KR20140090197A - 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 - Google Patents
인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140090197A KR20140090197A KR1020147012702A KR20147012702A KR20140090197A KR 20140090197 A KR20140090197 A KR 20140090197A KR 1020147012702 A KR1020147012702 A KR 1020147012702A KR 20147012702 A KR20147012702 A KR 20147012702A KR 20140090197 A KR20140090197 A KR 20140090197A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- lower alkyl
- optionally substituted
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 Polycyclic pyridone derivative Chemical class 0.000 title claims description 216
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 16
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 title 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 219
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 79
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N sulfanylurea Chemical class NC(=O)NS SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 235000011331 Brassica Nutrition 0.000 claims 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 claims 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 abstract description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 14
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 0 CC(CCNC1)*1*=C Chemical compound CC(CCNC1)*1*=C 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N (12as)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2h-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazine-9-carboxamide Chemical class C([C@@H]1OCCCN1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAROVGXVMKGQLH-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=CN1 NAROVGXVMKGQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XKXSSMSOAWHOLM-DOMZBBRYSA-N C[C@H](CCO[C@H]1CN(C=C(C2=O)Br)C3=C2OCc2ccccc2)N1C3=O Chemical compound C[C@H](CCO[C@H]1CN(C=C(C2=O)Br)C3=C2OCc2ccccc2)N1C3=O XKXSSMSOAWHOLM-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- PVWFEDPZIRTFEN-PXAZEXFGSA-N C[C@H](CCO[C@H]1CN(C=C(c2ncc(Cc(cc3)ccc3F)[s]2)C2=O)C3=C2O)N1C3=O Chemical compound C[C@H](CCO[C@H]1CN(C=C(c2ncc(Cc(cc3)ccc3F)[s]2)C2=O)C3=C2O)N1C3=O PVWFEDPZIRTFEN-PXAZEXFGSA-N 0.000 description 1
- JTYVKOWANGXEGT-KOSHJBKYSA-N C[C@H](CCO[C@H]1CN(C=C(c2ncc(Cc(cc3)ccc3F)[s]2)C2=O)C3=C2OCc2ccccc2)N1C3=O Chemical compound C[C@H](CCO[C@H]1CN(C=C(c2ncc(Cc(cc3)ccc3F)[s]2)C2=O)C3=C2OCc2ccccc2)N1C3=O JTYVKOWANGXEGT-KOSHJBKYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical class C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002373 plant growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 항바이러스 효과를 갖는 구조식 (I-1), 구조식 (I-2) 또는 구조식 (I-3)으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, HIV 인터그라아제 억제 활성을 갖는 피리돈 유도체 및 이러한 유도체를 함유하는 약물 특히, 항-HIV 약물에 관한 것이다:
상기 구조식의 각 기호는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HIV 또는 이의 내성 바이러스에 대한 인터그라아제-억제 활성 및/또는 세포 증식-억제 활성을 갖는다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 인터그라아제가 역할을 갖는 다양한 질병 및 바이러스 감염 (예컨대, AIDS)의 예방 또는 치료에 유용하다.
상기 구조식의 각 기호는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HIV 또는 이의 내성 바이러스에 대한 인터그라아제-억제 활성 및/또는 세포 증식-억제 활성을 갖는다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 인터그라아제가 역할을 갖는 다양한 질병 및 바이러스 감염 (예컨대, AIDS)의 예방 또는 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 신규한 화합물, 더욱 특히, HIV 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체; 및 이를 함유하는 약제, 특히, 항-HIV 제제에 관한 것이다.
바이러스 중에서, 레트로바이러스의 한 종류인 인간 면역결핍 바이러스 (이하에서는, HIV로 칭함)는 후천성 면역결핍 증후군 (이하에서는, AIDS로 칭함)을 초래하는 것으로 공지되어 있다. AIDS에 대한 치료제는 역전사효소 억제제 (예를 들어, AZT, 3TC, 등) 및 프로테아제 억제제 (예를 들어, Indinavir, 등)의 군으로부터 주로 선택되나, 이들은 하기 문제점을 수반하는 것으로 입증되었다: 신장병 및 내성 바이러스의 출현 등과 같은 부작용. 따라서, 항-HIV 제제로부터의 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제에 대한 개발이 요구되었다.
다른 한편으로, 현재 다중 조합 요법이 내성 변이체 바이러스의 빈번한 출현으로 인해 AIDS 치료에 효과적인 것으로 보고된다. 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제의 두 종류가 항-HIV 제제로서 임상적으로 사용된다: 그러나, 동일한 작용 메카니즘을 갖는 제제들은 종종 상호-내성 또는 단지 부가적인 활성만을 나타낸다. 따라서, 다른 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제의 개발이 요구된다.
이러한 상황 하에서, 인터그라아제 억제제는 신규한 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제로서 집중을 받았다 (참조: 특허 문헌 1 및 2). 이러한 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제로서, 카르바모일-치환된 하이드록시피리미디논 유도체 (참조: 특허 문헌 3) 및 카르바모일-치환된 하이드록시피롤리디온 유도체 (참조: 특허 문헌 4)가 공지되어 있다. 또한, 카르바모일-치환된 하이드록시피리돈 유도체에 대한 특허 출원이 출원되었다 (참조: 특허 문헌 5, 실시예 8).
추가로, 기타 공지된 카르바모일피리돈 유도체는 5-알콕시피리딘-3-카르복스아미드 유도체 및 γ-피론-3-카르복스아미드 유도체를 포함하며, 이는 식물 성장 억제제 또는 제초제이다 (참조: 특허 문헌 6-8).
게다가, 기타 HIV 인터그라아제 억제제는 질소-함유 축합 사이클릭 화합물을 포함한다 (참조: 특허 문헌 9).
게다가, 기타 HIV 인터그라아제 억제제는 공지되어 있으며, 이러한 화합물에서, 아미드 측쇄의 말단은 아릴이다 (참조: 특허 문헌 10 및 11). 또한, 바이사이클릭 HIV 인터그라아제 억제제가 공지되어 있다 (참조: 특허 문헌 12).
추가로, 본 출원인은 활성 성분으로서 질소-함유 축합 사이클릭 화합물을 포함하는 항-인플루엔자 제제의 특허 출원을 출원하였다 (참조: 특허 문헌 13).
또한, 본 출원인은 활성 성분으로서 질소-함유 축합 사이클릭 화합물을 포함하는 HIV 인터그라아제 억제제의 특허 출원을 출원하였다 (PCT/JP2011/002139).
종래 기술 참조
[특허 문헌]
[특허 문헌 1] 국제 공개 제 03/016275 호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제 공개 제 2004/024693 호 팜플렛
[특허 문헌 3] 국제 공개 제 03/035076 호 팜플렛
[특허 문헌 4] 국제 공개 제 2004/004657 호 팜플렛
[특허 문헌 5] 일본 공개 공보 제 2004-244320 호
[특허 문헌 6] 일본 공개 공보 제 2-108668 호
[특허 문헌 7] 일본 공개 공보 제 2-108683 호
[특허 문헌 8] 일본 공개 공보 제 2-96506 호
[특허 문헌 9] 국제 공개 제 2005/016927 호 팜플렛
[특허 문헌 10] 국제 공개 제 2006/116764 호 팜플렛
[특허 문헌 11] 국제 공개 제 2007/049675 호 팜플렛
[특허 문헌 12] 국제 공개 제 2011/105590 팜플렛
[특허 문헌 13] 국제 공개 제 2010/147068 팜플렛
발명의 요약
본 발명에 의해 해소된 문제점
이러한 상황하에서, 신규한 인터그라아제 억제제의 개발이 요구되었다.
문제점을 해소하기 위한 수단
본 발명자들은 집중적으로 연구하여 신규한 피리돈 유도체가 강한 HIV 인터그라아제 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 게다가, 본 발명자들은 본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약제가 항바이러스 제제 (예를 들어, 항레트로바이러스 제제, 항-HIV 제제, 항-HTLV-1 (인간 T 세포 백혈병 바이러스 타입 1) 제제, 항-FIV (고양이 면역결핍 바이러스) 제제, 항-SIV (유인원 면역결핍 바이러스) 제제), 특히 항-HIV 제제, 항-AIDS 제제, 또는 관련 질환의 치료제 등으로서 유용함을 발견하여 하기 제시된 본 발명을 달성하였다.
(1) 임의의 하기 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구조식 (I-1);
[도식 1]
(상기 식에서,
Q는 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 카르보사이클릭 기 또는 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 기이며;
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 또는 선택적으로 치환된 아미노이며;
A 고리는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이며;
R14 및 RX는 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5은 R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아미노카르보닐이며;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
단, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, RX는 존재하지 않음);
구조식 (I-2); 및
[도식 2]
(상기 식에서,
D 고리는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이며,
다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같음);
구조식 (I-3):
[도식 3]
(상기 식에서,
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
B1 및 B2 중 하나는 CR20R21이며, 다른 하나는 NR22이며, 이러한 경우, 점선은 결합의 부재를 나타내거나;
B2가 NR22인 경우, R4와 R22은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
B2가 CR20R21인 경우, R4와 R21은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
B1 및 B2은 각각 독립적으로, C, CR23, 또는 N이며, 이러한 경우, 점선은 결합의 존재를 나타내고/거나 B1와 B2 부분은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클을 형성하며;
R20, R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐이며;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 CO, O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra에는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이며;
다른 기호는 상기에 정의된 바와 같음).
(2) 상기 기술된 (1)에 있어서, 하기 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 4]
상기 식에서,
각 기호는 상기에 정의된 바와 같다.
(3) 상기 기술된 (1) 또는 (2)에 있어서, (Q)가 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
(4) 상기 기술된 (3)에 있어서, Q의 "헤테로사이클릭 기"가 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
(5) 상기 기술된 (3)에 있어서, Q의 "선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기"의 헤테로사이클릭 기가 임의의 하기 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 5]
(6) 상기 기술된 (1) 내지 (5)중 어느 하나에 있어서, Q상의 "선택적으로 치환된"에서 치환기(들)이 하기 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기(들)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
치환기 군 A: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시 및 하기 구조식:
[도식 6]
상기 식에서, XA는,
XA1: 단일 결합;
XA2: C=O 및 C=S로부터 선택된 기;
XA3: O, S, SO, SO2, 및 NR1' (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 헤테로원자 기;
XA4: XA2 및 XA3로부터 선택된 동일하거나 상이한 2개 이상의 기를 연결함으로써 형성된 기;
XA5: -N=N-, -C(R1')=N-, 또는 -N=C(R1')-로부터 선택된 기 (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임);
XA6: 선택적으로 치환된 저급 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 저급 알케닐렌;
XA7: XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 이상의 기가 개재된 XA6; 및
XA8: XA1 내지 XA7의 임의의 조합으로 구성된 스페이서로부터 선택된 기이며:
R은,
(1) 저급 알킬,
(2) 저급 알콕시,
(3) 할로겐,
(4) 할로겐화된 저급 알킬,
(5) 할로겐화된 저급 알콕시, 및
(6) 저급 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이며:
m은 0 내지 5의 정수이다.
(7) 상기 기술된 (1) 또는 (2)에 있어서, Q가 임의의 하기 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 7]
상기 식에서,
각 기호는 상기 기술된 (6)에서 정의된 바와 같다.
(8) 상기 기술된 (7)에 있어서, XA가 저급 알킬렌이며; R은 독립적으로, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐화된 저급 알킬이며; m은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
(9) 상기 기술된 (1)에 있어서, 임의의 하기 구조식으로 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 8]
상기 식에서,
Q는 상기 기술된 (1)에서 정의된 바와 같다.
(10) 상기 기술된 (1) 내지 (9)중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
(11) 상기 기술된 (10)에 있어서, 항-HIV 작용을 갖는 약제 조성물.
(12) 상기 기술된 (10)에 있어서, HIV 인터그라아제 억제 작용을 갖는 약제 조성물.
본 발명은 유효량의 상기 기술된 화합물을 인간에게 투여하는 것을 특징으로 하는, HIV를 예방하거나 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 항-HIV 제제로서 사용하기 위한 상기 기술된 화합물을 추가로 제공한다.
발명의 효과
본 화합물은 바이러스 특히, HIV 및 이의 약물-내성 균주에 대한 인터그라아제 억제 활성 및/또는 세포 증식 억제 활성을 갖는다. 이와 같이, 본 화합물은 인터그라아제가 관여하는, 다양한 질환, 및 바이러스 감염 (예를 들어, AIDS) 등을 예방하거나 치료하는데 유용하다. 더욱 바람직하게는, 본 화합물은 또한, 내성 프로파일에 있어서 탁월하여, 본 화합물이 새로운 HIV-내성 바이러스 등을 유발시키기 어렵다. 추가로 바람직하게는, 본 화합물은 용해도, 경구 흡수능, 대사 안정도, 또는 생체이용도 등이 탁월하며, 세포독성 및 부작용 (예를 들어, 돌연변이 유발성, 심전도의 QT 간격 연장)에 대한 우려가 거의 없는 약제학적 제제로서 유용하다.
본 발명을 수행하기 위한 방식
본원에 사용된 용어는 하기에 설명된다. 각 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 하기와 같은 의미를 갖는다.
"저급 알킬렌"은 선형 또는 분지형 C1 -6 저급 알킬렌 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 또는 헥사메틸렌 등을 의미한다. C1 -4 선형 저급 알킬렌 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이 바람직하다. 메틸렌 또는 에틸렌이 더욱 바람직하다.
"저급 알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 "저급 알킬렌"으로 구성된 선형 또는 분지형 C2 -6 저급 알케닐렌 기, 예컨대, 비닐렌, 프로필렌 또는 부테닐렌을 의미한다. C2 -3 선형 저급 알케닐렌 예컨대, 비닐렌 또는 프로필렌이 바람직하다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 C1 -10 알킬 기 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실 등을 의미한다. C1-6 저급 알킬이 바람직하며, C1 -4 저급 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실이 더욱 바람직하다.
저급 알킬에 -N= 또는 =N-이 개재되는 경우, 이러한 저급 알킬은 이중 결합을 가져 예를 들어, -CH2-N=CH2, 또는 -CH=N-CH3 등을 형성할 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 "알킬"로 구성된 선형 또는 분지형 C2 -8 알케닐 예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 및 3-메틸-2-부테닐 등을 의미한다. C2 -6 저급 알케닐이 바람직하며, C2 -4 저급 알케닐이 더욱 바람직하다.
"저급 알케닐옥시"는 옥시가 부착된 상기 "저급 알케닐" 예컨대, 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1,3-부타디에닐옥시, 및 3-메틸-2-부테닐옥시 등을 의미한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 상기 "알킬"로 구성된 선형 또는 분지형 C2 -8 알케닐, 예컨대, 에티닐, 및 프로파르길 등을 의미한다. C2 -6 저급 알키닐이 바람직하며, C2 -4 저급 알키닐이 더욱 바람직하다.
"카르보사이클릭 기"는 포화되거나 불포화된 C3-10 카르보사이클릭 기를 의미하며, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴을 포함한다.
"사이클로알킬"은 C3-10 사이클릭 포화된 하이드로카르본 기 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 및 사이클로옥틸 등을 의미한다. C3 -6 사이클로알킬이 바람직하다.
"사이클로알킬 저급 알킬"은 상기 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬 예컨대, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 및 사이클로헥실에틸 등을 의미한다. C3 -6 사이클로알킬 저급 알킬이 바람직하다.
"아릴"은 모노사이클릭 방향족 하이드로카르본 기 (페닐) 및 폴리사이클릭 방향족 하이드로카르본 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-펜안트릴, 2-펜안트릴, 3-펜안트릴, 4-펜안트릴, 및 9-펜안트릴 등)을 의미한다. 페닐 또는 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸)이 바람직하다.
"아르알킬" 또는 "아릴 저급 알킬"은 1개 내지 3개의 상기 "아릴"로 치환된 상기 "저급 알킬", 예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 펜에틸, 1-나프틸메틸, 및 2-나프틸메틸 등을 의미한다. 벤질이 바람직하다.
"아릴옥시"는 옥시가 부착된 상기 "아릴", 예컨대, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시, 9-안트릴옥시, 1-펜안트릴옥시, 2-펜안트릴옥시, 3-펜안트릴옥시, 4-펜안트릴옥시, 및 9-펜안트릴옥시 등을 의미한다. 페닐옥시 또는 나프틸옥시 (예를 들어, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시)가 바람직하다.
"헤테로사이클릭 기"는 "헤테로고리" 또는 헤테로아릴"을 의미한다.
"헤테로고리"는 고리에서 질소, 산소, 인 및/또는 황 원자중 하나 이상을 가지며, 임의의 치환가능한 위치에서 결합될 수 있는 비방향족 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리) 예컨대, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-피페라디닐, 2-피페라디닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 및 테트라히드로피라닐 등을 의미한다. "비방향족 헤테로사이클릭 기"는 포화되거나 불포화된 고리이다.
"헤테로아릴"은 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기 또는 축합된 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미한다.
모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기는 고리에서 1 내지 4개의 산소, 황, 인 및/또는 질소 원자를 선택적으로 함유는 5- 내지 8-원 방향족 고리로부터 유래된 기를 의미하며, 여기서 기는 임의의 치환가능한 위치에서 결합될 수 있다.
축합된 방향족 헤테로사이클릭 기는, 고리에서 1 내지 4개의 산소, 황, 인 및/또는 질소 원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 8-원 방향족 고리가 1 내지 4개의 5- 내지 8-원 방향족 카르보사이클(들) 또는 기타 5- 내지 8-원 방향족 헤테로사이클(들)과 축합되며, 임의의 치환가능한 위치에서 결합될 수 있는 기를 의미한다.
"헤테로아릴"의 예는 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐 (예를 들어, 3-푸라자닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예를 들어, 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐 (예를 들어, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1-벤조이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 4-벤조이미다졸릴, 5-벤조이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐), 신놀리닐 (예를 들어, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴 (예를 들어, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예를 들어, 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸리닐, 프테리디닐 (예를 들어, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 펜안트리디닐, 아크리디닐 (예를 들어, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴 (예를 들어, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐 (예를 들어, 1-페나지닐, 2-페나지닐), 또는 페노티아지닐 (예를 들어, 1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐, 4-페노티아지닐) 등을 포함한다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상기 헤테로사이클릭 기가 유래될 수 있는 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릭 저급 알킬" 및 "헤테로사이클릴 저급 알킬"은 상기 "헤테로사이클릭 기"로 치환된 저급 알킬을 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 옥시가 부착된 상기 "헤테로사이클릭 기"를 의미한다.
"저급 알콕시" 또는 "알콕시"는 옥시가 부착된 상기 "저급 알킬" 또는 "알콕시" 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 및 tert-부톡시 등을 의미한다.
"저급 알킬카르보닐", "사이클로알킬카르보닐", "사이클로알킬 저급 알킬카르보닐", "저급 알콕시카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "아릴 저급 알킬카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "헤테로사이클릴카르보닐", "헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐", 및 "헤테로사이클릴옥시카르보닐"은 각각 카르보닐이 부착된 상기 "저급 알킬", "사이클로알킬", "사이클로알킬 저급 알킬", "저급 알콕시", "아릴", "아릴 저급 알킬", "아릴옥시", "헤테로사이클릭 기" 및 "헤테로사이클릴 저급 알킬"을 의미한다.
치환기(들)이 "선택적으로 치환된 저급 알킬", "선택적으로 치환된 사이클로알킬", "선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬", "선택적으로 치환된 저급 알케닐", "선택적으로 치환된 저급 알키닐", "선택적으로 치환된 저급 알콕시", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬", "선택적으로 치환된 아릴옥시", "선택적으로 치환된 헤테로사이클", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시", "선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시", "선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐", "선택적으로 치환된 아릴카르보닐", "선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐", "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐", "선택적으로 치환된 저급 알킬렌", "선택적으로 치환된 저급 알케닐렌", "선택적으로 치환된 인산 잔기", 또는 "선택적으로 치환된 카르보사이클" 등에 존재하는 경우, 이들 각각은 임의의 위치에서 (하기 기술된) 치환기 군 B 및 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 기(들)로 치환될 수 있다.
치환기 군 B의 예는 하이드록시, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로 저급 알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 할로 저급 알콕시 (예를 들어, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 저급 알케닐 (예를 들어, 비닐), 저급 알키닐 (예를 들어, 에티닐), 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필), 사이클로알케닐 (예를 들어, 사이클로프로페닐), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 저급 알케닐옥시 (예를 들어, 비닐옥시, 알릴옥시), 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 니트로, 니트로소, 선택적으로 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노 (예를 들어, 벤질아미노, 트리틸아미노), 하이드록시아미노)), 아지도, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 알킬설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐, 에탄설포닐), 선택적으로 치환된 알킬설포닐아미노 (예를 들어, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, N-메틸설포닐-N'-메틸아미노), 선택적으로 치환된 카르바모일 (예를 들어, 알킬카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일)), 설파모일, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 히드라지노, 아지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도, 옥소, 인산 잔기, 인산-잔기-치환된 저급 알킬 (헤테로원자 기(들)가 개재될 수 있음), 인산 잔기로 치환된 아릴, 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 및 하이드록시 저급 알킬 등, 더욱 바람직하게는, 하이드록시, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로 저급 알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), 할로 저급 알콕시 (예를 들어, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 선택적으로 치환된 아미노 (예를 들어, 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 옥소, 및 인산 잔기 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된 아미노" 또는 "선택적으로 치환된 카르바모일"의 치환기(들)의 예는 모노- 또는 디-저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 또는 저급 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 카르바모일알킬 (예를 들어, 카르바모일메틸), 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일 저급 알킬 (예를 들어, 디메틸카르바모일에틸), 하이드록시 저급 알킬, 헤테로사이클릴 저급 알킬 (예를 들어, 모르폴리노에틸, 테트라하이드로피라닐에틸), 알콕시카르보닐 저급 알킬 (예를 들어, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸), 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 저급 알킬 (예를 들어, 디메틸아미노에틸)), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 및 이소프로폭시에틸 등), 아실 (예를 들어, 포르밀, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일, 메톡시에틸카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐, 에톡시카르보닐메틸카르보닐), 저급 알콕시 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 메톡시에틸카르보닐), 저급 알킬카르바모일 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 메틸카르바모일에틸카르보닐), 알콕시카르보닐아세틸), 선택적으로 치환된 아릴카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 톨루오일), 선택적으로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 4-플루오로벤질), 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 이소프로필설포닐, 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐, 벤질설포닐, 메톡시에틸설포닐), 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴설포닐 (예를 들어, 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 4-플루오로벤젠설포닐), 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필), 저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐, 트리틸), 저급 알킬아미노설포닐 (예를 들어, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐), 저급 알킬아미노카르보닐 (예를 들어, 디메틸아미노카르보닐), 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 사이클로알킬카르보닐 (예를 들어, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로헥실카르보닐), 선택적으로 치환된 설파모일 (예를 들어, 설파모일, 메틸설파모일, 디메틸설파모일), 저급 알킬카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸카르보닐아미노), 헤테로사이클 (예를 들어, 모르폴리노, 테트라하이드로피라닐), 및 선택적으로 치환된 아미노 (예를 들어, 모노- 또는 디-알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노), 포르밀아미노), 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된 아미노", "선택적으로 치환된 아미노카르보닐", 또는 "선택적으로 치환된 카르바모일"의 아미노 기에 있어서, 아미노 기상의 2개의 치환기는 근접한 질소 원자와 함께, 고리 (바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리, 또한 바람직하게는, 포화된 고리)에서 황 및/또는 산소 원자를 함유할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 고리는 옥소 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된다. 고리를 형성하는 황 원자는 옥소로 치환될 수 있다. 5- 또는 6-원 고리 등, 예컨대, 피페라지닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피페리디노, 2-옥소피롤리디노, 및 4-하이드록시모르폴리노 등이 바람직하다.
"인산 잔기"는 하기 구조식으로 나타낸 기를 의미한다: -PO(OH)2. "선택적으로 치환된 인산 잔기"는 OH 부분 및/또는 OH의 수소가 치환될 수 있는 인산 잔기를 의미한다.
(더욱 바람직한 구체예)
Q는 하기 기로부터 선택된 기이다:
Q1: 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 카르보사이클릭 기; 및
Q2: 선택적으로 치환되고 선택적으로 축합된 헤테로사이클릭 기.
Q는 바람직하게는, Q2이다: 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기.
Q는 더욱 바람직하게는, 선택적으로 치환되며, O, S, 및 N 원자로부터 선택된 1개 또는 동일하거나 상이한 2개 또는 그 초과의 헤테로원자인 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이다. Q는 추가로 바람직하게는, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기, 특히 바람직하게는, 5-원 고리, 및 가장 바람직하게는, 1개의 S 원자 및 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기이다. Q 특히, 하기 도시된 고리가 바람직하다:
[도식 9]
Q는 더욱 바람직하게는, 상기 기술된 (1), (2), (3), (5), (7), (8), (11), (13), (14), (15), 또는 (16)의 고리, 특히 바람직하게는, 상기 기술된 (1), (2), (3), 또는 (5)의 고리, 및 가장 바람직하게는, 상기 기술된 (1) 또는 (2)의 고리이다.
상기 기술된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 축합된 고리의 예는 벤젠 고리 및 기타 모노사이클릭 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 7-원)을 포함한다.
Q상의 "선택적으로 치환된"에서 치환기(들)는 더욱 바람직하게는, 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개, 추가로 바람직하게는, 1 또는 2개의 치환기(들)이다.
치환기 군 A: 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 할로겐 (예를 들어, F, Br), 할로겐화된 저급 알킬 (예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3), 할로겐화된 저급 알콕시 (예를 들어, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3), 및 하기 구조식으로 나타낸 기:
[도식 10]
상기 식에서,
XA는,
XA1: 단일 결합;
XA2: C=O 및 C=S로부터 선택된 기;
XA3: O, S, SO, SO2, 및 NR1' (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 헤테로원자 기;
XA4: XA2 및 XA3으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2개 또는 그 초과의 기를 연결함으로써 형성된 기 (예를 들어, -CONH-, -CONHNH-, -CONHNHCO-, -CONHO-, -CONHNHSONH-, -CONHNMe-, -NHCONH-, -NHCOO-);
XA5: -N=N-, -C(R1')=N-, 또는 -N=C(R1')- (상기 식에서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 기;
XA6: 선택적으로 치환된 저급 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 저급 알케닐렌 (치환기의 예: 메틸, 페닐);
XA7: XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 또는 그 초과의 기가 개재된 XA6 (예를 들어, -CONHCH2-, -CONMeCH2-, -CONHCH2CH2O-, -CONHCH2CH2-SO2-, -CONHCH2CH2CH2-); 및
XA8: XA1 내지 XA7의 임의의 조합으로 구성된 스페이서로부터 선택된 기이다.
XA에서, "개재"는 1) XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 또는 그 초과의 기가 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌으로 구성된 탄소 원자 사이에 존재하는 경우, 2) XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 또는 그 초과의 기가 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌의 말단에 존재하는 경우, 및 1)과 2)가 공존하는 경우의 임의의 경우일 수 있다.
XA는 바람직하게는, 1 내지 5개의 연결된 원자이며, 더욱 바람직하게는, 1 내지 3개의 연결된 원자로 구성된 스페이서이다. XA는 더욱 바람직하게는, 저급 알킬렌이며, 더욱 바람직하게는, C1-C3 알킬렌이다.
R은,
(1) 저급 알킬,
(2) 저급 알콕시,
(3) 할로겐,
(4) 할로겐화된 저급 알킬,
(5) 할로겐화된 저급 알콕시, 및
(6) 저급 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이다:.
m은 0 내지 5의 정수이다.
R은 바람직하게는, 독립적으로, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐화된 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는, 할로겐이다.
Q는 더욱 바람직하게는, 상기 기술된 (B)에 기재된 기로 치환된다.
m은 바람직하게는, 1 또는 2이다.
R3은 본 화합물의 약물학적 활성에 나쁜 영향을 끼치지 않는 한 다양한 치환기일 수 있다. 이들의 예는 예를 들어, 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 및 선택적으로 치환된 아미노를 포함한다. "선택적으로 치환된"에서 치환기(들)의 예는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 시아노, 카르복시, 포르밀, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 아릴, 헤테로사이클릭 기, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알콕시카르보닐, 할로겐화된 저급 알킬, 및 할로겐화된 저급 알콕시 등을 포함한다. 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 및 저급 알콕시 등이 더욱 바람직하다. R3은 더욱 바람직하게는, 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 또는 선택적으로 치환된 아미노이며, 추가로 바람직하게는, 수소 또는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸)이며, 특히 바람직하게는, 수소이다.
A 고리는 1개 이상의 N 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 1개 내지 3개, 바람직하게는, 2개 또는 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리이며, 더욱 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로부터 선택된다. A 고리의 바람직한 구체예중 하나는 하기 기술된 선택적으로 치환된 고리이다:
[도식 11]
상기 식에서, Z는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NR19이다.
A 고리는 바람직하게는, (a), (b) 또는 (c)의 고리, 더욱 바람직하게는, (a) 또는 (b)의 고리, 및 특히 바람직하게는, (b)의 고리이다.
Z의 바람직한 구체예중 하나는 O 또는 NR19이며, O가 더욱 바람직하다.
Z=NR19 경우, R19는 바람직하게는, 1) 수소, 2)선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예: 모노- 또는 디-저급 알킬로 선택적으로 치환된 아미노, 사이클로알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (여기서, 헤테로사이클은 바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리이다; 예: 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 이미다졸; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐 (여기서, 헤테로사이클은 바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리이다; 예: 모르폴리노카르보닐), 선택적으로 치환된 페닐 (치환기: 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 하이드록시, 할로겐, 할로겐화된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐), 아세틸아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬-치환된 카르바모일, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알콕시, 카르보닐, 할로겐, 티올, 저급 알킬티오), 3)저급 알케닐, 4)아실 (예를 들어, 저급 알킬카르보닐), 또는 5)저급 알킬설포닐이다. R19는 하기 기술된 치환기 군 S2로부터 선택될 수 있다.
A 고리상의 또 다른 치환기는 R15 내지 R18 또는 하기 기술된 치환기 군 S2로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 저급 알킬이다. 대안적으로, A 고리상의 치환기 부분은 하기 기술된 바와 같은 고리 예컨대, 축합된 고리, 또는 스피로 고리 등을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 본 화합물은 테트라사이클릭 화합물을 포함한다.
A 고리는 더욱 바람직하게는, 임의의 하기 고리이며, 추가로 바람직하게는 (A-1)이다:
[도식 12]
상기 식에서, R20 내지 R40 각각은 독립적으로, 하기 기술된 치환기 군 S2로부터 선택된 기이거나, R20 내지 R40중 동일한 원자에 부착되는 임의의 2개의 기는 상기 동일한 원자와 함께 취해져 스피로 고리 (예를 들어, 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클)를 형성하거나, (R20 및 R22), (R23 및 R24), (R25 및 R26), (R27 및 R29), (R30 및 R31), (R32 및 R34), (R35 및 R36), (R37 및 R38), 및 (R39 및 R40)의 각 조합은 근접한 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
치환기 군 S2: 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 CO, O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는 R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음).
*로 나타낸 비대칭 탄소의 입체화학은 R- 또는 S-배열, 또는 이의 혼합일 수 있다.
일 구체예에서, R20 내지 R40은 각각 독립적으로, 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예: OH, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 선택적으로 치환된 아미노 (치환기의 예: 저급 알킬, 아실)), 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 (치환기의 예: OH, 저급 알킬), 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.
일 구체예에서, R20 내지 R25, R27 내지 R30, 및 R32 내지 R39는 각각, 바람직하게는, 수소, C1-C8 알킬, C6-C14 아릴 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴 또는 알콕시이다.
일 구체예에서, R26, R31 및 R40은 각각 독립적으로, 바람직하게는, 수소; C3 -6 사이클로알킬; 헤테로사이클; 또는 하이드록시, C3 -6 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, C6 -14 아릴, 또는 아미노 (여기서, 아미노는 -C(O)C1-8 알킬 또는 C1 -8 알킬로 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이다.
더욱 바람직한 구체예는 하기 기술된다.
I) A 고리가 (A-1)인 경우, 바람직하게는, 1) Z는 NR26이며, R26과 R24는 함께 취해져 헤테로사이클을 형성하며, 나머지는 수소이거나; 2) Z는 O 또는 NR26이며, (R20과 R22) 또는 (R23과 R24)는 함께 취해져 페닐로 치환된 사이클로알킬을 형성하며, 나머지는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이거나; 3) Z는 O이며, R20 또는 R21는 저급 알킬이며, 나머지는 수소이다.
II) A 고리가 (A-2)인 경우, 바람직하게는, 1) Z는 O이며, R27 또는 R28은 저급 알킬이며, 나머지는 수소이거나; 2) Z는 NR31이며, R30과 R31은 함께 취해져 헤테로사이클을 형성하며, 나머지는 수소이거나, R27과 R29가 함께 취해져 사이클로알킬을 형성하며, 나머지는 수소이거나; 3) Z는 O이며, R27과 R29는 함께 취해져 페닐로 선택적으로 축합된 사이클로알킬을 형성하며, 나머지는 수소이다.
R14 및 Rx는 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 선택적으로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이다.
R14 및 Rx는 각각 독립적으로, 바람직하게는, 수소, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (여기서, 치환기는 바람직하게는, 예를 들어, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 하이드록시, 또는 저급 알콕시임)이다. R14 및 Rx는 바람직하게는, 수소이다.
화합물 (I-1)에서 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; 단 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, RX는 존재하지 않는다.
화합물 (I-2)에서, D 고리는 A 고리와 동일한 헤테로사이클을 의미하며, 5- 내지 7-원 고리가 바람직하다. D 고리상의 치환기(들)은 A 고리상의 치환기와 동일하다. 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (I-3)에서, 각 기는 하기 기술된 바와 같다.
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 또는 선택적으로 치환된 아미노이다. 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이 더욱 바람직하다.
R4는 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이다. 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬이 더욱 바람직하다.
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
B1 및 B2중 하나는 CR20R21이며, 다른 하나는 NR22이다. 이러한 경우, 점선은 존재하지 않는다.
B2가 NR22인 경우, R4와 R22는 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, G 고리)를 형성할 수 있다.
B2가 CHR21인 경우, R4와 R21은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, H 고리)을 형성할 수 있다.
대안적으로, B1 및 B2는 각각 독립적으로, CR23 또는 N이다. 이러한 경우, 점선은 결합의 존재를 나타내고/거나 B1과 B2 부분은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, C 고리)을 형성한다.
R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 선택적으로 치환된 인산 잔기, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 선택적으로 치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는 R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐로부터 선택된다.
R20, R21, R22, 및 R23은 더욱 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐로부터 선택된다.
상기 기술된 화합물 (I-3)은 하기 기술된 화합물을 포함한다.
[도식 13]
G 고리는 2 또는 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리이며, 2개 이상의 N 원자를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 이는 상기 헤테로사이클로부터 선택되며, 하기 고리가 예시된다:
[도식 14]
상기 식에서, Z는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NR19이다.
G 고리상의 치환기(들)의 예는 상기 치환기 군 S2로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 포함된다. 대안적으로, G 고리상의 치환기 부분은 근접한 원자와 함께 취해져 축합된 고리 또는 스피로 고리, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 카르보사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리)을 추가로 형성할 수 있다.
G 고리상의 치환기(들)의 바람직한 구체예중 하나는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 이소프로필), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 2-메톡시에틸), 선택적으로 치환된 아미노 (치환기의 예: 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸))이다.
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며; 더욱 바람직하게는, 수소이다.
R14의 예는 상기 기술된 R20, R21, R22, 및 R23의 경우와 동일한 기를 포함한다. 그러나, R14는 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, (치환된) 카르바모일, 아실아미노, 저급 알키닐, 하이드록시), 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 페닐, 벤질, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (치환기: 저급 알콕시), 선택적으로 치환된 벤조일 (치환기: 저급 알콕시), 치환된 설포닐 (치환기: 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 기)이며; 더욱 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
[도식 15]
바람직하게는, B1은 CR20R21이고, B2는 NR22이며, 여기서, R20, R21, 및 R22는 상기에서 정의된 바와 같다.
대안적으로, 바람직하게는, B1은 NR22이며, B2는 CR20R21이며, 여기서, R20, R21, 및 R22는 상기에서 정의된 바와 같다.
B2가 NR22인 경우, R4와 R22는 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 상기 기술된 G 고리)를 형성할 수 있다;
B2가 CR20R21인 경우, R4와 R21은 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다;
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며; 더욱 바람직하게는, 수소이다.
R20, R21 및 R22는 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 카르보닐아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 아실아미노 (예를 들어, 저급 카르보닐아미노), 저급 알키닐, 하이드록시, 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐 (치환기의 예: 저급 알킬, 저급 알콕시), 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 카르바모일 (치환기의 예: 저급 알킬), 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 알킬카르보닐아미노, 옥소, 저급 알키닐), 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로), 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로, 옥소), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬 (치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로, 옥소), 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 사이클로알킬 카르보닐, 선택적으로 치환된 벤조일 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 또는 치환된 설포닐 (치환기: 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기))이다.
더욱 바람직하게는, R20과 R21은 둘 다 수소이다.
화합물 (I-3-2)에서, 더욱 바람직하게는, XA는 저급 알킬렌이며; R3은 수소이며; B1은 CH2 또는 NR22이며; B2는 NR22 또는 CH2이며; 더욱 바람직하게는, B1은 NR22이고; B2은 CH2이다.
R4는, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸; 치환기의 예: 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 저급 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카르보닐 (치환기의 예: 저급 알킬, 저급 알콕시)), 특히, 저급 알킬아미노 저급 알킬 (예를 들어, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 2-프로폭시에틸, 3-프로폭시프로필, 4-프로폭시부틸) 또는 아릴옥시 저급 알킬 (예를 들어, 2-페녹시에틸, 3-페녹시프로필); 선택적으로 치환된 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필); 선택적으로 치환된 사이클로알킬 저급 알킬 (예를 들어, 사이클로프로필메틸, 1-아다만틸메틸, 2-아다만틸메틸, 도데카헤드란메틸, 쿠반메틸); 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로; 또는 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬 (예를 들어, 벤질; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로; 또는 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) (예를 들어, 피콜릴, 피리딜; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로); 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 저급 알킬 (예를 들어, 피페로닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 티오펜메틸, 푸란메틸, 테트라히드로푸란메틸, 디옥산메틸, 테트라히드로피란메틸, 티아졸메틸, 옥사졸메틸, 1,2,4-옥사디아졸메틸, 1,3,4-옥사디아졸메틸; 치환기의 예: 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 니트로; 헤테로사이클은 벤젠 고리로 축합될 수 있음)이다.
R22는 바람직하게는, 선택적으로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 네오펜틸; 치환기의 예: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, (치환된) 카르바모일, 아실아미노, 옥소), 특히, 저급 알킬아미노 저급 알킬 (예를 들어, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 2-프로폭시에틸, 3-프로폭시프로필, 4-프로폭시부틸), 아릴옥시 저급 알킬 (예를 들어, 2-페녹시에틸, 3-페녹시프로필), 시아노 저급 알킬 (예를 들어, 시아노메틸), 할로겐화된 저급 알킬 (예를 들어, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로메틸), 또는 카르보란메틸, 아실아미노 저급 알킬 (예를 들어, 2-아세트아미도에틸); 저급 알케닐 (예를 들어, 알릴, 프로파르길, 크로틸); 사이클로알킬 저급 알킬 (예를 들어, 3-사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 1-아다만틸메틸, 2-아다만틸메틸, 도데카헤드란메틸, 쿠반메틸); 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐; 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 아릴 저급 알킬 (예를 들어, 벤질; 치환기 부분은 헤테로원자 (예를 들어, O)가 개재될 수 있는 저급 알킬렌일 수 있음); 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 (예를 들어, 피콜릴, 피리딜; 치환기의 예: 저급 알킬); 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬 (예를 들어, 피페로닐메틸, 모르폴리노에틸, 푸란메틸, 테트라히드로푸란메틸, 디옥산메틸, 테트라히드로피란메틸, 트리아졸메틸, 테트라졸메틸, 티아졸메틸, 옥사졸메틸, 1,2,4-옥사디아졸메틸, 1,3,4-옥사디아졸메틸, 이속사졸메틸, 이미다졸메틸, 메틸피롤메틸, 18-크라운 에테르 메틸; 치환기의 예: 저급 알킬); 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸; 치환기의 예: 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시)); 선택적으로 치환된 아릴 카르보닐 (예를 들어, 벤조일; 치환기의 예: 저급 알콕시); 치환된 (티오)우레아 (예를 들어, 우레아, 저급 알킬우레아 (예를 들어, 디메틸우레아), 디메틸티오우레아); 또는 치환된 설포닐 (예를 들어, 알킬설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐), 아릴 설포닐 (예를 들어, 벤젠설포닐), 헤테로사이클릴 설포닐 (예를 들어, 티오펜설포닐))이다.
[도식 16]
C 고리는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 카르보사이클을 나타낸다. B1 및 B2는 각각 독립적으로, C, CR23, 또는 N이며; 단 B1 및 B2가 각각 독립적으로, CR23 또는 N인 경우, 점선은 결합의 부재를 나타낸다. C 고리의 예는 A 고리 및 G 고리의 것과 동일한 헤테로사이클을 포함하며, C 고리상의 치환기(들)의 예는 유사하게 포함한다. 즉, C 고리상의 치환기(들)의 예는 상기 치환기 군 S2로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기를 포함한다. 대안적으로, C 고리상의 치환기 부분은 근접한 원자와 함께 취해져 축합된 고리 또는 스피로 고리, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 카르보사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리)를 형성할 수 있다.
C 고리가 카르보사이클인 경우, B1 및 B2는 각각 독립적으로, C 또는 CH이다. 카르보사이클의 예는 5- 내지 7-원 고리를 포함한다.
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 바람직하게는, 부재를 나타낸다.
C 고리는 하기 고리를 포함한다:
[도식 17]
상기 식에서, Z는 CH2, O, S, SO, SO2, 또는 NR19이다.
C 고리상의 치환기(들)로서의 바람직한 구체예중 하나는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 이소프로필), 저급 알콕시 저급 알킬 (예를 들어, 2-메톡시에틸), 선택적으로 치환된 아미노 (치환기의 예: 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 저급 알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸))이다.
R19는 더욱 바람직하게는, 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 저급 알킬이다.
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는, 수소이다.
화합물 (I-3-3)에서, R4의 예는 바람직하게는, 화합물 (I-3-2)의 R4와 동일한 기를 포함한다.
[도식 18]
H 고리는 A 고리와 동일하게 정의된 헤테로사이클을 의미하며, 바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리이다. 또한, 각 고리상의 치환기(들)의 예는 A 고리의 경우에서와 동일한 치환기를 포함한다. 즉, H 고리상의 치환기(들)의 예는 상기 치환기 군 S2로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 기를 포함한다. 대안적으로, H 고리 상의 치환기 부분은 근접한 원자와 함께 취해져 축합된 고리 또는 스피로 고리, 바람직하게는, 선택적으로 치환된 카르보사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리)를 추가로 형성할 수 있다.
R3은 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이며; 더욱 바람직하게는, 수소이다.
R24의 예는 상기 기술된 R20, R21, R22, 및 R23의 경우에서와 동일한 기를 포함한다. 그러나, 이는 바람직하게는, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬 (치환기: 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, (치환된) 카르바모일, 아실아미노, 저급 알키닐, 하이드록시), 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 페닐, 벤질, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬카르보닐 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 선택적으로 치환된 벤조일 (치환기: 저급 알콕시, 할로겐), 또는 치환된 설포닐 (치환기: 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는, 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기))이며; 더욱 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
본 화합물은 이의 화학 구조로서 적어도 하기 특징을 갖는다:
(1) 주요 주쇄인 축합된 헤테로사이클은 옥소(=O), 하이드록시 (OH), 및 옥소 (=O)로 치환된다;
(2) 축합된 헤테로사이클상의 옥소에 근접한 위치는 -Q로 나타낸 사이클릭 기를 갖는다. Q는 바람직하게는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다.
이러한 구조를 지님으로써 본 화합물은 HIV (바람직하게는, HIV-1)를 포함하는 바이러스에 대한 현저하게 강한 인터그라아제 억제 활성 및/또는 세포 증식 억제 활성을 나타낸다. 바람직하게는, 이는 또한 내성 박테리아에 대해 효과적이다. 한편, 다른 부분 (R3, R14, RX, A 고리, D 고리, B1, B2, G 고리, C 고리, H 고리, 등)의 구조는 다양한 구조로부터 비교적 자유롭게 선택될 수 있으며, 임의의 종류의 치환기를 가질 수 있으며, 축합된 고리를 형성할 수 있으며, 축합된 고리는 추가로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물을 제공한다. 본 화합물의 모든 이론적으로 가능한 호변체, 기하학적 이성질체, 입체이성질체, 광학 이성질체, 및 라세미체 등이 또한, 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 염으로서, 예를 들어, 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 염, 및 칼륨 염 등; 알칼리-토 금속 염 예컨대, 칼슘 염, 및 마그네슘 염 등; 암모늄 염; 지방족 아민 염 예컨대, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 프로카인 염, 메글루민 염, 디에탄올아민 염, 및 에틸렌디아민 염 등; 아르알킬아민 염 예컨대, N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 및 벤에타민 염 등; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염 예컨대, 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염, 및 이소퀴놀린 염 등; 4차 암모늄 염 예컨대, 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염, 및 테트라부틸암모늄 염 등; 염기성 아미노산 염 예컨대, 아르기닌 염, 및 리신 염 등; 및 기타 등등을 포함한다. 이의 산성 염은 예를 들어, 무기산염 예컨대, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염 및 퍼콜레이트 등; 유기산염 예컨대, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 및 아스코르베이트 등; 설포네이트 예컨대, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트, 등; 산성 아미노산 염 예컨대, 아스파르테이트, 및 글루타메이트 등; 및 기타 등등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 용매화물은 알코올, 및 하이드레이트 등과의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 하기 방법에 의해 또는 하기 방법에 따라 원료로서 시중에서 입수가능한 시약 및 공지된 화합물을 사용하여 합성될 수 있다. 합성 방법은 화합물 (I-1) 및 (I-3)을 예로 들어 설명될 것이나, 본 발명의 다른 화합물도 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
(생성 방법 1)
[도식 19]
상기 식에서, Hal은 할로겐이며, R'는 하이드록시-보호기이며, 다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
Q는 바람직하게는, 선택적으로 치환되는 5-원 헤테로사이클릭 기이다.
(단계 1)
화합물 (II-1) 및 화합물 (II-2)은 팔라듐 촉매의 존재하에 커플링 반응으로 처리되어 화합물 (II-3)이 수득된다.
화합물 (II-1)은 WO2006/116764, 또는 WO2010/068262 등에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
화합물 (II-2)은 WO2011/105590 등에 기술된 공지 화합물이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는, 실온 내지 가열 상태의 온도이며, 더욱 바람직하게는, 40℃ 내지 150℃이며, 본 반응은 바람직하게는, 질소 흐름 하에서 수행된다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수십시간, 더욱 바람직하게는, 수십분 내지 수시간, 및 추가로 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
반응 용매의 예는 바람직하게는, DMF, DMA, 아세토니트릴, 톨루엔, 1,4-디옥산, 물, 또는 이의 혼합된 용매를 포함한다.
팔라듐 촉매의 예는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 포함한다.
반응이 적합하게 진행되게 하기 위해, 리간드 (예를 들어, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리부틸포스핀)가 첨가될 수 있다.
(단계 2)
화합물 (II-3)은 바람직하게는, 산의 존재하에 하이드록시-탈보호 반응으로 처리되어 화합물 (I-1)이 수득된다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수시간, 및 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
산의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 염산, 황산, 브롬화수소산을 포함한다.
용매의 예로는 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 물 또는 이의 혼합된 용매를 포함한다. 또한, 상기 기술된 산이 용매로서 사용될 수 있다.
(생성 방법 2)
[도식 20]
XA는 바람직하게는, 저급 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌)이다. R은 바람직하게는, 할로겐이다.
(단계 1)
화합물 (IV-1)과 화합물 (IV-2)은 필요에 따라, 염기의 존재하에 반응하여 화합물 (IV-3)이 수득된다.
화합물 (IV-1)은 바람직하게는, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 에틸 클로로포르메이트 등으로 처리되어 산염화물이 생성되고, 그 후 화합물 (IV-2)와 반응한다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온, 및 더욱 바람직하게는, 얼음-냉각 온도 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수십시간, 더욱 바람직하게는, 10분 내지 수시간, 및 추가로 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
용매의 예로는 DMF, 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
염기의 예로는 바람직하게는, 유기 아민, 및 더욱 바람직하게는, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.
(단계 2)
화합물 (IV-3)은 바람직하게는, 산으로 처리되어 화합물 (I-1')이 수득된다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수시간, 및 바람직하게는, 30분 내지 2 시간이다.
산의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 염산, 황산, 브롬화수소산을 포함한다.
용매의 예로는 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 물, 또는 이들의 혼합된 용매를 포함한다. 또한, 상기 기술된 산이 용매로서 사용될 수 있다.
(생성 방법 3)
[도식 21]
상기 식에서, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
XA는 바람직하게는, 저급 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌)이다. R은 바람직하게는, 할로겐이다.
(단계 1)
화합물 (V-1)과 화합물 (IV-2)이 반응하여 화합물 (V-3)이 수득된다.
화합물 (V-1)은 바람직하게는, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 산염화물로 전환되고, 그 후, 화합물 (IV-2)와 반응한다.
반응 온도는 바람직하게는, 저온 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는, 수분 내지 수십시간, 더욱 바람직하게는, 수십분 내지 수시간, 및 추가로 바람직하게는, 30분 내지 2시간이다.
용매의 예로는 클로로포름, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합된 용매를 포함한다.
(단계 2)
화합물 (V-3)은 생성 방법 1과 유사한 방식으로 하이드록시-탈보호 반응으로 처리되어 화합물 (I-3')이 수득된다.
상기 수득된 본 화합물은 추가로 화학적으로 변형되어 또 다른 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 상기 반응에서, 반응성 작용기 (예를 들어, OH, COOH, NH2)가 측쇄 부분 등에 존재하는 경우, 이러한 기는 반응 전에 보호될 수 있으며, 반응 후 필요에 따라 탈보호될 수 있다.
보호기 (예컨대, 아미노 보호기, 및 하이드록시 보호기 등)의 예는 보호기 예컨대, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸, 및 벤질 등을 포함할 수 있으며, 이들은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] 등에 기술되어 있다. 보호기의 도입 및 제거 방법은 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 방법이거나 (예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., (1991)] 등에 기술된 방법 참조), 이에 따라 달성될 수 있다. 또한, 각 치환기에 포함된 작용기는 상기 생성 방법에 더하여 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, written by R. C. Larock (1989)] 등에 기술된 방법)에 의해 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일부는 합성 중간체로서 사용될 수 있으며, 추가로 새로운 유도체를 유도한다. 각각의 상기 생성 방법에서 생성된 중간체 및 목적 화합물은 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용된 정제 방법에 의해, 예를 들어, 이들을 중화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정화, 또는 임의의 종류의 크로마토그래피 등으로 처리함으로써 분리되고 정제될 수 있다. 또한, 중간체는 추가의 정제 없이 다음 반응으로 처리될 수 있다.
본 화합물은 예를 들어, 약제 예컨대, 항-바이러스 제제 등으로서 유용하다. 본 화합물은 바이러스 인터그라아제에 대한 현저한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 화합물은, 동물 세포에서 감염시 적어도 인터그라아제를 생성하고 증가시키는 바이러스에 의해 초래된 다양한 질환에 대한 예방적 또는 치료학적 효과를 갖는 것으로 예측될 수 있으며; 예를 들어, 이는 레트로바이러스 (예를 들어, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, 등)에 대한 인터그라아제 억제제로서 유용하며; 항-HIV 제제 등으로서 유용하다. 바람직한 화합물은 또한, 몸체에서 약물동력학으로서 하기 특징을 갖는다: 혈중 농도가 높음; 유효 기간이 김; 조직으로의 이행성 (transitivity)이 현저함; 및/또는 기타 등등. 또한, 바람직한 화합물은 부작용과 관련하여 안전하다.
또한, 본 화합물은 다양한 작용 메카니즘을 갖는 항-HIV 제제 예컨대, 역전사효소 억제제 및/또는 프로테아제 억제제 등과 함께 조합 요법에 사용될 수 있다.
추가로, 상기 용도는 항-HIV에 대한 혼합물로서의 용도 뿐만 아니라, 또 다른 항-HIV 제제의 항-HIV 활성을 증가시키기 위한 병용 제제 예컨대, 칵테일 요법 등으로서의 용도를 포함한다.
또한, 유전자 요법 분야에서 HIV 또는 MLV를 기반으로 하는 레트로바이러스 벡터의 사용시, 본 화합물은, 레트로바이러스 벡터로의 감염이 표적 조직 이외의 조직으로 확산되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다. 특히, 세포 등이 시험관내에서 벡터로 감염되고 그 후, 몸체로 복귀되는 경우, 본 화합물이 미리 투여되면, 몸체내의 불필요한 감염이 예방될 수 있다.
본 화합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 화합물은 또한 통상적인 제조물 예를 들어, 고형 제제의 임의의 투여 형태 예컨대, 정제, 분말, 과립, 및 캡슐 등; 약제학적 용액; 올리지너스 현탁제 (oleaginous suspension); 액체 예컨대, 시럽 및 엘릭시르; 또는 기타 등등으로서 사용될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 화합물은 수성 또는 올리지너스 현탁된 주사액, 또는 점비액으로서 사용될 수 있다. 이의 제조시, 임의의 통상적인 부형제, 결합제, 윤활제, 수성 용매, 올리지너스 용매, 에멀션화제, 현탁 제제, 보존제, 및 안정화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 항-HIV 제제로서, 경구 제제가 특히 바람직하다. 본 발명의 제조물은 치료학적 유효량의 본 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 조합 (예를 들어, 혼합)함으로써 생성된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 질환의 유형에 따라 다양하다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 성인당 약 0.05 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는, 약 0.1 mg 내지 1000 mg이 매일 필요에 따라, 상기 용량을 나누어서 투여될 수 있다. 또한, 비경구 투여의 경우, 성인당 약 0.01 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는, 약 0.05 mg 내지 500 mg이 매일 투여된다.
이하에서는 실시예가 기술된다.
<약어>
DMF: 디메틸포름아미드
Bn: 벤질
PdCl2(dppf): 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐
실시예 1
[도식 22]
단계 1 화합물 3의 합성
질소 흐름하에서, DMF (5 ml)중의 화합물 1 (1.00 g, 2.39 mmol)의 용액에 화합물 2 (1.72 g, 3.57 mmol) 및 PdCl2(dppf) (175 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고, 그 후, 반응 혼합물은 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 실온으로 식도록 방치한 후, 이를 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 그 후, 여기에 플루오르화 칼륨 포화 수용액 (50 ml)을 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 침전된 불용물을 여과한 후, 분리를 수행하고, 그 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 3회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 정제하였다. 먼저, 이를 헥산-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용리시키고, 그 후, 에틸 아세테이트로만 용리시켰다. 표적 분획물을 농축시켜 화합물 3 (1.04 g, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 2 화합물 4의 합성
단계 1에서 수득된 화합물 3 (1.00 g, 1.88 mmol)을 트리플루오로아세트산 (10.0 ml)중에 용해시키고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 그 후, 클로로포름을 여기에 첨가하였다. 이를 농축시킨 후, 4 N 염산/에틸 아세테이트 용액을 여기에 첨가하고, 그 후, 이를 농축하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트중에 현탁시키고, 그 후 여과하여 화합물 4 (888 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
실시예 2
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 공정에 의해 합성하였다.
[도식 23]
실시예 3
[도식 24]
단계 1 화합물 8의 합성
얼음-냉각하에서 DMF (5 ml)중의 화합물 6 (200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (263 mg, 2.60 mmol) 및 에틸 클로로포름에이트 (169 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 7 (287 mg, 1.56 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (6 mg, 0.05 mmol)을 여기에 첨가하고, 그 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 세척한 후, 수성 층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합친 추출 액체를 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 정제하였다. 먼저, 이를 클로로포름으로만 용리시키고, 그 후, 클로로포름-메탄올 (3:2, v/v)로 용리시켰다. 표적 분획물을 농축시켜 화합물 8 (109 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
단계 2 화합물 9의 합성
단계 1로부터 수득된 화합물 8 (109 mg, 0.92 mmol)을 4 N 염산/디옥산 용액 (3.0 ml)중에 용해시키고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과한 후, 이를 디-이소프로필 에테르에서 현탁시키고, 그 후, 여과하여 화합물 9 (62 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
실시예 4
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 공정으로 합성하였다.
[도식 25]
실시예 A
하기 화합물을 합성하였다.
[도식 26]
Q는 하기의 임의의 치환기이다.
[도식 27]
[도식 28]
[도식 29]
실험 실시예 1 (인터그라아제 억제 활성)
(시험 방법)
(1) DNA 용액의 제조
특허 문헌 2의 실험 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법에 의해, 기질 DNA 용액 (2 pmol/㎕) 및 표적 DNA 용액 (5 pmol/㎕)을 제조하였다. 각 표적 DNA 용액을 일단 비등시킨 후, 온도를 서서히 저하시켜 상보적 가닥을 어닐링시키고, 그 후, 이를 사용하였다. 기질 DNA 및 표적 DNA의 각 서열은 상기 실험 실시예에 기술된 바와 같다.
(2) 억제율의 측정 (IC50 값)
고정화제상으로 - 스트렙타비딘 플레이트 (NUNC에 의해 제작)에 100 ㎕의 기질 DNA 용액 (2 pmol/㎕)을 첨가하였다. 진탕하에 60분 동안 실온에서 흡착시킨 후, 이를 인산염 완충제로 2회 세척하였다.
그 후, 상기 기술된 바와 같이 제조된 각 웰에 12 ㎕의 완충제 (조성: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/ml 우혈청 알부민-분획물 V) 및 39 ㎕의 증류수로부터 제조된 51 ㎕의 반응 용액을 첨가하였다. 그 후, 9㎕의 인터그라아제 용액 (30 pmol)을 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하였다. 음성 대조군 (NC)으로서의 웰에 9㎕의 희석 용액 (조성: 50 mM Hepes (pH 8.0), 10 mM DTT, 10% 글리세롤, 0.5 M NaCl)을 첨가하고, 이를 플레이트 믹서를 사용하여 잘 혼합하였다.
플레이트를 30℃에서 60분 동안 인큐베이션 한 후, 반응 용액을 버리고, 이어서 200㎕의 세척 완충제 (조성: 150 mM MOPS (pH 7.2), 50 mM 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/ml 우혈청 알부민-분획물 V)로 3회 세척하였다.
그 후, 각 웰에 12㎕의 완충제 (조성: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤, 500 ㎍/ml 우혈청 알부민-분획물 V) 및 41㎕의 증류수로부터 제조된 53㎕의 반응 용액을 첨가하였다. 추가로, DMSO중의 시험 화합물 용액 6㎕를 각 웰에 첨가하고, 6㎕의 DMSO를 양성 대조군 (PC) 및 음성 대조군 (NC)로서의 각 웰에 첨가한 후, 플레이트 믹서를 사용하여 잘 혼합하였다. 플레이트를 30℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 1㎕의 표적 DNA (5 pmol/㎕)를 첨가하고, 이를 플레이트 믹서를 사용하여 잘 혼합하였다.
각 플레이트를 30℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 반응 용액을 버리고, 이어서 인산염 완충제로 2회 세척하였다. 그 후, 알칼리성 포스파타아제로 라벨링된 항-디곡시제닌 항체 (양 Fab 단편: Boehringer에 의해 제작됨)를 항체 희석 용액으로 2000-배 희석하고, 100㎕의 희석제를 첨가하여 30℃에서 1시간 동안 결합시키고, 이를 0.05% Tween 20을 함유하는 인산염 완충제로 2회 및 인산염 완충제로 2회 연속해서 세척하였다. 그 후, 150㎕의 알칼리성 포스파타아제 착색 완충제 (조성: 0.9 mM 파라-니트로페닐 포스페이트 (PIERCE에 의해 제작됨), 1 M 디에탄올아민 (Thermo; pH 9.8))를 첨가하여 30℃에서 1시간 동안 반응시키고, 각 웰의 흡광도 (OD 405 nm)를 측정하고, 억제율 (IC50)을 하기 계산식에 따라 획득하였다.
억제율 (%) = 100[1-{(C abs. - NC abs.) / (PC abs. - NC abs.)}]
C abs. : 화합물 웰의 흡광도
NC abs.: NC의 흡광도
PC abs.: PC의 흡광도
표 1
실험 실시예 2 (항-HIV 활성)
(시험 방법)
사전에, 시험 샘플에 대한 일련의 2배 희석을 96-웰 플레이트 (50㎕/웰)에서 수행하였다. 항-HIV 활성을 측정하고, 세포독성을 측정하기 위해 2개의 플레이트를 제조하였다. 각각의 제제에 있어서, 이중으로 측정을 수행하였다. 2.5 x 10^5/mL의 MT-4 세포 현탁액을, 시험 샘플을 함유하는 96-웰 플레이트상에 100 ㎕/웰로 분배하였다. HIV 바이러스 용액을, 시험 샘플 및 세포를 함유하는 96-웰 플레이트상에 50㎕/웰로 분배하였다. 세포독성을 측정하기 위한 플레이트에, 배양 용액을 50㎕/웰로 분배하였다. 이를 플레이트 믹서로 혼합하고, 그 후 4일 동안 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 4일 동안 인큐베이션한 96-웰 플레이트를 육안 및 전자현미경으로 관찰하고, 양성 대조군 및 음성 대조군의 웰에서 바이러스 증식 및 억제에 문제가 없음을 확인하였다. 30 마이크로리터의 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 용액을 각 웰에 분배하였다. 반응을 1시간 동안 CO2 인큐베이터에서 발생하게 하였다. 각 웰로부터, 세포가 빨려나가지 않도록 150㎕의 상청액을 제거하였다. 150 마이크로리터의 세포 용해액을 여기에 첨가하고, 그 후 전체 세포가 용해될 때까지 이를 플레이트 믹서에 의해 잘 혼합하였다. 혼합된 96-웰 플레이트를 두 파장 즉, 560nm/690nm에서 마이크로플레이트 판독기에 의해 측정하였다. 하기 계산식에 근거하여, 50% HIV 억제농도 (EC50)를 계산하였다.
EC50 = 10Z
Z = (50% - 저 %)/(고 % - 저 %) x {log(고농도) - log(저농도)} + log(저농도)
하기 계산식에 근거하여, 50% 세포독성 농도 (CC50)를 계산하였다.
CC50=10Z
Z = (50% - 저 %)/(고 % - 저 %) x {log(고농도) - log(저농도)} + log(저농도)
하기 계산식에 근거하여, 선택 지수 (SI)를 계산하였다.
SI = CC50/EC50
(결과)
표 2
제형 실시예
용어 "활성 성분"은 본 화합물, 이의 호변체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 의미한다.
제형 실시예 1
경질의 겔라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
제형 실시예 2
정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
성분들을 혼합하고, 압착하여 각 665mg 무게의 정제를 수득하였다.
산업상 이용가능성
본 화합물은 바이러스 특히, HIV에 대한 인터그라아제 억제 활성 및/또는 세포 증식 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 화합물은 인터그라아제가 관여하는 다양한 질환, 및 바이러스 감염 (예를 들어, AIDS) 등을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
Claims (12)
- 하기 임의의 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구조식 (I-1):
[도식 1]
구조식 (I-2): 및
[도식 2]
구조식 (I-3):
[도식 3]
상기 식에서,
Q는 치환되거나 비치환되고, 축합되거나 비축합된 카르보사이클릭 기 또는 치환되거나 비치환되고, 축합되거나 비축합된 헤테로사이클릭 기이며;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 또는 치환되거나 비치환된 아미노이며;
A 고리는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이며;
R14 및 RX는 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 또는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐이며;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
단 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, RX는 존재하지 않으며;
D 고리는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이며;
B1 및 B2중 어느 하나는 CR20R21이며, 다른 하나는 NR22이고, 이 경우, 점선은 결합의 부재를 나타내거나;
B2가 NR22인 경우, R4와 R22는 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
B2가 CR20R21인 경우, R4 및 R21은 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
B1 및 B2은 각각 독립적으로, C, CR23, 또는 N이며, 이러한 경우, 점선은 결합의 존재를 나타내고/거나 B1와 B2 부분은 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
R20, R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐이며;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 CO, O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이다. - 제 1항에 있어서, 하기 구조식 (I-1)로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구조식 (I-1):
[도식 4]
상기 식에서, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 3항에 있어서, Q의 "헤테로사이클릭 기"가 5-7 원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 3항에 있어서, Q의 "치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기"의 헤테로사이클릭 기가 임의의 하기 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 5]
- 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, Q상의 "치환되거나 비치환된"에서 치환기(들)이 하기 치환기 군 A로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환기(들)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
치환기 군 A: 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐화된 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알콕시 및 하기 구조식:
[도식 6]
상기 식에서, XA는
XA1: 단일 결합;
XA2: C=O 및 C=S로부터 선택된 기;
XA3: O, S, SO, SO2, 및 NR1'로부터 선택된 헤테로원자 기 (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임);
XA4: XA2 및 XA3로부터 선택된 동일하거나 상이한 2개 이상의 기를 연결함으로써 형성된 기;
XA5: -N=N-, -C(R1')=N-, 또는 -N=C(R1')-로부터 선택된 기 (여기서, R1'은 수소 또는 저급 알킬임);
XA6: 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌 또는 치환되거나 비치환된 저급 알케닐렌;
XA7: XA2, XA3, XA4, 및 XA5로부터 선택된 1개 또는 임의의 2개 이상의 기가 개재된 XA6; 및
XA8: XA1 내지 XA7의 임의의 조합으로 구성된 스페이서로부터 선택된 기이며;
R은
(1) 저급 알킬,
(2) 저급 알콕시,
(3) 할로겐,
(4) 할로겐화된 저급 알킬,
(5) 할로겐화된 저급 알콕시, 및
(6) 저급 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기이며;
m은 0 내지 5의 정수이다. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Q가 하기 임의의 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 7]
상기 식에서, 각 기호는 제 6항에서 정의된 바와 같다. - 제 7항에 있어서, XA가 저급 알킬렌이며; R은 독립적으로, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐화된 저급 알킬이며; m은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항에 있어서, 하기 임의의 구조식으로 나타내어진, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[도식 9]
상기 식에서, Q는 제 1항에서 정의된 바와 같다. - 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
- 제 10항에 있어서, 항-HIV 활성을 갖는 약제 조성물.
- 제 10항에 있어서, HIV 인터그라아제 억제 활성을 갖는 약제 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2011-224467 | 2011-10-12 | ||
| JP2011224467 | 2011-10-12 | ||
| PCT/JP2012/076386 WO2013054862A1 (ja) | 2011-10-12 | 2012-10-12 | インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140090197A true KR20140090197A (ko) | 2014-07-16 |
Family
ID=48081911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147012702A Withdrawn KR20140090197A (ko) | 2011-10-12 | 2012-10-12 | 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9200009B2 (ko) |
| EP (1) | EP2774928B1 (ko) |
| JP (1) | JP6163428B2 (ko) |
| KR (1) | KR20140090197A (ko) |
| CN (1) | CN103974957A (ko) |
| AU (1) | AU2012321762A1 (ko) |
| BR (1) | BR112014008896A2 (ko) |
| CA (1) | CA2851218A1 (ko) |
| RU (1) | RU2014113230A (ko) |
| WO (1) | WO2013054862A1 (ko) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA030003B1 (ru) | 2012-12-21 | 2018-06-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции |
| EP3008044B1 (en) | 2013-06-13 | 2018-11-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| ES2859102T3 (es) * | 2013-07-12 | 2021-10-01 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH |
| NO2865735T3 (ko) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| NO2717902T3 (ko) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| JPWO2016027879A1 (ja) | 2014-08-22 | 2017-06-01 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 |
| US10150780B2 (en) | 2014-12-09 | 2018-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors |
| TWI695003B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| KR20190057158A (ko) | 2015-04-02 | 2019-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 |
| SG11201708721XA (en) * | 2015-04-28 | 2017-11-29 | Shionogi & Co | Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof |
| ES2881776T3 (es) | 2016-03-08 | 2021-11-30 | Novartis Ag | Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus |
| US11261198B2 (en) * | 2016-06-20 | 2022-03-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for preparing substituted polycyclic pyridone derivative and crystal thereof |
| JOP20170169A1 (ar) * | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
| JOP20190130A1 (ar) * | 2016-12-02 | 2019-06-02 | Merck Sharp & Dohme | مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv) |
| CN108250215B (zh) * | 2016-12-28 | 2022-04-19 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途 |
| CN118878544A (zh) | 2018-02-28 | 2024-11-01 | 诺华股份有限公司 | 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的化合物 |
| EP4257137A3 (en) | 2018-05-31 | 2023-11-01 | Shionogi & Co., Ltd | Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv |
| MA52802A (fr) | 2018-05-31 | 2021-04-14 | Shionogi & Co | Dérivé de pyridone polycyclique |
| MY201239A (en) | 2019-03-22 | 2024-02-13 | Gilead Sciences Inc | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| US20200398978A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Bell Helicopter Textron Inc. | Low-drag rotor blade extension |
| EP4066839A4 (en) | 2019-11-28 | 2023-12-27 | Shionogi & Co., Ltd | PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCT FOR HIV INFECTIOUS DISEASES, CHARACTERIZED BY CONTAINING THE COMBINATION OF INTEGRAS INHIBITORS AND ANTI-HIV AGENTS |
| WO2021107065A1 (ja) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドピラジン誘導体 |
| WO2021129602A1 (zh) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 |
| PE20221569A1 (es) | 2020-02-24 | 2022-10-06 | Gilead Sciences Inc | Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih |
| CN111848613B (zh) * | 2020-08-11 | 2021-09-24 | 山东大学 | 一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用 |
| ES3064867T3 (en) | 2020-09-30 | 2026-04-29 | Gilead Sciences Inc | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds for a use in the treatment of hiv |
| US11613546B2 (en) | 2021-01-19 | 2023-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof |
| TW202313623A (zh) * | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其藥用用途 |
| TW202446773A (zh) | 2022-04-06 | 2024-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0296506A (ja) | 1988-09-30 | 1990-04-09 | Daicel Chem Ind Ltd | 除草剤組成物 |
| JP2533796B2 (ja) | 1988-10-18 | 1996-09-11 | ダイセル化学工業株式会社 | ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤 |
| JP2551472B2 (ja) | 1988-10-18 | 1996-11-06 | ダイセル化学工業株式会社 | ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤 |
| JPH0316275A (ja) | 1989-06-14 | 1991-01-24 | Matsushita Electron Corp | 半導体受光素子の製造方法 |
| JPH0335076A (ja) | 1989-07-03 | 1991-02-15 | Fuji Heavy Ind Ltd | 成形シーリング材 |
| ES2572030T3 (es) | 2001-08-10 | 2017-07-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Agente antiviral |
| ATE355064T1 (de) | 2001-10-26 | 2006-03-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase |
| JP4331498B2 (ja) | 2002-03-25 | 2009-09-16 | 三洋化成工業株式会社 | 電子写真用トナーバインダー及び電子写真用トナー |
| JP2004024693A (ja) | 2002-06-27 | 2004-01-29 | Toto Ltd | トイレ装置 |
| US7109186B2 (en) | 2002-07-09 | 2006-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
| ATE404537T1 (de) | 2002-08-13 | 2008-08-15 | Shionogi & Co | Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung |
| JP2004244320A (ja) | 2003-02-10 | 2004-09-02 | Shionogi & Co Ltd | 含窒素複素環抗ウイルス剤 |
| JP3879729B2 (ja) | 2003-06-04 | 2007-02-14 | 株式会社ノーリツ | ガス燃焼装置 |
| TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| JP4436229B2 (ja) | 2004-10-20 | 2010-03-24 | 株式会社沖データ | 電子装置 |
| KR101363875B1 (ko) | 2005-04-28 | 2014-02-21 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식카르바모일피리돈 유도체 |
| JP4675828B2 (ja) | 2005-07-15 | 2011-04-27 | 株式会社リコー | デジタルカメラ |
| MX2008005137A (es) | 2005-10-27 | 2008-09-29 | Shionogi & Co | Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa. |
| CN102245572B (zh) | 2008-12-11 | 2015-03-25 | 盐野义制药株式会社 | 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体 |
| US8927710B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative |
| KR101652787B1 (ko) | 2009-11-12 | 2016-09-01 | 삼성전자주식회사 | 대면적 그라핀의 제조방법 및 전사방법 |
| CA2789457A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Susumu Miyazaki | 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor |
| US9216995B2 (en) * | 2010-04-12 | 2015-12-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyridone derivative having integrase inhibitory activity |
| DK2620436T3 (en) * | 2010-09-24 | 2018-07-30 | Shionogi & Co | Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative prodrug |
-
2012
- 2012-10-12 RU RU2014113230/04A patent/RU2014113230A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-10-12 BR BR112014008896A patent/BR112014008896A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-10-12 CN CN201280061255.8A patent/CN103974957A/zh active Pending
- 2012-10-12 EP EP12840224.5A patent/EP2774928B1/en active Active
- 2012-10-12 WO PCT/JP2012/076386 patent/WO2013054862A1/ja not_active Ceased
- 2012-10-12 CA CA2851218A patent/CA2851218A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-12 US US14/351,110 patent/US9200009B2/en active Active
- 2012-10-12 AU AU2012321762A patent/AU2012321762A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-12 KR KR1020147012702A patent/KR20140090197A/ko not_active Withdrawn
- 2012-10-12 JP JP2013538576A patent/JP6163428B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6163428B2 (ja) | 2017-07-12 |
| EP2774928A4 (en) | 2015-03-18 |
| BR112014008896A2 (pt) | 2017-04-18 |
| WO2013054862A1 (ja) | 2013-04-18 |
| CA2851218A1 (en) | 2013-04-18 |
| JPWO2013054862A1 (ja) | 2015-03-30 |
| CN103974957A (zh) | 2014-08-06 |
| EP2774928B1 (en) | 2017-08-30 |
| US9200009B2 (en) | 2015-12-01 |
| AU2012321762A1 (en) | 2014-04-17 |
| US20140256937A1 (en) | 2014-09-11 |
| RU2014113230A (ru) | 2015-11-20 |
| EP2774928A1 (en) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20140090197A (ko) | 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 | |
| JP5993985B2 (ja) | インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体 | |
| US10202404B2 (en) | Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity | |
| EP1790638B1 (en) | Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity | |
| JP5131689B2 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 | |
| JP5317257B2 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体 | |
| JP2006342115A (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物 | |
| KR20250020690A (ko) | 세레블론(crbn)에 대한 리간드 | |
| JP4176477B2 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体 | |
| WO2025260714A1 (zh) | 一种具有抗病毒活性的化合物 | |
| JP2024504982A (ja) | マラリアを治療するための化合物および方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20140512 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |