ES2572030T3 - Agente antiviral - Google Patents

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ES2572030T3 ES10178132.6T ES10178132T ES2572030T3 ES 2572030 T3 ES2572030 T3 ES 2572030T3 ES 10178132 T ES10178132 T ES 10178132T ES 2572030 T3 ES2572030 T3 ES 2572030T3
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Yasuhiko Kanda
Yukio Tada
Toshio Fujishita
Takashi Kawasuji
Shozo Takechi
Masahiro Fuji
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** (en la que, RC y RD tomados junto con los átomos de carbono vecinos forman un anillo el cual puede ser un anillo condensado; Y es hidroxilo, mercapto o amino; Z es O, S o NH; RA es un grupo mostrado por (en la que, el anillo C es un heterociclo aromático que contiene N, en el que al menos un átomo vecino al átomo en la posición de unión es un átomo de N no sustituido; la línea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por (en la que, X es O, S o NH; RB es un sustituyente seleccionado del grupo de sustitución A); al menos uno del anillo formado por RC y RD, el anillo C o RB está sustituido con un grupo de -Z1- Z2-Z3-R1 (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente sustituido; Z2 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(>=O)-O-, -O-C(>=O) o -CO-; R2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido); el anillo formado por RC y RD , el anillo C o RB está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere en cualquier posición distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z1-Z2-Z3- R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definió anteriormente); el grupo de sustitución A consiste de: hidrógeno, halógeno, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitrilo, hidroxilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfosilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltiol, alquiltiolalquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoilo opcionalmente sustituido, sulfamoilo opcionalmente sustituido, formil sulfoamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxilo, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, oxiarilo opcionalmente sustituido, oxiheteroarilo opcionalmente sustituido, tioarilo opcionalmente sustituido, tioheteroarilo opcionalmente sustituido, oxiaralquilo opcionalmente sustituido, oxiheteroalquilalquilo opcionalmente sustituido, tioaralquilo opcionalmente sustituido, tioalquil heteroarilo opcionalmente sustituido, oxialquilarilo opcionalmente sustituido, oxialquilheteroarilo opcionalmente sustituido, tioalquilarilo opcionalmente sustituido, tioalquil heteroarilo opcionalmente sustituido, sulfonilarilo opcionalmente sustituido, sulfonilheteroarilo.

Description

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DESCRIPCION
Agente antiviral Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente antiviral, especialmente, a un compuesto quetiene una hidroxi-a cetona a-p insaturada como estructura parcial, y a una composicion farmaceutica como inhibidor de la integrasa que contiene el mismo.
Antecedentes de la tecnica
Entre los virus, se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un tipo de retrovirus, provoca el smdrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El agente terapeutico para el SIDA se selecciona principalmente del grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, Indinavir), pero se ha comprobado que van acompanados de efectos secundarios tales como nefropatia y la aparicion de virus resistentes. Por tanto, se ha deseado el desarrollo de agentes anti-VIH que tengan otro mecanismo de accion.
Por otro lado, se notifica que una terapia de combinacion es eficaz en el tratamiento del smdrome de la inmunodeficiencia adquirida debido a la frecuente aparicion del mutante resistente en Balzarini, J. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pags. 13152-13157. Se usan clmicamente inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa como agentes anti-VIH, sin embargo, agentes que tienen el mismo mecanismo de accion muestran a menudo resistencia cruzada o solo una actividad adicional. Por tanto, se desean agentes anti-VIH que tengan otro mecanismo de accion.
Los ejemplos del inhibidor de la integrasa incluyen acidos 1,3-dioxobutanoico y 1,3-propanodionas descritos en los documentos WO99/50245, WO99/62520, WO99/62897, WO99/62513, WO00/39086 y WO01/00578. Otro inhibidor de la integrasa es un derivado del acido acrilico descrito en el documento WO01/17968. Los otros tipos notificados recientemente son derivados de aza- o poliazanaftalenilcarboamida descritos en los documentos WO2002/30426, WO2002/30930, WO2002/30931 y WO2002/36734.
Un compuesto que tiene una estructura similar al compuesto de la presente invencion es un derivativo de 3- carboamida-4-hidroxi-5-oxo-3-pirrolina N-sustituida con un efecto antiinflamatorio descrito en Eur. J. Med. Chemical- Chim. Ther. (1979), 14(2), 189-190. Pharmazie (1997), 52(4), 276-278 da a conocer un derivado de 1-metil-4- arilcarbamido-2,3-dioxopirrolidina como producto intermedio. El documento WO92/06954 da a conocer un derivado de pirolizindiona con un efecto inhibidor sobre la aldosa reductasa. J. Med. Chemical (1976), 19(1), 172-173 da a conocer un derivado de 4,5-dioxopirrolidin-3-carboxianilida N-sustituida con efecto antiinflamatorio. Journal of Physical Chemistry A (2002), 106(11), 2497-2504 da a conocer un derivado de pirimidina sin mencionar ningun uso farmaceutico.
T'ai-wan K'b Hsueh (1997), 31(3-4), 130-135 da a conocer 3-hidroxi-7-(fenilmetoxi)-2-(2-quinolinil)-4H-1-benzopiran-
4-ona. Los ejemplos de un compuesto que tiene una estructura de “4H-1-benzopiran-4-ona” incluyen un derivado flavonoide con actividad anti-VIH descrito en (1) J. Nat. Prod. (2001), 64(4), 546-548, (2) Anticancer Res. (2000), 20(4), 2525-2536, (3) documento WO98/11889, (4) Pharmazie (1998), 53(8), 512-517, aunque no se menciona en este documento el mecanismo de accion.
Descripcion de la invencion
En las circunstancias anteriores, se ha deseado el desarrollo de un inhibidor de la integrasa novedoso. La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para uso como un agente anti-VIH tal como se define en las reivindicaciones.
Los presentes inventores han estudiado intensamente para encontrar un agente antiviral novedoso, el siguiente compuesto (I), o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
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(en la que RC y RD tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un(os) heteroatomo(s) de N y/u O y puede estar condensados con un anillo de benceno; Y es
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hidroxilo, Z es O; RA es mostrado por
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(en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N; la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por
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(en la que X es O; R es un sustituyente seleccionado de amino, arilo o heteroarilo);
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al menos uno de los anillos formados por R y R , el anillo C o R esta sustituido con un grupo de -Z -Z -Z -R (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH(OH)-, -S -, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O) o -CO-; R2 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, por lo cual R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno o alcoxilo C1-C6);
el anillo formado por RC y RD, el anillo CoRB esta opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere, hidrogeno, halogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, alcoxialquilo, amino, hidroxialquilo, alquenileno, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo o hidroxilo, en cualquier posicion distinta de aquella en la que se ubica el
grupo de Z'-Z2-Z3-R un agente anti-VIH.
(en el que Z',Z2, Z3yR' son los mismos tal como se definio anteriormente) para su uso como
Los presentes inventores encontraron ademas que el compuesto de la presente invention y una composition farmaceutica que contiene el mismo son utiles como agente antiviral, agente antirretroviral, agente anti-VIH, agente anti-VLTH-1 (virus de la leucemia de celulas T humanas tipo 1), agente anti-VIF (virus de la inmunodeficiencia felina) y agente anti-VIS (virus de la inmunodeficiencia del simio), esp., agente anti-VIH e inhibidor de la integrasa, mediante lo cual se logra la presente invencion.
La presente invencion proporciona el compuesto de la presente invencion, un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, una composicion farmaceutica que contiene el mismo como agente anti-VIH y mezcla anti-VIH. Estos son utiles como agente anti-VIH asf como agente anti-SIDA para enfermedades tales como SIDA, su smdrome clmico relacionado, por ejemplo, complication relacionada con el SIDA (CAS), linfadenopatia generalizada persistente (LPG), sarcoma de Kaposi, neumuma por Pneumocystis jiroveci, purpura trombocitopenica subita, smtoma neurologico relacionado con el SIDA, por ejemplo, complicaciones de demencia del SIDA, encefalopatfa asociada a SIDA, esclerosis multiple o paraparesia espastica tropical, y smtoma positivo para VIH y positivo para anticuerpos anti-VIH en pacientes asintomaticos.
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para uso como un agente anti-VIH tal como se define en las reivindicaciones, es decir
1. Una composicion farmaceutica que contiene como principio activo un compuesto de formula (I):
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(en la que RC y RD tomados junto con los atomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un(os) heteroatomo(s) de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno, Y es hidroxilo; Z es O; RAes un grupo mostrado por
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(en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la position de union es un atomo de N no sustituido; la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por
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(en la que X es O; RBes un sustituyente seleccionado de amino, arilo o heteroarilo);
al menos uno de los anillos formados por R y R , el anillo C o R esta sustituido con un grupo de -Z -Z -Z -R (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH(OH)-,-S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O) o -CO-; R2 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, por to cual R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno o alcoxilo C1-C6);
el anillo formado por RC y RD, el anillo CoRB esta opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrogeno, halogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, alcoxialquilo, amino, hidroxialquilo, alquenileno, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo o hidroxilo, en cualquier posicion distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z -Z -Z -R (en el que Z , Z , Z y R son los mismos tal como se definio anteriormente);
o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un agente anti-VIH.
2. Una composition farmaceutica de acuerdo con 1 en combination con otros agentes VIH que tienen un mecanismo de action diferente.
3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con 1 en combinacion con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
La presente solicitud tambien describe:
(1) una composicion farmaceutica que contiene como principio activo un compuesto de formula (I):
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(en la que RC y RD tomados junto con los atomos de carbono vecinos forman un anillo que puede ser un anillo condensado, Y es hidroxi, mercapto o amino; Z es O, S o NH; RA es un grupo mostrado por
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(en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N no sustituido; la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por
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(en la que X es O, S o NH; RB es un sustituyente seleccionado del grupo de sustitucion A); al menos uno de los anillos formados por RC y RD, el anillo C o RB esta sustituido con un grupo de -Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente sustituido; Z2 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -S-, -SO-, - SO2- -SO2NR2-,
-NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-,-O-C(=O) o -CO-; R2 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido);
el anillo formado por RC y RD, el anillo C o RB esta opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere en cualquier posicion que no sea en la que se localiza el grupo de -Z1-Z2-Z3 -R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente);
el grupo de sustitucion A consiste en: hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoflo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, sulfoamino, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un inhibidor de la integrasa. En detalle, la invencion se refiere a los siguientes puntos (2) a (120).
(2) Una composicion farmaceutica segun (1) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un(os) heteroatomo(s) y estar condensado con.
(3) Una composicion farmaceutica segun (2) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un(os) heteroatomo(s) de O y/o N y estar condensado con un anillo de benceno.
(4) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 5 miembros que contiene un(os) heteroatomo(s) de N.
(5) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un(os) heteroatomo(s) de O y esta condensado con un anillo de benceno.
(6) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un(os) heteroatomo(s) de N y esta condensado con un anillo de benceno.
(7) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un(os) heteroatomo(s) de O.
(8) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un(os) heteroatomo(s) de N.
(9) Una composicion farmaceutica segun (1) anterior, en la que el anillo formado por RC y RD es un carbociclo de 6 miembros.
(10) Una composicion farmaceutica segun (4) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula
(II-1):
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(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la lmea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(11) Una composicion farmaceutica segun (4) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula
(III-1):
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independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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(12) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (II-2):
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(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la linea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(13) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (MI-2):
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(en la que X, Y, Z, R , Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(14) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (IV-1):
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(en la que Y, Z, el anillo C y la lmea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R8, R9 y R10 son cada uno
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independientemente un sustituyente que no interfiere; al menos uno de R y R es mostrado por -Z -Z -Z -R (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior) y el otro es un sustituyente que no interfiere, o RE y RF tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo mostrado por:
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(en la que R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(15) Una composicion farmaceutica segun (5) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (IV-2):
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(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la linea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 16
(16) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (V-1):
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(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la linea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; RE y RF son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere o tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo mostrado por:
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(en la que R11 a R14 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(17) Una composicion farmaceutica segun (5) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (V-2):
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12 3 1 9 14
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la linea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(18) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (VI-1):
imagen20
5
10
15
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25
30
35
1 O 1 Q 1n -JC
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la lmea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; RE y RF son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere o tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo mostrado por:
imagen21
11 14
(en la que R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(19) Una composicion farmaceutica segun (6) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (VI-2):
imagen22
17^1 Q A C
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la lmea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(20) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (VII-1):
imagen23
es -O o -N (-Rg)-; Rg es
un
(en la que X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; W sustituyente que no interfiere; R6 y R7 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; RE y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere o tomados junto con los atomos de carbono vecinos forman un anillo mostrado por:
imagen24
11 14
(en la que R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere)), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(21) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (VII-2):
5
10
15
20
25
imagen25
(en la que X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; W1 es -O o -N(-RG)- ; RG es un
sustituyente que no interfiere; R6, R7, R11 a R14 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(22) Una composicion farmaceutica segun (3) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (VII-3):
imagen26
son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(23) Una composicion farmaceutica segun (9) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (VIN-1):
imagen27
R A O A fi 7
(en la que X, Y, Z, R , Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; RE y RF son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
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25
imagen28
(en la que Y, Z, el anillo C, Z1, Z2, Z3, R1 y la lmea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; RE y RF son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; R9 y R10 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(25) Una composicion farmaceutica segun (8) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (IX-1):
imagen29
R A O A fi 7
(en la que X, Y, Z, R , Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; RF y RG son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(26) Una composicion farmaceutica segun (8) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (IX-2):
imagen30
12 3 1 9 10
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la linea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; RF y RG son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
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25
imagen31
(en la que X, Y, Z, R , Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(28) Una composicion farmaceutica segun (4) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (X-2):
imagen32
17^1 c c1 q i n
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la lmea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(29) Una composicion farmaceutica segun (7) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (XI-1):
imagen33
(en la que X, Y, Z, R , Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(30) Una composicion farmaceutica segun (7) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (XI-2):
imagen34
5
10
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30
17^1 QinFO
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z , R y la lmea discontinua son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(31) Una composicion farmaceutica segun (8) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (XII-1):
imagen35
(en la que X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R5, R6, R7, RF y RG son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(32) Una composicion farmaceutica segun (8) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (XII-2):
imagen36
17^1 c Q -| n p /■»
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere; la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(33) Una composicion farmaceutica segun (8) anterior, que contiene como principio activo un compuesto de formula (XIII-1):
imagen37
(en la que X, Y, Z, RB, Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R5, R6, R7 y RG son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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imagen38
(en la que Y, Z, el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(35) Una composicion farmaceutica de cualquiera de (1) a (34), en la que los sustituyentes que no interfieren se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, oxo, tioxo, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoflo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, sulfoamino, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido.
(36) Un metodo para la prevention o el tratamiento del SIDA o una complication relacionada con el SIDA, que comprende la administration de una composicion farmaceutica de cualquiera de (1) a (35) anteriores.
(37) Uso de un compuesto de cualquiera de (1) a (35) anteriores para preparar una composicion farmaceutica como un inhibidor de la integrasa.
(38) Un compuesto de formula (I-Q): Q - Z1 - Z2 - Z3 -R1, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; Q es mostrado por cualquiera de las siguientes formulas:
imagen39
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y es hidroxi; Z es O; R3, R4, R5 y R19 son los mismos tal como (10) anterior),
imagen40
(en la que X es O; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R5, R6, R7 y R19 son los mismos tal como (11) anterior; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido),
imagen41
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R3, R4 y R19 son los mismos tal como (10) anterior),
5
imagen42
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; R6, R7 y R19
son los mismos tal como (11) anterior),
imagen43
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R8 a R10 son los mismos tal como (14) anterior; W1 es el mismo tal como (20) anterior; R16 es un sustituyente que no interfiere),
15
imagen44
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R8 a R13 son los mismos tal como (14) anterior; W1 es el mismo tal como (20) anterior),
imagen45
imagen46
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; W1 es el
Q 10 17 1ft
mismo tal como (20) anterior; R y R son los mismos tal como (14) anterior; R y R son cada uno 5 independientemente un sustituyente que no interfiere),
imagen47
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; W1 es el mismo tal como (20) anterior; R6 y R7 son 10 los mismos tal como (11) anterior; R11 a R14 son los mismos tal como (16) anterior),
imagen48
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; W1 es el mismo tal como (20) anterior; R6 y R7 son 15 los mismos tal como (11) anterior; R17 y R18 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere),
imagen49
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; R6 y R7 son los mismos tal como (11) anterior; R17 y 20 R18 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere),
imagen50
9 10
5
10
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20
25
imagen51
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; R5 es el mismo tal como (10) anterior; R6 y R7 son los mismos tal como (11) anterior; R17 y R18 son los mismos tal como se definio anteriormente),
imagen52
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R5 es el mismo
q 1 n u 1ft
tal como (10) anterior; R y R son los mismos tal como (14) anterior; R y R son los mismos tal como se definio anteriormente),
imagen53
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; R5 y R5 son los mismos tal como (27) anterior; R6 y R7 son los mismos tal como (11) anterior),
imagen54
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R5 y R5 son los mismos tal como (27) anterior; R9 y R10 son los mismos tal como (14) anterior),
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5
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imagen56
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R9 y R10 son los mismos tal como (14) anterior; R17 y R18 son los mismos tal como anteriormente, la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace),
imagen57
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; R5, R6 y R7 son los mismos tal como (11) anterior; R17 y R18 son los mismos tal como anteriormente, la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace),
imagen58
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R5 es el mismo
Q 10 171ft
tal como (10) anterior; R y R son los mismos tal como (14) anterior; R y R son los mismos tal como anteriormente, la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace),
imagen59
(en la que X, Y, Z y RB son los mismos tal como anteriormente; R5, R6 y R7 son los mismos tal como (11) anterior; R18 es el mismo tal como se definio anteriormente), y
imagen60
(en la que el anillo C es el mismo tal como (1) anterior; Y y Z son los mismos tal como anteriormente; R5 es el mismo
q 1 n 1ft
tal como (10) anterior; R y R son los mismos tal como (14) anterior; R es el mismo tal como se definio anteriormente), siempre que se excluyan los compuestos en los que Z1 sea un enlace, Z2 sea -O-, Z3 sea metileno, R1 sea fenilo y Q sea un grupo de formula:
5
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(en la que R8 a R13 son hidrogenos, Y es hidroxi, Z es O, W es -O- y el anillo C es quinolin-2-ilo) o de formula:
imagen62
910 17 18
en la que R y R son los mismos tal como anteriormente, R es alquilo, R es hidrogeno, Y es hidroxi, Z es O, el anillo C es dihidropirimidina).
(39) Un compuesto segun (38) anterior, mostrado por la formula (II-1):
imagen63
1781 84*i1Q
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un grupo que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(40) Un compuesto segun (39) anterior, en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno; Z2 es un enlace o -O-; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(41) Un compuesto segun (39) anterior, en el que el anillo C es pirimidin-4-ilo o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; Z es un enlace ; Z2 es -O o alquileno; Z3 es un enlace o alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R3, R4 y R19 son hidrogenos; R5 es alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo o alcoxi, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(42) Un compuesto segun (38) anterior, mostrado por la formula (IN-1):
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(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R5, R6, R7 y R19 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(43) Un compuesto segun (39) o (42) anterior, en el que R5 es hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o heteroarilalquilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(44) Un compuesto segun (42) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(45) Un compuesto segun (42) anterior, en el que RB es arilo o fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7 y R19 son hidrogenos; R5 es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido con alcoxi, hidroxialquilo, alquenilo, aralquilo, alcoxicarbonilalquilo o piridin-2-ilmetilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(46) Un compuesto segun (38) anterior, mostrado por la formula (II-2):
imagen65
1231 3419
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(47) Un compuesto segun (46) anterior, en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno; Z2 es un enlace o -O-; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(48) Un compuesto segun (46) anterior, en el que el anillo C es pirimidin-4-ilo o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; Z es un enlace; Z2 es -O o alquileno; Z3 es un enlace o alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno, R3, R4y R19 son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(49) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (MI-2):
5
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imagen66
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R6, R7 y R19 son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(50) Un compuesto segun (49) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(51) Un compuesto segun (49) anterior, en el que RB es arilo o fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno, R6, R7 y R19 son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(52) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (IV-2):
imagen67
12 3 1 8 13
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(53) Un compuesto segun (52) anterior, en el que el anillo C es piridin-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo o imidazol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo; Z1 es un enlace; Z2 es -O; Z3 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno, R8 a R13 son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(54) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (V-2):
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(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(55) Un compuesto segun (52) o (54) anterior, en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno; Z2 es un enlace u -O-; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(56) Un compuesto segun (54) anterior, en el que el anillo C es 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R9 a R14 son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(57) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (VI-2):
imagen69
12 3 1 q 1 c
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z ,Z ,Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(58) Un compuesto segun (57) anterior, en el que R es hidrogeno o alquilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(59) Un compuesto segun (57) anterior, en el que el anillo C es 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; Z1 y Z 3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R9 a R14 son hidrogenos; R15 es hidrogeno o alquilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(60) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (VII-4):
imagen70
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; W2 es -O o -NH-; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R a R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(61) Un compuesto segun (60) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(62) Un compuesto segun (60) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7, R11 a R14 son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(63) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (VII-5):
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(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; W2 es -O o -NH-; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R6, R7, RE y RF son cada uno
independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(64) Un compuesto segun (63) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(65) Un compuesto segun (63) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7, RE y RF son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(66) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (VMI-1):
imagen72
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R6, R7, RE y RF son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(67) Un compuesto segun (66) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(68) Un compuesto segun (66) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7, RE y RF son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(69) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (VIII-2):
imagen73
1231 q 1Q p p
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z ,Z ,Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5 (70) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (IX-1):
imagen74
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, 10 cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R6, R7, RF y RG son cada uno independientemente un
sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(71) Un compuesto segun (70) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal 15 farmaceuticamente aceptable del mismo.
(72) Un compuesto segun (70) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7, RF y RG son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
20
(73) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (IX-2):
imagen75
1231 q io p r
25 (en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere, siempre que cuando RG sea hidrogeno y RF sea alquilo, el anillo C no sea dihidropirimidina), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
30 (74) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (X-1):
imagen76
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, 35 cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R5, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente un
sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
(75) Un compuesto segun (74) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(76) Un compuesto segun (74) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7, R5 y R5 son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(77) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (X-2):
imagen77
17^1 c c> q -i n
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(78) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (XI-1):
imagen78
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R6, R7, RF y RG son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere, la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(79) Un compuesto segun (78) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(80) Un compuesto segun (78) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7, RF y RG son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(81) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por (XI-2):
imagen79
1231 9 10 F G
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere, la lmea discontinua (—) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
(82) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por (XII-1):
imagen80
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R5, R6, R7, RF y RG son cada uno independientemente un
sustituyente que no interfiere, la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(83) Un compuesto segun (82) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(84) Un compuesto segun (82) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7, RF y RG son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(85) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (XII-2):
imagen81
(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R5, R9, R10, RF y RG son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere, la lmea discontinua (---) muestra la presencia o ausencia de un enlace), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(86) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (XIII-1):
imagen82
(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R5, R6, R7 y RG son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(87) Un compuesto segun (86) anterior, en el que RB es fran-2-ilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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(88) Un compuesto segun (86) anterior, en el que RB es fran-2-ilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R6, R7 y RG son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(89) Un compuesto segun (38) anterior mostrado por la formula (XIII-2):
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(en la que Y es hidroxi; Z es O; el anillo C, Z , Z , Z y R son los mismos tal como (1) anterior; R , R , R y R son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(90) Un compuesto segun (38), (39), (46), (52), (54), (57), (69), (73), (77), (81), (85) o (89) anterior, en el que el anillo C es piridin-2-ilo opcionalmente sustituido, pirimidin-4-ilo opcionalmente sustituido, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido, 1,2,4-triazol-3-ilo opcionalmente sustituido o imidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(91) Un compuesto segun (38), (39), (46), (52), (54), (57), (69), (73), (77), (81), (85) o (89) anterior, en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno; Z2 es un enlace o - O-; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(92) Un compuesto segun (38), (39), (46), (52), (54), (57), (69), (73), (77), (81), (85) o (89) anterior, en el que el anillo C es pirimidin-4-ilo o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; Z1 es un enlace; Z2 es -O o alquileno; Z3 es un enlace o alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido con halogeno; R3, R4 y R19 son hidrogenos, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(93) Un compuesto segun (38), (39), (42), (46), (49), (52), (54), (57), (60), (63), (66), (69), (70), (73), (74), (77), (78), (81), (82), (85), (86) o (89) anterior, en el que el sustituyente que no interfiere se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, oxo, tioxo, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoflo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, sulfoamino, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(94) Un compuesto segun (38), (39), (42), (46), (49), (52), (54), (57), (60). (63), (66), (69), (70), (73), (74), (77), (78), (81), (82), (85), (86) o (89) anterior, en el que Z1, Z2 y Z3 no son enlaces en el mismo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(95) Un compuesto segun (94) anterior, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halogeno, Z1 es un enlace, Z2 es alquileno o -O-, Z3 es un enlace o alquileno, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(96) Un compuesto segun (95) anterior, en el que R1 es 4-fluorofenilo, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(97) Un compuesto de formula (I):
5
10
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35
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45
50
(0
pA
r\
(en la que RC y RD tomados junto con los atomos de carbono vecinos forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que puede contener un atomo de O y/o N y que puede estar condensado con un anillo de benceno; Y es hidroxi, mercapto o amino; Z es O, S o NH;
Ra es mostrado por la formula:
imagen84
imagen85
(en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la position de union es un atomo de N no sustituido; la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o la formula:
(en la que X es O, S o NH ; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido);
al menos uno de los anillos formados por R y R , el anillo Co R esta sustituido con un grupo de formula -Z -Z -Z - R1 (en la que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente sustituido; Z2 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -O-, -N(R2)-, -N(R2)CO-, -CON(R2)-, -C(=O)-O-,-O- C(=O) o -CO-; R2 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido); y
el anillo formado por RC y RD, el anillo C o RB esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo e hidroxi, en cualquier posicion que no sea en la que se localiza la formula anterior -Z1-Z2-Z3 -R1 (en la que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(98) Un compuesto segun (97) anterior, en el que el anillo formado por RC y RD es un heterociclo de 5 o 6 miembros que puede contener un atomo de O y/o N y que puede estar condensado con un anillo de benceno; Y es hidroxi; Z es O; X es O; el anillo formado por RC y RD esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo y heteroarilalquilo; y el anillo C y RB estan cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, amino, halogeno e hidroxi, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(99) Un compuesto segun (97) o (98) anterior, en el que al menos uno de los anillos formados por RC y RD, el anillo C o Rb esta sustituido con un grupo de formula -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1 es un enlace o alquileno, Z2 es alquileno o -O-; Z3 es un enlace o alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(100) Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de (38) a (99) anteriores, su profarmaco o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(101) Una composicion farmaceutica segun (100) anterior, que es un inhibidor enzimatico.
(102) Una composicion farmaceutica segun (100) anterior, que es un inhibidor enzimatico relacionado con un acido nucleico.
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(103) Una composition farmaceutica segun (100) anterior, que es un inhibidor de la integrasa del VIH.
(104) Una composicion farmaceutica segun (100) anterior, que es un agente anti-VIH.
(105) Una composicion farmaceutica segun (100) anterior, que es un agente critico de tratamiento o prevention para
el SIDA o una complication relacionada con el SIDA.
(106) Una mezcla de una composicion farmaceutica segun (103) anterior en combination con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
(107) Una composicion farmaceutica segun (100) anterior, que puede potenciar la actividad anti-VIG de un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
(108) Un metodo para la prevencion o el tratamiento del SIDA o una complicacion relacionada con el SIDA que comprende la administration de un compuesto de cualquiera de (38) a (99).
(109) El uso de un compuesto de cualquiera de (38) a (99) para preparar una composicion farmaceutica como un inhibidor de la integrasa.
(110) Un proceso para preparar un compuesto de formula (IN-1):
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rc 71Q1 *3 *1
(en la que X, Y, Z, R, R a R, R , Z a Zy R son los mismos tal como se definen mas adelante) que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (K) :
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(en la que X es O; Y es hidroxi; Z es O; L es un grupo saliente; RB, Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como (1) anterior; R6 y R7 son los mismos tal como (11) anterior) con un compuesto de formula: R5NH2 (en la que R5 es un sustituyente que no interfiere) y un compuesto de formula: R19 CHO (en la que R19 es un sustituyente que no interfiere).
(111) Un proceso para preparar un compuesto de formula (III-1) segun (110) anterior, en el que RB es heteroarilo; R6 y R7 no son sustituyentes en RB; L es alcoxi; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es alquileno; R1 es fenilo opcionalmente sustituido.
(112) Un proceso para preparar un compuesto de formula (III-1) segun (110) anterior, en el que Z es metileno; R es
4-fluorofenilo.
(113) Un proceso para preparar un compuesto de formula (III-1) segun (112) anterior, en el que el compuesto de formula (K) es un ester alqmlico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)fran-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico.
(114) Un proceso para preparar un compuesto de formula (III-1) segun (110) a (113) anteriores, en el que los compuestos mostrados por las formulas: R5NH2 y R19CHO se seleccionan de los siguientes grupos:
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compuesto de formula: R5NH2
ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, cicloleucina, ciclohexilamina, acido 1-aminociclohexancarbox^lico,
1- etinilciclohexilamina, 1,2-diaminociclohexano, 2-metilciclohexilamina, 2,3-dimetilciclohexilamina, 4- metilciclohexilamina, aminometilciclohexano, 1,3-ciclohexanbis(metilamina), 1-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, ciclooctilamina, 2-amino-1-propeno-1,1,3-tricarbonitrilo, diaminomaleonitrilo, S-metil- L-cistema, acido L-aspartico, L-leucina, DL-homoserina, D-metionina, L-alilglicina, acido L-glutamico, 2-amino-1,3,4- tiadiazol, 2-amino -5-mercapto-1,3,4-tiadiazol, 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol, 3,5-dimetilpirazol-1-carboamida, 5- amino-3-metilisoxazol, 3-amino-5-metilisoxazol, 2-(2-aminoetil)-1 -metilpirrolidina, 1-(2-aminoetil)pirrolidina, 1-(3- aminopropil)-2-pirolidinona, furfurilamina, 1-aminoindano, 5-aminoindano, 1-naftilamina, 2-naftilamina, cicloheptilamina , D-terc-leucina, DL-valina, DL-isoleucina, D-serina, acido guanidoacetico, creatina, D-alotreonina,
2- amino-2-metil-1,3-propanodiol, tris(hidroximetil)aminometano, DL-2-amino-3-metil-1-butanol, L-isoleucinol, D- leucinol, L-metioninol, DL-penicilamina, DL-cistema, DL-homocistema, 1-acetil-3-tiosemicarbazida, 1-acetil-2-tiourea, N-metiltiourea, etiltiourea, aliltiourea, ditioxamida, histamina, 3-amino-1,2,4-triazol, 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol,
3- amino-5-metiltiol, 2,4-triazol, 3,5-diamino-1,2,4-triazol, 3-aminopirazol, 3-amino-4-cianopirazol, acido 3- aminopirazol-4-carbox^lico, L-prolinamida, 2-amino-2-tiazolina, 2-aminotiazol, 2-amino-5-nitrotiazol, 2-amino-4- metiltiazol, D-cicloserina, tetrahidrofurfurilamina, 2-aminopurina, 2-aminobencimidazol, 5-aminoindol, 4- aminopirazolo[3,4-D]pirimidina, 6-aminoindazol, 8-azaadenina, 3,4-metilenodioxianilina, N-(2-aminoetil)piperazina, nipecotamida, 4-(aminometil)piperidina, 5-aminouracilo, 5-azacitosina, citosina, 5-fluorocitosina, 4-amino-2,6- dihidroxipirimidina, 2-aminopirimidina, 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, 2-amino-4,6-dihidroxipirimidina, 2-amino-4- hidroxi-6-metilpirimidina, 4-cloro-2,6-diaminopirimidina, 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina, 2,4,6-triaminopirimidina, 2- amino-4-metilpirimidina, 2-amino-4,6-dimetilpirimidina, 2-amino-5-nitropirimidina, 4-aminopirimidina, 4,5- diaminopirimidina, 4,5-diamino-6-hidroxipirimidina, pirazinamida, aminopirazina, acido E-2-carboxflico de la 3- aminopirazina, 4-(2-aminoetil)morfolina, N-(3-aminopropil)morfolina, N-oxido de nicotinamida, 3-amino-2- cloropiridina, 5-amino-2-cloropiridina, 5-amino-2-metoxipiridina, 3-hidroxipicolinamida, 2-aminopiridina, 2-amino-3- nitropiridina, 2-amino-3-hidroxipiridina, acido 2-aminonicotmico, 2,3-diaminopiridina, 2-amino-3-metilpiridina, 2- amino-4-metilpiridina, 2-amino-4,6-dimetilpiridina, 2-amino-5-cloropiridina, 2-amino-5-nitropiridina, acido 6- aminonicotmico, 6-aminonicotinamida, 2-amino-5-metilpiridina, 2,6-diaminopiridina, 2-amino-6-metilpiridina, 6- metilnicotinamida, 2-(aminometil)piridina, 2-(2-aminoetil)piridina, nicotinamida, tionicotinamida, 3-aminopiridina, 3,4- diaminopiridina, 3-(aminometil)piridina, isonicotinamida, 4-aminopiridina, 4-(aminometil)piridina, 3-amino-1,2,4- triazina, 3-amino-5,6-dimetil-1,2,4-triazina, 1-(2-aminoetil)piperidina, 3-aminoquinolina, 5-aminoquinolina, 6- aminoquinolina, 8-aminoquinolina, 5-aminoisoquinolina, nitroguanidina, cianamida, tiosemicarbazida, anilina, 2- aminobenzonitrilo, 2-fluoroanilina, 2,4-difluoroanilina, 2,4,5-trifluoroanilina, 2,4,6-trifluoroanilina, 2,5-difluoroanilina, 2- fluoro-5-metilanilina, 2,6-difluoroanilina, 2-cloroanilina, 2-cloro-4-metilanilina, 2-cloro-5-metilanilina, 2-cloro-6- metilanilina, O-nitroanilina, anisidina, O-fenetidina, 2-aminofenol, 6-amino-m-cresol, 2-amino-4-clorofenol, 2-amino-4- metilfenol, 2-aminotiofenol, 2-(metiltio)anilina, acido antramlico, 2'-aminoacetofenona, 2-isopropenilanilina, 2- isopropilanilina, o-fenilendiamina, 3,4-diaminotolueno, 4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina, o-toluidina, 2,3-dimetilanilina, 4- metoxi-2-metilanilina, 2,4-dimetilanilina, 2,4,6-trimetilanilina, 2,5-dimetilanilina, 2-isopropil-6-metilanilina, 2,6- dimetilanilina, alcohol 2-aminobendlico, 2-etilanilina, 2-etil-6-metilanilina, 2,6-dietilanilina, alcohol 2-aminofenetilico,
3-aminobenzonitrilo, 3-fluoroanilina, 3-fluoro-o-anisidina, 3-fluoro-2-metilanilina, 3,4-difluoroanilina, 3-fluoro-4- metilanilina, 3,5-difluoroanilina, 5-fluoro-2-metilanilina, 3-cloroanilina, 3-cloro-2-metilanilina, 3-cloro-4-fluoroanilina, 3- cloro-4-metilanilina, 5-cloro-2-metilanilina, m-nitroanilina, m-anisidina, m-fenetidina, 3-aminofenol, 3-amino-o-cresol,
3- aminotiofenol, 3-(metiltio)anilina, acido 3-aminobenzoico, 3-aminoacetofenona, 3-(1-hidroxietil)anilina, m- fenilendiamina, 2,6-diaminotolueno, 2,4-diaminotolueno, m-toluidina, 3,4-dimetilanilina, 3,5-dimetilanilina, 2-metoxi-5- metilanilina, alcohol 3-aminobendlico, 3-etilanilina, 4-aminobenzonitrilo, 4-fluoroanilina, 4-fluoro-2-metilanilina, 4- cloroanilina, 4-cloro-2-metilanilina, p-nitroanilina, N,N-dimetil-p-fenilendiamina , p-anisidina, p-fenetidina, 4- aminofenol, 4-amino-m-cresol, 4-amino-2,5-dimetilfenol, 4-amino-o-cresol, 4-aminotiofenol, 4-(metiltio)anilina, acido
4- aminobenzoico, 4-aminoacetofenona, 4-terc-butilanilina, 4-isopropilanilina, p-fenilendiamina, p-toluidina, 4-
aminofenilacetonitrilo, 4-etilanilina, alcohol 4-aminofenetflico, 4-propilanilina, 4-N-butilanilina, formamida, hidroxiurea, fenilurea, cianoacetilurea, metilurea, etilurea, alilurea, N-butilurea, N,N-dimetilurea, 1,1 -dietilurea, fenilcarbamato, terc-butilcarbamato, metilcarbamato, etilcarbamato, butilcarbamato, benzamida, 2-fluorobenzamida, salicilamida, 2- aminobenzamida, O-toluamida, 3-fluorobenzamida, 3-aminobenzamida, m-toluamida, 4-fluorobenzamida, 4- hidroxibenzamida, 4-aminobenzamida, p-toluamida, oxamato de etilo, oxamida, 2,2,2-trifluoroacetamida, trimetilacetamida, 2,2-dicloroacetamida, 2-cloropropionamida, lactamida, metacrilamida, isobutilamida, urea, acetamida, cianoacetamida, 2-bromoacetamida, fluoroacetamida, 2-cloroacetamida, N-acetilglicinamida, amida acnlica, cinamamida, malonamida, propionamida, 3-cloropropionamida, acido 2-aminoisobutanoico, terc-butilamina,
2-amino-2-metil-1-propanol, terc-octilamina, 1,2-diamino-2-metilpropano, terc-amilamina, 1,1-dietilpropargilamina, tiobenzamida, (R)-(-)-2-fenilglicinol, tiourea, DL-ar-metilbencilamina, tioacetamida, 3-aminocrotonitrilo, 3- aminocrotonato de metilo, 3-aminocrotonato de etilo, D-alanina, 1,2-dimetilpropilamina, isopropilamina, 2-amino-1- metoxipropano, DL-2-amino-1-propanol, 3-aminobutilato de etilo, acido DL-6-amino-n-butanoico, 1,3- dimetilbutilamina, 1,2-diaminopropano, 1-metil-3-fenilpropilamina, 2-amino-6-metilheptano, acido DL-2- aminobutanoico, sec-butilamina, (+/-)-2-amino-1-butanol, 3-aminopentano, D-norvalina, D-norleucina, 2- aminoheptano, 2-aminooctano, metilamina, bencilamina, 2-fluorobencilamina, 2-clorobencilamina, 2-
metoxibencilamina, 2-metilbencilamina, 3-fluorobencilamina, 3-metoxibencilamina, 3-metilbencilamina, m-
xililendiamina, 4-fluorobencilamina, 4-clorobencilamina, 4-metoxibencilamina, 4-metilbencilamina, glicina, 2,2,2- trifluoroetilamina, acetal dimetflico del aminoacetoaldelddo, acetal dietflico del aminoacetoaldelddo, 2-amino-1-
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feniletanol, DL-isoserina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1,2-propanodiol, acido DL-4-amino-3-hidroxibutanoico, 1,3- diamino-2-hidroxipropano, 2-fenilpropilamina, acido DL-3-aminoisobutanoico, isobutilamina, 2-metilbutilamina, 2- etilhexilamina, etilamina, N-feniletilendiamina, N-acetiletilendiamina, N-isopropiletilendiamina, N-metiletilendiamina, N-etiletilendiamina, 2-(2-aminoetilamino)etanol, dietilendiamina, N-(n-propil)etilendiamina, N,N-dimetiletilendiamina, N,N-dietiletilendiamina, tris(2-aminoetil)amina, 2-metoxietilamina, 2-(2-aminoetoxi)etanol, etanolamina, fenetilamina, tiramina, 2-(4-aminofenil)etilamina, 2-(p-tril)etilamina, taurina, propargilamina, alilamina, jS-alanina, 3,3- dimetilbutilamina, isoamilamina, etilendiamina, propilamina, N-isopropil-1,3-propandiamina, N-metil-1,3- propandiamina, N-(2-aminoetil)-1,3-propandiamina, N-propil-1,3-propandiamina, 3,3'-diaminodipropilamina, N,N- dimetil-1,3-propandiamina, N,N-bis(3-aminopropil)metilamina, N,N-dietil-1,3-propandiamina, 3-isopropoxipropilamina,
3-etoxipropilamina, 3-amino-1-propanol, 3-fenilpropilamina, acido 4-aminobutanoico, 1,3-diaminopropano, 4-amino-1- butanol, 4-fenilbutilamina, acido 5-aminovalerianico, 1,4-diaminobutano, N-amilamina, 5-amino-1-pentanol, acido 6- aminocaproico, 1,5-diaminopentano, hexilamina, 6-amino-1-haxanol, acido 7-aminoheptanoico, 1,6-hexandiamina, n- heptilamina, 1,7-diaminoheptano, octilamina, 1,8-diaminooctano, nonilamina, carboamida del ciclohexano, 2,2- dimetil-1,3-propandiamina, 2-n-propilanilina, DL-2-amino-1-pentanol, DL-2-amino-1-haxanol, 1-(3- aminopropil)imidazol, p-xililendiamina, acido 1-aminociclopropan-1-carboxflico, cianotioacetamida, 2,4-
difluorobencilamina, 2,5-difluorobencilamina, 2,6-difluorobencilamina, 3,4-difluorobencilamina, 2-metil-3- tiosemicarbazida, 5-amino-2-metoxifenol, 4-sec-butilanilina, 2,3-difluoroanilina, tiofen-2-carboamida, 1-amino-1- ciclopentanometanol, 3-metiladenina, 1-metiladenina, 4-cloro-2-fluoroanilina, 5-amino-1-etilpirazol, 2,3- diaminotolueno, butilamina, 4-cloro-o-fenilendiamina, 1 -(trimetilsililmetil)urea, 2,3,4-trifluoroanilina, 2-(1- ciclohexanil)etilamina, 3-amino-2-butenotioamida, 2,3,6-trifluoroanilina, 1,5-diamino-2-metilpentano, amidinotiourea,
3-etinilanilina, N,N-bis(2-hidroxietil)etilendiamina, 3-metoxipropilamina, 4-aminoestireno, 2-amino-6- fluorobenzonitrilo, 3-amino-5-hidroxipirazol, 2,4-diamino-6-metil-1,3,5-triazina, piridin-2-carboamida, 1- aminoisoquinolina, 4-cloro-1,3-fenilendiamina, 2-cloroetilcarbamato, fumarato airndico, acetoacetamida, N-N- butiletilendiamina, 3-butoxipropilamina, ciclopropanmetilamina, 5-aminoindazol, 2,4-diaminopirimidina, a-
etilbencilamina, 3-aminoisoxazol, clorodifluoroacetamida, 1,8-diamino-3,6-dioxaoctano, 2-sec-butilanilina, 3- clorobencilamina, 2-fluoro-4-metilanilina, 1-(4-fluorofenil)etilamina, 4-aminoftalonitrilo, adenina, 2-cloro-4- fluoroanilina, semicarbazida, (R)-(-)-1-ciclohexiletilamina, 5-amino-o-cresol, N,N,2,2-tetrametil-1,3-propandiamina,
2,2-dietoxiacetamida, 3-amino-5,5-dimetil-2-ciclohexan-1-ona, propilcarbamato, glicolamida, 2-amino-1,3- propanodiol, tiofen-2-etilamina, 2,5-dimetil-1,4-fenilendiamina, 2-amino-4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazina, 2- fenoxietilamina, 4-amino-2-mercaptopirimidina, creatinina, 2-amino-4-metoxi-6-metilpirimidina, 3,5- difluorobencilamina, (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano, (1S,2S)-(+)-1,2-diaminociclohexano, acido D-asparatico, acido DL-asparatico, DL-leucina, D-leucina, L-homoserina, DL-metionina, L-metionina, DL-alilglicina, acido D- glutamico, L-leucinol, DL-treonina, cis-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-ciclohexandiamina, L-tert-leucina, D-valina, L-valina, D-isoleucina, L-isoleucina, DL-serina, L-serina, L-alo-treonina, D-treonina, L-treonina, L-valinol, D-valinol, L- cistema, DL-cicloserina, L-cicloserina, L-asparagina, (S)-(+)-2-fenilglicinol, (R)-(+)-1-feniletilamina, L-(-)-a-
metilbencilamina, DL-alanina, L-alanina, L-alaninol, D-alaninol, acido D-(-)-2-aminobutanoico, acido L-a-amino-n- butanoico, (R)-(-)-2-aminobutano, (S)-(+)-2-aminobutano, (S)-(+)-2-amino-1-butanol, (R)-(-)-2-amino-1-butanol, DL- norvalina, L-norvalina, DL-norleucina, L-norleucina, (R)-(-)-1-amino-2-propanol, (S)-(+)-1-amino-2-propanol, (S)-(-)-2- metilbutilamina, DL-lisina, L-lisina, DL-terc-leucina, (S)-(+)-1-ciclohexiletilamina, tiooxamato de etilo, alcohol 2-amino-
5-metilbendlico, alcohol 2-amino-3-metilbendlico, alcohol 3-amino-2-metilbendlico, 3-fluoro-4-metoxianilina, alcohol
3-amino-4-metilbendlico, 5-metoxi-2-metilanilina, 2-amino-m-cresol, trans-1,4-diaminociclohexano, 3-amino-5- metilpirazol, 2,3-diaminofenol, 1-piperidincarboamida, 6-amino-1-metiluracilo, 3-fluorofenetilamina, 2- aminobencilamina, 2-metoxi-6-metilanilina, 2-fluorofenetilamina, 4-aminobencilamina, 1-acetilguanidina, D- homoserina, 2-amino-5-metiltiazol, acido de maleamina, (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina, 2-cianuro de aminobencilo, 4- amino-2-clorofenol, 2-amino-4,5-dicianoimidazol, 4-amino-6-metoxipirimidina, 2-terc-butilanilina, 2-(4- fluorofenil)etilamina, 1,3-diaminopentano, 2-amino-1-metilbencimidazol, 5-metilfurfurilamina, (R)-(+)-1-(p- tril)etilamina, (S)-(-)-1-(p-tril)etilamina, acido 3-amino-1,2,4-triazol-5-carbox^lico, muscimol, 4-etinlanilina, 2-amino-4- metilbenzonitrilo, 2-amino-5-metiltio-1,3,4-tiadiazol, acido 1-(aminocarbonil)-1-ciclopropanocarboxflico, acido cis-4- aminociclohexanocarbox^lico, (S)-(+)-2-(aminometil)pirrolidina, 5-amino-4-nitroimidazol, eter 3-amino-1- propanolvimlico, tioetilendiamina, isopropildietilentriamina, L-terc-leucinol, N-metil-1,2-fenilendiamina, (R)-(-)- tetrahidrofurfurilamina, L-(-)-lactamida, (R)-(+)-lactamida, (S)-(+)-2,2-dimetilciclopropancarboamida, (1S,2R)-(-)-cis-1- amino-2-indanol, (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (R)-(-)-1-aminoindano, (S)-(+)-1-aminoindano, (R)-2-fenil-1- propilamina, (S)-2-fenil-1-propilamina, D-metioninol, (R)-2- amino-1-feniletanol, 2-amino-4,5-dimetil-3- furancarbonitrilo, N-hexiletilendiamina, acido (S)-(-)-4-amino-2-hidroxibutanoico, (S)-3-amino-1,2-propanodiol, (R)-3- amino-1,2-propanodiol, 4-aminoindol, (R)-(-)-terc-leucinol y 2-amino-5-fluoropiridina;
compuesto de formula: R19CHO
formaldefndo, 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato de etilo, ciclohexanocarboaldehfdo, 1,2,3,6-tetrahidrobenzaldefHdo,
1-metilpirrol-2-carboaldel‘ndo, furfural, 5-nitro-2-furaldefHdo, 5-metilfurfural, 5-hidroximetil-2-furaldel‘Hdo, 3-(2- furil)acrolema, benzaldefndo, 2-fluorobenzaldefndo, 2-clorobenzaldefndo, o-anisaldefndo, salicilaldefndo, 3-fluoro-2- hidroxibenzaldefndo, 2,3-dihidroxibenzaldefndo, 2,5-dihidroxibenzaldefndo, o-naftalaldefndo, o-tolaldefndo, 2,4- dimetilbenzaldefndo, mesitaldefndo, 2,5-dimetilbenzaldefndo, 3-cianobenzaldefndo, 3-fluorobenzaldefndo, 3- clorobenzaldefndo, 3-metoxibenzaldefndo, 3-hidroxibenzaldefndo, 3,4-dihidroxibenzaldefndo, isonaftalaldefndo, m- tolaldefndo, 4-cianobenzaldefndo, 4-fluorobenzaldefndo, 4-chlorobenzaldefHdo, 4-dimetilaminobenzaldefndo, p- anisaldefndo, imidazol-2-carboaldefndo, pirrol-2-carboaldefndo, 2-tiofencarboaldefndo, 3-metiltiofen-2-carboaldefndo,
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5-metil-2-tiofencarboalde^do, 3-tiofencarboalde^do, indol-3-carboalde^do, 2-piridincarboalde^do, 6-metil-2- piridincarboalde^do, 3-piridincarboalde^do, 4-piridincarboalde^do, 4-hidroxibenzalde^do, terenaftalalde^do, cuminalde^do, p-tolalde^do, 4-etilbenzalde^do, glioxal, acido glioxNico, metilglioxal, trimetilacetoalde^do, D-(-)- eritrosa, 2-fenilpropionalde^do, metacrolema, 3-etoximetacroleha, alfa-metilcinamalde^do, trans-2-metil-2-butenal,
2- metil-2-pentenal, isobutilalde^do, 2,6-dimetil-5-hepten-1-ol, 2-metilbutilalde^do, 2-etilbutilalde^do, 2- metilpentanal, 2-etilhaxanal, acetoalde^do, cloroacetoalde^do, fenilacetoalde^do, fenilpropargilalde^do, acrolema,
3- (dimetilamino)acroleha, trans-cinamalde^do, crotonalde^do, 2,4-hexadienal, trans,trans-2,4-heptadienal,
trans,trans-2,4-nonadienal, trans-2-hexanal, trans-2,cis-6-nonadien-1-al, trans-2-heptenal, trans-2-octanal, trans-2- nonenal, isovaleralalde^do, propionalde^do, 3-fenilpropionalde^do, 3-(metiltio)propionalde^do, butilaldehfdo, glutaralalde^do, valeralde^do, hexanal, heptalalde^do, octanal, nonanal, trans-2-pentenal, 2,4-dimetil-2,6- heptadienal, 2,6-piridindicarboalde^do, 2-etilacrolema, 3-metil-2-butenal, 2,3-difluorobenzalde^do, 2,6-
difluorobenzalde^do, 2,4-difluorobenzalde^do, 2,5-difluorobenzalde^do, 3,4-difluorobenzalde^do, 3,5-
difluorobenzalde^do, 3-furalde^do, 3,5,5-trimetilhexanal, 3-fenilbutilalde^do, 2,2-dimetil-4-pentenal, 2,4-
dihidroxibenzalde^do, ciclopropancarboalde^do, 4-hidroxi-3-metilbenzalde^do, benzo[b]furan-2-carboalde^do, 3,5-dihidroxibenzaldehfdo, 3,4-dimetilbenzalde^do, 2-cianobenzalde^do, 5-etil-2-furalde^do, 2-hidroxi-3-
metilbenzaldehfdo, 3,3-dimetilbutilalde^do, 5-cloro-2-tiofencarboalde^do, 3,4-dihidro-2H-piran-2-carboalde^do, D- gliceroaldehfdo, DL-gliceroalde^do, 3-fluoro-2-metilbenzalde^do, 3-dimetilamino-2-metil-2-propenal, 3,5-
dimetilbenzaldehfdo, 4,5-dimetil-2-furancarboalde^do, 4-vinilbenzalde^do, 2,6-dimetilbenzalde^do, 2-octanal, dimetoxiacetoaldehfdo, 2-desoxi-D-ribosa, 2-formiltiazol, 5-etil-2-tiofencarboalde^do, acido glioxNico, N-oxido del 4- piridincarboalde^do, 5-norbornen-2-carboalde^do, 4-formilimidazol, 5-metilimidazol-4-carboalde^do, 5- formiluracilo, 2,3-tiofenodicarboalde^do, tiofeno-2,5-dicarboalde^do, 2,3-o-isopropiliden-D-gliceroalde^do, 2- hidroxi-5-metilbenzalde^do, 1-ciclohexan-l-carboaldehfdo, 2,3-dimetilbenzalde^do, 1 -metil-2-
imidazolcarboalde^do, vinilbenzaldehfdo, 4-fluoro-3-metilbenzalde^do, 3-fluoro-4-metilbenzalde^do, tetrahidrofran- 3-carboalde^do, 2-fluoro-5-formilbenzonitril, indol-5-carboalde^do, 4-acetilbenzalde^do, 3-vinilbenzalde^do y 2- fluoro-5-metilbenzalde^do.
(115) Un proceso para preparar un compuesto de formula (IN-1) segun (110) anterior, en el que el compuesto de formula (K) es un ester alquNico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)fran-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico y los compuestos mostrados de formulas: R5NH y R19CHO se seleccionan cada uno de los grupos segun (114) anterior.
(116) Un compuesto de formula (IN-1) preparado mediante el proceso de cualquiera de (110) a (114) anteriores.
(117) Un compuesto de formula (III-1) preparado mediante el proceso de (115).
(118) Una coleccion de compuestos preparados mediante el proceso de (115) anterior.
(119) Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente eficaz un compuesto segun (117) anterior.
(120) Una composicion farmaceutica como un inhibidor de la integrasa que comprende como ingrediente eficaz un compuesto segun (117) anterior.
La presente invencion se explica detalladamente a continuacion.
Las caractensticas de un compuesto de formula (I):
imagen89
(en la que RC, RD, Y, Z y RA son los mismos tal como se definio anteriormente) incluyen las siguientes:
1) RC y Rd tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo y el anillo puede ser un anillo condensado,
2) Y es hidroxi, mercapto o amino,
3) Z es O, S o NH,
4) Ra es un grupo mostrado por la formula:
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imagen90
(en la que el anillo C es el mismo tal como se definio anteriormente) o la formula:
X
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(en la que X y RB son los mismos tal como se definio anteriormente),
5) el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N,
6) X es O, S o NH,
7) Rb es un sustituyente seleccionado del grupo de sustitucion A,
8) al menos uno de los anillos formados por RC y RD, el anillo C o RB esta sustituido con un grupo de formula -Z1-Z2- Z-R1 (en la que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente sustituido; Z2 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2- -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)- O-, -O-C(=O) o -CO-; R2 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido),
9) el anillo formado por RC y RD, el anillo C o RB esta opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere en cualquier posicion que no sea en la que se localiza el grupo de -Z1-Z2-Z3 -R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente),
10) el grupo de sustitucion A consiste en: hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoflo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, sulfoamino, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido.
El anillo formado por RC y RD incluye un carbociclo o heterociclo de 4 a 9 miembros, que puede estar condensado con el otro anillo (por ejemplo, un carbociclo o heterociclo de 4 a 9 miembros, o un anillo condensado del mismo). Se prefiere un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros, se prefiere mas un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros, y su anillo condensado con el otro anillo (por ejemplo, un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros). Otros anillos preferidos formados por RC y RD son los siguientes casos. El heteroarilo utilizado a continuacion se refiere a un anillo que contiene de 1 a 4 heteroatomo(s) (O, O o S).
1) El anillo es uno de 5 o 6 miembros que puede contener un heteroatomo,
2) El anillo es un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un heteroatomo,
3) El anillo es un heterociclo de 5 o 6 miembros que puede contener un atomo de O y/o N,
4) El anillo es un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un atomo de O y/o N,
5) El anillo es un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un atomo de N,
6) El anillo es un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un atomo de O,
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7) El anillo es un heterociclo de 5 miembros que contiene un atomo de N,
8) El anillo es un heterociclo de 6 miembros que contiene un atomo de O,
9) El anillo es un carbociclo de 6 miembros y
10) El anillo es uno de 1) a 9) anteriores que esta condensado con el otro anillo,
10) el anillo es un heterociclo que consiste en el anillo de 1) a 9) anteriores condensado con un anillo de benceno. Los ejemplos del anillo formado por R y R incluyen los siguientes:
imagen92
Entre lo anterior, se prefieren lo siguientes:
1) el anillo es un heterociclo que contiene N de 5 miembros,
2) el anillo es un heterociclo que contiene O de 6 miembros,
3) el anillo es un heterociclo que contiene N de 6 miembros,
4) el anillo es un heterociclo que contiene O de 6 miembros condensado con un anillo de benceno, y
5) el anillo es un heterociclo que contiene N de 6 miembros condensado con un anillo de benceno,
Se muestran a continuation anillos preferidos adicionales
imagen93
El anillo formado por R y R puede estar sustituido, en cualquier position sustituible del atomo de C o atomo de N que construye el anillo, con un grupo de formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente) o un sustituyente que no interfiere.
El compuesto de formula (I) se caracteriza porque al menos uno de los anillos formados por R y R , el anillo C y R esta sustituido con un grupo de formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente).
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Ejemplos de formula: -Z -Z -Z -R (en la que Z , Z , Z y R son los mismos tal como se definio anteriormente)
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incluyen
-R1, -CH2-R1, -CH=CH-R1, CH(OH)-R1, -S-R1, -SO-R1, -SO2-R1, -SO2NH-R1, -NHSO2-Runo o1, -NH-R1, -NHCO-R1, - CONH-R1, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -CO-R1, -C2H4-R1, -CH=CH-CH2-R1, -CH(O H)-CH2-R1, -S-CH2-R1, -SO-CH2- R1, -SO2-CH2-R1, -SO2NH-CH2-R1, -NH SO2-CH2-R1, -O-CH2-R1, -NH-CH2-R1, -NHCO-CH2-R1, -CONH-CH2-R1,- C(=O)-O-CH2-R1, -O-C(=O)-CH2-R1, -CO-CH2-R1, -CH=CH-CH=CH-R1, - CH=CH-CH(OH)-R1, -CH=CH-S-R1, - CH=CH-SO-R1, -CH=CH-SO2-R1, -CH=CH-SO2NH-R1, -CH=CH-NHSO2-R1, -CH=CH-O-R1, -CH=CH-N H-R1, - CH=CH-NHCO-R1, -CH=CH-CONH-R1, -CH=CH-C(=O)-O-R1, -C H=CH-O-C(=O)-R1, -CH=CH-CO-R1, -CH2- CH=CH-R1, -CH2-CH(OH)-R1, -CH2-S-R1, -CH2-SO-R1, -CH2-SO2-R1, -CH2-SO2NH-R1, -CH2-NHSO2-R1, -CH2-O-R1, - CH2-NH-R1, -CH2-NHCO-R1, -CH2-CONH-R1, -CH2-C(=O)-O -R1, -CH2-O-C(=O)-R1, -CH2-CO-R1, -CH(OH)-CH=CH- R1, -S-CH=CH-R1,-SO-CH=CH-R1, -SO2-CH=CH-R1, -SO2NH-CH=CH-R1, -NHSO2-CH= CH-R1, -O-CH=CH-R1, -NH- CH=CH-R1, -NHCO-CH=CH-R1, -CONH-CH =CH-R1, -C(=O)-O-CH=CH-R1, -O-C(=O)-CH=CH-R1, -CO-CH=CH-R1,- C3H6-R1, -CH2-CH=CH-CH2-R1, -CH2-CH(OH)-CH2-R1, -CH2-S-CH2-R1, -CH2-SO-CH2-R1, -CH2-SO2-CH2R1, -CH2- SO2NH-CH2-R1, -CH2-NHS O2-CH2-R1, -CH2-O-CH2-R1, -CH2-NH-CH2-R1, -CH2-NHCO-CH2-R1, -CH 2-CONH-CH2- R1, -CH2-C(=O)-O-CH2-R1, -CH2-O-C(=O)-CH2-R1, -CH2-C O-CH2=R1, -C2H4-CH=CH-R1, -CH2-CH=CH-CH=CH-R1, - CH2-CH(OH)-CH=CH-R1, -CH2-S-CH=CH-R1, -CH2-SO-CH=CH-R1, -CH2-SO2-CH= CH-R1, -CH2-SO2NH-CH=CH-R1, -CH2-NHSO2-CH=CH-R1, -CH2-O-C H=CH-R1, -CH2-NH-CH=CH-R1, -CH2-NHCO-CH=CH-R1, -CH2-CONH -CH=CH- R1, -CH2-C(=O)-O-CH=CH-R1, -CH2-O-C(=O)-CH=CH-R1, -C H2-CO-CH=CH-R1, -CH=CH-C2H4-R1, -ch=ch- CH=CH-CH2-R1, -CH =CH-CH(OH)-CH2-R1, -CH=CH-S-CH2-R1, -CH=CH-SO-CH2-R1, -CH= CH-SO2-CH2-R1, - CH=CH-SO2NH-CH2-R1,-CH=CH-NHSO2-CH2-R1,-CH=CH-O-CH2-R1, -CH=CH-NH-CH2-R1,-CH=CH-NHCO-CH2-R1, -CH =CH-CONH-CH2-R1, -CH=CH-C(=O)-O-CH2-R1, -CH=CH-O-C(=O)-C H2-Rone °r -CH=CH-CO-CH2-R1
(en la que R1 es arilo opoionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido ° heterociclo opcionalmente sustituido).
1231 1231
Se muestran a continuacion ejemplos preferibles de -Z -Z -Z -R (en el que, Z , Z , Z y R son los mismos tal como se definio anteriormente)
1) Z1 y Z3son enlaces,
2) Z1 y Z3 son enlaces, Z2 es un enlace, -CO-, -O-, -S-, -SO2 o alquileno inferior (esp., -CH2-,-(CH2)2-),
3) Z1 y Z3 son enlaces, Z2 es un enlace, -CO-, -O-, -S -, -SO2 o alquileno inferior (esp., -CH2-,-(CH2)2-), R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
4) Z1 y Z3 son enlaces, Z2 es -SO2-, -CH2 o -C2H4-, R1 es arilo opcionalmente sustituido (esp., fenilo),
5) Z1 es un enlace o alquileno, Z3 es un enlace, Z2 es alquenileno, alquileno opcionalmente sustituido u -O-, R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido,
6) Z1 es un enlace o alquileno,
7) Z1 es un enlace,
8) Z2es un enlace, alquileno, -SO2u -O-,
9) Z2es un enlace, alquileno u -O-,
10) Z2es alquileno u -O-,
11) Z3 es un enlace o alquileno,
12) R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
13) R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido,
14) R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido,
15) R1 es arilo opcionalmente sustituido,
16) Z1 y Z3son enlaces, Z2es alquileno, R1 es arilo opcionalmente sustituido,
17) Z1 es un enlace o alquileno, Z3 es un enlace, Z2 es alquenileno, alquileno opcionalmente sustituido, -S u -O-, R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido,
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18) Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace o alquileno; Z2 es un enlace u -O-; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
19) Z1, Z2y Z3no son enlaces al mismo tiempo,
20) R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halogeno, Z1 es un enlace, Z2 es alquileno u -O-, Z3 es un enlace o alquileno,
21) R1 es 4-fluorofenilo, Z1 es un enlace, Z2 es alquileno u -O -, Z3 es un enlace o alquileno.
Los ejemplos de la formula: -Z1 -Z2-Z3-R1 incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3- clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-bifenilo, bencilo, 2- fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6- difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,6-difluorobencilo, 4-metilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4- trifluorometilbencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-bromobencilo, 4-fenilbencilo, 2-feniletilo, 2-(2- fluorofenil)etilo, 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 2-(3-clorofenil)etilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(2,4-difluorofenil)etilo, 2-(2,6-difluorofenil)etilo, 2-(2,5-difluorofenil)etilo, 2-(3,4-difluorofenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo,
2- (3-trifluorometilfenil)etilo, 2-(4-trifluorometilfenil)etilo, 2-(4-hidroxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(4- bromofenil)etilo, 2-(4-bifenil)etilo, bencenosulfonilo, 2-fluorobencenosulfonilo, 3-fluorobencenosulfonilo, 4- fluorobencenosulfonilo, 2-clorobencenosulfonilo, 3-clorobencenosulfonilo, 4-clorobencenosulfonilo, 2,4- difluorobencenosulfonilo, 2,6-difluorobencenosulfonilo, 2,5-difluorobencenosulfonilo, 3,4-difluorobencenosulfonilo, 4- metilbencenosulfonilo, 3-trifluorometilbencenosulfonilo, 4-trifluorometilbencenosulfonilo, 4-hidroxibencenosulfonilo, 4- metoxibencenosulfonilo, 4-bromobencenosulfonilo, 4-fenilbencenosulfonilo, feniltio, 2-fluorofeniltio, 3-fluorofeniltio, 4- fluorofeniltio, 2-clorofeniltio, 3-clorofeniltio, 4-clorofeniltio, 2,4-difluorofeniltio, 2,6-difluorofeniltio, 2,5- difluorofeniltio, 3,4-difluorofeniltio, 4-metilfeniltio, 3-trifluorometilfeniltio, 4-trifluorometilfeniltio, 4-hidroxifeniltio, 4- metoxifeniltio, 4-bromofeniltio, 4-bifeniltio, fenoxilo, 2-fluorofenoxilo, 3-fluorofenoxilo, 4-fluorofenoxilo, 2-clorofenoxilo,
3- clorofenoxilo, 4-clorofenoxilo, 2,4-difluorofenoxilo, 2,6-difluorofenoxilo, 2,5-difluorofenoxilo, 3,4-difluorofenoxilo, 4-
metilfenoxilo, 3-trifluorometilfenoxilo, 4-trifluorometilfenoxilo, 4-hidroxifenoxilo, 4-metoxifenoxilo, 4-bromofenoxilo, 4- fenilfenoxilo, benzoflo, 2-fluorobenzoMo, 3-fluorobenzoMo, 4-fluorobenzoflo, 2-clorobenzoflo, 3-clorobenzoflo, 4- clorobenzoflo, 2,4-difluorobenzoflo, 2,6-difluorobenzoflo, 2,5-difluorobenzoMo, 3,4-difluorobenzoflo, 4-metilbenzoMo, 3-trifluorometilbenzono, 4-trifluorometilbenzono, 4-hidroxibenzoflo, 4-metoxibenzoflo, 4-bromobenzoflo, 4-
fenilbenzoflo, 2-tienilo, 3-tienilo, furfurilo, 3-furilmetilo, (2-clorotiofen-3-il)metilo, 2-picolilo, 3-picolilo, 4-picolilo, (2- fluoropiridin-3-il)metilo, (2-fluoropiridin-5-il)metilo, (5-fluoropiridin-2-il)metilo, benciloxilo, 4-fluorobenciloxilo, 2- feniletiloxilo y 2-(4-fluorofenil)etiloxilo.
Un grupo de formula:
imagen94
(en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N; la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) significa heteroarilo en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N no sustituido.
El anillo C puede contener un(os) heteroatomo(s) distinto(s) del atomo de N mostrado en la formula anterior. Los atomos que constituyen el anillo C incluyen C, O, N y S. Los enlaces que constituyen el anillo C incluyen un enlace sencillo o un enlace doble. El anillo C es un anillo monodclico o un anillo condensado (por ejemplo, un anillo condensado de di- a pentadclico) y se prefiere un anillo monodclico o un anillo condensado didclico, y se prefiere mas un anillo monodclico.
Un heteroarilo monodclico de anillo C significa heteroarilo de 5 a 8 miembros en el que un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N no sustituido y que puede contener de 1 a 4 atomos de O, S y/o N adicionales, y preferiblemente heteroarilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos incluyen imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, triazol3-ilo, tetrazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol- 2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, isotiazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridazin-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y furazan-3-ilo.
Se prefiere imidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, pirimidin-2-ilo y piridin-2-ilo, se prefiere mas piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo e imidazol-2-ilo.
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Un heteroarilo condensado del anillo C significa el heteroarilo monodclico anterior que esta condensado con de 1 a
4 carbociclos aromaticos de 5 a 8 miembros y/o con otro heterociclo aromatico de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 4 atomos de O, S y/o N. El anillo aromatico que se ha de condensar es preferiblemente uno de
5 o 6 miembros, tal como bencimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, cinolin-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinolin-2-ilo, ftalazin-1-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-8-ilo, pteridin-2-ilo, pteridin-4-ilo, pteridin-6-ilo, pteridin-7-ilo y fenantridin-6-ilo. Se prefiere bencimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, quinazolin-2-ilo, purin-2-ilo, purin-8-ilo, pteridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, isoquinolin-1-ilo e isoquinolin- 3-ilo, y se prefiere mas quinolin-2-ilo, isoquinolin-1-ilo e isoquinolin-3-ilo. Se prefieren mas las formulas:
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El anillo C puede estar sustituido con un grupo de formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1, Z2, como anteriormente) o un sustituyente que no interfiere.
Rno-1 (n es un numero entero mayor de 0) es Rnoo Rn1. Rno significa “no sustrafdo con Rn”, con Rn”.
, Z3 y R1 son los mismos tal y Rn1 significa “sustituido
Se muestran a continuacion compuestos preferidos de formula (I). Un compuesto de formula (I):
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(en la que RC y RD tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros que puede contener un atomo de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno; Y es hidroxilo, mercapto o amino; Z es O; S o NH; RAes la formula:
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(en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N; y la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o la formula
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(en la que, X es O, S o NH; RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido);
al menos uno de los anillos formados por R y R , el anillo C o R esta sustituido con un grupo de formula; -Z -Z -Z - R1 (en la que Z1 y Z3son cada uno independientemente un enlace, alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente sustituido; Z2 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -S-,-SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O) o-CO-; R2es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido); el anillo formado por RC y RD, el anillo CoRB puede estar sustituido en cualquier posicion distinta de aquella que esta sustituida con la formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente) esta ubicado, con de 1 a 3 grupos seleccionados de hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo,
alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo e hidroxilo.
Un compuesto de formula (I) anterior, en la que el anillo formado por RCy RD es un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un atomo de 0 y/o de N y puede estar condensado con un anillo de benceno; Y es hidroxilo; Z es 0; X es O; el anillo formado por RC y RD esta sustituido, en cualquier posicion posible distinta de aquella que esta sustituida con un grupo de formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente), con de 1 a 3 de los sustituyentes seleccionados de hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo,
alcoxicarbonilalquilo y heteroarilalquilo, el anillo Cy RB estan cada uno independientemente substituidos con de 1 a 3 de los sustituyentes seleccionados de alquilo, amino, halogeno e hidroxilo.
Un compuesto en el que al menos uno de los anillos formados por RCy RD, el anillo C o RB esta sustituido con un
grupo de formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1 es un enlace o alquileno; Z2 es alquileno u -0-; Z3 es un enlace o
alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido).
Compuestos preferidos adicionales son tal como sigue.
Un compuesto de formula (I-Q) : Q-Z -Z -Z -R (en la que Z , Z , Z y R son los mismos que anteriormente (1); Q es un grupo de formula:
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de formula:
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de formula:
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de formula:
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de formula:
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15 de formula:
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de formula:
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de formula:
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de formula:
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de formula:
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de formula:
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15 de formula:
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de formula:
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Un compuesto de formula:
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Un compuesto de formula:
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(en la que al menos uno de REy RFes un grupo de formula: -Z1-Z2-Z3-R1, el otro es un sustituyente que no interfiere oREy RFtomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo de formula:
5
R1
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Un compuesto de formula
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5
Un compuesto de formula:
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(en la que RE y RF son cada uno independientemente un sustituyente que no interfere o tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo de formula:
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Un compuesto de formula:
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(en la que RE y RF son cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere o tomados junto con los atomos de carbono vecinos pueden formar un anillo de formula:
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20 (en la que REy RFson cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere). Un compuesto de formula:
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(en la que REy RFson cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere). Un compuesto de formula:
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(en la que REy RFson cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere). Un compuesto de formula:
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(en la que RFy RGson cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere). Un compuesto de formula:
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Un compuesto de formula:
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5 Un compuesto de formula:
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(en la que RFy RGson cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere). Un compuesto de formula:
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(en la que RFy RGson cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere). Un compuesto de formula:
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(en la que RGes un sustituyente que no interfiere).
Un compuesto de formula:
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(en la que RGes un sustituyente que no interfiere).
c ~7 10^1 R
En los compuestos mostrados anteriormente, R6, R7 y un grupo de formula: -Z'-Z-Z-R' son sustituyentes en RB. La definicion de cada simbolo se explica a continuacion.
X es O, S o NH y se prefiere O,
Y es hidroxilo, mercapto o amino y se prefiere hidroxilo,
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Z es O, S o NH y se prefiere O,
el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N y se prefiere piridin-2-ilo opcionalmente sustituido, pirimidin-4-ilo opcionalmente sustituido o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido,
Rb es un sustituyente seleccionado del grupo de sustitucion A y se prefiere arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido,
R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido,
Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente sustituido,
Z2 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -S-, -SO-, - SO2-SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O) o -CO-,
R2 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
W1 es -O o -N(-Rg)-,
R3 a R19y RGson cada uno independientemente un sustituyente que no interfiere,
Rg es preferiblemente hidrogeno o alquilo.
Los ejemplos de RB incluyen un sustituyente seleccionado del grupo de sustitucion A.
Grupo de sustitucion A:
hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoflo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, sulfoamino, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido,
heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido,
aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido.
Se prefieren alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido,
alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi
opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido,
heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido. Se prefieren mas alquilo, hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. Los mas preferidos son arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
Los Rb preferidos de formulas (III-1), (NI-2), (VII-1), (VII-2), (VII-3), (VII-4), (VII-5), (VIII-1), (IX-1), (X-1), (XI-1), (XII-1) y (XIII-1) anteriores incluyen cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi
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opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido. Se prefieren mas arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. Los mas preferidos son arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
El anillo formado por RC y RD, el anillo C y RB estan opcionalmente sustituidos con un sustituyente que no interfiere. El sustituyente se puede localizar en una o mas, preferiblemente de una a cinco, posiciones cualesquiera que se puedan sustituir.
El sustituyente que no interfiere se refiere a cualquier sustituyente que no interfiera con la actividad inhibitoria de la integrasa. El sustituyente que no interfiere se puede seleccionar basandose en la actividad inhibitoria de la integrasa determinada y el diseno del farmaco utilizando un ordenador, asf como tambien el peso molecular, el radio de van der Waals y caractensticas electrostaticas del sustituyente.
Los ejemplos preferidos del sustituyente que no interfiere incluyen hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, oxo, tioxo, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoMo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, sulfoamino, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido.
Sustituyentes que no interfieren mas preferidos incluyen hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, oxo, tioxo, nitroso, azida, amidino, guanidino, ciano, isociano, mercapto, carbamoflo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, sulfoamino, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, hidrazino, morfolino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi
opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido,
heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes que no interfieren mas preferidos incluyen hidrogeno, halogeno, alcoxicarbonilo, carboxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, nitro, hidroxi, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiltioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, oxo, tioxo, ciano, mercapto, carbamoflo
opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariltioalquilo opcionalmente sustituido, heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de un sustituyente que no interfiere en el anillo formado por RC y RD (por ejemplo, el sustituyente que no interfiere de R19, RE, RF, R11, R12, R13, R14, R15 y RG) son preferiblemente hidrogeno, halogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo o hidroxi.
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R5 y R5 son cada uno preferiblemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o heteroarilalquilo.
Los ejemplos de un sustituyente que no interfiere en el anillo C (por ejemplo, el sustituyente que no interfiere de R3, R4, R8, R9 y R10) son preferiblemente halogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo o hidroxi, y se prefiere mas hidrogeno, alquilo, amino, halogeno o hidroxi.
Los ejemplos de un sustituyente que no interfiere en RB (por ejemplo, el sustituyente que no interfiere de R6 y R7) son preferiblemente halogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, amino opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo o hidroxi, y se prefiere mas hidrogeno, alquilo, amino, halogeno o hidroxi.
Los terminos usados en el presente documento se explican a continuacion. Cada termino, por sf mismo o en combinacion con otros, se define tal como sigue.
“Alquileno” significa alquileno de cadena lineal o ramificada de C1 a C6, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, pentametileno o hexametileno. Se prefiere alquileno lineal de C1 a C4, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno.
“Alquenileno” es alquenileno de cadena lineal o ramificada de C2 a C6 derivado del “alquileno" anterior que tiene uno o mas dobles enlaces, por ejemplo, vinileno, propenileno o butenileno. Se prefiere alquenileno lineal de C2 a C3, por ejemplo, vinileno o propenileno.
“Alquilo” significa alquilo de cadena lineal o ramificada de C1 a C10, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n- octilo, n-nonilo, n-decilo. Se prefiere alquilo de C1 a C6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo.
“Alquenilo“ significa alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2 a C8 derivado del “alquilo” anterior que tiene uno o mas dobles enlaces, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo,1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo,
3- metil-2-butenilo.
“Arilo” significa grupo hidrocarbonado aromatico monodclico (por ejemplo, fenilo) o grupo hidrocarbonado aromatico polidclico (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 -antorilo, 2-antorilo, 9-antorilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4- fenantrilo, 9-fenantrilo). Se prefiere fenilo o naftilo (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo).
“Heteroarilo” significa grupo heterodclico aromatico monodclico y grupo heterodclico aromatico condensado.
“Grupo heterodclico aromatico monodclico” significa anillo aromatico de 5 a 8 miembros que puede contener de 1 a 4 atomos de O, S y/o N y tiene un radical de union en cualquier posicion sustituible.
“Grupo heterodclico aromatico condensado” es un anillo condensado formado mediante la condensacion de un anillo aromatico de 5 a 8 miembros que puede contener de 1 a 4 atomos de O, S y/o N con un carbociclo aromatico de 1 a 4 de 5 a 8 miembros o el otro heterociclo aromatico de 5 a 8 miembros, y el anillo condensado tiene un radical de union en cualquier posicion sustituible.
Los ejemplos de “heteroarilo” incluyen furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, 1 -tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo,
4- piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), furazanilo (por ejemplo, 3- furazanilo), piradinilo (por ejemplo, 2-piradinilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), benzofurilo (por ejemplo, 2-benzo[b]furilo, 3-benzo[b]furilo, 4-benzo[b]furilo, 5-benzo[b]furilo, 6-benzo[b]furilo, 7-benzo[b]furilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzo[b]tienilo 3-benzo[b]tienilo 4-benzo[b]tienilo 5-benzo[b]tienilo 6-benzo[b]tienilo, 7- benzo[b]tienilo), bencimidazolilo (por ejemplo, 1-benzoimidazolilo, 2-benzoimidazolilo, 4-benzoimidazolilo, 5- benzoimidazolilo), dibenzofurilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo (por ejemplo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6- quinoxalinilo), cinolinilo (por ejemplo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo), quinazolilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8- quinazolinilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8- quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo, 1-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo), isoquinolilo (por ejemplo, 1 -isoquinolilo, 3- isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), purilo, pteridinilo (por ejemplo,
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2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo), carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo, 2- acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo), indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5- indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo, fenazinilo (por ejemplo, 1-fenazinilo, 2-fenazinilo) o fenotiadinilo (por ejemplo, 1 -fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo, 3-fenotiadinilo, 4-fenotiadinilo).
“Cicloalquilo” significa grupo hidrocarbonado saturado dclico de C3 a C10, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo. Se prefiere cicloalquilo de C3 a C6, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo.
“Cicloalquenilo” significa grupo hidrocarbonado no aromatico dclico de C3 a C10, por ejemplo, ciclopropenilo (por ejemplo, 1-ciclopropenilo), ciclobutenilo (por ejemplo, 1 -ciclobutenilo), ciclopentenilo (por ejemplo, 1-ciclopenten-1- ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenilo (por ejemplo, 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3- ciclohexen-1-ilo), cicloheptenilo (por ejemplo, 1-cicloheptenilo), cicloctenilo (por ejemplo, 1 -cicloctenilo). Se prefiere
1- ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo.
“Heterociclo” significa grupo heterodclico no aromatico que contiene al menos uno de los atomos de N, O y S y tiene un radical de union en cualquier posicion sustituible, por ejemplo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 1 -pirrolidinilo,
2- pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1- pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidino, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1 -piperazinilo, 2- piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino, tetrahidropiranilo. El “grupo heterodclico no aromatico” es saturado o insaturado.
El alquilo de “alcoxilo” es el mismo que el “alquilo” anterior, y “alcoxilo” incluye por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n- propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo. Se prefiere metoxilo, etoxilo.
“Alcoxicarbonilo” significa carbonilo sustituido con el “alcoxilo” anterior, incluyendo por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo.
“Alcoxialquilo” significa el “alquilo” anterior sustituido con el “alcoxilo” anterior, incluyendo por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, isobutoximetilo, terc-butoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, n-propoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo, isobutoxietilo, terc-butoxietilo.
“Alquinilo” significa alquinilo de C2 a C8 derivado del “alquilo” anterior que tiene uno o mas triples enlaces, incluyendo por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo.
“Alquilsulfonilo” significa sulfonilo sustituido con el “alquilo” anterior, incluyendo por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, terc-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo, n- heptilsulfonilo, n-octilsulfonilo, n-nonilsulfonilo, n-decilsulfonilo.
“Amino opcionalmente sustituido” es amino sustituido o no sustituido.
“Carbamono opcionalmente sustituido” es carbamono sustituido o no sustituido.
Los ejemplos del sustituyente de “amino opcionalmente sustituido” y “carbamono opcionalmente sustituido” incluyen alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, dimetilo), alcoxialquilo (por ejemplo, etoximetilo, etoxietilo), acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, benzoflo, toluoflo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo), hidroxilo.
“Alquiltio” significa atomo de azufre sustituido con el “alquilo” anterior, incluyendo por ejemplo, metiltio, etiltio, n- propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, terc-pentiltio, n-hexiltio, isohexiltio, n-heptiltio, n-octiltio, n-noniltio, n-deciltio. Se prefiere atomo de azufre sustituido con alquilo de C1 a C6.
“Alquiltioalquilo” significa el “alquilo” anterior sustituido con el “alquiltio” anterior, incluyendo por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, n-propiltiometilo, isopropiltiometilo, n-butiltiometilo, isobutiltiometilo, sec-butiltiometilo, terc-butiltiometilo, n-pentiltiometilo, isopentiltiometilo, neopentiltiometilo, terc-pentiltiometilo, n-hexiltiometilo, isohexiltiometilo, n-heptiltiometilo, n-octiltiometilo, n-noniltiometilo, n-deciltiometilo, metiltioetilo, etiltioetilo, n- propiltioetilo, isopropiltioetilo, n-butiltioetilo, isobutiltioetilo, sec-butiltioetilo, terc-butiltioetilo, n-pentiltioetilo, isopentiltioetilo, neopentiltioetilo, terc-pentiltioetilo, n-hexiltioetilo, isohexiltioetilo, n-heptiltioetilo, n-octiltioetilo, n- noniltioetilo, n-deciltioetilo. Se prefiere alquilo de C1 a C2 sustituido con alquiltio de C1 a C6.
“Haloalquilo” significa el “alquilo” anterior sustituido con uno o mas halogenos. Se prefiere alquilo de C1 a C3 halogenado, por ejemplo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, 1,1 -dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo.
“Haloalcoxilo” significa O sustituido con el “haloalquilo” anterior, incluyendo por ejemplo, trifluorometoxilo, clorometoxilo, diclorometoxilo, 1,1-dicloroetoxilo, 2,2,2-tricloroetoxilo.
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“Haloalcoxialquilo” significa el “alquilo” anterior sustituido con el “haloalcoxilo” anterior, incluyendo por ejemplo, trifluorometoximetilo, clorometoximetilo, diclorometoximetilo, 1,1-dicloroetoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, trifluorometoxietilo, clorometoxietilo, diclorometoxietilo, 1,1-dicloroetoxietilo, 2,2,2-tricloroetoxietilo.
“Alquilcarbonilo” significa carbonilo sustituido con el “alquilo” anterior, incluyendo por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaroflo, hexanoflo, octanoflo, lauroflo.
“Alquilcarboniloxilo” significa O sustituido con el “alquilcarbonilo” anterior, incluyendo por ejemplo, acetiloxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, isobutiriloxilo, valeriloxilo, isovaleriloxilo, pivaroiloxilo, hexanoiloxilo, octanoiloxilo, lauroiloxilo.
“Aralquilo” significa el “alquilo” anterior sustituido con de 1 a 3 del “arilo” anterior, incluyendo por ejemplo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo.
“Heteroarilalquilo” significa el “alquilo” anterior sustituido con de 1 a 3 del “heteroarilo” anterior. Se prefiere heteroarilalquilo que tiene alquilo de C1 a C4, esp., alquilo de C1 a C2, por ejemplo, furilmetilo, tienilmetilo, pirrolilmetilo, imidazolilmetilo, pirazolilmetilo, triazolilmetilo, tetrazolilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo,
tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, piridilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, furazanilmetilo, pirazinilmetilo, ozadiazolilmetilo, benzofurilmetilo, benzotienilmetilo, bencimidazolilmetilo, dibenzofurilmetilo, benzoxazolilmetilo, quinoxalilmetilo, cinolinilmetilo, quinazolilmetilo, quinolilmetilo, ftalazinilmetilo, isoquinolilmetilo, purilmetilo, pteridinilmetilo, carbazolilmetilo, fenantridinilmetilo, acridinilmetilo, indolilmetilo, isoindolilmetilo, fenadinilmetilo, fenotiadinilmetilo, furiletilo, tieniletilo, pirroliletilo, imidazoliletilo, pirazoliletilo, triazoliletilo,
tetrazoliletilo, oxazoliletilo, isoxazoliletilo, tiazoliletilo, tiadiazoliletilo, isotiazoliletilo, piridiletilo, piridaziniletilo, pirimidiniletilo, furazaniletilo, piraziniletilo, oxadiazoliletilo, benzofuriletilo, benzotieniletilo, bencimidazoliletilo, dibenzofuriletilo, benzooxazoliletilo, quinoxaliletilo, cinoliniletilo, quinazoliletilo, quinoliletilo, ftalaziniletilo,
isoquinoliletilo, puriletilo, pteridiniletilo, carbazoliletilo, fenantridiniletilo, acridiniletilo, indoliletilo, isoindoliletilo,
fenadiniletilo o fenotiadiniletilo.
En las definiciones de “ariloxilo”, “heteroariloxilo”, “ariltio”, “heteroariltio”, “aralquiloxilo”, “heteroarilalquiloxilo”, “aralquiltio”, “heteroarilalquiltio”, “ariloxialquilo”, “heteroariloxialquilo”, “ariltioalquilo”, “heteroariltioalquilo”, “arilsulfonilo”, “heteroarilsulfonilo”, “aralquilsulfonilo” y “heteroarilalquilsulfonilo”, cada termino de “arilo”, “aralquilo”, “heteroarilo”, “heteroarilalquilo” y “alquilo” es el mismo que se menciono anteriormente.
Cada grupo de “alquileno opcionalmente sustituido”, “alquenileno opcionalmente sustituido”, “alquilo opcionalmente sustituido”, “alquenilo opcionalmente sustituido”, “arilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquenilo opcionalmente sustituido”, “heterociclo
opcionalmente sustituido”, “aralquilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilalquilo opcionalmente sustituido”, “ariloxilo opcionalmente sustituido”, “heteroariloxilo opcionalmente sustituido”, “ariltio opcionalmente sustituido”, “heteroariltio opcionalmente sustituido”, “aralquiloxilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilalquiloxilo opcionalmente sustituido”, “aralquiltio opcionalmente sustituido”, “heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido”, “ariloxialquilo opcionalmente sustituido”, “heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido”, “ariltioalquilo opcionalmente sustituido”, “heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido”, “arilsulfonilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido”, “aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido” y “heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido” puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes en cualquier posicion sustituible. El sustituyente
se selecciona de aquellos que no interfieren con la actividad inhibitoria de la integrasa, tal como es el caso del
“sustituyente que no interfiere” mencionado anteriormente. Los ejemplos del sustituyente incluyen hidroxilo, carboxilo, halogeno (F, Cl, Br, I), haloalquilo (por ejemplo CF3, CH2CF3, CH2CCh), alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), nitro, nitroso, amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino), azida, arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), carbamoflo opcionalmente sustituido, sulfamoflo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), formiloxilo, haloformilo, oxazolo, tioformilo, tiocarboxilo, ditiocarboxilo, tiocarbamoflo, sulfino, sulfoamino, hidrazino, azida, ureido, amidino, guanidino.
En la definicion de R1, el sustituyente de “arilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquenilo opcionalmente sustituido” y “heterociclo opcionalmente sustituido” es preferiblemente hidroxilo, carboxilo, halogeno (F, Cl, Br, I), haloalquilo (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo), nitro, amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ejemplo, bencilamino,
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tritilamino), hidroxiamino), azida, arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ciano, mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), carbamoilo opcionalmente sustituido, sulfamoilo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), formiloxilo, tiocarbamoilo, sulfoamino, hidrazino, azida, ureido, amidino, guanidino. Se prefiere mas alquilo, haloalquilo, halogeno (por ejemplo, F, Cl, Br), y alcoxilo (por ejemplo, metoxilo). Se prefiere uno mono o disustituido.
En la definition de Z , Z y Z , el sustituyente de “alquileno opcionalmente sustituido” y “alquenileno opcionalmente sustituido” es preferiblemente hidroxilo, carboxilo, halogeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), haloalquilo (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCU), alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino), arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ciano, mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), carbamoilo opcionalmente sustituido, sulfamoilo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), formiloxilo, tiocarbamoilo, sulfoamino, hidrazino, azida, ureido, amidino, guanidino.
Cuando un sustituyente que no interfiere es “arilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquenilo opcionalmente sustituido”, “heterociclo opcionalmente sustituido”, “aralquilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilalquilo opcionalmente sustituido”, “ariloxilo opcionalmente sustituido”, “heteroariloxilo opcionalmente sustituido”, “ariltio opcionalmente sustituido”, “heteroariltio opcionalmente sustituido”, “aralquiloxilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilalquiloxilo opcionalmente sustituido”, “aralquiltio opcionalmente sustituido”, “heteroarilalquiltio opcionalmente sustituido”, “ariloxialquilo opcionalmente sustituido”, “heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido”, “ariltioalquilo opcionalmente sustituido”, “heteroariltioalquilo opcionalmente sustituido”, “arilsulfonilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido”, “aralquilsulfonilo opcionalmente sustituido” o “heteroarilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido”, el sustituyente es preferiblemente hidroxilo, carboxilo, halogeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), haloalquilo (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCU), alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo), nitro, amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino), azida, arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ciano, mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), carbamoilo opcionalmente sustituido, sulfamoilo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), formiloxilo, tiocarbamoilo, sulfoamino, hidrazino, azida, ureido, amidino, guanidino. Se prefiere mas alquilo, haloalquilo, halogeno (por ejemplo, F, Cl, Br), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo). Se prefiere uno mono o disustituido.
La presente invention incluye los compuestos mencionados anteriormente, profarmaco, solvato y sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, asi como todos los isomeros geometricos y tautomeros. Por ejemplo, se incluyen tautomeros ceto/enol de formula (I) en los compuestos de la presente invencion. Los compuestos de formula (XIII-1) y (XIII-2) pueden incluir los siguientes tautomeros:
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Un profarmaco es un derivado de un compuesto de la presente invencion que tiene un grupo que puede descomponerse quimica o metabolicamente, y un profarmaco de este tipo se convierte en un compuesto farmaceuticamente activo de la presente invencion por medio de solvolisis o poniendo el compuesto in vivo en condiciones fisiologicas. El metodo para la seleccion y el procesamiento de un derivado de profarmaco apropiado se describen en la bibliografia tal como Design of Prodrugs, Elsevier y Amsterdam 1985.
Se sabe que el VIH se multiplica vigorosamente en un ganglio linfatico incluso en el periodo asintomatico. Por tanto, un profarmaco de un compuesto de la presente invencion es preferiblemente uno dirigido a los ganglios. Las enfermedades provocadas por el VIH incluyen sintomas cerebrales del SIDA. Por tanto, un profarmaco preferible de un compuesto de la presente invencion es uno dirigido al cerebro. Como estos profarmacos dirigidos a los ganglios y profarmacos dirigidos al cerebro, se prefieren los siguientes farmacos con alta lipofilicidad.
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Cuando un compuesto de la presente invencion tiene un grupo carboxilo, se muestra a modo de ejemplo como profarmaco un derivado de ester preparado haciendo reaccionar un compuesto acido basal con un alcohol adecuado o un derivado de amida preparado haciendo reaccionar un compuesto acido basal con una amina adecuada. Un derivado de ester especialmente preferido como profarmaco es eter metilico, eter etilico, ester n-propflico, ester isoprop^lico, ester n-butilico, ester isobutnico, ester terc-butnico, ester morfolinetflico o N,N-dietilglicolamidoester.
Cuando un compuesto de la presente invencion tiene un grupo hidroxilo, se muestra a modo de ejemplo como profarmaco un derivado de aciloxilo preparado haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo hidroxilo con un haluro de acilo adecuado o un antudrido de acido adecuado. Un derivado de aciloxilo especialmente preferido como profarmaco es -O(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-(terc-Bu), -OC(=O)-Ci5H3i, -OC(=O)-(m-COoNa-Ph), - OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 u -OC(=O)-CH2-N(CH3)2.
Cuando un compuesto de la presente invencion tiene un grupo amino, se muestra a modo de ejemplo como profarmaco un derivado de amida preparado haciendo reaccionar un compuesto que tiene amino con un haluro de acido adecuado o un antudrido de acido adecuado. Un derivado de amina especialmente preferido como profarmaco es -NHC(=O)-(CH2)20CH3o -NHC(=O)-CH(NH2)CH3.
Por ejemplo, puede producirse un profarmaco mediante la modificacion qrnmica de Y. Por ejemplo, Y se sustituye con acilo y se examina si el farmaco se convierte o no en un compuesto de la presente invencion por medio de solvolisis o poniendo el compuesto en condiciones fisiologicas. Por tanto, incluso si Y es un sustituyente excepto para hidroxi, mercapto o amino, un compuesto que se convierte en hidroxilo, mercapto o amino por medio de solvolisis o poniendo el compuesto en condiciones fisiologicas esta contenido en profarmacos de la presente invencion y la presente invencion. Por ejemplo, un compuesto convertido en el compuesto de la presente invencion en tampon de fosfato (pH 7,4) - etanol o plasma es un compuesto de la presente invencion.
Las sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la presente invencion incluyen, como sales basicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de potasio o sodio; sales de metales alcalinoterreos tales como sales de magnesio o calcio; sales de amonio; sales de amina alifatica tales como sales de trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o procama; sales de aralquilamina tales como sales de N,N-dibenciletilendiamina; sales de amina aromatica heterodclica tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoacidos basicos tales como sales de arginina o sales de lisina. Las sales de acidos incluyen, por ejemplo, sales de acidos minerales tales como clorhidrato, sales de sulfato, sales de nitrato, sales de fosfato, sales de carbonato, hidrogenocarbonatos o perclorato; sales de acidos organicos tales como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sales de acido tartarico, malatos, sales de citrato o ascorbatos; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, o p-toluenosulfonatos; y sales de aminoacidos acidos tales como aspartatos o glutamatos.
Ademas, diversos solvatos de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo, monosolvato, disolvato, monohidrato o dihidrato tambien estan dentro del alcance de la presente invencion.
El termino “inhibir” significa que un compuesto de la presente invencion suprime la accion de la integrasa.
La expresion “farmaceuticamente aceptable” significa inocuo con respecto a la prevencion y el tratamiento.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
Se explica a continuacion el metodo general para la produccion de un compuesto de la presente invencion.
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(en las que el anillo C, R5, Y, Z y la lmea discontinua son los mismos que anteriormente; L1 y L2son grupos salientes tales como alcoxilo; Hal es halogeno; n es un numero entero de0o mas, el anillo C puede estar sustituido con un grupo de formula: -Z -Z -Z -R (en la que Z , Z , Z y R son los mismos que anteriormente) y/o un sustituyente que no interfiere.)
Procedimiento A1
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (A1) con el compuesto de formula: R5NH2 para dar el compuesto de formula (B1).
Los ejemplos de compuesto de formula (A1) incluyen haluros de heteroarilalquilo.
Los ejemplos de compuesto de formula: R5NH2 incluyen alquilamina (por ejemplo, metilamina, etilamina, n- propilamina, isopropilamina, n-butilamina, terc-butilamina, 2-etilpropilo), cicloalquilamina (por ejemplo, ciclohexilamina), arilamina (por ejemplo, anilina), alcoxiamina (por ejemplo, terc-butoxiamina), aralquilamina (por ejemplo, bencilamina).
Los ejemplos de disolvente incluyen dimetilformamida, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol).
Este procedimiento puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio).
Procedimiento B
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (B1) con el compuesto de formula: L1-C(=Y)- C(=Z)-L2 en presencia de una base para dar el compuesto de formula (I-A).
Los ejemplos de compuesto de formula: L1-C(=Y)-C(=Z)-L2 incluyen dimetilo del acido oxalico, dietilo del acido oxalico.
Los ejemplos de base incluyen alcoholato de metal (por ejemplo metoxido de sodio, etoxido de sodio).
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen alcohol (por ejemplo, metanol, etanol).
El compuesto (B1) puede prepararse mediante el siguiente procedimiento.
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(en las que el anillo C, n, R5y la lmea discontinua son los
mismos que se definieron anteriormente)
Procedimiento A2
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (A2), en presencia de un reductor, con el compuesto de formula: R5NH2 para dar el compuesto de formula (B1).
Los ejemplos de compuesto de formula (A2) incluyen heteroarilalquilo.
Los ejemplos de compuesto de formula: R5NH2 incluyen amina tal como se uso en el procedimiento A1.
Los ejemplos de reductor incluyen NaBH3CN.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen alcohol (por ejemplo, metanol, etanol).
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(en las que el anillo C, R5y la lmea discontinua son los mismos que anteriormente)
Procedimiento A3
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (A3) con el compuesto de formula: R5NH2 para dar el compuesto de formula (B2).
Los ejemplos de compuesto de formula (A3) incluyen vinilpirimidina (por ejemplo, 4-vinil-6-fenetilpirimidina).
Los ejemplos de compuesto de formula: R5NH2 incluyen amina tal como se uso en el procedimiento A1.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen alcohol (por ejemplo, metanol, etanol).
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(en las que Y, Z, R , n son los mismos que anteriormente; R es de formula: -Z -Z -Z -R (en la que Z , Z , Z y R son los mismos que anteriormente) o un sustituyente que no interfiere)
Procedimiento C
Este procedimiento es para condensar el compuesto de formula (C) con el compuesto de formula: R-C(=O)-NH-NH2 para dar el compuesto de formula (D). Y esta protegido preferiblemente de antemano.
Los ejemplos de compuesto de formula (C) incluyen acido 2,5-dihidro-1 -isopropil-5-oxo-4-hidroxi-1H-pirrol-3- carboxflico, y los ejemplos de su tipo protegido incluyen acido 2,5-dihidro-1-isopropil-5-oxo-4-metoxi-1H-pirrol-3- carboxflico.
Los ejemplos de compuesto de formula: R-C(=O)-NH-NH2 incluyen acetilhidrazina (por ejemplo, fenilacetilhidrazina, p-fluorofenilacetilhidrazina).
Los ejemplos de agente de condensacion incluyen DCC (diciclohexilcarbodiimida), WSCD (1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida), HOBt (1-hidroxibenzotriazol).
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida.
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Procedimiento D
Este procedimiento es para halogenar el compuesto de formula (D), seguido por tratamiento con una base, para dar el compuesto de formula (I-B).
La halogenacion puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto de formula (D) con bromo o similares en presencia de trifenilfosfina.
Los ejemplos de base incluyen trietilamina.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen cloruro de metileno.
En los procedimientos C y D en los que Y esta protegido de antemano, puede realizarse la desproteccion de Y haciendo reaccionar cloruro de trimetilsililo en presencia de Nal en acetonitrilo.
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(I-C)
(en las que R5, X, Y, Z, n, RBy Hal son los mismos que se definieron anteriormente. RBesta opcionalmente sustituido con un grupo de formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que, Z1, Z 2, Z3 y R1 son los mismos que anteriormente) y/o un sustituyente que no interfiere.)
Procedimiento E 1
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (E1) con el compuesto de formula: R5NH2 para dar el compuesto de formula (F1), segun el procedimiento A1.
Procedimiento F
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (F1) con el compuesto de formula: L1-C(=Y)- C(=Z)-L2 en presencia de una base para dar el compuesto de formula (I-C), segun el procedimiento B.
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(en las que, RB, R5yXson los mismos que se definieron anteriormente)
Procedimiento E2
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (E2) con el compuesto de formula: R5NH2 para dar el compuesto de formula (F), segun el procedimiento A3.
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(en las que, n, R5, X, RB, Hal e Y son los mismos tal como anteriormente; L es un grupo saliente)
Procedimiento G1
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (G1) con el compuesto de formula: R5NH2 para dar el compuesto de formula (H1), segun el procedimiento E1.
Procedimiento H
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (H1) con el compuesto de formula RBLi para dar el compuesto de formula (H1). El grupo amino en la formula (H1) esta protegido preferiblemente de antemano.
Los ejemplos de compuesto de formula (H1) incluyen metilmetoxiamida del acido 3-alquilaminopropanoico (por ejemplo, metilmetoxiamida del acido 3-metilaminopropanoico, metilmetoxiamida del acido 3-etilaminopropanoico, metilmetoxiamida del acido 3-n-propilaminopropanoico, metilmetoxiamida del acido 3-n-butilaminopropanoico, metilmetoxiamida del acido 3-etilpropilaminopropanoico, metilmetoxiamida del acido 3-terc-butilaminopropanoico), metilmetoxiamida del acido 3-cicloalquilaminopropanoico (por ejemplo, metilmetoxiamida del acido 3- ciclopropilaminopropanoico, metilmetoxiamida del acido 3-ciclopentilaminopropanoico, metilmetoxiamida del acido 3- ciclohexilaminopropanoico), metilmetoxiamida del acido 3-alcoxiaminopropanoico (por ejemplo, metilmetoxiamida del acido 3-(2-metoxietilamino)propanoico), metilmetoxiamida del acido 3-alquenilaminopropanoico (por ejemplo, metilmetoxiamida del acido 3-alilaminopropanoico), metilmetoxiamida del acido 3-heterocicloalquilaminopropanoico (por ejemplo, metilmetoxiamida del acido 3-pirrolidilpropanoico, metilmetoxiamida del acido 3-morfoliletilpropanoico). Los ejemplos de su tipo protegido incluyen compuestos en los que el grupo amino esta protegido con el grupo Boc (terc-butoxicarbonilo). La proteccion puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto de formula (H1) con BoC2O en un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol).
Los ejemplos de compuesto de formula: RBLi incluyen 5-(p-fluorobencil)furan-2-il-litio. El compuesto de formula: RBLi puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de formula: RBBr con butil-litio.
Procedimiento J
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (J) con el compuesto de formula: L1-C(=Y)- C(=Z)-L2 en presencia de una base para dar el compuesto de formula (I-D), segun el procedimiento B y el
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(en las que L, R5y X son los mismos que se definieron anteriormente)
Procedimiento G2
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (G2) con el compuesto de formula: R5NH2 para dar el compuesto de formula (H2), segun el procedimiento A3 y el procedimiento E2.
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(en las que X es 0; Y es hidroxilo; Z es O; R6, R7, R5 y R19 son sustituyentes que no interfieren; L es un grupo saliente; RB, Z1, Z2, Z3y R1 son los mismos que anteriormente (1))
Procedimiento K
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (K) con el compuesto de formula: R5NH2y el compuesto de formula: R19CHO para dar el compuesto de formula (III), segun Zhurnal Organicheskoi Khimii, vol. 22, n.° 8, pags. 1749-1756.
Los ejemplos de compuesto de formula (K) incluyen aquellos en los que RB es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, tal como ester alqmlico del acido 2-hidroxi-4-oxo-4-arilo-2-butenoico, ester alqmlico del acido 2-hidroxi-4-oxo-4-heteroarilo-2-butenoico, ester alqmlico del acido 2-hidroxi-4-oxo-4-cicloalquil-2- butenoico, ester alqmlico del acido 2-hidroxi-4-oxo-4-cicloalquenilo-2-butenoico, ester alqmlico del acido 2-hidroxi-4- oxo4-heterociclo-2-butenoico en los que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo estan sustituidos
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con un grupo de formula; -Z -Z -Z -R (en la que Z , Z , Z y R son los mismos que se definieron anteriormente). Los ejemplos de los mismos incluyen ester metflico del acido 4-(4-benciloxibencil)-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico, ester metflico del acido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencil]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico, ester metflico del acido 4-(5-bencilfuran- 2-il)-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico, ester metflico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico. Estos compuestos pueden prepararse segun el metodo descrito en el documento WO00/39086.
Los ejemplos de compuesto de formula: R5NH2 incluyen alquilamina (por ejemplo, metilamina, etilamina, n- propilamina, isopropilamina, n-butilamina, terc-butilamina, 2-etilpropilo), cicloalquilamina (por ejemplo, ciclohexilamina), ariloamina (por ejemplo, anilina), alcoxiamina (por ejemplo, terc-butoxiamina), aralquilamina (por ejemplo, bencilamina). El compuesto de formula: R5NH2 puede usarse en una cantidad de 1 a 3 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares por compuesto de formula (K).
Los ejemplos de compuesto de formula: R19CHO incluyen arilaldehudo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzaldehudo), heteroarilaldehudo opcionalmente sustituido (por ejemplo, furfural), alquilaldehudo (por ejemplo, acetoaldehfdo), alquenilaldehudo, cicloalquilaldehudo (por ejemplo, ciclopropilaldehndo, ciclohexilaldehudo), formaldehudo y/o polfmero de los mismos (puede usarse disolucion acuosa en formalina).
El compuesto de formula: R19CHO puede usarse en una cantidad de 1 a 3 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares por compuesto de formula (K).
Los ejemplos de grupo saliente incluyen alcoxilo.
La temperatura de reaccion es de 0°C a 100°C, preferiblemente de temperatura ambiente a 50°C, mas preferiblemente de temperatura ambiente a 30°C.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen dioxano, etanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. Se prefiere dioxano. Este procedimiento puede realizarse en presencia de una base. Este procedimiento se realiza por ejemplo tal como sigue. A una disolucion o suspension de compuesto de formula (K) en un disolvente organico, se le anadieron el compuesto de formula: R5NH2y el compuesto de formula: R19CHO sucesiva o simultaneamente, y se agito la mezcla durante varias horas (preferiblemente, de 0,5 a 24 horas, mas preferiblemente de 0,5 a 5 horas) a de temperatura ambiente a 50°C. Se anadio la mezcla de reaccion a acido clorhudrico dil., que se extrajo con un disolvente organico tal como acetato de etilo, se lavo con solucion salina saturada, se seco y se evaporo a presion reducida dando cristales del compuesto de formula (III). Alternativamente, la adicion de un disolvente organico tal como metanol o un eter puede dar el cristal del compuesto de formula (III). En caso de que no pueda obtenerse un cristal de este tipo, la purificacion con cromatograffa en gel de sflice da el compuesto de formula (III). Ademas, el orden de adicion de cada compuesto de formula: R5NH2, formula: R19CHO y formula (K) es opcional.
En este procedimiento, el compuesto de la presente invencion de formula (III) puede prepararse facilmente. El
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Este procedimiento puede realizarse mediante el metodo usado en la qwmica combinatoria (por ejemplo, smtesis en paralelo). Por ejemplo, para cada pocillo de una placa con 96 orificios, se anaden un disolvente organico (por ejemplo, dioxano), el compuesto de formula (K), el compuesto de formula: R5NH2 y el compuesto de formula: R19CHO, que se agita a de temperatura ambiente a 50°C, entonces se evapora para retirar el disolvente organico dando una biblioteca de compuestos de formula (III). En este procedimiento, puede controlarse la generacion de subproductos a bajo nivel, por tanto la evaporacion del disolvente organico usado proporciona facilmente una muestra para el bioensayo.
Este procedimiento puede realizarse como trabajo de rutina, por tanto util para preparar lotes de compuestos que tienen diversos sustituyentes en un corto periodo de tiempo. Concretamente, la reaccion de diversos tipos de compuestos de formula (K), formula: R5NH2 y formula: R19CHO, estando cada estructura basica fijada, proporciona de varias decenas a varias decenas de miles de compuestos, a partir de los cuales se selecciona un compuesto que tiene el sustituyente mas adecuado para dar un compuesto de la presente invencion con alta actividad.
La biblioteca del compuesto de la presente invencion puede consistir en 2 o mas compuestos obtenidos mediante el metodo anterior. La biblioteca significa un grupo que consiste en 2 o mas compuestos que tienen una estructura parcial comun. Los ejemplos de la estructura parcial comun incluyen una estructura de pirrolinona. La estructura de la pirrolinona esta preferiblemente sustituida con hidroxilo y un grupo de formula: -C(=O)-RB-Z1-Z2-Z3-R1. Un compuesto que tiene una estructura parcial comun de este tipo tiene una actividad inhibitoria de la integrasa del VIH y una biblioteca que consiste en tales compuestos es util para seleccionar un agente anti-VIH, agente de tratamiento del SIDA etc., asf como otros medicamentos. Con el fin de obtener una information particularmente util sobre la relation estructura-actividad (SAR), la biblioteca es un grupo que consiste preferiblemente en 10 o mas compuestos, mas preferiblemente 50 o mas. La biblioteca de la presente invencion comprende al menos un compuesto de la presente invencion. Por tanto, un compuesto incluido en la biblioteca es muy util para seleccionar un compuesto que tiene una potente actividad inhibitoria de la integrasa del VIH.
Un material de partida preferible es de formula (K):
imagen160
(en la que X es O; Y es hidroxilo; Z es O; RB es heteroarilo; RB no esta sustituido con R6 y R7; L es alcoxilo; Z y Z3 son enlaces; Z2es alquileno; R1 es fenilo opcionalmente sustituido)
Un material de partida mas preferible de formula (K) es un compuesto en el que X es O; Y es hidroxilo; Z es O; RB es heteroarilo; RB no esta sustituido con R6 y R7; L es alcoxilo; Z1 y Z3 son enlaces; Z2 es metileno; R1 es 4-fluorofenilo. Se prefiere ademas ester alquflico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo2-butenoico.
Para su uso en la production del presente compuesto, los siguientes compuestos de formula: R5NH2 o R19CHO pueden seleccionarse de aldehfdo y amina comercialmente disponibles con referencia al peso molecular de los mismos. El compuesto de formula: R5NH2 puede seleccionarse de amina mostrada a continuation:
ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, cicloroleucina, ciclohexilamina, acido 1- aminociclohexancarboxflico, 1-etinilciclohexilamina, 1,2-diaminociclohexano, 2-metilciclohexilamina, 2,3- dimetilciclohexilamina, 4-metilciclohexilamina, aminometilciclohexano, 1,3-ciclohexano-bis(metilamina), 1-amino- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, cicloctilamina, 2-amino-1-propen-1,1,3-tricarbonitrilo, diaminomaleonitrilo, S-metil-L-cistema, acido L-aspartico, L-leucina, DL-homoserina, D-metionina, L-alilglicina, acido L-glutamico, 2-amino-1,3,4-tiadiazol, 2-amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazol, 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol, 3,5- dimetilpirazol-1-carboamida, 5-amino-3-metilisoxazol, 3-amino-5-metilisoxazol, 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina, 1-(2- aminoetil)pirrolidina, 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona, furfurilamina, 1-aminoindano, 5-aminoindano, 1-naftilamina, 2- naftilamina, cicloheptilamina, D-terc-leucina, DL-valina, DL-isoleucina, D-serina, acido guanidoacetico, creatina, D- alotreonina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, tris(hidroximetil)aminometano, DL-2-amino-3-metil-1-nutaol, L- isoleucinol, D-leucinol, L-metioninol, DL-penicilamina, DL-cistema, DL-homocistema, 1-acetil-3-tiosemicarbazida, 1- acetil-2-tiourea, N-metiltiourea, etiltiourea, aliltiourea, ditioxamida, histamina, 3-amino-1,2,4-triazol, 3-amino-5- mercapto-1,2,4-triazol, 3-amino-5-metiltio-1,2,4-triazol, 3,5-diamino-1,2,4-triazol, 3-aminopirazol, 3-amino-4- cianopirazol, acido 3-aminopirazol- 4-carboxflico, L-prolinamida, 2-amino-2-tiazolina, 2-aminotiazol, 2-amino-5- nitrotiazol, 2-amino-4-metiltiazol, D-cicloserina, tetrahidrofurfurilamina, 2-aminopurina, 2-aminobencimidazol, 5-
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aminoindol, 4-aminopirazolo[3,4-D]pirimidina, 6-aminoindazol, 8-azaadenina, 3,4-metilendioxianilina, N-(2- aminoetil)piperazina, nipecotamida,4-(aminometil)piperidina, 5-aminouracilo, 5-azacitosina, citosina, 5-fluorocitosina,
4-amino-2,6-dihidroxipirimidina, 2-aminopirimidina, 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, 2-amino-4,6-dihidroxipirimidina,
2-amino-4-hidroxi-6-metilpirimidina, 4-cloro-2,6-diaminopirimidina, 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina, 2,4,6- triaminopirimidina, 2-amino-4-metilpirimidina, 2-amino-4,6-dimetilpirimidina, 2-amino-5-nitropirimidina, 4- aminopirimidina, 4,5-diaminopirimidina, 4,5-diamino-6-hidroxipirimidina, pirazinamida, aminopirazina, acido 3- aminopirazin-E-2-carbox^lico, 4-(2-aminoetil)morfolina, N-(3-aminopropil)morfolina, N-oxido de nicotinamida, 3- amino-2-cloropiridina, 5-amino-2-cloropiridina, 5-amino-2-metoxipiridina, 3-hidroxipicolinamida, 2-aminopiridina, 2- amino-3-nitropiridina, 2-amino-3-hidroxipiridina, acido 2-aminonicotmico, 2,3-diaminopiridina, 2-amino-3-metilpiridina,
2-amino-4-metilpiridina, 2-amino-4,6-dimetilpiridina, 2-amino-5-cloropiridina, 2-amino-5-nitropiridina, acido 6- aminonicotmico, 6-aminonicotinamida, 2-amino-5-metilpiridina, 2,6-diaminopiridina, 2-amino-6-metilpiridina, 6- metilnicotinamida, 2-(aminometil)piridina, 2-(2-aminoetil)piridina, nicotinamida, tionicotinamida, 3-aminopiridina, 3,4- diaminopiridina, 3-(aminometil)piridina, isonicotinamida, 4-aminopiridina, 4-(aminometil)piridina, 3-amino-1,2,4- triazina, 3-amino-5,6-dimetil-1,2,4-triazina, 1-(2-aminoetil)piperidina, 3-aminoquinolina, 5-aminoquinolina, 6- aminoquinolina, 8-aminoquinolina, 5-aminoisoquinolina, nitroguanidina, cianamida, tiosemicarbazida, anilina, 2- aminobenzonitrilo, 2-fluoroanilina, 2,4-difluoroanilina, 2,4,5-trifluoroanilina, 2,4,6-trifluoroanilina, 2,5-difluoroanilina, 2- fluoro-5-metilanilina, 2,6-difluoroanilina, 2-cloroanilina, 2-cloro-4-metilanilina, 2-cloro-5-metilanilina, 2-cloro-6- metilanilina, O-nitroanilina, O-anisidina, O-fenetidina, 2-aminofenol, 6-amino-m-cresol, 2-amino-4-clorofenol, 2- amino-4-metilfenol, 2-aminotiofenol, 2-(metiltio)anilina, acido antramlico, 2'-aminoacetofenona, 2-isopropenilanilina,
2- isopropilanilina, o-fenilendiamina, 3,4-diaminotolueno, 4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina, o-toluidina, 2,3-dimetilanilina,
4-metoxi-2-metilanilina, 2,4-dimetilanilina, 2,4,6-trimetilanilina, 2,5-dimetilanilina, 2-isopropil-6-metilanilina, 2,6- dimetilanilina, alcohol 2-aminobendlico, 2-etilanilina, 2-etil-6-metilanilina, 2,6-dietilanilina, alcohol 2-aminofenetflico,
3- aminobenzonitrilo, 3-fluoroanilina, 3-fluoro-o-anisidina, 3-fluoro-2-metilanilina, 3,4-difluoroanilina, 3-fluoro-4- metilanilina, 3,5-difluoroanilina, 5-fluoro-2-metilanilina, 3-cloroanilina, 3-cloro-2-metilanilina, 3-cloro-4-fluoroanilina, 3- cloro-4-metilanilina, 5-cloro-2-metilanilina, m-nitroanilina, m-anisidina, m-fenetidina, 3-aminofenol, 3-amino-O-cresol,
3- aminotiofenol, 3-(metiltio)anilina, acido 3-aminobenzoico, 3-aminoacetofenona, 3-(1-hidroxietil)anilina, m- fenilendiamina, 2,6-diaminotolueno, 2,4-diaminotolueno, m-toluidina, 3,4-dimetilanilina, 3,5-dimetilanilina, 2-metoxi-5- metilanilina, alcohol 3-aminobendlico, 3-etilanilina, 4-aminobenzonitrilo, 4-fluoroanilina, 4-fluoro-2-metilanilina, 4- cloroanilina, 4-cloro-2-metilanilina, p-nitroanilina, N,N-dimetil-p-fenilendiamina, p-anisidina, p-fenetidina, 4- aminofenol, 4-amino-m-cresol, 4-amino-2,5-dimetilfenol, 4-amino-o-cresol, 4-aminotiofenol, 4-(metiltio)anilina, acido
4- aminobenzoico, 4-aminoacetofenona, 4-terc-butilanilina, 4-isopropilanilina, p-fenilendiamina, p-toluidina, 4-amino
fenilacetonitrilo, 4-etilanilina, alcohol 4-aminofenetMlico, 4-propilanilina, 4-N-butilanilina, formamida, hidroxiurea, fenilurea, cianoacetilurea, metilurea, etilurea, arilurea, N-butilurea, N,N-dimetilurea, 1,1 -dietilurea, fenilcarbamato, terc-butilcarbamato, metilcarbamato, etilcarbamato, butilcarbamato, benzamida, 2-fluorobenzamida, salicilamida, 2- aminobenzamida, O-toluamida, 3-fluorobenzamida, 3-aminobenzamida, m-toluamida, 4-fluorobenzamida, 4- hidroxibenzamida, 4-aminobenzamida, p-toluamida, oxamato de etilo, oxamida, 2,2,2-trifluoroacetamida, trimetilacetamida, 2,2-dicloroacetamida, 2-cloropropionamida, lactamida, metacrilamida, isobutilamida, urea, acetamida, cianoacetamida, 2-bromoacetamida, fluoroacetamida, 2-cloroacetamida, N-acetilglicinamida, acrilamida, cinamamida, malonamida, propionamida, 3-cloropropionamida, acido 2-aminoisobutanoico, terc-butilamina, 2-amino-
2-metil-1-propanol, terc-octilamina, 1,2-diamino-2-metilpropano, terc-amilamina, 1,1 -dietilpropargilamina, tiobenzamida, (R)-(-)-2-fenilglicinol, tiourea, DL-a-metilbencilamina, tioacetamida, 3-aminocrotonitrilo, 3- aminocrotonato de metilo, 3-aminocrotonato de etilo, D-alanina, 1,2-dimetilpropilamina, isopropilamina, 2-amino-1- metoxipropano, DL-2-amino-1-propanol, 3-aminobutilato de etilo, acido DL-(-amino-n-butanoico, 1,3- dimetilbutilamina, 1,2-diaminopropano, 1-metil-3-fenilpropilamina, 2-amino-6-metilhaptano, acido DL-2- aminobutanoico, sec-butilamina, (+/-)-2-amino-1-butanol, 3-aminopentano, D-norvalina, D-norleucina, 2- aminoheptano, 2-aminooctano, metilamina, bencilamina, 2-fluorobencilamina, 2-clorobencilamina, 2-
metoxibencilamina, 2-metilbencilamina, 3-fluorobencilamina, 3-metoxibencilamina, 3-metilbencilamina, m- xilendiamina, 4-fluorobencilamina, 4-clorobencilamina, 4-metoxibencilamina, 4-metilbencilamina, glicina, 2,2,2- trifluoroetilamina, aminoacetoaldehndo dimetil acetal, aminoacetoaldehndo dietil acetal, 2-amino-1-feniletanol, DL- isoserina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1,2-propanodiol, acido DL-4-amino-3-hidroxibutanoico, 1,3-diamino-2- hidroxipropano, 2-fenilpropilamina, acido DL-3-aminoisobutanoico, isobutilamina, 2-metilbutilamina, 2-etilhexilamina, etilamina, N-feniletilendiamina, N-acetiletilendiamina, N-isopropiletilendiamina, N-metiletilendiamina, N-
etiletilendiamina, 2-(2-aminoetilamino)etanol, dietilendiamina, N-(n-propil)etilendiamina, N,N-dimetiletilendiamina, N,N-dietiletilendiamina, tris(2-aminoetil)amina, 2-metoxietilamina, 2-(2-aminoetoxi)etanol, etanolamina, fenetilamina, tiramina, 2-(4-aminofenil)etilamina, 2-(p-tril)etilamina, taurina, propargilamina, alilamina, p-alanina, 3,3- dimetilbutilamina, isoamilamina, etilendiamina, propilamina, N-isopropil-1,3-propanodiamina, N-metil-1,3- propanodiamina, N-(2-aminoetil)-1,3-propanodiamina, N-propil-1,3-propanodiamina, 3,3'-diaminodipropilamina, N,N- dimetil-1,3-propanodiamina, N,N-bis(3-aminopropil)metilamina, N,N-dietil-1,3-propanodiamina, 3-
isopropoxipropilamina, 3-etoxipropilamina, 3-amino-1-propanol, 3-fenilpropilamina, acido 4-aminobutanoico, 1,3- diaminopropano, 4-amino-1-butanol, 4-fenilbutilamina, acido 5-aminovalerianico, 1,4-diaminobutano, N-amilamina, 5- amino-1-pentanol, acido 6-aminocaproico, 1,5-diaminopentano, hexilamina, 6-amino-1-hexanol, acido 7- aminoheptanoico, 1,6-hexandiamina, n-heptilamina, 1,7-diaminoheptano, octilamina, 1,8-diaminooctano, nonilamina, ciclohexancarboamida, 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina, 2-n-propilanilina, DL-2-amino-1-pentanol, DL-2-amino-1- hexanol, 1-(3-aminopropil)imidazol, p-xilendiamina, acido 1-aminociclopropano-1-carbox^lico, cianotioacetamida, 2,4- difluorobencilamina, 2,5-difluorobencilamina, 2,6-difluorobencilamina, 3,4-difluorobencilamina, 2-metil-3- tiosemicarbazida, 5-amino-2-metoxifenol, 4-sec-butilanilina, 2,3-difluoroanilina, tiofen-2-carboamida, 1-amino-1-
5
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ciclopentanometanol, 3-metiladenina, 1-metiladenina, 4-cloro-2-fluoroanilina, 5-amino-1-etilpirazol, 2,3- diaminotolueno, butilamina, 4-cloro-o-fenilendiamina, 1-(trimetilsililmetil)urea, 2,3,4-trifluoroanilina, 2-(1- ciclohexenil)etilamina, 3-amino-2-butentioamida, 2,3,6-trifluoroanilina, 1,5-diamino-2-metilpentano, amidinotiourea, 3- etinilanilina, N,N-bis(2-hidroxietil)etilendiamina, 3-metoxipropilamina, 4-aminoestireno, 2-amino-6-fluorobenzonitrilo,
3-amino-5-hidroxipirazol, 2,4-diamino-6-metil-1,3,5-triazina, piridin-2-carboamida, 1-aminoisoquinolina, 4-cloro-1,3- fenilendiamina, carbamato de 2-cloroetilo, fumaramida, acetoamida, N-N-butiletilendiamina, 3-butoxipropilamina, ciclopropanometilamina, 5-aminoindazol, 2,4-diaminopirimidina, a-etilbencilamina, 3-aminoisoxazol, clorodifluoroacetamida, 1,8-diamino-3,6-dioxaoctano, 2-sec-butilanilina, 3-clorobencilamina, 2-fluoro-4-metilanilina,
1- (4-fluorofenil)etilamina, 4-aminoftalonitrilo, adenina, 2-cloro-4-fluoroanilina, semicarbazida, (R)-(-)-1- ciclohexiletilamina, 5-amino-o-cresol, N,N,2,2-tetrametil-1,3-propanodiamina, 2,2-dietoxiacetamida, 3-amino-5,5- dimetil-2-ciclohexen-1-ona, carbamato de propil, glicolamida, 2-amino-1,3-propanodiol, tiofen-2-etilamina, 2,5-dimetil-
1.4- fenilendiamina, 2-amino-4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazina, 2-fenoxietilamina, 4-amino-2-mercaptopirimidina, creatinina, 2-amino-4-metoxi-6-metilpirimidina, 3,5-difluorobencilamina, (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano, (1S,2S)- (+)-1,2-diaminociclohexano, acido D-aspartico, acido DL-aspartic, DL-leucina, D-leucina, L-homoserina, DL- metionina, L-metionina, DL-alilglicina, acido D-glutamico, L-leucinol, DL-treonina, cis-1,2-diaminociclohexano, trans-
1,2-ciclohexanodiamina, L-terc-leucina, D-valina, L-valina, D-isoleucina, L-isoleucina, DL-serina, L-serina, L- alotreonina, D-treonina, L-treonina, L-valinol, D-valinol, L-cistema, DL-cicloserina, L-cicloserina, L-asparagina, (S)- (+)-2-fenilglicinol, (R)-(+)-1-feniletilamina, L-(-)-a-metilbencilamina, DL-alanina, L-alanina, L-alaninol, D-alaninol, acido D-(-)-2-aminobutanoic, acido L-a-amino-n-butanoico, (R)-(-)-2-aminobutano, (S)-(+)-2-aminobutano, (S)-(+)-2- amino-1-butanol, (R)-(-)-2-amino-1-butanol, DL-norvalina, L-norvalina, DL-norleucina, L-norleucina, (R)-(-)-1-amino-
2- propanol, (S)-(+)-1-amino-2-propanol, (S)-(-)-2-metilbutilamina, DL-lisina, L-lisina, DL-terc-leucina, (S)-(+)-1- ciclohexiletilamina, tiooxamato de etilo, alcohol 2-amino-5-metilbendlico, alcohol 2-amino-3-metilbendlico, alcohol 3- amino-2-metilbendlico, 3-fluoro-4-metoxianilina, alcohol 3-amino-4-metilbendlico, 5-metoxi-2-metilanilina, 2-amino- m-cresol, trans-1,4-diaminociclohexano, 3-amino-5-metilpirazol, 2,3-diaminofenol, 1-piperidincarboamida, 6-amino-1- metiluracilo, 3-fluorofenetilamina, 2-aminobencilamina, 2-metoxi-6-metilanilina, 2-fluorofenetilamina, 4- aminobencilamina, 1-acetilguanidina, D-homoserina, 2-amino-5-metiltiazol, (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina, cianuro de
2-aminobencilo, 4-amino-2-clorofenol, 2-amino-4,5-dicianoimidazol, 4-amino-6-metoxipirimidina, 2-terc-butilanilina, 2- (4-fluorofenil)etilamina, 1,3-diaminopentano, 2-amino-1-metilbencimidazol, 5-metilfurfurilamina, (R)-(+)-1-(p- tril)etilamina, (S)-(-)-1-(p-tolil)etilamina, acido 3-amino-1,2,4-triazol-5-carbox^lico, muscimol, 4-etinilanilina, 2-amino-4- metilbenzonitrilo, 2-amino-5-metiltio-1,3,4-tiadiazol, acido 1-(aminocarbonil)-1-ciclopropanocarboxflico, acido cis-4- aminociclohexanocarbox^lico, (S)-(+)-2-(aminometil)pirrolidina, 5-amino-4-nitroimidazol, 3-amino-1-propanol-vinil eter, tioetilendiamina, isopropildietilentriamina, L-terc-leucinol, N-metil-1,2-fenilendiamina, (R)-(-)-tetra hidrofurfurilamina, L-(-)-lactamida, (R)-(+)-lactamida, (S)-(+)-2,2-dimetilciclopropanocarbamida, (1S,2R)-(-)-cis-1- amino-2-indanol, (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (R)-(-)-1-aminoindano, (S)-(+)-1-aminoindano, (R)-2-fenil-1- propilamina, (S)-2-fenil-1-propilamina, D-metioninol, (R)-2-amino-1-feniletanol, 2-amino-4,5-dimetil-3- furancarbonitrilo, N- hexiletilendiamina, acido (S)-(-)-4-amino-2-hidroxibutanoico, (S)-3-amino-1,2-propandiol, (R)-3- amino-1,2-propandiol, 4-aminoindol, (R)-(-)-terc-leucinol y 2-amino-5-fluoropiridina.
El compuesto de formula: R19CHO puede seleccionarse del aldehfdo mostrado a continuacion.
Formaldelddo, 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato de etilo, ciclohexanocarbaldehfdo, 1,2,3,6-tetrahidrobenzaldelddo,
1- metilpirrol-2-carbaldelddo, furfural, 5-nitro-2-furaldel'ndo, 5-metilfurfural, 5-hidroximetil-2-furaldel'ndo, 3-(2-
furilo)acrolema, benzaldelddo, 2-fluorobenzaldehndo, 2-clorobenzaldelddo, o-anisaldelddo, salicilaldelddo, 3-fluoro-2- hidroxibenzaldehido, 2,3-dihidroxibenzaldelddo, 2,5-dihidroxibenzaldelddo, o-naftalaldelddo, o-tolaldelddo, 2,4- dimetilbenzaldelddo, mesitaldelddo, 2,5-dimetilbenzaldelddo, 3-cianobenzaldelddo, 3-fluorobenzaldehndo, 3- clorobenzaldelddo, 3-metoxibenzaldelddo, 3-hidroxibenzaldelddo, 3,4-dihidroxibenzaldehfdo, isonaftalaldelddo, m- tolaldelddo, 4-cianobenzaldelddo, 4-fluorobenzaldehndo, 4-clorobenzaldelddo, 4-dimetilaminobenzaldelddo, p- anisaldelddo, imidazol-2-carbaldehndo, pirrol-2-carbaldelddo, 2-tiofencarbaldelddo, 3-metiltiofen-2-carbaldel_ndo, 5- metil-2-tiofencarbaldelddo, 3-tiofencarbaldelddo, indol-3-carbaldelddo, 2-piridincarbaldelddo, 6-metil-2-
piridincarbaldehfdo, 3-piridincarbaldelddo, 4-piridincarbaldelddo, 4-hidroxibenzaldelddo, terenaftalaldelddo,
cuminaldehido, p-tolaldelddo, 4-etilbenzaldelddo, glioxal, acido glioxalico, metilglioxal, trimetilacetaldelddo, D-(-)- eritrosa, 2-fenilpropionaldel'ndo, metacrolema, 3-etoximetacrolema, alfa-metilcinamaldelddo, trans-2-metil-2-butenal,
2- metil-2-pentenal, isobutilaldelddo, 2,6-dimetil-5-hepten-1-al, 2-metilbutilaldelddo, 2-etilbutilaldelddo, 2-metilpental,
2-etilhexal, acetaldelddo, cloroacetaldelddo, fenilacetaldelddo, fenilpropargilaldelddo, acrolema, 3- (dimetilamino)acrolema, trans-cinamaldelddo, crotonaldehido, 2,4-hexadienal, trans,trans-2,4-heptadienal,
trans,trans-2,4-nonadienal, trans-2-hexanal, trans-2,cis-6-nonadien-1-al, trans-2-heptanal, trans-2-octanal, trans-2- nonenal, isovaleraldehfdo, propionaldelddo, 3-fenilpropionaldel'ndo, 3-(metiltio)propionaldel'ndo, butilaldelddo, glutaraldehfdo, valeraldelddo, hexanal, heptaldelddo, octanal, nonal, trans-2-pentenal, 2,4-dimetil-2,6-heptadienal, 2,6-piridindicarbaldelddo, 2-etilacrolema, 3-metil-2-butenal, 2,3-difluorobenzaldelddo, 2,6-difluorobenzaldelddo, 2,4- difluorobenzaldelddo, 2,5-difluorobenzaldehndo, 3,4-difluorobenzaldelddo, 3,5-difluorobenzaldelddo, 3-furaldelddo, 3,5,5-trimetilhexanal, 3-fenilbutilaldel'ndo, 2,2-dimetil-4-pentenal, 2,4-dihidroxibenzaldelddo,
ciclopropanocarbaldelddo, 4-hidroxi-3-metilbenzaldel'ndo, benzo[b]furan-2-carbaldelddo, 3,5-dihidroxibenzaldelddo,
3.4- dimetilbenzaldelddo, 2-cianobenzaldelddo, 5-etil-2-fulaldelddo, 2-hidroxi-3-metilbenzaldel'ndo, 3,3-
dimetilbutilaldelddo, 5-cloro-2-tiofencarbaldel'ndo, 3,4-dihidro-2H-piran-2-carbaldelddo, D-gliceraldehfdo, DL-
gliceraldelddo, 3-fluoro-2-metilbenzaldel'ndo, 3-dimetilamino-2-metil-2-propenal, 3,5-dimetilbenzaldelddo, 4,5-dimetil-
2-furancarbaldelddo, 4-vinilbenzaldelddo, 2,6-dimetilbenzaldelddo, 2-octinal, dimetoxiacetaldelddo, 2-deoxi-D-ribosa,
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2-formiltiazol, 5-etil-2-tiofencarbaldel_ndo, acido glioxilico, 4-piridincarbaldehndo-N-oxido, 5-norbornen-2-carbaldel_ndo,
4-formilimidazol, 5-metilimidazol-4-carbaldel'ndo, 5-formiluracilo, 2,3-tiofendicarbaldehndo, tiofen-2,5-dicarbaldehndo,
2,3-o-isopropiliden-D-gliceraldel'ndo, 2-hidroxi-5-metilbenzaldel'ndo, 1-ciclohexeno-1-carbaldel_ndo, 2,3-
dimetilbenzaldehndo, 1-metil-2-imidazolcarbaldel'ndo, vinilbenzaldehndo, 4-fluoro-3-metilbenzaldel'ndo, 3-fluoro-4- metilbenzaldehndo, tetrahidrofuran^-carbaldehndo, 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo, indol-5-carbaldehndo, 4-
acetilbenzaldehido, 3-vinilbenzaldehido y 2-fluoro-5-metilbenzaldehido.
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(en las que el anillo C, Z e Y son los mismos que anteriormente; el anillo de benceno y/o el anillo C de formula (L)
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y/o (IV) estan opcionalmente sustituidos con un grupo de formula: -Z -Z -Z -R (en la que, Z , Z , Z y R son los mismos que anteriormente) y/o un sustituyente que no interfiere).
Procedimiento L
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (L) con peroxido de hidrogeno en presencia de una base para dar el compuesto de formula (I-F).
Los ejemplos de compuesto de formula (L) incluyen 4-(benciloxi)-2-(1-oxo-3-(2-piridil)-2-propenil)fenol, 4-(p- fluorobenciloxi)-2-(1-oxo-3-(2-piridil)-2-propenil)fenol, 4-(fenetiloxi)-2-(1-oxo-3-(2-piridil)-2-propenil)fenol, 4-(p- fluorofenetiloxi)-2-(1-oxo-3-(2-piridil)-2-propenil)fenol, 4-(fenetil)-2-(1 -oxo-3-(2-piridil)-2-propenil)fenol, 4-(p- fluorofenetil)-2-(1-oxo-3-(2-piridil)-2-propenil)fenol.
Los ejemplos de base incluyen disolucion ac. de NaOH 2 N.
Los ejemplos de peroxido de hidrogeno incluyen peroxido de hidrogeno al 30%.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen alcohol (porejemplo, metanol, etanol).
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(en las que Y, Z, el anillo C son los mismos que anteriormente; el anillo de benceno y/o el anillo C de formula (M) o
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(I-F) esta opcionalmente sustituido con un grupo de formula: -Z -Z -Z -R (en la que, Z , Z , Z y R son los mismos que anteriormente) y/o un sustituyente que no interfiere.)
Procedimiento L2
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (M) con una base para dar el compuesto de formula (I-F). Y esta protegido preferiblemente de antemano. Los ejemplos de compuesto de formula (M) incluyen 2- (2-benzoiloxi-1-oxoetil)-3-metoxifenil-2-picolilato.
Los ejemplos de base incluyen NaH.
Los ejemplos de disolvente incluyen dimetilformamida.
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(en las que W es -O o -N(-R15)-; L es un grupo saliente tal como alcoxilo; Y, Z y R son los mismos que se definieron anteriormente)
Procedimiento N
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (N) con el compuesto de formula: R-C(=O)- NH-NH2 en presencia de un agente de condensacion para dar el compuesto de formula (O). Y y/o Z esta protegido preferiblemente de antemano. El procedimiento puede realizarse como el procedimiento C.
Los ejemplos de compuesto de formula (N) incluyen acido 3-hidroxi-4-oxo-1H-quinolin-2-carboxflico, acido 3-hidroxi-
4-oxo-1-metil-1H-quinolin-2-carboxflico, acido 3-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-2-carbox^lico. Los ejemplos de su tipo protegido incluyen 2-etoxicarbonil-3-metoxi-1H-quinolin-4-ona, 2-etoxicarbonil-3-metoxi-1-metil-lH-quinolin-4-ona, ester etilico del acido 3-benciloxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxflico, ester etilico del acido 3-metoxi-4-oxo-4H-cromen- 2-carbox^lico. Estos compuestos pueden prepararse segun el metodo de J.Heterocyclic Chem, 24, p. 1649, 1987.
Procedimiento M
Este procedimiento es para preparar el compuesto de formula (I-G) a partir del compuesto de formula (O). El procedimiento, formacion del anillo de oxadiazol a partir de diacilhidrazina, puede realizarse calentando diacilhidrazina junto con oxicloruro de fosforo o cloruro de tionilo.
La temperatura de reaccion es de 50 a 100°C, preferiblemente de 80 a 100°C.
El procedimiento tambien puede realizarse en presencia de trietilaminadibromotrifenilfosfolano. En este caso, la temperatura de reaccion es de 0 a 100°C, preferiblemente de 0 a 30°C. Los disolventes de reaccion incluyen diclorometano y tetrahidrofurano.
Procedimiento O
Este procedimiento es para halogenar el compuesto de formula (N), seguido por el tratamiento con una base, para dar el compuesto de formula (l-G), como el procedimiento O.
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(en las que W es -O o -N(-R15)-; Y, Z y R son los mismos que se definieron anteriormente; el anillo de benceno de
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formula (P) u (O) esta opcionalmente sustituido con un grupo de formula: -Z -Z -Z -R (en la que Z , Z , Z y R son los mismos que anteriormente) y/o un sustituyente que no interfiere.
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Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (P) con el compuesto de formula: R-C(=O)- OH en presencia de un agente de condensacion para dar el compuesto de formula (O). Y y Z estan protegidos preferiblemente de antemano. El procedimiento puede realizarse como el procedimiento C y el procedimiento N.
Los ejemplos de compuesto de formula (P) incluyen 2-hidrazinocarbonil-3,4-dihidroxiquinolina. Los tipos protegidos de los mismos incluyen 2-hidrazinocarbonil-3,4-dimetoxiquinolina.
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(en las que R6, R7, RB, RE, RF, X e Y son los mismos que anteriormente; L es un arupo saliente; Q es un grupo protector; YA es O, S o NH2; RX es la formula: -Z1-Z2-Z3-R1 (en la que Z1, Z2, Z^ y R1 son los mismos que anteriormente))
Procedimiento Q
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (Q-1) con el compuesto de formula (Q-2) para dar el compuesto de formula (Q-3).
Los ejemplos de compuesto de formula (Q-1) incluyen ciclohexenona que puede preparase mediante el metodo conocido (Tetrahedron, 1997, 53, p. 8963).
Los ejemplos de compuesto de formula (Q-2) incluyen haluros del acido furan-2-carboxflico que pueden prepararse mediante el metodo conocido (Zhurnal Organicheskoi Khimii, Vol. 22, n.° 8, pags. 1749-1756).
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano) y N,N- dimetilformamida, que pueden usarse por sf mismos o en combinacion.
El procedimiento puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo, bistrimetilsililamida de litio) o un acido (por ejemplo, ZnCl2, TiCU, HCl).
Procedimiento R
Este procedimiento es para desproteger el compuesto de formula (Q-3) en presencia de un acido para dar el compuesto de formula (R-1).
Los ejemplos de acido incluyen acido clorhndrico y acido sulfurico.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), que pueden usarse por sf mismos o en combinacion.
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Procedimiento S
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (S-1) con el compuesto de formula (S-2) para dar el compuesto de formula (S-3).
Los ejemplos de compuesto de formula (S-1) incluyen acido piridincarbox^lico que puede prepararse a partir de picolina mediante oxidacion con dioxido de selenio y esterificacion.
Los ejemplos de compuesto de formula (S-2) incluyen esteres del acido 2-hidroxiacetico protegido.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen ester (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano), N,N- dimetilformamida, que pueden usarse por sf mismos o en combinacion.
El procedimiento puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo, bistrimetilsililamida de litio).
Procedimiento T
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (S-3) con el compuesto de formula (T-1) para dar el compuesto de formula (T-2).
Los ejemplos de compuesto de formula (T-1) incluyen amidinas.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen alcohol (por ejemplo, metanol, etanol).
El procedimiento puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo, metoxido de sodio).
Procedimiento U
Este procedimiento es para desproteger el compuesto de formula (T-2) para dar el compuesto de formula (U-1).
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen alcohol (por ejemplo, metanol, etanol), eter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano), que pueden usarse porsf mismos o en combinacion.
El procedimiento puede realizarse en presencia de un acido (por ejemplo, acido clorhndrico, acido p-
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toluenosulfonico) o mediante adicion de hidrogeno.
Procedimiento V
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (U-1) con un reactivo de sulfurizacion o una amina para dar el compuesto de formula (V-1).
Los ejemplos de reactivo de sulfurizacion incluyen reactivo de Lawson y pentasulfuro de fosforo.
Los ejemplos de amina incluyen metilamina y morfolina.
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen hidrocarburo aromatico (por ejemplo, tolueno, xileno), eter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano) que pueden usarse por si mismos o en combinacion.
R5
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(Y-1)
(en las que R5, R5, R6, R7, RB, RX, L, Q, X, Y, Z e YAson los mismos que anteriormente)
Procedimiento W
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (W-1) con el compuesto de formula (W-2) para dar el compuesto de formula (W-3).
Los ejemplos de compuesto de formula (W-1) incluyen pirazolonas.
Los ejemplos de compuesto de formula (W-2) incluyen los mostrados a como de ejemplo como compuesto de formula (Q-2).
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen eter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano), N,N-dimetilformamida, que pueden usarse por sf mismos o en combinacion.
El procedimiento puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo, n-butil-litio).
Procedimiento X
Este procedimiento es para desproteger el compuesto de formula (W-3) para dar el compuesto de formula (Y-1).
Los ejemplos de disolvente de reaccion incluyen alcohol (por ejemplo, metanol, etanol), eter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano), que pueden usarse porsf mismos o en combinacion.
El procedimiento puede realizarse en presencia de un acido (por ejemplo, acido clorhndrico, acido p-toluenosulfonico o mediante adicion de hidrogeno.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse segun el metodo de smtesis organica general de compuestos de heterociclilo descrito en la bibliograffa, por ejemplo, (1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (3) RODD'S
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La introduccion de un grupo de formula: -Z -Z -Z 3-R (en la que Z , Z , Z y R son los mismos que anteriormente) puede realizarse antes o despues de cada uno de los procedimientos anteriores, segun el metodo del documento WO 00/39086.
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(en las que R,R,R,R,R ,R,L, Q, X, YyZ son los mismos que anteriormente)
Procedimiento AA
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (AA-1) con el compuesto de formula (AA-2) en presencia de una base para dar el compuesto de formula (AA-3).
Los ejemplos de compuesto de formula (AA-1) incluyen pirrolidin-2-ona protegida con Boc que puede prepararse mediante el metodo conocido (Tetrahedron Lett., 36, 8949-8952 (1995)).
El procedimiento puede realizarse como el procedimiento H.
Procedimiento AB
Este procedimiento es para ciclar el compuesto de formula (AA-3), seguido opcionalmente por reaccion de retro- Claisen, para dar el compuesto de formula (AB). La ciclacion puede realizarse como el procedimiento B.
La reaccion retro-Claisen puede realizarse mediante tratamiento con una base tal como LiOH en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Procedimiento AC
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (AB) con el compuesto de formula: R5-L (en la que L es un grupo saliente) en presencia de una base para dar el compuesto de formula (AC). El procedimiento puede realizarse segun la N-alquilacion convencional. Por ejemplo, el compuesto de formula (AB) se hace reaccionar con bromoetano, etc. en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
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Procedimiento BA
Este procedimiento es para deshidratar el compuesto de formula (BA-1) para dar el compuesto de formula (BA-2).
Los ejemplos de compuesto de formula (BA-1) incluyen ester etflico del acido 5-hidroxi-6-oxo-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-carboxnico, que puede prepararse mediante el metodo conocido (Org. Prep. Proced. Int., 29, 330335 (1997)).
El procedimiento puede realizarse mediante el tratamiento del compuesto de formula (BA-1) con una cantidad catalftica de paladio sobre carbono en un disolvente tal como oxileno.
Procedimiento BB
Este procedimiento es para proteger un sustituyente reactivo del compuesto de formula (B A-2) para dar el compuesto de formula (BB).
Los ejemplos de un grupo protector incluyen alquilo y alcoxialquilo, que pueden introducirse mediante la reaccion de proteccion convencional (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene).
Procedimiento BC
Este procedimiento es para convertir el compuesto de formula (BB) en el compuesto de formula (BC), segun el metodo del procedimiento H y el procedimiento AA.
Procedimiento BD y BE
Estos procedimientos son para desproteger el compuesto de formula (B C) para dar el compuesto de formula (BD), seguido por desproteccion para dar el compuesto de formula (BE). Dependiendo de las condiciones de reaccion, ambas desprotecciones pueden realizarse al mismo tiempo. Estas desprotecciones pueden realizarse segun el metodo convencional (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene).
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F C' f\M A
(en las que, R, R , R , R , L, Q, X, Y, Y y Z son los mismos tal como anteriormente)
Procedimiento CA
Este procedimiento es para hacer reaccionar el compuesto de formula (BB) con hidrazina para dar el compuesto de formula (CA). El procedimiento puede realizarse mediante reaccion con hidrazina en un disolvente tal como etanol.
Procedimiento CB
Este procedimiento es para convertir el compuesto de formula (CA) en el compuesto de formula (CB) segun los metodos del procedimiento N y el procedimiento P.
Procedimiento CC
Este procedimiento es para convertir el compuesto de formula (CB) en el compuesto de formula (CC) segun el metodo del procedimiento M.
Procedimiento CD y CE
Este procedimiento es para desproteger los compuestos de formula (CC) y (CD) segun el metodo del procedimiento CD y CE.
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(en las que R6, R7, RB, RE, RF, RN1, RX, Q, X, Y, YAy Z son los mismos que anteriormente, ZAes O, S o NH2)
Procedimiento DA
Este procedimiento es para esterificar el compuesto de formula (DA-1) para dar el compuesto de formula (DA-2).
Los ejemplos de compuesto de formula (DA-1) incluyen acido 3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-carbox^lico que puede obtenerse mediante el metodo conocido (Tetrahedron, 54, 12745-12774 (1998)). La esterificacion puede realizarse mediante el metodo convencional.
Procedimiento DB
Este procedimiento es para proteger un sustituyente reactivo del compuesto de formula (DA-2) para dar el compuesto de formula (DB). El grupo protector es preferiblemente alquilo. La proteccion puede realizarse segun el metodo convencional (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene).
Procedimiento DC
Este procedimiento es para convertir el compuesto de formula (DB) en el compuesto de formula (D C) segun el procedimiento BC.
Procedimiento DD
Este procedimiento es para desproteger el compuesto de formula (DC) para dar el compuesto de formula (DD), segun el metodo convencional (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene).
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(en las que R5, R6, R7, RB, RG, RN1, RX, Q, L, X, Y, YA, Z y ZAson los mismos que anteriormente, Hal es halogeno) Procedimiento EA
Este procedimiento es para halogenar el compuesto de formula (EA-1) para dar el compuesto de formula (EA-2). Los ejemplos de compuesto de formula (EA-1) incluyen ester metflico del acido 5-metoxi-6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-
3-carboxflico que puede obtenerse mediante el metodo conocido (documento WO92/02523). La halogenacion pude realizarse convencionalmente, por ejemplo, se calienta el compuesto de formula (EA-1) en oxicloruro de fosforo.
Procedimiento EB
Este procedimiento es para sustituir el halogeno del compuesto de formula (E A-2) con un grupo de YAQ para dar el compuesto de formula (EB). Se hace reaccionar el compuesto de formula (EA-2) con metoxido de sodio en un disolvente tal como metanol.
Procedimiento EC
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Este procedimiento es para sustituir ORN1 del compuesto de formula (EB) con un grupo saliente L para dar el compuesto de formula (EC).
Procedimiento ED
Este procedimiento es para convertir el compuesto de formula (EC) en el compuesto de formula (ED) segun el procedimiento BC.
Procedimiento EF
Este procedimiento es para desproteger el compuesto de formula (ED) para proporcionar el compuesto de formula (EF) segun el metodo convencional (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene).
El uso de los compuestos de la presente invencion se explica a continuacion.
El compuesto de la presente invencion es util para preparar una composicion farmaceutica como agente antiviral. Se espera que el compuesto de la presente invencion, que tiene una actividad inhibitoria notable sobre la integrasa del virus, presente un efecto de prevencion o tratamiento para enfermedades provocadas por virus que crecen al menos a traves de la produccion de integrasa en celulas animales infectadas, siendo por tanto util como inhibidor de la integrasa frente a un retrovirus (por ejemplo, VIH-1, VIH-2, VLTH-1, VIS, VIF) asf como un agente anti-VIH.
Ademas, el compuesto de la presente invencion puede usarse en combinacion con otros agentes anti-VIH que tienen un mecanismo de accion diferente tal como un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa. Puesto que ningun inhibidor de la integrasa ha sido puesto a la venta, una terapia de combinacion del compuesto de la presente invencion con inhibidor de la transcriptasa inversa y/o inhibidor de la proteasa es muy util.
Ademas, el compuesto de la presente invencion puede usarse como un agente combinado para potenciar la actividad anti-VIH de otros agentes frente al VIH, tal como se muestra en la terapia de coctel.
Ademas, el compuesto de la presente invencion puede usarse en terapia genica para prevenir que un vector de retrovirus derivado de VIH o MLV se propague sobre tejidos no seleccionados como diana. En particular, en un caso en el que se introducen de nuevo celulas infectadas con un vector in vitro en un organismo, la administracion del compuesto de la presente invencion de antemano puede prevenir una infeccion innecesaria en el organismo.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse por via oral o por via parenteral. Para la administracion oral, los compuestos de la presente invencion pueden usarse en cualquier forma de formulaciones habituales, por ejemplo, formulaciones solidas tales como comprimidos, polvos, granulos, capsulas; formulaciones acuosas; suspensiones oleaginosas; disoluciones tales como jarabe o elixir. Para la administracion parenteral, los compuestos de la presente invencion pueden usarse como una inyeccion de suspension acuosa u oleaginosa, o gotas nasales. En la preparacion de tales formulaciones, pueden usarse opcionalmente excipientes convencionales, agentes aglutinantes, lubricantes, disolventes acuosos, disolventes oleaginosos, agentes emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, estabilizadores y similares. Se prefiere un agente oral como agente frente al VIH.
Una formulacion segun la presente invencion puede fabricarse combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad curativamente eficaz de un compuesto de la presente invencion con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable. La formulacion de la presente invencion puede fabricarse con componentes bien conocidos y facilmente disponibles segun un metodo conocido.
En el caso de fabricar una composicion farmaceutica segun la presente invencion, se mezcla o se diluye un principio activo con un portador, o se contienen en un portador en forma de capsula, sobre, papel u otro recipiente. En el caso del funcionamiento de un portador como diluyente, el portador es un material solido, semisolido o lfquido que funciona como medio. Por consiguiente, una formulacion segun la presente invencion puede producirse en forma de comprimido, pfldora, medicamento en polvo, medicamento intraoral, agente de elixir, agente de suspension, emulsionante, agente de disolucion, agente de jarabe, agente de aerosol (solido en medio lfquido) y pomada. Una formulacion de este tipo puede contener hasta el 10% de un compuesto activo. Se prefiere formular un compuesto de la presente invencion antes de la administracion.
Cualquier portador adecuado bien conocido para los expertos en la tecnica puede usarse para la formulacion. En tal formulacion, un portador esta en forma de solido, lfquido o una mezcla de solido y lfquido. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion se disuelve en dextrosa al 4% / disolucion acuosa de citrato de sodio al 0,5% de modo tenga una concentracion de 2 mg/ml para inyeccion intravenosa. La formulacion solida incluye polvo, comprimido y capsula. El portador solido consiste en uno o mas de material(es) para servirtambien como fragancia, lubricante, agente de disolucion, suspension, aglutinante, disgregante de comprimidos, capsula. Un comprimido para administracion oral contiene un excipiente adecuado tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y similares junto con un disgregante tal como almidon de mafz, acido algmico y similares y/o un aglutinante tal como gelatina, goma arabiga y similares y un lubricante tal como estearato de magnesio, acido
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En un medicamento en polvo, un portador es un solido finamente pulverizado que se combina con principio activos finamente pulverizados. En un comprimido, se mezclan los principios activos con un portador que tiene una fuerza de union requerida en una razon adecuada, y se solidifica para dar un tamano y forma deseados. El medicamento en polvo y el comprimido contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99% en peso de los principios activos que son compuestos novedosos segun la presente invencion. Los ejemplos de portadores solidos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de bajo punto de fusion y manteca de cacao.
Una formulacion liquida incluye agente de suspension, emulsionante, agente de jarabe y agente de elixir. Los principios activos pueden disolverse o suspenderse en un portador farmaceuticamente aceptable tal como agua esteril, un disolvente organico esteril, una mezcla de los mismos y similares. Los principios activos pueden disolverse frecuentemente en un disolvente organico adecuado tal como disolucion acuosa de propilenglicol. Cuando se dispersan principios activos finamente pulverizados en almidon acuoso, disolucion de carboxilmetilcelulosa de sodio o un aceite adecuado, pueden prepararse las otras composiciones.
Aunque una dosificacion apropiada del compuesto de la presente invencion varia dependiendo de la via de administracion, edad, peso corporal, condiciones del paciente y tipo de enfermedad, en el caso de administracion oral, la dosificacion diaria puede estar entre aproximadamente 0,05-3000 mg, de manera preferible aproximadamente 0,1-1000 mg, para un adulto. La dosificacion diaria puede administrarse en dosis divididas. En el caso de la administracion parenteral, la dosificacion diaria para un adulto puede estar entre aproximadamente 0,011000 mg, de manera preferible aproximadamente 0,05-500 mg.
Ejemplos
Se muestran a continuacion el metodo de produccion y los datos fisicos de los productos sintetizados. Las reacciones se llevan a cabo habitualmente bajo atmosfera de nitrogeno, y se usan disolventes de reaccion como secados sobre tamiz molecular y similares. Se secan los extractos sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y similares.
Compuestos de grupo A Compuesto A-7
4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi1-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-1) Se disolvio fumarato de dimetilo (30 g, 0,21 moles) en acetonitrilo (200 ml) con calentamiento y se anadio al mismo isopropilamina (25 g, 0,42 moles) con enfriamiento con hielo, entonces se agito la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. La evaporacion del disolvente y la isopropilamina en exceso a presion reducida dio 2- isopropilaminosuccinato de dimetilo (42 g, rendimiento: l00%).
RMN(CDCl3)S: 1,01(3H, d, J=6,0Hz), 1,05(3H, d, J=6,3Hz), 2,67(1H, t, J=9,9Hz), 2,79(1H, m), 3,69(3H, s), 3,74(3H, s), 3,68-3,75(2H, m).
(A-2) Segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem., 1968, 33, p. 2051), se hizo reaccionar el compuesto A-1 anteriormente mencionado (42 g, 0,21 moles) con metoxido de sodio (33 g, 0,6 moles) y oxalato de dimetilo (25 g, 0,21 moles). Tras agitar durante 16 horas a temperatura ambiente y someter a reflujo adicionalmente con calentamiento durante 2 horas, se evaporo el disolvente. Se anadio el acido clorhndrico diluido al residuo, entonces se filtro el cristal precipitado dando ester dimetflico del acido 4-hidroxilisopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-2,3- dicarboxflico (33,6 g, rendimiento: 65%).
RMN(CDCl3)S: 1,20(3H, d, J=6,9Hz), 1,32(3H, d, J=6,9Hz), 3,77(3H, s), 3,85(3H, s), 4,39(1H, m), 4,78(1H, s).
(A-3) A una suspension del compuesto A-2 anteriormente mencionado (10 g, 39 mmoles) en dietil eter (200 ml), se le anadio una disolucion de dietil eter de diazometano. Tras detenerse la reaccion anadiendo acido acetico, se lavo la mezcla de reaccion y se seco. Se evaporo el disolvente dando dimetilo del acido 1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5- dihidro-1H-pirrol-2,3-dicarboxflico (10,2 g, rendimiento: 97%).
RMN(CDCl3)5: 1,18(3H, d, J=6,9Hz), 1,31(3H, d, J=6,9Hz), 3,77(3H, s), 3,78(3H, s), 4,36(3H, s), 4,30-4,40(1H, m), 4,76(1H, s).
(A-4) Se disolvio el compuesto A-3 anteriormente mencionado (10,2 g, 38 mmoles) en alcohol metflico (50 ml) y se anadio al mismo la disolucion de hidroxido de sodio acuosa (8 g de hidroxido de sodio, 50 ml de agua). Se sometio a reflujo la mezcla de reaccion durante 1 hora. Tras evaporarse el disolvente, se anadio agua (50 ml) al residuo. Se acidifico la disolucion con el acido clorhndrico concentrado y se extrajo con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente y se cristalizo el residuo en diisopropileter dando acido 1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5- dihidro-1H-pirrol-3-carboxflico (3,9 g, rendimiento: 52%).
RMN(CDCl3)5: 1,24(6H, d, J=6,9Hz), 3,97(2H, s), 4,38(3H, s), 4,40-4,50(1H, m).
(A-5) Se disolvio el compuesto A-4 anteriormente mencionado (1,6 g, 8,0 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) y al que se le anadio 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,5 g, 9,8 mmoles), clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina (940 mg, 9,6 mmoles), hidroxibencimidazol (110 mg, 0,8 mmoles) y trietilamina (1,0 g, 9,9 mmoles) . Se agito la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyo la disolucion con cloroformo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) dando metoximetilamida del acido 1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,dihidro-1H-pirrol-3- carboxflico (1,5 g, rendimiento: 77%).
RMN(CDCl3)5: 1,22(6H, d, J=6,9Hz), 3,30(3H, s), 3,71(3H, s), 3,98(2H, s), 4,04(3H, s), 4,40-4,50(1H, m).
(A-6) Se suspendio cloruro de aluminio (1,36 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), al que se le anadio borohidruro de sodio (650 mg, 17 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitarse la mezcla durante 10 minutos, se anadio (5-bromofuran-2-il)-(4-fluorofenil)metanona (900 mg, 3,4 mmoles) a la mezcla y se sometio a reflujo durante 30 minutos con calentamiento. Tras enfriar, se vertio la disolucion de reaccion en agua helada y se extrajo con dietil eter. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo dando 2-bromo-5-(4-fluorobencil)furano. Se disolvio este residuo en tetrahidrofurano, al que se le anadio n-butil-litio (2,5 ml, 4 mmoles) a -78°C. 10 Minutos despues, se anadio el compuesto A-5 (820 mg, 3,4 mmoles) a la mezcla y se agito durante 1 hora. Se anadio agua a la disolucion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Tras lavarse la disolucion de acetato de etilo y secarse, se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n- hexano:acetato de etilo= 2:1) dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-1-isopropil-3-metoxi-1,5-dihidropirrol-2-ona (80 mg, rendimiento: 7%).
RMN(CDCl3)5: 1,23(6H, d, J=6,9Hz), 4,05(2H, s), 4,08(2H, s), 4,15(3H, s), 4,40-4,50(1H, m), 6,17(1H, d, J=3,6Hz), 6,90-7,06(2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,35(1H, d, J=3,6Hz).
(A-7) Se disolvio el compuesto A-6 anteriormente mencionado (80 mg, 0,22 mmoles) en acetonitrilo (5 ml), al que se le anadio clorotrimetilsilano (200 mg, 1,8 mmoles) y yoduro de sodio (270 mg, 1,8 mmoles), y se agito la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio sulfito de sodio a la disolucion, que se acidifico con la disolucion acuosa del acido clorl"ndrico1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo y se cristalizo el residuo con dietileter dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5- dihidropirrol-2-ona (50 mg, rendimiento: 68%).
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Analisis elemental como Ci9Hi8FNO4 0,2H2O
Calc. (%) C, 65,77; H, 5,35; N, 4,04; F, 5,48.
Hallado (%) C, 65,72; H, 5,27; N, 3,97; F, 5,26.
RMN(CDCls)5: 1,23(6H, d, J=6,9Hz), 4,08(2H, s), 4,13(2H, s), 4,50-4,60(1H, m), 6,33(1H, d, J=3,6Hz), 7,02-7,10(2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,33(1H, d, J=3,6Hz).
Compuesto A-12
4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-8) Se disolvio ester etflico del acido acrflico (2,0 g, 20 mmoles) en etanol (20 ml), al que se le anadio gota a gota metilamina (20 mmoles, disolucion en etanol al 20%) con enfriamiento con hielo. Se anadio al mismo dicarbonato de di-terc-butilo (4,4 g, 20 mmoles) y entonces se calento la mezcla hasta temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=5:1-3:1) dando ester etflico del acido 3-(terc-butoxicarbonilmetilamino)propionico (3,1 g, rendimiento: 66%).
RMN(CDCls) 5: 1,26(3H, t, J=7,2Hz), 1,46(9H, s), 2,54(2H, t, J=7,0Hz), 2,87(3H, s), 3,50(2H, t, J=7,0Hz), 4,14 (2H, q, J=7,2Hz).
(A-9) Se anadio disolucion acuosa de hidroxido de litio 1 N (17,5 ml) al compuesto A-8 anteriormente mencionado (4,05 g, 17,5 mmoles) en alcohol metflico (35 ml) y se agito la mezcla durante 5 horas. Se evaporo el alcohol metflico a presion reducida y se acidifico la disolucion con acido dtrico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo dando acido 3-(terc-butoxicarbonilmetilamino)propionico (3,57 g, rendimiento: 100%).
RMN(CDsOD) 5: 1,45(9H, s), 2,51(2H, t, J=7,0Hz), 2,87(3H, s), 3,50(2H, d, J=7,0Hz).
(A-10) Se disolvio el compuesto A-9 anteriormente mencionado (3,82 g, 18,8 mmoles) en una disolucion de cloroformo (20 ml)-acetonitrilo (10 ml) y a la que se le anadio clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (2,02 g, 20,7 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (254 mg, 1,88 mmoles),1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,50 g, 22,6 mmoles) y trietilamina (2,09 g, 20,7 mmoles) y se agito la mezcla durante 3 horas. Se anadio agua a la disolucion y se extrajo con cloroformo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=1:1-2:1) dando ester terc-butflico del acido [2- (metoximetilcarbamoil)etil]metilcarbamico (3,94 g, rendimiento: 85%).
RMN(CDCls) 5: 1,46(9H, s), 2,67(2H, t, J=7,0Hz), 2,89(3H, s), 3,19(3H, s), 3,52(2H, t, J=7,0Hz), 3,69(3H, s).
(A-11) Se anadio gota a gota N-butil-litio (5 mmoles) a 2-bromo-5-(4-fluorobencil)furano (1,30 g, 5 mmoles) en THF (10 ml) a -78°C. Se anadio el compuesto A-10 anteriormente mencionado (1,23 g, 5 mmoles) en THF (5 ml) a la
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mezcla y se agito durante 30 minutes, entonces se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio a la disolucion y se extrajo la disolucion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=3:1-2:1) dando ester terc-butilico del acido {3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-3-oxopropil}metilcarbamico (1,02 g, rendimiento: 56%).
RMN(CDCl3) 5: 1,42(9H, s), 2,87(3H, s), 3,00(2H, t, J=7,0Hz), 3,58(2H, t, J=7,0Hz), 4,01(2H, s), 6,10(1H, d, J=3,7Hz), 6,98-7,05(2H, m), 7,13(1H, d, J=4,0Hz), 7,19-7,26(2H, m).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el mismo metodo que anteriormente usando 3-(4-fluorobencil)- bromobenceno que se sintetizo segun el metodo de la referencia (Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 26, p. 4923).
Ester terc-butflico del acido {3-[3-(4-fluorobencil)fenil]-3-oxopropil}metilcarbamico
RMN(CDCla) 5: 1,43(9H, s), 2,89(3H, s), 3,18(2H, t, J=6,7Hz), 3,61(2H, t, J=6,7Hz), 4,01(2H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,11-7,16(2H, m), 7,37-7,40(2H, m), 7,81-7,82(2H, m).
(A-12) Se anadio una disolucion en dioxano de acido clortedrico 4 N (5 ml) al compuesto A-11 anteriormente mencionado (1,00 g, 2,77 mmoles) y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se evaporaron el acido clortedrico en exceso y el disolvente a presion reducida, a lo que se le anadio ester dietflico del acido oxalico (485 mg, 3,32 mmoles) en etanol (5 ml). Tras anadirse etoxido de sodio (8,31 mmoles, disolucion en etanol al 20%) con enfriamiento con hielo, se calento la disolucion hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Se anadio agua a la disolucion y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo. Se lavo el cristal precipitado con alcohol metflico y se seco a presion reducida dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi1- metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (641 mg, rendimiento:73%).
Punto de fusion: 141-143°C
Analisis elemental como C17H14FNO40JH2O Calc. (%) C, 64,39; H, 4,51; N, 4,42; F, 5,99.
Hallado (%) C, 64,24; H, 4,29; N, 4,43; F, 5,92
RMN(CDCla) 5: 3,14(3H, s), 4,07(2H, s), 4,19(2H, s), 6,29(1H, d, J=3,7Hz), 7,03-7,09(2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,32(1H, d, J=3,7Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
(A-12-a) 4-[3-(4-Fluorobencil)benzoil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 135-137°C
Analisis elemental como CigHi6FNOa0,2H2O
Calc. (%) C, 69,38; H, 5,03; N, 4,26; F, 5,78.
Hallado (%) C, 69,53; H, 4,83; N, 4,21; F, 5,61
RMN(CDCla) 5: 3,16(3H, s), 4,04(2H, s), 4,23(2H, s), 6,99-7,04(2H, m), 7,13-7,18(2H, m), 7,42-7,44(2H, m), 7,56 (1H, s), 7,62-7,65(1H, m)
Compuesto A-17
1-Ciclopropil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-13) Se anadio hidrogenocarbonato de sodio (54 g, 0,64 moles) a clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (32 g, 0,32 mol) en cloruro de metileno (1 l), y se agito la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de acrilono (30 g, 0,32 moles) en cloruro de metileno a la disolucion con enfriamiento con hielo y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se seco la disolucion, se filtro y se evaporo dando N-metoxi-N- metilacrilamida (34 g, rendimiento: 92%).
RMN(CDCls)8: 3,27(3H, J=17,1,10,2Hz).
s), 3,72(3H, s), 5,75(1H, dd, J=10,2,1,8Hz), 6,43(1H, dd, J=17,1,1,8Hz), 6,73(1H, dd,
(A-14) Se disolvieron el compuesto A-13 anteriormente mencionado (2,0 g, 17,4 mmoles) y ciclopropilamina (1,0 g, 17,5 mmoles) en etanol (20 ml), y se sometio a reflujo la mezcla durante 1 hora con calentamiento. Despues se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (4,5 g, 20 mmoles) a la disolucion con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=1:2) dando ester terc-butilico del acido ciclopropil[2-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamico (2,9 g, rendimiento: 60%).
RMN(CDCls)8: 0,58-0,65(2H, m), 0,70-0,78(2H, m), 1,46(9H, s), 2,50-2,56(1H, m), 2,68(2H, t, J=7,4Hz), 3,18(3H, s), 3,52(2H, t, J=7,4Hz), 3,70(3H, s).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
Ester terc-butilico del acido etil[2-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamico
RMN(CDCls)8: 1,09(3H, t, J=7,0Hz), 1,46(9H, s), 2,68(2H, t, J=6,8Hz), 3,18(3H, s), 3,26(2H, q, J=7,0Hz), 3,48 (2H, t, J=6,8Hz), 3,69(3H, s).
Ester terc-butilico del acido [2-(metoximetilcarbamoil)etil]propilcarbamico
RMN(CDCls)8: 0,87(3H, t,J=7,5Hz), 1,45-1,59(2H, m), 1,46(9H, s), 2,69(2H, s), 3,14-3,20(2H, m), 3,18(3H, s), 3,49(2H, t, J=7,1Hz), 3,69(3H, s).
Ester terc-butilico del acido butil[2-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamico
RMN(CDCls)8: 0,92(3H, t, J=7,4Hz), 1,23-1,34(2H, m), 1,44-1,53(2H, m), 1,46(9H, s), 2,69(2H, s), 3,18(3H, s), 3,20(2H, t, J=7,5Hz), 3,48(2H, t, J=7,1Hz), 3,69(3H, s).
Ester terc-butilico del acido (2-metoxietil)-[2-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamico
RMN(CDCls) 8: 1,46(9H, 3,69(3H, s).
s), 2,71(2H, s a), 3,18(3H, s), 3,34(3H, s), 3,42(2H, s a), 3,45(2H, s a), 3,55(2H, t, J=6,7Hz),
Ester terc-butilico del acido (1-etilpropil)-[2-(metoximetilcarbamoil)etil]carbamico
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(A-15) Se anadio N-butil-litio (disolucion 1,55 M, 3,3 ml, 5,1 mmoles) a 2-bromo-5-(4-fluorobencil)furano (1,3 g, 5,1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C. Tras agitarse la mezcla durante 5 minutes, se anadio el compuesto A- 14 (1,36 g, 5 mmoles) y se agito durante 30 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada a la disolucion y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo: n- hexano=4:1) dando ester terc-butilico del acido ciclopropil{3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-3-oxopropil}carbamico (1,12 g, rendimiento: 58%).
RMN(CDCla) 5: 0,55-0,62(2H, m), 0,66-0,7(2H, m), 1,44(9H, s), 2,45-2,52(1H, m), 3,00(2H, t, J=7,1Hz), 3,60(2H, t, J=7,1Hz), 4,01(2H, s), 6,10(1H, d, J=3,6Hz), 6,96-7,05(2H, m), 7,14(1H, d, J=3,6Hz), 7,16-7,23(2H, m).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
Ester terc-butilico del acido etil{3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-3-oxopropil}carbamico
RMN(CDCl3)5: 1,08(3H, t, J=7,1Hz), 1,43(9H, s), 3,01(2H, t, J=6,8Hz), 3,24(2H, q, J=7,1Hz), 3,54(2H, t, J=6,8Hz), 4,01(2H, s), 6,10(1H, d, J=3,6Hz), 7,00-7,04(2H, m), 7,14(1H, s), 7,18-7,24(2H, m).
Ester terc-butilico del acido {3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-3-oxopropil}propilcarbamico
RMN(CDCl3)5: 0,86(3H, t, J=7,4Hz), 1,42-1,58(2H, m), 1,43(9H, s), 3,01(2H, t, J=6,9Hz), 3,14(2H, t, J=7,4Hz), 3,54(2H, t, J=6,9Hz), 4,01(3H, s), 6,10(1H, d, J=3,3Hz), 6,97-7,04(2H, m), 7,14(1H, s), 7,18-7,24(2H, m).
Ester terc-butilico del acido butil{3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-3-oxopropil}carbamico
RMN(CDCl3)5: 0,91(3H, t, J=7,4Hz), 1,21-1,35(2H, m), 1,42-1,52(2H, m), 1,43(9H, s), 3,01(2H, t, J=7,0Hz), 3,18 (2H, t, J=7,5Hz), 3,54(2H, t, J=7,0Hz), 4,01(2H, s), 6,10(1H, d, J=3,3Hz), 6,97-7,04(2H, m), 7,15(1H, s), 7,18-7,23 (2H, m).
Ester terc-butilico del acido {3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-3-oxopropil}-(2-metoxietil)carbamico
RMN(CDCla) 5: 1,42(9H, s), 3,02(2H, s a), 3,32(3H, s), 3,39(2H, s a), 3,46(2H, s a), 3,61(2H, t, J=6,9Hz), 4,00 (2H, s), 6,09(1H, d, J=2,3Hz), 6,98-7,05(2H, m), 7,13(1H, s a), 7,18-7,28(2H, m).
Ester terc-butilico del acido (1-etilpropil)-{3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-3-oxopropil}-carbamico
RMN(CDCh) 5: 0,85(6H, s a), 1,45(9H, s), 3,02-3,11(2H, m), 3,32-3,43(2H, m), 3,63(0,5H, s a), 3,88(0,5H, s a), 4,01(2H, s), 6,08-6,11(1H, m), 6,98-7,03(2H, m), 7,11(1H, s a), 7,17-7,28(2H, m).
(A-16) Se disolvio el compuesto A-15 anteriormente mencionado (1,12 g, 2,9 mmoles) en una disolucion dioxano/acido clortedrico 4 N (4 ml) y se agito la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se vertio la disolucion en una disolucion de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:alcohol metilico=10:1) dando 3-ciclopropilamino-1-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]propan-1-ona (810 mg, rendimiento: 98%).
RMN(CDCh)5: 0,30-0,37(2H, m), 0,41-0,48(2H, m), 2,11-2,20(1H, m), 2,95-3,01(2H, m), 3,05-3,11(2H, m), 4,01 (2H, s), 6,10(1H, d, J=3,6Hz), 6,96-7,05(2H, m), 7,12(1H, d, J=3,6Hz), 7,16-7,23(2H, m).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado. 3-Etilamino-1-[5-(4- fluorobencil)furan-2-il]propan-1-ona
RMN(CDCl3)5: 1,48(3H, t, J=7,2Hz), 3,04-3,18(2H, m), 3,33-3,41(2H, m), 3,53(2H, t, J=6,6Hz), 3,98(2H, s), 6,10 (1H, d, J=3,6Hz), 6,97-7,04(2H, m), 7,15-7,21(2H, m), 7,23(1H, d, J=3,6Hz), 9,57(1H, s).
1-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-il]-3-propilaminopropan-1-ona
RMN(CDCl3)5: 1,05(3H, t, J=7,4Hz), 1,85-1,99(2H, m), 2,90-3,05(2H, m), 3,29-3,40(2H, m), 3,55(2H, t, J=6,5Hz), 3,99(2H, s), 6,12(1H, d, J=3,5Hz), 6,98-7,06(2H, m), 7,17-7,23(2H, m), 7,24(1H, d, J=3,5Hz), 9,50(1H, s).
3-Butilamino-1-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]propan-1-ona
RMN(CDCl3)5: 0,95(3H, t, J=7,4Hz), 1,37-1,51(2H, m), 1,80-1,93(2H, m), 2,94-3,08(2H, m), 3,30-3,41(2H, m),
5
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65
1-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-il]-3-(2-metoxietilamino)propan-1-ona
RMN(CDCla) 5: 2,86(2H, t, J=5,2Hz), 3,05(4H, dd, J=2,7, 2,7Hz), 3,36(3H, s), 3,52(2H, t, J=5,2Hz), 4,00(2H, s), 6,11(1H, d, J=3,6Hz), 6,98-7,04(2H, m), 7,13(1H, d, J=3,4Hz), 7,18-7,26(2H, m).
3-(1-Etilpropilamino)-1-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]propan-1-ona
RMN(CDCla) 5: 0,90(6H, s a), 1,45(4H, s a), 2,90-3,15(4H, m), 4,00(2H, s), 6,12(1H, d, J=3,7Hz), 6,95-7,08(2H, m), 7,15(1H, d, J=3,7Hz), 7,20-7,28(2H, m).
(A-17) Se disolvieron el compuesto A-16 anteriormente mencionado (300 mg, 1 mmol) y ester dimetilico del acido oxalico (140 mg, 1,2 mmoles) en alcohol metilico (2 ml), entonces se anadio alcohol metflico /metoxido de sodio 3 N (0,7 ml, 2 mmoles) a la mezcla y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertio la disolucion en una disolucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con cloroformo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se recristalizo el residuo en alcohol metilico dando 1-ciclopropil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2- carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona(110 mg, rendimiento: 32%).
Punto de fusion: 158-159°C
Analisis elemental como C19H16FNO4
Calc. (%) C, 66,86; H, 4,72; N, 4,10; F, 5,57.
Hallado (%) C, 66,84; H, 4,62; N, 4,09; F, 5,24.
RMN(CDCl3)5: 0,76-0,85(2H, m), 0,90-0,98(2H, m), 2,84-2,92(1H, m), 4,07(2H, s), 4,10(2H, d, J=0,6Hz), 6,31 (1H, dt, J=3,6, 0,6Hz), 7,03-7,10(2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,32(1H, d, J=3,6Hz).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(A-17-a) 1-Etil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(CDCl3)5: 1,23 (3H, t, J=7,3Hz), 3,58(2H, q, J=7,3Hz), 4,08(2H, s), 4,18(2H, s), 6,31(1H, d, J=3,6Hz), 7,02- 7,10(2H, m), 7,21-7,26 (2H, m), 7,33(1H, d, J=3,6Hz).
(A-17-b) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-propil-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(CDCl3)5: 0,96(3H, t, J=7,4Hz), 1,56-1,70(2H, m), 3,48(2H, t, J=7,4Hz), 4,08(2H, s), 4,16(2H, s), 6,31(1H, d, J=3,3Hz), 7,00-7,10(2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,33(1H, d, J=3,3Hz).
(A-17-c) 1-Butil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(CDCl3)5: 0,97(3H, t, J=7,2Hz), 1,30-1,44(2H, m), 1,53-1,64 (2H, m), 3,52(2H, t, J=7,4Hz), 4,08(2H, s), 4,16(2H, s), 6,31(1H, d, J=3,5Hz), 7,01-7,10(2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,33(1H, d, J=3,5Hz).
(A-17-d) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 105-106°C
RMN(CDCla) 5: 3,35(3H, s), 3,60(2H, t, J=4,3Hz), 3,72(2H, t, J=4,6Hz), 4,06(2H, s), 4,40(2H, s), 6,29(1H, d, J=3,7Hz), 7,03-7,08(2H, m), 7,21-7,24(2H, m), 7,31(1H, d, J=3,7Hz).
(A-17-e) 1-(1-Etilpropil)-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 140-141°C
RMN(CDCh) 5: 0,86(6H, t, J=7,3Hz), 1,42-1,73(4H, m), 4,02(2H, s), 4,06-4,15(3H, m), 6,33(1H, d, J=3,7Hz), 7,02- 7,08(2H, m), 7,20-7,27(2H, m) 7,34(1H, d, J=3,1Hz).
Compuesto A-19
1-Ciclohexil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
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imagen176
(A-18) Se sintetizo ester metllico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico segun el metodo de la referencia (documentoWO00/39086).
(A-19) Se disolvio el compuesto A-18 anteriormente mencionado (300 mg, 1 mmol) en dioxano (3 ml), al que se le anadieron ciclohexilamina (200 mg, 2 mmoles) y paraformaldehldo (80 mg) con enfriamiento con hielo. Tras agitarse la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, se vertio la disolucion en acido clorhldrico diluido - agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se recristalizo el residuo en dietil eter dando 1-ciclohexil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona (280 mg, rendimiento: 73%).
Punto de fusion: 41-142°C
Analisis elemental como C22H22FNO4
Calc. (%) C, 68,92; H, 5,78; N, 3,65; F, 4,96.
Hallado (%) C, 68,73; H, 5,77; N, 3,60; F, 4,80.
RMN(CDCl3)S: 1,15-1,51(5H, m), 1,70-1,91(5H, m), 4,08(2H, s), 4,12(2H, s), 4,10-4,20(1H, m), 6,33(1H, d, J=3,6Hz),
7,03-7,10(2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,33(1H, d, J=3,6Hz).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(A-19-a) 1-Ciclopentil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 157-159°C Analisis elemental como C21H20FNO4 Calc. (%) C, 68,28; H, 5,46; N, 3,79; F, 5,14.
Hallado (%) C, 67,94; H, 5,48; N, 3,72; F, 5,13
RMN(CDCl3)S: 1,44-1,60(2H, m), 1,60-1,82(4H, m), 1,90-2,02(2H, m), 4,07(2H, s), 4,15(2H, s), 4,56-4,68(1H, m), 6,33(1H, d, J=3,6Hz), 7,03-7,10(2H, m), 7,18-7,26(2H, m), 7,33(1H, d, J=3,6Hz).
(A-19-b) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi1-(4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 225-227°C
Analisis elemental como C23H18FNO501H2O Calc. (%) C, 67,51; H, 4,48; N, 3,42; F, 4,64.
Hallado (%) C, 67,31; H, 4,46; N, 3,38; F, 4,38.
RMN(CDCl3)S: 3,85(3H, s), 4,10(2H, s), 4,60(2H, s), 6,36(1H, d, J=3,6Hz), 6,97(2Hx2, Abq, J=9,0Hz), 7,02-7,10 (2H, m), 7,20-7,26(2H, m), 7,38(1H, d, J=3,6Hz), 7,57(2Hx2, Abq, J=9,0Hz).
(A-19-c) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi1-(2-hidroxi1-metiletil)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 168-169°C
5
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45
50
55
60
65
Calc. (%) C, 63,50; H, 5,05; N, 3,90; F, 5,29.
Hallado (%) C, 63,17; H, 4,99; N, 3,83; F, 5,13.
RMN(DMSO-d6)5: 1,07(3H, d, J=6,3Hz), 3,32-3,38(2H, m), 3,89-3,96(1H, m), 4,09(2H, s), 4,27(2H, s), 4,60(1H, sa), 6,41(1H, d, J=3,6Hz), 7,00-7,15(2H, m), 7,30-7,36(2H, m), 7,50(1H, d, J=3,6Hz).
(A-19-d) 1-Alil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 95-96,5°C
Analisis elemental como C19H16FNO4
Calc. (%) C, 66,86; H, 4,72; N, 4,10; F, 5,57.
Hallado (%) C, 66,69; H, 4,65; N, 4,07; F, 5,36.
RMN(CDCl3)S: 4,05(2H, s), 4,15(2H, d, J=6,1Hz), 4,18(2H, s), 5,24(1H, dd, J=16,7, 1,1Hz), 5,29(1H, dd, J=10,1, 1,1Hz), 5,81(1H, ddt, J=16,7, 10,1, 6,1Hz), 6,31(1H, d, J=3,5Hz), 7,00-7,08(2H, m), 7,17-7,25(2H, m), 7,32(1H, d, J=3,5Hz).
(A-19-e) 1-Bencil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 129-130°C.
Analisis elemental como C23H18FNO4 Calc. (%) C, 70,58; H, 4,64; N, 3,58; F, 4,85.
Hallado (%) C, 70,42; H, 4,56; N, 3,60; F, 4,74.
RMN(CDCl3)S: 3,99(2H, s), 4,13(2H, s), 4,71(2H, s), 6,27(1H, d, J=3,6Hz), 6,91-7,00(2H, m), 7,08-7,16(2H, m), 7,23- 7,30(3H, m), 7,33-7,42(3H, m).
(A-19-f) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi1-(2-hidroxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 144-145,5°C
Analisis elemental como C18H16FNO5
Calc. (%) C, 62,61; H, 4,67; N, 4,06; F, 5,50.
Hallado (%) C, 62,39; H, 4,61; N, 4,01; F, 5,42.
RMN(CDCl3)S: 3,68(2H, t, J=4,9Hz), 3,89(2H, t, J=4,9Hz), 4,07(2H, s), 4,37(2H, s), 6,29(1H, d, J=3,6Hz), 7,01- 7,10(2H, m), 7,20-7,28(2H, m), 7,32(1H, d, J=3,6Hz).
(A-19-g) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxipropil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 172°C
Analisis elemental como C19H18NO5F
Calc. (%) C: 65,50 H: 5,05 N: 3,90 F: 5,29.
Hallado (%) C: 63,32 H: 5,09 N: 3,88 F: 4,94.
RMN(CDCl3)S: 1,27(d, 3H, J=6,0Hz), 3,40-3,60(m, 3H), 4,07(s, 2H), 4,00-4,20(m, 1H), 4,25-4,50(m, 2H), 6,29(d, 1H, J=3,6Hz), 7,02-7,10(m, 2H), 7,20-7,26(m, 2H), 7,32(d, 1H, J=3,6Hz).
(A-19-h) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxibutil)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 132-133°C Analisis elemental como C20H20NO5F
5
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40
45
50
55
60
65
Calc. (%) C: 64,34 H: 5,40 N: 3,75 F: 5,09.
Hallado (%) C: 64,18 H: 5,39 N: 3,74 F: 4,71.
RMN(CDCl3)S: 1,03(t, 3H, J=7,2Hz), 1,45-1,65(m, 2H), 3,48(dd, 1H, J=14,1Hz, 8,1Hz), 3,61(dd, 1H, J=14,4Hz, 2,7Hz), 3,75-3,90(m, 1H), 4,07(s, 2H), 4,33(d, 1H, J=18,0Hz), 4,43(d, 1H, J=18,0Hz), 6,29(d, 1H, J=3,6Hz), 7,02- 7,10(m, 2H), 7,20-7,28(m, 2H), 7,32(d, 1H, J=3,6Hz).
(A-19-i) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxipentil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 171°C
Analisis elemental como C21H22NO5F
Calc. (%) C: 65,11 H: 5,72 N: 3,62 F: 4,90.
Hallado (%) C: 64,82 H: 5,68 N: 3,58 F: 4,42.
RMN(CDCl3)S: 0,95(t, 3H, J=7,2Hz), 1,20-140(m, 2H), 1,50-1,70(m, 2H), 3,65-3,76(m, 1H), 3,80-3,90(m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,13(d, 1H, J=18,0Hz), 4,31(d, 1H, J=18,0Hz), 6,32(d, 1H, J=3,6Hz), 7,02-7,10(m, 2H), 7,20-7,28(m, 2H), 7,34(d, 1H, J=3,6Hz).
(A-19-j) 1-(2,3-Dihidroxipropil)-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 119-120°C Analisis elemental como C19H18NO6F Calc. (%) C: 60,80 H: 4,83 N: 3,73 F: 5,06.
Hallado (%) C: 60,56 H: 4,81 N: 3,70 F: 4,66
RMN(CDCl3)5: 3,54-3,72(m, 4H), 3,90-4,02(m, 1H), 4,07(s, 2H), 4,35(d, 1H, J=18,0Hz), 4,43(d, 1H, J=18,0Hz), 4,43(d, 1H, J=18,0Hz), 6,30(d, 1H, J=3,6Hz), 7,02-7,10(m, 2H), 7,20-7,28(m, 2H), 7,34(d, 1H, J=3,6Hz).
(A-19-k) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 178-179°C
Analisis elemental como C16H12NO4F
Calc. (%) C: 63,79 H: 4,01 N: 4,65 F: 6,31.
Hallado (%) C: 62,87 H: 4,29 N: 4,17 F: 5,92.
RMN(CDCl3)5: 4,05(s, 2H), 4,39(s, 2H), 6,31(d, 1H, J=3,6Hz), 7,00-7,10(m, 2H), 7,16-7,24(m, 2H), 7,26-7,32(m, 1H), 7,35(d, 1H, J=3,6Hz).
(A-19-l) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 189-190°C (descomp.)
Analisis elemental como C22H23N2O5F0,3H2O Calc. (%) C: 62,94 H: 5,67 N: 6,67 F: 4,53.
Hallado (%) C: 62,91 H: 5,61 N: 6,64 F: 4,25.
RMN(DMSO-d6)S: 2,58(m), 3,55(m), 4,08(s, 2H), 4,14(s, 2H), 6,37(d,1H, J=3,6Hz), 7,13-7,20(m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,85(sa, 1H).
(A-19-m) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-piperidin-1-iletil)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 228-232°C (descomp.)
5
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15
20
25
30
35
40
Hallado (%) C: 66,55 H: 6,06 N: 6,76 F: 4,38.
RMN(DMSO-d6)S: 1,40-1,60(m, 6H), 2,40-2,80(m), 3,20-3,60(m), 3,93(s, 2H), 4,01(s, 2H), 6,19(sa, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,28-7,35(m, 2H), 8,58(sa, 1H).
(A-19-n) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-5H-furan-2-ona Punto de fusion: 178-179°C
Analisis elemental como C16H12NO4F
Calc. (%) C: 63,79 H: 4,01 N: 4,65 F: 6,31.
Hallado (%) C: 62,87 H: 4,29 N: 4,17 F: 5,92.
RMN(CDCl3)S: 4,06(s, 2H), 5,18(d, 2H, J=0,6Hz), 6,35(dd, 1H, J=3,6Hz, 0,6Hz), 7,02-7,10(m, 2H), 7,18-7,24(m, 2H), 7,41(d, 1H, J=3,6Hz).
(A-19-o) Se sintetizo 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-5-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona usando acetaldehndo en lugar de paraformaldel'ndo.
Punto de fusion: 120-122°C
RMN(CDCl3)S:1,25(3H, d, J=6,4Hz), 1,38(3H, d, J=6,9Hz), 1,41(3H, d, J=6,9Hz), 4,07(2H, d, J=2,1Hz), 4,12(1H, sep, J=6,9Hz), 4,55(1H, q, J=6,4Hz), 6,32(1H, d, J=3,6Hz), 7,01-7,10(2H, m), 7,19-7,28(2H, m), 7,36(1H, d, J=3,6Hz).
Compuesto A-29
4-[5-(4-Fluorobencil)oxazol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
(A-29-a) 4-[5-(4-Fluorobencil)oxazol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona(A-29-b)
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(A-20) A una disolucion de acido benciloxicarbonilaminoacetico (102,5 g, 0,49 moles), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida del acido clorhndrico (112,7 g, 0,588 moles), hidroxibenzotriazol (6,62 g, 0,049 moles) y acido N,O-dimetilhidroxilaminaclorl'ndrico (57,35 g, 0,588 moles) en diclorometano (1 l), se le anadio trietilamina (82 ml, 0,588 moles) y se agito durante 10 minutos con enfriamiento con agua, 10 minutos despues, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se dejo reposar la disolucion durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporo la mezcla a presion reducida, a la que se le anadieron acetato de etilo (500 ml), acido clorhndrico 2 N (70 ml) y agua (300 ml) y se agito la disolucion y se separo. Se lavo la disolucion con agua (200 ml), una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) y agua (100 ml), y agua (200 ml) sucesivamente. Se extrajo la disolucion acuosa con acetato de etilo (300 ml), se recogio el acetato de etilo, se seco
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con sulfato de magnesio y se evaporo a presion reducida dando ester bendlico del acido [(metoximetilcarbamoil)metil]carbamico (108,92 g, rendimiento: 88,1%).
Punto de fusion: 77-78°C
RMN(CDCl3) 5: 3,21(3H, s), 3,72(3H, s), 4,15(2H, d, J=4,2Hz), 5,13(2H, s), 5,55(1H, sa), 7,30-7,40(5H, m).
(A-21) Se anadieron una lamina de metal de magnesio (21,89 g, 900 mmoles) y dietil eter (120 ml) en un matraz de 3 bocas de 2 l bajo atmosfera de nitrogeno, al que se anadio una pequena cantidad de yodo. Tras anadirse gota a gota una pequena porcion de bromuro de 4-fluorobencilo (112,2 ml, 900 mmoles) en dietil eter (150 ml) y diluirse con dietil eter (930 ml), se enfrio la mezcla de reaccion con NaCl helado. Cuando la mezcla de reaccion estaba proxima a 1°C, se anadio gota a gota el bromuro de 4-fluorobencilo restante durante 3 horas 40 minutos y se agito la mezcla de reaccion durante 40 minutos.
Se anadio el compuesto A-20 anteriormente mencionado (75,68 g, 300 mmoles) en tetrahidrofurano (720 ml) a un matraz de 3 bocas de 3 l bajo atmosfera de nitrogeno, entonces se enfrio la mezcla de reaccion con NaCl helado, a la que se le anadio gota a gota durante 1,5 horas una disolucion en dietil eter de reactivo de Grignard que se preparo previamente. Se mantuvo la disolucion de desde -1°C hasta 3°C, y se agito adicionalmente durante 1 hora (la temperatura del final de la reaccion era de 3°C). Se vertio la mezcla de reaccion en agua helada, a la que se le anadieron acetato de etilo (800 ml) y acido clorhndrico 2 N (600 ml) y se extrajo. Se extrajo nuevamente la disolucion acuosa con acetato de etilo (400 ml). Se lavo la disolucion de acetato de etilo una vez con agua (600 ml), se seco con sulfato de magnesio y se evaporo a presion reducida. Se anadieron N-hexano y dietil eter (2:1, 720 ml) a un residuo cristalino (130,7 g), dando cristal bruto (71,15 g, 78,7%) de A-21 que se recristalizo en diclorometano y n- hexano dando A-21 (47,82 g, rendimiento: 52,9%). Se purifico el filtrado con cromatograffa en columna de gel de sflice (tolueno:acetona=98:2) dando A-21 (11,85 g, 13,1%).
Punto de fusion: 92-93°C
RMN(CDCla) 5: 3,71(2H, s), 4,13(2H, d, J=4,5Hz), 5,10(2H, s), 5,43(1H, sa), 7,00-7,05(2H, m), 7,15-7,19(2H, m), 7,35(5H, sa).
(A-22) Se suspendio el compuesto A-21 anteriormente mencionado (113,88 g, 378 mmoles) en alcohol metflico (756 ml), al que se le anadieron Pd-C al 10 % (7,56 g), agua (76 ml) y acido clortndrico 5 N (114 ml). Se redujo la mezcla a presion atmosferica. 3 horas despues, se anadieron alcohol metflico (160 ml), agua (40 ml) y Pd-C al 10% (3,83 g) a la mezcla y se redujo adicionalmente durante 4,7 horas (6,05 l, hidrogeno). Se filtro el catalizador, se lavo con alcohol metflico y entonces se evaporo la disolucion a presion reducida. Se anadio dietil eter (400 ml) a un residuo cristalino y se trituro el cristal dando clorhidrato de 1-amino-3-(4-fluorofenil)propan-2-ona (74,67 g, rendimiento: 97%).
Punto de fusion: 190-192°C
RMN(DMSO-d6) 5: 3,91(2H, s), 4,01(2H, s), 7,13-7,21(2H, m), 7,22-7,28(2H, m), 8,24(2H, sa).
(A-23) Se suspendio el compuesto A-22 anteriormente mencionado (69,50 g, 341,3 mmoles) en tolueno (535 ml), al que se le anadio ester etflico del acido cloroglioxflico (77 ml, 689 mmoles), entonces se agito la mezcla y se calento a 90°C durante 2 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion en hielo, luego se anadieron acetato de etilo (500 ml) y agua a la mezcla y se agitaron (el cristal precipitado no se disolvio). Se extrajeron la fase acuosa y el precipitado 3 veces con cloroformo (400 ml), se lavo cada disolucion de cloroformo, se seco con sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida. Se anadieron dietil eter y n-hexano (1:1, 200 ml) a un residuo cristalino y se trituro el cristal dando ester etflico del acido N-[3-(4-fluorofenil)-2-oxopropil]oxamico (80,0 g, rendimiento: 87,7%).
Punto de fusion: 126-127°C
RMN(CDCla) 5: 1,38(3H, t, J=7,2Hz), 3,76(2H, s), 4,25(2H, d, J=4,8Hz), 4,36(2H, q, J=7,2Hz), 7,01-7,08(2H, m), 7,17-7,22(2H, m), 7,70(1H, sa).
(A-24) Se suspendio el compuesto A-23 anteriormente mencionado (74,90 g, 280 mmoles) en tolueno (784 ml), al que se le anadio oxicloruro de fosforo (144 ml, 1,545 moles), entonces se agito la mezcla y se calento a 120°C durante 2 horas. Se evaporo la disolucion a presion reducida y entonces se disolvio el residuo en acetato de etilo. Se vertio la disolucion en agua helada, entonces se extrajo una vez con acetato de etilo y se lavo 2 veces y se seco con sulfato de magnesio. Se evaporo la disolucion a presion reducida dando un producto bruto (70,15 g). Se purifico el producto bruto con cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo) dando ester etflico del acido 5-(4- fluorobencil)oxazol-2-carboxflico (66,70 g, rendimiento: 95,6%) como un aceite rojo.
RMN(CDCl3) 5: 1,42(3H, t, J=7,2Hz), 4,05(2H, s), 4,45(2H, q, J=7,2Hz), 6,92(1H, s), 6,99-7,07(2H, m), 7,18-7,24 (2H, m).
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(A-25) Se disolvio el compuesto A-24 anteriormente mencionado (54,70 g, 219,5 mmoles) en etanol (640 ml) y se agito la mezcla con enfriamiento con hielo, a la que se le anadio gota a gota hidroxido de litio 4 N (110 ml, 440 mmoles) durante 15 minutos y se agito durante 1,5 horas. Se anadio gota a gota acido clortudrico 1 N (444 ml) durante 30 minutos y entonces se anadio agua (500 ml). Se agito la mezcla durante 10 minutos y se separo el cristal precipitado dando acido 5-(4-fluorobencil)oxazol-2-carboxflico (43,74 g, rendimiento: 90,1%).
Punto de fusion: 84-85°C
RMN(DMSO-da) 5: 4,13(2H, s), 7,12-7,21(3H, m), 7,27-7,35(2H, m).
(A-26) Segun el metodo del ejemplo A-20, se sintetizo metoximetilamida del acido 5-(4-fluorobencil)oxazol-2- carboxflico a partir del compuesto A-25 anteriormente mencionado.
RMN(CDCla) 5: 3,46(3H, sa), 3,83(3H, s), 4,04(2H, s), 6,86(1H, s), 6,98-7,05(2H, m), 7,16-7,28(2H, m).
(A-27) Segun el metodo del ejemplo A-21, se sintetizo 1-[5-(4-fluorobencil)oxazol-2-il]etanona a partir del compuesto A-26 anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 51-52°C
RMN(CDCla) 5: 2,63(3H, s), 4,05(2H, s), 6,91(1H, m), 7,00-7,06(2H, m), 7,19-7,24(2H, m).
(A-28) Segun el metodo del ejemplo A-18, se sintetizo ester metflico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)oxazol-2-il]-2- hidroxi-4-oxo-2-butenoico a partir del compuesto A-27 anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 115-116°C
RMN(CDCla) 5: 3,94(3H, s), 4,09(2H, s), 7,00-7,07(3H, m), 7,24-7,27(3H, m).
(A-29-a) Segun el metodo del ejemplo A-19, se sintetizo 4-[5-(4-fluorobencil)oxazol-2-carbonil]-3-hidroxi1-isopropil-
1,5-dihidropirrol-2-ona a partir del compuesto A-28 anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 217-219°C
Analisis elemental como C18H17FN2O4
Calc. (%) C, 62,79; H, 4,98; N, 8,14; F, 5,52.
Hallado (%) C, 62,31; H, 4,89; N, 8,00; F, 5,51.
RMN(CDCla) 5: 1,27(6H, d, J=6,9Hz), 4,10(2H, s), 4,14(2H, s), 4,55(1H, m), 7,03-7,09(3H, m), 7,23-7,28(2H, m), 15,08(1H, sa).
Segun el mismo metodo, A-29-b, se sintetizo 4-[5-(4-fluorobencil)oxazol-2-carbonil]-3-hidroxi1-metil-1,5-dihidropirrol- 2-ona.
Punto de fusion: 218-220°C Analisis elemental como C16H13FN2O4
Calc. (%) C, 60,76; H, 4,14; N, 8,86; F, 6,01.
Hallado (%) C, 60,46; H, 4,08; N, 8,78; F, 5,97.
RMN(CDCh) 5: 3,16(3H, s), 4,14(4H, s), 7,02-7,09(3H, m), 7,22-7,28(2H, m), 15,21(1H, sa). Compuesto A-33
4-[5-(4-Fluorobencil)tiazol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-30) Se anadio acido formico (2 ml) a anhidrido acetico (4 ml) con enfriamiento con hielo y se agito a 50°C durante 15 minutos. Se agito la disolucion durante 3 minutos con enfriamiento con hielo, a la que se le anadio formiato de sodio (0,91 g, 13,4 mmoles) y entonces se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio clorhidrato de 1-amino-3-(4-fluorofenil)propan-2-ona A-22 (2,04 g, 10 mmoles) a la disolucion y se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. Entonces se anadio agua a la disolucion que se extrajo con cloruro de metileno. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida dando un cristal bruto (1,85 g) de N-[3-(4- fluorofenil)-2-oxopropil]formamida.
RMN(CDCh)5:3,75 (2H, s), 4,24 (2H, d, J=5,4Hz), 6,34 (1H, sa), 7,04 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,16-7,22(2H, m), 8,23 (1H, s).
(A-31) Se disolvio un cristal bruto (1,85 g) del compuesto A-30 anteriormente mencionado en tolueno (40 ml), al que se le anadio reactivo de Lawesson (4,05 g, 10 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, 60°C durante 15 minutos y 100°C durante15 horas. Se enfrio la disolucion hasta temperatura ambiente, entonces se separo la materia insoluble y se lavo con tolueno. Se concentraron el filtrado y la disolucion de tolueno a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:alcohol metflico=1:0-49:1, n-hexano:acetato de etilo=2:1) dando 5-(4-fluorobencil)tiazol (1,47 g, rendimiento de las 2 etapas: 76%).
RMN(CDC^) 5:4,14 (2H, s), 7,00 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,72 (1H, s), 8,86 (1H, s).
(A-32) Se anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio-hexano (1,5 mmoles) al compuesto A-31 anteriormente mencionado (290 mg, 1,5 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) a -78°C y se agito la mezcla durante 20 minutos, a la que se le anadio gota a gota metoximetilamida del acido 4-metoxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxflico (321 mg, 1,5 mmoles) en tetrahidrofurano (1,5 ml) que se sintetizo segun el metodo de A-5 y se agito durante 55 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada a la disolucion, entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo en acetato de etilo-diisopropileter dando 4-[5-(4-fluorobencil)tiazol-2-carbonil]-3-metoxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (226 mg, rendimiento: 44%).
RMN(CDCl3)5:3,12 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,31 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,03 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,66 (1H,t, J=0,9Hz).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado usando metoximetilamida del acido 1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxflico.
4-[5-(4-Fluorobencil)tiazol-2-carbonil]-1-isopropil-3-metoxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(CDC^) 5:1,28 (6H, d, J=6,6Hz), 4,19 (2H, s), 4,29 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,45-4,54 (1H, m), 7,26 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 7,68 (1H, s).
(A-33) Se anadio acido clorhidrico 5 N (2 ml) al compuesto A-32 anteriormente mencionado (219 mg, 0,63 mmoles) en alcohol metflico (10 ml), y se agito la mezcla a 50°C durante 14 horas, entonces se agito durante 30 minutos con enfriamiento con hielo. Se separo porfiltracion el cristal precipitado, entonces se lavo con alcohol metflico dando 164 mg del cristal que se recristalizo en alcohol metflico-acetato de etilo dando 4-[5-(4-fluorobencil)tiazol-2-carbonil]-3- hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (145 mg, rendimiento: 69%).
Punto de fusion: 230-231°C
Analisis elemental como C16H13FN2O3S
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Calc. (%) C, 57,82; H, 3,94; N, 8,43; F, 5,72; S, 9,65.
Hallado (%) C, 57,91; H, 3,89; N, 8,34; F, 5,71; S, 9,47
RMN(CDCb)5: 3,16 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,23 (2H, s), 7,06 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,76 (1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[5-(4-Fluorobencil)tiazol-2- carbonil]-1-isopropil-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 201-202°C
Analisis elemental como C1sH17FN2O3S
Calc. (%) C, 59,99; H, 4,75; N, 7,77; F, 5,27; S, 8,90.
Hallado (%) C, 60,04; H, 4,70; N, 7,70; F, 5,30; S, 8,84.
RMN(CDCb)5: 1,26 (6H, d, J=6,6Hz), 4,08 (2H, s), 4,24 (2H, s), 4,50-4,62 (1H, m), 7,06 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,20-7,26 (2H,m), 7,56 (1H, s).
Compuesto A-39
4-[2-(4-Fluorobencil)furan-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-34) A una disolucion de diisopropilamida de litio preparada a partir de diisopropilamina (22,0 ml, 157 mmoles) y n- butil-litio (157 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml), se le anadio gota a gota acido 3-furancarboxflico (8,79 g, 78,5 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) a -78°C. Se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora 10 minutos, a la que se le anadio 4-fluorobenzaldehido (10,7 g, 86,4 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se calento la temperatura hasta 0°C durante 30 minutos, entonces se anadio agua (100 ml) a la disolucion y se extrajo la fase organica con disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N. Se acidifico la disolucion acuosa con acido clorhidrico concentrado, entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida dando el residuo que se cristalizo en diisopropileter-n-hexano produciendo acido 2-[(4-fluorofenil)hidroximetil]furan-3- carboxflico (13,5 g, rendimiento: 73%).
(A-35) Se anadio gota a gota el compuesto A-34 anteriormente mencionado (13,5 g, 57,2 mmoles) en acetonitrilo (75 ml) a yoduro de sodio (34,3 g) y clorotrimetilsilano (29,1 ml) en acetonitrilo (60 ml) con enfriamiento con hielo, entonces se agito durante 15 minutos, al que se le anadio disolucion acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 10% (200 ml) y se agito durante 15 minutos. Se extrajo la disolucion con acetato de etilo, se lavo y se seco, entonces se evaporo a presion reducida dando el residuo que se cristalizo en isopropileter-n-hexano produciendo acido 2-(4- fluorobencil)furan-3-carboxflico (9,73 g, rendimiento: 77%).
RMN(CDCls)5: 4,35 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=2,1Hz), 6,98 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=2,1Hz).
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(A-36) A una mezcla del compuesto A-35 anteriormente mencionado (3,00 g, 13,6 mmoles), clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina (1,60 g, 16,4 mmoles) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol 1 hidrato (0,21 g, 1,4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), se le anadio trietilamina (2,27 ml, 16,4 mmoles) y se agito durante 10 minutos, a la que se le anadio clorhidrato 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,14 g, 16,4 mmoles) y se agito durante la noche. Se anadieron agua y acido clorhudrico 2 N (10 ml) a la disolucion y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=3:1) dando metoximetilamida del acido 2-(4-fluorobencil)furan-3-carboxflico (2,29 g, rendimiento: 64%).
RMN(CDCla)5: 3,33 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=1,8Hz), 6,96 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,247,31 (3H, m).
(A-37) Al compuesto A-36 anteriormente mencionado (2,29 g, 8,71 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), se le anadio gota a gota una disolucion en tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio (26,1 mmoles) con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla durante 1 hora 10 minutos, a la que se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=5:1) dando 1-[2-(4- fluorobencil)furan-3-il]etanona (1,83 g, rendimiento: 97%).
RMN(CDCla)5: 2,43 (3H, s), 4,32 (2H, s), 6,63 (1H, d, J=1,8Hz), 6,96 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,24-7,39 (3H, m).
(A-38) Segun el metodo del ejemplo A-18, se sintetizo ester metflico del acido 4-[2-(4-fluorobencil)furan-3-il]-2- hidroxi-4-oxo-2-butenoico (557 mg, rendimiento: 79%) usando el compuesto A-37 anteriormente mencionado (504 mg, 2,31 mmoles).
Punto de fusion: 61-62°C (diisopropileter)
RMN(CDCla) 5: 3,93 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=2,1Hz), 6,70 (1H, s), 6,98 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,237,29 (2H, m), 7,34 (1H, J=2,1Hz), 15,23 (1H, sa).
(A-39) Segun el metodo del ejemplo A-19, se sintetizo 4-[2-(4-fluorobencil)furan-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5- dihidropirrol-2-ona (85 mg, rendimiento: 40%) usando el compuesto 21 anteriormente mencionado (203 mg, 0,67 mmoles).
Punto de fusion: 171-172°C Analisis elemental como C17H14FNO4
Calc. (%) C, 64,76; H, 4,48; N, 4,44; F, 6,03.
Hallado (%) C, 64,74; H, 4,43; N, 4,41; F, 5,88
RMN(CDCh)5: 3,18 (3H, s), 4,30 (2H, s), 4,38 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=2,1Hz), 6,98 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,267,31 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=2,1Hz).
Segun el mismo metodo, se sintetizo 4-[2-(4-fluorobencil)furan-3-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2- ona.
Punto de fusion: 180-182°C Analisis elemental como C19H18FNO4
Calc. (%) C, 66,46; H, 5,28; N, 4,08; F, 5,53.
Hallado (%) C, 66,45; H, 5,26; N, 4,08; F, 5,46
RMN(CDCh)5: 1,29 (6H, d, J=6,6Hz), 4,23 (2H, s), 4,38 (2H, s), 4,54-4,63 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=2,1Hz), 6,98 (2H, similar at, J=9Hz), 7,26-7,31 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=2,1Hz).
Compuesto A-50
4-[3-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-40) A una disolucion en tolueno (60 ml) del acido 2-furancarboxflico (11,2 g, 100 mmoles), se le anadieron cloruro de tionilo (8,76 ml, 120 mmoles) y dos gotas de W,W-dimetilformamida y se agito a 80°C durante 4 horas. Se concentro la disolucion dando un producto bruto de cloruro del acido 2-furancarboxflico, que se uso sin purificacion en la siguiente reaccion.
(A-41) Se anadio el A-40 anteriormente mencionado a 2-amino-2-metil-1-propilalcohol (22,3 g, 250 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) con enfriamiento con hielo, se agito la mezcla durante 21 minutos, entonces se anadio agua y se extrajo la disolucion con cloruro de metileno tras la precipitacion con sales. Se seco el extracto, entonces se evaporo a presion reducida dando un producto bruto (18 g) de la (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amida del acido 2- furancarboxflico. Se uso el producto bruto sin purificacion en la siguiente reaccion.
(A-42) A una disolucion en tolueno (150 ml) del producto bruto A-41 anteriormente mencionado, se le anadio cloruro de tionilo (9,48 ml, 130 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora 20 minutos, a la que se anadio cuidadosamente agua (50 ml) y disolucion acuosa (100 ml) de hidroxido de sodio (26 g) con enfriamiento con hielo. Se extrajo la disolucion con tolueno, se lavo y se seco, entonces se evaporo a presion reducida. Se destilo el residuo a presion reducida dando 2-furan-2-il-4,4-dimetil-4,5-dihidroxazol (12,6 g, rendimiento total de 3 etapas: 76%).
Punto de ebullicion: 67-70°C (3 mmHg)
RMN(CDCls) 5: 1,39 (6H, s), 4,10 (2H, s), 6,47-6,50 (1H, m), 6,94 (1H, d; J=3,3Hz), 7,53 (1H, s a).
(A-43) Al compuesto A-42 anteriormente mencionado (11,6 g, 70,3 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (290 ml) a -60°C, se le anadio gota a gota n-butil-litio(73,8 mmoles) en n-hexano y se agito durante 15 minutos, al que se le anadio gota a gota 4-fluorobenzaldehido (9,15 g, 73,8 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (20 ml). Se agito la mezcla durante 1 hora 10 minutos, entonces se evaporo a presion reducida el clorhidrico 1 N (200 ml) anadido y se lavo con tolueno. Se alcalinizo la fase acuosa con disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (100 ml) y se extrajo con tolueno. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida dando el residuo, se purifico con cromatografia en columna de gel de sflice (tolueno:ac etona=9:1) dando alcohol [2-(4,4-dimetil-4,5-dihidroxazol-2-il)furan-3-il]-(4- fluorofenil)metflico (15,1 g, rendimiento: 74%).
RMN(CDCh) 5: 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s), 4,17 (2H, s), 5,88 (1H, s) 6,13 (1H, d, J=1,8Hz), 7,03 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,37-7,43 (3H, m).
(A-44) Al compuesto A-43 anteriormente mencionado (14,6 g, 50,5 mmoles) en nitrometano (100 ml), se le anadio yodometano (15,7 ml) y se agito la mezcla a 50°C durante 50 horas, a la que se le anadio dietil eter (400 ml) a temperatura ambiente. Se agito la disolucion con enfriamiento con hielo, entonces se filtro el cristal precipitado dando yodo[2-[3-[(4-fluorofenil)hidroxi]furan-2-il]-3,4,4-trimetil-4,5-dihidroxazol-3-io].
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Inmediatamente, se uso este cristal en la siguiente reaccion.
(A-45) Al compuesto A-44 anteriormente mencionado en alcohol metflico (200 ml), se le anadio disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (101 ml), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporo a presion reducida. Se anadio agua (150 ml) al residuo, luego se lavo con tolueno. Se acidifico la fase acuosa con acido clorhudrico 2 N (130 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida dando un producto bruto (15,0 g) del acido 3-[(4-fluorofenil)hidroximetil]furan-2-carboxflico.
RMN(CDCla) 5: 5,6 (2H, a, s), 6,23 (1H, s) 6,42 (1H, d, J=1,8Hz), 7,04 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=1,8Hz).
(A-46) Segun el metodo de A-35, se sintetizo acido 3-(4-fluorobencil)-2-furancarboxflico (7,72 g: rendimiento total de 3 etapas: 70%) usando el producto bruto A-45 anteriormente mencionado (15,0 g).
Punto de fusion: 144°C
RMN(CDCla) 5: 4,18 (2H, s), 6,31 (1H, d, J=1,8Hz), 6,99 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=1,8Hz).
(A-47) Segun el metodo de A-36, se sintetizo metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-2-furancarboxflico (1,87 g: 71%) usando el compuesto A-46 anteriormente mencionado (2,20 g).
RMN(CDCla) 5: 3,33 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,24 (1H, d, J=1,8Hz), 6,96 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,207,25 (2H, m), 7,37 (1H, d, J=1,8Hz).
(A-48) Segun el metodo de A-37, se sintetizo 1-[3-(4-fluorobencil)furan-2-il]etanona (1,99 g: 96%) usando el compuesto A-47 anteriormente mencionado (2,50 g).
RMN(CDCh) 5: 2,51 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=1,8Hz), 6,96 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=1,8Hz).
(A-49) Segun el metodo de A-18, se sintetizo ester metilico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo- 2-butenoico (2,48 g, rendimiento: 90%) usando el compuesto A-48 anteriormente mencionado (1,98 g, 9,08 mmoles).
Punto de fusion: 100-101°C
RMN(CDCh) 5: 3,94 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,36 (1H, d, J=1,5Hz), 6,98 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,05 (1H, s), 7,187,24 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=1,5Hz), 14,73 (1H, sa).
(A-50) Segun el metodo de A-19, se sintetizo 4-[3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol- 2-ona (112 mg, rendimiento: 54%) usando el compuesto 32 anteriormente mencionado (200 mg, 0,66 mmoles).
Punto de fusion: 208-210°C
Analisis elemental como C17H14FNO4
Calc. (%) C, 64,76; H, 4,48; N, 4,44; F, 6,03.
Hallado (%) C, 64,67; H, 4,38; N, 4,33; F, 5,96.
RMN(CDCh)5: 3,18 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,47 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=1,8Hz), 6,99 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,207,26 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=1,8Hz).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(A-50-a) 4-[3-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 197-199°C Analisis elemental como C19H18FNO4
Calc. (%) C, 66,46; H, 5,28; N, 4,08; F, 5,53.
Hallado (%) C, 66,40; H, 5,24; N, 4,04; F, 5,52
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(A-50-b) 4-[3-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 195-196°C
Analisis elemental como C16H16NO5F
Calc. (%) C: 62,6150 H: 4,67 N: 4,06 F: 5,50
Hallado (%) C: 62,48 H: 4,52 N: 4,05 F: 5,45
RMN(DMSO-d6)S: 3,52(m,2H), 3,58(m,2H), 4,19(s,2H), 4,47(s,2H), 6,62(d,1H, J=1,2Hz), 7,05-7,15(m, 2H), 7,28- 7,35(m,2H), 7,91(d, 1H, J=1,2Hz).
(A-50-c) 4-[3-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 170°C
Analisis elemental como C19H18NO5F Calc. (%) C: 63,50 H: 5,05 N: 3,90 F: 5,29
Hallado (%) C: 63,35 H: 4,93 N: 3,91 F: 5,21
RMN(DMSO-d6)S: 3,26(s,2H), 3,52(m,2H), 3,60 (m,2H), 4,18(s,2H), 4,43(s,2H), 6,62(d,1H, J=1,2Hz), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,28-7,35(m,2H), 7,91(d, 1H, J=1,2Hz).
(A-50-d) 1-Etil-4-[3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 167°C
Analisis elemental como C18H16NO4F
Calc. (%) C: 65,65 H: 4,90 N: 4,25 F: 5,77
Hallado (%) C: 65,65 H: 4,77 N: 4,25 F: 5,69
RMN(DMSO-d6)5: 1,15(t,3H,J=7,2Hz), 3,48(q,2H,J=7,2Hz), 4,18(s,2H), 4,40(s,2H), 6,62(d,1H, J=1,2Hz), 7,05- 7,14(m, 2H), 7,28-7,35(m,2H), 7,90(d, 1H, J=1,2Hz).
(A-50-e) 1-(2,3-Dihidroxipropil)-4-[3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 208-210°C
Analisis elemental como C19H-i8NO6F0,1H2O Calc. (%) C: 60,51 H: 4,86 N: 3,71 F: 5,04
Hallado (%) C: 60,36 H: 4,64 N: 3,67 F: 4,95
RMN(DMSO-d6)5: 3,29-3,36(m, 3H), 3,60(dd,1H,J=14,1Hz, 3,6Hz), 3,72 (m, 1H), 4,19(s,2H), 4,45(d,1H, J=18,6Hz), 4,55(d,1H,J=18,6Hz), 4,68(m, 1H), 4,98(m, 1H), 6,62(d, 1H, J=1,2Hz), 7,05-7,14(m, 2H), 7,28-7,35(m, 2H), 7,91(d, 1H, J=1,2Hz).
Compuesto A-56
4-[3-(4-Fluorobencil)-5-metilfuran-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-51) Segun el metodo de la referenda (Tetrahedron Lett. 1985, 26, p. 1777), se hizo reacdonar acido 5-metil-2- furoico (2,64 g, 20,9 mmoles) con 4-fluorobenzalde^do (2,7 ml, 25 mmoles).
(A-52) Segun el metodo de la referencia (Tetrahedron 1995, 51, p. 11043), se hizo reaccionar el producto bruto anteriormente mencionado con cloruro de trimetilsililo (10,2 ml, 80 mmoles) y yoduro de sodio (12,0 g, 80 mmoles).
(A-53) Segun el metodo del ejemplo A-36, se hizo reaccionar el producto bruto anteriormente mencionado con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2,05 g, 21 mmoles) dando metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-5- metil-2-furoico (3,38 g, rendimiento: 58%).
(A-54) Segun el metodo del ejemplo A-37, se hizo reaccionar el compuesto A-53 anteriormente mencionado (3,35 g,
12,1 mmoles) con bromuro de metilmagnesio 1 M (24 ml, 24 mmoles) dando 1-[3-(4-fluorobencil)-5-metilfuran-2- il]etanona (2,44 g, rendimiento: 87%).
RMN(CDCh) 5: 2,30(3H, d, J=0,6Hz), 2,46(3H, s), 4,12(2H, s), 5,92(1H, s), 6,93-6,99(2H, m), 7,17-7,22(2H, m).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado. 1-[3,5-Bis(4-fluorobencil)-
5-metilfuran-2-il]etanona
RMN(CDCl3)5: 2,45(3H, s), 3,92(2H, s), 4,11(2H, s), 5,90(1H, s), 6,92-7,03(4H, m), 7,15-7,20(4H, m).
1 -[5-Terc-butil-3-(4-fluorobencil)furan-2-il]etanona
RMN(CDCl3)5: 1,28(9H, s), 2,47(3H, s), 4,13(2H, s), 5,90(1H, s), 6,93-6,99(2H, m), 7,19-7,24(2H, m).
1-[3-(4-Fluorobencil)-5-p-tolilfuran-2-il]etanona
RMN(CDCl3)5: 2,37(3H, s), 2,58(3H, s), 4,21(2H, s), 6,47(1H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,20-7,27(4H, m), 7,60(2H, d, J=8,1Hz).
1-[3-(4-Fluorobencil)-4,5-dimetilfuran-2-il]etanona
RMN(CDCl3)5: 1,82(3H, s), 2,26(3H, s), 2,45(3H, s), 4,13(2H, s), 6,89-6,95(2H, m), 7,15-7,20(2H, m).
(A-55) Segun el metodo del ejemplo A-38, se hizo reaccionar el compuesto A-54 anteriormente mencionado dando ester metflico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)-5-metilfuran-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico.
RMN(CDCl3)5: 2,35(3H, d, J=0,6Hz), 3,94(3H, s), 4,19(2H, s), 6,01(1H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,00(1H, s), 7,19- 7,23(2H, m).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado. Ester metflico del acido 4-[3,5-bis(4-fluorobencil)-5-metilfuran-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
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Ester metflico del acido 4-[5-terc-butil-3-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)S: 1,30(9H, s), 3,94(3H, s), 4,20(2H, s), 5,99(1H, s), 6,96-7,02(2H, m), 6,96(1H, s), 7,20-7,25(2H, m).
Ester metflico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)-5-p-tolilfuran-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 2,39(3H, s), 3,96(3H, s), 4,27(2H, s), 6,54(1H, s), 6,98-7,03(2H, m), 7,11(1H, s), 7,22-7,28(4H, m), 7,63(2H, d, J=8,1Hz).
Ester metflico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)-4,5-dimetilfuran-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 1,84 (3H, s), 2,31(3H, s), 3,93(3H, s), 4,20(2H, s), 6,91-6,97(2H, m), 7,01(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 14,88(1H, s a).
(A-56) Segun el metodo del ejemplo A-39, se hizo reaccionar el compuesto A-55 anteriormente mencionado dando 4-[3-(4-fluorobencil)-5-metilfuran-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 154-156°C
Analisis elemental como C18H16FNO4
Calc. (%) C, 65,65; H, 4,90; N, 4,25; F, 5,77.
Hallado (%) C, 65,30; H, 4,83; N, 4,05; F, 5,59.
RMN(CDCl3)S: 2,37(3H, s), 3,18(3H, s), 4,22(2H, s), 4,43(2H, s), 6,05(1H, s), 6,96-7,01(2H, m), 7,20-7,26(2H, m).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(A-56-a) 4-[3-(4-Fluorobencil)-5-metilfuran-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 125-127°C Analisis elemental como C20H20FNO4 Calc. (%) C, 67,22; H, 5,64; N, 3,92; F, 5,32.
Hallado (%) C, 67,95; H, 5,64; N, 3,86; F, 5,64.
RMN(CDCl3)S: 1,30(6H, d, J=6,7Hz), 2,38(3H, d, J=0,9Hz), 4,22(2H, s), 4,38(2H, s), 4,59(1H, sec, J=6,7Hz), 6,05 (1H, d, J=0,9Hz), 6,95-7,01(2H, m), 7,20-7,24(2H, m).
(A-56-b) 4-[3,5-Bis(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 157-160°C
Analisis elemental como C24HigF2NO4 0,2H2O Calc. (%) C, 67,51; H, 4,55; N, 3,28; F, 8,90.
Hallado (%) C, 67,45; H, 4,52; N, 3,21; F, 8,61.
RMN(CDCl3)5: 3,10(3H, s), 3,98(2H, s), 4,09(2H, s), 4,20(2H, s), 6,08(1H, s), 6,95-7,08(4H, m), 7,17-7,24(4H, m).
(A-56-c) 4-[3,5-Bis(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 159-161°C
Analisis elemental como C26H23F2NO4
Calc. (%) C, 69,17; H, 5,14; N, 3,10; F, 8,42.
Hallado (%) C, 68,94; H, 5,22; N, 3,06; F, 8,07
RMN(CDCl3)S: 1,20(6H, d, J=6,7Hz), 3,98(2H, s), 4,07(2H, s), 4,21(2H, s), 4,54(1H, sec, J=6,7Hz), 6,18(1H, d,
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J=0,9Hz), 6,96-7,08(4H, m), 7,18-7,24(4H, m).
(A-56-d) 4-[5-Terc-butil-3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 179-181°C.
Analisis elemental como C21H22FNO4 Calc. (%) C, 67,91; H, 5,97; N, 3,77; F, 5,12.
Hallado (%) C, 67,51; H, 5,88; N, 3,62; F, 4,96.
RMN(CDCla)5: 1,31(9H, s), 3,19(3H, s), 4,22(2H, s), 4,43(2H, s), 6,02(1H, s), 6,96-7,02(2H, m), 7,21-7,26(2H, m).
(A-56-e) 4-[3-(4-Fluorobencil)-5-p-tolilfuran-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 242-245°C
Analisis elemental como C24H2oFNO4 0,1H2O
Calc. (%) C, 70,79; H, 5,00; N, 3,44; F, 4,67.
Hallado (%) C, 70,50; H, 5,17; N, 3,41; F, 4,58.
RMN(CDCla)5: 2,41(3H, s), 3,23(3H, s), 4,30(2H, s), 4,57(2H, s), 6,58(1H, s), 6,98-7,04(2H, m), 7,25-7,30(4H, m), 7,54(2H, d, J=8,1Hz).
(A-56-f) 4-[3-(4-Fluorobencil)-4,5-dimetilfuran-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 202-204°C
Analisis elemental como C-igH18FNO4 0,2H2O
Calc. (%) C, 66,46; H, 5,28; N, 4,08; F, 5,53.
Hallado (%) C, 66,46; H, 5,20; N, 4,00; F, 5,44.
RMN(CDCla)5:1,87(3H, s), 2,32(3H, s), 3,18(3H, s), 4,22(2H, s), 4,43(2H, s), 6,91-6,97(2H, m); 7,17-7,22(2H, m).
(A-56-g) 4-[5-Terc-butil-3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-1-etil-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 141-143°C
Analisis elemental como C22H24FNO4
Calc. (%): C, 68,56; H, 6,28; N, 3,63; F, 4,93.
Hallado (%): C, 68,54; H, 6,36; N, 3,63; F, 4,87.
RMN(CDCl3)5: 1,21(3H, t, J=7,4Hz), 1,31(9H, s), 3,65(2H, q, J=7,2Hz), 4,22(2H, s), 4,44(2H, s), 6,02(1H, s), 6,96- 7,02(2H, m), 7,21-7,26(2H, m).
(A-56-h) 4-[5-Terc-butil-3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 146-147°C Analisis elemental como C28H26FNO4 Calc. (%) C, 69,16; H, 6,56; N, 3,51; F, 4,76.
Hallado (%) C, 69,11; H, 6,62; N, 3,50; F, 4,77
RMN(CDCl3)S: 1,30(6H, d, J=6,6Hz), 1,32(9H, s), 4,22(2H, s), 4,40(2H, s), 4,59(1H, sep, J=6,6Hz), 6,03(1H, s), 6,96- 7,02(2H, m), 7,21-7,26(2H, m).
(A-56-i) 4-[5-Terc-butil-3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-1-ciclopropil-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
5
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50
Analisis elemental como C23H24FNO4 0,1H2O
Calc. (%) C, 69,19; H, 6,11; N, 3,51; F, 4,76.
Hallado (%) C, 68,82; H, 6,17; N, 3,73; F, 4,61.
RMN(CDCl3)5: 0,83-0,99(4H, m), 1,32(9H, s), 2,92-3,00(1H, m), 4,21(2H, s), 4,36(2H, s), 6,02(1H, s), 6,96-7,02 (2H, m), 7,21-7,25(2H, m).
Compuesto A-61
imagen182
(A-57) Segun el metodo de la referencia (Tetrahedron Lett. 1985, 26, p. 1777), se hizo reaccionar acido 2- tiofencarboxflico (3,84 g, 30 mmoles) con bromuro de 4-fluorobencilo (5,6 ml, 45 mmoles).
(A-58) Segun el ejemplo A-36, se hizo reaccionar el producto bruto A-57 anteriormente mencionado con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2,93 g, 30 mmoles).
(A-59) Segun el ejemplo A-37, se hizo reaccionar el producto bruto A-58 anteriormente mencionado con bromuro de metilmagnesio 1 M (30 ml, 30 mmoles) dando 1-[3-(4-fluorobencil)tiofen-2-il]etanona (3,47 g, rendimiento: 49%).
RMN(CDCl3)5: 2,55(3H, s), 4,36(2H, s), 6,86(1H, d, J=4,9Hz), 6,93-6,99(2H, m), 7,15-7,20(2H, m), 7,41(1H, d, J=5,2Hz).
(A-60) Segun el ejemplo A-38, se hizo reaccionar el producto bruto A-59 anteriormente mencionado dando ester metilico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)tiofen-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico.
RMN(CDCh)5: 3,93(3H, s), 4,42(2H, s), 6,83(1H, s), 6,91(1H, d, J=4,9Hz), 6,95-7,01(2H, m), 7,16-7,21(2H, m), 7,55(1H, d, J=5,2Hz).
(A-61) Segun el ejemplo A-39, se hizo reaccionar el producto bruto A-60 anteriormente mencionado dando 4-[3-(4- fluorobencil)tiofen-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 181-183°C
Analisis elemental como C17H14FNO3S
Calc. (%) C, 61,62; H, 4,26; N, 4,23; F, 5,73.
Hallado (%) C, 61,34; H, 4,35; N, 3,99; F, 5,59.
RMN(CDCl3)5: 3,19(3H, s), 4,42(4H, s), 6,96(1H, d, J=5,1Hz), 6,95-7,01(2H, m), 7,18-7,22(2H, m), 7,58(1H, d, J=4,8Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
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40
4-[3-(4-Fluorobencil)tiofen-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 174-175°C
Analisis elemental como C19H18FNO3S 0,1H2O
Calc. (%) C, 63,18; H, 5,08; N, 3,88; F, 5,26.
Hallado (%) C, 62,93; H, 5,03; N, 3,78; F, 5,08.
RMN(CDCls)5: 1,31(6H, d, J=6,7Hz), 4,34(2H, s), 4,42(2H, s), 4,60(1H, sec, J=6,7Hz), 6,96(1H, d, J=5,2Hz), 6,95
7,01 (2H, m), 7,18-7,22(2H, m), 7,58(1H, d, H=4,9Hz).
Compuesto A-69
4-[5-(4-Fluorobencil)-2-metiloxazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen183
(A-62) Segun el metodo de la referencia (Org. Synth. Col. VII, 1990, p. 359), se hizo reaccionar cloruro de 4- fluorofenilacetilo (27,6 g, 160 mmoles) con acido de meldrum en presencia de piridina, entonces se hizo reaccionar con alcohol metflico dando ester metflico del acido 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoico 1 (28,9 g, rendimiento: 86%).
RMN(CDCls)5: 3,47(2H, s), 3,72(3H, s), 3,81(2H, s), 7,00-7,06(2H, m), 7,15-7,20(2H, m).
(A-63) Segun el metodo de la referencia (Org. Synth. 1992, 70, p. 93), se hizo reaccionar el compuesto A-62 anteriormente mencionado (4,20 g, 20 mmoles) con 4-acetamidabencenosulfonilazida en presencia de trietilamina dando ester metflico del acido 2-diazo-4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoico 2a (3,67 g, rendimiento: 78%).
RMN(CDCls)5: 3,85(3H, s), 4,16 (2H, s), 6,97-7,03(2H, m), 7,23-7,28(2H, m).
Segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem. 1962, 27, p. 1717), se preparo ester metflico del acido 2-diazo-5-(4- fluorofenil)-3-oxopentanoico a partir del compuesto conocido ester metflico del acido 5-(4-fluorofenil)-3- oxopentanoico.
RMN(CDCls)5: 2,93(2H, t, J=7,5Hz), 3,13-3,18(2H, m), 3,83(3H, s), 6,93-6,99(2H, m), 7,17-7,21(2H, m).
(A-64) Segun el metodo de la referencia (Synthesis, 1993, p. 793), se hizo reaccionar el compuesto A-63 anteriormente mencionado (2,92 g, 12,4 mmoles) con acetonitrilo en presencia de trifluoruro de boro dando ester metflico del acido 5-(4-fluorobencil)-2-metiloxazol-4-carboxflico (1,72 g, rendimiento: 56%).
RMN(CDCls)5: 2,43(3H, s), 3,93(3H, s), 4,31(2H, s), 6,97-7,02(2H, m), 7,23-7,28(2H, m).
5
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65
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. Ester metilico del acido 5-[2-(4- fluorofenil)etil]-2-metiloxazol-4-carbox^lico
RMN(CDCl3)S: 2,44(3H,s), 2,95(2H, t, J=7,8Hz), 3,27(2H, dd, J=6,9, 8,7Hz), 3,87(3H, s), 6,94-6,99(2H, m), 7,12- 7,17(2H, m).
(A-65) Se lavo el compuesto A-64 anteriormente mencionado (1,70 g, 6,82 mmoles) y se hidrolizo dando acido 5-(4- fluorobencil)-2-metiloxazol-4-carbox^lico (1,27 g, rendimiento: 79%).
RMN(CDCl3)S: 2,31(3H, s), 4,29(2H, s), 6,90-6,96(2H, m), 7,22-7,26(2H, m).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
Acido 5-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metiloxazol-4-carboxflico
RMN(CDCl3)5: 2,49(3H,s), 2,97(2H, t, J=8,0Hz), 3,30(2H, dd, J=6,9, 8,7Hz), 6,94-7,00(2H, m), 7,12-7,17(2H, m).
(A-66) Segun el metodo del ejemplo A-36, se hizo reaccionar el compuesto A-65 anteriormente mencionado (1,25 g, 5,31 mmoles) con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,53 g, 8,0 mmoles) dando metoximetilamida del acido 5- (4-fluorobencil)-2-metiloxazol-4-carboxflico (1,30 g, rendimiento: 88%).
RMN(CDCl3)S: 2,40(3H, s), 3,43(3H, s), 3,80(3H, s), 4,22(2H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,28-7,33(2H, m).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
Metoximetilamida del acido 5-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metiloxazol-4-carboxflico 5b
RMN(CDCl3)S: 2,42(3H,s), 2,94(2H, t, J=8,1Hz), 3,20(2H, dd, J=6,8, 8,9Hz), 3,37(3H, s), 3,76(3H, s), 6,92-6,98 (2H, m), 7,13-7,18(2H, m).
(A-67) Segun el metodo del ejemplo A-37, se hizo reaccionar el compuesto A-66 anteriormente mencionado (1,28 g, 4,6 mmoles) con bromuro de metilmagnesio 1 M (9,2 ml, 9,2 mmoles) dando 1-[5-(4-fluorobencil)-2-metiloxazol-4- il]etanona A-7 (0,89 g, rendimiento: 83%).
RMN(CDCl3)S: 2,42(3H, s), 2,54(3H, s), 4,30(2H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,24-7,29(2H, m).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 1-{5-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2- metiloxazol-4-il}etanona
RMN(CDCl3)S: 2,43(3H,s), 2,49(3H, s), 2,93(2H, t, J=8,0Hz), 3,27(2H, dd, J=7,1, 8,9Hz), 6,93-6,99(2H, m), 7,12- 7,17(2H, m).
(A-68) Segun el metodo del ejemplo A-38, se hizo reaccionar el compuesto A-67 anteriormente mencionado dando eter metflico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)-2-metiloxazol-4-carbonil]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico.
RMN(CDCl3)S:2,44(3H, s), 3,92(3H, s), 4,36(2H, s), 6,97-7,03(2H, m), 7,19(1H, s), 7,25-7,30(2H, m), 14,82(1H, s a).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
Ester metflico del acido 4-{5-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metiloxazol-4-carbonil}-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)S: 2,45(3H,s), 2,97(2H, t, J=7,8Hz), 3,33(2H, dd, J=6,8, 8,9Hz), 3,91(3H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,13- 7,19(2H, m), 7,14(1H,s), 14,70(1H, s a).
(A-69) Segun el metodo del ejemplo A-39, se hizo reaccionar el compuesto A-68 anteriormente mencionado dando 4-[5-(4-fluorobencil)-2-metiloxazol-4-carbonil]-3-hidroxi1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 170°C
Analisis elemental como C17H15FN2O4
Calc. (%) C, 61,82; H, 4,58; N, 8,48; F, 5,75.
Hallado (%) C, 61,66; H, 4,57; N, 8,45; F, 5,64.
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Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[5-(4-Fluorobencil)-2-metiloxazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona EM-ESI negativa m/z 357 (M-H)'
EM-ESI positiva m/z 359 (M+H)+
RMN(CDCls)5: 1,27(6H, d, J=5,3Hz), 2,57(3H, s), 4,08(2H, s), 4,14(2H, s), 4,54(1H, sep, J=6,6Hz), 6,97-7,02(2H, m), 7,27-7,32(2H, m), 15,03(1H, s a).
4-{5-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-metiloxazol-4-carbonil}-3-hidroxi-1-metil1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 184-185°C
Analisis elemental como C18H17FN2O4
Calc. (%) C, 62,79; H, 4,98; N, 8,14; F, 5,52.
Hallado (%) C, 62,57; H, 4,91; N, 8,03; F, 5,37.
RMN(CDCls)5: 2,56(3H, s), 2,98(2H, t, J=7,2Hz), 3,14(3H, s), 3,38(2H, dd, J=6,9, 8,7Hz), 4,07(2H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,15-7,19(2H, m), s a).
Compuesto A-73
4-[2-(4-Fluorobencil)-1H-imidazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen184
(A-70) Segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem. 1987, 52, p. 2714), se hizo reaccionar clorhidrato de (5- metilisoxazol-4-il)amina (16,15 g, 120 mmoles) con cloruro de 4-fluorofenilacetilo (20,8 g, 120 mmoles) en presencia de trietilamina dando 2-(4-fluorofenil)-N-(5-metilisoxazol-4-il)acetamida (22,55 g, rendimiento: 80%).
RMN(CDCls)5: 2,28(3H, s), 3,69(3H, s), 6,71(1H, s a), 7,06-7,20(2H, m), 7,26-7,32(2H, m), 8,46(1H, s).
(A-71) Se redujo el compuesto A-70 anteriormente mencionado mediante hidrogenacion, entonces se trato con hidroxido de sodio dando 1-[2-(4-fluorobencil)-1H-imidazol-4-il]etanona (rendimiento: 82%).
RMN(CDCls)5: 2,45(3H, s), 4,12(2H, s), 6,96-7,01(2H, m), 7,19-7,23(2H, m), 7,64(1H, s).
(A-72) Se protegio el compuesto A-71 anteriormente mencionado con un grupo BOC, entonces segun el metodo del ejemplo A-38, se sintetizo ester terc-butflico del acido 2-(4-fluorobencil)-4-(3-hidroxi-3-metoxicarbonilacriloil)imidazol- 4-carboxflico.
RMN(CDCls)5: 1,55(9H, s), 3,93(3H, s), 4,41(2H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,17(1H, s), 7,19-7,23(2H, m), 8,06(1H, s).
(A-73) Se hizo reaccionar A-72 segun el metodo del ejemplo A-39 dando una mezcla que comprende un producto desprotegido. Se desprotegio la mezcla usando acido trifluoroacetico dando 4-[2-(4-fluorobencil)-1H-imidazol-4- carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 220°C
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Calc. (%) C, 62,31; H, 5,35; N, 12,11; F, 5,48.
Hallado (%) C, 62,13; H, 5,07; N, 11,94; F, 5,57.
RMN(CDCls)5: 1,24(6H, d, J=6,7Hz), 4,05(2H, s), 4,12(2H, s), 4,52(1H, sep, J=6,7Hz), 6,98-7,03(2H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,64(1H, s).
Compuesto A-78-a
imagen185
(A-74-a, A-74-b) A una disolucion en dimetilformamida (30 ml) de 1H-imidazol-4-carbaldeWdo (2,88 g, 30 mmoles), se le anadieron terc-butoxido de potasio (3,7 g, 33 mmoles) y bromuro de 4-fluorobencilo (3,74 ml, 30 mmoles) con enfriamiento con hielo, entonces, se agito la mezcla durante 1 hora. Se anadio la disolucion a una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice dando 1-(4-fluorobencil)-1H- imidazol-4-carbaldehido A-74-a (2,7 g, rendimiento: 44%); RMN(CDCls)5: 5,18(2H, s), 7,06-7,18(2H, m), 7,20- 7,23(2H, m), 7,60(1H, d, J=1,1Hz), 7,62(1H, s), 9,87(1H, s) y 3-(4-fluorobencil)-3H-imidazol-4-carbaldel-rido A-74-b (2,95 g, rendimiento: 48%); RMN(CDCls)5: 5,49(2H, s), 7,00-7,06(2H, m), 7,21-7,24(2H, m), 7,72(1H, s), 7,84(1H, s), 9,75(1H, d, J=0,9Hz).
(A-75-a) A una disolucion en tetrahidrofurano (30 ml) del compuesto A-74-a anteriormente mencionado (2,7 g, 13,2 mmoles), se le anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio 1 M (16 ml, 16 mmoles) con enfriamiento con hielo a temperatura ambiente, se agito la mezcla durante 1,5 horas, entonces se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio 1 M (16 ml, 16 mmoles). Se agito la disolucion durante 1,5 horas, entonces se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera. Se seco la disolucion y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice dando 1-[1-(4-fluorobencil)-1H-imidazol-4-il]etanol (2,75 g, rendimiento: 95%).
RMN(CDCls)5: 1,50(3H, d, J=6,4Hz), 3,04(1H, s a), 4,86(1H, q, J=6,6Hz), 5,03(2H, s), 6,76(1H, s), 7,01-7,08(2H, m), 7,13-7,17(2H, m), 7,47(1H, d, J=1,3Hz).
(A-75-b) Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado a partir del compuesto A-74-b.
1-[3-(4-Fluorobencil)-3H-imidazol-4-il]etanol.
RMN(DMSO-d6)5: 1,36(3H, d, J=6,7Hz), 4,55(1H, m), 5,18(1H, q, J=6,1Hz), 5,25(2H, s), 6,81(1H, t, J=0,9Hz), 7,17- 7,22(4H, m), 7,65(1H, d, J=1,2Hz).
(A-76-a) A una disolucion en tetrahidrofurano (60 ml) del compuesto A-75-a anteriormente mencionado (2,48 g, 11,3 mmoles), se le anadio dioxido de manganeso (9,56 g, 110 mmoles) a temperatura ambiente, entonces se agito la mezcla durante 2,5 horas. Se filtro la disolucion mediante celite, entonces se evaporo a presion reducida y se recristalizo el residuo con diisopropileter-acetato de etilo dando 1-[1-(4-fluorobencil)-1H-imidazol-4-il]etanona (1,77 g, rendimiento: 72%).
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45
(A-76-b) Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado a partir del compuesto A-75-b.
1-[3-(4-Fluorobencil)-3H-imidazol-4-il]etanona.
RMN(CDCla)5: 2,55(3H, s), 5,49(2H, s), 6,99-7,04(2H, m), 7,15-7,20(2H, m), 7,64(1H, s), 7,82(1H, s).
(A-77-a) Segun el metodo del ejemplo A-39 anteriormente mencionado, se sintetizo ester metflico del acido 4-[1-(4- fluorobencil)-1H-imidazol-4-carbonil]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico a partir del compuesto A-76-a.
RMN(DMSO-da)S: 3,65(3H, s), 5,18(2H, s), 7,12-7,18(2H, m), 7,32-7,37(2H, m), 7,54(1H, s a), 7,67(1H, s a).
(A-77-b) Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado a partir del compuesto A-76-b.
Ester metflico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)-3H-imidazol-4-carbonil]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico RMN(CDCla)5:3,71(3H, s), 5,43(2H, s), 6,46(1H, s), 6,81-6,87(2H, m), 7,06-7,10(2H, m), 7,52(1H, s), 7,65(1H, s).
(A-78-a) Segun el metodo del ejemplo A-39 anteriormente mencionado, se sintetizo 4-[1-(4-fluorobencil)-1H- imidazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona a partir del compuesto A-77-a.
Punto de fusion: 224-226°C
Analisis elemental como CisHiaFNaOa
Calc. (%) C, 62,97; H, 5,28; N, 12,24; F, 5,53.
Hallado (%) C, 62,57; H, 5,15; N, 12,02; F, 5,27
RMN(DMSO-da)S: 1,18(6H, d, J=6,7Hz), 3,97(2H, s), 4,25(1H, sec, J=6,7Hz), 5,37(2H, s), 7,21-7,27(2H, m), 7,47- 7,52(2H, m), 8,17(1H, s), 8,48(1H, s).
(A-78-b) Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado a partir del compuesto A-77-b.
4-[3-(4-Fluorobencil)-3H-imidazol-4-carbonil)-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 156-159°C
EM-ESI negativa m/z 342 (M-H)‘ EM-ESI positiva m/z 344 (M+H)+
RMN(DMSO-da)S: 1,17(6H, d, J=6,7Hz), 4,02(2H, s), 4,21(1H, sep, J=6,7Hz), 5,55(2H, s), 7,03(2H, t a), 7,21-7,25 (2H, m), 7,90(1H, s a), 8,11(1H, s a).
Compuesto A-84
4-[5-(4-Fluorobencil)-1H-pirrol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-79) Segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem., 1983, 48, p. 3214), se hizo reaccionar 1-bencenosulfonil1H- pirrol (J. Org. Chem., 1999, 64, p. 3379) (45,0 g, 217 mmoles) con cloruro de 4-fluorobenzoflo (103 g, 651 mmoles) en presencia de complejo de trifluoruro de boro-dietil eter (80,1 ml, 651 mmoles) en cloruro de metileno (360 ml) dando 2-(4-fluorofenil)-N-(5-metilisoxazol-4-il)acetamida (22,55 g, rendimiento: 80%). Se cristalizo el residuo (diisopropileter-n-hexano) dando (1-bencenosulfonil-1H-pirrol-2-il)-(4-fluorofenil)metanona (33 g, rendimiento: 46%).
RMN(CDCh)5: 6,36(1H, dd, J=3,3, 3,6Hz), 6,70(1H, dd, J=1,5, 3,6Hz), 7,08-7,15(2H, m), 7,55-7,70(3H, m), 7,78.
(1H, dd, J=1,5, 3,3Hz), 7,80-7,89(2H, m), 8,00-8,14(2H, m).
(A-80) Segun el metodo de la referencia (Synth. Comm., 1990, 20, p. 1647), se redujo el compuesto A-79 anteriormente mencionado (32,5 g, 98,7 mmoles) mediante complejo de borano-terc-butilamina (51,5 g, 0,59 moles) en presencia de cloruro de aluminio (39,5 g, 0,30 moles) en cloruro de metileno (150 ml). Se purifico el residuo con cromatografia en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:4-1:3) dando 1-bencenosulfonil-2-(4-fluorobencil)-1H-pirrol (26,9 g, rendimiento: 86%).
RMN(CDCl3)5: 4,05(2H, s), 5,81(1H, dd, J=1,5, 3,3Hz), 6,21(1H, t, J=1,5Hz), 6,81-7,01(4H, m), 7,34(1H, dd, J=1,5, 3,3Hz), 7,37-7,44(2H, m), 7,52-7,61(3H, m).
(A-81) A una disolucion en alcohol metflico (400 ml) del compuesto A-80 anteriormente mencionado (26,9 g, 86,5 mmoles), se le anadieron 85 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 5 N, y se agito la mezcla de reaccion durante 6 horas a reflujo. Se enfrio la disolucion a temperatura ambiente, a la que se le anadieron 185 ml de acido clorhidrico 2 N, entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto con disolucion acuosa de Nacl saturada, se seco, entones se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:3) dando 2-(4-fluorobencil)-1H-pirrol (14,5 g, rendimiento: 97%).
RMN(CDCh)5: 3,95(2H, s), 5,97(1H, s), 6,15(1H, dd, J=2,7, 5,7Hz), 6,68(1H, dd, J=2,7, 4,2Hz), 6,94-7,02(2H, m), 7,12-7,19(2H, m), 7,82(1H, s a).
(A-82) Al oxicloruro de fosforo (7,33 ml, 78,6 mmoles) a temperatura ambiente, se le anadio gota a gota DMA(12,5 ml) durante 20 minutos con agitacion, al que se le anadio gota a gota una disolucion en DMA (12,5 ml) del compuesto A-81 anteriormente mencionado (12,5 g, 71,3 mmoles) a temperatura ambiente. Se agito la disolucion a 50°C durante 3 horas, a la que se le anadieron 86 ml de disolucion acuosa de hidroxido de sodio 5 N con enfriamiento con agua helada, a la que se le anadieron 30 ml de acido clorhidrico 6 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua, y disolucion acuosa de Nacl saturada, se seco, entonces se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo con 40 ml de diisopropileter y se separo por filtracion, entonces se lavo con diisopropileter, se seco dando 1-[5-(4-fluorobencil)-1H-pirrol-2-il]etanona (5,65 g, rendimiento: 36%). Se concentro el filtrado a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatografia en columna (acetato de etilo:n- hexano=1:3-1:2) y se recristalizo (diisopropileter) dando 1-[5-(4-fluorobencil)-1H-pirrol-2-il]etanona (3,85 g, rendimiento: 25%).
RMN(CDCh)5: 3,37(3H, s), 3,96(2H, s), 6,00-6,04(1H, m), 6,82-6,86(1H, m), 6,96-7,05(2H, m), 7,12-7,18(2H, m), 9,11(1H, s a).
(A-83) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo ester metflico del acido 4-[5-(4- fluorobencil)-1H-pirrol-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico a partir del compuesto A-82 anteriormente mencionado.
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RMN(CDC^)S: 3,92(3H, s), 4,00(2H, s), 6,10-6,13(1H, m), 6,75(1H, s), 6,97-7,06(3H, m), 7,12-7,19(2H, m), 9,09 (1H, s a).
(A-84) Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se sintetizo 4-[5-(4-fluorobencil)-1H-pirrol-2- carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona a partir del compuesto A-83 anteriormente mencionado.
RMN(DMSO-d6)8:3,00(3H, s), 3,95(2H, s), 4,22(2H, s), 5,97-6,03(1H, m), 7,06-7,16(3H, m), 7,26-7,34(2H, m), 12,00(1H, sa).
Punto de fusion: 221-223°C
Analisis elemental como C17H15FN2O3
Calc. (%) C, 64,96; H, 4,81; N, 8,91; F, 6,04.
Hallado (%) C, 64,87; H, 4,68; N, 8,80; F, 6,10.
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[5-(4-Fluorobencil)-1H-pirrol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(DMSO-d6)S: 1,20(6H, d, J=6,9Hz), 3,95(2H, s), 4,17(2H, s), 4,19-4,31(1H, m), 5,99-6,03(1H, m), 7,07-7,18(3H, m), 7,27-7,35(2H, m), 11,96(1H, s a).
Punto de fusion: 222-224°C
Analisis elemental como C19H19FN2O3
Calc. (%) C, 66,66; H, 5,59; N, 8,18; F, 5,55
Hallado (%) C, 66,66; H, 5,49; N, 8,12; F, 5,62
Compuesto A-89
4-[4-(4-Fluorobencil)-1H-pirrol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-85) Segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem., 1983, 48, p. 3214), se hizo reaccionar 1-bencenosulfonil- 1H-pirrol (J. Org. Chem., 1999, 64, p. 3379) con cloruro de 4-fluorobenzoHo (2,88 ml, 26,5 mmoles) en presencia de
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cloruro de aluminio (3,25 g, 26,5 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) dando una cetona bruta (9,15 g) que se redujo mediante complejo de borano-terc-butilamina (11,6 g, 133 mmoles) en presencia de cloruro de aluminio (8,88 g, 66,6 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) segun el metodo de la referenda (Synth. Comm., 1990, 20, p. 1647). Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:4-1:3) dando 1- bencenosulfonil-3-(4-fluorobencil)-1H-pirrol (4,66 g, rendimiento: 61%).
RMN(CDCl3)S: 3,70(2H, s), 6,10(1H, dd, J=1,5, 3,0Hz), 6,86-7,12(6H, m), 7,46-7,64(3H, m), 7,80-7,85(2H, m).
(A-86) A una suspension en cloruro de metileno (35 ml) de cloruro de aluminio (4,33 g, 32,5 mmoles) a temperatura ambiente, se le anadio gota a gota una disolucion en cloruro de metileno (5 ml) de antudrido acetico (1,66 g, 16,3 mmoles) durante 15 minutos con agitacion, a la que se le anadio gota a gota una disolucion en cloruro de metileno (10 ml) del compuesto A-85 anteriormente mencionado (4,66 g, 14,8 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la disolucion durante 1 hora con enfriamiento con hielo, entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente, a la que se le anadio agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto con una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y una disolucion acuosa de Nacl saturada, entonces se seco y se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo mediante diisopropil eter y n-hexano y se separo por filtracion. Se evaporo el filtrado a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n- hexano=1:3-1:2) y se cristalizo con (diisopropil eter-n-hexano) dando 1-[1-bencenosulfonil-4-(4-fluorobencil)-1H- pirrol-3-il]etanona (3,57 g, rendimiento: 68%).
RMN(CDCl3)S: 2,39(3H, s), 3,98(2H, s), 6,66-6,89 (1H, m), 6,91-7,15(4H, m), 7,52-7,89(6H, m).
(A-87) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo ester metflico del acido 4-[1- bencenosulfonil-4-(4-fluorobencil)-1H-pirrol-3-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico a partir del compuesto A-86
anteriormente mencionado.
RMN(CDCl3)5: 3,93(3H, s), 4,03(2H, s), 6,72-6,74(1H, m), 6,93-7,15(4H, m), 7,53-7,92(6H, m).
(A-88) Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se sintetizo 4-[1-bencenosulfonil-4-(4- fluorobencil)-1H-pirrol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona a partir del compuesto A-87 anteriormente mencionado.
RMN(DMSO-d6)S: 2,99(3H, s), 3,90(2H, s), 4,02(2H, s), 7,00-7,21(6H, m), 7,63-7,82(3H, m), 7,97-8,14 (3H, m).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
4-[1-Bencenosulfonil-4-(4-fluorobencil)-1H-pirrol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(DMSO-d6)S: 1,18(6H, d, J=6,7 Hz), 3,90(2H, s), 3,97(2H, s), 4,16-4,31(1H, m), 7,05-7,15(6H, m), 7,63-7,82 (5H, m), 8,13(2H, s a).
(A-89) Segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem., 1983, 48, p. 3214), se desprotegio el grupo NH protegido del anillo de pirrol del compuesto A-88 anteriormente mencionado mediante hidrolisis dando 4-[4-(4-fluorobencil)-1H- pirrol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
RMN(DMSO-d6)S: 2,99(3H, s), 4,02(2H, s), 4,19(2H, s), 6,54(1H, s), 7,00-7,27(4H, m), 7,62(1H, s), 11,41(1H, s a).
Punto de fusion: 265-267°C
Analisis elemental como C17H15FN2O3 0,1H2O
Calc. (%) C, 64,59; H, 4,85; N, 8,86; F, 6,01.
Hallado (%) C, 64,54; H, 4,72; N, 8,82; F, 5,89.
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[4-(4-Fluorobencil)-1H-pirrol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(DMSO-d6)S: 1,20(6H, d, J=6,7 Hz), 4,02(2H, s), 4,14(2H, s), 4,18-4,32(1H, m), 6,56(1H, s), 7,00-7,26(4H, m), 7,68(1H, s), 11,39(1H, s a).
Punto de fusion: 255-258°C
Analisis elemental como C1gH-igFN2O3 0,2H2O Calc. (%) C, 65,96; H, 5,65; N, 8,10; F, 5,49.
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Hallado (%) C, 66,06; H, 5,45; N, 8,01; F, 5,42.
Compuesto A-92
4-[1-(4-Fluorobencil)-1H-pirrol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-90) Se lavo hidruro de sodio (5 g, 12,5 mmoles) con n-hexano, entonces se seco y se suspendio en dimetilformamida 100 ml, al que se le anadieron 2-acetilpirrol (10,9 g, 10 mmoles) y bromuro de 4-fluorobencilo (20 g, 10,6 mmoles) con enfriamiento con hielo. Entonces se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se anadio a una disolucion de cloruro de amonio. Se extrajo la disolucion con etil eter, entonces se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:10) dando el compuesto objetivo (21:4 g; rendimiento del 99%).
RMN(CDCh)5: 2,41(s, 3H), 5,53(s, 2H), 6,20(dd, 1H, J=3,9Hz, 2,4Hz), 6,90(m, 1H), 6,92-7,02(m, 3H), 7,07-7,12 (m, 2H).
(A-91) A una disolucion en tetrahidrofurano de 40 ml del compuesto A-90 anteriormente mencionado (4,35 g, 20 mmoles), se le anadio gota a gota a -78°C hexametildisilazida de litio (disolucion en tetrahidrofurano1 N, 24 ml). 10 minutos despues, se anadio a la misma ester dimetflico del acido oxalico (2,83 g, 24 mmoles) y se agito a 0°C durante 30 minutos. Se anadio la disolucion a agua helada y se acidifico con acido clorhidrico, entonces se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo con n-hexano dando el compuesto objetivo (5,7 g; rendimiento del 94%).
RMN(CDCla)5: 3,90(s, 3H), 5,60(s, 2H), 6,28(dd, 1H, J=3,9Hz, 2,4Hz), 6,84(s, 1H), 6,95-6,99(m, 3H), 7,07-7,16 (m, 3H).
(A-92) A una disolucion en dioxano de 50 ml del compuesto A-91 anteriormente mencionado (1,0 g, 3,3 mmoles), se le anadieron metilamina (disolucion en alcohol metflico al 40%) y 300 mg de paraformaldehido a temperatura ambiente durante 1 hora con agitacion. Se evaporo el disolvente a presion reducida, a la que se le anadio una disolucion de cloruro de amonio y se extrajo con cloroformo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo en alcohol isopropflico dando 4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirrol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5- dihidropirrol-2-ona (720 mg; rendimiento del 69%).
Punto de fusion: 150-151°C
Analisis elemental como C17H15N2O3F
Calc. (%) C: 64,96 H: 4,81 N: 8,91 F: 6,04
Hallado (%) C: 65,81 H: 4,68 N: 8,74 F: 5,85
RMN(CDCh)5: 3,15(s,3H), 4,32(s,2H), 5,60(s,2H), 6,31(dd,1H,J=4,2Hz, 2,4Hz), 6,91(dd,1H,J=4,2Hz, 1,5Hz), 6,96- 7,16(m,5H).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[1-(4-Fluorobencil)-1H-pirrol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 132°C
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Analisis elemental como C19H19N2O3F
Calc. (%) C 66,66 H: 5,59 N: 8,18 F: 5,55 Hallado (%) C 66,46 H: 5,48 N: 8,14 F: 5,47
RMN(CDCls)8: 1,28(d,6H,J=6,6Hz), 4,25(s,2H), 4,57(m,1H), 5,61(s,2H), 6,32(dd,1H,J=4,2Hz, 2,4Hz), 6,95-7,14(m, 6H).
Compuesto A-98
4-[5-(4-Fluorobencil)oxazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-93) A una disolucion en tetrahidrofurano (20 ml) de t-butoxido de potasio (3,4 g, 30 mmoles), se anadio gota a gota a la misma ester etilico del acido isocianoacetico (3,4 g, 30 mmoles) con enfriamiento con hielo. 10 minutos despues, se anadio gota a gota cloruro del acido 4-fenilacetico (5 g, 29 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito durante 1 hora. Se anadio la disolucion a la disolucion de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, entonces se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:2) dando el compuesto objetivo (4,8 g; rendimiento del 65%).
RMN(CDCh)8: 1,42(t,3H,J=7,1Hz), 4,37(s,2H), 3,92(q,2H,J=7,1Hz), 6,95-7,03(m,2H), 7,23-7,29(m,2H), 7,76(s, 1H).
(A-94) A una disolucion en etanol de 30 ml del compuesto A-93 anteriormente mencionado (4,8 g, 19,3 mmoles), se le anadieron 20 ml de disolucion de hidroxido de litio 1 N a temperatura ambiente durante 1 hora con agitacion, entonces se evaporo la mezcla a presion reducida y se acidifico con acido clorhfdrico 1 N. Se extrajo la disolucion con acetato de etilo, entonces se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo con alcohol isopropflico dando el compuesto objetivo (3,9 g; 91% de rendimiento).
RMN(DMSO-d6)8: 4,38(s,2H), 7,11-7,18(m,2H), 7,28-7,31(m,2H), 8,34(s,1H), 13,20(sa,1H).
(A-95) Segun el metodo del ejemplo A-20 anteriormente mencionado, se sintetizo metoximetilamida del acido 5-(4- fluorobencil)-oxazol-4-carboxnico (4,4 g; 95% de rendimiento) a partir del compuesto A-94 anteriormente mencionado (3,9 g, 17,6 mmoles).
RMN(CDCls)8: 3,42(s,3H), 3,83(s,3H), 4,28(s,2H), 6,95-7,01(m,2H), 7,25-7,34(m,2H), 7,72(s,1H).
(A-96) Segun el metodo del ejemplo A-21 anteriormente mencionado, se sintetizo 1-[5-(4-fluorobencil)oxazol-4- il]etanona (3,5 g; 96% de rendimiento) a partir del compuesto A-95 anteriormente mencionado (4,4 g, 16,7 mmoles).
RMN(CDCls)8: 2,59(s,3H), 4,36(s,2H), 6,95-7,01(m,2H), 7,25-7,34(m,2H), 7,71(s,1H).
(A-97) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo ester metilico del acido 4-[5-(4- fluorobencil)oxazol-4-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (5,37 g; 90% de rendimiento) a partir del compuesto A-96 anteriormente mencionado (4,3 g, 19,6 mmoles).
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RMN(CDCls)5: 3,93(s,3H), 4,43(s,2H), 6,95-7,04(m,2H), 7,26(s,1H), 7,25-7,31(m,2H), 7,77(s,1H).
(A-98) Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se sintetizo 4-[5-(4-fluorobencil)oxazol-4- carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (760 mg; 67% de rendimiento) a partir del compuesto A-97 anteriormente mencionado (1 g, 3,3 mmoles).
RMN(CDCls)5: 3,93(s,3H), 4,14(s,2H), 4,49(s,2H), 6,95-7,04(m,2H), 7,25-7,31(m,2H), 8,14(s,1H).
Punto de fusion: 257°C Analisis elemental como C16H18N2O4F 0,2HCl Calc. (%) C: 59,39 H: 4,11 N: 8,66 F: 5,87 Cl: 2,19 Hallado (%) C: 59,51 H: 4,01 N: 8,65 F: 5,69 Cl: 2,12
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[5-(4-Fluorobencil)oxazol-4- carbonil)-3-hidroxi-1 -isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(CDCls)5: 3,93(s,3H), 4,14(s,2H), 4,49(s,2H), 6,95-7,04(m,2H), 7,25-7,31(m,2H), 8,14(s,1H).
Punto de fusion: 193°C
Analisis elemental como C18H17N2O4F Calc. (%) C: 62,79 H: 4,98 N: 8,14 F: 5,52
Hallado (%) C: 62,73 H: 4,91 N: 8,14 F: 5,42
Compuesto A-102
4-[1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-99) A una disolucion en N,N-dimetilformamida (20 ml) de 4-bromopirazol (5,0 g, 34,0 mmoles) a 0°C, se le anadio hidruro de sodio (60%) (2,04 g, 51,0 mmoles), entonces se agito la mezcla durante 20 minutos, a la que se le anadio bromuro de 4-fluorobencilo (5,1 ml, 40,8 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertio la disolucion en agua helada, entonces se extrajo con eter, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo=8/1) dando 4-bromo1-(4-fluorobencil)-1H- pirazol (7,42 g, rendimiento: 86%).
(A-100) Se hizo reaccionar una mezcla del compuesto A-99 anteriormente mencionado (1,28 g, 5,00 mmoles), acido acetico-paladio (34 mg, 0,150 mmoles), 1,3-difenilfosfinopropano (136 mg, 0,330 mmoles), butilvinileter (3,24 ml, 25,0 mmoles) y carbonato de potasio (829 mg, 6,00 mmoles) en una disolucion de N,N-dimetilformamida (12,5 ml) y agua(3 ml) en un tubo protegido a 100°C durante 24 horas. Se enfrio la disolucion, entonces se vertio en acido clorhfdrico al 5% y se agito durante 30 minutos, a la que se le anadio una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo=2/1) dando 1-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4- il]etanona (555 mg, rendimiento: 51%).
RMN(CDCls)5:2,41(3H, s), 5,28(2H, s), 7,01-7,09(2H, m), 7,21-7,28(2H, m), 7,85(1H, s), 7,93(1H, s).
(A-101) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo ester metflico del acido 4-[1-(4-
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fluorobencil)-1H-pirazol-4-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (1,08 g, rendimiento: 77%) a partir del compuesto A-100 anteriormente mencionado (1,00 g, 4,59 mmoles).
RMN(CDCla)8: 3,92(3H, s), 5,31(2H, s), 6,67(1H, s), 7,03-7,12(2H, m), 7,23-7,28(2H, m), 7,94(1H, s), 8,02(1H, s).
(A-102) Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se sintetizo 4-[1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4- carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona (122 mg, rendimiento: 36%) a partir del compuesto A-101 anteriormente mencionado (304 mg, 1,00 mmol).
Punto de fusion: 129,5-131°C
Analisis elemental como C18H18FN3O3
Calc. (%) C, 62,97; H, 5,28; N, 12,24; F, 5,53.
Hallado (%) C, 62,96; H, 5,22; N, 12,22; F, 5,49
RMN(CDCla)8: 1,30(6H, d, J=6,7Hz), 4,22(2H, s), 4,56(1H, sep, J=6,7Hz), 5,33(2H, s), 7,03-7,12(2H, m), 7,23-7,31 (2H, m), 7,97(1H, s), 8,05(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
(4-1) 4-[1-(4-Fluorobencil)-1H-pirazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 150-151°C
Analisis elemental como C16H14FN3O3
Calc. (%) C, 60,95; H, 4,48; N, 13,33; F, 6,03.
Hallado (%) C, 60,73; H, 4,38; N, 13,25; F, 6,00
RMN(CDCl3)5: 3,18(3H, s), 4,29(2H, s), 5,33(2H, s), 7,03-7,13(2H, m), 7,24-7,31(2H, m), 7,92(1H, s), 8,01(1H, s). Compuesto A-107
4-[2-(4-Fluorobencil)oxazol-5-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-103) A una disolucion en dioxano (30 ml) de ester etflico del acido 2-(4-fluorobencil)oxazol-5-carboxflico (10 g,
40,1 mmoles) que se preparo segun el metodo de la referencia (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, p. 2673), se le anadio disolucion acuosa de hidroxido de litio1 N (48 ml, 48,0 mmoles) durante 3 minutos a 0°C. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se anadio acido clorhfdrico 1 N (55 ml, 55,0 mmoles) y se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo usando diisopropil eter y hexano dando acido 2-(4-fluorobencil)oxazol-5-carboxflico (8,50 g, rendimiento: 95%).
RMN(CDCl3)5: 4,19(2H, s), 7,00-7,08(2H, m), 7,25-7,34(2H, m), 7,80(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado usando ester etflico del acido 2- (4-fluorobencil)oxazol-4-carboxflico que se preparo segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem., 1996, 61, p.
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(A-104) Segun el metodo del ejemplo A-20 anteriormente mencionado, se sintetizo metoximetilamida del acido 2-(4- fluorobencil)oxazol-5-carbox^lico (955 mg, rendimiento: 76%) a partir del compuesto A-103 anteriormente mencionado (1,0 g, 4,70 mmoles).
RMN(CDCl3)S: 3,33(3H, s), 3,74(3H, s), 4,16(2H, s), 6,97-7,06(2H, m), 7,25-7,34(2H, m), 7,60(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. Metoximetilamida del acido 2- (4-fluorobencil)oxazol-4-carboxflico
RMN(CDCl3)5: 3,37(3H, s), 3,73(3H, s), 4,14(2H, s), 6,96-7,05(2H, m), 7,25-7,33(2H, m), 8,08(1H, s).
(A-105) Segun el metodo del ejemplo A-21 anteriormente mencionado, se sintetizo 1-[2-(4-fluorobencil)oxazol-5- il]etanona (7) (730 mg, rendimiento: 92%) a partir del compuesto A-104 anteriormente mencionado (950 mg, 3,60 mmoles).
RMN(CDCl3)S: 2,46(3H, s), 4,16(2H, s), 6,69-7,08(2H, m), 7,25-7,33(2H, m), 7,68(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 1-[2-(4-Fuorobencil)oxazol-4-il]etanona
RMN(CDCl3)S: 2,51(3H, s), 4,12(2H, s), 6,98-7,06(2H, m), 7,24-7,31(2H, m), 8,11(1H, s).
(A-106) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo ester metflico del acido 4-[2-(4- fluorobencil)oxazol-5-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (1,43 g, rendimiento: 86%) a partir del compuesto A-105 anteriormente mencionado (1,20 g, 5,48 mmoles).
RMN(CDCl3)S: 3,94(3H, s), 4,19(2H, s), 6,80(1H, s), 7,00-7,09(2H, m), 7,26-7,34(2H, m), 7,83(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. Ester metflico del acido 4-[2-(4- fluorobencil)oxazol-4-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
(A-107) Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se sintetizo 4-[2-(4-fluorobencil)oxazol-5- carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona (256 mg, rendimiento: 75%) a partir del compuesto anteriormente mencionado (8) (305 mg,1,00 mmol).
Punto de fusion: 174-178°C
Analisis elemental como C18H17FN2O4
Calc. (%) C, 62,79; H, 4,98; N, 8,14; F, 5,52.
Hallado (%) C, 62,41; H, 4,89; N, 7,98; F, 5,33.
RMN(CDCl3)S: 1,25(6H, d, J=6,8Hz), 4,10(2H, s), 4,23(2H, s), 4,54(1H, sep, J=6,8Hz), 7,03-7,12(2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,95(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
4-[2-(4-Fluorobencil)oxazol-4-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 154-155°C
RMN(CDCl3)5: 1,26(6H, d, J=6,8Hz), 4,05(2H, s), 4,22(2H, s), 4,54(1H, sep, J=6,8Hz), 7,03-7,12(2H, m), 7,25-7,32 (2H, m), 8,27(1H, s).
Compuesto A-111
4-[5-(4-Fluorobencil)tiofen-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-108) A una disolucion en tetrahidrofurano (25 ml) de 2-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)tiofeno (2,0 g, 11,8 mmoles) a -78°C, se le anadio gota a gota una disolucion de hexano-n-butil-litio1,55 M (9,1 ml, 14,1 mmoles) durante 10 minutos. Se agito la mezcla a -78°C durante 1 hora, entonces se anadio una disolucion en tetrahidrofurano (5 ml) de p-fluorobenzalde^do (2,2 g, 17,7 mmoles) y se agito durante 15 minutos, a la que se le anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada. Se extrajo la disolucion con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano/acetato de etilo=3/1) dando alcohol (4-fluorofenilH5-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-il]mefilico (3,20 g, rendimiento: 92%).
(A-109) A una disolucion en acetonitrilo (30 ml) de yoduro de sodio (7,85 g, 52,4 mmoles), se le anadio clorotrimetilsilano (6,7 ml, 52,4 mmoles) a 0°C, a la que se le anadio una disolucion en acetonitrilo (10 ml) del compuesto A-108 anteriormente mencionado (3,08 g,10,5 mmoles) y se agito durante 1 hora. Se anadieron el bicarbonato de sodio saturado y la disolucion acuosa de tiosulfato de sodio 0,5 M a la mezcla de reaccion y se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano/acetato de etilo=3/1) dando 1-[5-(4-fluorobencil)tiofen-2- il]etanona (1,34 g, rendimiento: 55%).
RMN (CDCls)5: 2,50(3H, s), 4,13(2H, s), 6,81(1H, d, J=3,8Hz), 6,97-7,05(2H, m), 7,16-7,24(2H, m), 7,53(1H, d, J=3,8Hz).
(A-110) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo ester mefilico del acido (4-[5-(4- fluorobencil)tiofen-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (1,27 g, rendimiento: 76%) a partir del compuesto A-109 anteriormente mencionado (1,23 g, 5,26 mmoles).
RMN(CDCls)5: 3,93(3H, s), 4,17(2H, s), 6,85(1H, s), 6,88(1H, d, J=3,9Hz), 6,98-7,07(2H, m), 7,17-7,24(2H, m), 7,69(1H, d, J=3,9Hz).
(A-111) Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se sintetizo 4-[5-(4-fluorobencil)tiofen-2- carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona (181 mg, rendimiento: 50%) a partir del compuesto A-110 anteriormente mencionado (320 mg,1,00 mmol).
Punto de fusion: 138-139°C
RMN(CDCls)5: 1,30(6H, d, J=6,8Hz), 4,19(2H, s), 4,28(2H, s), 4,58(1H, sep, J=6,8Hz), 6,91(1H, d, J=3,9Hz), 7,00- 7,07(2H, m), 7,19-7,25(2H, m), 7,64(1H, d, J=3,9Hz).
Compuesto A-115
4-[2-(4-Fluorobencil)-2H-pirazol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-112) A una suspension en dimetilformamida (57 ml) de hidruro de sodio (60% de pureza, 3,23 g, 80,7 mmoles), se le anadio gota a gota la disolucion en dimetilformamida (5 ml) de pirazol (5,00 g, 73,4 mmoles). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces a la que se le anadio una disolucion en dimetilformamida (5 ml) de bromuro de 4-fluorobencilo (14,6 g, 77,1 mmoles) y se agito durante 1 hora. Se vertio la mezcla en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando un producto bruto de 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol (14,2 g, rendimiento: 100%).
RMN(CDCl3)8: 5,29(2H, s), 6,29(1H, dd, J=1,8Hz, 2,1Hz), 7,00-7,05(2H, m), 7,17-7,21(2H, m), 7,38(1H, d, J=2,1Hz), 7,55(1H, d, J=1,8Hz).
(A-113) A una disolucion en tetrahidrofurano (35 ml)-dietil eter (23 ml) del compuesto A-112 anteriormente mencionado (2,00 g, 11,4 mol), se le anadio n-butil-litio(7,90 ml, 12,5 mmoles, disolucion en hexano 1,59 M) a -78°C, entonces se agito la mezcla durante 1,5 horas, a la que se le anadio anhfdrido acetico (2,32 g, 22,7 mmoles). Se agito la mezcla durante 1 hora con enfriamiento con hielo, entonces se anadio disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) dando 1-[2-(4- fluorobencil)-2H-pirazol-3-il]etanona (700 mg, rendimiento: 28%).
RMN(CDCl3)8: 4,50(3H, s), 5,71(2H, s), 6,87(1H, d, J=2,1Hz), 6,95-7,00(2H, m), 7,24-7,29(2H, m), 7,55(1H, d, J=2,1Hz).
(A-114) A una disolucion en tetrahidrofurano (8 ml) del compuesto A-113 anteriormente mencionado (1,00 g, 4,58 mmoles), se le anadio gota a gota hexametildisilazano de litio (5,50 ml, 5,50 mmoles, disolucion en tetrahidrofurano 1,0 M) a -78°C durante 10 minutos con agitacion, a la que se le anadio ester dietflico del acido oxalico (804 mg, 5,50 mmoles). Se agito la mezcla a 0°C durante 1 hora, entonces se anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio, luego se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal con isopropil eter dando ester etflico del acido 4-[2-(4-fluorobencil)-2H-pirazol-3-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (754 mg, rendimiento: 52%).
RMN(CDCl3)8: 1,40(3H, q, J=6,9Hz), 4,39(2H, q, J=6,9Hz), 5,78(2H, s), 6,82(1H, s), 6,96-7,01(3H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,61(1H, d, J=2,1Hz), 14,24(1H, a).
(A-115) A una disolucion en dioxano (13 ml) del compuesto A-114 anteriormente mencionado (318 mg, 1,00 mmoles), se le anadieron metilamina (2,20 mmoles, disolucion en etanol al 40%) y paraformaldehndo (90 mg). Se agito la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y se diluyo con disolucion acuosa de cloruro de amonio y cloroformo. Se separo por filtracion un producto insoluble, entonces se extrajo el filtrado con cloroformo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se recristalizo el cristal bruto en acetona-isopropileter dando 4-[2-(4- fluorobencil)-2H-pirazol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (161 mg, rendimiento: 51%).
Punto de fusion: 179-181°C
Analisis elemental como C16H14FN2O3
Calc. (%) C, 60,95; H, 4,48; N, 13,33; F, 6,03.
Hallado (%) C, 60,86; H, 4,24; N, 13,28; F, 5,78.
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Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
4-[2-(4-Fluorobencil)-2H-pirazol-3-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona (199 mg, rendimiento: 58%)
Punto de fusion: 170-171°C
Analisis elemental como C18H18FN3O3
Calc. (%) C, 62,97; H, 5,28; N, 12,24; F, 5,58.
Hallado (%) C, 62,95; H, 5,00; N, 12,25; F, 5,59.
RMN(CDCl3)5: 1,29(6H, d, J=6,9Hz), 4,20(2H, s), 4,51-4,60(1H, m), 5,77(2H, s), 6,88(1H, d, J=2,1Hz), 6,96-7,02(2H, m), 7,25-7,30(2H, m), 7,65(1H, d, J=2,1Hz)
Compuesto A-124
4-[5-(4-Fluorobencil)furan-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-116) A una disolucion en dietilformamida (0,5 ml)-cloruro de metileno (200 ml) de acido furan-3-carboxflico (20,0 g, 178 mmoles), se le anadio gota a gota cloruro de oxalilo (24,9 g, 196 mmoles). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporo a presion reducida. Se disolvio el residuo en cloruro de metileno (200 ml), al que se le anadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (20,8 g, 214 mmoles) y trietilamina (43,2 g, 427 mmoles) a 0°C. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se anadio agua, que se extrajo con cloroformo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando un producto bruto de metoximetilamida del acido furan-3-carboxflico (31,3 g).
RMN(CDCl3)5: 3,34(3H, s), 3,72(3H, s), 6,87-6,88(1H, m), 7,42-7,43(1H, m), 8,03-8,04(1H, m).
(A-117) A una disolucion en tetrahidrofurano (300 ml) del producto bruto A-116 anteriormente mencionado (31,3 g), se le anadio bromuro de metilmagnesio (214 ml, 214 mmoles, disolucion en tetrahidrofurano 1 M) a -50°C. Se agito la mezcla a 0°C durante 2 horas, a la que se le anadio bromuro de metilmagnesio (70 ml, 70 mmoles, disolucion en tetrahidrofurano 1 M) y se agito durante 2 horas. Se anadio acido clorhidrico 2 N (200 ml) a la mezcla, que se extrajo con dietil etery se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando 3-acetilfurano (15,9 g, rendimiento: 81%).
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(A-118) Se sometio a reflujo una mezcla del compuesto A-117 anteriormente mencionado (15,9 g, 144 mmoles), acido p-toluenosulfonico monohidratado (1,69 g, 8,90 mmoles) y etilenglicol (55,2 g, 890 mmoles) en benceno (500 ml) durante 16 horas retirando el agua producida. Entonces, se anadio disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando 2- furan-3-il-2-metil[1,3]-dioxolano (20,9 g, rendimiento: 94%).
RMN(CDCla)5: 1,67(3H, s), 3,89-4,05(4H, m), 6,36-6,37(1H, m), 7,36-7,37(1H, m), 7,41-7,42(1H, m).
(A-119) A una disolucion en tetrahidrofurano (200 ml) del compuesto A-118 anteriormente mencionado (19,8 g, 128 mmoles), se le anadio n-butil-litio (90,0 ml, 141 mmoles, disolucion en hexano 1,59 M) a -78°C y se agito la mezcla a 0°C durante 30 minutos. Entonces se anadio clorotrimetilsilano (15,3 g, 141 mmoles) a -78°C, que se agito a 0°C durante 30 minutos, a la que se le anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con dietil eter, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando trimetil[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)furan-2-il]silano (26,7 g, rendimiento: 92%).
RMN(CDCl3)5: 0,30(9H, s), 1,63(3H, s), 3,81-4,02(4H, m), 6,39(1H, d, J=1,8Hz), 7,51(1H, d, J=1,8Hz).
(A-120) A una disolucion en tetrahidrofurano (130 ml) del compuesto A-119 anteriormente mencionado (26,7 g, 118 mmoles), se le anadio n-butil-litio (89 ml, 142 mmoles, disolucion en hexano 1,59 M) a -78°C y se agito la mezcla a 0°C durante 30 minutos, a la que se le anadio una disolucion en tetrahidrofurano (60 ml) de p-fluorobenzaldehndo (17,6 g, 142 mmoles) a -78°C. A la mezcla se le anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio a temperatura ambiente, entonces se extrajo con dietil eter, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) dando alcohol (4-fluorofenil)-[4-(2- metil[1,3]dioxolan-2-il)-5-trimetilsilanilfuran-2-il]metilico (18,3 g, rendimiento: 49%).
RMN(CDCl3)5: 0,29(9H, S), 1,57(3H, s), 3,78-3,99(4H, m), 5,76(1H, m), 6,02(1H, s), 7,03-7,09(2H, m), 7,41-7,46 (2H, m).
(A-121) Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (8 ml, 8 mmoles, disolucion en tetrahidrofurano 1 M) al compuesto A- 120 anteriormente mencionado (762 mg, 2,17 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml), entonces se agito la mezcla a 60°C durante 30 minutos. Se diluyo la disolucion con dietil eter, que se lavo con acido clorhfdrico 1 N, agua y disolucion acuosa de Nacl saturada, sucesivamente, entonces se seco y se evaporo a presion reducida dando alcohol (4-fluorofenil)-[4-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)furan-2-il]metilico (561 mg, rendimiento: 93%).
RMN(CDCla)5:1,61(3H, s), 3,86-4,03(4H, m), 5,76(1H, s), 6,06-6,07(1H, m), 7,04-7,09(2H, m), 7,37-7,44(3H, m).
(A-122) Se agito una mezcla de yoduro de sodio (1,90 g, 12,7 mmoles) y clorotrimetilsilano (1,39 g, 12,7 mmoles) en acetonitrilo (7 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos, a la que se le anadio el compuesto A-121 anteriormente mencionado (709 mg, 2,55 mmoles) a 0°C, entonces se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron a la misma agua y disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N sucesivamente, que se extrajo con dietil eter, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) dando 3-acetil-5-(4-fluorobencil)furano (307 mg, rendimiento: 55%).
RMN(CDCl3)S: 2,39(3H, s), 3,93(2H, s), 6,36(1H, d, J=0,9Hz), 6,79-7,03(2H, m), 7,16-7,21(2H, m), 7,26(1H, d, J=0,9Hz).
(A-123) Se anadio hexametildisilazano de litio (4,30 ml, 4,30 mmoles, disolucion en tetrahidrofurano 1 M) al compuesto A-122 anteriormente mencionado (773 mg, 3,54 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78°C, entonces se agito la mezcla durante 10 minutos. Se anadio ester dietflico del acido oxalico (621 mg, 4,25 mmoles) a -30°C, que se agito durante 30 minutos, al que se le anadio agua y acido clorhfdrico 1 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal bruto con diisopropil eter dando ester etflico del acido 4-[5-(4-fluorobencil)furan-3-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (689 mg, rendimiento: 61%).
RMN(CDCl3)S: 1,39(3H, t, J=7,2Hz), 3,96(2H, s), 4,37(2H,q, J=7,2Hz), 6,40(1H, d, J=0,9Hz), 6,62(1H, s), 6,99-7,04 (2H, m), 7,17-7,22(2H, m), 8,03(1H, d, J=0,9Hz).
(A-124) A una disolucion en dioxano (8 ml) del compuesto A-123 anteriormente mencionado (200 mg, 0,628 mmoles), se le anadieron metilamina (1,38 mmoles, disolucion en etanol al 30%) y paraformaldehido (57 mg) sucesivamente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se diluyo con disolucion acuosa de cloruro de amonio y cloroformo. Se elimino mediante filtracion el producto insoluble, entonces se extrajo el filtrado con cloroformo, se lavo con acido clorhfdrico 1 N, agua y disolucion acuosa de Nacl saturada sucesivamente. Se evaporo la mezcla a presion reducida, entonces se cristalizo el residuo en acetona-diisopropil eter dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-3-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (56 mg, rendimiento: 28%).
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Analisis elemental como C17H14FNO4 Calc. (%) C, 64,76; H, 4,48; N, 4,44; F, 6,03.
Hallado (%) C, 64,54; H, 4,48; N, 4,41; F, 6,03.
RMN(CDCls)5: 3,17(3H, s), 3,98(2H, s), 4,24(2H, s), 6,43(1H, s), 6,99-7,05(2H, m), 7,18-7,23(2H, m), 7,98(1H, s). Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-3-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona (87 mg, rendimiento: 43%) Punto de fusion: 162-164°C Analisis elemental como C-19H-18FNO4
Calc. (%) C, 66,46; H, 5,28; N, 4,08; F, 5,53.
Hallado (%) C, 66,42; H, 5,30; N, 3,96; F, 5,53.
RMN(CDCls)5: 1,29(6H, d, J=6,9Hz), 3,98(2H, s), 4,17(2H, s), 4,51-4,60(1H, m), 6,46(1H, d, J=0,9Hz), 6,98-7,04(2H, m), 7,18-7,23(2H, m), 8,03(1H, d, J=0,9Hz).
Compuesto A-130
4-[4-(4-Fluorobencil)oxazol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-125) A una disolucion en cloruro de metileno (100 ml) de acido 4-fluorofenilacetico (10,0 g, 64,9 mmoles) y dimetilformamida (0,5 ml), se le anadio gota a gota cloruro de oxalilo (9,06 g, 71,4 mmoles) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1 hora, que se evaporo a presion reducida. Se destilo el residuo dando cloruro de (4- fluorofenil)acetilo (8,44 g, rendimiento: 75%).
Punto de ebullition: 80°C/15 mmHg
(A-126) Se anadio N,N-nitrosometilurea (10,1 g, 97,8 mmoles) a una disolucion acuosa de hidroxido de potasio al 50% (40 ml)-dietil eter (250 ml), entonces se anadio la fase de eter amarilla al compuesto A-125 anteriormente mencionado (8,44 g, 48,9 mmoles) en dietil eter (80 ml) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se enfrio la disolucion a -30°C, a la que se le anadio bromuro de hidrogeno al 48% (50 ml), que luego se agito a -30°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolucion se le anadio agua, que luego se extrajo con dietil eter, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando 1-bromo-3-(4-fluorofenil)propan-2-ona (6,52 g, rendimiento: 58%).
RMN(CDCls)5: 3,91(2H, s), 3,94(2H, s), 7,01-7,07(2H, m), 7,18-7,22(2H, m).
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(A-127) Se agito una mezcla en disolucion del compuesto A-126 anteriormente mencionado (6,52 g, 28,2 mmoles) y
2-metilacrilamida (5,28 g, 62,1 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 3 dfas a 100°C. A la disolucion se le anadio agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo) dando 4-(4-fluorobencil)-2-isopropeniloxazol (5,68 g, rendimiento: 93%).
RMN(CDCl3)S: 2,15-2,16(3H, m), 3,86(2H, s), 5,35-5,36(1H, m), 5,91-5,92(1H, m), 6,97-7,03(2H, m), 7,15-7,16 (1H, m), 7,22-7,24(2H, m).
(A-128) A una disolucion en dioxano (110 ml)-agua (110 ml) del compuesto A-127 anteriormente mencionado (5,68 g, 26,1 mmoles), se le anadieron tetroxido de osmio al 5% (0,44 ml) y acido peryodico de sodio (11,2 g, 52,5 mmoles) a temperatura ambiente durante 20 minutos con agitacion. Se diluyo la disolucion con agua, entonces se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=4:1) dando 1-[4-(4-fluorobencil)oxazol-2- il]etanona (2,26 g, rendimiento: 40%).
RMN(CDCl3)S: 2,65(3H, m), 3,92(2H, s), 6,99-7,05(2H, m), 7,22-7,24(2H, m), 7,43(1H, m).
(A-129) A una disolucion en tetrahidrofurano (2,5 ml) del compuesto A-128 anteriormente mencionado (110 mg, 0,50 mmoles), se le anadio gota a gota hexametildisilazano de litio (0,60 mmoles, disolucion en tetrahidrofurano 1 M) a -78°C, entonces se agito la mezcla durante 30 minutos, a la que se le anadio a una disolucion en tetrahidrofurano (1 ml) de ester de acetato de imidazol-1-iloxoetilo (101 mg, 0,60 mmoles) que se sintetizo segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem., 1981, 46, 211-213). Se agito la mezcla a -78°C durante 1 hora, a la que se le anadio acido clorhndrico 2 N-agua helada, que se extrajo con dietil eter, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando ester etflico del acido 4-[4-(4-fluorobencil)oxazol-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (152 mg, rendimiento: 95%).
RMN(CDCl3)5: 1,41(3H, t, J=7,2Hz), 3,95(2H, s), 4,40(2H, q, J=7,2Hz), 6,99-7,05(2H, m), 7,22-7,26(3H, m), 7,51- 7,52(1H, m).
(A-130) A una disolucion en dioxano (8 ml) del compuesto A-129 anteriormente mencionado (199 mg, 0,623 mmoles), se le anadieron metilamina (1,37 mmoles, disolucion en etanol al 40%) y paraformaldel'ndo (56 mg), entonces se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyo la disolucion con disolucion acuosa de cloruro de amonio y cloroformo, sucesivamente. Se separo por filtracion el producto insoluble, entonces se extrajo el filtrado con cloroformo. Se lavo el extracto con acido clorhfdrico 1 N, agua y disolucion acuosa de Nacl saturada, sucesivamente. Se evaporo el disolvente a presion reducida, entonces se cristalizo el residuo en alcohol isopropflico dando 4-[4-(4-fluorobencil)oxazol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (36 mg, rendimiento: 18%).
Punto de fusion: 209-210°C
Analisis elemental como C16H13FN2O4
Calc. (%) C, 60,76; H, 4,14; N, 8,86; F, 6,01.
Hallado (%) C, 60,63; H, 4,13; N, 8,64; F, 5,91.
RMN(CDCl3)S: 3,16(3H, s), 3,99(2H, s), 4,14(2H, s), 7,02-7,08(2H, m), 7,23-7,27(2H, m), 7,67(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
4-[4-(4-Fluorobencil)oxazol-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona (48 mg, rendimiento: 29%) Punto de fusion: 184,5-185,5°C Analisis elemental como C18H17FN2O4
Calc. (%) C, 62,79; H, 4,98; N, 8,14; F, 5,52.
Hallado (%) C, 62,70; H, 4,78; N, 8,26; F, 5,43.
RMN(CDCl3)S: 1,27(6H, d, J=6,6Hz), 3,99(2H, s), 4,10(2H, s), 4,51-4,60(1H, m), 7,02-7,08(2H, m), 7,22-7,27(2H, m), 7,68(1H, m).
Compuesto A-137
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(A-131) Se anadieron gota a gota sucesivamente 2-acetilfurano (11,0 g, 100 mmoles) y bromo (32,0 g, 200 mmoles) a cloruro de aluminio (33,3 g, 250 mmoles) a temperatura ambiente, entonces se agito la mezcla durante 10 minutos. Se vertio la disolucion en hielo-acido clorhidrico al 37%, que entonces se extrajo con dietil eter, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en gel de silice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) dando 2-acetil-4,5-dibromofurano (20,9 g, rendimiento: 78%).
RMN(CDCls)8: 2,46(3H, s), 7,17(1H, s).
(A-132) Se irradio el compuesto A-131 anteriormente mencionado (7,00 g, 26,1 mmoles) en dietil eter (3,5 l) a 0°C durante 2 horas, que luego se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en gel de silice (n-hexano:acetato de etilo=9:1) dando 2-acetil-4-bromofurano (2,03 g, rendimiento: 41%).
RMN(CDCls)8: 2,47(3H, s), 7,18(1H, d, J=0,6Hz), 7,59(1H, d, J=0,6Hz).
(A-133) Se sometio a reflujo una mezcla del compuesto A-132 anteriormente mencionado (1,80 g, 9,52 mmoles), etilenglicol (3,00 g, 47,6 mmoles) y acido p-toluenosulfonico (91 mg, 0,475 mmoles) en benceno(100 ml) durante 5 horas retirando el agua producida. Se diluyo la disolucion con dietil eter, entonces se lavo con agua, disolucion acuosa de Nacl saturada, sucesivamente. Se seco la mezcla y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano:acetato de etilo=9:1) dando 2-(4-bromofuran-2-il)-2- metil[1,3]dioxolano (1,96 g, rendimiento: 88%).
RMN(CDCls)8: 1,70(3H, s), 3,95-4,08(4H, m), 6,38(1H, d, J=0,9Hz), 7,37(1H, d, J=0,9Hz).
(A-134) A una disolucion en tetrahidrofurano (30 ml) del compuesto A-133 anteriormente mencionado (1,50 g, 6,44 mmoles), se le anadio gota a gota n-butil-litio (4,45 ml, 7,08 mmoles, disolucion en hexano 1,59 M) a -78°C. Se agito la mezcla a -78°C durante 10 minutos, a la que luego se le anadio una disolucion en tetrahidrofurano (8 ml) de p- fluorobenzaldehido (959 mg, 7,73 mmoles) y se agito durante 1,5 horas. A la disolucion se le anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en gel de silice (n-hexano:acetato de etilo=2:1) dando alcohol (4-
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RMN(CDCl3)S: 1,69(3H, s), 3,98-4,04(4H, m), 5,72(1H, s), 6,25(1H, d, J=0,9Hz), 7,02-7,05(2H, m), 7,22(1H, d, J=0,9Hz), 7,35-7,40(2H, m).
(A-135) A una disolucion en acetonitrilo (20 ml) de yoduro de sodio (2,35 g, 15,7 mmoles) se le anadio clorotrimetilsilano (1,71 g, 15,7 mmoles), que luego se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se le anadio una disolucion en acetonitrilo (20 ml) del compuesto A-134 anteriormente mencionado (876 mg, 3,15 mmoles) con enfriamiento con hielo, que se agito durante 30 minutos, a la que se le anadio disolucion acuosa hidroxido de sodio 1 N, entonces se extrajo con dietil eter. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) dando 1-[4-(4- fluorobencil)furan-2-il]etanona (299 mg, rendimiento: 44%).
RMN(CDCl3)S: 2,43(3H, s), 3,77(2H, s), 6,97-7,02(3H, m), 7,13-7,18(2H, m), 7,35(1H, d, J=0,9Hz).
(A-136) A una disolucion en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto A-135 anteriormente mencionado (299 mg, 1,37 mmoles), se le anadio gota a gota hexametildisilazano de litio (1,64 ml, 1,64 mmoles, disolucion en tetrahidrofurano 1 M) a -78°C, entonces se agito la mezcla a-78°C durante 10 minutos. Se anadio ester dietflico del acido oxalico (240 mg, 1,64 mmoles) a -30°C y se agito durante 1 hora, a la que se le anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida dando ester etflico del acido 4-[4-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (436 mg, rendimiento: 100%).
RMN(CDCl3)5: 1,40(3H, t, J=6,9Hz), 3,80(2H, s), 4,38(2H, q, J=6,9Hz), 6,88(1H, d, J=1,4Hz), 6,99-7,04(2H, m), 7,14- 7,19(3H, m), 7,44(1H, a).
(A-137) A una disolucion en dioxano (8 ml) del compuesto A-136 anteriormente mencionado (200 mg, 0,628 mmoles), se le anadieron sucesivamente metilamina (1,38 mmoles, disolucion en etanol al 40%) y paraformaldel'ndo (57 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1 hora. Se diluyo la disolucion con disolucion acuosa de cloruro de amonio y cloroformo, entonces se separo por filtracion el producto insoluble, y se extrajo el filtrado con cloroformo. Se lavo el extracto con acido clorhndrico 1 N, agua, disolucion acuosa de Nacl saturada, sucesivamente, que se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el residuo en alcohol isopropflico dando 4-[4-(4-fluorobencil)furan-2- carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (72 mg, rendimiento: 36%).
Punto de fusion: 143-145°C
Analisis elemental como C17H14FNO4
Calc. (%) C, 64,76; H, 4,48; N, 4,44; F, 6,03.
Hallado (%) C, 64,56; H, 4,59; N, 4,35; F, 5,95.
RMN(CDCl3)5: 3,17(3H, s), 3,81(2H, s), 4,42(2H, s), 6,99-7,04(2H, m), 7,14-7,19(2H, m), 7,22(1H, s), 7,43(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 4-[4-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona (26 mg, rendimiento: 36%)
Punto de fusion: 148-150°C Analisis elemental como C19H18FNO4 Calc. (%) C, 66,46; H, 5,28; N, 4,08; F, 5,53.
Hallado (%) C, 66,11; H, 5,23; N, 4,10; F, 5,37.
RMN(CDCl3)5: 1,29(6H, d, J=6,6Hz), 3,81(2H, s), 4,36(2H, s), 4,54-4,63(1H, m), 6,98-7,04(2H, m), 7,14-7,19(2H, m), 7,23(1H, a), 7,44(1H, d, J=0,9Hz).
Compuesto A-141
3-Hidroxi-1-isopropil-4-[5-(2-metoxibencil)furan-2-carbonil]-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-138) A una disolucion en tetrahidrofurano (25 ml) de 2-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)furano (2,50 g, 16,2 mmoles), se le anadio gota a gota una disolucion en hexano-n-butil-litio1,58 M (11,3 ml, 17,9 mmoles) durante 10 minutos a -78°C, entonces se agito la disolucion durante 1 hora a -30°C. Se anadio una disolucion en tetrahidrofurano (20 ml) de o-isopropoxibenzaldehido (2,06 g, 18,7 mmoles) a -78°C y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 20 minutos, a la que se le anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo, entonces se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo=3/1) dando alcohol (2-metoxifenil)-[5-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)furan-2-il]metflico (3,97 g, rendimiento: 77%).
(A-139) A una disolucion en acetonitrilo (40 ml) de yoduro de sodio (4,65 g, 31,1 mmoles), se le anadio clorotrimetilsilano (3,90 ml, 31,1 mmoles) a 0°C, a la que se le anadio una disolucion en acetonitrilo (20 ml) del compuesto A-138 anteriormente mencionado (3,95 g, 12,5 mmoles). A la mezcla de reaccion se le anadieron bicarbonato de sodio saturado y una disolucion acuosa de tiosulfato de sodio 0,5 M, que luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo=8/1) dando 1-[5-(2-metoxibencil)furan-2- il]etanona (1,82 g, rendimiento: 57%).
RMN(CDCh)5: 2,43(3H, s), 3,82(3H, s), 4,04(2H, s), 6,05(1H, d, J=3,6Hz), 6,87-6,94(2H, m), 7,08(1H, d, J=3,6Hz), 7,15(1H, dd, J=7,4, 1,7Hz), 7,25(1H, td, J=7,8, 1,4Hz).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
1-(5-Benzo[1,3]dioxol-4-ilmetilfuran-2-il)etanona
RMN(CDCh)8: 2,43(3H, s), 4,01(2H, s), 5,96(2H, s), 6,15(1H, d, J=3,6Hz), 6,68-6,81(3H, m), 7,10(1H, d, J=3,6Hz).
1-(5-Naftalen-1-ilmetilfuran-2-il)etanona
RMN(CDCla)5: 2,43(3H, s), 4,49(2H, s), 5,94(1H, d, J=3,5Hz), 7,05(1H, d, J=3,5Hz), 7,36-7,53(4H, m), 7,81(1H, d, J=8,1Hz), 7,85-7,90(1H, m), 7,93-7,98(1H, m).
1-[5-(2-Isopropoxibencil)furan-2-il]etanona
RMN(CDCla)5: 1,29(6H, d, J=6,1Hz), 2,42(3H, s), 4,02(2H, s), 4,55(1H, sep, J=6,1Hz), 6,07(1H, d, J=3,5Hz), 6,84- 6,91(2H, m), 7,09(1H, d, J=3,5Hz), 7,14-7,25(2H, m).
1-[5-(3-Isopropoxibencil)furan-2-il]etanona
RMN(CDCla)5: 1,32(6H, d, J=6,0Hz), 2,43(3H, s), 4,00(2H, s), 4,53(1H, sep, J=6,0Hz), 6,12(1H, dd, J=4,0, 0,9Hz), 6,75-6,83(3H, m), 7,10(1H, d, J=4,0Hz). 7,17-7,24(1H,m).
1-[5-(4-Fluoro-2-metoxibencil)furan-2-il]etanona
RMN(CDCla)5: 2,42(3H, s), 3,80(3H, s), 3,98(2H, s), 6,04(1H, d, J=3,6Hz), 6,58-6,64(2H, m), 7,06-7,12(2H, m).
1-[5-(4-Fluoro-3-metoxibencil)furan-2-il]etanona
RMN(CDCla)5: 2,44(3H, s), 3,87(3H, s), 4,00(2H, s), 6,12(1H, d, J=3,6Hz), 6,76(1H, ddd, J=8,1, 4,1, 2,1Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,3, 2,1Hz), 7,02(1H, dd, J=11,0, 8,1Hz), 7,11(1H, d, J=3,6Hz).
1-[5-(4-Fluoro-2-isopropoxibencil)furan-2-il]etanona
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RMN(CDCla)5: 1,29(6H, d, J=6,0Hz), 2,42(3H, s), 3,96(2H, s), 4,49(1H, sep, J=6,0Hz), 6,04-6,06(1H, m), 6,54-6,62 (2H, m), 7,07-7,13(2H, m).
1-(5-Bencilfuran-2-il)etanona
RMN(CDCla)5: 2,43(3H, s), 4,04(2H, s), 6,10(1H, d, J=3,5Hz), 7,09(1H, d, J=3,5Hz), 7,23-7,36(4H, m). 1-[5-(2-[1,3]Dioxolan-2-il-4-fluorobencil)furan-2-il]etanona
RMN(CDCl3)5: 2,43(3H, s), 3,98-4,16(4H, m), 4,17(2H, s), 5,91(1H, s), 6,02(1H, d, J=3,5Hz), 7,01(1H, td, J=8,4, 2,9Hz), 7,08(1H, d, J=3,5Hz), 7,17(1H, dd, J=5,6, 2,9Hz), 7,33(1H, dd, J=9,6, 2,9Hz).
1-[5-(2-[1,3]Dioxolan-2-ilbencil)furan-2-il]etanona
RMN(CDCl3)5: 2,43(3H, s), 3,99-4,16(2H, m), 4,22(2H, s), 5,93(1H, s), 6,01(1H, d, J=3,4Hz), 7,08(1H, d, J=3,4Hz), 7,18-7,22(1H, m), 7,29-7,34(2H, m), 7,58-7,62(1H, m)
(A-140) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo metilo del acido 2-hidroxi-4-[5-(2- metoxibencil)furan-2-il]-4-oxo-2-butenoico (977 mg, rendimiento: 88%) a partir del compuesto A-139 anteriormente mencionado (810 mg, 3,52 mmoles).
RMN(CDCl3)S: 3,83(3H, s), 3,93(3H, s), 4,07(2H, s), 6,15(1H, d, J=3,6Hz), 6,88(1H, s), 6,89-6,95(2H, m), 7,16(1H, dd, J=7,5, 1,8Hz)7,23-7,30(2H, m).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
Ester metflico del acido 4-(5-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetilfuran-2-il)-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 3,93(3H, s), 4,04(2H, s), 5,97(2H, s), 6,25(1H, d, J=3,6Hz), 6,67-6,84(3H, m), 6,89(1H, s), 7,27 (1H, d, J=3,6Hz).
Ester metflico del acido 2-hidroxi-4-(5-naftalen-1-ilmetilfuran-2-il)-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 3,93(3H, s), 4,53(2H, s), 6,05(1H, d, J=3,6Hz), 6,88(1H, s), 7,22(1H, d, J=3,6Hz), 7,36-7,55(1H, m), 7,80-7,97(3H, m).
Ester metflico del acido 2-hidroxi-4-[5-(2-isopropoxibencil)furan-2-il]-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 1,29(6H, d, J=6,1Hz), 3,93(3H, s), 4,06(2H, s), 4,57(1H, sep, J=6,1Hz), 6,17(1H, d, J=3,9Hz), 6,85- 6,92(3H, m), 7,15-7,28(3H, m).
Ester metflico del acido 2-hidroxi-4-[5-(3-isopropoxibencil)furan-2-il]-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 1,33(6H, d, J=6,0Hz), 3,93(3H, s), 4,03(2H, s), 4,54(1H, sep, J=6,0Hz), 6,22(1H, d, J=3,6Hz), 6,76- 6,82(3H, m), 6,88(1H, s), 7,20-7,26(1H, m), 7,27(1H, d, J=3,6Hz).
Ester metflico del acido 4-[5-(4-fluoro-2-metoxibencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 3,82(3H, s), 3,93(3H, s), 4,02(2H, s), 6,14(1H, d, J=3,3Hz), 6,60-6,66(2H, m), 6,88(1H, s), 7,07-7,14 (1H, m), 7,26(1H, d, J=3,3Hz).
Ester metflico del acido 4-[5-(4-fluoro-3-metoxibencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3) 5: 3,88(3H, s), 3,93(3H, s), 4,03(2H, s), 6,22(1H, d, J=3,5Hz), 6,77(1H, ddd, J=8,3, 4,1, 1,9Hz), 6,84- 6,88(1H, m), 6,87(1H, s), 7,03(1H, dd, J=11,1, 8,3Hz), 7,28(1H, d, J=3,5Hz).
Ester metflico del acido 4-[5-(4-fluoro-2-isopropoxibencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 1,30(6H, d, J=6,0Hz), 3,93(3H, s), 4,00(2H, s), 4,50(1H, sep, J=6,0Hz), 6,15(1H, d, J=3,5Hz), 6,55- 6,62(2H, m), 6,87(1H, s), 7,08-7,14(1H, m), 7,26(1H, d, J=3,5Hz).
Ester metflico del acido 4-(5-bencilfuran-2-il)-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCl3)5: 3,93(3H, s), 4,08(2H, s), 6,20(1H, d, J=3,6Hz), 6,88(1H, s), 7,23-7,37(5H, m).
(A-141) Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se sintetizo 3-hidroxi-1-isopropil-4-[5-(2-
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metoxibencil)furan-2-carbonil]-1,5-dihidropirrol-2-ona (168 mg, rendimiento: 47%) a partir del compuesto A-140 anteriormente mencionado (316 mg,1,00 mmoles).
Punto de fusion: 123-124°C
Analisis elemental como C20H21NO5
Calc. (%) C, 67,59; H, 5,96; N, 3,94.
Hallado (%) C, 67,36; H, 5,94; N, 3,88.
RMN(CDCl3)S: 1,24(6H, d, J=6,8Hz), 3,81(3H, s), 4,09(2H, s), 4,15(2H, s), 4,55(1H, sep, J=6,8Hz), 6,30(1H, d, J=3,6Hz), 6,89-6,98(2H, m), 7,19-7,34(3H, m).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(A-141-a) 4-(5-Benzo[1,3]dioxil-4-ilmetilfuran-2-carbonil)-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 130-132°C
RMN(CDCl3)S: 1,25(6H, d, J=6,8Hz), 4,06(2H, s), 4,20(2H, s), 4,56(1H, sep, J=6,8Hz), 5,96(2H, s), 6,36(1H, d, J=3,6Hz), 6,72-6,87(3H, m), 7,34(1H, d, J=3,6Hz).
(A-141-b) 4-(5-Benzo[1,3]dioxil-4-ilmetilfuran-2-carbonil)-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 169-170°C
RMN(CDCl3)5: 3,14(3H, s), 4,06(2H, s), 4,23(2H, s), 5,97(2H, s), 6,34(1H, d, J=3,6Hz), 6,68-6,74(1H, m), 6,77- 6,87(2H, m), 7,33(1H, d, J=3,6Hz).
(A-141-c) 3-Hidroxi-1-isopropil-4-(5-naftalen-1-ilmetilfuran-2-carbonil)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 165-166,5°C
RMN(CDCl3)5: 1,14(6H, d, J=6,8Hz), 3,92(2H, s), 4,47(1H, sep, J=6,8Hz), 4,55(2H, s), 6,37(1H, d, J=3,8Hz), 7,33 (1H, d, J=3,8Hz), 7,43-7,56(4H, m), 7,83-7,96(3H, m).
(A-141-d) 3-Hidroxi-4-[5-(2-isopropoxibencil)furan-2-carbonil]-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(CDCl3)5: 1,22(6H, d, J=3,6Hz), 1,24(6H, d, J=3,3Hz), 4,06(2H, s), 4,11(2H, s), 4,50-4,61(2H, m), 6,32(1H, d, J=3,5Hz), 6,87-6,95(2H, m), 7,21-7,30(2H, m), 7,34(1H, d, J=3,5Hz).
(A-141-e) 3-Hidroxi-4-[5-(3-isopropoxibencil)furan-2-carbonil]-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 98-99°C
Analisis elemental como C22H25NO5 Calc. (%) C, 68,91; H, 6,57; N, 3,65.
Hallado (%) C, 68,74; H, 6,49; N, 3,65
RMN(CDCl3)5: 1,24(6H, d, J=6,9Hz), 1,32(6H, d, J=6,0Hz), 4,04(2H, s), 4,18(2H, s), 4,48-4,63(2H, m), 6,35(1H, d, J=3,8Hz), 6,77-6,84(3H, m), 7,22-7,29(1H, m), 7,33(1H, d, J=3,8Hz).
(A-141-f) 4-[5-(4-Fluoro-2-metoxibencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 112-113°C Analisis elemental como C20H20FNO5 Calc. (%) C, 64,34; H, 5,40; N, 3,75; F, 5,09.
Hallado (%) C, 64,24; H, 5,45; N, 3,69; F, 4,97.
RMN(CDCl3)5: 1,25(6H, d, J=6,8Hz), 3,80(3H, s), 4,04(2H, s), 4,15(2H, s), 4,56(1H, sep, J=6,8Hz), 6,28(1H, d, J=3,8Hz), 6,62-6,70(2H, m), 7,13-7,19(1H, m), 7,33(1H, d, J=3,8Hz).
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(A-141-g) 4-[5-(4-Fluoro-2-metoxibencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 134-135°C Analisis elemental como C18H16FNO5 Calc. (%) C, 62,61; H, 4,67; N, 4,06; F, 5,50.
Hallado (%) C, 62,36; H, 4,64; N, 3,73; F, 5,43.
RMN(CDCl3)S: 3,13(3H, s), 3,82(3H, s), 4,04(2H, s), 4,18(2H, s), 6,25(1H, d, J=3,6Hz), 6,63-6,70(2H, m), 7,10-7,16 (1H, m), 7,32(1H, d, J=3,6Hz).
(A-141-h) 4-[5-(4-Fluoro-3-metoxibencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 160-161°C Analisis elemental como C20H20FNO5 Calc. (%) C, 64,34; H, 5,40; N, 3,75; F, 5,09.
Hallado (%) C, 64,12; H, 5,42; N, 3,68; F, 5,04.
RMN(CDCl3)S: 1,24(6H, d, J=6,7Hz), 3,87(3H, s), 4,06(2H, s), 4,15(2H, s), 4,55(1H, sep, J=6,7Hz), 6,33(1H, d, J=3,6Hz), 6,77-6,85(2H, m), 7,06(1H, dd, J=11,1, 8,1Hz), 7,33(1H, d, J=3,6Hz).
(A-141-i) 4-[5-(4-Fluoro-3-metoxibencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 164-166°C
Analisis elemental como C18H16FNO5
Calc. (%) C, 62,61; H, 4,67; N, 4,06; F, 5,50.
Hallado (%) C, 62,36; H, 4,61; N, 3,87; F, 5,38.
RMN(CDCl3)5: 3,13(3H, s), 3,89(3H, s), 4,05(2H, s), 4,21(2H, s), 6,30(1H, d, J=3,6Hz), 6,78(1H, ddd, J=8,2, 4,1, 2,2Hz), 6,84(1H, dd, J=8,0, 2,2Hz), 7,06(1H, dd, J=11,1, 8,2Hz), 7,32(1H, d, J=3,6Hz).
(A-141-j) 4-[5-(4-Fluoro-2-isopropoxibencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 98-100°C.
Analisis elemental como C22H24FNO5
Calc. (%) C, 65,82; H, 6,03; N, 3,49; F, 4,73.
Hallado (%) C, 65,68; H, 5,98; N, 3,49; F, 4,65.
RMN(CDCl3)5: 1,23(6H, d, J=6,9Hz), 1,25(6H, d, J=6,3Hz), 4,02(2H, s), 4,11(2H, s),4,42-4,62(2H, m), 6,29(1H, d, J=3,6Hz), 6,60-6,67(2H, m), 7,14-7,20(1H, m), 7,34(1H, d, J=3,6Hz).
(A-141-k) 4-[5-(4-Fluoro-2-isopropoxibencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 126-129°C
RMN(CDCl3)5: 1,26(6H, d, J=6,1Hz), 3,12(3H, s), 4,01(2H, s), 4,15(2H, s), 4,49(1H, sep, J=6,1Hz), 6,26(1H, d, J=3,3Hz), 6,60-6,67(2H, m), 7,11-7,17(1H, m), 7,32(1H, d, J=3,3Hz).
(A-141-l) 4-(5-Bencilfuran-2-carbonil)-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 162-163°C
Analisis elemental como C19H19NO4
Calc. (%) C, 70,14; H, 5,89; N, 4,31.
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RMN(CDCls)5: 1,23(6H, d, J=6,8Hz), 4,10(2H, s), 4,14(2H, s), 4,55(1H, sep, J=6,8Hz), 6,34-6,36(1H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,32-7,40(3H, m).
(A-141-m) 4-(5-Bencilfuran-2-carbonil)-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 116-118°C
RMN(CDCls)5: 3,12(3H, s), 4,10(2H, s), 4,18(2H, s), 6,32(1H, d, J=3,6Hz), 7,24-7,29(2H, m), 7,31-7,41(3H, m). Compuesto A-145
5-Fluoro-2-[5-(4-hidroxi-1-isopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-2-ilmetil]benzamida
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(A-142) Segun el metodo del ejemplo A-18 anteriormente mencionado, se sintetizo un producto bruto (2,78 g) de ester metflico del acido 4-[5-(2-[1,3]dioxolan-2-il-4-fluorobencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico a partir del compuesto anteriormente mencionado; 1-[5-(2-[1,3]dioxolan-2-il-4-fluorobencil)furan-2-il]etano (2,03 g, 7,00 mmoles).
RMN(CDCls)5: 3,93(3H, s), 4,02-4,15(4H, m), 4,21(2H, s), 5,92(1H, s), 6,12(1H, d, J=3,6Hz), 6,88(1H, s), 7,03 (1H, td, J=8,3, 2,8Hz), 7,18(1H, dd, J=8,3, 5,6Hz), 7,26(1H, d, J=3,6Hz), 7,34(1H, dd, J=9,8, 2,8Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. Metilo del acido 4-[5-(2-
[1.3] dioxolan-2-ilbencil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico
RMN(CDCls)5: 3,93(3H, s), 4,00-4,17(4H, m), 4,26(2H, s), 5,94(1H, s), 6,12(1H, d, J=3,8Hz), 6,89(1H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,26(1H, d, J=3,8Hz), 7,31-7,35(2H, m), 7,58-7,62(1H, m).
(A-143) A una disolucion en alcohol metflico (3 ml)-eter (10 ml) de un producto bruto (1,51 g) de 4-[5-(2-
[1.3] dioxolan-2-il-4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona que se produjo a partir del compuesto A-142 anteriormente mencionado (1,39 g), se le anadio una disolucion en eter de diazometano a 0°C hasta que la espuma desaparecio. Segun el metodo del ejemplo A-19 anteriormente mencionado, se agito la mezcla de reaccion durante 10 minutos, que luego se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo=1/1) dando 4-[5-(2-[1,3]dioxolan-2-il-4-fluorobencil)furan-2- carbonil]-1-isopropil-3-metoxi-1,5-dihidropirrol-2-ona (880 mg, rendimiento: 59% (a partir de 2-9)).
RMN(CDCls)5: 1,23(6H, d, J=6,8Hz), 4,00-4,15(4H, m), 4,07(2H, s), 4,16(3H, s), 4,21(2H, s), 4,45(1H, sep, J=6,8Hz), 5,91(1H, s), 6,09(1H, dd, J=3,6, 0,9Hz), 7,02(1H, td, J=8,3, 2,7Hz), 7,20(1H, dd, J=8,3, 5,4Hz), 7,30-7,37 (1H, m), 7,33(1H, d, J=3,6Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
4-[5-(2-[1,3]Dioxolan-2-ilbencil)furan-2-carbonil]-1-isopropil-3-metoxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
RMN(CDCls)5: 1,22(6H, d, J=6,7Hz), 3,99-4,16(4H, m), 4,08(2H, s), 4,15(3H, s), 4,26(2H, s), 4,45(1H, sep, J=6,7Hz), 5,93(1H, s), 6,10(1H, d, J=3,9Hz), 7,22-7,27(1H, m), 7,31-7,36(3H, m), 7,59-7,63(1H, m)
(A-144) A una disolucion en tetrahidrofurano (10 ml)-alcohol metflico (10 ml) del compuesto A-143 anteriormente mencionado (880 mg, 2,05 mmoles), se le anadio acido clorhfdrico 2 N (1,0 ml) a 50°C, entonces se agito la mezcla
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de reaction durante 3 horas, a la que se le anadio una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada con enfriamiento. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando un producto bruto (764 mg, rendimiento: 97%) de 5-fluoro-2-[5-(1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3- carbonil)furan-2-ilmetil]benzalde^do, que se disolvio en dioxano (10 ml)-alcohol metflico (5 ml), entonces se anadio a la misma 2-metil-2-buteno (2,1 ml, 19,8 mmoles). Se anadio clorito de sodio (538 mg, 5,94 mmoles) a la mezcla de reaccion a 0°C, a la que se le anadio una disolucion acuosa (10 ml) de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado (929 mg, 5,94 mmoles) durante 5 minutos. Se agito la mezcla de reaccion a la misma temperatura durante 1 hora, entonces se anadio acido clortidrico 2 N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida dando acido 5-fluoro-2-[5-(1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3- carbonil)furan-2-ilmetil]benzoico (609 mg, rendimiento: 77%).
RMN(CDCls)5: 1,23(6H, d, J=6,7Hz), 4,08(2H, s), 4,11(3H, s), 4,46(1H, sep, J=6,7Hz), 4,52(2H, s), 6,15(1H, d, J=3,3Hz), 7,20-7,27(1H, m), 7,30-7,36(2H, m), 7,78(1H, dd, J=9,3, 2,7Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
Acido 2-[5-(1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-2-ilmetil]benzoico
RMN(CDCls)5: 1,23(6H, d, J=6,8Hz), 4,03-4,16(4H, m), 4,08(2H, s), 4,10(3H, s), 4,45(1H, sep, J=6,8Hz), 4,56(2H, s), 6,15(1H, d, J=3,6Hz), 7,32(1H, d, J=3,6Hz), 7,34-7,42(2H, m), 7,54(1H,td, J=7,5, 1,5Hz), 8,11(1H, dd, J=7,2, 1,2Hz).
(A-145) A una disolucion en N,N-dimetilformamida (5 ml) del compuesto A-144 anteriormente mencionado (300 mg, 0,748 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (215 mg, 1,12 mmoles), 1-hidroxi-1H- benzotriazol monohidratado (127 mg, 0,898 mmoles) y cloruro de amonio (60 mg, 1,12 mmoles), se le anadio trietilamina (0,16 ml, 1,12 mmoles) a 0°C, entonces se agito la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio acido clorhidrico 2 N a la disolucion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo/alcohol metflico=40/1) dando 5-fluoro-2-[5-(1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3- carbonil)furan-2-ilmetil]benzamida (82 mg, rendimiento: 27%) a partir del cual se produjo el compuesto (82 mg, 0,205 mmoles), 5-fluoro-2-[5-(4-hidroxi-1-isopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-2-ilmetil]benzamida (39 mg, rendimiento: 49%) segun el metodo sintetico del compuesto (16).
Punto de fusion: 215-218°C
Analisis elemental como C2oH1gFN2Os
Calc. (%) C, 62,17; H, 4,96; N, 7,25; F, 4,92.
Hallado (%) C, 62,14; H, 5,03; N, 7,18; F, 4,92.
RMN(DMSO)5: 1,19(6H, d, J=6,6Hz), 4,10(2H, s), 4,25(1H, sep, J=6,6Hz), 4,31(2H, s), 6,29(1H, d, J=3,5Hz), 7,23- 7,31(2H, m), 7,35-7,40(2H, m), 7,52(1H, s), 7,55(1H, d, J=3,5Hz), 7,90(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
2-[5-(4-Hidroxi-1-isopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-2-ilmetil]benzamida
Punto de fusion: 195-197°C
RMN(CDCls)5: 1,26(6H, d, J=7,0Hz), 4,20(2H, s), 4,41(2H, s), 4,56(1H, sep, J=7,0Hz), 5,60(1H, s a), 5,83(1H, s a), 6,35(1H, d, J=3,9Hz), 7,31-7,39(3H, m), 7,43-7,50(1H, m), 7,53-7,58(1H, m).
Compuesto A-146
Metilo del acido 5-fluoro-2-[5-(4-hidroxi-1-isopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-2-ilmetil]benzoico
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(A-146) A una disolucion en alcohol metflico (2 ml)-eter (4 ml) del compuesto anteriormente mencionado, acido 5-
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fluoro-2-[5-(1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxi)furan-2-ilmetil]benzoico, se le anadio una disolucion en eter de diazometano a 0°C, hasta que la espuma desaparecio. Se agito la mezcla de reaction durante 10 minutos, que luego se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo=2/1-1/1) dando ester metflico del acido 5-fluoro-2-[5-(1-isopropil-4-metoxi-5-oxo-2,5- dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-2-ilmetil]benzoico (187 mg, rendimiento: 60%) a partir del cual se produjo el compuesto (187 mg, 0,451 mmoles), ester metflico del acido 5-fluoro-2-[5-(4-hidroxi-1-isopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H- pirrol-3-carbonil)furan-2-ilmetil]benzoico (121 mg, rendimiento: 70%) segun el metodo sintetico del compuesto (16).
Punto de fusion: 110-111°C
Analisis elemental como C21H20FNO6
Calc. (%) C, 62,84; H, 5,02; N, 3,49; F, 4,73.
Hallado (%) C, 62,99; H, 5,15; N, 3,43; F, 4,66.
RMN(CDCls)5: 1,25(6H, d, J=6,8Hz), 3,87(3H, s), 4,14(2H, s), 4,50(2H, s), 4,56(1H, sep, J=6,8Hz), 6,30(1H, d, J=3,4Hz), 7,20-7,29(1H, m), 7,31-7,37(1H, m), 7,33(1H, d, J=3,4Hz), 7,72(1H, dd, J=9,1, 2,7Hz).
Compuesto A-152
4-[5-Ciclohexil-3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen203
(A-(147) A una disolucion en tetrahidrofurano (14 ml) de diisopropilamina (1,54 ml, 11 mmoles) con enfriamiento con nieve carbonica, se le anadio n-butil-litio 1,58 M (7,0 ml, 11 mmoles), entonces se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, a la que se le anadio gota a gota una disolucion en tetrahidrofurano (7 ml) del compuesto A-46 anteriormente mencionado (1,10 g, 5,0 mmoles) durante 10 minutos. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora, a la que luego se le anadio ciclohexanona (0,62 ml, 6,0 mmoles) y se agito durante 30 minutos. Se anadio acido clorhidrico 2 N a la mezcla de reaccion, que luego se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con acido clorhidrico 2 N y salmuera, sucesivamente, entonces se seco con sulfato de sodio anhidro, que se evaporo dando un producto bruto (1,8 g) de acido 3-(4-fluorobencil)-5-(1-hidroxiciclohexil)-2-furoico.
(A-148) Segun el metodo de A-35, se sintetizo un producto bruto (1,6 g) de acido 5-ciclohexil-3-(4-fluorobencil)-2- furoico a partir del producto bruto A-147 anteriormente mencionado.
(A-149) Segun el metodo de A-36, se sintetizo metoximetilamida del acido 5-ciclohexil-3-(4-fluorobencil)-2-furoico (1,05 g, rendimiento total de 3 procedimientos: 61%) a partir del producto A-148 anteriormente mencionado.
RMN(CDCls)5: 1,1-2,1(10H, m), 2,5-2,6(1H, m), 3,32(3H, s), 3,84(3H, s), 4,08(2H, s), 5,83(1H, d, J=0,9Hz), 6,93- 6,98(2H, m), 7,21-7,25(2H, m).
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(A-150) Segun el metodo de A-37, se sintetizo 1-[5-ciclohexil-3-(4-fluorobencil)furan-2-il]etanona (860 mg, rendimiento: 99%) a partir del compuesto A-149 anteriormente mencionado (1,0 g, 2,9 mmoles).
RMN(CDCls)5: 1,2-2,1(10H, m), 2,46(3H, s), 2,5-2,7(1H, m), 4,13(2H, s), 5,89(1H, s), 6,93-6,98(2H, m), 7,18-7,22 (2H, m).
(A-151) Segun el metodo de A-18, se sintetizo ester metflico del acido 4-[5-ciclohexil-3-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2- hidroxi-4-oxo-2-butenoico (709 mg, rendimiento: 65%) a partir del compuesto A-150 anteriormente mencionado (850 mg, 2,83 mmoles).
RMN(CDCls)5: 1,1-2,1(10H, m), 2,64(1H, m), 3,94(3H, s), 4,20(2H, s), 5,97(1H, s), 6,95-7,01(2H, m), 6,98(1H, s), 7,19-7,24(2H, m).
(A-152) Segun el metodo de A-19, se sintetizo 4-[5-ciclohexil-3-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5- dihidropirrol-2-ona (102 mg, rendimiento: 34%) a partir del compuesto A-151 anteriormente mencionado (290 mg, 0,75 mmoles).
Punto de fusion: 175-176°C
Analisis elemental como C23H24FNO4
Calc. (%) C, 69,51; H, 6,09; N, 3,52; F, 4,78.
Hallado (%) C, 69,45; H, 6,11; N, 3,57; F, 4,69.
RMN(CDCh)5: 1,20-2,05(10H, m), 2,65(1H, m), 3,20(3H, s), 4,22(2H, s), 4,42(2H, s), 6,02(1H, s), 6,96-7,02(2H, m),
7,21-7,25(2H, m).
Compuesto A-158
4-[3-(4-Fluorobencil)-5-(1-metoxi-1-metiletil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen204
(A-153) A una disolucion en tetrahidrofurano (28 ml) de diisopropilamina (3,1 ml, 22 mmoles) con enfriamiento con nieve carbonica, se le anadio n-butil-litio 1,58 M (14 ml, 22 mmoles), entonces se agito la mezcla de reaction durante 30 minutos, a la que se le anadio gota a gota una disolucion en tetrahidrofurano (7 ml) del compuesto A-46 anteriormente mencionado (2,2 g, 10 mmoles) durante 10 minutos. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora, a la que luego se le anadio acetona (1 ml) y se agito durante 30 minutos. Se anadio acido clorhidrico 2 N a la mezcla de reaccion, que luego se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con acido clorhidrico 2 N y
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salmuera, sucesivamente, entonces se seco con sulfato de sodio anhidro, que se evaporo dando un producto bruto (3,07 g) de acido 3-(4-fluorobencil)-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-furoico.
(A-154) Segun el metodo de A-36, se sintetizo metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-
2-furoico (1,97 g, rendimiento total de 2 procedimientos: 61%) a partir del producto bruto A-153 anteriormente mencionado.
RMN(CDCl3)S: 1,56(6H, s), 3,31(3H, s), 3,84(3H, s), 4,07(2H, s), 6,06(1H, s), 6,93-6,99(2H, m), 7,21-7,25(2H, m).
(A-155) A una disolucion en N,N-dimetilformamida (8 ml) del compuesto A-154 anteriormente mencionado (964 mg, 3,0 mmoles), se le anadieron sucesivamente hidruro de sodio al 60% (144 mg, 3,6 mmoles) y yodometano (0,28 ml, 4,5 mmoles) con enfriamiento con hielo, entonces se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas, a la que se le anadio sucesivamente agua y acido clorhudrico 2 N. Se extrajo la mezcla de reaccion 2 veces con acetato de etilo, entonces se lavo la fase organica con agua y salmuera, sucesivamente, que se seco con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo la mezcla de reaccion, entonces se trato el producto bruto con cromatograffa en columna de gel de sflice dando metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-5-(1-metoxi1- metiletil)-2-furoico (774 mg, rendimiento: 77%).
RMN(CDCl3)S: 1,50(6H, s), 3,07 (3H, s), 3,32(3H, s), 3,87(3H, s), 4,09(2H, s), 6,09(1H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,21- 7,26(2H, m).
(A-156) Segun el metodo de A-37, se sintetizo 1-[3-(4-fluorobencil)-5-(1-metoxi-1-metiletil)furan-2-il]etanona (624 mg, rendimiento: 95%) a partir de A-155 anteriormente mencionado (760 mg, 2,27 mmoles).
RMN(CDCl3)5: 1,52(6H, s), 2,51(3H, s), 3,10(3H, s), 4,15(2H, s), 6,15(1H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,18-7,23(2H, m).
(A-157) Segun el metodo de A-18, se sintetizo un producto bruto (822 mg) de ester metflico del acido 4-[3-(4- fluorobencil)-5-(1-metoxi-1-metiletil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico a partir del compuesto A-156 anteriormente mencionado (620 mg, 2,10 mmoles).
RMN(CDCl3)5: 1,54(6H, s), 3,11(3H, s), 3,94(3H, s), 4,22(2H, s), 6,22(1H, s), 6,97-7,02(2H, m), 7,01(1H, s), 7,20- 7,24(2H, m).
(A-158) Segun el metodo de A-19, se sintetizo 4-[3-(4-fluorobencil)-5-(1-metoxi-1-metiletil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi- 1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (143 mg, rendimiento: 34%) a partir del producto bruto A-157 anteriormente mencionado (410 mg, 1,09 mmoles).
Punto de fusion: 144-145°C
Analisis elemental como C21H22FNO5
Calc. (%) C, 65,11; H, 5,72; N, 3,62; F, 4,90.
Hallado (%) C, 65,00; H, 5,63; N, 3,62; F, 4,67.
RMN(CDCl3)5: 1,54(6H, s), 3,09(3H, s), 3,19(3H, s), 4,24(2H, s), 4,45(2H, d, J=0,6Hz), 6,25(1H, s), 6,97-7,03(2H, m),
7,21-7,26(2H, m).
Se sintetizo 1-etil-4-[3-(4-fluorobencil)-5-(1-metoxi-1-metiletil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona (187 mg, rendimiento: 47%) a partir del producto bruto A-157 anteriormente mencionado (376 mg, 1,0 mmoles).
Punto de fusion: 146-148°C
Analisis elemental como C22H24FNO5
Calc. (%) C, 65,82; H, 6,03; N, 3,49; F, 4,73.
Hallado (%) C, 65,78; H, 6,00; N, 3,45; F, 4,55
RMN(CDCl3)5: 1,27(3H, t, J=7,2Hz), 1,54(6H, s), 3,09(3H, s), 3,65(2H, q, J=7,2Hz), 4,24(2H, s), 4,45(2H, s), 6,24 (1H, s), 6,97-7,02(2H, m), 7,21-7,25(2H, m).
Compuesto A-164
1-Etil-4-[3-(4-fluorobencil)-5-metanosulfonilfuran-2-carbonil]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-159) A una disolucion en tetrahidrofurano (30 ml) de diisopropilamina (3,4 ml, 24 mmoles) con enfriamiento con nieve carbonica, se le anadio n-butil-litio 1,58 M (15 ml, 24 mmoles), entonces se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, a la que se le anadio gota a gota una disolucion en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto A-46 anteriormente mencionado (2,2 g, 10 mmoles) durante 10 minutos. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora, a la que luego se le anadio disulfuro de dimetilo (0,9 ml, 10 mmoles) y se agito durante 30 minutos. Se anadio acido clorhfdrico 2 N a la mezcla de reaccion, que luego se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con acido clorhfdrico 2 N y salmuera, sucesivamente, entonces se seco con sulfato de sodio anhidro, que se evaporo dando un producto bruto (2,82 g) de acido 3-(4-fluorobencil)-5-metilsulfanil-2-furoico.
(A-160) Segun el metodo de A-36, se sintetizo metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-5-metilsulfanil-2-furoico (3,14 g) a partir del producto bruto A-159 anteriormente mencionado.
(A-161) Segun el metodo de A-37, se sintetizo 1-[3-(4-fluorobencil)-5-metilsulfanilfuran-2-il]etanona (2,44 g) a partir del producto bruto A-160 anteriormente mencionado.
(A-162) A una disolucion en cloruro de metileno (6 ml) del producto bruto A-161 anteriormente mencionado (1,06 g, 4 mmoles) con enfriamiento con hielo, se le anadio gota a gota una disolucion en cloruro de metileno (8 ml) de acido m-cloroperbenzoico al 80% (1,73 g, 8 mmoles) durante 10 minutos, entonces se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, a la que se le anadio acido m-cloroperbenzoico al 80% (863 mg, 4 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas, entonces se separo el cristal por filtracion. Se evaporo el filtrado, entonces se disolvio el residuo en acetato de etilo, que se lavo 3 veces con disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y 1 vez con salmuera, que entonces se seco con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo la mezcla de reaccion dando un producto bruto, que se trato con cromatograffa en columna de gel de sflice dando 1-[3-(4-fluorobencil)-5- metanosulfonilfuran-2-il]etanona (942 mg, rendimiento total de 4 procedimientos: 64%).
RMN(CDCl3)5: 2,59(3H, s), 3,19(3H, s), 4,17(2H, s), 6,95(1H, s), 6,97-7,03(2H, m), 7,17-7,21(2H, m).
(A-163) Segun el metodo de A-18, se sintetizo un producto bruto (213 mg) de ester etflico del acido 4-[3-(4- fluorobencil)-5-metanosulfonilfuran-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico a partir del compuesto A-162 anteriormente mencionado (148 mg, 0,5 mmoles).
RMN(CDCl3)5: 1,42(3H, t, J=7,1Hz), 3,21(3H, s), 4,25(2H, s), 4,43(2H, q, J=7,2Hz), 6,99-7,05(2H, m), 6,99(1H, s), 7,05(1H, s), 7,18-7,23(2H, m).
(A-164) Segun el metodo deA-19, se sintetizo 1-etil-4-[3-(4-fluorobencil)-5-metanosulfonilfuran-2-carbonil]-3-hidroxi-
1,5-dihidropirrol-2-ona (69 mg, rendimiento: 34%) a partir del producto bruto 15 anteriormente mencionado (213 mg, 0,5 mmoles).
Punto de fusion: 154-157°C Analisis elemental como C19H18FNO6S
Calc. (%) C, 56,01; H, 4,45; N, 3,44; F, 4,66; S, 7,87.
Hallado (%) C, 55,77; H, 4,36; N, 3,39; F, 4,43; S, 7,69.
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RMN(CDCls)5: 1,28(3H, t, J=7,1Hz), 3,19(3H, s), 3,65(2H, q, J=7,2Hz), 4,27(2H, s), 4,48(2H, s), 7,00-7,05(2H, m), 7,02(1H, s), 7,20-7,25(2H, m).
Compuesto A-171
4-[3-(4-Fluorobencil)-5-(1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-il)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-165) A una disolucion en tetrahidrofurano (30 ml) de diisopropilamina (3,08 ml, 22 mmoles) con enfriamiento con nieve carbonica, se le anadio n-butil-litio 1,57 M (14 ml, 22 mmoles), entonces se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, a la que se le anadio gota a gota una disolucion en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto A-46 anteriormente mencionado (2,2 g, 10 mmoles) durante 10 minutos. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora, a la que luego se le anadio tetrahidrotiopiran-4-ona (1,39 g, 12 mmoles) y se agito durante 30 minutos. Se anadio acido clorhfdrico 2 N a la mezcla de reaccion, que entonces se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con acido clorhfdrico 2 N y salmuera, sucesivamente, entonces se seco con sulfato de sodio anhidro, que se evaporo dando un producto bruto (3,95 g) de acido 3-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxitetrahidrotiopiran-4-il)-2-furoico.
(A-166) Segun el metodo de A-36, se sintetizo metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-5-(4- hidroxitetrahidrotiopiran-4-il)-2-furoico (2,97 g, rendimiento total de 2 procedimientos: 78%) a partir del compuesto A- 165 anteriormente mencionado.
RMN(CDCls) 5: 2,15-2,19(4H, m), 2,43-2,51(2H, m), 3,00-3,09(2H, m), 3,31(3H, s), 3,83(3H, s), 4:07(2H, s), 6,07 (1H, s), 6,93-6,99(2H, m), 7,19-7,24(2H, m).
(A-167) A una disolucion en cloruro de metileno (20 ml) del producto bruto A-166 anteriormente mencionado (2,86 g, 7,54 mmoles) con enfriamiento con hielo, se le anadio gota a gota una disolucion en cloruro de metileno (20 ml) de acido m-cloroperbenzoico al 80% (3,11 g, 18 mmoles) durante 15 minutos, entonces se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas, a la que se le anadio acido m-cloroperbenzoico al 80% (650 mg, 3,77 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora, entonces se separo el cristal por filtracion. Se evaporo el filtrado, entonces se disolvio el residuo en acetato de etilo, que se lavo 3 veces con disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y 1 vez con salmuera, que entonces se seco con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo la mezcla de reaccion dando un producto bruto, que se cristalizo en diisopropil eter-acetona dando metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-
5-(4-hidroxi-1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-il)-2-furoico (2,63 g, rendimiento: 85%).
RMN(CDCls) 5: 2,30-2,37(2H, m), 2,51-2,61(2H, m), 2,88-2,94(2H, m), 3,30(3H, s), 3,46(2H, dt, J=3,3, 13,5Hz), 3,81(3H, s), 4,03(2H, s), 6,12(1H, s), 6,94-6,99(2H, m), 7,17-7,22(2H, m).
(A-168) Segun el metodo de A-35, se sintetizo metoximetilamida del acido 3-(4-fluorobencil)-5-(1,1- dioxotetrahidrotiopiran-4-il)-2-furoico (1,53 g, rendimiento: 97%) a partir del compuesto A-167 anteriormente mencionado (1,65 g, 4,0 mmoles).
RMN(CDCls)5: 2,29-2,43(4H, m), 2,90-3,16(5H, m), 3,32(3H, s), 3,81(3H, s), 4,07(2H, s), 5,95(1H, s), 6,94-7,00 (2H,
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(A-169) Segun el metodo de A-37, se sintetizo 1-[3-(4-fluorobencil)-5-(1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-il)furan-2-il] etanona (1,14 g, rendimiento: 92%) a partir del compuesto A-168 anteriormente mencionado (1,40 g, 3,54 mmoles).
RMN(CDCl3)S: 2,31-2,43(4H, m), 2,47(3H, s), 2,91-3,17(5H, m), 4,13(2H, s), 6,00(1H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,16- 7,21(2H, m).
(A-170) Segun el metodo de A-18, se sintetizo ester etilico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)-5-(1,1- dioxotetrahidrotiopiran-4-il)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (286 mg, rendimiento: 66%) a partir del compuesto A-169 anteriormente mencionado (350 mg, 1,0 mmol).
RMN(CDCl3)S: 2,28-2,48(4H, m), 2,94-3,18(5H, m), 3,95(3H, s), 4,20(2H, s), 6,07(1H, s), 6,94(1H, s), 6,97-7,02 (2H, m), 7,18-7,23(2H, m).
(A-171) Segun el metodo de A-19, se sintetizo 4-[3-(4-fluorobencil)-5-(1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-il)furan-2- carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona(69 mg, rendimiento: 34%) a partir del compuesto A-170 anteriormente mencionado (175 mg, 0,4 mmoles).
Punto de fusion: 200-203°C
Analisis elemental como C22H22FNO6S
Calc. (%) C, 59,05; H, 4,96; N, 3,13; F, 4,25; S, 7,17.
Hallado (%) C, 58,67; H, 4,85; N, 2,95; F, 4,06; S, 7,05.
RMN(CDCl3)5: 2,29-2,45(4H, m), 2,93-3,15(5H, m), 3,20(3H, s), 4,23(2H, s), 4,40(2H, s), 6,12(1H, s), 6,97-7,03 (2H, m), 7,19-7,24(2H, m).
Segun el mismo metodo, se sintetizo 1-etil-4-[3-(4-fluorobencil)-5-(1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-il)furan-2-carbonil]-3- hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona (55 mg, rendimiento: 52%) a partir del compuesto A-170 anteriormente mencionado (100 mg, 0,23 mmoles).
Punto de fusion: 213-216°C
Analisis elemental como C23H24FNO6S 0,2H2O
Calc. (%) C, 59,39; H, 5,29; N, 3,01; F, 4,08; S, 6,89.
Hallado (%) C, 59,22; H, 5,20; N, 2,91; F, 3,95; S, 6,76.
RMN(CDCl3)S: 1,29(3H, t, J=7,2Hz), 2,35-2,43(4H, m), 2,95-3,19(5H, m), 3,65(2H, q, J=7,2Hz), 4,23(2H, s), 4,40 (2H, s), 6,12(1H, s), 6,97-7,03(2H, m), 7,19-7,24(2H, m).
Compuesto A-178
4-[3-(4-Fluorobencil)-5-(morfolin-4-carbonil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(A-172) A una disolucion en tetrahidrofurano (75 ml) de diisopropilamina (8,41 ml, 60 mmoles) en gas nitrogeno con enfriamiento con acetona-nieve carbonica (-70°C), se le anadio gota a gota una disolucion (1,58 M) de n-butil-litio- hexano (38 ml, 60 mmoles) (preparation LDA) durante 20 minutos, entonces se agito la mezcla de reaction durante 30 minutos, a la que se le anadio gota a gota una disolucion en tetrahidrofurano (35 ml) de acido 3-(4- fluorobencil)furan-2-carboxflico (A-46) (5,505 g, 25 mmoles) durante 20 minutos. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora, entonces se anadio gota a gota una disolucion en tetrahidrofurano (25 ml) de ester di-t-bufilico del acido carbonico (19,3 g, 88,4 mmoles) durante 15 minutos, que se agito durante 1,5 horas. Se agito la mezcla de reaccion durante 15 minutos con enfriamiento con hielo, entonces se anadio gota a gota agua (100 ml) y se agito durante 20 minutos. Se extrajo la mezcla de reaccion con dietil eter (300 ml)-agua (200 ml), entonces se extrajo la fase de eter 4 veces con hidroxido de sodio 2 N (15 ml) y agua (50 ml). Se enfrio la fase alcalina con hielo, a la que se le anadio acido clorhidrico 2 N (105 ml), que entonces se extrajo con acetato de etilo (300 ml), se lavo con agua (100 ml) y se seco con sulfato de magnesio. Se evaporo la mezcla de reaccion a presion reducida dando un producto bruto de ester 5-terc-bufilico del acido 3-(4-fluorobencil)furan-2,5-dicarboxflico (A-172) (7,70 g, rendimiento: 96,1%).
(A-173) Se suspendio una mezcla de ester 5-terc-bufilico del acido 3-(4-fluorobencil)furan-2,5-dicarboxflico (A-172) (7,70 g, 24,04 mmoles), N,O-dimetilhidroxilamina del acido clorhidrico (2,93 g, 30 mmoles) y hidroxibenzotriazol (4,05 g, 30 mmoles) en diclorometano (250 ml) a temperatura ambiente, a la que se le anadieron trietilamina (4,25 ml, 30,5 mmoles) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida del acido clorhidrico (5,75 g, 30 mmoles), sucesivamente. Se agito la mezcla de reaccion, entonces se dejo reposar durante la noche a temperatura ambiente, a la que se le anadio acetato de etilo, entonces se evaporo el diclorometano a presion reducida. A la disolucion de acetato de etilo, se le anadieron agua helada y disolucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada (80 ml), y se extrajo la mezcla, se lavo y se seco con sulfato de magnesio. Se evaporo la mezcla de reaccion a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetona=19:1) dando ester terc-bufilico del acido 4-(4-fluorobencil)-5-(metoximetilcarbamoil)furan-2-carboxflico (3,901 g, rendimiento: 44,6%) a partir del eluyente n-hexano.
Punto de fusion: 103-107°C
RMN(CDCls) 5: 1,55(9H, s), 3,33(3H, s), 3,93(3H, s), 4,09(2H, s), 6,83(1H, s), 6,94-7,01(2H, m), 7,20-7,25(2H, m).
(A-174) A una disolucion en tetrahidrofurano (40 ml) del compuesto A-173 anteriormente mencionado (3,80 g, 10,46 mmoles) en gas nitrogeno con enfriamiento con acetona-nieve carbonica (-30°C), se le anadio gota a gota disolucion (1 M) en tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio (15,7 ml, 15,7 mmoles) durante 10 minutos, entonces se agito la mezcla de reaccion durante 40 minutos, a la que se le anadio gota a gota disolucion (1 M) en tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio (18,8 ml, 18,8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 1,5 horas, entonces se vertio la mezcla de reaccion en agua helada, a la que se le anadio acetato de etilo y acido clorhidrico 2 N (17,3 ml, 34,5 mmoles), entonces se extrajo. Se lavo el extracto con agua, entonces se seco con sulfato de magnesio, que se evaporo a presion reducida. Se anadio n-hexano (8 ml) al residuo cristalino (3,375 g) con enfriamiento con hielo dando un polvo incoloro cristalino de ester terc-butflico del acido 5-acetil-4-(4- fluorobencil)furan-2-carboxilico (2,906 g, rendimiento: 87,3%). Se purifico el filtrado con cromatografia en columna
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de gel de sflice (n-hexano:acetona=24:1) dando A-174 (200 mg, rendimiento: 6,0%) que se trato de manera similar con n-hexano.
Punto de fusion: 102-103°C
RMN(CDCla) 5: 1,56(9H, s), 2,58(3H, s), 4,16(2H, s), 6,83(1H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,16-7,21(2H, m).
(A-175) A una disolucion en diclorometano (20 ml) del compuesto A-174 anteriormente mencionado (1,273 g, 4,0 mmoles) a temperatura ambiente, se le anadio acido trifluoroacetico (12 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 1,5 horas, entonces se evaporo a presion reducida. Se anadio tolueno al residuo y se evaporo. Se realizo esta operacion 2 veces. Se anadio N-hexano al residuo cristalino dando un polvo incoloro de acido 5-acetil-4-(4- fluorobencil)furan-2-carboxflico (1,004 g, rendimiento: 95,7%).
Punto de fusion: 143-144°C
RMN(CDCla) 5: 2,61(3H, s), 4,18(2H, s), 6,96-7,02(2H, m), 7,07(1H, s), 7,17-7,22(2H, m).
(A-176) A una suspension en diclorometano (10 ml) del compuesto A-175 anteriormente mencionado (262 mg, 1,0 mmol) e hidroxibenzotriazol (162 mg, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente, se le anadieron morfolina (0,105 ml, 1,2 mmoles) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida del acido clortndrico (230 mg, 1,2 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 3 horas, entonces se evaporo a presion reducida. Se anadieron agua helada y acetato de etilo al residuo (776 mg), que se lavo con acido clortndrico 2 N (0,5 ml, 1 mmol), disolucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada y agua, sucesivamente. Se seco la mezcla de reaccion con sulfato de magnesio, entonces se evaporo a presion reducida dando un aceite verde amarillento de 1-[3-(4-fluorobencil)-5-(morfolin-4-carbonil)furan-2- il]etanona (343 mg, 103%).
RMN(CDCla) 5: 2,53(3H, s), 3,70-3,85(8H, m), 4,16(2H, s), 6,81(1H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,17-7,22(2H, m).
Se sintetizo dietilamida del acido 5-acetil-4-(4-fluorobencil)furan-2-carboxflico (rendimiento: 91,8%), mediante el metodo anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 74-75°C
RMN(CDCta) 5: 1,15-1,40(6H, m), 2,53(3H, s), 3,40-3,65(4H, m), 4,16(2H, s), 6,85(1H, s), 6,94-6,99(2H, m), 7,18- 7,22(2H, m).
(A-177) Segun el metodo de A-18, se sintetizo un cristal amarillo de ester metflico del acido 4-[3-(4-fluorobencil)-5- (morfolin-4-carbonil)furan-2-il]-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico (407 mg, rendimiento: 97,6%) a partir del compuesto A- 176 anteriormente mencionado (343 mg, 1,0 mmol).
Punto de fusion: 143-146°C
RMN(CDCta) 5: 3,73-3,83(8H, m), 3,95(3H, s), 4,23(2H, s), 6,84(1H, s), 6,97-7,03(3H, m), 7,18-7,25(2H, m).
Se sintetizo un cristal en polvo amarillo de ester metflico del acido 4-[5-dietilcarbamoilo-3-(4-fluorobencil)furan-2-il]-2- hidroxi-4-oxo-2-butenoico (rendimiento: 93,1%), mediante el metodo anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 128-130°C
RMN(CDCta) 5: 1,15-1,45(6H, m), 3,45-3,65(4H, m), 3,94(3H, s), 4,23(2H, s), 6,91(1H, s), 6,96-7,03(3H, m), 7,19- 7,24(2H, m).
(A-178) Segun el metodo de A-19, se sintetizo un cristal amarillo de 4-[3-(4-fluorobencil)-5-(morfolin-4-carbonil)furan-
2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (237 mg, rendimiento: 57,5%) a partir del compuesto A-177 anteriormente mencionado (401 mg, 0,961 mmoles).
Punto de fusion: 209-211°C (dec)
Analisis elemental como C22H21FN2O6
Calc. (%) C, 61,68; H, 4,94; N, 6,54; F, 4,43.
Hallado (%) C, 61,33; H, 4,92; N, 6,36; F, 4,34.
RMN(CDCh) 5: 3,19(3H, s), 3,75(8H, sa), 4,27(2H, s), 4,47(2H, s), 6,69(1H, s), 6,98-7,03(2H, m), 7,20-7,25(2H, m).
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(A-178-a) Se sintetizo un cristal prismatico ocre de dietilamida del acido 4-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-1-metil-5-oxo-
2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-2-carboxflico (rendimiento: 36,5%), mediante el metodo anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 122-123°C Analisis elemental como C22H23FN2O5
Calc. (%) C, 63,76; H, 5,59; N, 6,76; F, 4,58.
Hallado (%) C, 63,63; H, 5,58; N, 6,61; F, 4,44
RMN(CDCh) 5: 1,25(6H, t, J=6,9Hz), 3,18(3H, s), 3,53(4H, q, J=6,9Hz), 4,27(2H, s), 4,51(2H, s), 6,64(1H, s), 6,97- 7,03(2H, m), 7,20-7,27(2H, m).
Compuesto A-184
Etilamida del acido 2-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-3-carboxflico
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(A-179) A una disolucion en etanol (40 ml) del compuesto A-35 anteriormente mencionado (3,55 g, 16,1 mmoles), se le anadio acido sulfurico conc. (0,1 ml), entonces se realizo la deshidratacion durante 9 horas a reflujo. Se dejo reposar la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiente, entonces se evaporo. Se disolvio el residuo en acetato de etilo, que se lavo con disolucion de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se seco y se evaporo a presion reducida dando un producto bruto de ester etflico del acido 2-(4-fluorobencil)furan-3-carboxflico (4,18 g, rendimiento: 100%).
RMN(CDCh) 5: 1,35(3H, t, J=7,2Hz), 4,31(2H, q, J=7,2Hz), 4,32(2H, s), 6,67(1H, d, J=2,1Hz), 6,94-7,00(2H, m),
7,22-7,27(3H, m).
(A-180) Se anadio cloruro de aluminio (11,2 g, 84 mmoles) al cloruro de metileno (30 ml), entonces se anadio al mismo una disolucion de cloruro de metileno (5 ml) del compuesto A-179 anteriormente mencionado (4,18 g, 16,8 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, a la que se le anadio cloruro de acetilo (6,6 g, 84 mmoles), que luego se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se vertio la mezcla de reaccion en agua helada, que se extrajo con cloruro de metileno, se lavo con acido clorhfdrico 1 N y disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada, sucesivamente. Se seco la mezcla de reaccion, que luego se evaporo a presion reducida dando un producto bruto de ester etflico del acido 5-acetil-2-(4- fluorobencil)furan-3-carboxflico (4,54 g, rendimiento:93%).
RMN(CDCh) 5: 1,37(3H, t, J=7,2Hz), 2,44(3H, s), 4,35(2H, q, J=7,2Hz), 4,38(2H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,41(1H, s).
(A-181) Segun el metodo del ejemplo A-18, se sintetizo ester etflico del acido 5-(3-etoxicarbonil-3-hidroxiacriloil)-2- (4-fluorobencil)furan-3-carboxflico (1,1 g, rendimiento: 82%) a partir del compuesto A-180 anteriormente mencionado (1,0 g, 3,44 mmoles).
RMN(CDCh) 5: 1,38(3H, t, J=7,2Hz), 1,41(3H, t, J=7,2Hz), 4,35(2H, q, J=7,2Hz), 4,39(2H, q, J=7,2Hz), 4,41(2H, s), 6,84(1H, s), 6,97-7,03(2H, m), 7,26-7,31(2H, m), 7,57(1H, s.
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(A-182) Segun el metodo del ejemplo A-19, se sintetizo ester etilico del acido 2-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-1-metil-
5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-3-carbox^lico (850 mg, rendimiento: 86%) a partir del compuesto A-181 anteriormente mencionado (1,0 g, 2,56 mmoles).
Punto de fusion: 172-173°C
Analisis elemental como C20H18FNO6
Calc. (%) C, 62,01; H, 4,68; N, 3,62; F, 4,90.
Hallado (%) C, 61,95; H, 4,45; N, 3,60; F, 4,73.
RMN(CDCl3) 5: 1,40(3H, t, J=7,2Hz), 3,10(3H, s), 4,02(2H, s), 4,38(2H, q, J=7,2Hz), 4,45(2H, s), 7,03-7,10(2H, m), 7,26-7,31(2H, m), 7,61(1H, s).
(A-183) A una disolucion en dioxano (20 ml) del compuesto A-182 anteriormente mencionado (500 mg, 1,29 mmoles), se le anadio una disolucion de hidroxido de litio 1 N (3 ml) a 50°C durante 30 minutos, entonces se concentro la mezcla de reaccion, se diluyo con agua, que se acidifico con acido clorhndrico. Se extrajo la mezcla de reaccion con cloroformo, se lavo, se seco y se evaporo a presion reducida dando un producto bruto (420 mg, rendimiento: 91%), que se cristalizo en alcohol metilico dando acido 2-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-1-metil-5-oxo-2,5- dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-3-carboxflico.
Punto de fusion: 255-258°C(descomp.) Analisis elemental como C18H14FNO6
Calc. (%) C, 60,17; H, 3,93; N, 3,90; F, 5,29.
Hallado (%) C, 59,86; H, 3,86; N, 3,80; F, 5,04.
RMN(DMSO-d6) 5: 2,99(3H, s), 4,09(2H, s), 4,42(2H, s), 7,13-7,19(2H, m), 7,29-7,34(2H, m), 7,85(1H, s), 13,22 (1H, sa).
(A-184) A una disolucion en DMF (5 ml) del compuesto A-183 anteriormente mencionado (359 mg, 1 mmol), se le anadieron HOBt (13,5 mg, 0,1 mmoles) y WSCD (575 mg, 3 mmoles) en etilamina (2 mol/l en THF, 1,5 ml, 3 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 20 horas, entonces se anadio agua para detener la reaccion, que se extrajo con cloroformo, se lavo con agua, se seco y se evaporo a presion reducida. Se recristalizo el residuo cristalino en alcohol isopropflico dando etilamida del acido 2- (4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-3-carboxflico (91 mg, rendimiento: 24%).
Punto de fusion: 169-170°C
Analisis elemental como C20H19O5FN2 Calc. (%) C: 62,17 H: 4,96 F: 4,92 N: 7,25
Hallado (%) C: 62,05 H: 4,89 F: 4,75 N: 7,22
1H-RMN(CDCl3)5: 1,26(3H, t, J=7,2Hz), 3,10(3H, s), 3,40-3,53(2H, m), 4,01(2H, s), 4,49(2H, s), 5,93(1H, sa), 7,03- 7,08(2H, m), 7,25-7,33(2H, m), 7,41(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
(A-184-a) Bencilamida del acido 2-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carbonil)furan-3- carboxflico
Punto de fusion: 181-184°C
Analisis elemental como C25H21O5FN2 Calc. (%) C: 66,96 H: 4,72 F: 4,24 N: 6,25
Hallado (%) C: 66,63 H: 4,64 F: 4,06 N: 6,12
1H-RMN(CDCl3)5: 3,9(3H, s), 4,00(2H, s), 4,51(2H, s), 4,62(2H, d, J=5,5Hz), 6,28(1H, sa), 7,02-7,08(2H, m), 7,26- 7,42(8H, m).
Compuestos de grupo B Compuesto B-6
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(B-1) Segun el metodo de la referencia (documento WO01/17968), se sintetizo 4-metil-6-fenetilpirimidina.
(B-2) A una disolucion en THF (100 ml) del compuesto B-1 anteriormente mencionado (19,8 g, 100 mmoles) a -78°C, se le anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio (100 mmoles), luego se anadio a la misma una disolucion en THF (50 ml) de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (16,7 g, 100 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 minutos, a la que se le anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo dando una mezcla 9:1 (32,7 g, rendimiento: 100%) de 4- fenetil-6-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]pirimidina y 4-metil-6-[2-fenil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)etil]pirimidina.
(4-Fenetil-6-[2-(2-trimetilsilaniletoxi)etil]pirimidina)
RMN(CDCb) 5: -0,03(9H, s), 0,89(2H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 2,95(2H, t, J=6,5Hz), 3,04(4H, s), 3,50(2H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 3,75(2H, t, J=6,5Hz), 7,03(1H, d, J=1,2Hz), 7,18-7,31(5H, m), 9,05(1H, d, J=1,2Hz).
(B-3) A una disolucion en 1,4-dioxano (50 ml) del compuesto B-2 anteriormente mencionado (32,7 g, 100 mmoles), se le anadio una disolucion acuosa de acido clorhfdrico 5 N (100 ml), entonces se agito la mezcla de reaccion a 60°C durante 1 hora, a la que se le anadio carbonato de sodio hasta que la disolucion se volvio alcalina, entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo dando un producto de mezcla bruta (23,6 g) de
2-(6-fenetilpirimidin-4-il)etanol y 2-(6-metilpirimidin-4-il)-3-fenilpropan-1-ol.
RMN(CDCh) 5: 2,94(2H, t, J=5,5Hz), 3,06(4H, s), 4,00(2H, t, J=5,5Hz), 6,97(1H, d, J=1,2Hz), 7,16-7,31(5H, m), 9,05(1H, d, J=1,2Hz).
(B-4) A una disolucion en cloroformo (100 ml) del producto bruto B-3 anteriormente mencionado (23,6 g), se le anadio piridina (15,8 g, 200 mmoles), a la que se le anadio anhfdrido del acido trifluorometanosulfonico (28,2 g, 100 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla de reaccion durante 10 minutos, entonces se anadio a la misma una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml) y se evaporo el cloroformo a presion reducida. Se anadio 1,4-dioxano (50 ml) al residuo, entonces se anadio disolucion acuosa de hidroxido de sodio 5 N (50 ml) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, que se extrajo con dietil eter. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano - acetato de etilo=5:1-1:1) dando 4-fenetil-6-vinilpirimidina (3,7 g, rendimiento: 18%).
RMN(CDCh) 5: 3,07(4H, s), 5,67(1H, dd, J=10,7, 1,2Hz), 6,42(1H, dd, J=17,4, 1,2Hz), 6,68(1H, dd, J=10,4, 17,4Hz), 7,03(1H, d, J=1,2Hz), 7,17-7,32(5H, m), 9,09(1H, d, J=1,2Hz).
(B-5) A una disolucion en etanol (3 ml) del compuesto B-4 anteriormente mencionado (316 mg, 1,5 mmoles), se le anadieron acido acetico (90 mg, 1,5 mmoles) e isopropilamina (266 mg, 4,5 mmoles), entonces se sometio a reflujo la mezcla de reaccion durante 3 horas. Se anadio a la misma disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, entonces se extrajo con cloroformo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:alcohol metflico= 9:1) dando isopropil[2- (6-fenetilpirimidin-4-il)etil]amina (309 mg, rendimiento: 76%).
RMN(CDCh) 5: 1,07(6H, d, J=6,3Hz), 2,85-3,06(9H, m), 6,96(1H, d, J=1,2Hz), 7,16-7,31(5H, m), 9,05(1H, d, J=1,2Hz).
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65
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado. Metil[2-(6-fenetilpirimidin- 4-il)etil]amina
RMN(CDCla) 5: 2,45(3H, s), 2,86-3,04(4H, m), 3,06(4H, s), 6,94(1H, d, J=1,2Hz), 7,16-7,31(5H, m), 9,05(1H, d, J=1,2Hz).
Bencil[2-(6-fenetilpirimidin-4-il)etil]amina
RMN(CDCla) 5: 2,90-3,05(8H, m), 3,84(2H, s), 6,93(1H, d, J=0,9Hz), 7,15-7,33(5H, m), 9,03(1H, d, J=1,3Hz). (1-Etilpropil)-[2-(6-fenetilpirimidin-4-il)etil]amina
RMN(CDCla) 5: 0,87(6H, t, J=7,5Hz), 1,45(4H, dq, J=7,6, 7,0Hz), 2,44(1H, tt, J=6,1, 5,8Hz), 2,89-3,06(8H, m), 6,99(1H, d, J=1,2Hz), 7,17-7,31(5H, m), 9,04(1H, d, J=1,2Hz).
Ciclohexil[2-(6-fenetilpirimidin-4-il)etil]amina
RMN(CDCla) 5: 1,07-1,28(6H, m), 1,60-1,91(4H, m), 2,48(1H, m), 2,90(2H, t, J=6,7Hz), 3,01-3,06(6H, m), 6,96 (1H, d, J=1,2Hz), 7,16-7,31(5H, m), 9,05(1H, d, J=1,2Hz).
[2-(6-Fenetilpirimidin-4-il)etil]fenilamina
RMN(CDCla) 5: 2,97-3,05(6H, m), 3,53(2H, t, J=6,4Hz), 6,65(2H, d, J=7,3Hz), 6,75(1H, t, J=7,3Hz), 6,92(1H, d, J=0,9Hz), 7,14-7,30(7H, m), 9,08(1H, d, J=1,2Hz).
Terc-butil[2-(6-fenetilpirimidin-4-il)etil]amina
RMN(CDCla) 5: 1,19(9H, s), 2,99-3,06(8H, m), 6,97(1H, d, J=1,2Hz), 7,16-7,31(5H, m), 9,04(1H, d, J=1,2Hz). O-terc-butil-N-[2-(6-fenetilpirimidin-4-il)etil]hidroxilamina
RMN(CDCla) 5: 1,20(9H, s), 2,95(2H, s a), 3,04(4H, s), 3,27(2H, s a), 6,99(1H, d, J=1,2Hz), 7,16-7,31(5H, m), 9,04(1H, d, J=1,2Hz).
(B-6) A una disolucion en etanol (1,5 ml) del compuesto B-5 anteriormente mencionado (269 mg, 1 mmol), se le anadieron ester dietilico del acido oxalico (175 mg, 1,2 mmoles) y etoxido de sodio (4,5 mmol, disolucion en etanol al 20%), entonces se calento la mezcla de reaccion a 60°C durante 5 horas. Se anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio a la disolucion, que se extrajo con cloroformo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con alcohol metilico, que se seco a presion reducida dando a-hidroxi-1-isopropil-4-(6- fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona (209 mg, rendimiento: 65%).
Punto de fusion: 229-2a1°C
Analisis elemental como C19H21NaO2 0,2H2O
Calc. (%) C, 69,79; H, 6,60; N, 12,85.
Hallado (%) C, 69,85; H, 6,46; N, 12,8a.
RMN(CDCla) 5: 1,28(6H, d, J=6,7Hz), 3,09(4H, s), 4,05(2H, s), 4,57(1H, qq, J=6,9, 6,7Hz), 6,93(1H, s), 7,18-7,a2 (5H, m), 9,02(1H, s).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(B-6-a) a-Hidroxi-1-metil-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 211-213°C
Analisis elemental como C17H17NaO2 Calc. (%) C, 69,14; H, 5,80; N, 14,2a.
Hallado (%) C, 69,09; H, 5,61; N, 14,2a.
RMN(CDCla) 5: 3,09(4H, s), 3,16(3H, s), 4,07(2H, s), 6,79(1H, s), 7,16-7,29(5H, m), 9,01(1H, s).
(B-6-b) 1-Bencil-a-hidroxi-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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Analisis elemental como C23H2iN3O2 0,3H2O Calc. (%)C, 73,31; H, 5,78; N, 11,15.
Hallado (%) C, 73,37; H, 5,49; N, 11,19.
RMN(CDCl3) 5: 3,05(4H, s), 3,93(3H, s), 4,73(2H, s), 6,70(1H, s), 7,13-7,39(10H, m), 9,00(1H, s).
(B-6-c) 1-(1-Etilpropil)-3-hidroxi-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 182-183°C
Analisis elemental como C21H25N3O2 Calc. (%) C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96.
Hallado (%) C, 71,69; H, 7,13; N, 11,90.
RMN(CDCla) 5: 0,88(6H, t, J=7,3Hz), 1,48-1,74(4H, m), 3,10(4H, s), 3,96(2H, s), 4,10(1H, m), 6,94(1H, s), 7,19- 7,33(5H, m), 9,06(1H, s).
(B-6-d) 1-Ciclohexil-3-hidroxi-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 248-250°C
Analisis elemental como C22H25N3O2 0,1H2O
Calc. (%) C, 72,34; H, 6,95; N, 11,50.
Hallado (%) C, 72,28; H, 6,92; N, 11,55.
RMN(CDCl3) 5: 1,41-1,51(4H, m), 1,71-1,88(6H, m), 3,10(4H, s), 4,07(2H, s), 4,15(1H, m), 6,92(1H, s), 7,18-7,32 (5H, m), 9,03(1H, s).
(B-6-e) 1-Hidroxi-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1-fenil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 253-255°C
Analisis elemental como C22H1gN3O2 0,1H2O
Calc. (%) C, 73,56; H, 5,39; N, 11,70.
Hallado (%) C, 73,37; H, 5,16; N, 11,65.
RMN(CDCl3) 5: 3,13(4H, s), 4,56(2H, s), 6,98(1H, s), 7,18-7,33(6H, m), 7,44(2H, t, J=7,6Hz), 7,81(2H, d, J=7,6Hz), 9,08(1H, s).
(B-6-f) 1-Terc-butil-3-hidroxi-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 199-200°C
Analisis elemental como C20H23N3O2
Calc. (%) C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.
Hallado (%) C, 70,84; H, 6,81; N, 12,30.
RMN(CDCl3) 5: 1,53(9H, s), 3,09(4H, s), 4,16(2H, s), 7,03(1H, s), 7,19-7,32(5H, m), 9,03(1H, s).
(B-6-g) 1-Terc-butoxi-3-hidroxi-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 230-232°C
Analisis elemental como C2qH23N302 0,1H20
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RMN(CDCl3) 8: 1,39(9H, s), 3,10(4H, s), 4,27(2H, s), 6,76(1H, s), 7,17-7,32(5H, m), 9,02(1H, s). Compuesto B-9
4-[5-(4-Fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen210
(B-7) A una disolucion en THF (10 ml) de acido 4-hidroxi-1-isopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxllico A-4 (995 mg, 5 mmoles), se le anadieron hidrazida del acido (4-fluorofenil)acetico (924 mg, 5,5 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol (67 mg, 0,5 mmoles) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (931 mg, 6 mmoles), entonces se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas. Se detuvo la reaccion con agua, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano:acetato de etilo=1:4-0:1) dando N’-[2-(4-fluorofenil)acetil]hidrazida del acido 1 -isopropil-4- metoxi-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxllico (1,46 g, rendimiento: 84%).
Punto de fusion: 157-158°C
RMN(CDCb) 8: 1,21(6H, d, J=6,9Hz), 3,63(2H, s), 3,94(2H, s), 4,36-4,45(4H, m), 7,00-7,08(2H, m), 7,26-7,32(2H, m) 8,38(1H, s), 9,26(1H, s).
(B-8) A una disolucion en cloruro de metileno (3 ml) de trifenilfosfina (629 mg, 2,4 mmoles), se le anadio gota a gota bromo (2,4 mmol, disolucion en cloruro de metileno 1 M) con enfriamiento con hielo, entonces se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 minutos, a la que se le anadieron trietilamina (506 mg, 5 mmoles) y el compuesto B-7 anteriormente mencionado (699 mg, 2 mmoles) a temperatura ambiente, sucesivamente. Se calento la mezcla de reaccion, entonces se detuvo la reaccion con agua, que se extrajo con cloroformo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografla en columna de gel de sllice (n- hexano:acetato de etilo=1: 1-1:3) dando 4-[5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-3-metoxi-1,5- dihidropirrol-2-ona (595 mg, rendimiento: 90%).
RMN(CDCl3) 8: 1,24(6H, d, 7,27-7,34(2H, m).
J=6,7Hz), 4,16(2H, s), 4,22(2H, s), 4,30(3H, s), 4,46(1H, qq, J=6,7Hz), 7,00-7,08(2H, m),
(B-9) A una disolucion en acetonitrilo (5 ml) del compuesto B-8 anteriormente mencionado (550 mg, 1,66 mmoles), se le anadio yoduro de sodio (1,99 g, 13,3 mmoles), a la que se le anadio clorotrimetilsilano (1,44 g, 13,3 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla de reaccion a 50°C durante 2 horas, a la que se le anadieron agua y disolucion acuosa de sulfito de sodio al 10% (2 ml), sucesivamente. Se lavo el cristal precipitado con agua y acetato de etilo, sucesivamente, entonces se seco a presion reducida dando 4-[5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona(441 mg, rendimiento: 84%).
Punto de fusion: 204-206°C
Analisis elemental como C16H16N3O3 Calc. (%) C, 60,56; H, 5,08; N, 13,24; F, 5,99.
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25
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RMN(CDCla) 5: 1,28(6H, d, J=6,7Hz), 4,22(2H, s), 4,24(2H, s), 4,50(1H, qq, J=6,7Hz), 6,99-7,07(2H, m), 7,26-7,34 (2H, m).
Compuesto B-12
4-(6-Benciloxipirimidin-4-il)-3-hidroxi-1 -metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen211
(B-10) A una disolucion en dimetilformamida (5 ml) de hidruro de sodio (192 mg, 8 mmoles), se le anadio una disolucion en dimetilformamida (3 ml) de alcohol bendlico durante 30 minutos, a la que se le anadio durante 10 minutes 4-cloro-6-metilpirimidina (1,03 g, 8 mmoles) que se sintetizo segun el metodo de la referencia (documento WO01/17968). Se extinguio la reaccion anadiendo disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo la mezcla de reaccion con dietil eter. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=3:1-2:1) dando 4-benciloxi-6- metilpirimidina (1,49 g, rendimiento: 93%).
RMN(CDCla) 5: 2,45(3H, s), 5,42(2H, s), 6,64(1H, s), 7,36-7,43(5H, m), 8,69(1H, s).
(B-11) A una disolucion en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto B-10 anteriormente mencionado (601 mg, 3 mmoles), se le anadieron ester dietflico del acido oxalico (2,2 g, 15 mmoles) y terc-butoxido de potasio (672 mg, 6 mmoles) a 60°C durante 30 minutos, sucesivamente. Se extinguio la reaccion anadiendo disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con n-hexano, entonces se seco a presion reducida dando ester etflico del acido 3-(6-benciloxipirimidin-4-il)-2-hidroxiacnlico (694 mg, rendimiento: 77%).
Punto de fusion: 136-137°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,2Hz), 4,36(2H, q, J=7,2Hz), 5,46(2H, s), 6,42(1H, s), 6,57(1H, s), 7,35-7,46(5H, m), 8,69(1H, s).
(B-12) A una disolucion en dioxano (1 ml) del compuesto B-11 anteriormente mencionado (100 mg, 0,33 mmoles), se le anadieron paraformaldelddo (50 mg, 1,65 mmoles) y metilamina (0,66 mmoles, disolucion en etanol al 30%) a temperatura ambiente durante 1 hora, sucesivamente. Se extinguio la reaccion anadiendo disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con dietil eter, entonces se seco a presion reducida dando 4-(6-benciloxipirimidin-4-il)-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (83 mg, rendimiento: 85%).
Punto de fusion: 203-204°C
Analisis elemental como C16H15N3O3 0,1H2O
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Hallado (%) C, 64,09; H, 4,94; N, 13,99.
RMN(CDCh) 5: 1,15(3H, s), 4,07(2H, s), 5,47(2H, s), 6,47(1H, s), 7,30-7,48(5H, m), 8,72(1H, s).
Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(B-12-a) 4-(6-Benciloxipirimidin-4-il)-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 177-178°C
Analisis elemental como ^8^9^03-0,1^0
Calc. (%) C: 66,08 H: 5,92 N: 12,84
Hallado (%) C: 65,99 H: 5,80 N: 12,68
RMN(CDCh) 5: 1,26(6H, d, J=6,7Hz), 4,04(2H, s), 4,56(1H, sept), 5,47(2H, s), 6,55(1H, s), 7,30-7,47(5H, m), 8,72(1H, s).
(B-12-b) 4-[6-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)5: 3,15(s,3H), 4,08(s,2H), 5,43(s,2H), 6,47(d,1H, J=1,2Hz), 7,05-7,15(m, 2H), 7,40-7,50(m,2H), 8,71(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 232-234°C
Analisis elemental como C16H14N3O3F
Calc. (%) C: 60,95 H: 4,48 N: 13,33 F: 6,03
Hallado (%) C: 60,89 H: 4,36 N: 13,27 F: 6,14
(B-12-c) 4-[6-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCla)5: 1,26(d,6H,J=6,9Hz), 4,05(s,2H), 4,55(m, 1H), 5,43(s,2H), 6,50(d, 1H, J=1,2Hz), 7,05-7,15(m, 2H), 7,40-7,50(m,2H), 8,71(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 191°C
Analisis elemental como C18H1aNaOaF 0,3H2O Calc. (%) C: 61,99 H: 5,38 N: 12,05 F: 5,45 Hallado (%) C: 61,87 H: 5,11 N: 12,05 F: 5,35
(B-12-d) 4-[6-(2-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCh)5: 3,15(s,3H), 4,07(s,2H), 5,53(s,2H), 6,48(d,1H, J=1,2Hz), 7,10-7,20(m, 2H), 7,34(m,1H), 7,48(m, 1H), 8,72(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 215-217°C
Analisis elemental como C16H14NaOaF■0,3H2O
Calc. (%) C: 59,92 H: 4,59 N: 13,10 F: 5,92
Hallado (%) C: 60,10 H: 4,51 N: 13,05 F: 5,64
(B-12-e) 4-[6-(2-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)5: 1,26(d,6H,J=6,9Hz), 4,06(s,2H), 4,55(m,1H), 5,54(s,2H), 6,63(d,1H, J=1,2Hz), 7,05-7,20(m, 2H), 7,35(m,1H), 7,48(m,1H), 8,72(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 170-171°C
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Calc. (%) C: 62,97 H: 5,28 N: 12,24 F: 5,53 Hallado (%) C: 62,94 H: 5,33 N: 12,21 F: 5,31
(B-12-f) 3-Hidroxi-4-[6-(3-isopropilbenciloxi)pirimidin-4-il]-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)S: 1,27(d,6H,J=6,6Hz), 2,93(m,1H), 3,15(s,3H), 4,08(s,2H), 5,45(s,2H), 6,48(d,1H, J=1,2Hz), 7,20- 7,36(m, 4H), 8,73(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 149-150°C
Analisis elemental como C19H21N3O3
Calc. (%) C: 67,24 H: 6,24 N: 12,38
Hallado (%) C: 67,17 H: 6,08 N: 12,38
(B-12-g) 3-Hidroxi-4-[6-(3-isopropilbenciloxi)pirimidin-4-il]-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)S: 1,26(d,6H,J=6,6Hz), 1,27(d,6H,J=6,9Hz), 2,93(m,1H), 4,05(s,3H), 4,56(m,1H), 5,45(s,2H), 6,58
(d,1H, J=1,2Hz), 7,20-7,36(m, 4H), 8,73(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 191°C
Analisis elemental como C21H25N3O3
Calc. (%) C: 68,64 H: 6,86 N: 11,44
Hallado (%) C: 68,63 H: 6,64 N: 11,38
(B-12-h) 1-Etil-4-[6-(4-fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)5: 1,24(t,3H,J=7,2Hz), 3,61(q,2H,J=7,2H), 4,10(s,2H), 5,43(s,2H), 6,57(d,1H, J=1,2Hz), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,40-7,46(m,2H), 8,70(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 171-173°C
Analisis elemental como C17H16N3O3F
Calc. (%) C: 62,00 H: 4,90 N: 12,76 F: 5,77
Hallado (%) C: 61,97 H: 4,83 N: 12,69 F: 5,77
(B-12-i) 4-[6-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-propil-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCh) 5: 0,95(t,3H,J=7,5Hz), 1,65(m,2H), 3,51(t,2H,J=7,5H), 4,08(s,2H), 5,43(s,2H), 6,52(d,1H, J=1,2Hz),
7,05-7,11(m, 2H), 7,40-7,45(m,2H), 8,71(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 159-160°C
Analisis elemental como C18H18N3O3F
Calc. (%) C: 62,97 H: 5,28 N: 12,24 F: 5,53
Hallado (%) C: 63,00 H: 5,24 N: 12,21 F: 5,65
(B-12-j) 4-[6-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(DMSO-d6)5: 3,50(m,2H), 3,59(m,2H), 4,29(s,2H), 4,85(sa,2H), 5,42(s,2H), 7,19-7,28(m, 3H), 7,50-7,58 (m,2H), 8,75(m, 1H).
Punto de fusion: 178-180°C
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Calc. (%) C: 59,13 H: 4,67 N: 12,17 F: 5,50 Hallado (%) C: 59,07 H: 4,64 N: 12,07 F: 5,55
(B-12-k) 4-[6-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)S: 3,35(s,3H), 3,59(t,2H,J=4,8Hz), 3,72(t,2H,J=4,8Hz), 4,23(s,2H), 5,43(s,2H), 6,48(d,1H, J=1,2Hz),
7,05-7,11(m, 2H), 7,40-7,46(m,2H), 8,71(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 153-154°C
Analisis elemental como C18H18N3O4F
Calc. (%) C: 60,16 H: 5,05 N: 11,69 F: 5,29
Hallado (%) C: 60,17 H: 5,01 N: 11,64 F: 5,37
(B-12-l) 4-[6-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(DMSO-d6) 5: 4,11(s,2H), 5,42(s,2H), 7,18-7,28(m, 3H), 7,50-7,56(m, 2H), 8,73(s,1H), 8,76(m, 1H).
Punto de fusion: 194-196°C Analisis elemental como C15H12N3O3F Calc. (%) C: 59,80 H: 4,01 N: 13,95 F: 6,31 Hallado (%) C: 59,53 H: 4,00 N: 13,83 F: 6,21
(B-12-m) 4-[6-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)5: 3,80(s,3H), 3,91(s,2H), 4,66(s,2H), 5,40(s,2H), 6,38(d,1H, J=1,2Hz), 6,87 y 7,20(ABq, 2Hx2,J=8,4Hz), 7,02-7,09(m, 2H), 7,37-7,41(m,2H), 8,69(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 227-228°C
Analisis elemental como C23H20N3O4F0,1H2O
Calc. (%) C: 65,27 H: 4,81 N: 9,93 F: 4,49
Hallado (%) C: 65,06 H: 4,52 N: 9,94 F: 4,43
(B-12-n) 1-Alil-4-[6-(4-fluorobenciloxi)pirimidin-4-il]-3-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
H-RMN(CDCl3)5: 4,05(s,2H), 4,16(m,2H), 5,20-5,23(m,1H), 5,26(m,1H), 5,43(s,2H), 5,75-5,90(m,1H), 6,48(d,1H, J=1,2Hz), 7,04-7,10(m, 2H), 7,37-7,44(m,2H), 8,71(d, 1H, J=1,2Hz).
Punto de fusion: 167-168°C
Analisis elemental como C18H16N3O3F
Calc. (%) C: 63,34 H: 4,72 N: 12,31 F: 5,57
Hallado (%) C: 63,43 H: 4,59 N: 12,37 F: 5,62
(B-12-o) 3-Hidroxi-4-[6-(2-isopropilbenciloxi)-pirimidin-4-il]-l-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 240-241°C Analisis elemental como C19H21N3O3
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RMN(CDCh) 5: 1,28(6H, d, J=6,7Hz), 3,15(3H, s), 3,22(1H, m), 4,08(2H, s), 5,52(2H, s), 6,42(1H, s), 7,19-7,23 (1H, m), 7,37-7,42(3H, m), 8,73(1H, s).
Compuesto B-14
4-{6-[2-(4-Fluorofenil)etil]pirimidin-4-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-13) Segun el metodo de la referencia (documento WO01/17968), se sintetizo ester etflico del acido 3-{6-[2-(4- fluorofenil)etil]pirimidin-4-il}-2-hidroxiacrflico.
Punto de fusion: 139-141°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,3Hz), 3,04(4H, s), 4,37(2H, q, J=7,3Hz), 6,39(1H, s), 6,86(1H, s), 6,93-6,99(2H, m), 7,10-7,18(2H, m), 8,95(1H, s).
(B-14) A una disolucion en dioxano (2 ml) del compuesto B-13 anteriormente mencionado (100 mg, 0,33 mmoles), se le anadieron paraformaldeMdo (20 mg, 0,66 mmoles) y metilamina (0,66 mmoles, disolucion en etanol al 30%), sucesivamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extinguio la reaccion con disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con alcohol metflico y se seco a presion reducida dando 4-{6-[2-(4- fluorofenil) etil]pirimidin-4-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (72 mg, rendimiento: 72%).
Punto de fusion: 225-228°C
Analisis elemental como C17H16FN3O2
Calc. (%) C, 65,17; H, 5,15; N, 13,41; F, 6,06.
Hallado (%) C, 65,03; H, 5,31; N, 13,37; F, 5,93.
RMN(CDCh) 5: 3,06(3H, s), 3,16(2H, s), 4,08(2H, s), 6,78(1H, s), 6,94-7,00(2H, m), 7,10-7,15(2H, m), 9,01(1H, d, J=1,2Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
(B-14-a) 4-{6-[2-(4-Fluorofenil)etil]pirimidin-4-il}-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 225-228°C
Analisis elemental como CigH20FN3O2
Calc. (%) C, 66,85; H, 5,91; N, 12,31; F, 5,57.
Hallado (%) C, 66,61; H, 6,10; N, 12,25; F, 5,43.
RMN(CDCla) 5: 1,28(6H, d, J=6,7Hz), 3,06(4H, s), 4,05(2H, s), 4,57(1H, sept), 6,89(1H, d, J=1,2Hz), 6,91-6,99 (2H, m), 7,00-7,16(2H, m), 9,02(1H, d, H=1,2Hz).
Compuesto 16
4-{6-[1-(4-Fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-4-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-15) Segun el metodo de la referencia (documento WO01/17968), se sintetizo ester etflico del acido 3-{6-[1-(4- fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-4-il}-2-hidroxiacrilico.
Punto de fusion: 132-133°C
RMN(CDCls) 5: 1,36(3H, t, J=7,0Hz), 2,95-3,15(5H, m), 4,33(2H, q, J=7,0Hz), 6,22(1H, s), 6,42(1H, d, J=1,4Hz), 6,85-7,00(8H, m), 8,97(1H, s).
(B-16) A una disolucion en dioxano (2 ml) del compuesto B-15 anteriormente mencionado (100 mg, 0,24 mmoles), se le anadieron paraformaldehido (14 mg, 0,48 mmoles) y metilamina (0,48 mmoles, disolucion en etanol al 30%) sucesivamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extinguio la reaction con disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con dietil eter, que se seco dando 4-{6-[1-(4-fluorobencil)-2-(4- fluorofenil)etil]pirimidin-4-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (60 mg, rendimiento: 59%).
Punto de fusion: 162-164°C
Analisis elemental como C24H2iF2N3O2 0,2H2O
Calc. (%) C, 67,82; H, 5,07; N, 9,89; F, 8,94.
Hallado (%) C, 67,82; H, 5,09; N, 9,87; F, 8,79.
RMN(CDCb) 5: 2,99-3,15(8H, m), 3,89(2H, s), 6,28(1H, s), 6,85-6,99(8H, m), 9,04(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
(B-16-a) 4-{6-[1-(4-Fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-4-il}-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 181-183°C
Analisis elemental como C26H2sF2N3O2
Calc. (%): C, 69,47; H, 5,61; N, 9,35; F, 8,45.
Hallado (%): C, 69,49; H, 5,65; N, 9,32; F, 8,32.
RMN(CDCls) 5: 1,23(6H, d, J=6,7Hz), 3,00-3,20(5H, m), 3,87(2H, s), 4,53(1H, sept), 6,42(1H, s), 6,86-7,00(8H, m), 9,05(1H, s).
Compuesto B-19
3-Hidroxi-1-metil-4-(6-fenoxipirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-17) Segun el metodo sintetico de (B-10), se sintetizo 4-metil-6-fenoxipirimidina.
RMN(CDCls) 5: 2,50(3H, s), 6,72(1H, s), 7,13-7,17(2H, m), 7,25-7,31(1H, m), 7,42-7,47(2H, m), 8,68(1H, s).
(B-18) Segun el metodo sintetico de (B-11), se sintetizo ester etflico del acido 2-hidroxi-3-(6-fenoxipirimidin-4- il)acrflico a partir del compuesto (B-17) anteriormente mencionado.
RMN(CDCls) 5: 1,40(3H, t, J=7,0Hz), 4,37(2H, q, J=7,0Hz), 6,46(1H, s), 6,64(1H, s), 7,14-7,18(2H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,44-7,49(2H, m), 8,69(1H, s).
(B-19) Segun el metodo sintetico de (B-12), se sintetizo 3-hidroxi-1-metil-4-(6-fenoxipirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2- ona a partir del compuesto (B-18) anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 235-236°C
Analisis elemental como Ci5Hi3N3O3 0,3H2O
Calc. (%) C, 62,41; H, 4,75; N, 14,56.
Hallado (%) C, 62,48; H, 4,41; N, 14,49.
RMN(DMSO-d6) 5: 3,02(3H, s), 4,20(2H, s), 7,21-7,32(3H, m), 7,39(1H, d, J=1,0Hz), 7,44-7,49(2H, m), 8,67(1H, d, J=1,0Hz).
Compuesto B-22
N-[6-(4-Hidroxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
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(B-20) A una disolucion en DMSO (2 ml) de 4-cloro-6-metilpirimidina (128 mg, 1 mmol) que se sintetizo segun el metodo de la referencia (documento WO01/17968), se le anadieron bencenosulfonamida (236 mg, 1,5 mmoles) y carbonato de potasio (207 mg, 1,5 mmoles), sucesivamente. Se calento la mezcla de reaccion a 120°C durante 3 horas. Se extinguio la reaccion con disolucion acuosa de cloruro de amonio, entonces se extrajo la mezcla de reaccion con cloroformo. Se seco el extracto y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con acetato de etilo y dietil eter, sucesivamente, que se seco dando N-(6-metilpirimidin-4-il)bencenosulfonamida (151 mg, rendimiento: 61%).
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Punto de fusion: 188-189°
RMN(CDCls) 5: 2,45(3H, s), 7,11(1H, s),7,45-7,63(3H, m), 7,92-7,95(2H, m), 8,71(1H, s).
(B-21) Segun el metodo sintetico de (B-11), se sintetizo ester etflico del acido 3-(6-bencenosulfonilaminopirimidin-4- il)-2-hidroxiacrilico a partir del compuesto (B-20) anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 205-208°C
RMN(CDCls) 5: 1,40(3H, t, J=7,0Hz), 4,37(2H, q, J=7,0Hz), 6,44(1H, s), 7,08(1H, s), 7,52-7,67(3H, m), 7,93-8,00 (2H, m), 8,84(1H, s), 10,82(1H, sa), 13,81(1H, sa), 8,69(1H, s).
(B-22) Segun el metodo sintetico de (B-12), se sintetizo N-[6-(4-hidroxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)- pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida a partir del compuesto (B-21) anteriormente mencionado.
Punto de fusion: >300°C
Analisis elemental como C15H14N4O4S 0,9H2O
Calc. (%) C, 49,69; H, 4,39; N, 15,45; S, 8,84.
Hallado (%) C, 49,67; H, 4,17; N, 15,32; S, 8,82.
RMN(DMSO-de) 5: 3,00(3H, s), 4,12(2H, s), 7,54-7,65(3H, m), 7,69(1H, s), 7,90(2H, m), 8,53(1H, s).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
(B-22-a) N-[6-(4-Hidroxi-1-isopropil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida
Punto de fusion: 255-260°C
Analisis elemental como C17H18N4O4S 0,5H2O
Calc. (%) C, 53,25; H, 4,99; N, 14,61; S, 8,36.
Hallado (%) C, 53,55; H, 4,72; N, 14,61; S, 8,09.
RMN(DMSO-de) 5: 1,18(6H, d, J=6,7Hz), 4,05(2H, s), 4,25(1H, m), 7,52-7,62(4H, m), 7,89-7,92(2H, m), 8,48(1H, s). Compuesto B-25
3-Hidroxi-1-metil-4-(5-fenoxipiridin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-23) Segun el metodo de la referencia (J. Am. Chem. Soc. 1997,119(43), 10539-10540), se sintetizo 2-metil-5- fenoxipiridina usando 6-metilpiridin-3-ol y yodobenceno.
RMN(CDCls) 5: 2,54(3H, s), 6,67-7,01(2H, m), 7,09-7,15(2H, m), 7,21-7,24(1H, m), 7,31-7,38(2H, m), 8,30(1H, d, J=2,7Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado. 5-(4-Fluorofenoxi)-2- metilpiridina
RMN(CDCls) 5: 2,54(3H, s), 6,94-7,07(4H, m), 7,11(1H, d, J=8,4Hz), 7,18(1H, dd, J=2,8, 5,6Hz), 8,26(1H, d, J=2,8Hz).
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(B-24) Segun el metodo de la referencia (documento WO01/17968), se sintetizo ester etilico del acido 2-hidroxi-3-(5- fenoxipiridin-2-il)acnlico usando el compuesto B-23 anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 73-75°C
RMN(CDCl3) 5: 1,39(3H, t, J=7,0Hz), 4,36(2H, q, J=7,0Hz), 6,58(1H, s), 7,04-7,08(2H, m), 7,17-7,22(2H, m), 7,35- 7,43(3H, m), 8,24(1H, d, J=2,7Hz).
Se sintetizo el siguiente compuesto mediante el metodo anteriormente mencionado.
Ester etilico del acido 3-[5-(4-fluorofenoxi)piridin-2-il]-2-hidroxiacnlico Punto de fusion: 99-101°C
RMN(CDCh) 5: 1,39(3H, t, J=7,0Hz), 4,36(2H, q, J=7,0Hz), 6,58(1H, s), 7,01-7,13(4H, m), 7,21(1H, d, J=8,9Hz), 7,33(1H, dd, J=2,7, 8,5Hz), 8,22(1H, d, J=2,7Hz).
(B-25) Segun el metodo sintetico de (B-12), se sintetizo 3-hidroxi-1-metil-4-(5-fenoxipiridin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2- ona a partir del compuesto (B-24) anteriormente mencionado.
Punto de fusion: 200-202°C
Analisis elemental como Ci6H-mN2O3 0,2H2O
Calc. (%) C, 67,22; H, 5,08; N, 9,80.
Hallado (%) C, 67,22; H, 4,97; N, 9,74.
RMN(CDCh) 5: 3,15(3H, s), 4,15(2H, s), 7,03-7,07(2H, m), 7,15-7,22(2H, m), 7,36-7,43(3H, m), 8,32(1H, d, J=2,3Hz). Se sintetizaron los siguientes compuestos mediante el metodo anteriormente mencionado.
(B-25-a) 3-Hidroxi-1-isopropil-4-(5-fenoxipiridin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 181-183°C
Analisis elemental como Ci8HibN2O3 0,2H2O
Calc. (%) C, 68,86; H, 5,91; N, 8,92.
Hallado (%) C, 68,65; H, 5,65; N, 8,89.
RMN(CDCh) 5: 1,27(6H, d, J=6,7Hz), 4,12(2H, s), 4,57(1H, sept), 7,02-7,07(2H, m), 7,17-7,28(2H, m), 7,37-7,43 (3H, m), 8,32(1H, dd, J=0,6, 2,7Hz).
(B-25-b) 4-[5-(4-Fluorofenoxi)piridin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 229-230°C
Analisis elemental como C16H13FN2O3
Calc. (%) C, 64,00; H, 4,36; N, 9,33; F, 6,33.
Hallado (%) C, 63,90; H, 4,27; N, 9,32; F, 6,13.
RMN(CDCh) 5: 3,15(3H, s), 4,16(2H, s), 7,01-7,13(4H, m), 7,19(1H, d, J=8,9Hz), 7,35(1H, dd, J=2,7, 8,5Hz), 8,30 (1H, d, J=2,7Hz).
(B-25-c) 4-[5-(4-Fluorofenoxi)piridin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 178-179°C
Analisis elemental como C18H17FN2O3
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Compuesto B-29
4-[5-(4-Fluorobencil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1 -metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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F
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HO
(B-26)
(B-27)
/
F
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COOEt
F
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O
(B-28)
(B-29)
(B-26) A una disolucion en cloruro de metileno (100 ml) de 5-hidroxi-2-metilpiridina (10,9 g, 100 mmoles) y piridina (12,2 ml, 150 mmoles), se le anadio gota a gota anhidrido del acido trifluorometanosulfonico (18,5 ml, 120 mmoles) con enfriamiento con hielo, entonces se agito la mezcla de reaction durante 1,5 horas, a la que se le anadieron alcohol metflico (2 ml) y disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada (150 ml), sucesivamente. Entonces se extrajo la mezcla de reaccion con cloruro de metileno. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=9:1-4:1) dando 2-metil-5-(trifluorometanosulfoniloxi)piridina (23,0 g, rendimiento: 95%).
(B-27) A una disolucion en tetrahidrofurano (130 ml) del compuesto B-26 anteriormente mencionado (10,4 g, 43,2 mmoles), se le anadieron bromuro de 4-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano (65 mmoles) sintetizado segun el metodo de la referencia (J. Org. Chem., 1994, 59, p. 2671) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,4 g), entonces se sometio a reflujo la mezcla de reaccion durante 5 horas. Se evaporo la mezcla de reaccion a presion reducida, a la que se le anadieron agua y acetato de etilo, entonces se filtro el producto insoluble con celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo, entonces se lavo con agua. Se extrajo la disolucion de acetato de etilo con acido clorhidrico 1 N, entonces se alcalinizo el extracto de acido clorhidrico con disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N. Se extrajo la disolucion alcalina con acetato de etilo, entonces se lavo, se seco y se evaporo. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=2:1) dando 5-(4-fluorobencil)-2-metilpiridina (5,42 g, rendimiento: 62%).
RMN(CDCls) 5: 2,53 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,96 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,06-7,15 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz), 7,36 (1H, d, J=1,5Hz).
(B-28) A una disolucion en tetrahidrofurano (30 ml) del compuesto B-27 anteriormente mencionado (2,88 g, 14,3 mmoles), se le anadio gota a gota disolucion de n-butil-litio (15,7 mmoles) a -78°C, y se anadio a la misma ester dietflico del acido oxalico (6,27 g, 42,9 mmoles), entonces se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, luego se agito a 0°C durante 30 minutos. Se extinguio la reaccion con disolucion acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con n-hexano, que se seco dando ester etflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)piridin-2-il]-2-hidroxiacrflico (2,72 g, rendimiento: 63%).
Punto de fusion: 94-96°C
Analisis elemental como C17H16FNO3
Calc. (%) C, 67,76; H, 5,35; N, 4,65; F, 6,31.
Hallado (%) C, 67,83; H, 5,21; N, 4,63; F, 6,13.
RMN(CDCls) 5: 1,39(3H, t, J=7,1Hz), 3,96(2H, s), 4,36(2H, q, J=7,1Hz), 6,56(1H, s), 6,98-7,04(2H, m), 7,11-7,18 (3H, m), 7,51(1H, dd, J=2,0, 8,3Hz), 8,29(1H, d, J=2,0Hz).
(B-29) A una disolucion en dioxano (7,5 ml) del compuesto B-28 anteriormente mencionado (151 mg, 0,50 mmoles),
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se le anadieron paraformaldel'ndo (40 mg, 1,0 mmoles) y metilamina (1,0 mmoles, disolucion en alcohol metilico al 40%), sucesivamente, entonces se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporo el disolvente a vado y se anadieron a la misma una disolucion acuosa de cloruro de amonio, agua y cloroformo, seguido por filtracion. Se lavo el filtrado, se seco y se evaporo a vado. Se recristalizo el cristal precipitado en alcohol
2-propflico y se seco a vado dando 4-[5-(4-fluorobencil)-piridin2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (55 mg, rendimiento: 37%).
Punto de fusion: 204-206°C
Analisis elemental como C17H15FN2O2
Calc. (%) C, 68,45; H, 5,07; N, 9,39; F, 6,37.
Hallado (%) C, 68,14; H, 5,14; N, 9,09; F, 6,00.
RMN(CDCla) 5: 3,14(3H, s), 3,97(2H, s), 4,12(2H, s), 6,98-7,16(5H, m), 7,53(1H, dd, J=2,1, 8,2Hz), 8,37(1H, d, J=1,5Hz).
Se prepararon los siguientes compuestos tal como anteriormente.
(B-29-a) 4-[5-(4-Fluorobencil)-piridin-2-il]-3-hidroxi1-isopropil-1,5-dihidro-pirrol-2-ona
Punto de fusion: 162-164°C
Analisis elemental como C19H19FN2O2
Calc. (%) C, 69,92; H, 5,87; N, 8,58; F, 5,82.
Hallado (%) C, 69,77; H, 5,81; N, 8,57; F, 5,58.
RMN(CDCla) 5: 1,27(6H, d, J=6,7Hz), 3,98(2H, s), 4,08(2H, s), 4,57(1H, sept, J=6,7Hz), 6,98-7,16(5H, m), 7,53 (1H, dd, J=2,4, 8,2Hz), 8,37-8,38 (1H, m).
(B-29-b) 4-[5-(4-Fluorobencil)-piridin-2-il]-3-hidroxil-(2-hidroxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 202-204°C
Analisis elemental como C18H17FN2O3
Calc. (%) C, 65,84; H, 5,22; N, 8,53; F, 5,79.
Hallado (%) C, 60,49; H, 4,89; N, 7,66; F, 5,09.
RMN(CDCl3) 5: 3,70(2H, t, J=5,1Hz), 3,90(2H, t, J=5,0Hz), 3,98(2H, s), 4,27(2H, s), 6,98-7,04(3H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 7,53(1H, dd, J=1,9, 8,9Hz), 8,37(1H, d, J=1,9Hz).
(B-29-c) 4-[5-(4-Fluorobencil)-piridin2-il]-3-hidroxil-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 202-204°C
Analisis elemental como C20H23FN2O3
Calc. (%) C, 67,02; H, 6,47; N, 7,82; F, 5,30.
Hallado (%) C, 66,23; H, 5,52; N, 8,02; F, 5,33.
RMN(CDCla) 5: 3,35(3H, s), 3,60(2H, t, J=4,9Hz), 3,73(2H, t, J=4,9Hz), 3,97(2H, s), 4,26(2H, s), 6,98-7,05(3H, m), 7,11-7,15(2H, m), 7,52(1H, dd, J=2,3, 8,1Hz), 8,37(1H, d, J=1,4Hz).
(B-29-d) 4-[5-(4-Fluorobencil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 164-166°C
Analisis elemental como C24H21FN2O3
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Compuesto B-34
4-{4-[2-(4-fluorofenil)etil]piridin-2-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-30) A una disolucion de diisopropilamina (5,06 g, 50 mmoles) en THF (20 ml), se le anadio una disolucion de n- butil-litio (50 mmoles) a 0°C. Tras agitar durante 5 minutos, se anadio gota a gota a la misma una disolucion de 2,4- dimetilpiridina (5,35 g, 50 mmoles) en THF (10 ml) a -78°C. Se agito la mezcla a -78°C durante 30 minutos, se calento hasta 10°C y se anadio a la misma 4-fluorobenzaldehido (6,8 g, 55 mmoles), mediante lo cual la temperatura aumento hasta 35°C. Tras agitar durante 10 minutos, se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraction con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice usando acetato de etilo dando 1-(4- fluorofenil)-2-(2-metilpiridin-4-il)etanol (6,2 g, rendimiento: 54%).
(B-31) A una disolucion del compuesto B-30 anteriormente mencionado (6,15 g, 26,6 mmoles), trietilamina (4,03 g, 39,9 mmoles) y dimetilaminopiridina (200 mg, 1,6 mmoles) en THF (20 ml), se le anadio gota a gota anhidrido acetico (4,07 g, 36 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 45 minutos, se anadio agua helada para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida, dando ester 1-(4-fluorofenil)-2-(2-metilpiridin-4-il)etflico del acido acetico (7,25 g, rendimiento: 99%).
(B-32) A una disolucion del compuesto B-31 anteriormente mencionado (7,25 g, 26,5 mmoles) en etanol (250 ml), se le anadieron trietilamina (5,37 g, 53 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (1 g) y se agito la mezcla bajo atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. Tras retirar el paladio sobre carbono, se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) dando 4-[2- (4-fluorofenil)etil]-2-metilpiridina (5,23 g, rendimiento: 92%).
RMN(CDCh) 5: 2,52(3H, s), 2,90-3,00(4H, m), 6,88(1H, dd, J=5,5, 1,2Hz), 6,90-7,00(3H, m), 7,04-7,14(2H, m), 8,37(1H, d, J=5,1Hz).
(B-33) A una disolucion de isopropilamina (1,01 g, 10 mmoles) en THF (10 ml), se le anadio una disolucion de n- butil-litio (10 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar la mezcla durante 5 minutos, se anadio gota a gota una disolucion de B-32 (2,15 g, 10 mmoles) en THF (5 ml) a -78°C, entonces se agito la mezcla durante 20 minutos y se anadio gota a gota ester dietflico del acido oxalico (5,84 g, 40 mmoles) con agitation durante 45 minutos. Se agito ademas la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) dando ester etflico del acido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etillpiridin-2-il)-2-hidroxiacrflico (224 mg, rendimiento: 11%).
Punto de fusion: 129-130°C
RMN(CDCh) 5: 1,39(3H, t, J=6,9Hz), 2,92(4H, s), 4,36(2H, q, J=6,9), 6,48(1H, s), 5,47(2H, s), 6,90-7,04(3H, m),
7,04-7,14(2H, m), 8,25(1H, d, J=5,1Hz).
Analisis elemental como C18H18NFO8
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(B-34) A una disolucion del compuesto B-33 anteriormente mencionado (200 mg, 0,635 mmoles) y paraformaldeMdo al 95% (52 mg, 1,73 mmoles) en dioxano (3 ml), se le anadio una disolucion en etanol de metilamina al 30% (250 ^l) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 2 horas 30 minutos. Se anadio a la misma una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con dietil eter dando 4-{4-[2-(4-fluorofenil) etil]piridin-2-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (108 mg, rendimiento: 55%).
Punto de fusion: 167-168°C
RMN(CDCh)5: 2,92(4H, s), 3,15(3H, s), 4,07(2H, s), 6,74(1H, s), 6,93(1H, dd, J=5,7, 2,1Hz), 6,98(2H, t, J=8,4Hz), 7,08-7,14(2H, m), 8,33(1H, d, J=6,7Hz).
Analisis elemental como C18H17N2FO2
Calc. (%) C, 69,22; H, 5,49; N, 8,97; F, 6,08.
Hallado (%) C, 69,08; H, 5,39; N, 8,58; F, 6,00.
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-34-a) 4-{4-[2-(4-fluorofenil)etil]piridin-2-il}-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 167-168°C
RMN(CDCla) 5: 1,27(6H, d, J=6,6Hz), 2,93(4H, s), 4,03(2H, s), 4,58(1H, m), 6,82(1H, s), 6,93(1H, dd, J=6,0, 1,5Hz), 6,98(2H, t, J=8,7Hz), 7,05-7,14(2H, m), 8,35(1H, d, J=6,0Hz).
Analisis elemental como C20H21N2FO2
Calc. (%) C, 70,57; H, 6,22; N, 8,23; F, 5,58.
Hallado (%) C, 70,10; H, 6,10; N, 8,11; F, 5,50 Compuesto B-38
4-[5-(4-Fluorobenciloxi)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-35) Segun la referencia (J. Med. Chem.20, 1258, 1977), se sintetizo 5-(4-fluorobenciloxi)-piridin-2-carbaldeMdo.
(B-36) A una disolucion en THF (50 ml) que contema ester metflico del acido (dimetoxifosforil)-(2,2,2-tricloro-1,1- dimetiletoxicarboniloxi)acetico (1,91 g, 4,76 mmoles) preparado segun la referencia (Tetrahedron Lett. 25, 3529, 1984), se le anadio bis(trimetilsilil)amina de litio (disolucion en THF 1 M, 5,62 mmoles) a -78°C y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se anadio a la misma lentamente el compuesto B-35 anteriormente mencionado (1 g, 4,3 mmoles) y se agito la mezcla durante 15 minutos, se calento hasta 0°C y se agito adicionalmente durante 30 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con
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cromatograffa en columna de gel de s^lice (acetato de etilo-hexano=1:1) dando ester metflico del acido 3-[5-(4- fluorobenciloxi)-piridin-2-il]-2-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarboniloxi)-acnlico (1,096 g, 50%).
(B-37) A una disolucion del compuesto B-36 anteriormente mencionado (1,2 g, 2,36 mmoles) en alcohol metflico (25 ml), se le anadio metoxido de sodio al 28% (910 mg, 4,72 mmoles) a 0°C y la mezcla estuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) dando ester metflico del acido 3-[5-(4-fluorobenciloxi)- piridin-2-il]-2-hidroxiacnlico (233 mg, rendimiento: 32%).
Punto de fusion: 131-132°C
RMN(CDCla) 5: 3,89(3H, s), 5,10(2H, s), 6,56(1H, s), 7,10(2H, t, J=8,4Hz), 7,18(1H, d, J=8,4Hz), 7,33(1H, dd, J=8,4,2,7Hz), 7,36-7,45(2H, m), 8,13(1H, d, J=2,7Hz).
Analisis elemental como C16H14NFO4
Calc. (%) C, 60,36; H, 4,65; N, 4,62; F, 6,26.
Hallado (%) C, 60,63; H, 4,57; N, 4,66; F, 6,06.
(B-38) A una disolucion del compuesto B-37 anteriormente mencionado (150 mg, 0,495 mmoles) y paraformaldel'ndo al 95% (40 mg, 1,33 mmoles) en dioxano (5 ml), se le anadio una disolucion de etanol - metilamina al 30% (150 ^l) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo agitado. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con dietil eter dando 4-[5-(4-fluorobenciloxi)-piridin-2-il]-3- hidroxi1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (70 mg, rendimiento: 45%).
Punto de fusion: 210-211°C
RMN(CDCla) 5: 3,14(3H, s), 4,11(2H, s), 5,10(2H, s), 7,10(2H, t, J=8,7Hz), 7,11(1H, d, J=8,4Hz), 7,32(1H, dd, J=9,0, 3,0Hz), 7,41(2H, dd, J=8,7, 5,4Hz), 8,29(1H, d, J=3,0Hz).
Analisis elemental como C17H15N2FO3
Calc. (%) C, 64,96; H, 4,81; N, 8,91; F, 6,04.
Hallado (%) C, 64,68; H, 4,77; N, 8,78; F, 5,81.
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-38-a) 4-[5-(4-Fluorobenciloxi)-piridin-2-il]-3-hidroxil-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 195-196°C
RMN(CDCl3) 5: 1,26(6H, d, J=6,6), 4,09(2H, s), 4,56(1H, m), 5,10(2H, s), 7,10(2H, t, J=8,7Hz), 7,20(1H, d, J=8,7Hz), 7,32(1H, dd, J=8,7, 3,0Hz), 7,41(2H, dd, J=8,4, 5,4Hz), 8,30(1H, d, J=3,0Hz).
Analisis elemental como C19H19N2FO3
Calc. (%) C, 66,66; H, 5,59; N, 8,18; F, 5,55.
Hallado (%) C, 66,46; H, 5,61; N, 8,20; F, 5,54.
Compuesto B-42
4-[5-(4-Fluorofenilsulfanil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-39) Usando 6-metilpiridin-3-ol, con referencia a J. Org. Chem. 1967, 32, 1607, se sintetizo 5-bromo-2- metilpiridina.
RMN(CDCla) 5: 2,51(3H, s), 7,05(1H, d, J=8,3Hz), 7,68(1H, d, J=2,5, 8,3Hz), 8,55(1H, d, J=2,3Hz).
(B-40) A una disolucion del compuesto B-39 anteriormente mencionado (6,0 g, 35 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), se le anadio n-butil-litio (35 mmoles) a -78°C, entonces se anadio a la misma disulfuro de 4-fluorofenilo (8,9 g, 35 mmoles) sintetizado segun Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5007 y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se anadio agua para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo=6:1) dando 5-(4-fluorofenilsulfanil)-2-metilpiridina (2,8 g, rendimiento: 34%).
RMN(CDCla) 5: 2,54(3H, s), 6,98-7,04(2H, m), 7,09(1H, d, J=8,1Hz), 7,31-7,36(2H, m), 7,49(1H, dd, J=2,3, 8,1Hz), 8,46(1H, d, 2,3Hz).
(B-41) Usando el compuesto B-40 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-11), se sintetizo ester etflico del acido 3-[5-(4-fluorofenilsulfinil)-piridin-2-il]-2-hidroxiacnlico.
Punto de fusion: 96-98°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,0Hz), 4,36(2H, q, J=7,0Hz), 6,54(1H, s), 7,06-7,13(3H, m), 7,42-7,46(2H, m), 7,55 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 8,32(1H, d, J=2,4Hz).
(B-42) Usando el compuesto B-41 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-12), se sintetizo 4-[5-(4- fluorofenilsulfinil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 210-212°C
Analisis elemental como C16H18FN2O2S
Calc. (%) C, 60,75; H, 4,14; N, 8,86; F, 6,01; S, 10,14.
Hallado (%) C, 60,44; H, 4,01; N, 8,66; F, 5,75, S, 9,97.
RMN(CDCh) 5: 1,14(3H, s), 4,11(2H, s), 7,02-7,11(3H, m), 7,41-7,46(2H, m), 7,58(1H, dd, J=2,3, 8,2Hz), 8,38(1H, d, J=1,6Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-42-a) 4-[5-(4-Fluorofenilsulfinil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 163-164°C
Analisis elemental como C18H17FN2O2S
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Compuesto B-44
4-[5-(4-Fluorobencenosulfinil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-43) A una disolucion de B-41 (640 mg, 2 mmoles) en cloroformo (6 ml), se le anadio mCPBA (690 mg, 4 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitacion durante 30 minutos, se anadio una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada para terminar la reaccion, que se extrajo con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) dando ester etilico del acido 3-[5-(4-fluorobencenosulfinil)-piridin-2-il]-
2-hidroxiacnlico (400 mg, rendimiento: 60%).
Punto de fusion: 148-150°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,2Hz), 4,36(2H, q, J=7,2Hz), 6,58(1H, s), 7,20-7,26(2H, m), 7,29(1H, d, J=8,4Hz), 7,66-7,71(2H, m), 7,93(1H, dd, J=2,3, 8,4Hz), 8,64(1H, d, J=2,3Hz).
(B-44) Usando el compuesto B-43 anteriormente mencionado, segun el metodo de B-12, se sintetizo 4-[5-(4- fluorobencenosulfinil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 228-230°C
Analisis elemental como C16H13FN2O3S
Calc. (%): C, 57,82; H, 3,94; N, 8,43; F, 5,72; S, 9,65.
Hallado (%): C, 57,56; H, 3,74; N, 8,20; F, 5,52; S, 9,49.
RMN(CDCl3) 5: 3,16(3H, s), 4,16(2H, s), 7,19-7,26(2H, m), 7,30(1H, dd, J=0,9, 8,5Hz), 7,66-7,71(2H, m), 8,02 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 8,67(1H, dd, J=0,9, 2,4Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-44-a) 4-[5-(4-Fluorobencenosulfinil)-piridin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 205-207°C
Analisis elemental como C18H17FN2O3S
Calc. (%) C, 59,99; H, 4,75; N, 7,77; F, 5,27; S, 8,90.
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RMN(CDCls) 5: 1,27(6H, d, J=7,0Hz), 4,12(2H, s), 4,56(1H, sept), 7,19-7,26(2H, m), 7,38(1H, d, J=8,5Hz), 7,65- 7,71(2H, m), 8,01(1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 8,67(1H, dd, J=0,9, 2,4Hz).
Compuesto B-55
4-[5-(4-Fluorobencil)-pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-45) Segun J.Org.Chem. vol. 64, n.° 3, (1999), p992, experimental(25), usando bromuro de 4-fluorobencilo y malonato de di-t-butilo, se sintetizo ester t-butflico del acido 2-(4-fluorobencil)-malonico.
RMN(CDCls) 5: 1,41(18H, s), 3,09(2H, d, J=7,9Hz), 3,42(1H, t, J=7,9Hz), 6,93-6,98(2H, m), 7,15-7,19(2H, m).
(B-46) A una disolucion del compuesto B-45 anteriormente mencionado (16,4 g, 50,6 mmoles) en diclorometano (15 ml), se le anadio acido trifluoroacetico (15 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se recristalizo el residuo en etileter y n-hexano dando acido 2-(4- fluorobencil)malonico (8,90 g, rendimiento: 83%).
RMN(CDCls) 5: 3,13(2H, d, J=7,6Hz), 3,60(1H, t, J=7,8Hz), 6,95-7,01(2H, m), 7,22-7,27(2H, m).
(B-47) Segun Collection Czechoslov. Chem. Commun. vol. 32 (1967), pags. 3792-3793, usando el compuesto B-46 anteriormente mencionado, se sintetizo 3-dimetilamino-2-(4-fluorobencil)-propenal.
(B-48) A una disolucion del compuesto B-47 anteriormente mencionado (1,42 g, 7,5 mmoles) y clorhidrato de acetamidina (1,42 g, 15 mmoles) en alcohol metflico (5 ml), se le anadio una disolucion de metilato de sodio en alcohol metflico (15 ml) y se sometio a reflujo la mezcla durante 4 horas. Se anadio a la misma una disolucion acuosa de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=1:2- 1:3) dando 5-(4-fluorobencil)-2-metilpirimidina (956 mg, rendimiento: 69%).
RMN(CDCls) 5: 2,71(3H, s), 3,90(2H, s), 6,97-7,03(2H, m), 7,12-7,15(2H, m), 8,46(2H, s).
(B-49) A una disolucion del compuesto B-48 anteriormente mencionado (3,01 g, 15 mmoles) en piridina (22 ml), se le anadio dioxido de selenio (11,0 g, 99 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 17,5 horas. Se anadieron a la misma cloroformo y agua, seguido por filtration con celite. Se lavo el filtrado y se seco, entonces se evaporo el disolvente dando acido 5-(4-fluorobencil)-pirimidin-2-carboxflico bruto (3,57 g).
RMN(CDCls) 5: 4,07(2H, s), 6,99-7,06(2H, m), 7,13-7,18(2H, m), 8,83(2H, s).
(B-50) A una disolucion del producto B-49 bruto anteriormente mencionado (3,57 g) en tetrahidrofurano (43 ml), se le anadio una disolucion de diazometano en etileter (30 mmoles) y se agito la mezcla a 0°C durante 10 minutos. Se calento la disolucion hasta temperatura ambiente y se agito durante 10 minutos. Se anadio a la misma acido acetico
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con enfriamiento con hielo, que se neutralizo con una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=2:3) dando ester metflico del acido 5-(4-fluorobencil)-pirimidin-2-carboxflico (1,98 g, rendimiento: 54%).
RMN(CDCla) 5: 4,05(2H, s), 4,07(3H, s), 7,01-7,06(2H, m), 7,12-7,17(2H, m), 8,75(2H, s).
(B-51) A una disolucion del compuesto B-50 anteriormente mencionado (1,98 g, 8,04 mmoles) en tetrahidrofurano (26 ml) y t-butanol (13 ml), se le anadio a -30°C borohidruro de sodio (338 mg, 8,04 mmoles), entonces se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=1:2) dando alcohol [5-(4-fluorobencil)-pirimidin-2-il]-metflico (470 mg, rendimiento: 27%).
RMN(CDCla) 5: 4,05(2H, s), 4,07(3H, s), 7,01-7,06(2H, m), 7,12-7,17(2H, m), 8,75(2H, s).
(B-52) A una disolucion de cloruro de oxalilo (281 ul, 3,23 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de dimetilsulfoxido (457 ul, 6,45 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) a -78°C con agitacion durante 10 minutos. Se anadio gota a gota a la misma una disolucion del compuesto B-51 anteriormente mencionado (470 mg, 2,15 mmoles) en cloruro de metileno (1,5 ml) con agitacion durante 30 minutos. Se anadio gota a gota a la mezcla trietilamina (1,79 ml, 12,9 mmoles), que se calento hasta 0°C y se agito durante 30 minutos. Se diluyo la disolucion con cloroformo, se lavo y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=1:2) dando 5-(4- fluorobencil)-pirimidin-2-carbaldel'ndo (337 mg, rendimiento: 72%).
RMN(CDCla) 5: 4,08(2H, s), 7,01-7,07(2H, m), 7,15-7,20(2H, m), 8,81(2H, s), 10,09(1H, s)
(B-53) A una disolucion de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,87 ml), se le anadio gota a gota a -78°C una disolucion de tetrahidrofurano (2 ml) que contema ester metflico del acido (dimetoxifosforil)-(2,2,2-tricloro-1,1- dimetiletoxicarboniloxi)-acetico (688 mg, 1,71 mmoles) preparada segun Tetrahedron Lett. 25,3529,1984, y se agito la mezcla durante 10 minutos. Se anadio a la misma una disolucion del compuesto B-52 anteriormente mencionado (337 mg, 1,56 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agito la mezcla durante 5 minutos, que se calento hasta 0°C y se agito durante 30 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=2:1) dando ester metflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)-pirimidin-2-il]-2-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarboniloxi)-acnlico (500 mg, rendimiento: 66%).
RMN(CDCh) 5: 1,98(6H, s), 3,76(2H, s), 3,94(3H, s), 6,88(1H, s), 6,99-7,04(2H, m), 7,10-7,16(2H, m), 8,52(2H, s).
(B-54) A una disolucion del compuesto B-53 anteriormente mencionado (380 mg, 0,77 mmoles) en alcohol metflico (12 ml), se le anadio una disolucion de metilato de sodio en metanol (376 ul) con enfriamiento con hielo, que se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. Se anadio gota a gota trietilamina (1,79 ml, 12,9 mmoles) y se calento la mezcla hasta 0°C y se agito durante 30 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con diisopropileter y se seco a presion reducida dando ester metflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)-pirimidin-2-il]-2-hidroxiacnlico (129 mg, rendimiento: 58%).
Punto de fusion: 132-134°C Analisis elemental como C15H13FN2O3
Calc. (%) C, 62,50; H, 4,55; N, 9,72; F, 6,59.
Hallado (%) C, 60,81; H, 4,55; N, 9,69; F, 6,42.
RMN(CDCh) 5: 3,91(3H, s), 3,97(2H, s), 6,75(1H, s), 7,01-7,06(2H, m), 7,13-7,18(2H, m), 8,54(2H, s).
Segun el metodo de (B-55) (B-12), se obtuvo 4-[5-(4-fluorobencil)-pirimidin-2-il]-3-hidroxi1-metil-1,5-dihidropirrol-2- ona.
Punto de fusion: 163-165°C Analisis elemental como C16H14FN3O2
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Hallado (%) C, 63,05; H, 4,82; N, 13,48; F, 6,07.
RMN(CDCls) 5: 3,16(3H, s), 3,97(2H, s), 4,22(2H, s), 7,01-7,06(2H, m), 7,13-7,18(2H, m), 8,53(2H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-55-a) 4-[5-(4-Fluorobencil)-pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 155-157°C
Analisis elemental como C18H18FN3O2
Calc. (%) C, 66,04; H, 5,54; N, 12,84; F, 5,80.
Hallado (%) C, 65,09; H, 5,44; N, 12,35; F, 5,67.
RMN(CDCls) 5: 1,27(6H, d, J=6,7Hz), 3,97(2H, s), 4,19(2H, s), 4,58(1H, sept, J=6,9Hz), 7,01-7,06(2H, m), 7,13- 7,17(2H, m), 8,53(2H, s).
Compuesto B-59
3-Hidroxi-1-metil-4-(5-fenoxipirimidin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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RMN(CDCls) 5: 3,10(6H, s), 6,57(1H, s), 6,93-6,99(3H, m), 7,24-7,30(2H, m), 8,83(1H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente. 3-Dimetilamino-2-(4-fluorofenoxi)-propenal RMN(CDCls) 5: 3,11(6H, s), 6,57(1H, s), 6,86-6,98(4H, m), 8,81(1H, s).
(B-57) A una disolucion del compuesto B-56 anteriormente mencionado (17,9 g, 97 mmoles) y clorhidrato de acetoamidina (17,7 g, 187 mmoles) en alcohol metflico (200 ml), se le anadio metoxido de sodio (562 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se anadio a la misma cloruro de amonio (20 g) se anadio a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1 hora. Se evaporo el disolvente a presion reducida y al residuo se le anadio cloroformo (200 ml), entonces se eliminaron por filtracion los productos insolubles. Se evaporo el disolvente y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo) dando 2-metil-5-fenoxipirimidina (13,2 g, rendimiento: 76%).
RMN(CDCls) 5: 2,73(3H, s), 7,01-7,05(2H, m), 7,16-7,21(1H, m), 7,36-7,42(2H, m), 8,40(2H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente. 5-(4-Fluorofenoxi)-2-metilpirimidina RMN(CDCls) 5: 2,72(3H, s), 6,99-7,12(4H, m), 8,37(2H, s).
(B-58) Usando el compuesto B-57 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-11), se sintetizo ester etflico del acido 2-hidroxi-3-(5-fenoxipirimidin-2-il)-acrflico.
Punto de fusion: 52-53°C
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RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,3Hz), 4,37(2H, q, J=7,3Hz), 6,78(1H, s), 7,07-7,11(2H, m), 7,24-7,28(1H, m), 7,41- 7,46(2H, m), 8,47(2H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
Ester etilico del acido 3-[5-(4-fluorofenoxi)-pirimidin-2-il]-2-hidroxi-acnlico.
Punto de fusion: 92-93°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,3Hz), 4,37(2H, q, J=7,3Hz), 6,78(1H, s), 7,05-7,16(4H, m), 8,44(2H, s).
(B-59) Usando el compuesto B-58 anteriormente mencionado, segun (B-12), se sintetizo 3-hidroxi-1-metil-4-(5- fenoxipirimidin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 207-208°C
Analisis elemental como C15H13N3O3
Calc. (%) C, 63,60; H, 4,63; N, 14,83.
Hallado (%) C, 63,53; H, 4,47; N, 14,82.
RMN(CDCh) 5: 3,17(3H, s), 4,23(2H, s), 7,07-7,10(2H, m), 7,22-7,27(1H, m), 7,41-7,46(2H, m), 8,47(2H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-59-a) 3-Hidroxil-isopropil-4-(5-fenoxipirimidin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 164-165°C
Analisis elemental como C17H17NaOa0,2H2O
Calc. (%) C, 64,83; H, 5,57; N, 13,34.
Hallado (%) C, 64,98; H, 5,48; N, 13,22.
RMN(CDCla) 5: 1,28(6H, d, J=7,0Hz), 4,20(2H, s), 4,59(1H, sept), 7,05-7,10(2H, m), 7,22-7,27(1H, m), 7,40-7,47 (2H, m), 8,47(2H, s).
(B-59-b) 4-[5-(4-Fluorofenoxi)-pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 230-232°C
Analisis elemental como C15H12FN3O3
Calc. (%) C, 59,80; H, 4,01; N, 13,95; F, 6,31.
Hallado (%) C, 59,60; H, 3,89; N, 13,81; F, 6,05.
RMN(CDCla) 5: 3,17(3H, s), 4,22(2H, s), 7,04-7,16(4H, m), 8,44(2H, s).
(B-59-c) 4-[5-(4-Fluorofenoxi)-pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 165-166°C
Analisis elemental como C17H16FN3O3
Calc. (%) C, 62,00; H, 4,90; N, 12,76; F, 5,77.
Hallado (%) C, 62,00; H, 4,91; N, 12,71; F, 5,51.
RMN(CDCla) 5: 1,28(6H, d, J=7,0Hz), 4,19(2H, s), 4,59(1H, m), 7,04-7,16(4H, m), 8,45(2H, s).
Compuesto B-64
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4-(4-Benciloxipirimidin-2-il)-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
ao'^xC°2Et
+
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H
Cl
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imagen230
”4
nh2
NH
(B-60)
(B-61)
(B-62)
imagen231
/
.COOEt
imagen232
(B-63)
(B-64)
(B-60) A una disolucion de ester etllico del acido 3-etoxiacrllico (12,95 g, 89,82 mmoles) y clorhidrato de acetoamidina (25,44 g, 269,1 mmoles) en etanol (130 ml) se la anadio carbonato de potasio (37,23 g, 269,4 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 2,5 horas. Tras filtrar, se evaporo el disolvente a presion reducida y se lavaron los cristales precipitados con cloroformo y se secaron a presion reducida dando 2-metil-3H-pirimidin-4-ona bruta.
(B-61) Al compuesto B-60 bruto anteriormente mencionado, se le anadio oxicloruro de fosforo (60 ml) y se agito la mezcla a 80°C durante 1,5 horas. Se evaporo el disolvente a presion reducida y al residuo se le anadio hielo (120 g), entonces se neutralizo la mezcla con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 5 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se diluyo el residuo con acetato de etilo y dietil eter, y se anadio a la misma una disolucion de acetato de etilo-acido clorhldrico 4 N (20 ml). Se lavaron los cristales precipitados con acetato de etilo y se secaron a presion reducida dando clorhidrato de 4- cloro-2-metilpirimidina (8,08 g, rendimiento: 55%).
(B-62) A una disolucion de hidruro de sodio (973 mg, 24,3 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), se le anadio alcohol bencllico (2,50 ml, 24,2 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio a la misma el compuesto B-xx anteriormente mencionado (2,02 g, 12,2 mmoles) con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua para terminar la reaccion, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto, se seco y se evaporo a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatografla en columna de gel de sllice (n-hexano:acetato de etilo=5:1) dando 4-benciloxi-2-metilpirimidina (2,45 g, rendimiento:100%).
(B-63) A una disolucion del compuesto B-62 anteriormente mencionado (1,00 g, 4,99 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), se le anadieron ester dietllico del acido oxalico (3,40 ml, 25,0 mmoles) y terc-butoxido de potasio (1,12 g, 9,98 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a 50°C durante 45 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraction con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en acetato de etilo / n-hexano dando ester etllico del acido 3-(4-benciloxipirimidin-2-il)-2-hidroxiacrllico (911 mg, rendimiento: 61%).
Punto de fusion: 124-126°C
Analisis elemental como C16H1eN2O4 0,1H2O Calc. (%) C, 63,61; H, 5,40; N, 9,27.
RMN(DMSO-de) 8: 2,62(3H, s), 7,55(1H, d, J=5,7Hz), 8,69(1H, d, J=5,7Hz).
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Se preparo el siguiente compuestotal como anteriormente. 4-(4-Fluorobenciloxi)-2-metilpirimidina
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Hallado (%) C, 63,51; H, 5,21; N, 9,13.
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7,48(5H, m), 8,29(1H, d, J=6,0Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
Ester etilico del acido 3-[4-(4-fluorobenciloxi)pirimidin-2-il]-2-hidroxiacnlico
Punto de fusion: 150-151°C
Analisis elemental como C16H15FN2O4
Calc. (%) C, 60,37; H, 4,75; N, 8,80; F, 5,97.
Hallado (%) C, 60,28; H, 4,61; N, 8,78; F, 5,81.
RMN(CDCla) 5: 1,41(3H, t, J=7,5Hz), 4,38(2H, q, J=7,5Hz), 5,42(2H, s), 6,57(1H, d, J=5,9Hz), 6,60(1H, s), 7,08 (2H, m), 7,43(2H, m), 8,29(1H, d, J=5,9Hz).
(B-64) A una disolucion del compuesto B-63 anteriormente mencionado (150 mg, 0,50 mmoles) en dioxano (7,5 ml), se le anadieron paraformaldel'ndo (80,5 mg, 2,01 mmoles) y metilamina (2,00 mmoles, disolucion de alcohol metflico al 40%) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en alcohol metflico dando 4- (4-benciloxipirimidin-2-il)-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (86,0 mg, rendimiento: 58%).
Punto de fusion: 222-224°C
Analisis elemental como C16H15NaOa0,1CHaOH 0,2H2O Calc. (%) C, 63,59; H, 5,24; N, 13,82.
Hallado (%) C, 63,58; H, 5,03; N, 13,75.
RMN(CDCh) 5: 3,17(3H, s), 4,21(2H, s), 5,44(2H, s), 6,59(1H, d, J=5,9Hz), 7,33-7,47(5H, m), 8,34(1H, d, J=5,9Hz). Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-64-a) 4-(4-Benciloxipirimidin-2-il)-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 155-157°C
Analisis elemental como ^8^9^03 0,3^0
Calc. (%) C, 65,36; H, 5,97; N, 12,70.
Hallado (%) C, 65,31; H, 5,84; N, 12,62.
RMN(CDCla) 5: 1,29(6H, d, J=6,6Hz), 4,15(2H, s), 4,60(1H, sept), 5,45(2H, s), 6,60(1H, d, J=6,0Hz), 7,35-7,48 (5H, m), 8,36(1H, d, J=6,0Hz).
(B-64-b) 4-[4-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 227-230°C
Analisis elemental como C16H14FN3O3
Calc. (%) C, 60,95; H, 4,48; N, 13,33; F, 6,03.
Hallado (%) C, 60,82; H, 4,30; N, 13,12; F, 5,78.
RMN(CDCla) 5: 3,18(3H, s), 4,21(2H, s), 5,40(2H, s), 6,58(1H, d, J=6,2Hz), 7,09(2H, m), 7,42(2H, m), 8,35(1H, d, J=6,2Hz).
(B-64-c) 4-[4-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 148-149°C
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Analisis elemental como Ci8Hi8FNaOa0,3H2O
Calc. (%) C, 61,99; H, 5,38; N, 12,05; F, 5,45.
Hallado (%) C, 61,95; H, 5,17; N, 11,78; F, 5,23.
RMN(CDCla) 5: 1,29(6H, d, J=6,6Hz), 4,16(2H, s), 4,60(1H, sept), 5,41(2H, s), 6,59(1H, d, J=6,0Hz), 7,09(2H, m), 7,43(2H, m), 8,37(1H, d, J=6,0Hz).
Compuesto B-68
4-[5-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-66) A una disolucion del compuesto B-65 anteriormente mencionado (640 mg, 5,81 mmoles) y carbonato de potasio (1,20 g, 8,68 mmoles) en acetona (20 ml), se le anadio bromuro de 4-fluorobencilo (1,10 ml, 8,83 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras filtrar, se evaporo el disolvente a presion reducida, entonces se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=1:1) dando 5-(4-fluorobenciloxi)-2-metilpirimidina (758 mg, rendimiento: 60%).
RMN(CDCla) 5: 2,68(3H, s), 5,09(2H, s), 7,10(2H, m), 7,40(2H, m), 8,36(2H, s).
(B-67) A una disolucion del compuesto B-66 anteriormente mencionado (699 mg, 3,20 mmoles) y 18-corona-6 (94,0 mg, 0,355 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml), se le anadieron ester diefflico del acido oxalico (4,35 ml, 32,0 mmoles) y terc-butoxido de potasio (1,44 g, 12,8 mmoles) y se agito la mezcla a 60°C durante 1 hora. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice con acetato de etilo, dando la elucion que comprende el compuesto objetivo, del cual se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en alcohol isopropflico dando ester efflico del acido 3-[5-(4-fluorobenciloxi)pirimidin-2-il]-2-hidroxiacfflico (530 mg, rendimiento: 52%).
Punto de fusion: 134-135°C Analisis elemental como C16H15FN2O4
Calc. (%) C, 60,37; H, 4,75; N, 8,80; F, 5,97.
Hallado (%) C, 59,95; H, 4,66; N, 8,68; F, 5,70.
RMN(CDCh) 5: 1,39(3H, t, J=7,1Hz), 4,36(2H, q, J=7,1Hz), 5,15(2H, s), 6,75(1H, s), 7,12(2H, m), 7,41(2H, m), 8,45(2H, s), 12,74(1H, sa).
(B-68) A una disolucion del compuesto B-67 anteriormente mencionado (151 mg, 0,474 mmoles) en dioxano (7,5 ml), se le anadieron paraformaldehffdo (75,7 mg, 1,89 mmoles) y metilamina (3,86 mmoles, disolucion en etanol al 30%) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en alcohol isopropflico dando 4- [5-(4-fluorobenciloxi)pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (104 mg, rendimiento: 70%).
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Punto de fusion: 185-187°C
Analisis elemental como C16H14FN3O3 Calc. (%) C, 60,95; H, 4,48; N, 13,33; F, 6,03.
Hallado (%) C, 60,82; H, 4,44; N, 13,20; F, 5,78.
RMN(CDCU) 8: 3,15(3H, s), 4,20(2H, s), 5,16(2H, s), 7,12(2H, m), 7,42(2H, m), 8,44(2H, s), 10,53(1H, sa).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-68-a) 4-[5-(4-Fluorobenciloxi)pirimidin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 219-221°C
Analisis elemental como C18H18FN3O3
Calc. (%) C, 62,97; H, 5,28; N, 12,24; F, 5,53.
Hallado (%) C, 62,71; H, 4,85; N, 12,10; F, 5,36.
RMN(CDCU) 8: 1,27(6H, d, J=6,9Hz), 4,17(2H, s), 4,58(1H, m), 5,16(2H, s), 7,12(2H, m), 7,42(2H, m), 8,44(2H, s), 10,43(1H, sa).
Compuesto B-73
4-{5-[2-(4-Fluorofenil)etil]pirimidin-2-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-70) A dimetilformamida (3,35 ml, 43,3 mmoles), se le anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (4,00 ml, 42,9 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a 50°C durante 45 minutos. Se diluyo la mezcla con cloroformo (6 ml), a la que se anadio a 75°C una disolucion del compuesto B-69 anteriormente mencionado (2,60 g, 14,4 mmoles) en cloroformo (3 ml) y se sometio a reflujo la mezcla durante 5 horas. Se anadio gota a gota la mezcla de reaccion a una disolucion de carbonato de potasio (40 g) en agua-tolueno-etanol (10:9:1, 80 ml), y se agito la mezcla durante 1 hora. Tras filtrar, se extrajo el filtrado con cloroformo, se lavo y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando 2-dimetilaminometilen-4-(4-fluorofenil)butilaldehfdo.
(B-71) A una disolucion del compuesto bruto B-70 anteriormente mencionado en alcohol metilico (15 ml), se le anadieron clorhidrato de acetoamidina (2,61 g, 27,6 mmoles) y metoxido de sodio (83 mmoles, disolucion en alcohol metilico al 28%) y se sometio a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n- hexano : acetato de etilo=5: 1) dando 5-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metilpirimidina (764 mg, rendimiento: 25%).
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RMN(CDCla) 5: 2,70(3H, s), 2,88(4H, m), 6,97(2H, m), 7,06(2H, m), 8,37(2H, s).
(B-72) A una disolucion del compuesto B-71 anteriormente mencionado (759 mg, 3,51 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml), se le anadieron ester dietilico del acido oxalico (2,40 ml, 17,7 mmoles) y terc-butoxido de potasio (787 mg,
7,01 mmoles) con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla a 50°C durante 2,5 horas y se sometio a reflujo durante 1,5 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en acetato de etilo - isopropil eter dando ester etflico del acido 3-{5-[2-(4- fluorofenil)etil]pirimidin-2-il}-2-hidroxiacnlico (704 mg, rendimiento: 63%).
Punto de fusion: 133-134°C
Analisis elemental como C17H17FN2O3
Calc. (%) C, 64,55; H, 5,42; N, 8,86; F, 6,01.
Hallado (%) C, 64,38; H, 5,35; N, 8,73; F, 6,06.
RMN(CDCh) 5: 1,39(3H, t, J=7,2Hz), 2,93(4H, s), 4,37(2H, q, J=7,2Hz), 6,74(1H, s), 6,98(2H, m), 7,07(2H, m), 8,44(2H, s), 13,25(1H, sa).
(B-73) A una disolucion del compuesto B-72 anteriormente mencionado (152 mg, 0,481 mmoles) en dioxano (7,5 ml), se le anadieron paraformaldel'ndo (76,9 mg, 1,92 mmoles) y metilamina (1,93 mmoles, disolucion en etanol al 30%) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en alcohol isopropflico dando 4- {5-[2-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona (86,9 mg, rendimiento: 58%).
Punto de fusion: 158-160°C
Analisis elemental como C17H16FN3O2
Calc. (%) C, 65,17; H, 5,15; N, 13,41; F, 6,06.
Hallado (%) C, 65,10; H, 5,17; N, 13,19; F, 6,06.
RMN(CDCla) 5: 2,93(4H, s), 3,16(3H, s), 4,21(2H, s), 6,98(2H, m), 7,07(2H, m), 8,41(2H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-73-a) 4-{5-[2-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2-il}-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 143-144°C
Analisis elemental como C19H20FN3O2
Calc. (%) C, 66,85; H, 5,91; N, 12,31; F, 5,57.
Hallado (%) C, 66,71; H, 5,87; N, 12,18; F, 5,57.
RMN(CDCla) 5: 1,27(6H, d, J=6,9Hz), 2,93(4H, s), 4,18(2H, s), 4,58(1H, sept), 6,98(2H, m), 7,07(2H, m), 8,41(2H, s). Compuesto B-79
3-Hidroxi-1-metil-4-(4-fenetilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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dimetilformamidadimetilacetal (60 g, 500 mmoles) en DMF (50 ml) durante 3 horas. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo aceitoso con cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo- hexano= 1:1) dando 1-dimetilamino-5-fenilpent-1-en-3-ona(23,11 g, rendimiento: 27,6%).
(B-75) A una disolucion del compuesto B-74 anteriormente mencionado (23,11 g, 113,7 mmoles) y clorhidrato de acetoamidina (12,89 g, 227,4 mmoles) en alcohol metilico (50 ml), se le anadio metoxido de sodio (disolucion en alcohol metilico 3 N, 564 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 6 horas. Se evaporo el alcohol metilico a presion reducida, a la que se le anadio agua para terminar la reaccion. Tras anadir acido clorhidrico y una disolucion acuosa de cloruro de amonio para la neutralizacion, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, que se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo) dando 2-metil-4-fenetilpirimidina.
RMN(CDCls) 6: 2,73(3H, s), 3,03(4H, s), 6,87(1H, d, J=5,1Hz), 7,14-7,32(5H, m), 8,47(1H, d, J=5,1Hz).
(B-76) A una disolucion del compuesto B-75 anteriormente mencionado (1 g, 5 mmoles) y ester dietilico del acido oxalico (3,68 g, 25 mmoles) en THF (15 ml), se le anadio a temperatura ambiente terc-butoxido de potasio (2,24 g, 20 mmoles) y se agito la mezcla a 80°C durante 2 horas 30 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, entonces se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice (hexano-acetato de etilo=1:1) dando ester etilico del acido 3-{2-(2-etoxicarbonil-2-hidroxivinil)-3-metil-2,3- dihidropiridin-4-il}-2-hidroxi-4-fenil-2-butenoico (520 mg, 26%).
(B-77) A una disolucion del compuesto B-76 anteriormente mencionado (628 mg, 1,58 mmoles) en alcohol metilico (20 ml) y agua (5 ml), se le anadio hidroxido de litio (disolucion acuosa 1 N, 1,6 mmoles) y se agito la mezcla a 60°C durante 1,5 horas. Se evaporo el alcohol metilico a presion reducida y se anadio agua a la misma, entonces se lavo la mezcla con cloroformo. Se anadio acido citrico a la fase acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando acido 2-hidroxi-3-(4-fenetilpirimidin-
2-il)-acrilico (510 mg, 99%).
(B-78) Al compuesto B-77 anteriormente mencionado (510 mg, 1,9 mmoles) se le anadio una disolucion de acido clorhidrico / alcohol metilico (8 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se anadio el residuo a una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando ester metilico del acido 2-hidroxi-3-(4-fenetilpirimidin-2-il)-acrilico (511 mg, 94%).
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13,8(1H, sa).
(B-79) A una disolucion del compuesto B-78 anteriormente mencionado (230 mg, 0,8195 mmoles) y paraformaldeMdo al 95% (51 mg, 1,7 mmoles) en dioxano (5 ml), se le anadio una disolucion de etanol / metilamina al 30% (170 (l), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, entonces se extrajo la mezcla con etilo. Se lavo el extracto y se seco, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en etanol dando 3-hidroxi-1- metil-4-(4-fenetilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona (120 mg, rendimiento: 50%).
Punto de fusion: 118-119°C
RMN(CDCl3) 5: 3,10(4H, s), 3,17(3H, s), 4,24(2H, s), 6,90(1H, d, J=6,0Hz), 7,20-7,35(5H, m), 8,52(1H, d, J=5,2Hz). Analisis elemental como C17H17N3O2 Calc. (%) C, 69,14; H, 5,80; N, 14,32.
Hallado (%) C, 69,04; H, 5,54; N, 14,18.
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-79-a) 3-Hidroxi-1-isopropil-4-(4-fenetilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 126-127°C
RMN(CDCla) 5: 1,29(6H, d, J=6,6Hz), 3,00-3,15(4H, m), 4,20(2H, s), 4,60(1H, sept), 6,90(1H, d, J=5,4Hz), 7,15- 7,35(5H, m), 8,53(1H, d, J=5,1Hz).
Analisis elemental como C19H21N3O3
Calc. (%) C, 70,57; H, 6,55; N, 12,99.
Hallado (%) C, 70,39; H, 6,55; N, 12,93.
Compuesto B-84
3-Hidroxi-1-metil-4-(6-fenoxipiridazin-3-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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RMN(CDCh) 5: 2,34(3H, s), 6,92(1H, d, J=9,7Hz), 7,16(1H, d, J=9,5Hz), 11,97(1H, sa).
(B-81) Usando el compuesto (B-80) anteriormente mencionado, segun el metodo del documento WO 01/17968, se sintetizo 3-cloro-6-metilpiridazina.
RMN(CDCl3) 5: 2,72(3H, s), 7,32(1H, d, J=8,9Hz), 7,42(1H, d, J=8,9Hz).
(B-82) Usando el compuesto B-81 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-10), se sintetizo 3-metil-6- fenoxipiridazina.
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Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
3-(4-Fluorofenoxi)-6-metilpiridazina
RMN(CDCla) 5: 2,65(3H, s), 7,05-7,19(5H, m), 7,34(1H, d, J=8,9Hz).
(B-83) Usando el compuesto B-82 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-11), se sintetizo ester etilico del acido 2-hidroxi-3-(6-fenoxipiridazin-3-il)-acnlico.
Punto de fusion: 127-128°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,2Hz), 4,36(2H, q, J=7,2Hz), 6,47(1H, s), 7,19-7,32(4H, m), 7,41-7,49(3H, m).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
Ester etilico del acido 3-[6-(4-fluorofenoxi)-piridazin-3-il]-2-hidroxiacnlico Punto de fusion: 164-165°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,0Hz), 4,36(2H, q, J=7,0Hz), 6,48(1H, s), 7,11-7,26(5H, m), 7,44(1H, dd, J=0,6, 9,1Hz).
(B-84) Usando el compuesto B-83 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-12), se sintetizo 3-hidroxi-1- metil-4-(6-fenoxipiridazin-3-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 220-225°C
Analisis elemental como C15H13N3O3
Calc. (%) C, 63,60; H, 4,63; N, 14,83.
Hallado (%) C, 63,49; H, 4,36; N, 14,54.
RMN(CDCh) 5: 3,17(3H, s), 4,29(2H, s), 7,20-7,30(4H, m), 7,42-7,48(2H, m), 7,85(1H, d, J=9,5Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-84-a) 3-Hidroxi-1-isopropil-4-(6-fenoxipiridazin-3-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 203-205°C
Analisis elemental como C17H17N3O3 0,1H2O
Calc. (%) C, 65,21; H, 5,54; N, 13,42.
Hallado (%) C, 65,17; H, 5,22; N, 13,17.
RMN(CDCh) 5: 1,28(6H, d, J=6,7Hz), 4,31(2H, s), 4,53(1H, sept), 7,20-7,29(4H, m), 7,41-7,47(2H, m), 8,03(1H, d, J=9,2Hz).
(B-84-b) 4-[6-(4-Fluorofenoxi)-piridazin-3-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 240-243°C
Analisis elemental como C15H12FN3O3 0,2H2O
Calc. (%) C, 59,09; H, 4,10; N, 13,78; F, 6,23.
Hallado (%) C, 59,06; H, 3,70; N, 13,72; F, 6,02.
RMN(CDCh) 5: 3,17(3H, s), 4,30(2H, s), 7,09-7,27(5H, m), 7,94(1H, d, J=9,2Hz).
(B-84-c) 4-[6-(4-Fuorofenoxi)-piridazin-3-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 204-206°C
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Analisis elemental como C17H16FN3O3
Calc. (%) C, 62,00; H, 4,90; N, 12,76; F, 5,77.
Hallado (%) C, 61,95; H, 4,61; N, 12,67; F, 5,58.
RMN(CDCh) 8: 1,28(6H, d, J=6,7Hz), 4,31(2H, s), 4,50(1H, m), 7,09-7,23(5H, m), 8,06(1H, d, J=9,2Hz). Compuesto B-90
3-Hidroxi-1-metil-4-(5-fenetilpiridazin-3-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-85) A una disolucion de diisopropilamina (11,5 ml, 82,1 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio (79,5 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 20 minutos. Se anadio gota a gota a la misma acetona (5,85 ml, 79,7 mmoles) a -78°C y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se anadio gota a gota a la misma una disolucion de ester etflico del acido 2-oxo-4-fenilbutanoico (15,0 g, 72,7 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, entonces se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano : acetato de etilo=5:1-2:1) dando ester etflico del acido 2-hidroxi-4-oxo-2-fenetilpentanoico (16,7 g, rendimiento: 87%).
RMN(CDCh) 8: 1,29(3H, t, J=7,2Hz), 1,96(2H, m), 2,16(3H, s), 2,49(1H, m), 2,79(1H, m), 2,88(1H, d, J=17,4Hz), 3,07(1H, d, J=17,4Hz), 3,81(1H, sa), 4,23(2H, q, J=7,2Hz), 7,13-7,31(5H, m).
(B-86) A una disolucion del compuesto B-85 anteriormente mencionado (16,7 g, 63,2 mmoles) en etanol al 95% (35 ml) se le anadio hidrato de hidrazina (4,70 ml, 95,0 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se evaporo el disolvente a presion reducida, entonces se lavaron los cristales precipitados con agua y se secaron a presion reducida dando 6-metil-4-fenetil-2H-piridazin-3-ona (8,71 g, rendimiento: 64%).
RMN(CDCh) 8: 2,25(3H, s), 2,92(4H, m), 6,82(1H, s), 7,16-7,33(5H, m), 11,03(1H, sa).
(B-87) A una disolucion del compuesto B-86 anteriormente mencionado (4,29 g, 20,0 mmoles), se le anadio oxicloruro de fosforo (10 ml) y se agito la mezcla a 80°C durante 30 minutos. Se evaporo el disolvente y al residuo se le anadio hielo (40 g), entonces se neutralizo la mezcla con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 5 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando 3-cloro-6-metil-4-fenetilpiridazina bruta.
(B-88) Se agito una suspension del compuesto B-87 bruto anteriormente mencionado, amoniaco acuoso al 28% (4 g) y paladio sobre carbono al 10% (0,80 g) en etanol al 95% (400 ml) en atmosfera de hidrogeno a 4 atm a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtro la mezcla de reaccion y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) dando 3- metil-5-fenetilpiridazina (3,49 g, rendimiento: 88%).
RMN(CDCh) 8: 2,66(3H, s), 2,93(4H, m), 7,05(1H, d, J=2,3Hz), 7,10-7,33(5H, m), 8,84(1H, d, J=2,3Hz).
(B-89) A una disolucion del compuesto B-88 anteriormente mencionado (3,00 g, 15,1 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio (16,7 mmoles) a -78°C. Se anadio a la misma ester dietflico del acido oxalico (6,20 ml, 45,6 mmoles) y se agito la mezcla durante 1 hora, a la que se anadio una
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disolucion acuosa de cloruro de amonio con enfriamiento con hielo para terminar la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de s^lice y se evaporo a presion reducida la parte eluida con acetato de etilo. Se recristalizaron los cristales precipitados en acetato de etilo-isopropileter-n-hexano dando ester etflico del acido 2-hidroxi-3-(5-fenetilpiridazin-3-il)-acnlico (954 mg, rendimiento: 21%).
Punto de fusion: 94-95°C
Analisis elemental como C17H18N2O3
Calc. (%) C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39.
Hallado (%) C, 68,35; H, 5,88; N, 9,36.
RMN(CDCl3) 5: 1,39(3H, t, J=7,1Hz), 2,88-3,02(4H, m), 4,35(2H, q, J=7,1Hz), 6,02(1H, s), 7,00(1H, s), 7,10-7,16 (2H, m), 7,21-7,35(3H, m), 8,31(1H, s).
(B-90) A una disolucion del compuesto B-89 anteriormente mencionado (149 mg, 0,50 mmoles) en dioxano (7,5 ml), se le anadieron paraformaldetndo (79,8 mg, 2,00 mmoles) y metilamina (2,01 mmoles, disolucion en alcohol metflico al 40%) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se anadio a la misma una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizaron los cristales precipitados en etanol dando 3- hidroxi-1-metil-4-(5-fenetilpiridazin-3-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona (119 mg, rendimiento: 81%).
Punto de fusion: 203-205°C
Analisis elemental como C17H17N3O2 Calc. (%) C, 69,14; H, 5,80; N, 14,23.
Hallado (%) C, 68,76; H, 5,68; N, 14,04.
RMN(CDCh) 5: 2,99(4H, s), 3,17(3H, s), 4,15(2H, s), 7,11-7,18(3H, m), 7,21-7,37(3H, m), 8,62(1H, d, J=1,5Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-90-a) 3-Hidroxi-1-isopropil-4-(5-fenetilpiridazin-3-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 182-184°C
Analisis elemental como ^9^1^02 0JC3H7OH
Calc. (%) C, 70,37; H, 6,67; N, 12,76.
Hallado (%) C, 70,06; H, 6,40; N, 12,64.
RMN(CDCh) 5: 1,29(6H, d, J=6,9Hz), 3,00(4H, s), 4,17(2H, s), 4,57(1H, m), 7,12-7,17(2H, m), 7,21-7,37(5H, m), 8,67(1H, d, J=2,1Hz).
Compuesto B-95
3-Hidroxi-1-metil-4-(5-fenoxipirazin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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RMN(CDCb) 5: 2,34(3H, s), 7,08(1H, s), 8,21(1H, s).
(B-92) Usando el compuesto B-91 anteriormente mencionado, segun el documento WO 01/17968, se sintetizo 2- cloro-5-metilpirazina.
RMN(CDCls) 5: 2,56(3H, s), 8,24(1H, s), 8,49(1H, s).
(B-93) Usando el compuesto B-92 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-10), se sintetizo 2-metil-5- fenoxipirazina.
RMN(CDCla) 5: 2,51(3H, s), 7,12-7,26(3H, m), 7,39-7,44(2H, m), 7,98(1H, s), 8,31(1H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
2-(4-Fluorofenoxi)-5-metilpirazina
RMN(CDCh) 5: 2,51(3H, s), 7,09-7,12(4H, m), 7,95(1H, s), 8,32(1H, s).
(B-94) Usando el compuesto B-93 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-11), se sintetizo ester etflico del acido 2-hidroxi-3-(5-fenoxipirazin-2-il)-acrflico.
Punto de fusion: 128-129°C
RMN(CDCh) 5: 1,40(3H, t, J=7,0Hz), 4,37(2H, q, J=7,0Hz), 6,63(1H, s), 7,16-7,19(2H, m), 7,26-7,31(1H, m), 7,43- 7,48(2H, m), 8,13(1H, d, J=1,5Hz), 8,29(1H, d, J=1,2Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
Ester etflico del acido 3-[5-(4-fluorofenoxi)-pirazin-2-il]-2-hidroxiacrflico
Punto de fusion: 139-140°C
RMN(CDCla) 5: 1,40(3H, t, J=7,0Hz), 4,37(2H, q, J=7,0Hz), 6,63(1H, s), 7,12-7,14(4H, m), 8,11(1H, d, J=1,1Hz), 8,30(1H, d, J=0,9Hz).
(B-95) Usando el compuesto B-94 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-12), se sintetizo 3-hidroxi-1- metil-4-(5-fenoxipirazin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 233-235°C
Analisis elemental como Ci5Hi3N3O30,3H2O
Calc. (%) C, 62,41; H, 4,75; N, 14,56.
Hallado (%) C, 62,52; H, 4,48; N, 14,61.
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8,35(1H, d, J=1,5Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-95-a) 3-Hidroxi-1-isopropil-4-(5-fenoxipirazin-2-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona Punto de fusion: 216-217°C Analisis elemental como C17H17N3O3 Calc. (%) C, 65,58; H, 5,50; N, 13,50.
Hallado (%) C, 65,27; H, 5,35; N, 13,47.
RMN(CDCl3) 5: 1,29(6H, d, J=7,0Hz), 4,17(2H, s), 4,51(1H, sept), 7,15-7,20(2H, m), 7,24-7,30(1H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,34(1H, d, J=1,5Hz), 8,40(1H, d, J=1,2Hz), 8,78(1H, sa).
(B-95-b) 4-[5-(4-Fluorofenoxi)-pirazin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 237-238°C
Analisis elemental como C-i5H-i2FN3O3 0,1H2O
Calc. (%) C, 59,44; H, 4,06; N, 13,86; F, 6,27.
Hallado (%) C, 59,34; H, 4,01; N, 13,95; F, 6,31.
RMN(CDCh) 5: 3,16(3H, s), 4,19(2H, s), 7,11-7,15(4H, m), 8,26(1H, d, J=0,9Hz), 8,36(1H, d, J=0,9Hz), 8,93(1H, sa).
(B-95-c) 4-[5-(4-fluorofenoxi)-pirazin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 227-229°C
Analisis elemental como C17H16FN3O3
Calc. (%) C, 62,00; H, 4,90; N, 12,76; F, 5,77.
Hallado (%) C, 62,05; H, 4,81; N, 12,75; F, 5,72.
RMN(CDCh) 5: 1,29(6H, d, J=6,7Hz), 4,17(2H, s), 4,51(1H, sept), 7,09-7,16(4H, m), 8,35(1H, s), 8,40(1H, s), 8,69 (1H, sa).
Compuesto B-106
4-[5-(4-Fluorobencil)-pirazin-2-il)-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-96) A una disolucion de acido 5-metil-2-pirazincarboxnico (25 g, 180 mmoles), HOBt (4,9 g, 36 mmoles) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (21 g, 220 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) y cloroformo (400 ml), se le anadieron trietilamina (30 ml, 220 mmoles) y WSCD (41 g, 220 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavo la disolucion y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando metoximetilamida del acido 5-metilpirazin-2-carboxflico bruta (30,5 g).
RMN(CDCl3) 8: 2,63(3H, s), 3,41(3H, s), 3,75(3H, s), 8,47(1H, s), 8,82(1H, s).
(B-97) A una disolucion del producto B-96 bruto anteriormente mencionado (16,3 g, 90 mmoles) en tetrahidrofurano (220 ml), se le anadio gota a gota bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (99 ml) a -40°C y se agito la mezcla a -20°C durante 30 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavaron los cristales precipitados con n-hexano y se secaron dando 4-fluorofenil-5-metilpirazin-2-il-metanona (16,8 g, rendimiento: 86%).
RMN(CDCh) 8: 2,70(3H, s), 7,15-7,21(2H, m), 8,16-8,20(2H, m), 8,54(1H, s), 9,17(1H, s).
(B-98) A una disolucion del compuesto B-97 anteriormente mencionado (16,8 g, 78 mmoles) en cloroformo (250 ml), se le anadio acido m-cloroperbenzoico (22,7 g, 86 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio a la misma hidrogenocarbonato de sodio para alcalinizar la disolucion y se lavo la mezcla y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavaron los cristales precipitados con diisopropileter y se secaron a presion reducida dando (4-fluorofenil)-(5-metil-4-oxipirazin-2-il)-metanona (15,8 g, rendimiento: 88%).
RMN(CDCh) 8: 2,56(3H, s), 7,14-7,22(2H, m), 8,18-8,24(2H, m), 8,53(1H, s), 8,77(1H, s).
(B-99) Se agito una disolucion del compuesto B-98 anteriormente mencionado (15,8 g, 78 mmoles) en anhfdrido acetico (160 ml) a 135°C durante 3 horas, que se enfrio hasta temperatura ambiente, entonces se anadio a la misma agua (500 ml) con agitacion durante la noche. Se extrajo la disolucion de reaccion con acetato de etilo, entonces se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano : acetato de etilo=3:1) dando ester 5-(4-fluorobenzoil)-pirazin-2-ilmetnico del acido acetico (8,0 g, rendimiento: 43%).
RMN(CDCh) 8: 2,22(3H, s), 5,37(2H, s), 7,16-7,22(2H, m), 8,17-8,22(2H, m), 8,72(1H, s), 9,24(1H, s).
(B-100) A una disolucion del compuesto B-99 anteriormente mencionado (8,0 g, 29 mmoles) en alcohol metflico (60
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ml), se le anadio borohidrato de sodio (491 mg, 11,7 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 2 horas, que se calento hasta temperatura ambiente, seguido por agitacion durante 30 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando ester 5-[(4-fluorofenil)- hidroximetil]-pirazin-2-ilmetflico del acido acetico (8,0 g).
RMN(CDCla) 5: 2,15(3H, s), 5,25(2H, s), 5,87(1H, s), 7,02-7,08(2H, m), 8,34-8,39(2H, m), 8,53(1H, s), 8,58(1H, s).
(B-101) A una disolucion del producto B-100 bruto anteriormente mencionado (8,0 g) en acido trifluoroacetico (200 ml), se le anadio trietilsilano (40 ml, 250 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 dfas. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se anadio una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio para neutralizar la disolucion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano : acetato de etilo=1:1) dando ester 5-(4-fluorobencil)-pirazin-2-ilmetilico del acido acetico (4,5 g, rendimiento: 60%).
RMN(CDCla) 5: 2,15(3H, s), 4,14(2H, s), 5,22(2H, s), 6,97-7,03(2H, m), 7,20-7,25(2H, m), 8,43(1H, s), 8,57(1H, s).
(B-102) A una disolucion del compuesto B-101 anteriormente mencionado (4,5 g, 17,3 mmoles) en alcohol metflico (50 ml), se le anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (26 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron acido clorhndrico y una disolucion acuosa de cloruro de amonio para neutralizar la disolucion de reaccion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n- hexano : acetato de etilo=1: 2) dando alcohol [5-(4-fluorobencil)-pirazin-2-il]-metilico (3,1 g, rendimiento: 82%).
RMN(CDCla) 5: 3,15(1H, sa), 4,14(2H, s), 4,79(2H, s), 6,97-7,02(2H, m), 7,19-7,24(2H, m), 8,39(1H, s), 8,55(1H, s).
(B-103) A una disolucion del compuesto B-102 anteriormente mencionado (3,0 g, 13,7 mmoles) en cloroformo (90 ml), se le anadio dioxido de manganeso (12,0 g, 137 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se filtro la mezcla de reaccion con celite y se evaporo el disolvente a presion reducida dando 5-(4-fluorobencil)-pirazin- 2-carbaldehfdo bruto (2,46 g).
RMN(CDCh) 5: 4,25(2H, s), 7,00-7,06(2H, m), 7,23-7,28(2H, m), 8,60(1H, s), 9,09(1H, s), 10:11(1H, s).
(B-104) (B-105) A una disolucion de bis(trimetilsilil)amida de litio enfriada a -78°C (13,6 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de tetrahidrofurano (15 ml) que contema ester metflico del acido (dimetoxifosforil)-(2,2,2-tricloro-1,1- dimetiletoxicarboniloxi)-acetico (5,03 g, 12,5 mmoles) sintetizado segun Tetrahedron Lett. 25, 3529, 1984) y se agito la mezcla durante 10 minutos. Se anadio a la misma una disolucion del compuesto B-103 anteriormente mencionado (337 mg, 1,56 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agito la mezcla durante 10 minutos, que se calento hasta 0°C y se agito durante 20 minutos. Se anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio para terminar la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano : acetato de etilo= 2:1-1:2) dando ester metflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)-pirazin-2-il]-2-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarboniloxi)-acnlico (3,46 g, rendimiento: 62%) y ester metflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)-pirazin-2-il]-2-hidroxiacnlico (0,70 g, rendimiento: 21%).
Ester metflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)-pirazin-2-il]-2-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletoxicarboniloxi)-acnlico.
RMN(CDCh) 5: 1,98(6H, s), 3,76(2H, s), 4,15(3H, s), 6,93(1H, s), 6,98-7,04(2H, m), 7,20-7,25(2H, m), 8,42(1H, d, J=1,5Hz), 8,69(1H, d, J=1,5Hz).
Ester metflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)-pirazin-2-il]-2-hidroxiacnlico
Punto de fusion: 122-123°C
Analisis elemental como C15H13FN2O3
Calc. (%) C, 62,50; H, 4,55; N, 9,72; F, 6,59.
Hallado (%) C, 62,45; H, 4,35; N, 9,72; F, 6,45.
RMN(CDCh) 5: 3,91(3H, s), 4,16(2H, s), 6,64(1H, s), 6,99-7,05(2H, m), 7,22-7,25(2H, m), 8,28(1H, s), 8,50(1H, s).
(B-106) Usando el compuesto B-105 anteriormente mencionado, mediante un metodo similar a (B-12), se obtuvo 4- [5-(4-fluorobencil)-pirazin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
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Analisis elemental como C16H14FN3O2 Calc. (%) C, 64,21; H, 4,71; N, 14,04; F, 6,35.
Hallado (%) C, 63,65; H, 4,31; N, 13,89; F, 6,19; Cl, 0,82.
RMN(CDCl3) 8: 3,16(3H, s), 4,16(2H, s), 4,21(2H, s), 6,98-7,04(2H, m), 7,21-7,27(2H, m), 8,35(1H, s), 8,60(1H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-106-a) 4-[5-(4-Fluorobencil)-pirazin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 207-209°C
Analisis elemental como C18H18FN3O2
Calc. (%) C, 66,04; H, 5,54; N, 12,84; F, 5,80.
Hallado (%) C, 65,25; H, 5,38; N, 12,46; F, 5,51.
RMN(CDCh) 8:1,29(6H, d, J=6,9Hz), 4,16(2H, s), 4,18(2H, s), 4,55(1H, sept, J=6,9Hz), 6,98-7,04(2H, m), 7,21- 7,26(2H, m), 8,34(1H, s), 8,74(1H, s).
Compuesto B-110
4-[4-(4-Fluorobenciloxi)-[1,3,5]triazin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen243
(B-107) Segun Synthesis 1981, 907, se sintetizo 2-cloro-4-metil[1,3,5]triazina.
RMN(CDCl3) 8: 2,71(3H, s), 8,92(1H, s).
(B-108) A una disolucion de carbonato de calcio (7,8 g, 57 mmoles) en alcohol 4-fluorobendlico (15 ml), se le anadio el compuesto (B-107) mencionado anteriormente (7,4 g, 57 mmoles) y se agito la mezcla a 90°C durante 3 horas. Se anadio agua para terminar la reaccion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n- hexano: acetato de etilo=3:1-1:1) dando 2-(4-fluorobenciloxi)-4-metil[1,3,5]triazina (3,3 g, rendimiento: 26%).
RMN(CDCh) 8: 2,60(3H, s), 5,44(2H, s), 7,32-7,36(2H, m), 7,43-7,48(2H, m), 8,77(1H, s).
(B-109) Usando el compuesto B-108 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-11), se sintetizo ester etflico del acido 3-[4-(4-fluorobenciloxi)-[1,3,5]triazin-2-il]-2-hidroxiacnlico.
Punto de fusion: 142-143°C
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m), 8,80(1H, s).
(B-110) Usando el compuesto B-109 anteriormente mencionado, segun el metodo de (B-12), se sintetizo 4-[4-(4- fluorobenciloxiH1,3,5]triazin-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 169-171°C
Analisis elemental como C15H13FN4O3 0,3H2O
Calc. (%) C, 56,00; H, 4,26; N, 17,42; F, 5,91.
Hallado (%) C, 55,92; H, 3,89; N, 17,58; F, 5,62.
RMN(CDCl3) 8: 3,17(3H, s), 4,20(2H, s), 5,47(2H, s), 7,05-7,11(2H, m), 7,44-7,48(2H, m), 8,82(1H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-110-a) 4-[4-(4-Fluorobenciloxi)-[1,3,5]triazin-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 105-106°C
Analisis elemental como Ci7Hi7FN4O3
Calc. (%) C, 59,30; H, 4,98; N, 16,27; F, 5,52.
Hallado (%) C, 59,12; H, 4,68; N, 16,29; F, 5,36.
RMN(CDCh) 8: 1,27(6H, d, J=6,7Hz), 4,15(2H, s), 4,57(1H, sept), 5,48(2H, s), 7,03-7,11(2H, m), 7,44-7,48(2H, m), 8,82(1H, s).
Compuesto B-112
4-{5-[2-(4-fluorofenil)etil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-1-metil1,5-dihidropirrol-2-ona
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(B-111) Segun el documento WO 01/17968, se sintetizo ester etflico del acido 3-{5-[2-(4-fluorofenil)etil]-tiazol-2-il}-2- hidroxiacnlico.
Punto de fusion: 146-148°C
Analisis elemental como C16H16FNO3S
Calc. (%) C, 59,80; H, 5,02; N, 4,36; F, 5,91; S, 9,98.
Hallado (%) C, 59,85; H, 4,90; N, 4,32; F, 5,82; S, 10,03.
RMN(CDCh) 8: 1,38(3H, t, J=7,1Hz), 2,95(2H, t, J=7,5Hz), 3,14(2H, t, J=7,5Hz), 4,36(2H, q, J=7,1Hz), 6,69(1H, s), 6,95-7,01(2H, m), 7,09-7,14(2H, m), 7,41(1H, s).
(B-112) Usando el compuesto B-111 anteriormente mencionado, mediante un metodo similar a (B-12), se obtuvo 4- {5-[2-(4-fluorofenil)etil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 214-216°C
Analisis elemental como C16H15FN2O2S
Calc. (%) C, 60,36; H, 4,75; N, 8,80; F, 5,97; S, 10,07.
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Hallado (%) C, 59,98; H, 4,59; N, 8,59; F, 5,77; S, 9,95.
RMN(CDCl3) 8: 2,93(2H, t, J=7,6Hz), 2,98(3H, s), 3,15(2H, t, J=7,4Hz), 4,21(2H, s), 7,07-7,12(2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,48(1H, s).
Se prepare el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-112-a) 4-{5-[2-(4-Fluorofenil)etil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 208-210°C
Analisis elemental como C18H19FN2O2S
Calc. (%) C, 62,41; H, 5,53; N, 8,09; F, 5,48; S, 9,26.
Hallado (%) C, 62,21; H, 5,51; N, 8,02; F, 5,39; S, 9,24.
RMN(CDCh) 8: 1,28(6H, d, J=6,7Hz), 2,96(2H, t, J=7,4Hz), 3,16(2H, t, J=7,4Hz), 4,23(2H, s), 4,53(1H, sept, J=6,7Hz), 6,95-7,00(2H, m), 7,10-7,14(2H, m), 7,41(1H, s).
Compuesto B-117
4-[5-(4-Fluorobencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-1 -metil-1,5-dihidropirrol-2-ona
imagen245
(B-113) Segun J. Org. Chem. 1993, 58, 1696-1701, se sintetizo aldehndo 3-(4-fluorofenil)-propionico.
(B-114) A una disolucion del compuesto B-113 anteriormente mencionado (4,6 g, 30 mmoles) en acetonitrilo (120 ml), se le anadio tribromuro de tetrabutilamonio (14,5 g, 30 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se anadio agua a la misma, que se extrajo con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando aldehfdo 2- bromo-3-(4-fluorofenil)-propionico bruto (6,0 g).
RMN(CDCh) 8: 3,14(1H, dd, J=7,8, 14,8Hz), 3,46(1H, dd, J=6,6, 14,8Hz), 4,41(1H, dt, J=2,4, 6,7Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,17-7,21(2H, m), 9,49(1H, s).
(B-115) A una disolucion del producto B-114 bruto anteriormente mencionado (6,0 g) en acetonitrilo (60 ml), se le anadio tioacetoamida (3,9 g, 52 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se anadio una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio para neutralizar la disolucion, que se extrajo con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano : acetato de etilo=3:1) dando 5-(4-fluorobencil)-2-metiltiazol (3,8 g, rendimiento: 71%).
RMN(CDCh) 8: 2,64(3H, s), 4,06(2H, s), 6,96-7,02(2H, m), 7,15-7,20(2H, m), 7,32(1H, s).
(B-116) Usando el compuesto B-115 anteriormente mencionado, mediante un metodo similar a (B-11), se obtuvo ester etflico del acido 3-[5-(4-fluorobencil)-tiazol-2-il)-2-hidroxiacnlico.
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Analisis elemental como C15H14FNO3S
Calc. (%) C, 58,62; H, 4,59; N, 4,56; F, 6,18; S, 10,43.
Hallado (%) C, 58,84; H, 4,32; N, 4,76; F, 6,45; S, 10,90.
RMN(CDCh) 5: 1,38(3H, t, J=7,1Hz), 4,13(2H, s), 4,35(2H, q, J=7,1Hz), 6,68(1H, s), 7,00-7,05(2H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,48(1H, s).
(B-117) Usando el compuesto B-116 anteriormente mencionado, mediante un metodo similar a (B-12), se obtuvo 4- [5-(4-fluorobencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Punto de fusion: 222-224°C
Analisis elemental como C15H13FN2O2S
Calc. (%) C, 59,20; H, 4,31; N, 9,20; F, 6,24; S, 10,54.
Hallado (%) C, 57,01; H, 4,08; N, 8,68; F, 5,91; S, 10,06.
RMN(CDCh) 5: 2,98(3H, s), 4,19(2H, s), 4,22(2H, s), 7,11-7,17(2H, m), 7,30-7,35(2H, m), 7,60(1H, s).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(B-117-a) 4-[5-(4-Fluorobencil)-tiazol-2-il]-3-hidroxi-1-isopropil-1,5-dihidropirrol-2-ona
Punto de fusion: 212 -214°C
Analisis elemental como C17H17FN2O2S
Calc. (%) C, 61,43; H, 5,16; N, 8,43; F, 5,72; S, 9,65.
Hallado (%) C, 61,17; H, 5,06; N, 8,30; F, 5,62; S, 9,58.
RMN(CDCh) 5: 1,26(6H, d, J=6,7Hz), 4,16(2H, s), 4,22(2H, s), 4,51(1H, sept, J=6,7Hz), 6,98-7,03(2H, m), 7,17- 7,22(2H, m), 7,53(1H, s).
Compuestos de grupo C
Compuesto C-8
2-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil)-3-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-1) A una suspension de hidruro de sodio al 60% (3,61 g, 90,3 mmoles) en dimetilformamida (50 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de 2-bromofenol (15,1 g, 87,3 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 40 minutos. Se anadio gota a gota a la misma clorometil metil eter (7,29 ml, 96,0 mmoles), y se agito la mezcla durante 45 minutos. Se anadio agua para terminar la reaccion, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se destilo el residuo a presion reducida dando 1-bromo-2-metoximetoxibenceno (17,7 g, rendimiento: 94%).
Punto de ebullicion: 67-68°C (0,7 mmHg)
(C-2) A una disolucion del compuesto C-1 anteriormente mencionado (14,9 g, 68,7 mmoles) en tetrahidrofurano (250 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio (1,55 N, 46,5 ml, 72:1 mmoles) a -78°C. Se agito la mezcla a la misma temperatura durante 20 minutos y se anadio gota a gota a la misma una disolucion de cloruro de zinc en dietileter (1,0 N, 72,1 ml, 72,1 mmoles), que se agito durante 30 minutos. Se anadieron a la misma clorobenciloxiacetilo (13,0 ml, 82,4 mmoles) y tetrakistrifenilfosfina paladio (1,59 g, 1,4 mmoles) y se agito la mezcla durante 2 horas con enfriamiento hasta temperatura ambiente. Tras anadir acido clorhndrico diluido, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de silice (acetato de etilo : n-hexano = 1:9-1:3 ) dando 2-benciloxi-1-(2- metoximetoxifenil)etanona (10,2 g, rendimiento: 52%).
RMN(CDCla)5:3,43(3H, s), 4,69(2H, s), 4,73(2H, s) 5,22(2H, s), 7,05-7,18(2H, m), 7,27-7,49(6H, m), 7,86(1H, dd, J=1,8, 7,8Hz).
(C-3) A una disolucion del compuesto C-2 anteriormente mencionado (10,2 g, 35,7 mmoles) en alcohol metflico (100 ml), se le anadio acido clorhndrico 2 N (25 ml) y se agito la mezcla a 50°C durante 4 horas 30 minutos. Se anadio a la misma agua (100 ml), y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo: n-hexano= 1:4) dando 2-benciloxi-1-(2-hidroxifenil)etanona (7,89 g, rendimiento: 91%).
RMN(CDCl3)S: 4,70(2H, s), 4,77(2H, s), 6,83-6,90(1H, m), 7,00(1H, dd, J = 1,2, 8,4Hz), 7,28-7,51(6H, m), 7,63 (1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 11,9(1H,s).
(C-4) A una disolucion del compuesto C-3 anteriormente mencionado (7,64 g, 31,6 mmoles) en piridina (76 ml), se le anadio etil cloro acetato glicoxflico (5,29 ml, 47,4 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla durante 20
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minutos mientras se dejaba que estuviese a temperatura ambiente, entonces se agito adicionalmente a 100°C durante 37 horas. Se anadio a la misma agua (5 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y se evaporo a presion reducida, a la que se anadio acido clorhndrico 1 N, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo : n-hexano=1:3) dando ester etflico del acido 3-benciloxi-
4-oxo-4H-cromen-2-carbox^lico (3,48 g, rendimiento: 34%).
RMN(CDCl3)S: 1,36(3H, t, J=7,2Hz), 4,40(2H, q, J=7,2Hz), 5,28(2H, s), 7,30-7,76(8H, m) 8,23-8,27(1H, m).
(C-5) Al compuesto C-4 anteriormente mencionado (1,73 g, 5,34 mmoles) en etanol (16 ml), se le anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (3 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la mezcla a presion reducida y se anadieron a la misma acido clorhndrico 2 N (3,2 ml) y agua, que se extrajo con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el residuo en acetato de etilo / n-hexano dando acido 3-benciloxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxflico (1,24 g, rendimiento: 79%).
Punto de fusion: 145-146°C
RMN(CDCl3)S: 5,63(2H, s), 7,36-7,52(6H, m), 7,62-7,66(1H, m), 7,75-7,82(1H, m), 8,25(1H, dd, J=2,1, 7,8Hz).
(C-6) A una disolucion del compuesto C-5 anteriormente mencionado (157 mg, 0,53 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml), se le anadieron cloruro de oxalilo (50 pl, 0,69 mmoles) y dimetilformamida (2 pl) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 20 minutos mientras se dejaba que estuviese a temperatura ambiente. Se concentro la disolucion a presion reducida dando cloruro del acido 3-benciloxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxflico bruto.
(C-7) A una disolucion del compuesto C-6 anteriormente mencionado en cloroformo (1 ml), se le anadieron diclorobis(acetonitrilo)paladio (II) (12 mg, 0,046 mmoles) y compuesto de trimetilestano (250 mg) preparado a continuacion a temperatura ambiente y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 5 minutos y a 50°C durante 20 minutos. Se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo : n- hexano=1:4). La cristalizacion en acetato de etilo / n-hexano dio 3-benciloxi-2-[5-(4-fluorobencil)furan-2- carbonil]cromen-4-ona (82 mg, rendimiento: 21%).
Punto de fusion: 158°C
RMN(CDCl3)5: 4,02(2H, s), 5,24(2H, s), 6,96-7,76(13H, m), 8,30 (1H, dd, J=1,5, 8,1Hz).
(C-8) A una disolucion del compuesto C-7 anteriormente mencionado (79 mg, 0,17 mmoles) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (6 ml), se le anadio paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo atmosfera de nitrogeno. Tras eliminar por filtracion el paladio sobre carbono, se concentro el filtrado a presion reducida y se cristalizo el residuo en tetrahidrofurano / alcohol metflico dando 2-[5-(4- fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona (45 mg, rendimiento: 71%).
Punto de fusion: 226-227°C
Analisis elemental como C21H13FO5
Calc. (%) C, 69,23; H, 3,60; F, 5,21.
Hallado (%) C, 69,00; H, 3,53; F, 5,15.
RMN(CDCl3)S: 4,14(2H, s), 6,32(1H, d, J=3,6Hz), 7,01-7,79(7H, m), 7,90(1H, d, J=3,6Hz), 8,30 (1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 11,86(1H, s).
(C-9) A una disolucion de bromofurano (500 mg, 1,96 mmoles) en tetrahidrofurano (250 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio (1,55 N, 1,3 ml, 2,02 mmoles) a -78°C y se agito la mezcla durante 5 minutos. A la mezcla se le anadio gota a gota una disolucion de cloruro de trimetilestano (423 mg, 2,06 mmoles) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y se agito la mezcla a -78°C durante 30 minutos y se agito adicionalmente con calentamiento hasta temperatura ambiente. Se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando el compuesto de trimetilestano bruto.
RMN(CDCl3)S: 0,20-0,40(9H, m), 3,98(2H, s), 5,92-5,96(1H, m), 6,46-6,50(1H, m), 6,94-7,22(4H, m).
Compuesto C-12
6-[(4-Fluorobencil)oxi]-3-hidroxi(2-piridin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-10) A una suspension de 2',5'-dihidroxiacetofenona (23,1 g, 152 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (23,1 g, 167 mmoles) en acetonitrilo (400 ml), se le anadio bromuro de 4-fluorobencilo (18,9 ml, 152 mmoles) a temperatura ambiente y se sometio a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se filtro la disolucion enfriada hasta temperatura ambiente y se lavaron los productos solidos obtenidos con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y la disolucion de acetato de etilo tras el lavado y se concentraron a presion reducida, al que se le anadio una disolucion acuosa de cloruro de amonio, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se anadio al mismo carbono activo (10 g), seguido por filtracion y concentracion a presion reducida. Se cristalizo el residuo en alcohol metflico (100 ml) dando 1-[5-(4-fluorobenciloxi)-2-hidroxifenil]etanona (30,3 g, rendimiento: 77%).
Punto de fusion: 88,89°C
RMN(CDCl3)8: 2,60(3H, s), 5,00(2H, s), 6,90-7,45(7H, m), 11,87(1H, s).
(C-11) A una disolucion del compuesto C-10 anteriormente mencionado (470 mg, 1,81 mmoles) en etanol (14 ml), se le anadieron piridin-2-aldehHdo (202 mg, 1,90 mmoles), y una disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 50% (0,490 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 43 horas. Se neutralizo la disolucion con acido clorhfdrico 2 N, que se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo : n-hexano=1:4) y se cristalizo en alcohol metflico / diisopropileter dando 1-[5-(4-fluorobenciloxi)-2-hidroxifenil]-3-piridin-2-ilpropenona (157 mg, rendimiento: 25%).
Punto de fusion: 118°C
RMN(CDCl3)8: 5,04(2H, s), 6,96-7,89(11H, m), 8,20(1H, d, J=15,3Hz), 8,70-8,75(1H, m).
(C-12) A una suspension del compuesto C-11 anteriormente mencionado (155 mg, 0,44 mmoles) en alcohol metflico (7,5 ml), se le anadieron disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (0,89 ml) y disolucion de peroxido de hidrogeno al 30% (0,151 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se neutralizo la disolucion con acido clorhfdrico 2 N; a la que se le anadio agua y alcohol metflico. Se separaron por filtracion los cristales precipitados. Se lavaron los cristales brutos con agua, se secaron y se cristalizaron en alcohol metflico dando 6-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi(2-piridin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (31 mg, rendimiento: 19%).
Punto de fusion: 204-205°C
Analisis elemental como C19H18FNO4
Calc. (%) C, 69,42; H, 3,88; N, 3,86; F, 5,23.
Hallado (%) C, 69,39; H, 3,81; N, 3,86; F, 5,01.
RMN(CDCl3)8: 5,13(2H, s), 7,05-7,54(7H, m), 7,76(1H, d, J=3,0Hz), 8,00 (1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 8,11-8,17(1H, m), 8,62-8,63(1H, m), 13,02(1H, sa).
Compuesto C-22
5-[(4-Fluorobencil)oxi]-3-hidroxi(2-piridin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-13) A una suspension de 2', 6'-dihidroxiacetofenona (5,0 g, 32,9 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (10,0 g, 72,4 mmoles) en dimetilformamida (30 ml), se le anadio yodometano (7,1 ml, 114 mmoles) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a la misma temperatura durante la noche. A la disolucion se le anadio acido clorhndrico 2 N (45 ml) y agua (45 ml) y se separaron por filtracion los cristales precipitados. Se lavaron los cristales brutos con agua y se secaron, entonces se cristalizaron en acetato de etilo / n-hexano dando 1-(2,6- dimetoxifenil)etanona (4,2 g, rendimiento: 71%).
Punto de fusion: 69°C
RMN(CDCl3)S: 2,48(3H, s), 3,81(6H, s), 6,55(2H, d, J=8,1Hz), 7,26(1H, t, J=8,1Hz).
(C-14) A una disolucion del compuesto C-13 anteriormente mencionado (4,0 g, 22,2 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), se le anadio bromuro de feniltrimetilamonio (8,34 g, 22,2 mmoles) a lo largo de 10 minutos a temperatura ambiente y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se anadio a la misma agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=1:4). Tras dejar reposar a temperatura ambiente, se lavo el residuo solido obtenido con diisopropileter dando 2-bromo-1-(2,6- dimetoxifenil)etanona (4,22 g rendimiento: 70%).
Punto de fusion: 78-82°C
RMN(CDCl3)S: 3,82(6H, s), 4,38(2H, s), 6,57(2H, d, J=8,4Hz), 7,32(1H, t, J=8,4Hz).
(C-15) Se agito una suspension de acido benzoico (1,13 g, 9,3 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (0,91 g, 6,56 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) a 90°C durante 1 hora y se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio a la misma el compuesto C-14 anteriormente mencionado (2,0 g, 7,7 mmoles) y se agito la mezcla a 100°C durante 30 minutos. A la disolucion enfriada hasta temperatura ambiente, se le anadio agua (120 ml), entonces se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron dando ester 2-(2,6-dimetoxifenil)-2- oxoetflico del acido benzoico (2,0 g, rendimiento: 86%).
RMN(CDCl3)5: 3,82(6H, s), 5,25(2H, s), 6,58(2H, d, J=8,4Hz), 7,33(1H, t, J=8,4Hz), 7,41-7,61(3H, m), 8,06-8,12 (2H, m).
(C-16) A una disolucion del compuesto C-15 anteriormente mencionado (1,5 g, 4,99 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de tribromoborano-cloruro de metileno (1,0 N, 4,99 ml, 4,99 mmoles) a -78°C y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos. A la disolucion se le anadio agua, que se extrajo con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Tras dejar reposar a temperatura ambiente, se lavo el residuo solido obtenido con diisopropileter dando ester 2-(2-hidroxi-6-
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metoxifenil)-2-oxoetilico del acido benzoico (1,14 g rendimiento: 80%)
RMN(CDCl3)S: 3,97(3H, s), 5,51(2H, s), 6,43(1H, d, J=8,1Hz), 6,61(1H, dd, J=1,2, 8,4Hz), 7,37-7,63(4H, m), 8,13- 8,19(2H, m), 12,76(1H, s).
(C-17) A una disolucion del compuesto C-18 anteriormente mencionado (1,14 g, 3,98 mmoles) en dimetilformamida (15 ml), se le anadieron clorhidrato de cloruro de picolilo (0,92 g, 5,18 mmoles) y trietilamina (1,36 ml, 9,75 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio a la misma agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo : n-hexano=1:2-1:1) dando ester 2-(2-benzoiloxiacetil)-3-metoxifemlico del acido piridin-2-carboxflico (1,17 g, rendimiento: 75%).
RMN(CDCl3)S: 3,90(3H, s), 5,34(2H, s), 6,90(1H, d, J=8,4Hz), 6,99(1H, d, J=7,5Hz), 7,35 7,58(5H, m), 7,88(1H, dt, J=1,8, 7,8Hz), 7,95-8,01(2H, m), 8,26(1H, d, J=7,8Hz), 8,80-8,85(1H, m).
(C-18) A una disolucion del compuesto C-17 anteriormente mencionado (805 mg, 2,06 mmoles) en dimetilformamida (8 ml), se le anadio hidruro de sodio al 60% (205 mg, 5,15 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a 55°C durante 15 minutos. Tras enfriar, se vertio la disolucion en acido clortndrico 2 N (2,6 ml) y agua helada, entonces se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo en acido acetico (6 ml), al que se le anadio acido sulfurico (0,16 ml) y se agito la mezcla a 60°C durante 2 horas. Tras enfriar, se vertio la disolucion en agua helada, que se neutralizo con una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y cloroformo, se lavo y se seco. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:alcohol metilico=20:1) dando 3-hidroxi-5-metoxi-2-piridin-2-ilcromen-4-ona (234 mg, rendimiento: 42%).
RMN(CDCl3)5: 4,02(3H, s), 6,77(1H, d, J=8,1Hz), 7,11(1H, d, J=8,1Hz), 7,40(1H, ddd, J=1,2, 5,1, 7,5Hz), 7,56 (1H, t, J=8,1Hz), 7,97(1H, dt, J=1,8, 8,1Hz), 8,07-8,12(1H, m), 8,61-8,66(1H, m), 12,48(1H, sa).
(C-19) A una suspension del compuesto C-18 anteriormente mencionado (234 mg, 0,87 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (240 mg, 1,74 mmoles) en dimetilformamida (7 ml), se le anadio clorobenzoflo (0,20 ml, 1,74 mmoles) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 115°C durante 10 minutos. A la disolucion enfriada hasta temperatura ambiente, se le anadio agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:alcohol metilico=20:1) dando ester 5-metoxi-4-oxo-2-piridin-2-il-4H-cromen-34lico del acido benzoico (213 mg, rendimiento: 66%).
RMN(CDCl3)5: 3,98(3H, s), 6,84(1H, d, J=7,8 Hz), 7,21(1H, dd, J=0,9, 8,4Hz), 7,33-7,67 (5H, m), 7,80(1H, dt, J=1,8, 7,8Hz), 7,91-7,96(1H, m), 8,17-8,23(1H, m), 8,69-8,73(1H, m).
(C-20) A una disolucion del compuesto C-19 anteriormente mencionado (213 mg, 0,57 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de tribromuro de boro en cloruro de metileno (1,0 N, 0,685 ml, 0,685 mmoles) a -78°C y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos. Se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo : n-hexano=1:1) dando ester 5- hidroxi-4-oxo-2-piridin-2-il-4H-cromen-34lico del acido benzoico (66 mg, rendimiento: 32%).
RMN(CDCl3)5: 6,87(1H, d, J=8,4 Hz), 7,10(1H, d, J=8,7Hz), 7,35-7,70(5H, m), 7,84(1H, dt, J=1,8, 7,8Hz), 7,98 (1H, d, J=8,1Hz), 8,18-8,24(1H, m), 8,61-8,66(1H, m), 12,04(1H, s).
(C-21) A una suspension del compuesto C-20 anteriormente mencionado (91 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (53 mg, 0,38 mmoles) en dimetilformamida (2 ml), se le anadio bromuro de 4-fluorobencilo (40 p.l, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 3 horas. Se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=1:1-1:2) dando ester 5-(4-fluorobenciloxi)-
4-oxo-2-piridin-2-il-4H-cromen-34lico del acido benzoico (108 mg).
(C-22) A una suspension del compuesto C-21 anteriormente mencionado (105 mg, 0,23 mmoles) en etanol (5 ml), se le anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (0,124 ml) a 60°C y se agito la mezcla durante 25 minutos. Tras enfriar, se neutralizo la mezcla de reaccion con acido clortndrico 2 N. Se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y etanol y se secaron. Se cristalizaron los cristales brutos en alcohol metflico dando 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi(2-piridin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (30 mg, rendimiento: 33%).
Punto de fusion: 213°C
Analisis elemental como C2-iH-mFN04 0,1H20
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RMN(CDCl3)S: 5,24(1H, s), 6,82(1H, d, J=8,1 Hz), 7,06-7,17(3H, m), 7,38-7,44(1H, m), 7,55(1H, t, J=8,1 Hz), 7,70- 7,78(2H, m),7,98(1H, dt, J=1,8, 8,1Hz), 8,10(1H, d, J=8,1Hz), 8,62-8,67(1H, m), 12,79(1H, sa).
Compuesto C-26
2-[5-(4-Fluorobencil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-23) A una disolucion del compuesto C-4 (1,73 g, 5,34 mmoles) en alcohol metilico (16 ml), se le anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (3 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizo la disolucion con acido clorhndrico 2 N, al que se le anadio agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando acido 3- benciloxibenciloxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxflico bruto (48 mg).
(C-24) A una disolucion del compuesto C-23 anteriormente mencionado (48 mg) en diglima (1 ml), se le anadieron cloruro de oxalilo (14 p.l, 0,16 mmoles) y dimetilformamida (2 ^l) con enfriamiento con hielo. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente con agitacion durante 30 minutos dando una disolucion de cloruro de acido 3-benciloxi-4-oxo- 4H-cromen-2-carboxflico bruto.
(C-25) A la disolucion anteriormente mencionada de (C-24), se le anadieron un tetrazol (25 mg, 0,14 mmoles) mencionado anteriormente y piridina (47 p.l, 0,58 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 130°C durante 15 minutos. Tras enfriar, se anadio a la misma agua, entonces se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron dando 3-benciloxi-2-[5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]-oxadiazol- 2-il]cromen-4-ona (37 mg, rendimiento:62%).
RMN(CDCl3)S: 4,23(2H, s), 5,36(2H, s), 6,98-7,78(12H, m), 8,25-8,30(1H, m).
(C-26) A una disolucion del compuesto C-25 (34 mg, 0,079 mmoles) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), se le anadio paladio sobre carbono al 10% (8 mg) y se agito la mezcla bajo atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. Tras eliminar el paladio sobre carbono mediante filtracion, se evaporo la disolucion a presion reducida. Se cristalizo el residuo en alcohol metflico dando 2-[5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-3- hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona (19 mg, rendimiento: 70%).
Punto de fusion: 221°C
Analisis elemental como C18H11FN2O4
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Hallado (%) C, 63,84; H, 3,23; N, 8,18; F, 5,48.
RMN(CDCh)5: 4,36(2H, s), 7,04-7,13(2H, m), 7,34-7,60(5H, m), 8,13(1H, sa), 8,29(1H, dd, J=1,2, 7,8Hz).
(C-27) A una disolucion de cianuro de 4-fluorobencilo (7,5 g, 55,5 mmoles) en dimetilformamida (75 ml), se le anadieron cloruro de amonio (5,9 g, 111,0 mmoles) y azida de sodio (7,2 g, 111,0 mmoles) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 130°C durante 3 horas. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se anadio a la misma agua, seguido por extraction con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, y entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavo el residuo con diisopropileter / n-hexano y se seco dando 5-(4-fluorobencil)- 2H-tetrazol (5,45 g, rendimiento: 55%).
Punto de fusion: 158-159°C
RMN(CDCla)5: 4,29(2H, s), 7,13-7,36(4H, m).
Compuesto C-31a y C-31b
6-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(1 H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-4H-1 -benzopiran-4-ona y 6-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2- (1-metil-1/-/-imidazol-2-il)-4/-/-1-benzopiran-4-ona
A
A * — A ■ *cCc
(C-28) Njni (C-29a))R= —^n-NH
A ‘tc-
a x*: (C-29b) R = —<' \\ Me
N*. (C-30a) R = —^j.NH
N*i (C-31a) R = —(^.NH
N-i (C-30b)R = —<' II N Me
N-. (C-31bb) R = —(' n NT Me
(C-28) A una suspension de hidruro de sodio al 60% (0,45 g, 11,3 mmoles) en dimetilformamida (25 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de C-10 (2,64 g, 10,2 mmoles) en dimetilformamida (25 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 20 minutos. Se anadio a la misma gota a gota clorometil metil eter (0,93 ml, 12,3 mmoles) y se agito la mezcla durante 5 minutos, y otros 25 minutos mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=1:5-1:3) dando 1-[5-(4-fluorobenciloxi)-2-metoximetoxifenil]etanona (2,93 g, rendimiento: 95%).
RMN(CDCla)5: 2,65(3H, s), 3,51(3H, s), 5,01(2H, s), 5,22(2H, s), 7,03-7,16(4H, m), 7,33-7,42(3H, m).
(C-29a) A una disolucion del compuesto C-28 anteriormente mencionado (304 mg, 1,0 mmol) y 1 H-[1,2,4]triazol-2- aldehido (145 mg, 1,5 mmoles) en dioxano (4 ml) y etanol al 99% (6 ml), se le anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N (2 ml) y se sometio a reflujo la mezcla durante 3 horas 20 minutos. Se anadio a la misma una disolucion acuosa de cloruro de amonio se anadio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (alcohol metflico:cloroformo=3:97). La cristalizacion en acetato de etilo y diisopropileter dio 1-[5-(4-fluorobenciloxi)-2- metoximetoxifenil]-3-(1H [1,2,4]triazol-3-il)propenona (260 mg, rendimiento: 68%).
Punto de fusion: 114-116°C
RMN(CDCh)5: 3,47(3H, s), 5,01(2H, s), 5,19(2H, s), 7,02-7,27(5H, m), 7,37-7,43(2H, m), 7,61(1H, d, J=15,6Hz),
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7,88(1H, d, J=15,6Hz), 8,32(1H, s.a.).
(C-29b) Usando el compuesto C-28 anteriormente mencionado (304 mg, 1,0 mmol) y 1-metil-2-imidazol-2-aldel"ndo (166 mg, 1,5 mmoles), segun el metodo de C-29a, se obtuvo 1-[5-(4-fluorobenciloxi)-2-metoximetoxifenil]-3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)propenona bruta (434 mg), que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion.
(C-30a) A una disolucion del compuesto C-29a anteriormente mencionado (202 mg, 0,527 mmoles) en alcohol metflico (6 ml), se le anadio acido clorhndrico 2 N (1,5 ml) y se agito la mezcla a 50°C durante 3 horas 20 minutos. Se anadio a la misma una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando cristales brutos de 1-[5-(4- fluorobenciloxi)-2-hidroxifenil]-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)propenona (183 mg).
(C-30b) Usando el compuesto C-29b anteriormente mencionado (434 mg), segun el metodo de C-30a, se obtuvieron cristales brutos de 1-[5-(4-fluorobenciloxi)-2-hidroxifenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propenona (355 mg), que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion.
(C-31a) A una suspension del compuesto C-30a anteriormente mencionado (180 mg, 0,53 mmoles) en alcohol metflico (8 ml), se le anadieron una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (1,06 ml) y disolucion de peroxido de hidrogeno al 30% (0,18 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio a la misma acido clorhfdrico 2 N (1,06 ml) y se agito la mezcla durante 2 horas 20 minutos. Se separaron por filtracion los cristales precipitados y se lavaron con agua dando cristales brutos (121 mg). La recristalizacion en dimetilformamida / agua dio 6-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (110 mg, rendimiento: 59%).
Punto de fusion: 277°C (comp.)
Analisis elemental como C18H12FN3O4 0,4H2O Calc. (%) C, 59,97; H, 3,58; N, 11,66; F, 5,27.
Hallado (%) C, 59,91; H, 3,63; N, 11,60; F, 5,13.
RMN(DMSO-d6)8: 5,23(2H, s), 7,22-7,28(2H, m), 7,48-7,59(5H, m), 7,69(1H, d, J=9,3Hz), 8,79(1H, s.a.).
(C-31b) Usando el compuesto C-30b anteriormente mencionado (355 mg), segun C-31a, se obtuvo 6-[(4- fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (169 mg, rendimiento total de los 3 procesos: 47%).
Punto de fusion: 239-242°C (cloruro de metileno / alcohol metflico).
Analisis elemental como C20H15FN2O4
Calc. (%) C, 65,57; H, 4,13; N, 7,65; F, 5,19.
Hallado (%) C, 65,64; H, 4,08; N, 7,65; F, 5,09.
RMN(CDCl3)8: 4,16(3H, s), 5,11(2H, s), 7,04(1H, d, J=0,9Hz), 7,06-7,12(2H, m), 7,21(1H, d, J=0,9Hz), 7,31(1H, dd, J=3,0, 9,3Hz), 7,39-7,46(3H, m), 7,75(1H, d, J=3,0Hz).
Compuesto C-35 y C-36 (compuestos de referencia)
Ester etflico de 6-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona-2-carboxilato y acido 6-[(4-fluorobencil)oxi]-3- hidroxi-4/-/-1-benzopiran-4-ona-2-carboxilico
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(C-32) A una disolucion de bromohidroquinona (10,0 g, 52,9 mmoles) en DMF (50 ml), se le anadio hidruro de sodio al 60% (4,44 g, 111,1 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio gota a gota a la misma clorometil metil eter (8,44 ml, 111,1 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron a la misma agua y acido clorhndrico 2 N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:19-1:9) dando 2-bromo-1,4-bismetoximetilbenceno (11,4 g, rendimiento: 83%).
RMN(CDCl3)S: 3,47(3H, s), 3,52(3H, s), 5,10(2H, s), 5,17(2H, s), 6,93(1H, dd, J=2,7, 9,0Hz), 7,07(1H, d, J=9,0Hz), 7,27(1H, d, J=2,7Hz).
(C-33) A una disolucion del compuesto C-32 anteriormente mencionado (2,0 g, 7,22 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio-hexano (1,55 N, 4,7 ml, 7,22 mmoles) a -78°C y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos. Se anadio gota a gota una disolucion de cloruro de zinc- tetrahidrofurano (1,3 N, 5,6 ml, 7,22 mmoles) y se agito la mezcla durante 30 minutos. A la disolucion se le anadieron cloro(benciloxi)acetilo (1,25 ml, 7,94 mmoles) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,83 g, 0,72 mmoles) y se agito la mezcla durante 1,5 horas con enfriamiento hasta temperatura ambiente. Se anadieron a la misma agua y acido clorhfdrico 2 N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, agua y una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. Tras lavar con salmuera saturada, se seco la mezcla y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:9-1:3) dando una cetona bruta (845 mg), que se disolvio en 10 ml de alcohol metflico y se anadieron a la misma 3,0 ml de acido clorhfdrico 2 N. Se agito la mezcla a 60°C durante 2 horas 30 minutos. Tras dejar reposar durante el enfriamiento, se anadio a la misma agua, entonces se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron dando 2- benciloxi1-(2,5-dihidroxifenil)etanona (376 mg, rendimiento: 20%).
RMN(CDCl3)S: 4,69(2H, s), 4,71(2H, s), 6,88-7,42 (8H, m), 11,5(1H,s)
(C-34) A una disolucion del compuesto C-33 anteriormente mencionado (370 mg, 1,43 mmoles) en piridina (6 ml), se le anadio cloroglioxilacetato de etilo (0,57 ml, 5,10 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 1 hora con enfriamiento hasta temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 1 hora 30 minutos a 100°C. Tras enfriar, se anadieron a la misma agua y acido clorhfdrico 2 N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua, una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:2) dando ester etflico de 3,6-dihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona-2-carboxilato (109 mg, rendimiento: 22%).
RMN(CDCl3)5: 1,36(3H, t, J=6,9Hz), 4,40(2H, q, J=6,9Hz), 5,25(2H, s), 7,18(1H, sa), 7,30-7,76(7H, m), 7,83(1H, d, J=3,0Hz).
(C-35) A una disolucion del compuesto C-34 anteriormente mencionado (120 mg, 0,35 mmoles) en alcohol metflico (6 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), se le anadio paladio sobre carbono al 10% (15 mg) bajo atmosfera de 1 atm de hidrogeno. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando un residuo (93 mg). Se disolvio el residuo (33 mg) en 1 ml de DMF, y se anadio al mismo hidruro de sodio al 60% (12 mg, 0,30 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50°C durante 30 minutos, entonces se anadio gota a gota bromuro de 4- fluorobencilo (12 pl, 96,3 pmoles) con enfriamiento con hielo.
Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos, entonces se anadieron a la misma agua y acido clorhfdrico 2 N. Se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron. Se recristalizaron los cristales brutos en cloroformo / alcohol metflico dando ester etflico de 6-[(4-fluorobencil)oxi]-3- hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona-2-carboxilato (33 mg, rendimiento: 70%).
RMN(CDCl3)5: 1,49(3H, t, J=7,2Hz), 4,54(2H, q, J=7,2Hz), 5,11(2H, s), 7,06-7,13(2H, m), 7,37-7,53(4H, m), 7,66 (1H, d, J=3,0Hz), 9,43(1H, s).
Punto de fusion: 190-192°C
Analisis elemental como C-igH15FO6 0,1H2O
Calc. (%) C, 63,37; H, 4,25; F, 5,28.
Hallado (%) C, 63,31; H, 4,18; F, 5,43.
(C-36) A una disolucion del compuesto C-35 anteriormente mencionado (31 mg, 86,5 pmoles) en DMSO (1,5 ml), se anadieron 108 pl de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron a la misma acido clorhfdrico 2 N y agua y se separaron por filtracion los cristales
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precipitados, se lavaron con agua y se secaron. Se recristalizaron los cristales brutos en diisopropileter y alcohol metilico dando acido 6-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona-2-carboxflico (18 mg, rendimiento: 62%).
RMN(DMSO-da)S: 5,21(2H, s), 7,21-7,67(7H, m).
Punto de fusion: 219-220°C
Analisis elemental como C19H15FO61,3H2O
Calc. (%) C, 57,73; H, 3,88; F, 5,37.
Hallado (%) C, 57,75; H, 3,90; F, 5,11.
Compuesto C-39
5-[(4-Fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-37) A una suspension de 2',6'-dihidroxiacetofenona (5,0 g, 32,9 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (9,1 g, 65,7 mmoles) en DMF (30 ml), se le anadio bromuro de 4-fluorobencilo (4,1 ml, 32,9 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadieron a la misma 30 ml de agua y 60 ml de acido clorhndrico 2 N y se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua, alcohol metflico y diisopropileter, y se secaron dando 1-[2-(4-fluorobenciloxi)-6-hidroxifenil]etanona (5,52 g, rendimiento: 65%).
RMN(CDCl3)S: 2,59(3H, s), 5,09(2H, s), 6,45(1H, d, J=8,4Hz), 6,60(1H, d, J=8,4Hz), 7,07-7,45(5H, m), 13,24(1H, s).
(C-38) A una disolucion del compuesto C-37 anteriormente mencionado (1,0 g, 3,84 mmoles) y ester etflico de 2H- [1,2,4]triazol-3-carboxilato de 2-metilo (J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, p. 5894, Heterocycles, 1990, 31, p. 1629) (1,2 g, 7,68 mmoles) en DMF (20 ml), se le anadio terc-butoxido de potasio (1,72 mg, 15,4 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras enfriar con hielo la mezcla, se anadieron a la misma 7,5 ml de acido clorhfdrico 2 N y 33 ml de agua y se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron. Se suspendieron los cristales obtenidos en una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y alcohol metflico (6 ml), entonces se anadieron a la misma 1,3 ml de una disolucion de acido clorhndrico concentrado en alcohol metflico (15 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 60°C durante 40 minutos. Tras dejar reposar la mezcla durante el enfriamiento, se anadieron a la misma 7,7 ml de hidroxido de sodio 2 N y 125 ml de agua, entonces se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron dando 5-[(4- fluorobencil)oxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (1,16 g rendimiento: 86%).
RMN(CDCl3)S:4,29(3H, s), 5,25(2H, s), 6,92(1H, d, J=8,1Hz), 7,04(1H, s), 7,07-7,14(2H, m), 7,56-7,65(5H, m), 7,99(1H, s).
Segun el metodo mencionado anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos.
(C-38a) 5-[(4-fluorobencil)oxi]-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
RMN(DMSO-d6)S: 4,00(3H, s), 5,25(2H, s), 6,75(1H, s), 7,12(1H, d, J=8,1Hz), 7,21-7,29(3H, m), 7,65-7,76(3H, m), 8,72(1H, s).
(C-38b) 5-[(4-Fluorobencil)oxi]-2-(5-metil-1H-[2,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
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RMN(DMSO-da) 5: 2,45(3H, s), 5,25(2H, s), 6,72(1H, s), 7,11(1H, d, J=8,1Hz), 7,21-7,29(3H, m), 7,65-7,76(3H, m). (C-38c) 5-[(4-Fuorobencil)oxi]-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
RMN(DMSO-da)5: 5,26(2H, s), 6,79(1H, s), 7,12(1H, d, J=8,4Hz), 7,21-7,29(3H, m), 7,66-7,77(3H, m), 8,78(1H, s). (C-38d) 5-[(4-Fluorobencil)oxi]-2-(pirimidin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
RMN(CDCla)5: 5,25(2H, s), 6,89(1H, s), 7,12(1H, d, J=8,4Hz), 7,07-7,14(2H, m), 7,31-7,43(3H, m), 7,51(1H, s), 7,56- 7,66(3H, m), 8,95(2H, d, J=4,8Hz).
(C-39) A una disolucion del compuesto C-38 anteriormente mencionado (500 mg, 1,42 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml), se le anadio, con enfriamiento con hielo, una disolucion en acetona que contema dimetildioxilano (0,076 N, 18,7 ml, 1,42 mmoles) preparada mediante el metodo mencionado en Chem. Ber., 1991, 124, p. 2377) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 28 horas. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se disolvio el residuo en 25 ml de cloruro de metileno y se anadio al mismo acido p-toluenosulfonico 1 hidrato (325 mg, 1,87 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se suspendio el residuo en 25 ml de alcohol metilico, al que se le anadieron 0,8 ml de hidroxido de sodio 2 N, 4,0 ml de disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y 20 ml de agua con enfriamiento con hielo. Se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron dando 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (280 mg, rendimiento: 54%).
RMN(CDCla)5: 3,97(3H, s), 5,29(2H, s), 7,10(1H, d, J=8,1Hz), 7,20-7,30(3H, m), 7,70-7,77(5H, m), 8,21(1H, s), 10,12(1H, sa).
Punto de fusion: 215-216°C
Se prepararon los siguientes compuestos segun el metodo mencionado anteriormente.
(C-39a) 5-[(4-Fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
RMN(DMSO-da)5: 4,01(3H, s), 5,27(2H, s), 7,06(1H, d, J=8,1Hz), 7,17-7,30(3H, m), 7,66-7,77(3H, m), 8,78(1H, s), 9,56(1H, sa).
Punto de fusion: 264-266°C
(C-39b) 5-[(4-Fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona RMN(DMSO-da)5: 2,47(3H, s), 5,27(2H, s), 7,05(1H, d, J=8,4Hz), 7,17-7,30(3H, m), 7,66-7,77(3H, m).
Punto de fusion: 289-292°C
(C-39c) 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona RMN(DMSO-da)5: 5,28(2H, s), 7,07(1H, d, J=7,8Hz), 7,20-7,30(3H, m), 7,68-7,78(3H, m), 8,66(1H, sa).
Punto de fusion: 254-256°C
(C-39d) 5-[(4-Fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(pirimidin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
RMN(CDCl3)5: 5,28(2H, s), 7,05(1H, d, J=8,1Hz), 7,22-7,31(3H, m), 7,65-7,80(4H, m), 9,10(2H, d, J=5,7Hz), 11,96 (1H, sa).
Punto de fusion: 252-254°C Compuesto C-41
3-Hidroxi-2-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-40) Segun el metodo del compuesto C-38, se sometieron 2'-hidroxiacetofenona (150 mg, 1,10 mmoles) y acido 5- fenoxipirimidin-2-carbox^lico (380 mg, 1,65 mmoles) a reaccion de ciclacion dando 2-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4H-1- benzopiran-4-ona (296 mg, rendimiento: 85%).
RMN(CDCl3)S: 7,12-7,75(9H, m), 8,24-8,28(1H, m), 8,63(2H, s).
(C-41) Segun el metodo del compuesto C-39, se oxido el compuesto C-40 anteriormente mencionado (150 mg, 0,42 mmoles) con dimetildioxilano dando 3-hidroxi-2-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (32 mg, rendimiento: 20%).
RMN(CDCl3)S: 7,14-7,72(8H, m), 8,31-8,35(1H, m), 8,68(2H, s), 11,63(1H, s).
Punto de fusion: 212°C Compuesto C-48
Dimetilamida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7- carbox^lico
imagen253
(C-42) A una suspension de 2',4',6'-trihidroxiacetofenona (18,6 g, 100 mmoles) y carbonato de potasio en polvo (20,7 g, 150 mmoles) en DMF (140 ml), se le anadio bromuro de 4-fluorobencilo (13,7 ml, 110 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora 15 minutos. Se anadieron a la misma agua y acido clorhudrico 2 N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada, y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:3-1:2) dando cristales brutos, que se lavaron con diisopropileter dando 1-[2-(4-fluorobenciloxi)-4,6-dihidroxifenil]etanona (2,62 g, rendimiento: 10%).
RMN(CDCl3)5: 2,45(3H, s), 5,13(2H, s), 5,88(1H, d, J=1,5Hz), 6,07(1H, d, J=1,5Hz), 7,21-7,28(2H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 10,59(1H, sa), 13,81(1H, s).
(C-43) Segun el metodo del compuesto C-38, se sometieron el compuesto C-42 anteriormente mencionado (2,05 g, 7,42 mmoles) y ester etflico de 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxilato (2,30 g, 14,8 mmoles) a reaccion de ciclacion dando 5-[(4-fluorobencil)oxi]-7-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (0,90 g, rendimiento: 33%).
RMN(DMSO-d6)S: 4,21(3H, s), 5,19(2H, s), 6,52-6,67(3H, m), 7,21-7,29(2H, m), 7,63-7,70(2H, m), 8,14(1H, s),
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11,1(1H, sa).
(C-44) A una suspension del compuesto C-43 anteriormente mencionado (0,90 g, 2,45 mmoles) y trietilamina (1,02 ml, 7,35 mmoles) en cloruro de metileno (140 ml), se le anadio acido trifluorometanosulfonico anhidro (0,62 ml, 3,68 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 40 minutos. Se anadio a la misma agua helada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada, y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n- hexano= 1:1 -2:1) dando ester 5-[(4-fluorobencil)oxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7Hlico del acido trifluorometanosulfonico (1,13 g, rendimiento: 93%).
RMN(CDCl3)S: 4,28(3H, s), 5,26(2H, s), 6,81(1H, d, J=2,4Hz), 7,05-7,16(4H, m), 7,56-7,62(2H, m), 8,01(1H, s).
(C-45) A una suspension del compuesto C-44 anteriormente mencionado (1,06 g, 2,12 mmoles), acido acetico- paladio (II) (48 mg, 0,21 mmoles) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (109 mg, 0,27 mmoles) en DMSO (30 ml), se le anadieron a temperatura ambiente trietilamina (3,0 ml, 15,1 mmoles) y alcohol metflico (10 ml) sucesivamente, y se agito la mezcla bajo atmosfera de 1 atm de CO anadida a 70°C durante 55 minutos. Tras enfriar, se anadieron a la misma 10 ml de acido clorhndrico 2 N y 70 ml de agua, y se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron. Se recristalizaron los cristales brutos en acetato de etilo / alcohol metflico dando ester metflico de 5-[(4-fluorobencil)oxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxilato (486 mg, rendimiento: 56%).
RMN(CDCl3)S: 4,00(3H, s), 4,32(3H, s), 5,30(2H, s), 7,08-7,15(2H, m), 7,10(1H, s), 7,56(1H, d, J=1,5Hz), 7,61-7,67 (2H, m), 7,77(1H, d, J=1,5Hz), 8,00(1H, s).
(C-46) A una disolucion del compuesto C-45 anteriormente mencionado (325 mg, 0,79 mmoles) en DMSO (16 ml), se le anadieron 437 pl de disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la disolucion se le anadieron acido clorhndrico 2 N y agua, entonces se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron dando acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxflico (300 mg, rendimiento: 86%).
RMN(DMSO-d6)S: 4,29(3H, s), 5,35(2H, s), 6,86(1H, d, J=1,2Hz), 7,23-7,31(2H, m), 7,57(1H, s), 7,68-7,77(2H, m), 7,83(1H, s), 8,18(1H, d, J=1,2Hz).
(C-47) A una disolucion del compuesto C-46 anteriormente mencionado (140 mg, 0,35 mmoles) en DMF (7 ml), se le anadieron a temperatura ambiente clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (75 mg, 0,40 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (55 mg, 0,35 mmoles) y se agito la mezcla durante 10 minutos. Se anadio a la misma una disolucion en THF de dimetilamina 2 N (195 pl, 0,40 mmoles), y se agito la mezcla durante 40 minutos. A la disolucion se le anadieron acido clorhfdrico 2 N y agua helada, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (cloroformo:alcohol metilico=50:1-20:1) dando dimetilamida del acido 5-[(4- fluorobencil)oxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxflico (104 mg, rendimiento: 90%).
RMN(CDCl3)5: 2,93(3H, s), 3,14(3H, s), 4,28(3H, s), 5,27(2H, s), 6,91(1H, d, J=1,5Hz), 7,06(1H, s), 7,07-7,14(2H, m), 7,15(1H, d, J=1,5Hz), 7,57-7,63(2H, m), 8,00(1H, s).
(C-48) Segun el metodo del compuesto C-39, se oxido el compuesto C-47 anteriormente mencionado (103 mg, 0,24 mmoles) con dimetildioxilano dando dimetilamida del acido 5-[(4fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-
3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxflico (15 mg, rendimiento: 14%).
RMN(DMSO-d6)S: 2,90(3H, s), 3,02(3H, s), 4,00(3H, s), 5,33(2H, s), 7,05(1H, s), 7,23 7,31(3H, m), 7,70-7,76(2H, m), 8,21(1H, s), 10,22(1H, sa).
Punto de fusion: 227-229°C
Se prepararon los siguientes compuestos segun el metodo anterior.
(C-48a) Ester metflico de 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1benzopiran-4-ona-7- carboxilato
RMN(DMSO-d6)S: 3,94(3H, s), 4,02(3H, s), 5,39(2H, s), 7,24-7,32(2H, m), 7,51(1H, s), 7,72 7,82(3H, m), 8,24(1H, s), 10,36(1H, sa).
Punto de fusion: 253-255°C
(C-48b) Acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1benzopiran-4-ona-7-carbox^lico
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RMN(DMSO-d6)8: 4,01(3H, s), 5,38(2H, s), 7,24-7,32(2H, m), 7,51(1H, s), 7,69(1H, s), 7,74 7,82(2H, m), 8,23(1H, s) 10,34(1H, sa).
Punto de fusion: 280-282°C
Compuesto C-53
Ester metilico de 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2/-/-[1,2,4]triazol-3-il)-4/-/-1-benzopiran-4-ona-8- carboxilato
imagen254
(C-49) A una disolucion del compuesto C-37 (10,0 g, 38,4 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml), se le anadio tribromuro de feniltrimetilamonio (14,4 g, 384 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 2 horas 20 minutos. Se anadio a la misma una disolucion acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 10% y se evaporo el cloruro de metileno a presion reducida, a la que se anadio agua, seguido por extraction con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada, y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se cristalizo el residuo en diisopropileter / acetato de etilo dando 1-[3-bromo-6-(4-fluorobenciloxi)-2-hidroxifenil]etanona (9,88 g, rendimiento: 76).
RMN(CDCls)8: 2,60(3H, s), 5,09(2H, s), 6,42(1H, d, J=9,0Hz), 7,07-7,14(2H, m), 7,37-7,43(2H, J=9,0Hz), 14,02(1H, s).
m), 7,60(1H, d,
(C-50) Segun el metodo del compuesto C-38, la ciclacion usando como materiales de partida el compuesto C-49 anteriormente mencionado (150 mg, 11,8 mmoles) y ester etilico de 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxilato (3,66 g, 23,6 mmoles) dio 8-bromo-5-[(4-fluorobencil)oxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (296 mg, rendimiento: 85%).
RMN(CDCls)8: 4,46(3H, s), 5,23(2H, s), 6,85(1H, d, J=9,0Hz), 7,06-7,14(2H, m), 7,18(1H, s), 7,55-7,62(2H, m) 7,81(1H, d, J=9,0Hz), 7,99(1H, s).
(C-51) Segun el metodo del compuesto C-39, se oxido el compuesto C-50 anteriormente mencionado (1,0 g, 0,42 mmoles) como material de partida con dimetildioxisilano dando 3-hidroxibenzopiranona sustituida bruta (550 mg). Se disolvio el compuesto obtenido en DMF (15 ml) y se anadio al mismo hidruro de sodio al 60% (54 mg, 1,35 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y se anadio gota a gota clorometil metil eter (93 pl, 1,35 mmoles) con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolucion se le anadio agua helada, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada, se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:2) dando 8-bromo-5-[(4-fluorobencil)oxi]-3- metoximetoxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (119 mg, rendimiento: 13%).
RMN(CDCls)8: 3,05(3H, s), 4,11(3H, s), 5,22(2H, (2H, m), 7,80(1H, d, J=9,0Hz), 8,11(1H, s).
s), 5,25(2H, s), 6,80(1H, d, J=9,0Hz), 7,07-7,14(2H, m), 7,56-7,61
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(C-52) A una suspension del compuesto C-51 anteriormente mencionado (100 mg, 0,20 mmoles), acido acetico- paladio (II) (4,6 mg, 0,02 mmoles) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (10,5 mg, 0,025 mmoles) en DMF (3 ml), se le anadieron a temperatura ambiente trietilamina (0,28 ml, 2,04 mmoles) y alcohol metflico (1,0 ml) sucesivamente, entonces se agito la mezcla bajo 1 atm de CO a 70°C durante 18 horas. Tras enfriar, se anadieron 6 ml de agua a la misma, y se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron. Se purificaron los cristales brutos con cromatografia en columna (acetato de etilo:n-hexano=1:2-1:3) dando ester metflico de 5-[(4- fluorobencil)oxi]-3-metoximetoxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-8-carboxilato (53 mg, rendimiento: 55%).
RMN(CDCh)5: 3,03(3H, s), 3,90(3H, s), 4,11(3H, s), 5,22(2H, s), 5,33(2H, s), 6,91(1H, d, J=9,0Hz), 7,09-7,15(2H, m), 7,57-7,63(2H, m), 8,09(1H, s), 8,25(1H, d, J=9,0Hz).
(C-53) A una suspension del compuesto C-52 anteriormente mencionado en tetrahidrofurano (1 ml) y alcohol metflico (1 ml), se le anadieron 36 ^l de una disolucion de acido clorhidrico concentrado en alcohol metflico (0,5 ml) a temperatura ambiente, y se agito la mezcla a 50°C durante 10 minutos. Se enfrio con hielo la mezcla, y se anadieron a la misma 0,5 ml de disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y 2 ml de agua, entonces se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron dando ester metflico de 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-8-carboxilato (38 mg, rendimiento: 84%).
RMN(CDCh)5: 3,93(3H, s), 4,48(3H, s), 5,32(2H, s), 6,90(1H, d, J=9,0Hz), 7,09-7,15(2H, m), 7,66-7,72(2H, m), 8,05(1H, s), 8,25(1H, d, J=9,0Hz), 10,94(1H, sa).
Punto de fusion: 236-237°C
Analisis elemental como C21H16FN3O60JH2O
Calc. (%) C, 59,05; H, 3,82; N, 9,84; F, 4,45.
Hallado (%) C, 58,92; H, 3,78; N, 9,62; F, 4,45.
Se preparo el siguiente compuesto de referencia tal como anteriormente.
(C-53a) 8-Bromo-5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
RMN(CDCh)5: 4,53(3H, s), 5,24(2H, s), 6,81(1H, d, J=9,0Hz), 7,08-7,14(2H, m), 7,65-7,70(2H, m), 7,82(1H, d, J=9,0Hz), 8,06(1H, s), 10,86(1H, sa).
Punto de fusion: 220-223°C
Compuesto C-57
Amida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2/-/-[1,2,4]triazol-3-il)-4/-/-1-benzopiran-4-ona-7-carboxilico
imagen255
(C-54) A una disolucion del compuesto C-48a (520 mg, 1,22 mmoles) en DMF (10,4 ml), se le anadieron gota a gota trietilamina (0,77 ml, 5,52 mmoles) y clorometil metil eter (0,28 ml, 3,69 mmoles) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1 hora 30 minutos. Se anadieron a la misma 15 ml de agua y se separaron por filtracion los cristales precipitados y se secaron dando ester metflico de 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-metoximetoxi-2-(2-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxilato (543 mg, rendimiento: 95%).
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RMN(CDCl3)S: 2,99(3H, s), 3,97(3H, s), 4,03(3H, s), 5,20(2H, s), 5,31(2H, s), 7,08-7,16(2H, m), 7,52(1H, d, J=1,2Hz), 7,60-7,67(2H, m), 7,78(1H, d, J=1,2Hz), 8,10(1H, s).
(C-55) A una disolucion del compuesto C-54 anteriormente mencionado (100 mg, 0,21 mmoles) en DMSO (4 ml), se le anadieron 128 pl de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron a la misma acido clorhndrico 2 N y agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Al residuo se le anadieron alcohol metflico (2 ml) y diisopropileter (4 ml) y se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con isopropileter y se secaron dando acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-metoximetoxi-2- (2-metil-2H-[1,2,4] triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxflico (78 g, rendimiento: 80%).
RMN(DMSO-da)S: 2,91(3H, s), 3,99(3H, s), 5,08(2H, s), 5,37(2H, s), 7,24-7,33(2H, m), 7,55(1H, s), 7,65-7,76(3H, m), 8,25(1H, s).
(C-56) A una disolucion del compuesto C-55 anteriormente mencionado (140 mg, 0,16 mmoles) en DMF (3 ml), se le anadieron a temperatura ambiente clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (38 mg, 0,20 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,16 mmoles) y se agito la mezcla durante 10 minutos. A la mezcla se le anadieron cloruro de amonio (26 mg, 0,49 mmoles) y trietilamina (92 pl, 0,66 mmoles) y se agito la mezcla durante 45 horas. Se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y salmuera saturada, y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (cloroformo:alcohol metilico=20:1-15:1) dando amida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-metoximetoxi-2- (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxflico (62 mg, rendimiento: 83%).
RMN(DMSO-d6)S: 2,89(3H, s), 3,98(3H, s), 5,07(2H, s), 5,35(2H, s), 7,25-7,33(2H, m), 7,56(1H, s), 7,68-7,75(3H, m), 8,25(1H, s), 8,27(1H, sa).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(C-56a) Metoximetilamida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-metoximetoxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1- benzopiran-4-ona-7-carboxflico
RMN(CDCl3)S: 2,99(3H, s), 3,38(3H, s), 3,50(3H, s), 4,03(3H, s), 5,20(2H, s), 5,29(2H, s), 7,07-7,15(2H, m), 7,17 (1H, d, J=1,2Hz), 7,43(1H, d, J=1,2Hz), 7,57-7,64(2H, m), 8,10(1H, s).
(C-57) Segun el metodo del compuesto C-53, se desprotegio el compuesto C-56 anteriormente mencionado (61 mg, 0,13 mmoles) como material de partida dando amida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-7-carboxflico (37 mg, rendimiento: 67%).
RMN(DMSO-d6)S: 4,00(3H, s), 5,35(2H, s), 7,23-7,33(2H, m), 7,52(1H, s), 7,70-7,83(4H, m), 8,22(1H, s), 8,26(1H, sa), 10,28(1H, sa).
Punto de fusion: 257-258°C
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(C-57a) Metoximetilamida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-
4-ona-7-carboxflico
RMN(CDCl3)5: 3,40(3H, s), 3,51(3H, s), 4,31(3H, s), 5,28(2H, s), 7,07-7,28(3H, m), 7,40(1H, s), 7,63-7,72(2H, m), 8,06(1H, s), 10,07(1H, sa).
Punto de fusion: 220-221°C
Compuesto C-60
Dimetilamida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-8- carbox^lico
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(C-58) Segun el metodo del compuesto C-55, se hidrolizo el compuesto C-52 (120 mg, 0,26 mmoles) como material de partida en el resto ester dando acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-metoximetoxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1- benzopiran-4-ona-8-carboxflico (57 mg, rendimiento: 49%).
RMN(CDCh)5: 3,05(3H, s), 4,09(3H, s), 5,23(2H, s), 5,32(2H, s), 6,90(1H, d, J=9,0Hz), 7,08-7,17(2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 8,14(1H, s), 8,27(1H, d, J=9,0Hz).
(C-59) Segun el metodo del compuesto C-56, se sometio el compuesto C-58 anteriormente mencionado (56 mg, 0,12 mmoles) como material de partida a amidacion dando dimetilamida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3- metoximetoxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-8-carboxflico (52 mg, rendimiento: 88%).
RMN(CDCh)5: 3,00(3H, s), 3,01(3H, s), 3,11(3H, s), 4,01(3H, s), 5,21(2H, s), 5,29(2H, s), 6,92(1H, d, J=8,7Hz), 7,07- 7,17(2H, m), 7,55-7,64(3H, m), 8,06(1H, s).
(C-60) Segun el metodo del compuesto C-53, se desprotegio el compuesto C-59 anteriormente mencionado (51 mg, 0,11 mmoles) como material de partida dando dimetilamida del acido 5-[(4-fluorobencil)oxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-8-carboxflico (34 mg, rendimiento: 74%).
RMN(CDCh)5: 2,95(3H, s), 3,16(3H, s), 4,21(3H, s), 5,27(2H, s), 6,91(1H, d, J=8,7Hz), 7,07-7,16(2H, m), 7,53 (1H, d, J=8,7Hz), 7,64-7,72(2H, m), 8,06(1H, s), 10,41(1H, sa).
Punto de fusion: 246-247°C
Compuesto C-63
5-[2-(4-Fluorofenil)etoxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-61) Segun el metodo de compuesto C-38, se sometieron 2’,6’-dihidroxiacetofenona (1,0 g, 6,57 mmoles) y ester etilico de 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxilato (2,0 g, 12,9 mmoles) como materiales de partida a ciclacion dando 5- hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (1,13 g, rendimiento: 71%).
RMN(CDCls)8: 4,32(3H, s), 8,00(1H, s), 12,34(1H, s).
6,89(1H, dd, J=0,9, 8,4Hz), 6,98(1H, dd, J=0,9, 8,4Hz), 7,14(1H, s), 7,61(1H, t, J=8,4Hz),
(C-62) A una suspension del compuesto C-62 anteriormente mencionado (500 mg, 2,06 mmoles), 2-(4- fluorofenil)etanol (0,52 ml, 4,16 mmoles) y trifenilfosfina (1,08 g, 4,12 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), se le anadio ester diisopropilico del acido azodicarboxilico (0,81 ml, 4,11 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la disolucion se le anadieron agua y acetato de etilo, y se separaron porfiltracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y acetato de etilo, y se secaron dando 5-[2-(4- fluorofenil)etoxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (523 mg, rendimiento: 70%).Se extrajo el filtrado con acetato de etilo, y se lavo el extracto con salmuera saturada y agua, y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Al residuo se le anadio acetato de etilo y se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavo con diisopropileter y se seco dando 5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-
1-benzopiran-4-ona (122 mg, rendimiento: 16%).
RMN(CDCls)8: 3,23(2H, t, 7,60(3H, m), 7,99(1H, s).
J=6,6Hz), 4,25(2H, t, J=6,6Hz), 4,28(3H, s), 6,82(1H, d, J=7,5Hz), 6,07-7,09(4H, m), 7,40-
(C-63) Segun el metodo del compuesto C-39, se oxido el compuesto C-62 anteriormente mencionado (200 mg, 0,55 mmoles) como material de partida con dimetildioxilano dando 5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (86 mg, rendimiento: 41%).
RMN(CDCls)8: 3,24(2H, t, J=6,3Hz), 4,26(2H, t, J= 7,58(3H, m), 8,05(1H, s), 9,72(1H, sa).
:6,3Hz), 4,29(3H, s), 6,75(1H, d, J=8,1Hz), 6,97-7,08(3H, m), 7,44-
Punto de fusion: 215-217°C Compuesto C-66
5-[2-(4-Fluorofenil)etil]-3-hidroxi-2-(2-metil-2tf-[1,2,4]triazol-3-il)-4tf-1-benzopiran-4-ona
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(C-64) A una disolucion del compuesto C-61 (500 mg, 2,06 mmoles) y trietilamina (1,15 ml, 8,25 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadio acido trifluorometanosulfonico anhidro (0,69 ml, 4,10 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 1 hora 30 minutos. A la disolucion se le anadio agua helada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con salmuera saturada y se seco, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna (acetato de etilo : n-hexano=1:1) y se recristalizo en acetona / hexano dando ester 2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona-5-[lico del acido trifluorometanosulfonico (495 mg, rendimiento: 64%).
RMN(CDCls)8: 4,31(3H, s), 7,14(1H, s), 7,31(1H, d, (1H,s).
J=7,8Hz), 7,63(1H, dd, J=0,9, 8,7Hz), 7,77-7,83(1H, m), 8,02
(C-65) A una suspension de zinc (310 mg, 4,74 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 ml), se le anadio clorotrimetilsilano (25 pl, 0,27 mmoles) a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla se le anadio una disolucion en tetrahidrofurano (2,0 ml) que contenia 1-fluoro-4-(2-yodoetil)benceno (1,0 g, 4,0 mmoles), sintetizado a partir de 2- (4-fluorofenil)etanol segun el metodo de J. Org. Chem., 1979, 44, p. 1247, y se agito la mezcla a 40°C durante 4 horas y se dejo reposar a temperatura ambiente durante la noche. A una disolucion del compuesto C-64 (417 mg,
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1,11 mmoles) en tetrahidrofurano (8,3 ml), se le anadieron HMPA (1,0 ml), tetrakistrifenilfosfina paladio (64 mg, 0,06 mmoles) y la disolucion de alquilzinc anteriormente mencionada (2,8 ml) a 60°C durante 2,5 horas. Tras enfriar, se anadio a la misma agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con salmuera saturada, y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo:n-hexano=1: 1) y se recristalizo en acetato de etilo / hexano dando 5-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-(2-metil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (256 mg, rendimiento: 66%).
RMN(CDCl3)S: 2,90(2H, t, J=8,1Hz), 3,55(2H, t, J=8,1Hz), 4,32(3H, s), 6,93-7,02(2H, m), 7,09-7,14(3H, m), 7,22- 7,29(2H, m), 7,41(1H, dd, J=1,2, 8,4Hz), 7,57(1H, dd, J=7,5, 8,4Hz), 8,01(1H, s).
(C-66) Segun el metodo del compuesto C-39, se oxido el compuesto C-65 anteriormente mencionado (200 mg, 0,57 mmoles) con dimetildioxilano dando 5-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-hidroxi-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-1-
benzopiran-4-ona (99 mg, rendimiento: 47%).
RMN(CDCl3)S: 2,91(2H, t, J=8,1Hz), 3,57(2H, t, J=8,1Hz), 4,36(3H, s), 6,93-7,02(2H, m), 7,10(1H, dd, J=1,2, 7,5Hz), 7,28-7,36(2H, m), 7,38(1H, dd, J=1,2, 8,7Hz), 7,56(1H, dd, J=7,5, 8,7Hz), 8,07(1H, s), 10,15(1H, sa).
Punto de fusion: 192-193°C
Compuesto C-69
3-Hidroxi-2-[1-(4-fluorobencil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-4H-1-benzopiran-4-ona
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(C-67) A una suspension de ester etflico de 1H-[1,2,4]triazol-3-carboxilato (Farmako, 1997, 52, p. 429)(1,0 g, 7,09 mmoles) en etanol (25 ml), se le anadieron 3,3 ml de una disolucion en etanol de etoxido de sodio al 20% y bromuro de 4-fluorobencilo (0,93 ml, 7,46 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 1,5 hora. Adicionalmente, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 80°C durante 40 minutos. Tras enfriar, se anadio agua a la disolucion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con salmuera saturada y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=1:1-1:3) dando ester etflico de 1-(4-fluorobencil)-1H-
[1,2,4]triazol-3-carboxilato (754 mg, rendimiento: 42%).
RMN(CDCl3)5: 1,44(3H, t, J=7,2Hz), 4,48(2H, t, J=7,2Hz), 5,39(2H, s), 7,00-7,13(2H, m), 7,25-7,34(2H, m), 8,08 (1H, s).
(C-68) Segun el metodo del compuesto C-38, se sometieron 2'-hidroxiacetofenona (145 mg, 1,07 mmoles) y el compuesto C-67 anteriormente mencionado (533 mg, 2,14 mmoles) como materiales de partida a ciclacion dando 2- [1-(4-fluorobencil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-4H-1-benzopiran-4-ona (205 mg, rendimiento: 60%).
RMN(CDCl3)5: 5,43(2H, s), 7,07-7,16(2H, m), 7,31-7,47(3H, m), 7,64-7,75(2H, m), 8,14(1H, s), 8,22-8,27(1H, m).
(C-69) Segun el metodo del compuesto C-39, se oxido el compuesto C-68 anteriormente mencionado (204 mg, 0,63 mmoles) como material de partida con dimetildioxilano dando 3-hidroxi-2-[1-(4-fluorobencil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-4H- 1-benzopiran-4-ona (137 mg, rendimiento: 64%).
RMN(CDCl3)5: 5,49(2H, s), 7,09-7,18(2H, m), 7,34-7,46(3H, m), 7,63-7,75(2H, m), 8,22(1H, s), 8,30-8,36(1H, m), 9,45(1H, sa).
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Punto de fusion: 260-262°C Compuesto C-71
4-Fluorobencilamida del acido 3-hidroxi-4/-/-1-benzopiran-4-ona-2-carboxilico
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(C-70) A una disolucion del compuesto C-5 (200 mg, 0,68 mmoles) en DMF (4 ml), se le anadieron a temperatura ambiente clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (155 mg 0,81 mmoles), 4-fluorobencilamina (85 p,l, 0,74 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (10 mg 0,07 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. A la disolucion se le anadio agua y acido clorhidrico 2 N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con una disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y salmuera saturada, y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida, al que se le anadio diisopropileter (6 ml) y hexano (3 ml), entonces se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con diisopropileter y se secaron dando 4- fluorobencilamida del acido 3-benciloxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxflico (231 mg, rendimiento: 85%).
RMN(DMSO-d6)5: 4,45(2H, d, J=6,0Hz), 5,15(2H, s), 7,07-7,16(2H, m), 7,30-7,46(7H, m), 7,51-7,58(1H, m), 7,70- 7,76(1H, m), 7,84-7,91(1H, m), 8,14(1H, d, J=7,8Hz), 9,33(1H, d, J=6,0Hz).
(C-71) Segun el metodo del compuesto C-8, se desprotegio el compuesto C-70 anteriormente mencionado (120 mg, 0,30 mmoles) como material de partida dando 4-fluorobencilamida del acido 3-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona-2- carboxflico acido (62 mg, rendimiento: 67%).
RMN(CDCh)5: 4,67(2H, d, J=6,0Hz), 7,04-7,14(2H, m), 7,34-7,49(4H, m), 7,67-7,75 (1H, m), 7,84-7,91(1H, m), 8,28(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz), 10,72(1H, sa).
Punto de fusion: 235-236°C
Compuestos de grupo D Compuesto D-5
2-[5-(4-Fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-1/-/-quinolina-4-ona
O
OMb
O
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H
(D-1a)
Me (D-1 b)
OMe
OMe
niUo
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(D-1 a)
(D-2)
(D-3)
OMe
O
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F
F
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(D-1a,D-1b) A una disolucion de 2-etoxicarbonil-3-metoxi-1H-quinolina-4-ona (1,236 g, 5 mmoles), sintetizada segun J.Heterocyclic Chem, 24, p. 1649, 1987, en dimetilformamida (10 ml), se le anadio carbonato de potasio (691 mg, 5 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio a la misma yodometano (0,63 ml, 10,1 mmoles), y se agito la mezcla durante 2 horas. A la mezcla se le vertio agua helada, que se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (columna lober B, tolueno:acetona= 24:1) dando 2- etoxicarbonil-3,4-dimetoxiquinolina (890 mg, rendimiento: 34,1%) y 2-etoxicarbonil-3-metoxi-1-metilquinolina-4-ona (1,583 g, rendimiento: 60,6%).
D-1a: producto aceitoso
RMN(CDCl3)S:1,47(3H, t, J=7,2Hz), 3,98(3H, s), 4,22(3H, s), 4,54(2H, q, J=7,2Hz), 7,54-7,59(1H, m), 7,65-7,70(1H, m), 8,09-8,15(2H, m).
D-1b: Punto de fusion: 103°C
RMN(CDCl3)S: 1,46(3H, t, J=7,2Hz), 3,72(3H, s), 3,97(3H, s), 4,53(2H, q, J=7,2Hz), 7,40(1H, m), 7,47(1H, d, J=8,7Hz), 7,70(1H, m), 8,52(1H, m).
(D-2) A una disolucion del compuesto D-1a anteriormente mencionado (885 mg, 3,39 mmoles) en etanol (4,5 ml), se le anadio hidrato de hidrazina (0,34 ml, 7,0 mmoles) y se agito la mezcla durante 30 minutos y se dejo reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se agito la mezcla a 90°C durante 4 horas y se anadio a la misma agua, entonces se concentro la mezcla a presion reducida y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco, entonces se evaporo el disolvente a presion reducida dando hidrazida del acido 3,4-dimetoxiquinolincarboxflico (832 mg, rendimiento: 99,3%).
RMN(CDCl3)5: 2,79(3H, sa), 4,02(3H, s), 4,24(3H, s), 7,55-7,60(1H, m), 7,65-7,71(1H, m), 8,02(1H, d, J=8,4Hz), 8,14(1H, d, J=7,8Hz).
(D-3) A una disolucion del compuesto D-2 anteriormente mencionado (826 mg, 3,34 mmoles) y acido 4- fluorofenilacetico (592 mg, 3,84 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), se le anadieron 1-hidroxibenzotriazol (90 mg, 0,67 mmoles) y acido clortndrico de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (768 mg, 4 mmoles) y se agito la mezcla durante 6 horas. A la disolucion se le anadio agua helada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo, se seco y se concentro a presion reducida. Se anadio a la misma dietil eter y se separaron por filtracion los cristales precipitados dando N-[2-(4-fluorofenil)acetil]hidrazida del acido 3,4-dimetoxiquinolina-2-carboxflico (968 mg, rendimiento: 75,6%).
Punto de fusion: 172-173°C
RMN(CDCl3)5: 3,73(2H, s), 3,99(3H, s), 4,23(3H, s), 7,02-7,08(2H, m), 7,33-7,38(2H, m), 7,55-7,60(1H, m), 7,65- 7,70(1H, m), 8,04(1H, d, J=8,4Hz), 8,12(1H, d, J=8,4Hz), 8,83(1H, sa), 10,35(1H, sa).
(D-4) A una disolucion de trifenilfosfina (738 mg, 2,81 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml), se le anadio una disolucion de bromo (0,144 ml, 2,81 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras enfriar con hielo, se anadio gota a gota una disolucion de trietilamina (0,82 ml, 5,87 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml), seguido por la adicion del compuesto D-3 anteriormente mencionado (769 mg, 2,01 mmoles), y se agito la mezcla durante 1 hora 20 minutos. Tras agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 15 minutos, se vertio la disolucion en agua helada, y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (columna lober B, tolueno:acetona=7:1) dando 2-[5-(4- fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3,4-dimetoxiquinolina (615 mg, rendimiento: 83,9%).
Punto de fusion: 126°C
RMN(CDCl3)5: 3,99(3H, s), 4,27(3H, s), 4,36(2H, s), 7,02-7,08(2H, m), 7,36-7,41(2H, m), 7,57-7,63(1H, m), 7,68- 7,74(1H, m), 8,12-8,19(2H, m).
(D-5) A una disolucion de yoduro de sodio (4,12 g, 27,5 mmoles) en acetonitrilo (116 ml), se le anadio trimetilclorosilano (3,49 ml, 27,5 mmoles) y se agito la mezcla durante 20 minutos, seguido por la adicion del compuesto D-4 anteriormente mencionado (628 mg, 1,72 mmoles). Tras agitacion durante 40 minutos, se sometio a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua helada, que se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron por filtracion los cristales amarillos precipitados y se disolvieron los cristales brutos obtenidos (532 mg, rendimiento: 91,7%) en dimetilformamida (100 ml) con calentamiento. Se filtro la mezcla y se concentro hasta el volumen de 30 ml, al que se le anadio agua (20 ml) y se dejo reposar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se separaron por filtracion los cristales precipitados dando 2-[5-(4-fluorobencil)-
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[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-1H-quinolina-4-ona (505 mg, rendimiento: 87%). Punto de fusion: >300°C
Analisis elemental como C18H12FN3O3 Calc. (%) C, 64,09; H, 3,59; N, 12,46; F, 5,63.
Hallado (%) C, 64,05; H, 3,49; N, 12,54; F, 5,46.
RMN(DMSO-de)S: 4,46(2H, s), 7,19-7,31(3H, m), 7,43-7,48(2H, m), 7,61-7,67(1H, m), 7,88(1H, d, J=8,7Hz), 8,13 (1H, dd, J=1,2, 8,4Hz).
Compuesto D-9
2-[5-(4-Fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1H-quinolina-4-ona
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(D-6) A una disolucion de D-1b (1,21 g, 4,63 mmoles) en etanol (15,3 ml), se le anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N (15,3 ml, 15,3 mmoles), y se sometio a reflujo la mezcla durante 2 horas. Tras enfriar con hielo, se anadieron agua (25 ml) y una disolucion acuosa de acido clorhndrico 1 N (18,5 ml, 18,5 mmoles) para hacer que el pH fuese de 1 a 2, y se separaron por filtracion los cristales precipitados y se lavaron con agua dando acido
3- metoxi-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxflico (1,122 g, rendimiento: 100%).
Punto de fusion: 155-156°C (descomp.)
RMN(DMSO-de)S: 3,76(3H, s), 3,78(3H, s), 7,41-7,46(1H, m), 7,78-7,80(2H, m), 8,24-8,27(1H, m).
(D-7) A una disolucion del compuesto D-7 anteriormente mencionado (997 mg, 4,28 mmoles) e hidrazida del acido
4- fluorofenilacetico (1,08 g, 6,41 mmoles) en dimetilformamida (17 ml), se le anadieron 1-hidroxibenzotriazol (866 mg, 6,41 mmoles) y acido clorhndrico de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,23 g, 6,41 mmoles) y se agito la mezcla durante 3 horas. Se anadio a la misma hidrazida de acido 4-fluorofenilacetico (1,08 g, 6,41 mmoles) y se dejo reposar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la disolucion se le anadio agua helada y se separaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua dando N'-[2-(4-fluorofenil)acetil]hidrazida del acido 3-metoxi-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-2-carboxflico (969 mg, rendimiento: 59%).
Punto de fusion: 140-142-(solido)-212-213°C
RMN(CDCl3)S: 3,75(2H, s), 3,77(3H, s), 3,79(3H, s), 7,03-7,08(2H, m), 7,26-7,47(5H, m), 8,17(1H, dd, J=1,2, 8,4Hz), 8,44(1H, sa), 10,73(1H, sa).
(D-8) A una disolucion de trifenilfosfina (929 mg, 3,54 mmoles) en cloruro de metileno (35 ml) se le anadio una disolucion de bromo (0,182 ml, 3,54 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras enfriar con hielo, se anadio gota a gota una disolucion de trietilamina (1,03 ml, 7,37 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml), y se anadio a la misma el compuesto D-7 anteriormente mencionado (905 mg, 2,36 mmoles), y se agito la mezcla durante 1 hora 30 minutos. Se vertio la disolucion en agua helada, que se extrajo con cloroformo, y entonces se eliminaron por filtracion los materiales sin
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reaccionar precipitados. Se lavo el extracto y se seco, y entonces se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (columna lober B, tolueno:acetona=6:1) dando 2-[5- (4-fluorobencilH1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metoxi-1-metil-1H-quinolina-4-ona (527 mg, rendimiento: 55,1%).
Punto de fusion: 156-157°C
RMN(CDCh)5: 3,60(3H, s), 3,84(3H, s), 4,33(2H, s), 7,04-7,10(2H, m), 7,32-7,36(2H, m), 7,40-7,46(1H, m), 7,51 (1H, d, J=8,7Hz), 7,71-7,77(1H, m), 8,53(1H, dd, J=1,5, 8,1Hz).
(D-9) A una disolucion de yoduro de sodio (1,62 g, 10,8 mmoles) en acetonitrilo (90 ml), se le anadio trimetilclorosilano (1,36 ml, 10,7 mmoles) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se anadio a la misma el compuesto D-8 anteriormente mencionado (490 mg, 1,34 mmoles) y se agito la mezcla durante 30 minutos y se sometio a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar, se vertio la mezcla de reaccion en agua helada y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron por filtracion los cristales amarillos precipitados como cristales brutos (412 mg, rendimiento: 87,5%). Se disolvieron los cristales en cloruro de metileno, que se filtro con un filtro millipore, y entonces se concentro el cloruro de metileno en un bano de agua mientras se anadia alcohol metflico al mismo. Tras enfriar con hielo, se separaron por filtracion los cristales precipitados y se lavaron con alcohol metflico dando 2-[5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1H-quinolina-4-ona (360 mg, rendimiento: 76,4%).
Punto de fusion: 222°C
Analisis elemental como C19H14FN3O3 Calc. (%) C, 64,95; H, 4,02; N, 11,96; F, 5,41.
Hallado (%) C, 64,96; H, 3,91; N, 11,96; F, 5,23.
RMN(CDCh)5: 3,78(3H, s), 4,35(2H, s), 7,04-7,10(2H, m), 7,35-7,45(3H, m), 7,57(1H, d, J=8,7Hz), 7,73-7,78(1H, m), 8,47-8,50(1H, m).
Compuestos de grupo E
Compuesto E-8
2-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxipiran-4-ona
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(E-2) Se disolvio el producto de hidroximetilo (E-1) (2,2 g, 15,5 mmol) en acetona (33 ml). A la disolucion, se le anadieron carbonato de potasio (6,4 g, 46 mmol) y bromuro de bencilo (3,2 g, 18,7 mmol) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 3 horas. Tras evaporar la acetona, se anadio a la misma agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio y entonces se concentro a presion reducida. Se aislo el residuo y se purifico con cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo: n-hexano= 3:1) dando el compuesto E-2 como un producto aceitoso (1,4 g, rendimiento: 39%).
1H-RMN(CDCl3) 5 4,32(s,2H), 5,21(s,2H), 6,40(d,J=5,4Hz,1H), 7,37-7,38(m, 5H), 7,69(d,J=6,0Hz,1H)
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(E-3) Se disolvio cloruro de oxalilo (1,64 g, 13 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y se enfrio la disolucion hasta -78°C. A esta disolucion, se le anadio gota a gota una disolucion de dimetilsulfoxido (2,1 g, 26,9 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Tras agitar a -78°C durante 15 minutos, se anadio a la misma una disolucion en la que se disolvio el producto de alcohol (E-2) (1,5 g, 6,5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Tras 30 minutos, se anadio a la misma trietilamina (5,3 g, 42 mmol) y se agito la mezcla durante 15 minutos. Tras calentar hasta temperatura ambiente, se anadio a la misma agua helada se anadio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio y entonces se concentro a presion reducida. Se aislo el residuo y se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo: n-hexano =1:1) dando el compuesto E-3 como un producto aceitoso (1,39 g, rendimiento: 93%).
1H-RMN(CDCla)5 5,52(s,2H), 6,50(d,J=5,4Hz,1H), 7,36(s,5H), 7,75(d,J=5,7Hz,1H), 9,88(s,1H)
(E-5) Se disolvio 2-furan-2-il-[1,3]dioxolano (920 mg, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano secado (20 ml), y se enfrio la disolucion hasta -78°C. A esta disolucion, se le anadio gota a gota una disolucion de n-butil-litio-hexano 1,57 mol/l (5,4 ml, 8,5 mmol). Tras 15 minutos, se anadio a la misma una disolucion de producto de (-pirona (E-3) (1,5 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Tras 30 minutos, se calento la mezcla hasta 0°C. Tras anadirse a la misma disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo con agua y entonces se concentro a presion reducida. Se disolvio el residuo obtenido en alcohol metflico (10 ml). Se anadio al mismo acido clorhfdrico 6 N (2 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizo la mezcla con hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio y entonces se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=1:1) dando el compuesto E-5 como un producto aceitoso (730 mg, rendimiento: 35%).
1H-RMN(CDCl3) 5 5,22(d,J=11,1Hz, 1H), 5,27(d,J=11,1Hz,1H), 5,90(s,1H), 6,42(d,J=5,7Hz,1H),6,44(d,J=3,6Hz, 1H),7,17(d,J=3,6Hz,1H),7,35-7,38(m,5H), 7,66(d,J=5,7Hz,1H), 9,58(s,1H)
(E-6) Se disolvio cloruro de oxalilo (570 mg, 4,5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se enfrio la disolucion hasta -78°C. Se anadio gota a gota una disolucion en la que se disolvio dimetilsulfoxido (700 mg, 9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y se agito la mezcla durante 15 minutos. Se anadio una disolucion de producto de alcohol (E-5) (730 mg, 2,2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se anadio gota a gota a la misma trietilamina (1,8 g, 18 mmol). Tras 15 minutos, se puso la mezcla a 0°C y se anadio a la misma solucion salina. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio y entonces se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo: n-hexano = 2:1) dando producto E-6 como un producto aceitoso (610 mg, rendimiento: 84%).
1H-RMN(d6-DMSO) 5 5,19(s,2H), 6,66(d,J=5,7Hz,1H), 7,20-7,27(m,5H), 7,64(d,J=3,6Hz,1H), 7,71(d,J=3,9Hz,1H), 8,29(d,J=5,7Hz,1H), 9,79(s,1H)
(E-7) Se disolvio producto de aldehfdo (E-6) (550 mg, 1,7 mmol) en tetrahidrofurano secado (22 ml) y se anadieron al mismo una disolucion de bromuro de parafluorofenilmagnesio 1 mol/l en tetrahidrofurano (1,6 ml, 1,7 mmol) con enfriamiento con hielo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se anadio a la misma una disolucion acuosa de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio, y entonces se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo: n-hexano =1:1) dando el compuesto E-7 como un producto aceitoso (413 mg, rendimiento: 58%).
1H-RMN(d6-DMSO) 5 5,06(s,2H), 5,82(s,1H), 6,53(d,J=3,6Hz,1H), 6,58(d,J=5,4Hz,1H), 7,13-7,25(m,7H), 7,40-
7,45(m,2H), 7,50(d,J=3,6Hz,1H), 8,20(d,J=5,7Hz,1H)
(E-8) Se disolvio producto de alcohol (E-7) (290 mg, 0,7 mmol) en acido trifluoroacetico (6 ml) y trietilsilano (0,7 ml) anadidos al mismo con enfriamiento con hielo. Tras 30 minutos, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras concentrar a presion reducida, se neutralizo la mezcla con hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio y entonces se concentro a presion reducida. Se disolvio el residuo en acetona, se trato con carbono activo y entonces se recristalizo en acetato de etilo/isopropileter dando el compuesto E-8 como un cristal de color amarillo palido (83 mg, rendimiento: 39%) de p.f. 157-9.
1H-RMN(d6-DMSO) 5 4,15(s,1H), 6,50(d,J=3,9Hz,1H), 6,51(d,J=5,4Hz,1H), 7,15-7,21(m,2H), 7,32-7,37(m,2H),
7,70(d,J=3,6Hz,1H), 8,22(d,J=5,7Hz,1H), 10,77(sa,1H)
Analisis elemental como (C17HnFO5/0,3H2O)
Calc. (%) C: 63,87 H:3,66 F:5,94
Hallado (%) C: 63,85 H:3,27 F:6,27
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m/z 313[M-H]-, m/z 315[M+H]+, m/z 359[M+2Na-H]+
IR (nujol) (cm-1)3400, 1646,1608 Compuesto E-16
2-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-6-metilpiran-4-ona
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(E-10) Se disolvio el producto de acido kojico E-9 (14,2 g, 0,1 mol) en cloruro de tionilo (24 g) y se agito la disolucion a temperatura ambiente. Tras 10 minutos, se lavo el contenido solido con hexano dando un cristal blanco (16,5 g, rendimiento: 100%).
1H-RMN(CDCl3) 5: 4,36(s,2H), 6,58(s,1H), 7,89(s,1H).
(E-11) Se suspendio el compuesto E-10 anteriormente mencionado (16,5 g, 0,1 moles) en agua (400 ml). Se anadieron al mismo polvo de zinc (13 g, 0,2 moles) y acido clorhndrico concentrado (10 ml) y se agito la mezcla a 75°C durante 1 hora. Tras enfriar, se elimino el polvo de zinc mediante filtracion por succion y se extrajo el filtrado con cloroformo. Tras lavar y secar, se evaporo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el residuo en eter dando el compuesto (10,4 g, rendimiento: 82%).
1H-RMN(CDCl3) 5: 2,31(s,3H), 6,28(s,1H), 6,61(sa, 1H), 7,79(s,1H).
(E-12) Se disolvio el compuesto E-11 anteriormente mencionado (10,4 g, 82 mmoles) en alcohol metilico (54 ml). Se anadieron al mismo disolucion de hidroxido de sodio (se disolvio hidroxido de sodio (4,2 g) en agua (11 ml)) y disolucion de formaldehndo al 37% (17 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 25 horas. Se evaporo el alcohol metflico a presion reducida. Se acidifico la disolucion con acido clorhndrico concentrado y entonces se anadio a la misma sulfato de sodio. Se diluyo la mezcla con tetrahidrofurano. A la disolucion, se le anadio tamiz molecular y se seco la mezcla y se filtro. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el residuo en cloroformo dando el compuesto (8,1 g, rendimiento: 64%).
1H-RMN(DMSO-d6) 5: 2,26(s,3H), 4,39(s, 2H), 5,36(sa,1H), 6,22(s, 1H), 8,91(sa,1H).
(E-13) Se disolvio el compuesto E-12 anteriormente mencionado (7,0 g, 45 mmoles) en acetona (150 ml). Se anadieron al mismo carbonato de potasio (20 g, 145 mmoles) y bromuro de bencilo (9,6 g, 56 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 16 horas. Tras enfriar, se evaporo la acetona a presion reducida y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Tras lavar y secar, se evaporo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el residuo en eter dando el compuesto (8,5 g, rendimiento: 76%).
1H-RMN(CDCl3) 5: 2,26(s,3H), 4,28(s,2H), 5,21(s,2H), 6,21(s,1H), 7,38(m,5H).
(E-14) Se disolvio cloruro de oxalilo (8,6 g, 67 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml). A la disolucion, se le anadio gota a gota una disolucion de dimetilsulfoxido (10,5 g, 135 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a -78°C. Tras 15 minutos, se anadio gota a gota a la misma una disolucion del compuesto E-13 anteriormente mencionado (8,3 g, 34 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a -78°C y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se
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anadio a la misma trietilamina (27 g, 270 mmoles) y se calento hasta temperatura ambiente. Se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con cloroformo. Tras lavar y secar, se evaporo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el residuo en isopropileter dando el compuesto (7,4 g, rendimiento: 90%).
1H-RMN(CDCl3) 5: 2,32(s,3H), 5,49(s,2H), 6,30(s,1H), 7,35(m,5H), 9,84(s,1H).
(E-15) A una disolucion de sal de 2-(4-fluorobencil)furanlitio sintetizada segun el metodo sintetico de A-6 en tetrahidrofurano (5 mmoles), se le anadio una disolucion del compuesto E-14 anteriormente mencionado (1,22 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano a -78°C. Se agito la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se anadio la disolucion a disolucion de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Tras lavar y secar, se evaporo el disolvente a presion reducida y se disolvio el residuo en cloroformo (30 ml). A la disolucion, se le anadio dioxido de mangeneso (20 g) y se agito la mezcla a 60°C durante 15 minutos. Se filtro la disolucion y se seco el filtrado y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna (acetato de etilo: n-hexano=1:1) dando el compuesto (1,15 g, rendimiento: 55%).
1H-RMN(CDCl3)5: 2,29(s,3H), 4,00(s,2H), 5,21(s,2H), 6,13(d,1H, J=3,9Hz), 6,30(d, 1H, J=0,6Hz), 6,98-7,04(m, 2H), 7,14(d, 1H, J=3,6Hz), 7,15-7,24(m,7H).
(E-16) Se disolvio el compuesto E-15 anteriormente mencionado (3,78 g, 9,0 mmoles) en acido trifluoroacetico (30 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se anadio a la misma agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Tras lavar y secar, se evaporo el disolvente a presion reducida y se recristalizo el residuo en alcohol metilico dando el compuesto (1,8 g, rendimiento: 62%).
1H-RMN(DMSO-d6) 5: 2,36(s,3H), 4,15(s,2H), 6,41(s,1H), 6,52(d,1H, J=3,6Hz), 7,14-7,22(m, 2H), 7,30-7,38(m, 2H), 7,63(d, 1H, J=3,6Hz).
Punto de fusion: 173-175°C
Analisis elemental como C18H13O5F
Calc. (%) C: 65,85 H: 3,99 F: 5,79
Hallado (%) C: 65,64 H: 3,96 F: 5,69
Compuesto E-24
2-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-6-hidroximetilpiran-4-ona
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(E-17) A una disolucion del compuesto de acido kojico E-9 (44,9 g, 316 mmoles) en DMF (400 ml), se le anadieron imidazol (45,1 g, 663 mmoles) y luego cloroterc-butildimetilsilano (100 g, 663 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. Se anadio a la misma agua para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con dietil eter. Tras lavar con agua y secar, se evaporo el disolvente a presion reducida dando 5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-piran-4-ona.
1H-RMN(CDCl3) 5: 0,11(6H, s), 0,23(6H, s), 0,93(9H, s), 0,96(9H, s), 4,45(2H, s), 6,45(s,1H), 7,62(s,1H).
(E-18) Al compuesto E-17 anteriormente mencionado, se le anadio disolucion de cloroformo-acido formico al 30% (300 ml) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se anadio a la misma agua (300 ml), se extrajo con cloroformo, se lavo con agua y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se lavo el cristal precipitado con n-hexano dando 2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-hidroxipiran-4-ona (76,22 g, rendimiento: 94%).
Punto de fusion: 121-122°C
1H-RMN(CDCl3) 5: 0,12(6H, s), 0,93(9H, s), 4,49(2H, s), 6,50(1H, sa), 6,57(s,1H), 7,80(s,1H).
(E-19) A una disolucion del compuesto E-18 anteriormente mencionado (76,22 g, 297 mmoles) en alcohol metflico (500 ml), se le anadieron disolucion de hidroxido de sodio (disolucion acuosa 5 N, 59,4 ml, 297 mmoles) y disolucion acuosa de formaldehndo al 37% (72,3 g, 891 mmoles) con enfriamiento con hielo. Entonces se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 horas. Se anadio a la misma una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada para detener la reaccion y se evaporo el alcohol metflico a presion reducida. Se extrajo la disolucion con cloroformo, se lavo con agua y se seco. Se lavo el cristal precipitado con n-hexano dando 6-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-3-hidroxi-2-hidroximetilpiran-4-ona (74,47 g, rendimiento: 88%).
Punto de fusion: 133-134°C
1H-RMN(CDCl3) 5: 0,12(6H, s), 0,94(9H, s), 4,53(2H, s), 4,70(2H, s), 6,56(1H, sa), 6,57(1H, s).
(E-20) Se disolvio el compuesto E-19 anteriormente mencionado (74,47 g, 260 mmoles) en acetona (350 ml). Se anadieron al mismo carbonato de potasio (35,9 g, 260 mmoles) y bromuro de bencilo (44,5 g, 260 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 2 horas. Tras enfriar, se evaporo la acetona a presion reducida y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Tras lavar y secar, se evaporo el disolvente a presion reducida y se lavo el cristal precipitado con n-hexano dando 3-benciloxi-6-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-2-hidroximetilpiran-4-ona (89,08 g, rendimiento: 91%).
Punto de fusion: 87-90°C
1H-RMN(CDCl3) 5: 0,11(6H, s), 0,93(9H, s), 4,26(2H, s), 4,46(2H, s), 5,22(2H, s), 6,51(1H, s), 7,38(5H, s).
(E-21) A una disolucion del compuesto E-20 anteriormente mencionado (89,08 g, 237 mmoles) en cloroformo (400 ml), se le anadio dioxido de mangeneso (103 g, 1,18 mmoles). Se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 2 horas. Se filtro el dioxido de mangeneso y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando 3- benciloxi-6-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldel'ndo (87,7 g, rendimiento: 99%).
1H-RMN(CDCl3) 5: 0,11(6H, s), 0,93(9H, s), 4,51(2H, s), 5,51(2H, s), 6,63(1H, s), 7,36(s,1H), 9,84(1H, s).
(E-22) Con el uso del compuesto E-21 anteriormente mencionado (34,8 g, 93 mmoles) segun el metodo sintetico de E-15, se obtuvo 3-benciloxi-6-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-piran-4-ona (34,0 g, rendimiento: 67%).
1H-RMN(CDCl3) 5: 0,11(6H, s), 0,93(9H, s), 4,00(2H, s), 4,47(2H, s), 5,23(2H, s), 6,13(1H, d, J=3,7Hz), 6,59(1H, s), 6,99-7,04(2H, m), 7,14-7,23(8H, m).
(E-23) Se disolvio el compuesto E-22 anteriormente mencionado (34,0 g, 62 mmoles) en dioxano (300 ml). Se anadio al mismo disolucion acuosa de acido clorhfdrico 3 N (150 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavo el cristal precipitado con dietil eter dando 3-benciloxi-2-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-6-hidroximetilpiran-4-ona (26,2 g, rendimiento: 97%).
Punto de fusion: 104-106°C
1H-RMN(CDCl3) 5: 3,99(2H, s), 4,48(2H, s), 5,21(2H, s), 6,12(1H, d, J=3,7Hz), 6,58(1H, s), 6,98-7,04(2H, m), 7,12- 7,22(8H, m).
(E-24) Con el uso del compuesto E-23 anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de E-16, se sintetizo 2-
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[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-6-hidroximetilpiran-4-ona.
Punto de fusion: 193-195°C Analisis elemental como C18H31O6F Calc. (%) C: 62,79 H: 3,81 F: 5,52 Hallado (%) C: 62,73 H: 3,75 F: 5,32
1H-RMN(CD3OD) 5: 4,13(2H, s), 4,55(2H, s), 6,44(1H, d, J=3,7Hz), 6,57(1H, s), 7,03-7,09(2H, m), 7,30-7,35(2H, m), 7,86(1H, d, J=3,7Hz).
Compuesto E-26
2-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-6-metoximetilpiran-4-ona
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(E-25) A una disolucion del compuesto E-23 (217 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 ml), se le anadio disolucion de eter de diazometano con enfriamiento con hielo y luego gel de sflice (100 mg). Se anadio a la misma acido acetico para detener la reaccion. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano= 1:1) dando 3-benciloxi2-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-6- metoximetilpiran-4-ona (118 mg, rendimiento: 53%).
1H-RMN(CDCl3) 5: 3,44(3H, s), 4,00(2H, s), 4,24(2H, s), 5,23(2H, s), 6,13(1H, d, J=3,6Hz), 6,54(1H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,16-7,26(8H, m).
(E-26) Con el uso del compuesto E-25 anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de E-16, se sintetizo 2- [5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-6-metoximetilpiran-4-ona.
Punto de fusion: 147-148
Analisis elemental como C19H15O6F
Calc. (%) C: 63,69 H: 4,22 F: 5,30
Hallado (%) C: 63,72 H: 4,27 F: 5,14
1H-RMN(CDCl3) 5: 3,47(3H, s), 4,11(2H, s), 4,36(2H, s), 6,26(1H, d, J=3,7Hz), 6,50(1H, s), 7,01-7,07(2H, m), 7,22- 7,26(2H, m), 7,76(1H, d, J=3,7Hz).
Compuesto E-28
Acido 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxflico
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(E-27) A una disolucion del compuesto E-23 (10 g, 10 mmoles) en acetona (100 ml), se le anadio gota a gota una disolucion acuosa de reactivo de Jones 8 N (CrO3-H2SO4, 13,8 ml, 110 mmoles) con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y se calento la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se anadio a la misma alcohol isopropflico para detener la reaccion y se filtro el producto insoluble. Se anadio al mismo agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando acido 5-benciloxi-
6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxflico (8,29 g, rendimiento: 80%).
1H-RMN(DMSO-D6) S: 4,14(2H, s), 5,12(2H, s), 6,51(1H, d, J=3,4Hz), 7,09-7,35(10H, m).
(E-28) Con el uso del compuesto E-27 anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de E-16, se sintetizo acido 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxnico.
Punto de fusion: >200°C descomp.
1H-RMN(DMSO-D6) S: 4,17(2H, s), 6,59(1H, d, J=3,4Hz), 7,03(1H, s), 7,15-7,21(2H, m), 7,32-7,37(2H, m), 8,04 (1H, d, J=3,4Hz).
Compuesto E-30
Ester metilico de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
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(E-29) A una disolucion del compuesto E-27 (400 mg, 0,89 mmoles) en THF (3 ml), se le anadio trimetilsilildiazometano (2,0 mol/l en THF, 0,53 ml, 1,07 mmoles). Se anadio a la misma acido acetico para detener la reaccion. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo: n-hexano =3:1) dando ester metflico de 5-benciloxi-6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4- oxo-4H-piran-2-carboxilato (320 mg, rendimiento: 78%).
1H-RMN(CDCl3) S: 3,95(3H, s), 4,02(2H, s), 5,29(2H, s), 6,16(1H, d, J=3,8Hz), 6,98-7,04(2H, m), 7,17-7,34(9H, m).
(E-30) Con el uso del compuesto E-29 anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de E-16, se sintetizo ester metilico de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato.
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Analisis elemental como C19H13O7F Calc. (%) C: 61,30 H: 3,52 F: 5,10 Hallado (%) C: 61,30 H: 3,52 F: 4,97
1H-RMN(CDCl3) 5: 4,03(3H, s), 4,13(2H, s), 6,32(1H, d, J=3,7Hz), 7,01-7,07(2H, m), 7,21-7,28(3H, m), 8,23(1H, d, J=3,7Hz).
Compuesto E-32
Bencilamida de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
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(E-31) A una disolucion del compuesto E-27 (224 mg, 0,5 mmoles), HOBt (7 mg, 0,05 mmoles) y WSCD (115 mg, 0,6 mmoles) en DMF (3 ml), se le anadio bencilamina (4 mg, 0,6 mmoles) a temperatura ambiente. Tras agitar 20 horas, se anadio a la misma agua para detener la reaccion. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo con agua y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:n-hexano=2:1) dando bencilamida de 5-benciloxi-6-[5-(4-fluorobencil)furan-2- carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato (112 mg, rendimiento: 42 %).
1H-RMN(CDCla) 5: 3,92(2H, s), 4,56(2H, d, J=5,8Hz), 5,24(2H, s), 6,12(1H, d, J=3,7Hz), 6,97-7,35(16H, m).
(E-32) Usando el compuesto E-31 anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de E-16, se sintetizo bencilamida de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato.
Punto de fusion: 195-197°C
Analisis elemental como C25Hi8O5FiNi
Calc. (%) C: 67,11 H: 4,06 F: 4,25 N: 3,13
Hallado (%) C: 65,21 H: 4,06 F: 4,07 N: 3,04
1H-RMN(CDCla) 5: 3,72(2H, s), 4,63(2H, d, J=5,8Hz), 6,14(1H, d, J=3,7Hz), 6,99-7,35(10H, m), 7,70(1H, d, J=3,7Hz), 11,54(1H, sa).
Segun el mismo metodo, se sintetizaron los siguientes compuestos.
(E-32-a) Metilamida de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
Punto de fusion: 231-232°C
Analisis elemental como Ci9Hi4NO6F
Calc. (%) C: 61,46 H: 3,80 N: 3,77 F: 5,12
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(E-32-b) Etilamida de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
Punto de fusion: 217-219°C
Analisis elemental como C20H16O5F1N1
Calc. (%) C: 62,34 H: 4,19 F: 4,93 N: 3,63
Hallado (%) C: 62,46 H: 4,15 F: 4,79 N: 3,56
1H-RMN(CDCl3) 5: 1,25(3H, t, J=7,3Hz), 3,46(2H, m), 4,13(2H, s), 6,32(1H, d, J=3,7Hz), 6,78(1H, sa), 7,03-7,09 (2H, m), 7,14(1H, s), 7,21-7,26(2H, m), 7,88(1H, d, J=4,0Hz), 11,30(1H, sa).
(E-32-c) Isopropilamida de 6-[5-(4-fluorobendl)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
Punto de fusion: 208-210°C
Analisis elemental como C21H18O6F1N1
Calc. (%) C: 63,16 H: 4,54 F: 4,76 N: 3,51
Hallado (%) C: 63,19 H: 4,54 F: 4,55 N: 3,40
1H-RMN(CDCl3) 5: 1,29(6H, d, J=6,7Hz), 4,12(2H, s), 4,26(1H, m), 6,29(1H, d, J=3,7Hz), 6,49(1H, d, J=7,9Hz), 7,02- 7,09(2H, m), 7,13(1H, s), 7,21-7,27(2H, m), 7,89(1H, d, J=3,7Hz), 11,32(1H, sa).
(E-32-d) Fenilamida de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
Punto de fusion: 263-266°C
1H-RMN(DMSO-D6) 5: 4,17(2H, s), 6,58(1H, d, J=3,7Hz), 7,14-7,21(3H, m), 7,32-7,42(5H, m); 7,72(2H, d, J=7,6Hz), 7,98(1H, d, J=3,7Hz), 10,5(1H, s), 11,00(1H, sa).
(E-32-e) (2-Metoxietil)-amida del acido 6-[5-(4-fluorobendl)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxflico
Punto de fusion: 177-179°C
Analisis elemental como C21H18O7F1N1
Calc. (%) C: 60,72 H: 4,37 F: 4,57 N: 3,37
Hallado (%) C: 60,94 H: 4,30 F: 4,44 N: 3,31
1H-RMN(CDCl3) 5: 3,36(3H, s), 3,53-3,56(2H, m), 3,61-3,65(2H, m), 4,17(1H, s), 6,28(1H, d, J=3,7Hz), 7,02-7,08 (2H, m), 7,15(1H, sa), 7,19-7,27(2H, m), 7,81(1H, d, J=3,7Hz), 11,65(1H, sa).
(E-32-f) Amida de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
Punto de fusion: 259-262°C
1H-RMN(DMSO-D6) 5: 4,16(2H, s), 6,57(1H, d, J=3,7Hz), 7,11(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,32-7,37(2H, m), 7,97 (1H, d, J=3,7Hz), 8,13(1H, sa), 8,29(1H, sa), 10,92(1H, sa).
(E-32-g) 2-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-6-(piperidin-1-carbonil)-piran-4-ona
Punto de fusion: 146-148°C
Analisis elemental como C23H20O6F1N1
Calc. (%) C: 64,94 H: 4,74 F: 4,47 N: 3,29
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(E-32-h) Dimetilamida de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
Punto de fusion: 182-183°C
Analisis elemental como C20H16NO6F
Calc. (%) C: 62,34 H: 4,19 N: 3,63 F: 4,93
Hallado (%) C: 62,19 H: 4,16 N: 3,64 F: 4,73
1H-RMN(CDCla) 5: 3,13(m, 6H), 4,10(s, 2H), 6,28(d, 1H, J=3,6Hz), 6,63(s, 1H), 7,00-7,07(m, 2H), 7,06-7,27(m, 2H), 7,83(d, 1H, J=3,6Hz), 11,81(s, 1H).
(E-32-i) Ester de acetato de ({6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carbonil}amino)etilo
Punto de fusion: 150-151°C
Analisis elemental como C22H18NO8F 0,2H2O
Calc. (%) C: 59,12 H: 4,15 N: 3,13 F: 4,25
Hallado (%) C: 58,87 H: 4,00 N: 3,15 F: 4,13
1H-RMN(CDCla) 5: 1,32(t, 3H, J=7,2Hz), 4,14(m, 4H), 7,27(q, 2H, J=7,2Hz), 6,34(d, 1H, J=3,6Hz), 7,01-7,07(m, 2H), 7,19-7,26(m,3H), 7,85(d, 1H, J=3,6Hz).
Compuesto E-37
N-{6-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il-metil}-acetamida
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(E-33) A una disolucion del compuesto E-23 (434 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (4 ml), se le anadieron diisopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmoles) y luego cloruro de metanosulfonilo (126 mg, 1,1 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 10 minutos, se anadio a la misma agua para detener la reaccion. Se extrajo la mezcla con cloroformo, se lavo y se seco dando ester 5-benciloxi-6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-il- metflico del acido metanosulfonico (521 mg, rendimiento: 100%).
1H-RMN(CDCla)5: 3,09(3H, s), 3,99(2H, s), 4,99(2H, s), 5,22(2H, s), 6,15(1H, d, J=3,6Hz), 6,59(1H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,16-7,23(8H, m).
(E-34) A una disolucion del compuesto E-33 anteriormente mencionado (256 mg, 0,5 mmoles) en DMF (3 ml), se le anadio azida de sodio (49 mg, 0,75 mmoles) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se anadio a la misma agua para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo y se seco dando 6-azidametil-3-benciloxi-2-[5- (4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-piran-4-ona (228 mg, rendimiento: 99%).
1H-RMN(CDCla) 5: 3,99(2H, s), 4,19(2H, s), 5,22 (2H, s), 6,15(1H, d, J=3,6Hz), 6,50(1H, s), 6,98-7,04(2H, m), 7,15- 7,26(8H, m).
(E-35, 36) A una disolucion del compuesto E-34 anteriormente mencionado (228 mg, 0,5 mmoles) en THF (3 ml), se le anadieron agua (0,3 ml) y luego trifenilfosfina (292 mg, 1 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se anadio a la misma disolucion de HCl 4 N/dioxano (0,25 ml) y se evaporo el disolvente a presion
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reducida. A la mezcla, se le anadieron cloruro de metileno (3 ml) y luego anhndrido acetico (102 mg, 1 mmol) con enfriamiento con hielo. A la mezcla, se le anadio trietilamina (101 mg, 1 mmol) a la misma temperatura. Se anadio a la misma agua para detener la reaccion. Se extrajo la mezcla con cloroformo, se lavo y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) dando N-{5-benciloxi-6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil}-acetamida (177 mg, rendimiento: 74%).
1H-RMN(CDCl3) 8: 1,98(3H, s), 3,99(2H, s), 4,24(2H, d, J=6,1Hz), 5,16(2H, s), 6,13(1H, d, J=3,7Hz), 6,33(1H, s), 6,82(1H, sa), 6,98-7,05(2H, m), 7,15-7,35(8H, m).
(E-37) Usando el compuesto E-36 anteriormente mencionado (170 mg, 0,36 mmoles) segun el metodo sintetico de E-16, se sintetizo N-{6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il-metil}-acetamida (110 mg, 80%).
Punto de fusion: 263-265°C
1H-RMN(DMSO-Da) 8: 1,90(3H, s), 4,16(2H, s), 4,25(2H, d, J=5,6Hz), 6,39(1H, s), 6,52(1H, d, J=3,8Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,32-7,36(2H, m), 7,66(1H, d, J=3,4Hz), 8,53(1H, t, J=5,6Hz).
Segun el mismo metodo, se sintetizaron los siguientes compuestos.
(E-37-a) N-{6-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil}-3-metilbutilamida
1H-RMN(CDCl3) 8: 0,94(6H, d, J=4,2Hz), 2,10-2,18(3H, m), 4,10(2H, s), 4,23(2H, d, J=6,1), 6,22(1H, sa), 6,29 (1H, d, J=4,0Hz), 6,37(1H, s), 7,01-7,08(2H, m), 7,22-7,26(2H, m); 7,78(1H, d, J=3,7Hz), 11,90(1H, s).
(E-37-b) N-{6-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil}-2-metoxiacetamida
1H-RMN(CDCl3) 8: 3,44(3H, s), 3,97(2H, s), 4,11(2H, s), 4,45(2H, d, J=6,4), 6,43(1H, s), 7,01-7,08(3H, m), 7,22- 7,26(2H, m), 7,75(1H, d, J=3,7Hz), 11,88(1H, s).
(E-37-c) N-{6-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil}-benzamida
1H-RMN(DMSO-da) 8: 4,12(2H, s), 4,49(2H, d, J=5,8), 6,34(1H, d, J=3,7Hz), 6,48(1H, s), 7,14-7,20(2H, m), 7,29- 7,33(2H, m), 7,47-7,60(3H, m), 7,64(1H, d, J=3,7Hz), 7,88-7,91(2H, m), 9,18(1H, t, J=5,5Hz), 10,83(1H, s).
(E-37-d) N-(6-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil}-bencenosulfonamida
1H-RMN(DMSO-ds) 8: 4,09(2H, d, J=5,8Hz), 4,17(2H, s), 6,42(1H, s), 6,52(1H, d, J=3,7Hz), 7,15-7,21(2H, m), 7,33- 7,38(2H, m), 7,47-7,60(3H, m), 7,70(1H, d, J=3,7Hz), 7,75-7,78(2H, m), 8,54(1H, t, J=5,5Hz), 10,81(1H, sa).
Compuesto E-40
O-metiloxima de 6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carbaldel"Hdo
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(E-38) A una disolucion de alcohol E-23 (1,00 g, 2,31 mmoles) en cloroformo (40 ml), se le anadio dioxido de mangeneso (4,02 g, 46,2 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla durante 4 horas con calentamiento. Se separo el producto insoluble con filtracion y se disolvio el residuo concentrado en una disolucion de cloroformo (40 ml) a presion reducida. Se anadio al mismo dioxido de mangeneso (4,02 g, 46,2 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla
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durante 2 horas con calentamiento. Se separo el producto insoluble con filtracion. Se purifico el residuo concentrado a presion reducida con cromatografia en columna de gel de sfiice (tolueno: acetona=2:1) y se cristalizo en acetona- diisopropileter dando 5-benciloxi-6[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-carbaldeMdo (364 mg, rendimiento: 36%)
Punto de fusion: 69-72°C
RMN(CDCls) 5:4,01 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,17 (1H, d, J=3,6Hz), 7,01 (2H, similar a t, J=8,7Hz) 7,06 (1H, s), 7,167,30 (8H, m), 9,67 (1H, s).
(E-39) A una disolucion del compuesto E-38 anteriormente mencionado (150 mg, 0,346 mmoles) en etanol (5 ml)- agua (1 ml), se le anadieron acetato de sodio (85 mg) y O-metilhidroxilamina de acido clorMdrico (35 mg) y se agito la mezcla a 80°C durante 5 horas. Se anadio a la misma agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con una columna lober (tamano B) (tolueno:acetato de etilo=5:1) y se cristalizo en acetato de etilo-diisopropileter dando O-metiloxima de 5-benciloxi-6- [5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-carbaldeMdo (103 mg, rendimiento: 64%).
Punto de fusion: 116-117°C
RMN(CDCls)5: 4,01 (2H, s), 4,02 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=3,6Hz), 6,69 (1H, s), 7,00 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,15-7,30 (7H, m), 7,73 (1H, s).
(E-40) Se disolvio el compuesto E-39 anteriormente mencionado (132 mg, 0,286 mmoles) en acido trifluoroacetico (1 ml) y se agito la disolucion a temperatura ambiente durante 35 minutos. El residuo, del que se evaporo a presion reducida el acido trifluoroacetico, se disolvio en cloroformo, se lavo con agua dos veces y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se cristalizo el residuo en tetrahidrofurano-diisopropileter dando O-metiloxima de 6-[5- (4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carbaldeMdo (100 mg, rendimiento: 94%).
Punto de fusion: 180-182°C
RMN(CDCls) 5: 4,10 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=3,6Hz), 6,54 (1H, s), 7,04 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,237,28 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,19 (1H, d, J=3,6Hz), 11,97 (1H, s.a.).
Compuesto E-43
6-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carbonitrilo
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(E-41) A una disolucion del compuesto E-38 (264 mg, 0,611 mmoles) en etanol (5 ml)-agua (1 ml), se le anadieron acetato de sodio (150 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (51 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A una disolucion, se le anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando cristal bruto (250 mg) de oxima de 5-benciloxi-6-[5-(4- fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehido. Esto se uso para la siguiente reaccion sin purificar.
(E-42) A una disolucion de imidazol (250 mg) en cloruro de metileno (5 ml), se le anadio cloruro de tionilo (0,067 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 15 minutos. A la disolucion, se le anadio una suspension del compuesto E-41 anteriormente mencionado (250 mg) en cloruro de metileno (10 ml) y se agito la mezcla con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 51 minutos. Se anadio agua a la disolucion y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (tolueno:acetato de etilo=10:1) dando 5-benciloxi-6-[5-(4- fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-carbonitrilo (195 mg, rendimiento total de los 2 procedimientos: 74%).
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(E-43) Se disolvio el compuesto E-42 anteriormente mencionado (195 mg, 0,454 mmoles) en acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 35 minutos. El residuo, del que se evaporo el acido trifluoroaceutico a presion reducida, se disolvio en cloroformo, se lavo con agua dos veces y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se cristalizo el residuo en tetrahidrofurano-diisopropileter dando 6-[5-(4- fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carbonitrilo (98 mg, rendimiento: 64%).
Punto de fusion: 190-194°C (descomp.)
RMN(CDCh) 5: 4,12 (3H, s), 6,35 (1H, d, J=3,9Hz), 6,95 (1H, s), 7,05 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,23-7,29 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=3,9Hz), 12,15 (1H, s.a.).
Compuesto E-45
Acrilato de 3-[6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il]etilo
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(E-44) A una suspension de hidruro de sodio al 60% (20 mg, 0,5 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml), se le anadio acetato de dietilfosfonoetilo (0,119 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la disolucion, se le anadio una disolucion del compuesto E-38 (220 mg, 0,506 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 35 minutos. La disolucion, a la que se anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con una columna lober (tamano B) (tolueno:acetato de etilo=5:1) dando acrilato de 3-[-5-benciloxi[6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-oxo-4H-piran-2-il]etilo (149 mg, rendimiento: 58%).
Punto de fusion: 104-106°C
RMN(CDCla) 5: 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 4,00 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,2Hz), 5,25 (2H, s), 6,16 (1H, d, J=3,6Hz), 6,56 (1H, d, J=15,3Hz), 6,57 (1H, s), 7,00 (2H, similar at, J=8,7Hz), 7,13-7,29 (9H, m).
(E-45) Se disolvio el compuesto E-44 anteriormente mencionado (149 mg, 0,297 mmoles) en acido trifluoroacetico (1 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 35 minutos. El residuo, del que se evaporo el acido trifluoroacetico a presion reducida, se disolvio, se lavo con agua dos veces y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se cristalizo el residuo en tetrahidrofurano-diisopropileter dando acrilato de 3-[6-[5-(4- fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il]etilo (99 mg, rendimiento: 81%).
Punto de fusion: 205-207°C
RMN(CDCla) 5: 1,33 (3H, t, J=6,9Hz), 4,17 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=6,9Hz), 6,32 (1H, d, J=3,6Hz), 6,62 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=15,6Hz), 7,04 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,23-7,27 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=15,6Hz), 7,62 (1H, d, J=3,6Hz), 11,85 (1H, s.a.).
Compuesto E-50
5-Bromo2-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxipiran-4-ona
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(E-47) A una disolucion de 3-bromo-5-hidroxipiran-4-ona E-46 (10,0 g, 52,4 mmoles) sintetizada segun el metodo descrito en la referencia (Heterocycles, 1992, 34, p. 1803) en alcohol metflico (40 ml), se le anadio disolucion acuosa de hidroxido de sodio (2,61 g, 65,3 mmoles) (12 ml) y se agito la mezcla durante 5 minutos. Se anadio gota a gota a la misma disolucion acuosa de formaldehido al 37% (10,6 ml, 131 mmoles) a lo largo de 40 minutos y se agito la mezcla durante la noche. Tras eliminar el formaldehido y alcohol metflico a presion reducida, se anadieron al residuo alcohol metflico (40 ml) y clorobencilo (7,2 ml, 62,9 mmoles) y se agito la mezcla a 60°C durante 2 horas. Tras enfriar, se neutralizo la mezcla con acido clorhidrico 2 M y se evaporo el alcohol metflico a presion reducida. Se extrajo la fase de agua con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando el producto bruto (12,2 g). A una disolucion del producto bruto obtenido (12,2 g) y 2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-oxilo, radical libre (613 mg, 3,92 mmoles) en acetato de etilo (80 ml), se le anadio disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 1,0 M (80 ml, 80 mmoles). Se anadio gota a gota a la misma disolucion acuosa de hipoclorito de sodio al 10% (58 ml, 78,5 mmoles) durante 50 minutos con agitation fuerte a aproximadamente 5°C. Se dividio la fase de agua, se acidifico con acido clorhidrico 2 M y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando acido 3-benciloxi-
5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxflico (6,26 g, rendimiento: 37%).
(E-48) A una disolucion del compuesto E-47 anteriormente mencionado (685 mg, 2,11 mmoles) en dimetilformamida (5 ml), se le anadieron 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (0,35 ml, 2,32 mmoles) y yodometano (0,13 ml, 2,53 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua a la disolucion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando ester metflico de 3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato (643 mg, rendimiento: 90%).
RMN(CDCls)5: 3,89(3H, s), 5,32(2H, s), 7,32-7,40(2H, m), 7,44-7,49(2H, m), 8,11(1H, s).
(E-49) Se enfrio una disolucion de 2-bromo-5-(4-fluorobencil)furano (181 mg, 0,708 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) hasta -78°C. Se anadio gota a gota a la misma disolucion de butil-litio-hexano 1,57 M (0,45 ml, 0,649 mmoles). Tras agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, se anadio a la misma una disolucion del compuesto E-48 (200 mg, 0,59 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agito la mezcla durante 80 minutos. Se anadio a la misma la disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano/ acetato de etilo=3/1) dando 3-benciloxi-5-bromo-2-[5-(4-fluorobencil)furan2-carbonil]piran-4-ona (109 mg, rendimiento: 38%).
RMN(CDCls) 5: 3,99(2H, s), 5,24(2H, s), 6,14(1H, d, J=3,6Hz), 6,97-7,05(2H, m), 7,13-7,21(3H, m), 7,21-7,26(5H, m), 8,11(1H, s).
(E-50) Se disolvio el compuesto E-49 anteriormente mencionado (100 mg, 0,207 mmoles) en acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se anadio agua al residuo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se recristalizo el solido obtenido en la mezcla de acetona-alcohol metflico dando 5-bromo-2-[5-(4-fluorobencil)furan-2- carbonil]-3-hidroxipiran-4-ona (61 mg, rendimiento: 75%).
Punto de fusion: 191-192°C
Analisis elemental como C17H1oBrFO5
Calc. (%) C, 51,93; H, 2,56; Br, 20,32; F, 4,83.
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Compuesto E-52
2-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-5-fenilpiran-4-ona
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(E-51) A una disolucion del compuesto E-49 (250 mg, 0,518 mmoles), acido fenilboronico (76 mg, 0,622 mmoles) y tetrakistrifenilfosfina paladio (30 mg, 0,0259 mmoles) en dimetoxietano (4 ml) etanol (1 ml), se le anadio disolucion acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,93 ml, 1,86 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 1 hora. Tras enfriar, se anadio a la misma la disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo=3/1) dando 3-benciloxi-2-[5-(4- fluorobencil)furan-2-carbonil]-5-fenilpiran-4-ona (67 mg, rendimiento: 27 %).
RMN(CDCh) 8: 4,02(2H, s), 5,25(2H, s), 6,15(1H, d, J=3,6Hz), 6,97-7,05(2H, m), 7,17-7,38(7H, m), 7,41-7,50(4H, m), 7,52-7,58(2H, m), 7,92(1H, s).
(E-52) Segun el mismo metodo del ejemplo E-16, se sintetizo 2-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-5- fenilpiran-4-ona (28 mg, rendimiento: 51%) a partir del compuesto E-51 anteriormente mencionado (67 mg, 0,140 mmoles).
Punto de fusion: 199-201°C
RMN(CDCh) 8: 4,12(2H, s), 6,27(1H, d, J=3,6Hz), 7,01-7,09(2H, m), 7,22-7,28(2H, m), 7,40-7,50(3H, m), 7,53- 7,58(2H, m), 7,69(1H, d, J=3,6Hz), 7,98(1H, s), 11,68(1H, s).
Compuestos de grupo F
Compuesto F-4
3-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-2-hidroxi-2-ciclohexeno-1-ona
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(F-3) A una disolucion de bis(trimetilsilil)amida de litio preparada a partir de hexametildisilazano (0,23 ml) y n-butil- litio (1,1 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-2- ciclohexen-1-ona (F-1) (226 mg, 1,0 mmol) sintetizado segun el metodo descrito en la referencia (Tetrahedron, 1997, 53, p. 8963) en tetrahidrofurano (2 ml) con enfriamiento a -78°C. Tras agitar a la misma temperatura durante 19 minutos, se anadio gota a gota a la misma una disolucion de cloruro de 5-(4-fluorobencil)furan-2-carboxilato (F-2) (documento WO-00039086, ejemplo 120) (120 mg, 0,5 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml). Tras agitar durante 1 hora, se calento la mezcla hasta 0°C a lo largo de 20 minutos. Se anadio la disolucion acuosa de cloruro de amonio a la disolucion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=10:1-5:1) dando 2-(terc-butildimetilsililoxi)-6-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-2-ciclohexen-1-ona (189 mg, rendimiento: 88%).
(F-4) A una disolucion del compuesto F-3 anteriormente mencionado (172 mg, 0,40 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml)-alcohol metflico (4 ml), se le anadio acido clorhidrico 2 N (1 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego a 50°C durante 1 hora. Se anadio agua helada a la disolucion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el residuo en acetato de etilo-diisopropileter dando 3-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-2-hidroxi-2-ciclohexen-1-ona (85 mg, rendimiento: 68%).
Punto de fusion: 133-134°C
Analisis elemental como Ci8Hi5FO4
Calc. (%) C, 68,78; H, 4,81; F, 6,04.
Hallado (%) C, 68,56; H, 54,77; F, 5,90.
RMN(CDCls)5: 2,02-2,10 (2H, m), 2,61 (2H, similar a t, J=7Hz), 2,87 (2H, t, J=6,0Hz), 4,06 (2H, s), 6,22 (1H, J=3,6Hz), 7,03 (2H, similar a t, J=9Hz), 7,23 (2H, dd, J=8,3Hz, 5,3Hz), 7,30 (1H, d, J=3,6Hz), 13,26 (1H, s.a.). Habia una mezcla de tres clases de tautomeros en CDChy se mostraron los datos del compuesto F-4, que tenia la mayor razon de presencia (70%).
Compuestos de grupo G Compuesto G-7
6-[5-(4-Fluorobencil)piridin-2-il]-5-hidroxi2-metil-1H-pirimidin-4-ona
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(G-1) Se disolvieron 5-hidroxi-2-metilpiridina (10,9 g, 100 mmoles) y piridina (12,2 ml, 150 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) y se anadio gota a gota a los mismos anhidrido del acido trifluorometanosulfonico (18,5 ml, 120 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar a la misma temperatura durante 1,5 horas, se anadieron a los mismos alcohol metflico (2 ml) y luego la disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada (150 ml) y se
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extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=9:1-4:1) dando 2- metil-5-(trifluorometanosulfoniloxi)piridina (23,0 g, rendimiento: 95%).
(G-2) A una disolucion del compuesto G-1 anteriormente mencionado (10,4 g, 43,2 mmoles) en tetrahidrofurano (130 ml), se le anadio una disolucion de bromuro de 4-fluorobencil-zinc-tetrahidrofurano (65 mmoles) sintetizada segun el metodo descrito en la referencia (J. Org. Chem., 1994, 59, p. 2671) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,4 g) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 5 horas. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se anadieron agua y acetato de etilo se anadio al residuo y se filtro el producto insoluble con celite. Se extrajo la filtracion con acetato de etilo y se lavo el residuo con agua. Se extrajo la disolucion obtenida de acetato de etilo con acido clorhudrico 1 N. El extracto de acido clorhudrico se hizo se volvio alcalino con disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N. Se extrajo la disolucion con acetato de etilo, se lavo y se seco. El residuo, del cual se evaporo el disolvente, se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=2:1) dando 5-(4- fluorobencil)-2-metilpiridina (5,42 g, rendimiento: 62%).
RMN(CDCla) 5:2,53 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,96 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,06-7,15 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J=8,1Hz 1,5Hz), 7,36 (1H, d, J=1,5Hz).
(G-3) A una disolucion del compuesto G-2 anteriormente mencionado (4,64 g, 22,9 mmoles) en piridina (40 ml), se le anadio dioxido de selenio (15,3 g, 138 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 36 horas. Se anadieron agua y cloroformo al residuo, del que se evaporo la piridina a presion reducida. Se separo el producto insoluble con filtracion. Se extrajo la filtracion con cloroformo y se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo en tolueno (50 ml) y se trato la disolucion con carbono activo (4 g). Se evaporo el disolvente a presion reducida dando producto bruto (5,6 g) de acido 5-(4-fluorobencil)piridin-2- carboxflico.
Ademas, usando 5-(4-fluorofeniloxi)-2-metilpiridina sintetizada segun el metodo descrito en la referencia (documento JP1979-125681), se sintetizo acido 5-(4-fluorofeniloxi)piridin-2-carboxflico segun el mismo metodo.
(G-4) A una disolucion del producto G-3 bruto anteriormente mencionado (5,6 g) en alcohol metflico (50 ml), se le anadio gota a gota cloruro de tionilo (8,36 ml, 115 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras anadir gota a gota, se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 4 horas. Se anadieron a la misma agua y acetato de etilo con enfriamiento con hielo. Se anadio gradualmente hidrogenocarbonato de sodio (14 g) a la misma temperatura y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetona=2:1) dando 5-(4- fluorobencil)piridin-2-carboxilato de metilo (3,40 g, rendimiento total de los 2 procedimientos: 60%).
RMN(CDCla) 5: 4,00(3H, s), 4,04 (2H, s), 7,01 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J=7,8Hz, 2,4Hz), 8,06 (1H, d, J=7,8Hz), 8,62 (1H, d, J=2,4Hz). Segun el mismo metodo, se sintetizo 5-(4-fluorofeniloxi)piridin-
2- carboxilato de metilo
RMN(CDCla) 5: 4,00 (3H, s), 7,03-7,16 (4H,m), 7,25 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,4Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,7Hz), 8,47 (1H, d, J=2,4Hz).
(G-5) A una disolucion de acetato de benciloxietilo (521 mg, 2,7 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), se le anadio gota a gota disolucion de (bistrimetilsilil)amida de litio-tetrahidrofurano (2,7 mmoles) a -78°C. Tras agitar a la misma temperatura durante 25 minutos, se anadio gota a gota a la misma una disolucion del compuesto G-4 anteriormente mencionado (328 mg, 1,34 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agito la mezcla durante 32 minutos. A la disolucion, se le anadio disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetona=3:1) dando propionato de 2-benciloxi-3-[5-(4-fluorobencil)piridin-2-il]-
3- oxoetilo (315 mg, rendimiento: 58%).
Segun el mismo metodo, se sintetizo propionato de 2-benciloxi-3-[5-(4-fluorofeniloxi)piridin-2-il]-3-oxoetilo.
Ademas, usando ester etflico de 2-carboxilato de [5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol sintetizado segun el metodo descrito en la referencia (Carbohydr. Res., 1994, 254, p. 91), se sintetizo propionato de 2-benciloxi-3-[5-(4- fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-oxoetilo.
(G-6) Se disolvieron el compuesto G-5 anteriormente mencionado (315 mg, 0,77 mmoles) y clorhidrato de acetamidina (293 mg, 3,1 mmoles) en una disolucion de alcohol metflico (6 ml). Se anadio a la misma disolucion de alcohol metilico-metoxido de sodio al 28% (0,47 ml) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 2 horas 25 minutos. A la disolucion, que se enfrio hasta temperatura ambiente, se le anadio la disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se cristalizo el residuo en acetato de etilo-isopropileter dando 5-benciloxi-6-[5-(4- fluorobencil)piridin-2-il]-2-metil-1H-pirimidin-4-ona (164 mg, rendimiento: 53%).
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RMN(CDCh) 5: 2,57 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,01 (2H, similar a t, J=8,7Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,20-7,27 (5H, m), 7,49 (1H, dd, J=8,1Hz, 2,1Hz), 7,88 (1H, d, J=8,1Hz), 8,64 (1H, d, J=2,1Hz).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
5-Benciloxi-6-[5-(4-fluorofeniloxi)piridin-2-il]-2-metil-1H-pirimidin-4-ona
RMN(CDCla) 5: 2,59 (3H, s), 5,21 (2H, s), 7,00-7,14 (4H, m), 7,21-7,31 (6H, m), 7,93 (1H, d, J=9,0Hz), 8,49 (1H, d, J=2,7Hz).
5- Benciloxi-6-[5-(4-fluorobencilH1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-1H-pirimidin-4-ona RMN(CDCla) 5: 2,55 (3H, s), 4,23 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,23-7,40 (6H, m),12,61 (1H, s.a.).
(G-7) A una disolucion del compuesto G-6 anteriormente mencionado (102 mg, 0,25 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml)-alcohol metilico (2 ml), se le anadio paladio sobre carbono al 10% (13 mg) y se agito la mezcla bajo atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron cloroformo (8 ml) y alcohol metilico (3 ml) a la disolucion. Se disolvio el cristal precipitado en la disolucion y se separo el catalizador con filtracion. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se recristalizo el residuo cristalino en W,W-dimetilformamida dando 6-[5-(4- fluorobencil)piridin-2-il]-5-hidroxi-2-metil-1H-pirimidin-4-ona (47 mg, rendimiento: 59%).
Punto de fusion: >300°C
Analisis elemental como C17H14FN3O2
Calc. (%) C, 65,59; H, 4,53; N, 13,50; F, 6,10.
Hallado (%) C, 65,57; H, 4,44; N, 13,50; F, 5,82.
RMN(DMSO-de) 5: 2,27 (3H, s), 4,07 (3H, s), 7,15 (2H, similar a t J=9Hz), 7,30-7,38 (2H, m), 7,93 (1H, dd, J=1,8Hz, 8,1Hz), 8,23 (1H, d, J=8,1Hz), 8,59 (1H, d, J=1,8Hz), 12,41 (1H, s.a.), 13,82 (1H, s.a.).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
6- [5-(4-Fluorofeniloxi)piridin-2-il]-5-hidroxi-2-metil-1H-pirimidin-4-ona (G-7-a)
Punto de fusion: 255-256°C
Analisis elemental como C16H-i2FN3O3 0,5H2O Calc. (%) C, 59,63; H, 4,07; N, 13,04; F, 5,89.
Hallado (%) C, 59,71; H, 4,04; N, 12,93; F, 5,74.
RMN(DMSO-de) 5: 2,28 (3H, s), 7,22-7,36 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 8,29 (1H, d, J=9Hz), 8,47 (1H, d, J=3Hz), 12,43 (1H, s.a.), 13,23 (1H, s.a.).
6-[5-(4-Fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-5-hidroxi-2-metil-1H-pirimidin-4-ona (G-7-b)
Punto de fusion: 283-286°C
Analisis elemental como C14H11FN4O3
Calc. (%) C, 55,63; H, 3,67; N, 18,54; F, 6,29.
Hallado (%) C, 55,61; H, 3,69; N, 18,36; F, 5,99.
RMN(DMSO-de) 5: 2,25 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,20 (2H, similar a t J=9Hz), 7,36-7,42 (2H, m).
Compuestos de grupo H Compuesto H-7
3-Hidroxi-1-isopropil-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona
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(H-1) Segun el metodo descrito en la referencia (Tetrahedron 1997, 53(15), 5617), se sintetizo ester etilico de 4- benciloxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato.
Punto de fusion: 131-133°C
RMN(CDCla) 5: 1,39(3H, t, J=7,0Hz), 3,58(3H, s), 4,40(2H, q, J=7,0Hz), 5,03(2H, s), 7,33-7,39(5H, m).
(H-2) A una disolucion de hidruro de sodio (856 mg, 21,4 mmoles) y dimetilformamida (25 ml), se le anadio el compuesto H-1 anteriormente mencionado (4,93 g, 17,8 mmoles) y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se anadio a la misma clorometoximetilbenceno (3,35 g, 21,4 mmoles) con enfriamiento con hielo y se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. Se anadio a la misma la disolucion acuosa de cloruro de amonio para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando ester etflico de 4-benciloxi-2-benciloximetil-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol- 3-carboxilato (6,68 g, rendimiento: 95%).
RMN(CDCla) 5: 1,40(3H, t, J=7,0Hz), 3,67(3H, s), 4,42(2H, q, J=7,0Hz), 4,73(2H, s), 5,05(2H, s), 5,33(2H, s), 7,26- 7,44(10H, m).
(H-3) A una disolucion del compuesto H-2 anteriormente mencionado (6,68 g, 16,8 mmoles) en alcohol metflico (50 ml), se le anadio disolucion acuosa de hidroxido de litio 1 N (25,3 ml, 25,3 mmoles). Se calento la mezcla hasta 60°C y se agito durante 2 horas. Se evaporo el alcohol metflico a presion reducida y se lavo la fase de agua con dietil eter. Se acidifico la disolucion acuosa con acido cftrico y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco y se evaporo el disolvente dando acido 4-benciloxi-2-benciloximetil-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3- carboxflico (5,28 g, rendimiento: 85%).
RMN(DMSO-d6) 5: 3,63(3H, s), 4,77(2H, s), 4,98(2H, s), 5,34(2H, s), 7,25-7,38(10H, m).
(H-4) Se agito una disolucion del producto H-3 anteriormente mencionado (5,28 g, 14,3 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol (189 mg, 1,4 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,3 g, 17,2 mmoles), N,O-dimetilhidroxilamina (1,68 g, 17,2 mmoles) y trietilamina (1,74 g, 17,2 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio a la misma agua para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo=1:1 -1:2) dando metoxi-metil- amida del acido 4-benciloxi-2-benciloximetil-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxflico (3,89 g, rendimiento: 66%).
RMN(CDCla) 5: 3,37(3H, s), 3,63(3H, s), 3,76(3H, s), 4,75(2H, s), 5,12(2H, s), 5,32(2H, s), 7,26-7,37(10H, m).
(H-5) A una disolucion de 2-bromo-5-(4-fluorobencil)furano (2,41 g, 9,45 mmoles) sintetizado segun el metodo del ejemplo A-6 en THF (60 ml), se le anadieron n-butil-litio (9,45 mmoles) a -78°C y luego una disolucion del compuesto H-4 anteriormente mencionado (3,89 g, 9,45 mmoles) en THF(10 ml). Se anadio a la misma la disolucion acuosa de
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cloruro de amonio para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de s^lice (n-hexano-acetato de etilo=3:1-1:2) dando 4-benciloxi-1-benciloximetil-5-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-2-metil- 1,2-dihidropirazol-3-ona (2,36 g, rendimiento: 47%).
RMN(CDCla) 5: 3,67(3H, s), 4,07(2H, s), 4,76(2H, s), 5,10(2H, s), 5,37(2H, s), 6,10(1H, d, J=3,6Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 7,21-7,36(10H, m), 7,45-7,48(2H, m), 7,69(1H, d, J=3,4Hz).
(H-6) A una disolucion del compuesto H-5 anteriormente mencionado (2,36 g, 4,48 mmoles) en dioxano (205 ml), se le anadio disolucion acuosa de acido clorhndrico 6 N (20 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo=1:1-0:1) dando 4-benciloxi-5-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-2-metil1,2- dihidropirazol-3-ona (1,56 g, rendimiento:86%).
RMN(CDCla) 5: 3,61(3H, s), 4,06(2H, s), 5,09(2H, s), 6,11(1H, d, J=3,7Hz), 7,98-7,03(2H, m), 7,21-7,42(7H, m), 7,71(1H, d, J=3,1Hz).
(H-7) A una disolucion del compuesto H-6 anteriormente mencionado (837 mg, 2,1 mmoles) en acido acetico (10 ml), se le anadio disolucion acuosa de bromuro de hidrogeno al 47% (10 ml) y se agito la mezcla a 50°C durante 1 hora.
Se evaporo el disolvente a presion reducida y se disolvio el residuo en acetato de etilo, se lavo con agua y se seco. Se lavo el cristal precipitado obtenido evaporando el disolvente a presion reducida con n-hexano-acetato de etilo (2:1) dando 3-hidroxi-1-isopropil-4-(6-fenetilpirimidin-4-il)-1,5-dihidropirrol-2-ona (476 mg, rendimiento: 72%).
Punto de fusion: 156-159°C
Analisis elemental como C16H13FN2O4
Calc. (%) C, 60,76; H, 4,14; N, 8,86; F, 6,01.
Hallado (%) C, 60,94; H, 4,16; N, 8,66; F, 5,86.
RMN(CDCl3) 5: 3,77(3H, s), 4,09(2H, s), 6,21(1H, d, J=3,7Hz), 6,99-7,05(2H, m), 7,26-7,32(2H, m), 8,00(1H, d, J=3,7Hz).
Compuesto H-13
5-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-hidroxi-1,2-dimetil-1,2-dihidropirazol-3-ona
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(H-8) Segun el metodo descrito en la referencia (Tetrahedron 1997, 53(15), 5617), se sintetizo ester etflico de 4- metoxi-1-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato.
Punto de fusion: 99-100°C
RMN(CDCl3) 5: 1,37(3H, t, J=7,0Hz), 3,67(3H, s), 3,84(3H, s), 4,38(2H, q, J=7,0Hz).
(H-9) Usando el compuesto H-8 anteriormente mencionado y yodometano segun el metodo sintetico de (H-2), se sintetizo ester etflico de 4-metoxi-1,2-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato.
RMN(CDCh) 5: 1,41(3H,t, J=7,0Hz), 3,68(3H, s), 3,87(3H, s), 4,09(3H, s), 4,41(2H, q, J=7,0Hz).
(H-10) Usando el compuesto H-9 anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de (H-3), se sintetizo el producto bruto de acido 4-metoxi-1,2-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxflico.
(H-11) Usando el producto H-10 bruto anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de (H-4), se sintetizo metoxi-metil-amida del acido 4-metoxi-1,2-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxflico.
RMN(CDCl3) 5: 3,39(3H, s), 3,63(3H, s), 3,77(3H, s), 3,83(3H, s), 4,07(3H, s).
(H-12) Usando el producto H-11 anteriormente mencionado segun el metodo sintetico de (H-5), se sintetizo 5-[5-(4- fluorobencil)furan-2-carbonil]-4-metoxi-1,2-dimetil-1,2-dihidropirazol-3-ona.
Punto de fusion: 111-113°C
RMN(CDCl3) 5: 3,69(3H, s), 3,89(3H, s), 4,06(2H, s), 4,11(3H, s), 6,09(1H, d, J=3,7Hz), 6,97-7,03(2H, m), 7,21- 7,26(2H, m), 7,66(1H, d, J=3,7Hz).
(H-13) Se calentaron el compuesto H-12 anteriormente mencionado (750 mg, 2,18 mmoles) y clorhidrato de piridina (7,5 g) hasta 150°C durante 12 minutos. Se anadio a los mismos agua para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se recristalizo el cristal precipitado en n-hexano-acetato de etilo (2:1) dando (5-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-4- hidroxi-1,2-dimetil-1,2-dihidropirazol-3-ona (250 mg, rendimiento: 35%).
Punto de fusion: 110-111°C
Analisis elemental como C17H15FN2O4
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RMN(CDCh) 5: 3,68(3H, s), 3,92(3H, s), 4,06(2H, s), 6,12(1H, d, J=3,4Hz), 6,97-7,03(2H, m), 7,21-7,26(2H, m), 7,71(1H, d, J=3,7Hz).
Compuestos de grupo I
Compuesto I-3
4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona Compuesto I-4
1-Etil-4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
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(I-1) Se suspendio cloruro de aluminio (2,96 g, 22,2 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se anadio al mismo borohidruro de sodio (1,41 g, 37,3 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 10 minutos, se anadio al mismo (5-bromofuran-2-il)-(4-fluorofenil)metanona (2,00 g, 7,43 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 20 minutos. Tras enfriar, se anadio gota a gota agua (60 ml) a la disolucion y se extrajo la mezcla con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando 2-bromo-5- (4-fluorobencil)furano. Se disolvio este residuo en tetrahidrofurano (40 ml) y se anadio gota a gota n-butil-litio (5,20 ml, 8,16 mmoles) a -78°C. Tras 5 minutos, se anadio al mismo ester terc-butflico del acido 2-oxopirrolidin-1- carboxflico (2,76 g, 14,9 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) conocido por la referencia (Tetrahedron Lett., 36, 89498952 (1995)) y se agito la mezcla durante 2 horas. Se anadio la disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n- hexano:acetato de etilo=3:1) dando ester terc-butflico del acido {4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-4-oxobutil}carbamico (1,95 g, rendimiento: 73%).
RMN(CDCla) 5: 1,42(9H, s), 1,89(2H, m), 2,81(2H, t, J=7,2Hz), 3,19(2H, m), 4,01(2H, s), 4,64(1H, sa), 6,09(1H, d, J=3,5Hz), 7,01(2H, m), 7,10(1H, d, J=3,5Hz), 7,21(2H, m).
(I-2) A una disolucion del compuesto I-1 anteriormente mencionado (900 mg, 2,49 mmoles) y oxalato de dimetilo (881 mg, 7,46 mmoles) en tolueno (20 ml), se le anadio etoxido de sodio (5,00 mmoles, disolucion en alcohol metflico al 28%) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio acido clorhidrico 5 N (5 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo-tetrahidrofurano. Se lavo el extracto y se seco y se evaporo el disolvente a presion reducida dando el producto bruto de ester metflico del acido 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-[5-(5-hidroxi-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carbonil)furan-2-il]propenoico.
(I-3) A una disolucion del producto bruto del compuesto I-2 anteriormente mencionado en tetrahidrofurano (50 ml), se le anadio disolucion acuosa de hidroxido de litio 1 N (20 ml) a 60°C y se agito la mezcla durante 2 horas. Se anadio acido clorhidrico 5 N (4 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizo el cristal precipitado obtenido en alcohol metflico dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (138 mg, rendimiento: 18%).
Punto de fusion: 166-168°C
Analisis elemental como C17H14FNO4
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Hallado (%) C, 64,51; H, 4,55; N, 4,41; F, 5,88.
RMN(CDCl3) 5: 2,96(2H, t, J=6,8Hz), 3,46(2H, dt, J=2,9, 6,8Hz), 4,05(2H, s), 6,22(1H, d, J=3,5Hz), 6,57(1H, sa), 7,03(2H, m), 7,21(2H, m), 7,29(1H, d, J=3,5Hz), 14,75(1H, sa).
(I-4) A una disolucion del compuesto I-3 anteriormente mencionado (336 mg, 1,07 mmoles) y bromoetano (0,320 ml, 4,29 mmoles) en tetrahidrofurano (27 ml), se le anadio una disolucion de bis(trimetilsilil)amida de potasio (2,70 mmoles, disolucion en tolueno 0,5 M) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 2,5 horas. Se anadio acido clorhidrico 2 N (30 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:alcohol metilico=50:1) dando 1-etil-4-[5-(4-fluorobencil)furan- 2-carbonil]-3-hidroxi-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona (184mg, rendimiento: 50%).
RMN(CDCl3) 5: 1,21(3H, t, J=7,2Hz), 2,92(2H, t, J=6,8Hz), 3,56(2H, t, J= 6,8Hz), 3,56(2H, q, J=7,2Hz), 4,04(2H, s), 6,21(1H, d, J=3,3Hz), 7,03(2H, m), 7,21(2H, m), 7,26(1H, d, J=3,3Hz), 14,51(1H, sa).
Se preparo el siguiente compuesto tal como anteriormente.
(I-4-a) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
RMN(CDCl3) 5: 2,94(2H, t, J=6,6Hz), 3,11(3H, s), 3,46(2H, t, J= 6,6Hz), 4,04(2H, s), 6,21(1H, d, J=3,3Hz), 7,03 (2H, m), 7,21(2H, m), 7,26(1H, d, J=3,3Hz), 14,55(1H, sa).
(I-4-b) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-(2-metoxietil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
RMN(CDCl3) 5: 2,91(2H, t, J=6,6Hz), 3,55(2H, t, J= 6,6Hz), 3,61(3H, s), 3,56-3,70(4H, m), 4,04(2H, s), 6,20(1H, d, J=4,5Hz), 7,02(2H, m), 7,21(2H, m), 7,26(1H, d, J=4,5Hz), 14,64(1H, sa).
(I-4-c) 4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxil-(2-hidroxietil)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
RMN(CDCl3) 5: 2,95(2H, t, J=6,6Hz), 3,56(2H, t, J= 6,6Hz), 3,66(2H, t, J=4,8Hz), 3,86(2H, t, J=4,8Hz), 4,04(2H, s), 6,21(1H, d, J=3,3Hz), 7,02(2H, m), 7,21(2H, m), 7,26(1H, d, J=3,3Hz), 14,71(1H, sa).
Compuestos de grupo J
Compuesto J-4
4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-2-ona
imagen283
(J-1) Se sometio a reflujo una suspension de ester etilico de 5-hidroxi-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxilato (5,32 g, 28,7 mmoles) conocido por la referencia (Org. Prep. Proced. Int., 29, 330-335 (1997)) y paladio sobre carbono al 10% (1,18 g) en xileno (100 ml) con calentamiento durante 21 horas. Se diluyo la disolucion con cloroformo-alcohol metilico y se elimino el paladio sobre carbono con filtracion. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando un producto bruto de ester etilico de 3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato.
(J-2) A una disolucion de producto bruto del compuesto J-1 anteriormente mencionado y carbonato de potasio (20,28 g, 143,8 mmoles) en dimetilformamida (90 ml), se le anadio yodometano (7,20 ml, 116 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a 50°C durante 3 horas. Se anadio acido clorhidrico 1 N (135 ml) a la
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disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco y se evaporo el disolvente a presion reducida dando ester etflico de 3-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilato (2,69 g, rendimiento: 44%).
RMN(CDCh) 5: 1,39(3H, t, J=7,2Hz), 3,57(3H, s), 4,01(3H, s), 4,36(2H, q, J=7,2Hz), 6,33(1H, d, J=6,9Hz), 7,07 (1H, d, J=6,9Hz).
(J-3) Se suspendio cloruro de aluminio (4,84 g, 36,3 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y se anadio al mismo borohidruro de sodio (2,28 g, 60,3 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 10 minutos, se anadio al mismo (5-bromofuran-2-il)-(4-fluorofenil)metanona (3,25 g, 12,1 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 20 minutos. Tras enfriar, se anadio gota a gota agua (100 ml) a la disolucion y se extrajo la mezcla con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco y se evaporo el disolvente a presion reducida dando 2-bromo-5- (4-fluorobencil)furano. Se disolvio este residuo en tetrahidrofurano (50 ml) y se anadio gota a gota al mismo n-butil- litio (8,00 ml, 12,6 mmoles) a -78°C. Tras 10 minutos, se anadio al mismo el compuesto J-2 anteriormente mencionado (2,55 g, 12,1 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se anadio la disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se diluyo el residuo con alcohol metflico (50 ml). Se anadio al mismo disolucion acuosa de hidroxido de litio 1 N (25 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido clorhidrico 1 N (20 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=1:2) dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-metoxi-1-metil-1H-piridin-2-ona (1,09 g, rendimiento: 27%).
RMN(CDCh) 5: 3,60(3H, s), 3,90(3H, s), 4,04(2H, s), 6,11(1H, d, J=6,9Hz), 6,12(1H, d, J=3,3Hz), 7,02(2H, m), 7,05(1H, d, J=3,3Hz), 7,12(1H, d, J=6,9Hz), 7,23(2H, m).
(J-4) A una disolucion del compuesto J-3 anteriormente mencionado (518 mg, 1,52 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml), se le anadio tribromuro de boro (4,50 mmoles, disolucion en cloruro de metileno 1,0 M) a -78°C y se agito la mezcla durante 1,5 horas. Se anadio agua (15 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizo el cristal precipitado en etanol dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-2-ona (279 mg, rendimiento: 56%).
Punto de fusion: 145-147°C
Analisis elemental como C18H14FNO4
Calc. (%) C, 66,05; H, 4,31; N, 4,28; F, 5,80.
Hallado (%) C, 65,87; H, 4,32; N, 4,13; F, 5,58.
RMN(CDCh) 5: 3,63(3H, s), 4,07(2H, s), 6,20(1H, d, J=3,9Hz), 6,57(1H, d, J=7,2Hz), 6,83(1H, d, J=7,2Hz), 7,03 (2H, m), 7,24(2H, m), 7,29(1H, d, J=3,9Hz), 9,94(1H, sa).
Compuesto J-7
4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1-metoximetil-1H-piridin-2-ona
imagen284
(J-5) A una disolucion del compuesto J-1 anteriormente mencionado (3,66 g, 20 mmoles) en dimetilformamida (80 ml), se le anadio hidruro de sodio (2,40 g, 60 mmoles) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 20 minutos. Se anadio gota a gota a la misma clorometilmetileter (4,56 ml, 60 mmoles). Entonces, se calento la mezcla
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hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. A una mezcla de acetato de etilo y disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, se le anadio la disolucion con enfriamiento con hielo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de s^lice (n-hexano-acetato de etilo=3:1) dando ester etflico de 3-metoximetoxi-1-metoximetil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-4-carboxilato (1,47 g, rendimiento: 26%).
RMN(CDCla) 5: 1,31(3H, t, J=7,1Hz), 3,31(3H, s), 3,48(3H, s), 4,30(2H, q, J=7,1Hz), 5,25(2H, s), 5,32(2H, s), 6,32(1H, d, J=7,3Hz), 7,12(1H, d, J=7,3Hz).
(J-6) Se suspendio cloruro de aluminio (3,25 g, 24,4 mmoles) en tetrahidrofurano (22 ml) y se anadio al mismo borohidruro de sodio (1,54 g, 40,7 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 10 minutos, se anadio al mismo (5-bromofuran-2-il)-(4-fluorofenil)metanona (2,19 g, 8,13 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 30 minutos. Tras enfriar, se anadio gota a gota agua (40 ml) a la disolucion y se extrajo la mezcla con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando el producto purificado bruto (2,22 g) de 2-bromo-5-(4-fluorobencil)furano. Se disolvio este residuo en tetrahidrofurano (30 ml) y se anadio gota a gota al mismo n-butil-litio (5,18 ml, 8,13 mmoles) a -78°C. Tras agitar durante 10 minutos, se anadio al mismo una disolucion del compuesto J-5 anteriormente mencionado (1,47 g, 5,42 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se agito la mezcla durante 90 minutos. Se anadieron disolucion acuosa de cloruro de amonio y agua a la disolucion a -78°C y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo a partir de n-hexano-acetato de etilo=3:1) dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3- metoximetoxi-1-metoximetil-1H-piridin-2-ona (735 mg, rendimiento: 34%).
RMN(CDCla) 5: 3,25(3H, s), 3,43(3H, s), 4,05(2H, s), 5,25(2H, s), 5,35(2H, s), 6,16(1H, d, J=3,4Hz), 6,20(1H, d, J=7,0Hz), 6,98-7,04(2H, m), 7,11(1H, d, J=3,7Hz), 7,20-7,29(3H, m).
(J-7) A una disolucion del compuesto J-6 anteriormente mencionado (141 mg, 0,35 mmoles) en etanol (5 ml), se le anadio acido clorhfdrico 3 N (5 ml) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se neutralizo la disolucion con disolucion acuosa de hidroxido de sodio y disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizo el cristal precipitado obtenido en diisopropileter y etanol y se seco a presion reducida dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2- carbonil]-3-hidroxi-1-metoximetil-1H-piridin-2-ona (52 mg, rendimiento: 42%).
Punto de fusion: 128-130°C
Analisis elemental como C19H16FNO5
Calc. (%) C, 63,86; H, 4,51; N, 3,92; F, 5,32.
Hallado (%) C, 63,35; H, 4,43; N, 3,79; F, 5,07.
RMN(CDCla) 5: 3,42(3H, s), 4,08(2H, s), 5,38(2H, s), 6,21(1H, d, J=3,7Hz), 6,64(1H, d, J=7,6Hz), 6,95(1H, d, J=7,6Hz), 7,01-7,06(2H, m), 7,22-7,27(2H, m), 7,32(1H, d, J=3,7Hz).
Compuesto J-8
4-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
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(J-8) A una disolucion del compuesto J-6 anteriormente mencionado (685 mg, 1,71 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml), se le anadio disolucion de tribromuro de boro-cloruro de metileno (5,13 ml) a -78°C. Se agito la mezcla durante 90 minutos, se calento hasta 0°C y entonces se agito durante 20 minutos. Se anadio agua a la disolucion con enfriamiento con hielo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente. Se lavo el cristal precipitado obtenido con cloroformo, se recristalizo en etanol y se seco a presion reducida dando 4-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona (301 mg, rendimiento: 56%).
Punto de fusion: 229-231°C
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Calc. (%) C, 65,18; H, 3,86; N, 4,47; F, 6,06.
Hallado (%) C, 63,80; H, 3,75; N, 4,37; F, 5,77; Cl, 0,87.
RMN(DMSO-d6) 5: 4,15(2H, s), 6,14(1H, d, J=6,7Hz), 6,44(1H, d, J=3,7Hz), 6,97(1H, d, J=6,7Hz), 7,19-7,25(3H, m), 7,35-7,40(2H, m), 9,76(1H, sa), 11,98(1H, sa).
Compuestos de grupo K
Compuesto K-4
4-[5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-2-ona
imagen286
(K-1) A una disolucion del compuesto J-2 (1,00 g, 4,73 mmoles) en etanol (5 ml), se le anadio monohidrato de hidrazina (1 ml) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 1 hora. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando producto bruto de hidrazida del acido 3-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxflico.
(K-2) A una suspension de producto bruto del compuesto K-1 anteriormente mencionado, acido 4-fluorofenilacetico (1,12 g, 7,12 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (132 mg, 0,977 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), se le anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,36 g, 7,09 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se anadio agua (20 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo) dando N’-[2-(4-fluorofenil)acetil]-hidrazida del acido 3- metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxflico (919 mg, rendimiento: 58%)
RMN(CDCla) 5: 3,57(3H, s), 3,66(3H, s), 4,22(2H, s), 6,72(1H, d, J=7,2Hz), 7,04(2H, m), 7,12(1H, d, J=7,2Hz), 7,30(2H, m).
(K-3) Al compuesto K-2 anteriormente mencionado (916 mg, 2,75 mmoles), se le anadio acido polifosforico (18 g) y se agito la mezcla a 150°C durante 1 hora. Se anadio agua helada (50 g) a la disolucion y se lavo el cristal precipitado obtenido con agua y se recristalizo en etanol dando 4-[5-(4-fluorobencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metoxi-1- metil-1H-piridin-2-ona (498 mg, rendimiento: 58%).
RMN(CDCla) 5: 3,59(3H, s), 4,01(3H, s), 4,28(2H, s), 6,69(1H, d, J=7,2Hz), 7,05(2H, m), 7,13(1H, d, J=7,2Hz), 7,35(2H, m).
(K-4) A una disolucion del compuesto K-3 anteriormente mencionado (261 mg, 0,828 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml), se le anadio tribromuro de boro (2,40 mmoles, disolucion en cloruro de metileno 1,0 M) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 75 minutos. Se anadio agua (10 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizo el cristal precipitado obtenido en cloroformo-alcohol metflico dando 4-[5-(4-fluorobencil)-
[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-2-ona (200 mg, rendimiento: 80%).
Punto de fusion: 216-218°C
Analisis elemental como C15H12FN3O3(CHCl3)0,04
Calc. (%) C, 59,02; H, 3,97; N, 13,73; Cl, 1,39; F, 6,21.
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RMN(DMSO-da) 8: 3,52(3H, s), 4,37(2H, s), 6,56(1H, d, J=7,5Hz), 7,19(2H, m), 7,27(1H, d, J=7,5Hz), 7,41(2H, m), 10,37(1H, sa).
Compuestos de grupo L
Compuesto L-4
2-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona
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(L-1) A una disolucion de acido 3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-carboxnico (2,85 g, 16,8 mmoles) en etanol (60 ml) conocido por la referencia (Tetrahedron, 54, 12745-12774 (1998)), se le anadio acido sulfurico fuerte (1 ml) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 75 horas. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se anadieron agua (60 ml) y carbonato de potasio (1,6 g) al residuo obtenido para neutralizarlo y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando ester etflico de 3- hidroxi-4-metoxipiridin-2-carboxilato (2,06 g, rendimiento: 62%).
RMN(CDCh) 8: 1,49(3H, t, J=7,2Hz), 3,97(3H, s), 4,54(2H, q, J=7,2Hz), 6,94(1H, d, J=5,1Hz), 8,19(1H, d, J=5,1Hz), 11,01(1H, sa).
(L-2) A una disolucion del compuesto L-1 anteriormente mencionado (2,05 g, 10,4 mmoles) y carbonato de potasio (2,85 g, 20,6 mmoles) en dimetilformamida (40 ml), se le anadio sulfato de dimetilo (1,45 ml, 15,3 mmoles) y se agito la mezcla a 80°C durante 2 horas. Se anadieron acido clorhndrico 1 N (30 ml) y agua (50 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano: acetato de etilo=1:1) dando ester etflico de 3,4-dimetoxipiridin-2-carboxilato (1,08 g, rendimiento: 49%).
RMN(CDCh) 8: 1,43(3H, t, J=7,2Hz), 3,93(3H, s), 3,95(3H, s), 4,45(2H, q, J=7,2Hz), 6,95(1H, d, J=5,4Hz), 8,32 (1H, d, J=5,4Hz).
(L-3) Se suspendio cloruro de aluminio (3,06 g, 22,9 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se anadio al mismo borohidruro de sodio (1,45 g, 38,3 mmoles) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla durante 10 minutos. Se anadio al mismo (5-bromofuran-2-il)-(4-fluorofenil)metanona (2,05 g, 7,62 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 20 minutos. Tras enfriar, se anadio gota a gota agua (60 ml) a la disolucion y se extrajo la mezcla con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando 2-bromo-5- (4-fluorobencil)furano. Se disolvio este residuo en tetrahidrofurano (35 ml). Se anadio gota a gota al mismo n-butil- litio (4,90 ml, 7,64 mmoles) a -78°C. Tras 10 minutos, se anadio al mismo tetrahidrofurano (15 ml) del compuesto L-2 anteriormente mencionado (1,07 g, 5,07 mmoles) y se agito la mezcla durante 1 hora. Se anadio la disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) dando (3,4-dimetoxipiridin-2-il)-[5-(4- fluorobencil)furan-2-il]metanona (1,53 g, rendimiento: 90%).
RMN(CDCh) 8: 3,90(3H, s), 3,96(3H, s), 4,05(2H, s), 6,09(1H, d, J=3,5Hz), 6,95(1H, d, J=5,6Hz), 7,00(2H, m), 7,03(1H, d, J=3,5Hz), 7,22(2H, m), 8,28(1H, d, J=5,6Hz).
(L-4) A una suspension del compuesto L-3 anteriormente mencionado (1,48 g, 4,34 mmoles) y yoduro de sodio (5,22 g, 34,8 mmoles) en acetonitrilo (30 ml), se le anadio clorotrimetilsilano (4,40 ml, 34,7 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 3 horas. Se anadieron agua (30 ml) y disolucion acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 10% (30 ml) a la disolucion para detener la reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en
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columna de gel de sflice. Se evaporo el disolvente de la fraccion del producto obtenido eluyendo con acetato de etilo a presion reducida y se cristalizo el cristal precipitado obtenido en tolueno dando 2-[5-(4-fluorobencil)furan-2- carbonil]-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona (448 mg, rendimiento: 33%).
RMN(CD3OD) 5: 4,10(2H, s), 6,35(1H, d, J=3,6Hz), 6,69(1H, d, J=5,9Hz), 7,05(2H, m), 7,32(2H, m), 7,81(1H, d, J=5,9Hz), 7,84(1H, sa).
Compuestos de grupo M
Compuesto M-6
5-[5-(4-Fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-2-metil-1H-piridin-4-ona
imagen288
(M-1) Segun el metodo descrito en el documento WO92/02523, se sintetizo ester metflico de 5-metoxi-6-metil-4-oxo-
1,4-dihidropiridin-3-carboxilato.
(M-2) Se sometio a reflujo una disolucion del compuesto M-1 anteriormente mencionado (980 mg, 5,0 mmoles) en oxicloruro de fosforo (5 ml) con calentamiento durante 30 minutos. Se evaporo el disolvente de la disolucion a presion reducida y se neutralizo el residuo con disolucion acuosa de hidroxido de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente dando producto bruto (738 mg) de ester metflico de 4-cloro-5-metoxi-6-metil-nicotinato.
RMN(CDCla) 5: 2,61(3H, s), 3,88(3H, s), 3,96(3H, s), 8,71(1H, s).
(M-3) A una disolucion del producto M-2 bruto anteriormente mencionado (738 mg) en alcohol metflico (5 ml), se le anadio disolucion en alcohol metflico de metilato de sodio (2,49 ml) con enfriamiento con hielo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se calento la mezcla hasta 50°C y se agito durante 2 horas. Se neutralizo la disolucion con disolucion acuosa de cloruro de amonio. Se evaporo el alcohol metflico a presion reducida y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente dando producto bruto (609 mg) de ester metflico de 4,5-dimetoxi-6-metil-nicotinato.
RMN(CDCla) 5: 2,53(3H, s), 3,85(3H, s), 3,92(3H, s), 4,02(3H, s), 8,61(1H, s).
(M-4) Se sometio a reflujo una disolucion del producto M-3 bruto anteriormente mencionado (449 mg) en hidroxido de sodio (10 ml) con calentamiento durante 1 hora. Se neutralizo la disolucion con acido clorhidrico y se evaporo el disolvente a presion reducida. A una disolucion del residuo en cloruro de metileno (10 ml), se le anadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (249 mg, 2,56 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (58 mg, 0,43 mmoles). Se anadieron a la misma trietilamina (357 ul, 2,56 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (491 mg, 2,56 mmoles) con enfriamiento con hielo y se calento la mezcla y se agito durante 2 horas. Se anadio la disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada a la disolucion y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo=1:1) dando 4,5,N-trimetoxi-6,N-dimetil-nicotinamida (449 mg, rendimiento: 80%).
RMN(CDCla) 5: 2,51(3H, s), 3,34(3H, sa), 3,52(3H, sa), 3,83(3H, s), 4,00(3H, s), 8,13(1H s).
(M-5) Se suspendio cloruro de aluminio (2,02 g, 15,0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se anadio al mismo borohidruro de sodio (851 mg, 22,5 mmoles) con enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 10 minutos, se anadio al mismo (5-bromofuran-2-il)-(4-fluorofenil)metanona (2,02 g, 7,5 mmoles) y se sometio a reflujo la mezcla con calentamiento durante 30 minutos. Tras enfriar, se anadio gota a gota agua (20 ml) a la disolucion y se extrajo la mezcla con dietil eter. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida dando 2-bromo-5- (4-fluorobencil)furano (1,74 g, rendimiento: 91%). Se disolvio este residuo (715 mg, 2,80 mmoles) en
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tetrahidrofurano (9 ml). Se anadio gota a gota al mismo n-butil-litio (1,79 ml, 2,80 mmoles) a -78°C. Tras agitar durante 5 minutos, se anadio al mismo una disolucion del compuesto M-4 anteriormente mencionado (449 mg, 1,87 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se anadieron la disolucion acuosa de cloruro de amonio y agua a la disolucion a -78°C y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo=1:1) dando (4,5-dimetoxi-6-metilpiridin-3-il)-[5-(4-fluorobencil)furan-2-il]-metanona (348 mg, rendimiento: 52%).
RMN(CDCls) 5: 2,54(3H, s), 3,84(3H, s), 3,91(3H, s), 4,05(2H, s), 6,15(1H, d, J=3,7Hz), 6,99-7,06(3H, m), 7,21- 7,26(2H, m), 8,26(1H, s).
(M-6) A una disolucion del compuesto M-5 anteriormente mencionado (289 mg, 0,81 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml), se le anadio disolucion en cloruro de metileno de tribromuro de boro (4,05 ml) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a 0°C durante 30 minutos, se calento hasta temperatura ambiente y entonces se agito durante 2 horas. Se anadio acido clorhidrico 2 N (6 ml) a la disolucion y se agito la mezcla durante 10 minutos y se neutralizo con hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavo el extracto y se seco. Se evaporo el disolvente y se lavo el cristal precipitado obtenido con cloroformo, se recristalizo en etanol y se seco a presion reducida dando 5-[5-(4-fluorobencil)furan-2-carbonil]-3-hidroxi-2-metil-1H-piridin-4-ona (123 mg, rendimiento: 46%).
Punto de fusion: 190-192°C Analisis elemental como C18H14FNO4 Calc. (%) C, 66,05; H, 4,31; N, 4,28; F, 5,80.
Hallado (%) C, 65,17; H, 4,18; N, 4,27; F, 5,56.
RMN(DMSO-d6) 5: 2,20(3H, s), 4,08(2H, s), 6,34(1H, d, J=3,7Hz), 7,14-7,20(2H, m), 7,25(1H, d, J=3,7Hz), 7,30- 7,35(2H, m), 7,72(1H, s).
Los compuestos de la presente invention incluyen los siguientes compuestos que pueden sintetizarse de una manera similar al de los ejemplos anteriores.
F
imagen289
Los sustituyentes de R1, R2, X, R4y R5de los compuestos anteriores incluyen los siguientes grupos de substitution. R1 = H(1A), Me(1B), OMe(1C), Cl(1D), Ph(1E)
R2= H(2A), Me(2B), OMe(2C), Cl(2D), Ph(2E)
X = O(3A), NH(3B)
imagen290
N
N
(4C) -"^^"R5 (4D) -"4n^R5 (4E)
imagen291
H H
R5= H(5A), Me(5B), OMe(5C), Cl(5D), Ph(5E)
Las combinaciones preferibles (R1,R2,X,R4,R5) de los sustituyentes del compuesto anterior incluyen las siguientes.

Claims (6)

  1. 5
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    1. Una composition farmaceutica que contiene como principio activo un compuesto de formula (I):
    Z
    imagen1
    (en la que RCy RDtomados junto con los atomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un(os) heteroatomo(s) de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno;
    Y es hidroxilo; Z es O; RAes un grupo mostrado por
    imagen2
    (en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la position de union es un atomo de N no sustituido; la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por
    imagen3
    (en la que, X es O; RBes un sustituyente seleccionado de amino, arilo o heteroarilo);
    al menos uno del anillo formado por R y R , el anillo C o R esta sustituido con un grupo de -Z -Z -Z -R (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O) o -CO-; R2 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, por lo cual R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno o alcoxilo C1-C6);
    el anillo formado por RC y RD, el anillo C o RB esta opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere, seleccionado de hidrogeno, halogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, alcoxialquilo, amino, hidroxialquilo, alquenileno, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilalquilo o hidroxilo, en cualquier posicion distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente).
    o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un agente anti-VIH.
  2. 2. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 en combination con otros agentes VIH que tienen un mecanismo de action diferente.
  3. 3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 en combinacion con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
  4. 4. Compuesto de formula (I):
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    (en la que RCy RDtomados junto con los atomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un(os) heteroatomo(s) de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno; Y es hidroxilo; Z es O; RAes un grupo mostrado por
    imagen5
    (en la que el anillo C es un heterociclo aromatico que contiene N, en el que al menos un atomo vecino al atomo en la posicion de union es un atomo de N no sustituido; la lmea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por
    imagen6
    (en la que, X es O; RBes un sustituyente seleccionado de amino, arilo o heteroarilo);
    al menos uno del anillo formado por R y R , el anillo C o R esta sustituido con un grupo de -Z -Z -Z -R , (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH(OH)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O) o -CO-; R2 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, por lo cual R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno o alcoxilo C1-C6);
    el anillo formado por RC y RD, el anillo C o RB esta opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrogeno, halogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo, alcoxialquilo, amino, hidroxialquilo, alquenileno, alcoxicarbonilalquilo, heteroarilaquilo o hidroxilo, en cualquier posicion distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definio anteriormente);
    o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como inhibidor de la integrasa del VIH.
  5. 5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en combination con otros agentes VIH que tienen un mecanismo de action diferente.
  6. 6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4 en combinacion con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
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