O-C(=O)-치환기"를 의미함)"의 치환기로서는, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 복소환식기, 치환기로서 복소환식기를 갖는 아미노, 및 치환기군 α에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
"치환 또는 비치환된 카르복실기"의 치환기로서는, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 및 치환 또는 비치환된 복소환식기에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
"치환 또는 비치환된 아실기"는, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 복소환식기가 치환된 카르보닐기를 의미한다.
"치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 단환식 또는 축합환식의 4급 암모늄기"의 치환기로서는, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 및 치환기군 α에서 선택되는 1 이상의 기, 또는 2개 이상의 치환기가 일체가 되어 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하는 것을 들 수 있다.
여기서 "치환기군 α"란, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 이미노, 히드록시이미노, 저급 알콕시이미노, 저급 알킬티오, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 히드록시 저급 알킬카르바모일, 술파모일, 저급 알킬술파모일, 저급 알킬술피닐, 시아노, 니트로, 탄소환식기 및 복소환식기로 이루어지는 군이다.
"저급 알콕시기", "히드록시 저급 알콕시기", "저급 알콕시 저급 알콕시기", "저급 알킬아미노기", "저급 알콕시이미노기", "저급 알킬티오기", "저급 알킬카르바모일기", "히드록시 저급 알킬카르바모일기", "저급 알킬술파모일기", "저급 알킬술피닐기", "저급 알킬옥시카르보닐기", "저급 알킬술포닐기"에서의 저급 알킬 부분도, 상기 "저급 알킬기"와 동일한 의미이다.
"저급 알케닐옥시기"에서의 저급 알케닐 부분도, 상기 "저급 알케닐기"와 동일한 의미이다.
"아릴옥시기"에서의 아릴 부분도, 후술하는 "아릴"과 동일한 의미이다.
"치환 또는 비치환된 저급 알킬기"에서의 치환기의 바람직한 형태로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 히드록시 메톡시, 히드록시에톡시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 아세틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이미노, 히드록시이미노, 메톡시이미노, 메틸티오, 카르바모일, 메틸카르바모일, 히드록시메틸카르바모일, 술파모일, 메틸술파모일, 저급 알킬술파모일, 시아노, 니트로, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 피리딜, 모르폴리닐 등을 들 수 있다.
"치환 또는 비치환된 저급 알킬기"의 바람직한 형태로서는, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 벤질, 페네틸, 4-히드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-카르복시벤질 등을 들 수 있다.
"탄소환식기"로서는, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 비방향족 축합 탄소환식기 등을 포함한다.
"시클로알킬"이란 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 8의 탄소환식기이며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 등을 포함한다.
"시클로알케닐"이란, 상기 시클로알킬환 중의 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖고 있는 것을 포함하고, 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵티닐, 시클로옥티닐 및 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
"아릴"이란, 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난톨릴 등을 포함하고, 특히 페닐이 바람직하다.
"방향족 탄소환"이란, 상기 아릴로부터 유도되는 환을 의미한다.
"방향족 복소환"이란, O, S 및 N에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 2환 이상의 방향족 환을 의미한다.
2환 이상의 방향족 복소환식기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 복소환에 상기 "방향족 탄소환"이 축합된 것도 포함한다.
"비방향족 탄소환식기"란, 상기 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"에서 선택되는 기를 포함하고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵티닐, 시클로옥티닐 및 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
"비방향족 축합 탄소환식기"란, 상기 "시클로알킬", "시클로알케닐" 및 "아릴"에 대하여 상기 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"에서 선택되는 1개 이상의 환상기가 축합된 기를 포함하고, 구체적으로는 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 플루오레닐 등을 들 수 있다.
"복소환식기"로서는, O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 복소환식기를 포함하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라디닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등의 5 내지 6원의 헤테로아릴; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 디히드로벤조푸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤즈옥사진, 테트라히드로벤조티에닐 등의 2환의 축합 복소환식기; 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아디닐, 페녹사티이닐, 페녹사디닐, 디벤조푸릴, 이미다조퀴놀릴 등의 3환의 축합 복소환식기; 디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥사티오라닐, 아제티디닐, 티아닐, 티아졸리딘, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사지닐, 헥사히드로아제피닐, 테트라히드로디아제피닐 등의 비방향족 복소환식기를 포함한다. 바람직하게는 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 비방향족 복소환식기다. 보다 바람직하게는 5 내지 6원의 헤테로아릴이다.
"비방향족 복소환식기"란, 상기 "복소환식기" 중, 방향족성을 나타내지 않는 기를 의미한다.
"치환 또는 비치환된 탄소환식기", "치환 또는 비치환된 복소환식기", "치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기" 및 "치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기"의 치환기로서는, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환기군 α에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
"치환 또는 비치환된 탄소환식기", "치환 또는 비치환된 복소환식기", "치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기" 및 "치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기"에서의 치환기의 바람직한 형태로서는, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 아세틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이미노, 히드록시이미노, 메톡시이미노, 메틸티오, 카르바모일, 메틸카르바모일, 히드록시메틸카르바모일, 술파모일, 메틸술파모일, 저급 알킬술파모일, 시아노, 니트로, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 피리딜, 모르폴리닐 등을 들 수 있다.
"질소 원자를 1 내지 3개 갖는 6원의 방향족 복소환"으로서는, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진 등을 들 수 있다.
"질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환식기"로서는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라디닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등을 들 수 있다.
이하에 식 (I)의 각 부위에서의 예 또는 형태를 나타내지만, 본 발명의 범위는 하기에 기재되는 것에 한정되지 않는다.
W는 -CH2-, -S- 또는 -O-이다. 바람직하게는 -CH2-이다.
W가 -CH2-일 때는, U는 -CH2-, -S-, -S(=O)- 또는 -O-이며, 바람직하게는 U는 -S- 또는 -S(=O)-이다. 더욱 바람직하게는, U는 -S-이다.
W가 -S- 또는 -O-일 때는, U는 -CH2-이다.
"L"은 -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2-이다. 바람직하게는, L은 -CH2-이다. 여기서, L에서의 탄소 원자간의 이중 결합의 결합 양식은 시스 결합, 트랜스 결합, 또는 그의 혼합 중 어느 것이어도 좋다.
R1의 "치환 또는 비치환된 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 복소환식기"의 예로서는, 예를 들어 페닐, 히드록시페닐, 치환기로서 할로겐을 갖는 페닐, 아미노티아졸, 치환기로서 할로겐을 갖는 아미노티아졸, 아미노티아디아졸, 티오펜, 푸란, 벤조티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 아미노피리딘 등을 들 수 있다.
바람직한 예로서는, 이하에 나타내는 기를 들 수 있다.
R2B이 수소 원자일 경우, R2A의 예로서는, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노기, -COOH, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 히드록실기, 또는 치환기를 갖고 있는 카르보닐옥시기를 들 수 있다. 예를 들어, 
의 바람직한 예로서는,
이하에 나타내는 치환 아미노기
이하에 나타내는 치환 아미노술포닐기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄);
이하에 나타내는 치환 카르바모일기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄); 또는
이하에 나타내는 치환 카르보닐옥시기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄) 등을 들 수 있다.
또는, R2A 및 R2B는 일체가 되어서 치환 또는 비치환된 메틸리덴기
(R9는 치환 또는 비치환된 저급 알킬임)을 형성해도 좋다.
바람직하게는, 
이다.
또한, R2A 및 R2B는 일체가 되어 이하에 나타내는 치환 또는 비치환된 치환 히드록시이미노기
(식 중, R9는 상기와 동일한 의미임)을 형성해도 좋다.
바람직하게는, 
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)이다.
"R7 및 R8"의 예로서는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 히드록시, 카르복시, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-카르복시벤질, 3,4-디히드록시벤질, 페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라디닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등을 들 수 있다.
R7 및 R8의 바람직한 조합은, (R7, R8)이 (수소 원자, 수소 원자), (메틸, 수소 원자), (수소 원자, 메틸), (메틸, 메틸), (에틸, 수소 원자), (수소 원자, 에틸), (에틸, 에틸), (페닐, 수소 원자), (수소 원자, 페닐), (디히드록시페닐, 수소 원자), (수소 원자, 디히드록시페닐), (카르복시메틸, 수소 원자), (수소 원자, 카르복시메틸), (카르복시에틸, 수소 원자), (수소 원자, 카르복시에틸), (히드록시에틸, 수소 원자), (수소 원자, 히드록실에틸), (카르바모일메틸, 수소 원자), (수소 원자, 카르바모일메틸), (트리플루오로메틸, 수소 원자), (카르복시, 수소 원자), (카르바모일에틸, 수소 원자), (벤질, 수소 원자), (디히드록시벤질, 수소 원자) 등을 들 수 있다.
상기 치환 히드록시이미노기의 바람직한 예로서는, 예를 들어 이하의 기를 들 수 있다.
상기 치환 히드록시이미노기의 보다 바람직한 예로서, 이하의 기를 들 수 있다.
또한, "R7 및 R8이 인접 원자와 일체가 되어서 치환 또는 비치환된 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 복소환을 형성"하는 경우에는,
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)에서의 R7 및 R8이, 환 상에 치환기군 α에서 선택되는 기를 가질 수도 있는 시클로알칸, 시클로알켄, 또는 비방향족 복소환을 형성하고 있을 수도 있다. 예를 들어, 
는 환 상에 치환기군 α에서 선택되는 기를 가질 수도 있는 이하의 식:
"Q"의 예로서는, 단결합, 페닐, 피리딜 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 단결합이다.
"m"은 0 또는 1의 정수가 바람직하고, 0의 정수가 특히 바람직하다.
이 형태에서의 바람직한 예로서는, 예를 들어 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "등배전자"란, 유사한 생물학적 특성을 초래하는 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 기를 의미한다. 따라서, 본 발명의 "카르복실 이온(-COO-)의 등배전자"는, 카르복실 이온에 의해 초래되는 생물학적 특성과 유사한 생물학적 특성을 초래하는 임의의 기를 의미한다. 구체적으로는, "카르복실 이온(-COO-)"과 화학 구조가 비교적 근사하고, 산성도, 수용성 및/또는 체내 동태 등의 물성면에서 "카르복실 이온(-COO-)"과 거의 동등한 경향이 기대되며, 산성 프로톤을 갖는 기를 의미한다. 상기 산성 프로톤 부분은 염(예: 알칼리 금속염(예: Na염))을 형성하고 있을 수도 있다. 그것들은 예를 들어, J. Med. Chem. 1992, 35, 1176-1183, J. Med. Chem. 1993, 36, 2485-2493, J. Med. Chem. 1992, 35, 3691-3698, J. Med. Chem. 1995, 38, 617-628, Med. Res. Rev. 1983, 3, 91-118, J. Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No. 1, 41-44, 1994 등에 소개되어 있다. 바람직하게는, 이하로 이루어지는 군:
(여기서, R13은 수소, 히드록실기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 저급 알케닐옥시기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시기, 시아노, 니트로, 이미노, 머캅토, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 복소환식기 및 -CO2R17로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R17은 수소, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐이며, R14는 전자 흡인성을 갖는 기임)에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 
이다.
R14는 전자 흡인성을 갖는 기이면 특별히 한정은 없지만, 바람직한 예로서, 불소, -CHF2, -CF3, -CONH2, -CN, -C=N-OH, -SO2CH3 또는 -SO2NH2 등을 들 수 있다.
"R3"은 수소 원자 또는 -OCH3이 바람직하고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
E는, 치환 또는 비치환된 1 이상의 4급 암모늄 이온을 포함하는 2가의 기이며, 바람직하게는 상기 식 (1) 내지 (73)에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기이다. "식 (1) 내지 (73)에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기"란, 각 환식 기의 탄소 원자 상의 수소 원자가, 치환 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환기군 α에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 이상의 기로 치환된 것을 포함한다. 치환기의 바람직한 형태로서는, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실, 카르복실, 메톡시, 에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 아세틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이미노, 히드록시이미노, 메톡시이미노, 메틸티오, 카르바모일, 메틸카르바모일, 히드록시메틸카르바모일, 술파모일, 메틸술파모일, 저급 알킬술파모일, 시아노, 니트로, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 피리딜, 모르폴리닐 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 형태는, 비치환 또는 히드록실기로 일치환 또는 이치환된 환이다. 히드록실기로 일치환 또는 이치환된 환은, 그 밖의 치환기로 더 치환되어 있을 수도 있다.
E는 "치환 또는 비치환된 1 이상의 4급 암모늄 이온을 포함하는 2가의 기"인데, E의 더욱 바람직한 예로서는, 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
식:
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타내고, p는 1 내지 3의 정수이고, n은 1 또는 2의 정수이며, RX는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 저급 알킬기임)에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기가 바람직하다.
상기 식 중, 식 (1) 내지 (7), (10) 내지 (12), (14), (25) 내지 (29), (31), (41) 내지 (44), (47), (50), (52), (53), (64) 및 (73)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기가 더욱 바람직하다.
특히, 식 (3), (10) 내지 (12), (26) 내지 (28), (31), (41), (42), (53), (64) 및 (73)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기가 바람직하다.
또한, 이하의 예도 바람직하다.
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
본 발명에서는, E는 치환 또는 비치환된 1 이상의 4급 암모늄 이온을 포함하는 2가의 기인데,
1) E가 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환을 포함하고, 그 방향족 환 상의 인접하는 2개의 탄소 원자에 각각 히드록실기가 결합하고 있는 경우와
2) E가 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환을 포함하지 않은 경우나, 또는 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환을 포함하고 그 방향족 환 상의 인접하는 2개의 탄소 원자에 각각 히드록실기가 결합하고 있지 않은 경우로 나뉘어진다.
E가 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환을 포함하고, 그 방향족 환 상의 인접하는 2개의 탄소 원자에 각각 히드록실기가 결합하고 있는 경우, E의 바람직한 예로서는 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타냄)
E가 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환을 포함하고, 그 방향족 환 상의 인접하는 2개의 탄소 원자에 각각 히드록실기가 결합하고 있는 경우, E-R10의 바람직한 예로서는 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, R12는 항목 1과 동일한 의미임)
E가 방향족 탄소환 또는 방향족 복소환을 포함하고, 그 방향족 환 상의 인접하는 2개의 탄소 원자에 각각 히드록실기가 결합하고 있는 경우, E-R10의 더욱 바람직한 예로서는 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타냄)
R10이 -R12인 경우의 예로서는, 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 카르복실기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 치환 또는 비치환된 아실기, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기를 들 수 있다. 바람직하게는, R12는 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬기이다.
R10이
으로 나타내는 경우의 바람직한 형태를 이하에 나타내었다.
G는, 바람직하게는 단결합 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬렌기이다. 보다 바람직하게는, 단결합, 메틸렌 또는 에틸렌이다.
B는, 바람직하게는 단결합 또는 식:
B는, 보다 바람직하게는 단결합이다.
D는, 바람직하게는 단결합, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)2-, -NH-CH2-, -CH2-NH- 또는 -S(=O)2-이다. 보다 바람직하게는, -C(=O)- 또는 -NH-C(=O)-이다.
"-E-G-B-D-"의 바람직한 예로서는, 이하의 식으로 나타내는 것을 들 수 있다.
(식 중, Me는 메틸기를 나타냄)
식:
로 나타내는 기의 바람직한 예는, 예를 들어 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
(식 중, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -CN, -C(=O)-R5, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR5 또는 -OR5임)
식:
으로 나타내는 기의 바람직한 형태로서, 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
식:
로 나타내는 기의 보다 바람직한 형태로서, 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
"R4"의 예로서는, 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, R4는 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 불소 원자, 트리플루오로메틸 또는 염소 원자이다. R4 중 적어도 2개의 R4가 환 A 상의 인접하는 탄소 원자에 각각 결합하면서, 히드록실기인 경우가 특히 바람직하다.
"k"는 2 내지 5의 정수이다. 환 A는 벤젠환 또는 질소 원자를 1 내지 3개 갖는 6원의 방향족 복소환이므로, 예를 들어 A가 벤젠환인 경우에는 k=5가 되며, A가 질소 원자를 3개 갖는 6원의 방향족 복소환인 경우에는 k=2가 된다.
식 (I)의 세펨 골격 상의 치환 위치의 명명은 이하와 같이 한다. 본 명세서 중에서의 3위치 측쇄, 4위치 측쇄 및 7위치 측쇄란, 하기 세펨 골격의 3위치, 4위치 및 7위치에 결합하고 있는 기를 나타낸다.
식 (I)의 에스테르체란, 바람직하게는 7위치 측쇄 상에서의 에스테르체를 포함한다. 7위치 측쇄 상의 카르복실기에서의 에스테르체는, 식:
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
로 나타내는 R1 또는 R2A 또는 R2B의 말단에 있어서, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 치환기를 갖고 있는 카르보닐옥시기 등에서의 카르복실기가 에스테르 구조를 갖고 있는 것(예를 들어, 카르복실(-COOH)인 경우, 카르복실 보호기 등의 에스테르 잔기를 나타내는 Ra와 함께 나타내는 -COORa라는 구조로 나타냄) 등을 들 수 있고, 체내에서 용이하게 대사되어 카르복시 상태가 되는 에스테르를 포함한다.
상기의 카르복실 등의 보호기로서는, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 저, John Wiley & Sons Inc.(1991년) 등에 기재된 방법으로 보호 및/또는 탈보호할 수 있는 기이면 좋고, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, t-부틸), 저급 알킬카르보닐옥시메틸(예: 피발로일), 치환되어 있을 수도 있는 아르알킬(예: 벤질, 벤즈히드릴, 페네틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질), 실릴기(예: t-부틸디메틸실릴, 디페닐 t-부틸실릴) 등을 들 수 있다.
식 (I)의 7위치 측쇄 상의 아미노기에서의 보호체란, 식:
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이며, R1 및/또는 R2A가 아미노기를 갖고 있는 경우, 그의 보호체는 -NHRc라는 식으로 표현되고, 여기에서 Rc는 아미노 보호기를 나타냄)
으로 나타내는, 환 상의 아미노기가 보호되어 있는 구조를 의미한다. 상기 아미노 보호기는, 체내에서 용이하게 대사되어 아미노가 되는 기도 포함한다. 상기 아미노 보호기로서는, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 저, John Wiley & Sons Inc.(1991년) 등에 기재된 방법으로 보호 및/또는 탈보호할 수 있는 기이면 좋고, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐(예: t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 치환되어 있을 수도 있는 아르알카노일(예: 벤조일, p-니트로벤조일), 아실(예: 포르밀, 클로로아세틸) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I)은 특정 이성체에 한정하는 것이 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들어, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
예를 들어, 식 (I)에서의 
은
본 발명 화합물 (I)은, 식 (I)에서의 E에 포함되는 4급 암모늄 이온과, 식 (I)의 4위치의 치환기(즉, -COO-의 등배전자) 사이에서 쌍성 이온(zwitter ion)을 형성한다. 예를 들어, 4위치의 치환기가 테트라졸릴기인 경우, 테트라졸릴기는 음의 전하를 띠고 있지만, 식 (I) 중의 다른 구조 부분으로부터 프로톤을 공여받음으로써, 식 (I)에서의 
가 
으로 나타나는 구조를 나타내는 경우가 있고, 이러한 경우도 본 발명 화합물 (I)에 포함된다. 다른 카르복실 이온(-COO-)의 등배전자의 경우도 마찬가지이다.
또한, 식 (I)에서의 식:
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
은, 예를 들어
(식 중, R4는 상기와 동일한 의미임) 등의 공명 구조를 포함한다.
또한, 식 (I)에서의 E는, 예를 들어
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임) 등의 공명 구조를 포함한다.
식 (I)로 나타내는 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그러한 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소가 포함된다. 식 (I)로 나타내는 화합물은 그러한 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 상기 동위체로 치환된 화합물은 의약품으로서도 유용하며, 식 (I)로 나타내는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 상기 "방사성 표지체"를 제조하기 위한 "방사성 표지화 방법"도 본 발명에 포함되며, 대사 약물 동태 연구, 결합 분석에서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식 (I)로 나타내는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술분야에서 주지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)로 나타내는 트리튬 표지 화합물은, 예를 들어 트리튬을 사용한 촉매적 탈할로겐화 반응에 의해, 식 (I)로 나타내는 특정한 화합물에 트리튬을 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식 (I)로 나타내는 화합물이 적절하게 할로겐 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 다른 트리튬 표지 화합물을 제조하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)을 참조로 할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
식 (I)로 나타내는 화합물의 염이란, 7위치의 카르복실기 및/또는 7위치 측쇄 아미노기가 무기산이나 유기산과 염을 형성하고 있는 것, 및 3위치 측쇄 4급 아민 부위가 카운터 음이온과 염을 형성하고 있는 것을 포함한다.
식 (I)로 나타내는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어 식 (I)로 나타내는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등) 및 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타르타르산, 메탄술폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물(예를 들어, 수화물 등) 및/또는 결정다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 용매화물 및 결정다형도 포함한다. "용매화물"은, 식 (I)로 나타내는 화합물에 대하여 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물 분자 등)와 배위하고 있을 수도 있다. 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써, 그들의 결정다형을 형성하는 경우가 있다.
식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체내(in vivo)에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 식 (I)로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어서 식 (I)로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985에 기재되어 있다. 프로드러그는 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 히드록실기를 갖는 경우에는, 예를 들어 히드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 술포닐 클로라이드, 적당한 술포닐 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시킴으로써 또는 축합제를 사용해서 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체나 술포닐옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들어 CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
식 (I)로 나타내는 화합물의 합성에서, 다음 식:
(식 중, Y는 탈리기이고, U, R3 및 R11은 상기와 동일한 의미이고, P는 상기에서 정의한 보호기임)로 나타내는 화합물(또는 그의 염)은 중간체로서 바람직하다.
탈리기로서는, 할로겐(Cl, Br, I, F), 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등이 예시된다.
하기의 일반적 합성법 및 실시예에 기재한 바와 같이, 식 (I)로 나타내는 본 발명의 화합물은, 상기 중간체의 세펨 골격의 3위치, 4위치 및 7위치에 각각 측쇄 부위를 결합함으로써 얻어진다. 상기 보호기 P로서는, 이하의 일반적 합성에서 기재하는 보호기를 들 수 있는데, 바람직한 예로서는, 벤즈히드릴기, 파라메톡시벤질기, 트리틸기, 2,6-디메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기 등을 들 수 있다.
(일반 합성법)
본 발명에 따른 식 (I)로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다.
식 중, W, U, R1, R2A, R2B, R3, R10, R11, L 및 E는 상기와 동일한 의미이며, P는 보호기를 나타내고, Y는 탈리기(예를 들어, 할로겐(Cl, Br, I, F), 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등)를 나타낸다.
1) 7위치 측쇄 형성: 화합물 (X)의 합성
공정 1
화합물 (VIII)을 화합물 (IX)와 축합 반응시킴으로써, 화합물 (X)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 니트로류(예: 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 20℃, 보다 바람직하게는 약 -60 내지 -20℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
2) 3위치 측쇄 형성: 화합물 (I)의 합성
공정 2
화합물 (X)을 화합물 (XI)과 반응시킨 후, 당업자 주지의 방법에 의해 탈보호 반응시킴으로써, 화합물 (I)을 얻는다. 화합물 (X)과 화합물 (XI)의 반응의 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 니트로류(예: 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -40 내지 0℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
식 (I)로 나타내는 화합물이 4위치에 테트라졸환을 갖는 경우에는, 상기 반응식 1에서 사용하는 화합물 (VIII)을 반응식 2의 수순에 따라서 제조할 수 있다.
식 중, W, U, R3 및 L은 상기와 동일한 의미이며, P는 보호기를 나타내고, Y는 탈리기(예를 들어, 할로겐(Cl, Br, I, F), 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등)를 나타낸다.
공정 1
화합물 (II)의 7위치 측쇄의 아미노기를 당업자 주지의 방법에 의해 보호기로 보호하여, 화합물 (III)을 얻는다. 사용할 수 있는 보호기로서는, 하기에 예시하는 아미노 보호기를 들 수 있다.
공정 2
화합물 (III)의 4위치의 카르복실기를 당업자 주지의 방법에 의해 아미노화하여, 화합물 (IV)를 얻는다. 이 아미노화에는, 미리 보호기로 보호한 아민 화합물을 사용해도 좋고, 아미노화한 후에 4위치 측쇄의 아미노기를 보호해도 좋다. 사용할 수 있는 보호기로서는, 하기에 예시하는 아미노 보호기를 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 물 등 또는 그들의 혼합 용매 등이 예시된다.
반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -80 내지 -40℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
공정 3
화합물 (IV)를 아지화수소, 트리메틸실릴아지드(TMSN3), 아지화수소산염류(예: 아지화나트륨, 테트라n-부틸암모늄아지드, 테트라메틸구아니디늄아지드) 등과 반응시켜서 테트라졸환을 형성시켜, 화합물 (V)를 얻는다.
트리메틸실릴아지드의 사용량은, 화합물 (IV) 1몰에 대하여 통상 약 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 30몰이다. 반응 용매로서는, 예를 들어 물, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올 등), 카르복실산(예: 아세트산 등)을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 10 내지 90℃, 보다 바람직하게는 약 10 내지 50℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
공정 4
화합물 (V)를 당업자 주지의 방법에 의해 탈보호 반응시킴으로써 화합물 (VI)을 얻는다.
공정 5
당업자 주지의 방법에 의해 화합물 (VI)의 3위치 측쇄의 수산기를 할로겐화하여, 화합물 (VII)을 얻는다. 사용할 수 있는 할로겐화제로서는, 예를 들어 포스겐, 트리포스겐 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 니트로류(예: 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -20 내지 30℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
공정 6
화합물 (VII)을 당업자 주지의 방법에 의해 탈보호 반응시킴으로써, 7위치의 아미노 보호기를 탈보호하여, 화합물 (VIIIa)를 얻는다.
또한, 식 (I)로 나타내는 화합물은, 하기에 나타내는 합성법에 의해서도 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2A, R2B, R3, R10, R11, L 및 E는 상기와 동일한 의미이며, U는 S를 나타내고, P는 보호기를 나타내고, Y는 탈리기(예를 들어, 할로겐(Cl, Br, I, F), 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등)를 나타낸다.
1) 7위치 측쇄 형성: 화합물 (XIX)의 합성
공정 1
화합물 (XVIII)을 화합물 (IX)와 축합 반응시킴으로써, 화합물 (XIX)를 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 니트로류(예: 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -60 내지 0℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
공정 2
화합물 (XIX)를 당업자 주지의 산화제(예를 들어 m-클로로과벤조산 등)에 의한 산화 반응을 시켜서, 화합물 (XX)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 니트로류(예: 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 반응 온도는 통상 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -60 내지 -30℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
2) 3위치 측쇄 형성: 화합물 (I)의 합성
공정 3
화합물 (XX)을 화합물 (XI)과 당업자 주지의 방법에 의해 치환 반응시킨 후, 당업자 주지의 환원제(예를 들어, 삼브롬화인 등)에 의해 환원한 후, 탈보호 반응시킴으로써, 화합물 (I)을 얻는다. 화합물 (XX)과 화합물 (XI)의 반응의 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 니트로류(예: 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -40 내지 0℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
식 (I)로 나타내는 화합물이 4위치에 테트라졸환을 갖는 경우에는, 상기 반응식 3에서 사용하는 화합물 (XVIII)을 반응식 4에 나타내는 수순에 따라서 제조할 수 있다.
식 중, R3 및 L은 상기와 동일한 의미이며, U는 S를 나타내고, P는 보호기를 나타내고, Y는 탈리기(예를 들어, 할로겐(Cl, Br, I, F), 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등)를 나타낸다. 또한, 상기 도면 중에서 화합물 (XII)로서 티오펜환을 갖는 화합물을 사용하고 있지만, 특별히 티오펜환에 한정되지 않고, 알킬기나 벤젠환도 상기한 바와 마찬가지로 식 (I)로 나타내는 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
공정 1
화합물 (XII)를 당업자 주지의 방법에 의해 이성화 및 4위치의 카르복실기를 아미노화하여, 화합물 (XIII)을 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 물 등 또는 그들의 혼합 용매 등이 예시된다.
반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -50 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 10 내지 40℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
공정 2
화합물 (XIII)을 당업자 주지의 방법에 의해 탈수해서 화합물 (XIV)를 얻는다(예를 들어, 무수 트리플루오로아세트산(TFAA)을 사용한 탈수 반응).
반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 물 등 또는 그들의 혼합 용매 등이 예시된다.
반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -60 내지 0℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
공정 3
화합물 (XIV)를 아지화수소, 트리메틸실릴아지드(TMSN3), 또는 아지화수소산염류(예: 아지화나트륨, 테트라n-부틸암모늄아지드, 테트라메틸구아니디늄아지드) 등과 반응시켜서 4위치에 테트라졸환을 형성시켜, 화합물 (XV)를 얻는다. 트리메틸실릴아지드를 사용하는 경우, 그 사용량은 화합물 (XIV) 1몰에 대하여 통상 약 1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다. 반응 용매로서는, 예를 들어 물, 알코올류(예: 메탄올, 에탄올 등), 카르복실산(예: 아세트산 등)을 들 수 있다. 반응 온도는 통상, 약 20 내지 150℃, 바람직하게는 약 40 내지 100℃, 보다 바람직하게는 약 60 내지 90℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
공정 4
화합물 (XV)를 당업자 주지의 방법에 의해 보호 반응시킴으로써 테트라졸환의 질소를 보호하여 화합물 (XVI)을 얻는다.
공정 5
당업자 주지의 방법에 의해 화합물 (XVI)을 가수분해 반응시켜서, 7위치 측쇄의 아미드를 아미노기로 한 후, 염산 등의 할로겐화수소산에 의해 처리해서 화합물 (XVIIIa)를 얻는다. 반응 용매로서는, 예를 들어 에테르류(예: 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르류(예: 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸), 할로겐화 탄화수소류(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소류(예: n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드류(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤류(예: 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴류(예: MeCN, 프로피오니트릴), 니트로류(예: 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등이 예시된다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 반응 온도는 통상, 약 -100 내지 100℃, 바람직하게는 약 -50 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -40 내지 30℃이다. 반응 시간은, 사용하는 시약이나 용매나 반응 온도에 따라 상이하지만, 통상 0.5 내지 24시간이다.
상기 반응에 사용할 수 있는 보호기(아미노 보호기, 히드록실 보호기 등)로서는, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 저, John Wiley & Sons Inc.(1991년) 등에 기재되어 있는 보호기를 들 수 있다. 보호기의 도입 및 탈리 방법은, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 저, John Wiley & Sons Inc.(1991년) 참조) 등에 기재된 방법 또는 그것에 준해서 얻을 수 있다. 또한, 각 치환기에 포함되는 관능기의 변환은, 상기 제조법 이외에도 공지된 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock 저(1989년) 등)에 의해서도 행할 수 있고, 본 발명의 화합물 중에는, 이것을 합성 중간체로서 신규 유도체로 더 유도할 수 있는 것도 있다. 상기 각 제조법에서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 적용하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에서는, 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
예를 들어, 아미노 보호기로서는, 프탈이미드, 저급 알콕시카르보닐(부톡시카르보닐(Boc) 등), 저급 알케닐옥시카르보닐(알릴옥시카르보닐(Alloc) 등), 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, (치환)아르알카노일(p-니트로벤조일 등), 아실(포르밀, 클로로아세틸 등), (치환)아르알킬(트리틸 등), 벤즈히드릴(BH) 등이 예시된다.
예를 들어, 히드록실 보호기로서는, 예를 들어 C1-C4알콕시카르보닐(예를 들어, t-부틸옥시카르보닐) 등의 저급 알콕시카르보닐, 할로겐화 (C1-C3)알콕시카르보닐(예를 들어, 2-요오도에틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐) 등의 할로겐화 저급 알콕시카르보닐, 벤젠환에 치환분(군)을 갖는 경우가 있는 페닐(C1-C4)알콕시카르보닐(벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐) 등의 아릴 (저급)알콕시카르보닐, p-메톡시벤질(PMB), 트리(C1-C4)알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴) 등의 트리(저급)알킬실릴, C1-C4알콕시메틸(예를 들어, 메톡시메틸), C1-C4알콕시(C1-C4)알콕시메틸(예를 들어, 2-메톡시에톡시메틸), C1-C4알킬티오메틸(예를 들어, 메틸티오메틸) 등의 치환 메틸, 테트라히드로피라닐 등이 예시된다.
상기에 기재한 탈보호 반응은, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 아세트산 에틸, 아세트산 부틸, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴 또는 그들의 혼합 용매 등의 용매 중, 루이스산(예: AlCl3, SnCl4, TiCl4), 프로톤산(예: HCl, HBr, H2SO4, HCOOH) 등을 사용해서 행하면 된다.
또한 얻어진 화합물 (I)을 더욱 화학 수식해서 에스테르체, 또는 그의 7위치의 티아졸환 상의 아미노에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 합성할 수도 있다.
화합물 (XX)을 당업자 주지의 환원제(예를 들어, 삼브롬화인 등)에 의해 환원한 후, 화합물 (XI)과 반응시키고, 그 후 탈보호 반응시킴으로써, 화합물 (I)을 얻을 수도 있다.
본 발명 화합물은 스펙트럼이 넓은 항균 활성을 가져, 인간을 포함하는 각종 포유 동물에 있어서의 병원성 세균에 의해 발생하는 다양한 질병, 예를 들어 기도 감염증, 요로 감염증, 호흡기 감염증, 패혈증, 신장염, 담낭염, 구강내 감염증, 심내막염, 폐렴, 골수막염, 중이염, 장염, 축농, 창상 감염, 일화견 감염 등의 예방 또는 치료를 위해서 사용될 수 있다.
본 발명 화합물은, 특히 그램 음성균, 바람직하게는 장내 세균과의 그램 음성균(대장균, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아, 프로테우스 등), 호흡기에 정착하는 그램 음성균(헤모필러스, 모락셀라 등) 및 포도당 비발효의 그램 음성균(녹농균, 녹농균 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스, 버크홀데리아, 아시네토박터 등)에 대하여 높은 항균 활성을 나타낸다. 이들 그램 음성균이 산생하는 클래스 A, B, C 및 D에 속하는 β-락타마제에 안정적이며, ESBL 산생균 등의 각종 β-락탐제 내성 그램 음성균에 높은 항균 활성을 갖는다. 특히 IMP형, VIM형, L-1형 등을 포함하는 클래스 B에 속하는 메탈로-β-락타마제에 대해서도 매우 안정하므로, 세펨이나 카르바페넴을 포함하는 각종 β-락탐제 내성 그램 음성균에 대해서도 유효하다. 또한, 본 발명 화합물은 메티실린 감수성 황색 포도상구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴 포도상구균(PRSP) 등을 포함하는 그램 양성균에 대해서도 항균 활성을 갖고 있다. 더욱 바람직한 화합물은, 체내 동태로서 혈중 농도가 높고, 효과의 지속 시간이 길고 및/또는 조직 이행성이 현저하다는 등의 특징도 갖고 있다. 또한 바람직한 화합물은 발열을 나타내지 않거나, 신장 독성을 나타내지 않는 등 부작용 면에서 안전하다. 또한 바람직한 화합물은 수용성이 높아, 특히 주사제로서 적합하다.
본 발명 화합물은, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 의한 경우, 본 발명 화합물은 통상의 제제, 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형제; 물제; 유성 현탁제; 또는 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 액제 중 어느 제형으로서도 사용할 수 있다. 비경구 투여에 의한 경우, 본 발명 화합물은 수성 또는 유성 현탁 주사제, 점비액으로서 사용할 수 있다. 그의 제조시에는, 관용의 부형제, 결합제, 활택제, 수성 용제, 유성 용제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 안정제 등을 임의로 사용할 수 있다. 본 발명의 제제는, 치료 유효량의 본 발명 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 조합(예를 들어 혼합)함으로써 제조된다.
본 발명 화합물은 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제로서 비경구 또는 경구적으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 주사제로서 투여된다. 투여량은, 통상 환자 또는 동물의 체중 1kg당 약 0.1 내지 100mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/일을, 희망에 따라 1일 2 내지 4회로 분할해서 투여하면 좋다. 주사제로서 사용되는 경우의 담체는, 예를 들어 증류수, 생리 식염수 등이며, pH 조절을 위해 염기 등을 사용해도 좋다. 캡슐제, 과립제, 정제로서 사용되는 경우의 담체는 공지된 부형제(예: 전분, 유당, 백당, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제(예: 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등), 활택제(예: 스테아르산마그네슘, 탈크 등) 등이다.
실시예
이하에 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
각 약어의 의미는 이하와 같다.
Ac: 아세틸
Alloc: 알릴옥시카르보닐
BH: 벤즈히드릴
Boc: tert-부톡시카르보닐
Bzh: 벤즈히드릴
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
i-Pr: 이소프로필
mCPBA: m-클로로과벤조산
Me: 메틸
ODS: 옥타데실실릴
PMB: 파라메톡시벤질
t-Bu: tert-부틸
TFA: 트리플루오로아세트산
WSCD: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
(실시예 1)
화합물 I-1의 합성
공정 (1): 화합물 1a→화합물 1b
화합물 1a(54.5g, 200mmol) 및 탄산수소나트륨(42.0g, 500mmol)을 물(1000ml)/아세톤(400ml)의 혼합액에 용해시킨 후, 빙냉 하에, 클로로포름산 알릴(25.6ml, 240mmol)을 첨가하였다. 빙냉 하에서 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축한 후, 아세트산 에틸로 희석하고, 물로 추출하였다. 수층을 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 1b(66.39g, 93％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 1b→화합물 1c
화합물 1b(65.0g, 182mmol)를 염화메틸렌(650ml)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(29.0ml, 219mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 -60℃로 냉각한 후, 4-메톡시벤질아민(59.6ml, 456mmol)의 염화메틸렌(60ml) 용액을 적하하였다. 반응액에 염화메틸렌(200ml)을 첨가한 후, -60℃ 내지 -50℃에서 10분간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/아세토니트릴로 희석하고, 유기층을 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 염화메틸렌/디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출된 결정을 여과 취출해서, 화합물 1c(73.94g, 85％)를 얻었다.
공정 (3): 화합물 1c→화합물 1d
화합물 1c(39.0g, 82mmol)와 피리딘(23.17ml, 287mmol)을 염화메틸렌(400ml)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에서 트리포스겐(12.17g, 41mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반하였다. 빙냉 하에서 트리메틸실릴아지드(12.17g, 41mmol), 메탄올(8.32ml, 205mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 유기층을 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여, 화합물 1d(21.29g, 52％)를 얻었다.
공정 (4): 화합물 1d→화합물 1e
화합물 1d(21.29g, 42.5mmol)를 테트라히드로푸란(300ml)에 용해시킨 후, 3mol/L 황산(284ml, 851mmol)을 첨가하고, 45℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 화합물 1e(19.63g, 101％)를 얻었다. 얻어진 화합물 1e는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 (5): 화합물 1e→화합물 1f
화합물 1e(19.63g, 42.8mmol)와 피리딘(5.18ml, 64.2mmol)을 염화메틸렌(200ml)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에 트리포스겐(5.08g, 17.13mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에 2시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 유기층을 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여, 디이소프로필에테르로 결정화시켜, 화합물 1f(9.15g, 45％)를 얻었다.
공정 (6): 화합물 1f→화합물 1g
화합물 1f(9.15g, 19.18mmol)와 디메돈(8.07g, 57.6mmol)을 염화메틸렌(90ml)에 현탁시킨 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(1.108g, 0.959mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하고, 아세트산 에틸/디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출된 결정을 여과 취출해서 화합물 1g(4.89g, 65％)를 얻었다.
공정 (7): 화합물 1g+화합물 1h→화합물 1i
화합물 1g(2.00g, 5.09mmol)와 화합물 1h(2.30g, 5.35mmol)를 염화메틸렌(20ml)에 용해시킨 후, -40℃로 냉각한 후 디클로로페닐 인산(1.14ml, 7.64mmol)을 첨가하였다. 계속해서 N-메틸모르폴린(1.68ml, 15.27mmol)을 -40℃에서 적하하고, -40℃ 내지 -30℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 0.2mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여, 화합물 1i(3.54g, 87％)를 얻었다.
공정 (8): 화합물 1i+화합물 1k→화합물 I-1
화합물 1i(1.61g, 2.00mmol)의 디메틸포름아미드(4mL) 용액에 요오드화나트륨(600mg, 4.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 화합물 1k(1.05g, 2.00mmol)를 첨가한 후, 0 내지 10℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 빙냉한 티오황산나트륨(2g)을 포함하는 5％ 식염수(40ml)에 천천히 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 물에 현탁시켜서 동결 건조함으로써 화합물 1j를 담황색 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물 1j는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 1j 전량을 염화메틸렌(20ml)에 용해하고, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(3.28ml, 30.0mmol)과 2mol/L 염화알루미늄/니트로메탄 용액(15.00ml, 30.0mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물, 2mol/L 염산 수용액, 아세토니트릴에 용해시킨 후, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 수층에 HP20-SS 수지를 첨가해서 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 ODS 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, 20mmol/L 염산/아세토니트릴로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획에 HP20-SS 수지를 첨가해서 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 HP20-SS 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 물/아세토니트릴로 용리시켰다. 얻어진 목적 화합물의 용액에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 pH=6.0까지 첨가한 후, 드라이아이스를 1조각 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조함으로써 화합물 I-1을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 2)
화합물 I-2의 합성
공정 (1) 화합물 2a+화합물 2b→화합물 I-2
화합물 2a(804mg, 1.00mmol)와 화합물 2b(551mg, 1.00mmol)를 사용해서, 화합물 I-1의 합성의 공정 (8)과 마찬가지로 하여, 화합물 I-2를 합성하였다.
(실시예 3)
화합물 I-3의 합성
공정 (1): 화합물 1g+화합물 3a→화합물 3b
화합물 1g(2.00g, 5.09mmol)와 화합물 3a(3.10g, 5.35mmol)를 사용하여, 화합물 I-1의 합성의 공정 (7)과 마찬가지로 하여, 화합물 3b를 합성하였다.
공정 (2): 화합물 3b+화합물 1k→화합물 I-3
화합물 3b(954mg, 1.00mmol)와 화합물 1k(525mg, 1.00mmol)를 사용하여, 화합물 I-1의 합성의 공정 (8)과 마찬가지로 하여, 화합물 I-3을 합성하였다.
(실시예 4)
화합물 I-4의 합성
공정 (1): 화합물 3b+화합물 4a→화합물 I-4
화합물 3b(954mg, 1.00mmol)와 화합물 4a(537mg, 1.00mmol)를 사용해서, 화합물 I-1의 합성의 공정 (8)과 마찬가지로 하여, 화합물 I-4를 합성하였다.
(실시예 5)
화합물 I-5의 합성
공정 (1): 화합물 5a→화합물 5b
기지 화합물 5a(100mg, 0.252mmol)를 1,4-디옥산(1mL)에 용해시키고, 2탄산 디-tert-부틸(0.076mL, 0.328mmol), 탄산암모늄(30.3mg, 0.315mmol), 계속해서 피리딘(0.010mL, 0.126mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸-테트라히드로푸란 혼합액으로 추출하였다. 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산 에틸로 세정해서 화합물 5b를 백색 고체로서 얻었다(수량 75mg, 수율 75％).
공정 (2): 화합물 5b→화합물 5c
화합물 5b(13.2g, 33.4mmol)를 테트라히드로푸란(135mL)에 현탁시키고, -20℃로 냉각하였다. 용액에 피리딘(8.11mL, 100mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산(7.06mL, 50.1mmol)을 첨가하고, -20℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸을 사용해서 추출하였다. 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 화합물 5c를 주황색 기포상 물질로서 얻었다(수량 13.88g, 정량적).
공정 (3): 화합물 5c→화합물 5d
화합물 5c(273mg, 0.723mmol)를 1,4-디옥산에 용해시키고, 트리메틸실릴아지드(0.192mL, 1.447mmol), 계속해서 디부틸주석 옥시드(18.01mg, 0.072mmol)를 첨가하여 90℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 정제수, 아세트산 에틸을 첨가해서 추출하였다. 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 화합물 5d를 얻었다(수량 169.2mg, 수율 56％).
공정 (4): 화합물 5d→화합물 5e
화합물 5d(85mg, 0.243mmol)를 테트라히드로푸란(1mL)에 용해시키고, 디페닐디아조메탄(47.1mg, 0.243mmol)을 첨가해서 3시간 30분간 교반하였다. 디페닐디아조메탄(11.8mg, 0.606mmol)을 더 첨가해서 35분간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여, 화합물 5e(수량 72mg, 수율 61％)와 화합물 5f를 얻었다. 디페닐메틸기의 위치에 대해서는 1H NMR의 핵 오버하우저(overhauser) 효과에 의해 결정하였다.
공정 (5): 화합물 5e→화합물 5h
오염화인(1.249g, 6.00mmol)을 염화메틸렌(15mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 현탁액에 피리딘(0.53mL, 6.60mmol), 계속해서 화합물 5e(1.689g, 3.00mmol)를 첨가하고, 0℃에서 40분간 교반한 후, 실온으로 승온하여, 몇 분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 메탄올(13.3mL, 328mmol)을 한번에 가하고, 실온으로 승온하였다. 반응액에 정제수(130mL)를 첨가하고, 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하였다.
염화메틸렌층을 중조수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 유기층에 4mol/L 염산-아세트산 에틸 용액(2.25mL, 9mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 15분간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 화합물 5h를 젤리상 물질로서 얻었다(수량 2.02g, 수율 142％). 화합물 5h를 아세토니트릴에 현탁시키고, 스패튤라로 벽면을 문지름으로써 화합물 5h의 종결정(seed crystal)을 얻었다.
별도로, 오염화인(9.12g, 43.8mmol)을 염화메틸렌(130mL)에 현탁시켜, 0℃로 냉각하였다. 그 현탁액에 피리딘(3.90mL, 48.2mmol), 계속해서 화합물 5e(12.8g, 21.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 -40℃로 냉각하고, 메탄올(13.3mL, 328mmol)을 한번에 가하여 실온으로 승온하였다. 반응액에 정제수(130mL)를 첨가하고, 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하였다.
염화메틸렌층을 중조수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 유기층에 4mol/L 염산-디옥산 용액(27.4mL, 109mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 15분간 교반하였다. 반응액에 1,4-디옥산(150mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 전량을 약 30mL로 하였다. 얻어진 용액에 아세토니트릴을 100mL 첨가하고, 상기 화합물 5h의 종결정을 첨가해서 실온에서 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하여, 화합물 5h를 얻었다(수량 7.92g, 수율 73％).
공정 (6): 화합물 5h→화합물 5i
화합물 5h를 염화에틸렌(40mL)에 현탁시켜, -40℃로 냉각하였다. 현탁액에 화합물 1h(3.54g, 8.24mmol)를 첨가하고, 페닐 인산 디클로라이드(1.85mL, 12.36mmol)를 첨가하고, N-메틸모르폴린(3.62mL, 33.0mmol)을 적하하여, -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸을 사용해서 추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 화합물 5i를 얻었다(수량 7.8g, 정량적).
공정 (7): 화합물 5i→화합물 5j
화합물 5i(2.30g, 2.7mmol)를 염화메틸렌(25mL)에 용해시켜, -40℃로 냉각하였다. 그 용액에 m-클로로과벤조산(788mg, 2.97mmol)을 첨가하고, -40℃에서 1시간 15분간 교반하였다. 반응액에 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌을 감압 하에 증류 제거하였다. 농축액으로부터 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 중조수, 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 화합물 5j를 얻었다(수량 1.41g, 수율 60％).
화합물 5j를 에탄올에 현탁시키고, 스패튤라로 벽면에 자극을 부여함으로써 결정을 얻었다.
공정 (8): 화합물 5j→화합물 5l→화합물 I-5
화합물 5j(0.866g, 1.00mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해하고, 10℃로 냉각한 후, 요오드화나트륨(0.3g, 2.00mmol) 및 화합물 5k(521mg, 1.00mmol)를 첨가해서 동일한 온도에서 3시간 35분간 교반하고, 4℃에서 밤새 정치시켰다. 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)를 첨가하여, -40℃로 냉각하고, 삼브롬화인을 첨가하여, -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 5％ 식염수에 가하여, 석출된 잔사를 여과 취출하고, 감압 하에 건조해서 화합물 5l을 분말로서 얻었다.
화합물 5l을 디클로로메탄(15mL)에 용해하여 -40℃로 냉각하고, 아니솔(1.09mL, 10mol), 2mol/L 염화알루미늄 니트로메탄 용액(5mL, 10mmol)을 첨가하고, 0℃에서 50분간 교반하였다. 반응액에 정제수(30mL), 디이소프로필에테르(50mL)를 첨가하였다. 반응액에 아세토니트릴, 2mol/L 염산을 첨가하고, 석출물을 용해시킨 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 물/아세토니트릴/희염산 혼합액으로 추출하고, 합친 수층에 HP20SS를 첨가해서 농축하였다. 농축한 현탁액을 HP20SS/ODS 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 물-아세토니트릴로 용리한 목적물을 포함하는 분획에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 적하하여, pH를 5.3으로 조정하였다. 감압 농축하고, 농축액을 동결 건조시킴으로써 화합물 I-5를 분말로서 얻었다(수량 378mg, 수율 48％).
(실시예 6)
화합물 I-6의 합성
공정 (1): 화합물 5j→화합물 6b→화합물 I-6
화합물 5j(0.866mg, 1mmol)와 화합물 6a(535mg, 1mmol)로부터, 화합물 I-5의 합성의 공정 (8)과 마찬가지의 방법을 사용하여, 화합물 I-6을 얻었다(수량 237mg, 수율 29％).
(실시예 7)
화합물 I-7의 합성
화합물 5j(0.866g, 1.00mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해하고, 요오드화나트륨(0.3g, 2.00mmol), 화합물 1k(525mg, 1.00mmol)를 첨가해서 10℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 화합물 7a를 얻었다.
화합물 7a를 디클로로메탄(15mL)에 용해해서 -40℃로 냉각하고, 아니솔(1.09mL, 10mol), 2mol/L 염화알루미늄 니트로메탄 용액(5mL, 10mmol)을 첨가하여, 0℃에서 50분간 교반하였다. 반응액에 정제수(30mL), 디이소프로필에테르(50mL)를 첨가하였다. 반응액에 아세토니트릴, 2mol/L 염산을 첨가하고, 석출물을 용해시킨 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 물/아세토니트릴/희염산 혼합액으로 추출하고, 합친 수층에 HP20SS를 첨가해서 농축하였다. 농축한 현탁액을 역상 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 물-아세토니트릴로 용리한 목적물을 포함하는 분획에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 사용해서 Na염으로 하여, 감압 농축하고, 농축액을 동결 건조시킴으로써 화합물 I-7을 분말로서 얻었다(수량 177mg, 수율 22％).
(실시예 8)
화합물 I-8의 합성
화합물 5j(0.693mg, 0.8mmol), 화합물 8a(413mg, 1mmol)와 브롬화나트륨(165mg, 1.6mmol)으로부터, 화합물 I-5의 합성의 공정 (8)과 마찬가지의 방법을 사용하여, 화합물 I-8을 얻었다(수량 284mg, 수율 45).
(실시예 9)
화합물 I-9의 합성
화합물 5j(0.693mg, 0.8mmol), 화합물 9a(438mg, 1mmol)와 브롬화나트륨(165mg, 1.6mmol)으로부터, 화합물 I-5의 합성의 공정 (8)과 마찬가지의 방법을 사용하여, 화합물 I-9를 얻었다(수량 249mg, 수율 39％).
(실시예 10)
화합물 I-10의 합성
화합물 5j(0.693mg, 0.8mmol), 화합물 10a(441mg, 1mmol)와 브롬화나트륨(165mg, 1.6mmol)으로부터, 화합물 I-5의 합성의 공정 (8)과 마찬가지의 방법을 사용하여, 화합물 I-10을 얻었다(수량 348mg, 수율 53％).
(실시예 11)
화합물 I-11의 합성
공정 (1): 화합물 11a→화합물 11b
화합물 11a(2.73g, 5.00mmol)를 염화메틸렌(300ml)에 용해시킨 후, 빙냉 하에서 N,N-에틸렌디아민(655μL, 6.00mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 디이소프로필에테르를 첨가해서 석출된 결정을 여과 취출하여 화합물 11b(2.25g, 90％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 11c+화합물 11d→화합물 I-11
화합물 11c(693mg, 0.80mmol)의 디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 요오드화나트륨(240mg, 1.60mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 화합물 11d(439mg, 0.88mmol)를 첨가해서 0 내지 10℃에서 6시간 교반하였다. 디메틸포름아미드(4.5mL)를 첨가한 후, -40℃로 냉각하고, 삼브롬화인(151μL, 1.60mmol)을 첨가하여, -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 빙냉한 티오황산나트륨(1g)을 포함하는 5％ 식염수에 천천히 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 물에 현탁시켜 동결 건조함으로써 화합물 11e를 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물 11e는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 11e 전량을 염화메틸렌(10ml)에 녹이고, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(1.97ml, 18.0mmol)과 2mol/L 염화알루미늄/니트로메탄 용액(6.00ml, 12.0mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물, 2mol/L 염산 수용액, 아세토니트릴에 용해시킨 후, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 수층에 HP20-SS 수지를 첨가해서 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 ODS 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 목적 화합물의 용액에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 pH=6.0까지 첨가한 후, 드라이아이스를 1조각 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조함으로써 화합물 I-11을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 12)
화합물 I-12의 합성
공정 (1): 화합물 12a→화합물 12b+화합물 1g→화합물 12c
화합물 12a(2.24g, 7.00mmol)를 염화메틸렌(20ml)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에, 2염화옥살릴(735μL, 8.40mmol)과 디메틸포름아미드 1방울을 첨가해서 실온에서 3시간 교반하였다. 2염화옥살릴(184μL, 2.10mmol)을 더 첨가해서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔을 첨가하여 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 다시 톨루엔을 첨가해서 농축하여 화합물 12b(2.55g, 108％)를 얻었다. 얻어진 화합물 12b는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 12b 전량을 염화메틸렌(20ml)에 용해시키고, -40℃에서 화합물 1g(2.00g, 5.09mmol)와 피리딘(616μL, 7.64mmol)의 염화메틸렌(20ml) 용액에 첨가하였다. 반응액을 -40℃ 내지 -30℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여, 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 클로로포름/메탄올로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하고, 아세트산 에틸/디이소프로필에테르를 첨가해서 석출된 고체를 여과 취출하여 화합물 12c(2.86g, 81％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 12c+화합물 1k→화합물 I-12
화합물 12c(694mg, 1.00mmol)와 화합물 1k(578mg, 1.10mmol)를 사용해서, 화합물 I-1의 합성의 공정 (8)과 마찬가지로 하여, 화합물 I-12를 합성하였다.
(실시예 13)
화합물 I-13의 합성
공정 (1): 화합물 5j→화합물 13b→화합물 I-13
화합물 5j(0.866mg, 1mmol)와 화합물 13a(537mg, 1mmol)로부터, 화합물 I-5의 합성의 공정 (8)과 마찬가지의 방법을 사용하여, 화합물 I-13을 얻었다(수량 398mg, 수율 49％).
(실시예 14)
화합물 I-14의 합성
공정 (1): 화합물 3c+화합물 2d→화합물 I-14
화합물 3c(954mg, 1.00mmol)와 화합물 2d(551mg, 1.00mmol)를 사용해서, 화합물 I-1의 합성의 공정 (8)과 마찬가지로 하여, 화합물 I-14를 합성하였다.
(실시예 15)
화합물 I-15의 합성
공정 (1): 화합물 15a→화합물 15b
화합물 15a(5.00g, 11.66mmol)를 염화메틸렌(50ml)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(1.70ml, 12.82mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉 하에서 4-아미노피리딘(1.32g, 13.99mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사에 염화메틸렌을 첨가해서 석출된 고체를 여과 취출함으로써 화합물 15b(2.23g, 38％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 15c+화합물 15b→화합물 I-15
화합물 15c(693mg, 0.80mmol)의 디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 요오드화나트륨(240mg, 1.60mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 화합물 15b(444mg, 0.88mmol)를 첨가한 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 디메틸포름아미드(4.5mL)를 첨가한 후, -40℃로 미리 냉각하고, 삼브롬화인(151μL, 1.60mmol)을 첨가하여 -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 티오황산나트륨(1g)을 포함하는 5％ 식염수에 천천히 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 물에 현탁시켜 동결 건조함으로써 화합물 15d를 담황색 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물 15d는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 15d 전량을 염화메틸렌(10ml)에 용해시켜, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(1.97ml, 18.0mmol)과 2mol/L 염화알루미늄/니트로메탄 용액(6.00ml, 12.0mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물, 2mol/L 염산 수용액, 아세토니트릴에 용해시킨 후, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 수층에 HP20-SS 수지를 첨가해서 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 ODS 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 목적 화합물의 용액에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 pH=6.0까지 첨가한 후, 드라이아이스를 1조각 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조함으로써 화합물 I-15를 황색 분말로서 얻었다.
(실시예 16)
화합물 I-16의 합성
공정 (1): 화합물 11c+화합물 16a→화합물 I-16
화합물 11c(693mg, 0.80mmol)와 화합물 16a(482mg, 0.88mmol)를 사용해서, 화합물 I-15의 합성의 공정 (2)와 마찬가지로 하여, 화합물 I-16을 합성하였다.
(실시예 17)
화합물 I-17의 합성
공정 (1): 화합물 11c+화합물 17a→화합물 I-17
화합물 11c(693mg, 0.80mmol)와 화합물 17a(503mg, 0.88mmol)를 사용해서, 화합물 I-15의 합성의 공정 (2)와 마찬가지로 하여, 화합물 I-17을 합성하였다.
(실시예 18 및 실시예 19)
화합물 I-18 및 화합물 I-19의 합성
화합물 5j(0.866g, 1.00mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해하고, 10℃로 냉각시킨 후, 브롬화나트륨(0.3g, 2.00mmol) 및 화합물 18a(525mg, 1.00mmol)를 첨가하여 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)를 첨가하고, -30℃로 냉각하였다. 요오드화칼륨(930mg, 5.6mmol), 계속해서 염화아세틸(0.228mL, 3.20mmol)을 첨가하여, 0℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 5％ 아황산수소나트륨 수용액(30mL)에 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 정제수로 세정하고, 감압 하에 건조하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄(15mL)에 용해해서 -40℃로 냉각하고, 아니솔(1.09mL, 10mmol), 2mol/L 염화알루미늄 니트로메탄 용액(5mL, 10mmol)을 첨가하여, 0℃에서 50분간 교반하였다. 반응액에 정제수(30mL), 디이소프로필에테르(50mL)를 첨가하였다. 반응액에 아세토니트릴, 2mol/L 염산을 첨가하고, 석출물을 용해시킨 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 물/아세토니트릴/희염산 혼합액으로 추출하고, 합친 수층에 HP20SS를 첨가하여 농축하였다. 농축한 현탁액을 역상 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 물-아세토니트릴로 용리한 화합물 I-18 또는 화합물 I-19를 포함하는 각 분획을 따로따로 모아, 각각에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 적하해서 pH를 5.3으로 조정한 후에 감압 농축하였다. 각 농축액을 동결 건조시킴으로써 화합물 I-18 및 화합물 I-19를 분말로서 얻었다(화합물 I-18; 수량 172mg, 수율 27％, 화합물 I-19; 수량 122mg, 수율 19％).
(실시예 22)
화합물 I-22의 합성
화합물 22d
화합물 22a(29.6g)의 톨루엔(300mL) 용액에 2,2-디메톡시에틸아민(25.9g)을 첨가하고, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 설치해서 2.5시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸에 용해해서 물, 식염수로 세정하였다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 농축해서 조정제물 22b를 얻었다.
상기에서 얻은 조정제물 22b를 에탄올(150mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(13.5g, 92wt％)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 밤새 정치시켰다. 반응액에 물을 조심스럽게 첨가한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축해서 조정제물 22c를 얻었다.
상기에서 얻은 조정제물 22c를 디클로로메탄(300mL)에 용해해서 빙냉 하에, 피리딘(16.9g), p-톨루엔술포닐 클로라이드(37.5g)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 포화 중조수, 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22d(53.6g, 3 공정 77％ 수율)를 얻었다.
화합물 22e
화합물 22d(52.6g)의 1,4-디옥산(500mL) 용액에 6mol/L 염산(93mL)을 첨가해서 3시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 디에틸에테르 및 헥산으로 희석하였다. 이 용액을 물로 3회 추출하였다. 수층을 5mol/L 수산화나트륨 수용액을 사용해서 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과해서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 22e(20.8g, 82％ 수율)를 얻었다.
화합물 22f
화합물 22e(6.0g)의 디클로로메탄(60mL) 용액에, 빙냉 하에 삼브롬화붕소(18.5g)를 적하하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, -50℃까지 냉각하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가해서 과잉의 삼브롬화붕소를 분해한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가해서 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조해서 화합물 22f(6.6g, 87％ 수율)를 얻었다.
화합물 22g
화합물 22f(6.6g)를 물(150mL)에 가열 용해시키고, 활성탄을 첨가하였다. 셀라이트 여과해서 얻어진 여과액에 빙냉 하에 28％ 암모니아 수용액을 첨가해서 pH를 8로 조정하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조해서 화합물 22g(4.9g, 109％ 수율)를 얻었다.
화합물 22h
화합물 22g(1.0g)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 디-t-부틸디카르보네이트(2.87g) 및 N,N-디아미노피리딘(35mg)을 첨가해서 실온에서 1시간 교반하였다. 디-t-부틸디카르보네이트(872mg)를 더 첨가해서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 화합물 22h(1.76g, 82％ 수율)를 얻었다.
화합물 5j+화합물 22h→화합물 I-22
화합물 5j(693mg, 0.80mmol)의 디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 요오드화나트륨(240mg, 1.60mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 화합물 22h(240mg, 0.64mmol)를 첨가한 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 디메틸포름아미드(4.5mL)를 첨가한 후, -40℃로 냉각하고, 삼브롬화인(151μL, 1.60mmol)을 첨가하여, -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 티오황산나트륨(1g)을 포함하는 5％ 식염수에 천천히 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 물에 현탁시켜 동결 건조함으로써 화합물 22i를 황색 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물 22i는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 22i 전량을 염화메틸렌(10ml)에 녹이고, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(1.97ml, 18.0mmol)과 2mol/L 염화알루미늄/니트로메탄 용액(6.00ml, 12.0mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물, 2mol/L 염산 수용액, 아세토니트릴에 용해시킨 후, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 수층에 HP20-SS 수지를 첨가해서 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 ODS 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 목적 화합물의 용액에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 pH=6.0까지 첨가한 후, 드라이아이스를 1조각 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조함으로써 화합물 I-22를 황색 분말로서 얻었다.
(실시예 23)
화합물 I-23의 합성
공정 (1): 화합물 23c의 합성
화합물 23a(10.19g, 24.0mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 화합물 23b(9.62g, 48.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘에 의해 건조하였다. 무기물을 여과에 의해 제거하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 23c(4.45g, 수율 39％)를 주황색 오일로서 얻었다.
공정 (2): 화합물 23d의 합성
화합물 23c(4.45g, 9.26mmol)의 디클로로메탄(45ml) 용액을 0℃까지 냉각한 후, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane)(4.32g, 10.19mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 감압 하에서 디클로로메탄을 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘에 의해 건조하였다. 무기물을 여과에 의해 제거하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산-아세트산 에틸), 화합물 23d(2.91g, 수율 66％)를 백색 고체로서 얻었다.
공정 (3): 화합물 23e의 합성
화합물 23d(2.91g, 6.08mmol)를 1,4-디옥산(30ml), 물(10ml)의 혼합 용매에 용해하고, 0℃까지 냉각한 후, 아미드 황산(1.18g, 12.16mmol), 아염소산나트륨(1.38g, 12.16mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산수소나트륨(2.53g, 24.32mmol)의 수용액을 천천히 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘에 의해 건조하였다. 무기물을 여과에 의해 제거하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 취출함으로써, 화합물 23e(2.79g, 수율 93％)를 백색 고체로서 얻었다.
공정 (4): 화합물 23f의 합성
화합물 23e(989mg, 2.0mmol)의 디메틸포름아미드(3mL) 용액을 0℃까지 냉각한 후, 1-히드록시벤조트리아졸(324mg, 2.4mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(301μL, 2.4mmol), EDC·HCl(460mg, 2.4mmol)을 순서대로 가하여, 실온에서 4시간 반 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 1mol/L 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘에 의해 건조하였다. 무기물을 여과에 의해 제거하고, 25℃에서 감압 농축한 후, 감압 하에 건조함으로써, 화합물 23f(1.16g, 수율 98％)를 황색 오일로서 얻었다.
공정 (5): 화합물 I-23의 합성
화합물 23f(473mg, 0.80mmol)의 DMA(1.5mL) 용액을 10℃까지 냉각한 후, 화합물 23g(693mg, 0.80mmol)를 첨가하고, 감압 탈기하였다. 요오드화나트륨(240mg, 1.6mmol)을 첨가하고, 15℃에서 6시간 교반하였다. DMF(4.5mL)를 첨가한 후, -40℃로 냉각하고, 삼브롬화인(151μL, 1.6mmol)을 첨가하여, -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 5％ 식염수에 천천히 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 물에 현탁시켜 동결 건조함으로써 화합물 23h를 갈색 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물 23h는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 23h 전량을 디클로로메탄(10ml)에 용해시켜, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(1.05mL, 9.6mmol)과 2mol/L-염화알루미늄/니트로메탄 용액(4.80mL, 9.6mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르 및 소량의 물을 첨가해서 교반하여 침전을 생성시키고, 데칸테이션(decantation)에 의해 상청을 제거하였다. 용기에 남긴 불용물에 희염산수, 아세토니트릴을 첨가해서 교반하여 완전히 용해시킨 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여, 수층을 분취하였다. 유기층을 다시 물로 추출한 후, 모든 수층을 합쳐서 HP20-SS 수지를 첨가하여 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 ODS 칼럼 크로마토그래피(물-아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 분획에 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH=6.0으로 조정한 후, 소량의 드라이아이스를 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조함으로써 화합물 I-23(279mg, 수율 42％)을 황색 분말로서 얻었다.
(실시예 24)
화합물 I-24의 합성
화합물 24a(694mg, 0.80mmol)와 화합물 23f(473mg, 0.80mmol)로부터 실시예 23의 공정 (5)와 마찬가지로 하여, 화합물 I-24(158mg, 수율 24％)를 황색 분말로서 얻었다.
이하의 실시예에 나타내는 화합물은 상기와 마찬가지의 방법으로 합성하였다.
(실시예 25)
화합물 I-25
(실시예 26)
화합물 I-26
(실시예 27)
화합물 I-27
(실시예 28)
화합물 I-28
(실시예 29)
화합물 I-29
(실시예 30)
화합물 I-30
(실시예 31)
화합물 I-31
(실시예 32)
화합물 I-32
(실시예 33)
화합물 I-33
(실시예 34)
화합물 I-34
(실시예 35)
화합물 I-35
(실시예 36)
화합물 I-36
(실시예 37)
화합물 I-37
(실시예 38)
화합물 I-38
(실시예 41)
화합물 I-41
(실시예 42)
화합물 I-42
(실시예 43)
화합물 I-43
(실시예 44)
화합물 I-44
(실시예 45)
화합물 I-45
(실시예 46)
화합물 I-46
(실시예 47)
화합물 I-47
(실시예 48)
화합물 I-48
(실시예 49)
화합물 I-49
(실시예 50)
화합물 I-50
(실시예 51)
화합물 I-51
(실시예 52)
화합물 I-52
(실시예 53)
화합물 I-53
(실시예 54)
화합물 I-54
(실시예 55)
화합물 I-55
(실시예 56)
화합물 I-56
(실시예 57)
화합물 I-57
(실시예 58)
화합물 I-58
(실시예 59)
화합물 I-59
(실시예 60)
화합물 I-60
(실시예 61)
화합물 I-61
(실시예 62)
화합물 I-62
(실시예 63)
화합물 I-63
(실시예 64)
화합물 I-64
(실시예 65)
화합물 I-65
(실시예 66)
화합물 I-66
(실시예 67)
화합물 I-67
(실시예 68)
화합물 I-68
(실시예 69)
화합물 I-69
(실시예 70)
화합물 I-70
(실시예 71)
화합물 I-71
(실시예 72)
화합물 I-72
(실시예 73)
화합물 I-73
(실시예 74)
화합물 I-74
(실시예 75)
화합물 I-75
(실시예 76)
화합물 I-76
(실시예 77)
화합물 I-77
(실시예 78)
화합물 I-78
(실시예 79)
화합물 I-79
(실시예 80)
화합물 I-80
(실시예 81)
화합물 I-81
(실시예 82)
화합물 I-82
(실시예 83)
화합물 I-83
(실시예 84)
화합물 I-84
(실시예 85)
화합물 I-85
(실시예 86)
화합물 I-86
(실시예 87)
화합물 I-87
(실시예 88)
화합물 I-88
(실시예 89)
화합물 I-89
(실시예 90)
화합물 I-90
(실시예 91)
화합물 I-91
(실시예 92)
화합물 I-92
(실시예 93)
화합물 I-93
(실시예 94)
화합물 I-94
(실시예 95)
화합물 I-95
(실시예 96)
화합물 I-96
(실시예 97)
화합물 I-97
(실시예 98)
화합물 I-98
(실시예 99)
화합물 I-99
(실시예 100)
화합물 I-100
(실시예 101)
화합물 I-101
(실시예 102)
화합물 I-102
(실시예 103)
화합물 I-103
(실시예 104)
화합물 I-104
(실시예 105)
화합물 I-105
(실시예 106)
화합물 I-106
(실시예 107)
화합물 I-107
(실시예 108)
화합물 I-108
(실시예 109)
화합물 I-109
(실시예 110)
화합물 I-110
(실시예 111)
화합물 I-111
(실시예 112)
화합물 I-112
(실시예 113)
화합물 I-113
(실시예 114)
화합물 I-114
(실시예 115)
화합물 I-115
(실시예 116)
화합물 I-116
(실시예 117)
화합물 I-117
(실시예 118)
화합물 I-118
(실시예 119)
화합물 I-119
(실시예 120)
화합물 I-120
(실시예 121)
화합물 I-121
(실시예 122)
화합물 I-122
(실시예 123)
화합물 II-1의 합성
화합물 1K의 제조
공정 (1): 화합물 1A→화합물 1B
기지 화합물 1A(100mg, 0.252mmol)를 1,4-디옥산(1mL)에 용해시켜, 2탄산 디-tert-부틸(0.076mL, 0.328mmol), 탄산암모늄(30.3mg, 0.315mmol), 계속해서 피리딘(0.010mL, 0.126mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸-테트라히드로푸란 혼합액으로 추출하였다. 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산 에틸로 세정하여 화합물 1B를 백색 고체로서 얻었다(수량 75mg, 수율 75％).
공정 (2): 화합물 1B→화합물 1C
화합물 1B(13.2g, 33.4mmol)를 테트라히드로푸란(135mL)에 현탁시켜 -20℃로 냉각하였다. 용액에 피리딘(8.11mL, 100mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산(7.06mL, 50.1mmol)을 첨가하고, -20℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸을 사용해서 추출하였다. 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 화합물 1C를 주황색 기포상 물질로서 얻었다(수량 13.88g, 정량적).
공정 (3): 화합물 1C→화합물 1D
화합물 1C(273mg, 0.723mmol)를 1,4-디옥산에 용해시켜, 트리메틸실릴아지드(0.192mL, 1.447mmol), 계속해서 디부틸주석 옥시드(18.01mg, 0.072mmol)를 첨가하여 90℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 정제수, 아세트산 에틸을 첨가해서 추출하였다. 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 화합물 1D를 얻었다(수량 169.2mg, 수율 56％).
공정 (4): 화합물 1D→화합물 1E, 화합물 1F
화합물 1D(85mg, 0.243mmol)를 테트라히드로푸란(1mL)에 용해시키고, 디페닐디아조메탄(47.1mg, 0.243mmol)을 첨가해서 3시간 30분간 교반하였다. 디페닐디아조메탄(11.8mg, 0.606mmol)을 더 첨가해서 35분간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여, 화합물 1E(수량 72mg, 수율 61％)와 화합물 1F를 얻었다. 디페닐메틸기의 위치에 대해서는 1H NMR의 핵 오버하우저 효과에 의해 결정하였다.
공정 (5): 화합물 1E→화합물 1H
오염화인(1.249g, 6.00mmol)을 염화메틸렌(15mL)에 현탁시켜, 0℃로 냉각하였다. 그 현탁액에 피리딘(0.53mL, 6.60mmol), 계속해서 화합물 1E(1.689g, 3.00mmol)를 첨가하여, 0℃에서 40분간 교반한 후, 실온으로 승온하여, 몇 분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 메탄올(13.3mL, 328mmol)을 한번에 가하여 실온으로 승온하였다. 반응액에 정제수(130mL)를 첨가하고, 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하였다.
염화메틸렌층을 중조수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 유기층에 4mol/L 염산-아세트산 에틸 용액(2.25mL, 9mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 15분간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 화합물 1H를 젤리상 물질로서 얻었다(수량 2.02g, 수율 142％). 화합물 1H를 아세토니트릴에 현탁시키고, 스패튤라로 벽면을 문지름으로써 화합물 1H의 종결정을 얻었다.
별도로, 오염화인(9.12g, 43.8mmol)을 염화메틸렌(130mL)에 현탁시켜, 0℃로 냉각하였다. 그 현탁액에 피리딘(3.90mL, 48.2mmol), 계속해서 화합물 1E(12.8g, 21.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 -40℃로 냉각하고, 메탄올(13.3mL, 328mmol)을 한번에 가하여, 실온으로 승온하였다. 반응액에 정제수(130mL)를 첨가하고, 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하였다.
염화메틸렌층을 중조수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 유기층에 4mol/L 염산-디옥산 용액(27.4mL, 109mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 15분간 교반하였다. 반응액에 1,4-디옥산(150mL)을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 전량을 약 30mL로 하였다. 얻어진 용액에 아세토니트릴을 100mL 첨가하고, 상기의 화합물 1H의 종결정을 첨가해서 실온에서 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하여, 화합물 1H를 얻었다(수량 7.92g, 수율 73％).
공정 (6): 화합물 1H→화합물 1J
화합물 1H를 염화에틸렌(40mL)에 현탁시켜, -40℃로 냉각하였다. 현탁액에 화합물 1I(3.54g, 8.24mmol)를 첨가하고, 페닐인산 디클로라이드(1.85mL, 12.36mmol)를 첨가하여, N-메틸모르폴린(3.62mL, 33.0mmol)을 적하해서, -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 화합물 1J를 얻었다(수량 7.8g, 정량적).
공정 (7): 화합물 1J→화합물 1K
화합물 1J(2.30g, 2.7mmol)를 염화메틸렌(25mL)에 용해시켜, -40℃로 냉각하였다. 그 용액에 m-클로로과벤조산(788mg, 2.97mmol)을 첨가하고, -40℃에서 1시간 15분간 교반하였다. 반응액에 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌을 감압 하에 증류 제거하였다. 농축액으로부터 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 중조수, 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 화합물 1K를 얻었다(수량 1.41g, 수율 60％).
화합물 1K를 에탄올에 현탁시켜, 스패튤라로 벽면에 자극을 부여함으로써 결정을 얻었다.
화합물 1M의 제조
화합물 1L의 5아세트산화물(14.4g, 33.7mmol)에 4mol/L 염산 아세트산 에틸 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하여, 농축, 톨루엔 공비하였다. 계속해서, 여기에 테트라히드로푸란(45mL), 에탄올(90mL)을 첨가한 용액을 제조하여, 빙냉 하에 2탄산 디-tert-부틸(24.2mL, 104mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 반 교반하였다. 용액에, 5.3mol/L 나트륨 메톡시드 용액(45.9mL, 243mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반한 후, 실리카 겔을 첨가해서 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 농축, 감압 건조함으로써 화합물 1M(3.16g, 수율 40％)을 얻었다.
화합물 1K+화합물 1M→화합물 1N
화합물 1K(0.560g, 0.646mmol)의 디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 요오드화나트륨(0.194g, 1.29mmol)을 첨가하고, 15℃에서 10분간 교반한 후, 화합물 1M(0.146g, 0.646mmol)을 첨가해서 15℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 0.2mol/L 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 제거하고, 감압 농축함으로써 화합물 1N(0.739g)을 얻었다. 얻어진 화합물 1N은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
화합물 1N→화합물 II-1
얻어진 화합물 1N(전량)을 염화메틸렌(7.5ml)에 용해하고, -40℃까지 냉각한 후, 삼브롬화인(0.177mL, 1.87mmol)을 첨가하여, -40℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아니솔(0.682mL, 6.24mmol), 2mol/L 염화알루미늄/니트로메탄 용액(3.12mL, 6.24mmol)을 첨가하여 -20℃ 내지 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 0.2mol/L 염산 수용액, 아세토니트릴을 첨가해서 불용물을 용해시킨 후, 디이소프로필에테르로 세정하고, 수층에 HP-20SS 수지를 첨가해서 농축한 후, ODS 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 물-아세토니트릴로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에 농축해서 동결 건조하여 화합물 II-1(0.140g, 0.227mmol)을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 124)
화합물 II-2의 합성
화합물 2B의 제조
화합물 2B(0.300g, 2.38mmol)의 테트라히드로푸란(6mL) 용액에, 빙냉 하에 2탄산 디-tert-부틸(0.828mL, 3.57mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 메탄올로 세정하여, 실리카 겔을 첨가해서 농축하였다. 그 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 농축, 감압 건조함으로써 화합물 2B(0.262g, 수율 49％)를 얻었다.
화합물 1K+화합물 2B→화합물 2C→화합물 II-2
화합물 1K(0.560g, 0.646mmol)를 화합물 II-1의 합성과 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 2C(0.141g, 수율 35％)를 얻었다.
(실시예 125)
II-3의 합성
화합물 3B의 제조
화합물 3A(1.00g, 10.0mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 빙냉 하에 2탄산 디-tert-부틸(3.48mL, 15.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 농축, 감압 건조함으로써 화합물 3B(2.15g, 수율 정량적)를 얻었다.
화합물 1K+화합물 3B→화합물 3C→화합물 II-3
화합물 1K(0.693g, 0.800mmol)와 화합물 3C를 화합물 II-1의 합성과 마찬가지로 처리함으로써, 화합물 II-3(0.172g, 수율 36％)을 얻었다.
(실시예 126)
화합물 II-4의 합성
화합물 4I의 제조
공정 (1): 화합물 4A→화합물 4B
화합물 4A(54.5g, 200mmol) 및 탄산수소나트륨(42.0g, 500mmol)을 물(1000mL)/아세톤(400mL)의 혼합액에 용해시킨 후, 빙냉 하에 클로로포름산 알릴(25.6mL, 240mmol)을 첨가하였다. 빙냉 하에서 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축한 후, 아세트산 에틸로 희석하고, 물로 추출하였다. 수층을 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 4B(66.39g, 93％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 4B→화합물 4C
화합물 4B(65.0g, 182mmol)를 염화메틸렌(650mL)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(29.0mL, 219mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 -60℃로 냉각한 후, 4-메톡시벤질아민(59.6mL, 456mmol)의 염화메틸렌(60mL) 용액을 적하하였다. 반응액에 염화메틸렌(200mL)을 첨가한 후, -60℃ 내지 -50℃에서 10분간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/아세토니트릴로 희석하고, 유기층을 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 염화메틸렌/디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출된 결정을 여과 취출해서, 화합물 4C(73.94g, 85％)를 얻었다.
공정 (3): 화합물 4C→화합물 4D
화합물 4C(39.0g, 82mmol)와 피리딘(23.17mL, 287mmol)을 염화메틸렌(400mL)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에서 트리포스겐(12.17g, 41mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반하였다. 빙냉 하에서 트리메틸실릴아지드(12.17g, 41mmol), 메탄올(8.32mL, 205mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 유기층을 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여, 화합물 4D(21.29g, 52％)를 얻었다.
공정 (4): 화합물 4D→화합물 4E
화합물 4D(21.29g, 42.5mmol)를 테트라히드로푸란(300mL)에 용해시킨 후, 3mol/L 황산(284mL, 851mmol)을 첨가하고, 45℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 화합물 4E(19.63g, 101％)를 얻었다. 얻어진 화합물 4E는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 (5): 화합물 4E→화합물 4F
화합물 4E(19.63g, 42.8mmol)와 피리딘(5.18mL, 64.2mmol)을 염화메틸렌(200mL)에 현탁시킨 후, 빙냉 하에 트리포스겐(5.08g, 17.13mmol)을 첨가하고, 빙냉 하에 2시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 유기층을 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하고, 디이소프로필에테르로 결정화시켜, 화합물 4F(9.15g, 45％)를 얻었다.
공정 (6): 화합물 4F→화합물 4G
화합물 4F(9.15g, 19.18mmol)와 디메돈(8.07g, 57.6mmol)을 염화메틸렌(90mL)에 현탁시킨 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(1.108g, 0.959mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하고, 아세트산 에틸/디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출된 결정을 여과 취출해서 화합물 4G(4.89g, 65％)를 얻었다.
공정 (7): 화합물 4G+화합물 4H→화합물 4I
화합물 4G(2.00g, 5.09mmol)와 화합물 4H(2.30g, 5.35mmol)를 염화메틸렌(20mL)에 용해시킨 후, -40℃로 냉각한 후 디클로로페닐인산(1.14mL, 7.64mmol)을 첨가하였다. 계속해서 N-메틸모르폴린(1.68mL, 15.27mmol)을 -40℃에서 적하하고, -40℃ 내지 -30℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 0.2mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 헥산/아세트산 에틸로 용리시켰다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 감압 하에서 농축하여, 화합물 4I(3.54g, 87％)를 얻었다.
화합물 4I+화합물 4J→화합물 II-4
화합물 4I(804mg, 1.00mmol)의 디메틸포름아미드(2mL) 용액에 요오드화나트륨(300mg, 2.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 화합물 4J(382mg, 1.00mmol)를 첨가한 후, 0 내지 10℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 티오황산나트륨(1g)을 포함하는 5％ 식염수(20mL)에 천천히 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 물에 현탁시켜 동결 건조함으로써 화합물 4K를 담황색 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물 4K는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 4K(전량)를 염화메틸렌(10mL)에 녹이고, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(2.49mL, 22.5mmol)과 2mol/L 염화알루미늄/니트로메탄 용액(7.50mL, 15.0mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물, 2mol/L 염산 수용액, 아세토니트릴에 용해시킨 후, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 수층에 HP20-SS 수지를 첨가해서 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 ODS 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 물/아세토니트릴로 용리시켰다. 얻어진 목적 화합물의 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조함으로써 화합물 II-4를 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 127)
화합물 II-5의 합성
화합물 4I+화합물 5A→화합물 II-5
화합물 4I(693mg, 0.80mmol)와 화합물 5A(268mg, 0.88mmol)의 디메틸포름아미드(1.5mL) 용액을 0℃까지 냉각한 후, 요오드화나트륨(240mg, 1.60mmol)을 첨가하여, 0 내지 10℃에서 6시간 교반하였다. 디메틸포름아미드(4.5mL)를 첨가한 후, -40℃로 냉각하고, 삼브롬화인(151μL, 1.60mmol)을 첨가하여, -40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 티오황산나트륨(1g)을 포함하는 5％ 식염수(20mL)에 천천히 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 물에 현탁시켜 동결 건조함으로써 화합물 5B를 담황색 고체로서 얻었다. 얻어진 5B는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 5B(전량)를 염화메틸렌(10mL)에 녹이고, -40℃까지 냉각한 후, 아니솔(1.57mL, 14.4mmol)과 2mol/L 염화알루미늄/니트로메탄 용액(4.80mL, 9.6mmol)을 순서대로 가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물, 2mol/L 염산 수용액, 아세토니트릴에 용해시킨 후, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 수층에 HP20-SS 수지를 첨가해서 아세토니트릴을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 혼합액을 ODS 칼럼 크로마토그래피에 적용하여, 물/아세토니트릴로 용리시켰다. 얻어진 목적 화합물의 용액을 감압 농축한 후, 동결 건조함으로써 화합물 II-5를 담황색 분말로서 얻었다.
(실시예 128 및 실시예 129)
화합물 II-6, 화합물 II-7의 합성
공정 (1): 화합물 6A→화합물 6B
화합물 6A(26.5g), 디메톡시벤질아민(14.85g)의 염화메틸렌(120mL) 용액에 빙냉 하에서 WSCD(18.4g)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 아세트산 에틸로 희석하고, 희염산, 물로 세정한 후, 농축 잔사를 염화메틸렌/에테르로부터 결정화하여, 화합물 6B(26.4g)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 6B→화합물 6C
화합물 6B(6.5g)를 염화메틸렌(100mL)에 녹이고, 빙냉 하에, 피리딘(2.06mL), 계속해서 PCl5(3.48mL)를 첨가해서 80분간 교반하였다. 계속해서 MeSiN3(8.53mL), 피리딘(6.68mL), 메탄올(2.6mL)을 순차 첨가하였다. 실온에서 1.5시간, 40℃에서 4시간 교반하였다. 희염산, 계속해서 식염수로 세정 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6C(4.02g)를 얻었다.
공정 (3): 화합물 6C→화합물 6D
화합물 6C(4.00g)와 디메돈(3.17g)의 염화메틸렌(40mL) 용액에, 실온에서 Ph3P(250mg), 계속해서 (Ph3P)4Pd(250mg)를 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 20mL까지 농축해고, NaHCO3 수용액, 물로 세정하고 농축하여 화합물 6D(3.31g)를 얻었다.
공정 (4): 화합물 6D→화합물 6E
화합물 6D(3.31g)와 화합물 1H(3.24g)의 염화메틸렌(50mL) 용액에 WSCD(1.88g)를 첨가해서 빙냉 하에 30분간 교반하였다. 아세트산 에틸로 희석하고, 물, NaHCO3 수용액, 식염수로 세정한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6E(3.10g)를 얻었다.
공정 (5): 화합물 6E→화합물 II-6
화합물 6E(257mg)를 염화메틸렌(2mL)에 녹여 -60℃로 냉각하고, Me3Si-I(0.71mL)를 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반해서 감압 농축하였다. 잔사를 DMF(2mL)에 녹여 피리딘(0.15mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이소프로필에테르 20mL를 첨가하여, 석출된 고무상 물질을 모았다. 이것을 염화메틸렌(0.5mL)에 녹이고, 아니솔(0.20mL)을 첨가하고, 계속해서 TFA(4mL)를 첨가하여 40분간 교반하였다. 용매를 농축하고, 이소프로필에테르(20mL)을 첨가하여, 석출된 침전물을 여과 취출하고, HP-20 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 용출액을 동결 건조해서 화합물 II-6(49mg)을 얻었다.
공정 (6): 화합물 6E→화합물 II-7
화합물 6E(215mg)를 염화메틸렌(2mL)에 녹여 -60℃로 냉각하고, Me3Si-I(0.21mL)를 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반하여 감압 농축하였다. 잔사를 DMF(2mL)에 녹여 메틸피롤리딘(0.07mL)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반하고, -20℃에서 2일간 방치한 후, 이소프로필에테르 20mL를 첨가해서 석출된 고무상 물질을 모았다. 이것을 염화메틸렌(0.5mL)에 녹이고, 아니솔(0.20mL)을 첨가하고, 계속해서 TFA(4mL)를 첨가하여 40분간 교반하였다. 용매를 농축하고, 이소프로필에테르(20mL)를 첨가하여, 석출된 침전물을 여과 취출하고, HP-20 칼럼 크로마트로 정제하고, 용출액을 동결 건조해서 화합물 II-7(31mg)을 얻었다.
(실시예 130)
화합물 II-8의 합성
공정 (1): 화합물 8B의 합성
화합물 8A(5.87g, 10mmol)를 염화메틸렌(50mL)에 용해하고, 4mol/L 염산/아세트산 에틸 용액(10mL, 40mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 30분간 교반하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 화합물 8B(5.5g, 수율 98％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 8C의 합성
화합물 8B를 염화메틸렌(50mL)에 용해하고, -50℃로 냉각한 후, mCPBA(3.43g, 12.9mmol)의 염화메틸렌(30mL) 용액을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액은 -50℃에서 30분간 더 교반한 후, 티오황산나트륨(1.36g, 8.61mmol)의 물(50mL) 용액을 첨가하였다. 혼합액에 아세트산 에틸을 첨가해서 감압 농축하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 화합물 8C(2.5g, 수율 50％)를 얻었다.
공정 (3): 화합물 8D의 합성
화합물 8C(4.92g, 8.5mmol)를 DMF(20mL)에 용해하고, 요오드화나트륨(2.55g, 17mmol), 계속해서 트리페닐포스핀(2.67g, 10.2mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 교반 하의 디이소프로필에테르(70mL)와 물(100mL)에 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 고체를 바람 건조함으로써 화합물 8D(8.19g, 수율 100％)를 얻었다.
공정 (4): 화합물 8E의 합성
화합물 8D(25.54g, 26.6mmol) 및 2-(tert-부틸실릴옥시)아세트알데히드를 염화메틸렌(250mL)에 용해하고, 8.4％ 중조수(260mL)를 첨가한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액의 염화메틸렌층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 8E(2.85g, 수율 26％)를 얻었다.
공정 (5): 화합물 8F의 합성
화합물 8E(4.65g, 6.63mmol)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, 아세트산(0.95mL, 16.58mmol), 이어서 1mol/L 불화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란(9.95mL, 9.95mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후, 물, 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 희중조수, 포화 식염수의 순서대로 세정한 후 무수 황산마그네슘에 의해 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 화합물 8F(3.14g, 수율 81％)를 얻었다.
공정 (6): 화합물 8G의 합성
화합물 8F(3.07g, 5.23g)를 DMF(30mL)에 용해하고, -50℃로 냉각한 후, 삼염화인(1.37mL, 15.7mL)을 첨가하였다. 반응액은 온도를 0℃까지 서서히 상승시키면서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 유기층은 물, 계속해서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘에 의해 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 화합물 8G(2.25g, 수율 73％, Z:E=4:6)를 얻었다.
공정 (7): 화합물 8H의 합성
오염화인(0.75g, 3.50mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 현탁하고, 빙냉 하에 피리딘(0.32mL, 3.96mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 빙냉 하에 10분간 교반한 후, 화합물 8G(1.06g, 1.8mmol)를 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하에 30분간 교반한 후, -50℃로 냉각하고, 메탄올(2.5mL)을 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하에서 20분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 유기층은 물, 희중조수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 용액에 4mol/L 염산/아세트산 에틸(1mL)을 첨가하여 농축하였다. 이 농축액을 7위치 아미노체 염산염 용액으로 하였다.
한편, (Z)-2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산(288mg, 0.9mmol)을 DMA(3mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.162mL, 1.17mmol)을 첨가한 후, -20℃로 냉각하였다. 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드(0.084mL, 1.08mmol)를 첨가하여 상기 온도에서 20분간 교반하였다. 이 용액을 혼합 산 무수물 용액으로 하였다.
계속해서 7위치 아미노체 염산염 용액을 빙냉하고, 2,6-루티딘(0.314mL, 2.7mmol)을 첨가한 후, 혼합 산 무수물 용액을 첨가하였다. 반응액은 빙냉 하에 20분간 교반한 후, 아세트산 에틸, 희염산을 첨가해서 유기층을 분취하였다. 유기층은 물, 포화 식염수의 순서대로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 8H(220mg, 수율 32％, Z:E=15:85)를 얻었다.
공정 (8): 화합물 II-8
화합물 8H(220mg, 0.29mmol)를 DMF(1mL)에 용해하고, 브롬화나트륨(89mg, 0.86mmol), 계속해서 2-(에틸(메틸)아미노)아세트아미드(33mg, 0.287mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 희염산을 첨가해서 유기층을 분취하였다. 유기층은 물, 포화 식염수의 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 아니솔(0.34mL, 3.12mmol)을 첨가한 후 -30℃로 냉각하였다. 계속해서 용액에 사염화티타늄(0.344mL, 3.12mmol)을 첨가해서 빙냉 하에 2시간 30분간 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르, 물, 아세토니트릴을 첨가해서 수층을 분취하였다. 얻어진 수용액에 HP20SS 수지를 첨가하여 감압 농축한 후, HP20SS 칼럼 크로마토그래피(물-아세토니트릴)로 정제하였다. 목적물을 포함하는 분획을 감압 하에 농축하고, 동결 건조함으로써 화합물 II-8(39mg, 수율 23％)을 얻었다.
(실시예 131)
화합물 II-9의 합성
공정 (1): 화합물 9B의 합성
(Z)-2-(5-tert-부톡시카르보닐아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시 이미노)아세트산(696mg, 2.2mmol)을 DMA(10mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.36mL, 2.6mmol)을 첨가한 후, -20℃로 냉각하였다. 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드(0.187mL, 2.4mmol)를 첨가하여 상기 온도에서 20분간 교반하였다. 이 용액에 2,6-루티딘(0.699mL, 6.0mmol), 화합물 9A(0.951g, 2mmol)의 순서대로 첨가하였다. 반응액은 빙냉 하에 15분간 교반한 후, 아세트산 에틸, 희염산을 첨가해서 유기층을 분취하였다. 유기층은 물, 포화 식염수의 순서대로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 잔사를 얻었다. 이 잔사를 염화메틸렌(20mL)에 용해하고, -40℃로 냉각한 후, mCPBA(0.637g, 2.398mmol)를 첨가하였다. 반응액은 빙냉 하에 15분간 교반한 후, 티오황산나트륨(0.316g, 2mmol)의 물(30mL) 용액을 첨가하였다. 이 혼합 용액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 감압 농축하여 염화메틸렌을 제거하였다. 계속해서 유기층을 분취하고, 희중조수로 2회, 포화 식염수의 순서대로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 9B(1.3g, 수율 86％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 9C의 합성
화합물 9B(1.29g, 1.71mmol)를 DMF(10mL)에 용해하고, -40℃로 냉각하였다. 이 용액에 삼염화인(0.449mL, 5.14mmol)을 첨가하여 상기 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸, 희염산을 첨가해서 유기층을 분취하였다. 유기층은 물, 포화 식염수의 순서대로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 화합물 9C(1.71g, 수율 100％)를 얻었다.
공정 (3): 화합물 II-9의 합성
화합물 9C(621mg, 0.8mmol)를 DMF(2mL)에 용해하고, 브롬화나트륨(165mg, 1.6mmol), 계속해서 3-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필(메틸)카르바민산-tert-부틸(232mg, 0.8mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분취하였다. 유기층은 물, 포화 식염수의 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 아니솔(0.78mL, 7.14mmol)을 첨가한 후, -30℃로 냉각하였다. 계속해서 용액에 2mol/L 염화알루미늄의 니트로에탄 용액(3.57mL, 7.14mmol)을 첨가하여 빙냉 하에 1.5시간 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르, 희염산, 아세토니트릴을 첨가해서 수층을 분취하였다. 얻어진 수용액에 HP20SS 수지를 첨가해서 감압 농축한 후, HP20SS 칼럼 크로마토그래피(물-아세토니트릴)로 정제하였다. 목적물을 포함하는 분획을 감압 하에 농축하고, 동결 건조함으로써 화합물 II-9(210mg, 수율 45％)를 얻었다.
(실시예 132)
화합물 II-10의 합성
공정 (1): 화합물 6E→화합물 10B
화합물 6E(300mg)를 염화메틸렌(3.5mL)에 녹여 -60℃로 냉각하고, Me3Si-I(0.25mL)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 DMF(2mL)에 녹이고, 피리딘 유도체 10A(245mg)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 이소프로필에테르 25mL를 첨가하여 냉각하고 석출된 유상 물질을 모았다. 이것을 염화메틸렌(1mL)에 녹여서, 아니솔(0.25mL)을 첨가하고, 계속해서 TFA(6mL)를 첨가해서 40분간 교반하였다. 농축해서 이소프로필에테르(20mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과 취출하였다. HP-20 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 용출액을 동결 건조해서 화합물 II-10(60mg)을 얻었다.
(실시예 133)
화합물 II-11
(실시예 134)
화합물 II-12
(실시예 135)
화합물 II-13
(참고예 1)
중간체 (iii)의 합성
화합물 (iii)의 합성
화합물 (ii)(0.86g, 5mmol)의 디클로로메탄(25ml) 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로필-1-엔-1-아민(0.728ml, 5.5mmol)을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 35분간 교반하였다. 반응액에 화합물 (i)(0.86g, 6mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 농축해서 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고 여과해서 화합물 (iii)(2.24g, 80％ 수율)을 얻었다.
(참고예 2)
중간체 (vi)의 합성
화합물 (vi)의 합성
화합물 (v)(1.34g, 3.15mmol)의 1,4-디옥산(45ml) 용액에 탄산세슘(2.44g, 7.50mmol), (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(112mg, 0.18mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)비스 팔라듐(82mg, 0.09mmol)을 첨가해서 10분간 초음파 처리를 행하고, 화합물 (iv)를 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 승온시켜 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (vi)(453mg, 27％ 수율)을 얻었다.
(실시예 136)
화합물 III-1의 합성
공정 (1): 화합물 IIIa→화합물 IIIb
질소 분위기 하에 화합물 IIIa(1.02g, 1.50mmol)를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.200g, 1.5mmol)을 첨가하여 40분간 교반하였다.
이 용액을 -30℃로 냉각하고, 1,2,4-티아디아졸-5-아민(0.303g, 3.0mmol)을 첨가하여, 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1mol/L 염산을 첨가해서 추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수, 포화 중조수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용해서 화합물 IIIb(0.525g, 수율 45.6％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 IIIb→화합물 III-1
질소 분위기 하에서, 화합물 IIIb(525mg, 0.685mmol)를 디클로로메탄(5.00mL)에 용해시켜, -20℃로 냉각하고, 아니솔(0.748mL, 6.85mmol)과 2.00mol/L 염화알루미늄-니트로메탄 용액(3.42mL, 6.85mmol)을 첨가하고, -20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 0.2mol/L 염산과 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 혼합액에 아세토니트릴과 0.2mol/L 염산수를 첨가해서 잔사를 용해시켰다. 유기층으로부터 수층을 추출하고 HP20SS를 첨가해서 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 현탁액을 ODS 크로마토그래피에 적용했다. 목적물을 포함하는 분획을 농축하고, 동결 건조하여, 화합물 III-1(117mg, 수율 27.0％)을 얻었다.
(실시예 137)
화합물 III-2의 합성
공정 (1): 화합물 IIIc→화합물 IIId
질소 분위기 하에 화합물 IIIc(1.03g, 1.50mmol)를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.238g, 1.2mmol)을 첨가해서 40분간 교반하였다.
이 용액을 -40℃로 냉각하고, 1,3,4-티아디아졸-2-아민(0.219g, 2.1mmol)을 첨가하여, 2시간 교반하고, 0℃에서 2시간 교반한 후, 4℃에서 밤새 정치시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 1mol/L 염산을 첨가해서 추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수, 포화 중조수, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용해서 IIId(0.505g, 수율 43.9％)를 얻었다.
공정 (2): IIId→화합물 III-2
질소 분위기 하에서, IIId(474mg, 0.618mmol)를 디클로로메탄(5.00mL)에 용해시켜, -20℃로 냉각하고, 아니솔(0.675mL, 6.18mmol)과 2.00mol/L 염화알루미늄-니트로메탄 용액(3.09mL, 6.18mmol)을 첨가하고 -20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 0.2mol/L 염산과 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 혼합액에 아세토니트릴과 0.2mol/L 염산수를 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 유기층으로부터 수층을 추출하고 HP20SS를 첨가해서 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 현탁액을 ODS 크로마토그래피에 적용시켰다. 목적물을 포함하는 분획을 농축하고, 동결 건조하여, 화합물 III-2(296mg, 수율 78.4％)를 얻었다.
(실시예 138)
화합물 III-3의 합성
공정 (1): 화합물 IIIe→화합물 IIIf
질소 분위기 하에 화합물 IIIe(3.42g, 5.00mmol)를 디클로로메탄(35.0mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.702g, 0.425mmol)을 첨가해서 40분간 교반하였다.
별도로, 히드라진 수화물(0.375g, 7.50mmol)을 디클로로메탄(35.0mL)에 용해시켜, 피리딘(0.415g, 5.25mmol)을 첨가하고 -40℃로 냉각하였다. 이 용액에 상기 반응액을 적하하여, -40℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 정제수를 첨가하여 수층으로부터 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용해서 화합물 IIIf(0.630g, 수율 18.1％)를 얻었다.
공정 (2): 화합물 IIIf→화합물 IIIg
질소 분위기 하에서, 화합물 IIIf(0.600g, 0.860mmol)를 DMF(6.00mL)에 용해시키고, CDI(카르보닐디이미다졸)(0.153g, 0.946mmol)를 첨가해서 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 정제수를 첨가하고, 수층으로부터 아세트산 에틸로 목적물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수, 계속해서 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용해서 화합물 IIIg(0.400g, 수율 64.3％)를 얻었다.
공정 (3): 화합물 IIIg→화합물 III-3
질소 분위기 하에서, 화합물 IIIg(361mg, 0.499mmol)를 디클로로메탄(4.00mL)에 용해시켜, -30℃로 냉각하고, 아니솔(0.327mL, 2.99mmol)과 2.00mol/L 염화알루미늄-니트로메탄 용액(1.50mL, 2.99mmol)을 첨가하여 -30℃에서 20분간 교반하였다. 반응액에 생성수와 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 혼합액에 아세토니트릴과 2mol/L 염산수를 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 유기층으로부터 수층을 추출하고, HP20SS를 첨가해서 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 현탁액을 ODS 크로마토그래피에 적용했다. 목적물을 포함하는 분획을 농축하고, 동결 건조하여, 화합물 III-3(174mg, 수율 61.5％)을 얻었다.
(실시예 139)
화합물 I-139의 합성
화합물 15f의 제조
화합물 15a(4.29g, 10mmol)를 디클로로메탄(40ml)에 현탁시키고, 빙냉 하에, 화합물 15e(1.69ml, 12mmol), HOBt(1.62g, 12mmol), EDC(2.30g, 12mmol)를 순서대로 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다.
반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 유기층을 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 여과한 후, 감압 하에 농축하고, 석출된 고체를 여취함으로써, 화합물 15f(4.55g, 86％)를 얻었다.
화합물 I-139
화합물 15f를 사용하여, 상기와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-139를 합성하였다.
(시험예 1)
본 발명 화합물 (I)의 시험관내 항균 활성을 확인하였다.
(시험 방법)
최소 발육 저지 농도(MIC: μg/mL)의 측정은 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)법에 준하고, 시험균량은 5×105cfu/mL, 시험 배지는 인간 아포-트랜스페린(Apo-transferrin)을 첨가한 양이온 조정 뮬러 힌톤(Mueller Hinton) 액체 배지를 사용하여, 미량 액체 희석법에 의해 실시하였다. 사용한 균주는 이하의 표와 같다.
비교 화합물로서, 다음 식으로 나타내는 비교 화합물 1(특허문헌 21: 국제 공개 제2010/050468호에 기재된 화합물 I-37의 나트륨염)을 사용하였다.
(결과)
시험 결과를 표 2 내지 4에 나타내었다. 표 중, 저해 활성의 수치의 단위는 μg/ml이다.
(시험예 2)
본 발명 화합물 (I)의 시험관내 항균 활성을 확인하였다.
(시험 방법)
최소 발육 저지 농도(MIC: μg/mL)의 측정은 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)법에 준하고, 시험균량은 5×105cfu/mL, 시험 배지는 인간 아포-트랜스페린을 첨가한 양이온 조정 아이소-센시테스트(Iso-Sensitest) 액체 배지를 사용하여, 미량 액체 희석법에 의해 실시하였다.
비교 화합물로서, 다음 식으로 나타내는 비교 화합물 2(특허문헌 23: 국제 공개 제2011/125967호에 기재된 화합물 II-58)를 사용하였다.
(결과)
시험 결과를 표 6 내지 8에 나타내었다. 표 중, 저해 활성의 수치의 단위는 μg/ml이다.
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물 (I)이 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, 특히 그램 음성균에 대하여 강력한 항균 스펙트럼을 나타내고, 및/또는 다제내성균에 대해서도 유효하며, β-락타마제 산생 그램 음성균에 대해서도 높은 안정성을 갖는 것으로 나타났다.
(제제예 1)
본 발명 화합물을 분말 충전함으로써 주사제를 제조한다.
본 발명에 따른 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균에 대한 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, β-락타마제 산생 그램 음성균에 대하여 높은 안정성을 갖는 항균제로서 유효하다. 또한, 체내 동태도 좋고 수용성도 높기 때문에, 특히 주사제로서 유효하다.
Claims (35)
- 식 (Ι)로 나타내는 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염:
[식 중,
W는 -CH2-, -S- 또는 -O-이고,
a) W가 -CH2-일 때는, U는 -CH2-, -S-, -S(=O)- 또는 -O-이거나 또는
b) W가 -S- 또는 -O-일 때는, U는 -CH2-이고,
L은 -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2-이고,
R1은 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 복소환식기이고,
R2A 및 R2B에 대해서는,
a) R2A가 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노기, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 히드록실기, 또는 치환기를 갖고 있는 카르보닐옥시기이고,
R2B가 수소 원자이거나, 또는
b) R2A 및 R2B가 일체가 되어, 치환 또는 비치환된 메틸리덴기, 또는 치환 또는 비치환된 히드록시이미노기를 형성하고,
R3은 수소 원자, -OCH3 또는 -NH-CH(=O)이고,
R11은 카르복실 이온(-COO-)의 등배전자(bioisoster)이고,
E는 치환 또는 비치환된 1 이상의 4급 암모늄 이온을 포함하는 2가의 기이고,
R10은 R12 또는 이하의 식:
로 나타내는 기이고,
여기서,
환 A는 벤젠환, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 갖는 6원의 방향족 복소환이고,
k는 2 내지 5의 정수이고,
R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -CN, -C(=O)-R5, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR5 또는 -OR5이고,
R5는 저급 알킬기 또는 할로 저급 알킬기이고,
G는 단결합, 치환 또는 비치환된 저급 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐렌기, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알키닐렌기이고,
B는 단결합, 또는 적어도 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환식기이고,
D는 단결합, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-, -NR6-C(=O)-, -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-NR6-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-NR6-, -NR6-S(=O)2-, -NR6-CH2-, -CH2-NR6- 또는 -S(=O)2-이고,
R6은 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬기이고,
R12는 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 카르복실기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 치환 또는 비치환된 아실기, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 복소환식기이다] - 제1항에 있어서, R10이 식:
으로 나타내는 기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R10이 R12(R12는 제1항과 동일한 의미임)로 나타내는 기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, G가 단결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(iPr)- 또는 -CH2-CH(Ph)-(식 중, iPr은 이소프로필기, Ph는 페닐기를 나타냄)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B가 단결합 또는 식:
(여기서, 좌측의 결합손은 G와의 결합을 나타내고, 우측의 결합손은 D와의 결합을 나타냄)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, D가 단결합, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR6-, -NR6-C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)- 또는 -C(=O)-NR6-(식 중, R6은 제1항과 동일한 의미임)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식:
가 식:
(식 중, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, -CN, -C(=O)-R5, -C(=O)-OH, -C(=O)-OR5 또는 -OR5이고, R5는 제1항과 동일한 의미임)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제7항에 있어서, 식:
가 식:
인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제7항에 있어서, 식:
가 식:
인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E가 식:
(식 중, 파선은 환 내의 결합을 나타내고, 양이온성 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타내되, 단, R10이 양이온성 질소 원자와 결합하고 있을 경우, 파선은 존재하지 않고, R10이 양이온성 질소 원자와 결합하고 있지 않은 경우, 파선은 양이온성 질소 원자와 인접 원자간의 단결합을 나타내거나 또는 양이온성 질소 원자와 인접 원자 이외의 환 구성 원자간의 저급 알킬렌기를 나타냄)로 나타내는, 적어도 질소 원자를 1개 갖는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화의 단환식 또는 축합환식의 4급 암모늄기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E가 식:
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타내고, p는 1 내지 3의 정수이고, n은 1 또는 2의 정수이고, RX는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 저급 알킬기임)에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제11항에 있어서, E가 식 (1) 내지 (7), (10) 내지 (12), (14), (25) 내지 (29), (31), (41) 내지 (44), (47), (50), (52), (53), (64) 및 (73)으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, E가 식 (3), (10) 내지 (12), (26) 내지 (28), (31), (41), (42), (53), (64) 및 (73)으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E가 식:
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, 다른 한쪽의 결합손은 R10과의 결합을 나타냄)에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, E-R10이
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타내고, R12는 제1항과 동일한 의미임)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 환 상에 치환기를 더 가질 수도 있는 기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, E-R10이
(식 중, 4급 질소 원자로부터의 결합손은 L과의 결합을 나타냄)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복실 이온(-COO-)의 등배전자가
(여기서, R13은 수소, 히드록실기, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐기, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 저급 알케닐옥시기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시기, 시아노, 니트로, 이미노, 머캅토, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 복소환식기 및 -CO2R17로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R17은 수소, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기이며, R14는 전자 흡인성을 갖는 기임)에서 선택되는 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제17항에 있어서, 카르복실 이온(-COO-)의 등배전자가 식:
로 나타내는 기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, U가 -S-인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -CH2-인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자 또는 -OCH3인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 페닐기인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 식:
(식 중, X는 N, C(-H) 또는 C(-Cl)임)으로 나타내는 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제23항에 있어서, X가 N인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제23항에 있어서, X가 C(-H) 또는 C(-Cl)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 수소 원자, 치환 또는 비치환된 아미노기, -SO3H, 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 카르바모일기, 히드록실기, 또는 치환기를 갖고 있는 카르보닐옥시기이고, R2B가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2A가
이하에 나타내는 치환 아미노기
;
이하에 나타내는 치환 아미노술포닐기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄);
이하에 나타내는 치환 카르바모일기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄); 또는
이하에 나타내는 치환 카르보닐옥시기
(식 중, 환 B는 치환 또는 비치환된 복소환식기를 나타냄)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2A 및 R2B가 일체가 되어
이하에 나타내는 치환 메틸리덴기
; 또는
이하에 나타내는 치환 히드록시이미노기
(식 중, R9는 치환 또는 비치환된 저급 알킬기임)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2A 및 R2B가 일체가 되어
이하에 나타내는 치환 히드록시이미노기
(식 중, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 복소환식기이거나, 또는
R7 및 R8은 인접 원자와 일체가 되어서 치환 또는 비치환된 탄소환, 또는 치환 또는 비치환된 복소환을 형성하고 있을 수도 있고,
Q는 단결합, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환, 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환이고,
m은 0 내지 3의 정수를 나타냄)인 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 7위치 측쇄의 환 상에 아미노기가 존재하는 경우의 상기 아미노기에서의 보호체, 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
- 제30항에 있어서, 항균 작용을 갖는 의약 조성물.
- 식:
(식 중, Y는 탈리기이고, U, R3 및 L은 제1항과 동일한 의미이고,
식:
로 나타내는 기가 이하의 식:
으로 나타내는 기 또는 식:
로 나타내는 기 중 어느 하나이며,
P1은 보호기임)로 나타내는 화합물 또는 그의 염. - 제32항에 있어서, P1이 벤즈히드릴기, 파라메톡시벤질기, 트리틸기, 2,6-디메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기인 화합물 또는 그의 염.
- 식:
(식 중, Y는 탈리기이고, U, R3 및 L은 제1항과 동일한 의미이고,
식:
로 나타내는 기가 이하의 식:
으로 나타내는 기 또는 식:
로 나타내는 기 중 어느 하나이며,
P2는 보호기임)로 나타내는 화합물 또는 그의 염. - 제34항에 있어서, P2가 벤즈히드릴기, 파라메톡시벤질기, 트리틸기, 2,6-디메톡시벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기인 화합물 또는 그의 염.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20131125 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |