KR20170026548A

KR20170026548A - 산 성분 공-결정들을 함유하는 발포성 조성물

Info

Publication number: KR20170026548A
Application number: KR1020177002606A
Authority: KR
Inventors: 아난트 파라드카르; 수드히르 파기레
Original assignee: 유니버시티 오브 브래드포드
Priority date: 2014-07-02
Filing date: 2015-07-02
Publication date: 2017-03-08
Anticipated expiration: 2035-07-02
Also published as: WO2016001681A1; US20170128359A1; PT3164116T; US10420718B2; ES2930665T3; DK3164116T3; GB201411802D0; EP3164116B1; HUE060836T2; KR102571340B1; EP3164116A1; PL3164116T3; CN115554260A; CN106659693A

Abstract

본 발명은 대기의 물 수증기에 대해 내성인 발포성 조성물 및 그 제조 방법에 대한 것이다. 특히, 본 발명은 공-결정을 포함하는 발포성 조성물에 대한 것이다. 공-결정은 산성 성분 및 염기성 성분을 포함한다. 산성 성분을 포함하는 공-결정은 물 흡수에 내성이 있어 시기상조의 발포 시발을 피할 수 있다. 공-결정 및 염기성 성분의 용해로 발포가 일어난다.

Description

산 성분 공-결정들을 함유하는 발포성 조성물{EFFERVESCENT COMPOSITIONS CONTAINING CO-CRYSTALS OF THE ACID PART}

본 발명은 대기중의 수증기에 견디는 발포성 조성물들 및 그 제조 방법들에 대한 것이다. 특히 본 발명은 공-결정을 성분들 중 하나로 사용하여 형성된 발포성 조성물에 대한 것이다. 본 발명의 경우, 산 성분이 공-결정 형태로 제조된다.

발포성 조성물들은 종래에 잘 알려졌고 일정기간 동안 다양한 분야에 사용되고 있다. 많은 특허가 또한 많은 다른 형태의 제형들에 허여되었다. 적용은 약학 조성물, 치과용 및 화장품용 조성물, 가정용 세정제, 음료용 감미 정제 및 음식용 보충 정제, 병원용 멸균 물품용 멸균 정제 및 물용 멸균 정체, 그리고 농약을 포함한다.

US4153678은 용해성이 높고 물에서 결정이 없는 용액을 생성하도록 의도된 레바미솔(levamisole) 발포성 정제들을 개시한다. 이 정제들은 저장에 있어 안정성이 있고 사용에 있어 용이하도록 의도되었다. 이 정제들은 음료수를 통해 미리 결정된 용량으로 동물에게 경구 투여되도록 디자인되었다. 레바미솔은 돼지 구충제이고, 발포 형태의 제공은 그 활성원료의약품(API)의 통상적인 제형에 비해 여러 이점을 제공한다. 이 제형들에서, 물에 녹는 염 형태의 활성원료의약품(레바미솔) 10 내지 50중량%가 대략 1:1 중량비의 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 및 아디프산으로 제형화되고(formulated) 과립들(granule)로 제형화 되어 이어 궁극적으로 정제들로 압축된다. 물론, 궁극적으로는 정상적인 대기 조건에 노출된 이 같은 정제들은 공기로부터 수증기를 흡수할 것이고 그 결과로 정제들은 분해(degrade)될 것이다. 흔히 높은 습도 상태로 일컬어지는 대기 중의 수증기로 인해서 제형 내에 물이 상당량 존재하여 염기 성분(basic component)(중탄산나트륨)과 산 성분(아디프산) 사이에 반응을 유발하는 문제가 발생한다.

US5445827은 특히 무엇보다도 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 및 산 성분과 함께 수용성 이부프로펜(ibuprofen) 염을 함유하는 염기 과립들(basic granules)을 포함하는 발포성 이부프로펜 제형을 개시한다. 이 제형들에서 활성원료의약품, 이부프로펜 그리고 산 및 염기 성분 사이의 상대적인 비는 대략 이부프로펜 1 중량 파트(one part)에 대해 0.1:1 중량 파트 중탄산나트륨 및 1:4 중량 파트 산 성분이다. 따라서 발포성 제형의 산 성분이 염기 성분에 비해 상당히 많은 양으로 존재할 것이다. 이 경우 특히, 발명자들은 특히 다소 산성 조건의 용액일 때, 극도로 낮은 이부프로펜 결정들의 용해도에 의해 야기되는 문제를 극복했다. 이 발명은 또한 비록 유기성 반대 이온을 예상했지만, 가장 적절한 반대 이온으로 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염을 채용한다. 이부프로펜이 존재하는 방식에 상관없이, 이 제형들은 또한 제형화된 파우더들, 과립들 또는 정제들이 대기 습도에 의해 공격을 받기 쉽고 그 결과 대기에 노출되는 동안 분해될 수 있는 문제가 있다.

WO 02/086048은 발포성 정제 형태로 제공되는 가정용 세정 조성물들을 설명한다. 이 조성들은 표면을 세정 그리고/또는 소독하기 위한 압축된 형태로 제공된다. 이 발명은 무겁고 덩치가 큰 액체 세정 그리고/또는 소독 제품들을 제공하는 것을 피하기 위한 것이다. 대신에, 사용할 때에 소비자에 의해 용액으로 제형이 만들어지는 정제, 고리, 원판, 별, 구, 막대, 펠릿, 리본 그리고 연탄 등의 형태로서, 압축된 형태의 조성물이 소비자에게 제공된다. 이 정제들은 산 성분 및 염기 성분 그리고 살균제인 발포제(effervescent agent)를 함유한다. 상 성분은 유기산, 유기 무수산, 무기산, 무기산 염 및 이들의 혼합물일 수 있다. 염기 성분은 탄산염, 중탄산염, 세스퀴탄산염(sesquicarbonate), 및 이들의 혼합물일 수 있다. 약학 제형과 관련하여 전술한 바와 같은 동일한 문제, 즉, 대기로부터의 물에 대한 민감성이 이 같은 유형의 제형들에 생긴다. 이 특허는, 대기로부터의 물이 발포 성능에 영향을 주어 압축된 형태가 불안정하고 또는 천천히 붕해(disintegrate)되기 때문에, 발포제를 포함하는 성분이 매우 건조해야 함을 명시적으로 언급하고 있다. 이 특허는 또한, 상온 미만에서 그리고 20% 미만의 상대 습도에서, 발포제와 성분의 나머지 부분은 사용되어야 하고 최종 압축된 형태가 저장되어야 함을 언급하고 있다. 분명히, 정상 대기 환경으로의 노출 및 대기로부터의 물은 이 같은 유형의 발포성 제형에 치명적일 것이다. 실은 이 유형의 제형이 대기 환경으로부터 자신을 보호하기 위해 특별한 패키지를 필요로하는 것이 흔하다.

EP 1953126은 특별한 양의 물과 함께 사용되도록 의도된 단일-용량(single-dose) 형태로 존재하는 발포성 비료를 설명한다. 이 특허의 발명의 기저를 이루는 기술적 이점은, 4리터의 물 제공 캔의 표준 부피와 등가인 특정 부피의 물에 사용될 발포성 비료를 즉각 용해하는 단일-용량으로 제공된다는 것이다. 이 제형들은, 발포를 통한 즉각적 용해를 제공하는데 필요한 비료 성분 및 부형제들을 함유하는 정제로서 제공된다. 이 특허는 하지만, 부형제들의 상세한 사항에 대해서는 설명하고 있지 않다.

US4725427은 식품 보충물로서 발포성 비타민-미네랄 제형들을 설명한다. 이 조성물들은 생체이용가능한 형태로 아미노산 착화 미네날 및 수용성이고 수용성 및 유용성 비타민을 함유한다. 이 조성물들은 대략 2 내지 6g 사이의 단위 용량 제형들로 제공되고, 20 내지 45% 시트르산 및 5-25%의 하나 이상의 알칼리 또는 알칼린 토금속 중탄산염 또는 탄산염을 함유한다. 단위 용량이 물에 일단 용해되면, 이것은 미네랄 및 비타민을 함유하는, 풍미의, 약한 탄산음료를 제공한다. 이 조성물들은 마른 비타민 프리믹스(premix) 부분 및 별개의 마른 아미노산 착화 미네랄 프리믹스 부분으로 구성된다. 두 믹스(mix)는 이어서 적절한 풍미제 및 발포 물질과 함께 혼합되고 기밀성(air tight) 및 방습성(moisture tight) 용기에 포장된다. 마찬가지로, 이 같은 유형의 정제도 대기로부터의 물에 대해 민감하고. 최종 제품에 대한 적절한 포장이 필요할 뿐만 아니라 물을 배제하기 위해 여러 프리믹스를 제조하는 중에 적절한 조치가 취해져야 하는 점 등의 문제가 있다.

본 발명은 통상적인 제조 상태들하에서 용이하게 제형화될 수 있는 발포성 제형들을 제조하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 목적은 이 제형들을 제조 및 패키지 할 때 특정한 대기 상태들에 대한 필요성을 감소 혹은 제거하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 통상적인 제조 상태들하에서 통상적인 발포성 제형들과 비교해서 더 연장된 기간 동안 안정적인 제형들을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 증가한 온도 그리고/또는 증가한 습도 같은 좀 더 가혹한 상태들하에서 사용될 수 있는 제형들을 제공하는 것이다. 이 같은 상태들은 예를 들어 아열대 및 열대 지역 또는 다른 습한 환경에서 발견될 수 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 공-결정의 산 성분이 아주 높은 로딩(loading)으로 존재하는 또는 공-결정의 100%인 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 액체 제형에 비해서 덩치가 작고(low bulk) 무게가 적은 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 벌크(bulk) 저장 및 운송과 관련된 문제점들을 피하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 경제적으로 제조될 수 있고, 소비자에 의한 사용시점에서 재-제형화가 요구되기 전까지 경제적으로 운송되고 저장될 수 있는 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한, 소비자가 적절한 용량 강도(dosage strength)로 재-제형화를 용이하게 할 수 있도록 단위-용량(unit-dosage) 형태를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 특별한 상태하에서의 특별한 패키지 그리고/또는 저장을 필요로 하지 않는 조성물을 제공하는 것이다. 과립화 및 정제화와 관련한 이슈는 낮은 습도로 인한 불량한 압축성, 요구되는 높은 압축력, 압축 공구의 마모 및 손상, 10 내지 20% RH, 높은 제습 비용, 발포성 제형들과 연관된 유통기한을 포함한다. 이 같은 요구 조건들은 그렇지 않으면 조성물의 제조 및 유지 비용을 증가시킨다.

본 발명은 전술한 목적들의 일부 혹은 전부를 충족시키며 종래 기술의 문제점을 극복한다. 본 발명은 한 성분이 공-결정 형태로 존재하는 발포성 조성물을 제공하는 것에 의해 종래 기술의 제형이 가지는 문제점들 일부 혹은 전부를 해결한다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 산 성분 및 염기 성분을 포함하는 발포성 조성물이 제공되며, 상기 산 성분은 공-결정 형태로 존재한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 산 성분 및 염기 성분을 포함하는 발포성 조성물이 제공되며, 상기 산 성분은 공-결정 형태로 존재하고, 상기 조성물은: 활성원료의약품, 살균제, 세정제, 영양 성분, 농약 성분 및 동물 건강 약제에서 선택되는 적어도 하나 이상의 성분을 포함하고, 옵션으로 하나 이상의 부형제를 포함한다.

도 1은 상대 습도에 대하여 시트르산 질량(mass)의 변화의 동적수증기 수착(DVS) 연구 플롯을 보여준다.
도 2는 상대 습도에 대하여 시트르산:니코틴아미드 공-결정의 질량의 변화의 수증기 수착 연구 플롯을 보여준다.
도 3은 상대 습도에 대하여 중탄산나트륨 질량의 변화의 수증기 수착 연구 플롯을 보여준다.
도 4는 상대 습도에 대하여 표준 발포성 조성물의 질량의 변화의 수증기 수착 연구 플롯을 보여준다. 표준 발포성 조성물은 유리 형태로 산 성분을 포함한다.
도 5는 산 성분을 공-결정 형태로 존재하게 함으로써 안정화된 발포성 조성물의 질량의 변화의 수증기 수착 연구 플롯을 보여준다.

용어 "공-결정"은 결정학 분야에서 논란이 되고 있으나 일반적으로 정의된 화학량론적 비율에서 둘 이상의 성분으로 구성된 결정 구조로 받아들여진다. 공-결정들은 동일한 결정에서 둘 이상의 분자로 구성된 결정 물질들인 고체들이다. 활성원료의약품의 통상적인 고체-상태 형태는 결정 형태, 비결정 형태, 또는 용매화물(solvate) 형태 및 수화물 형태로 분류될 수 있다. 결정 형태는 여러 다른 동질이상 형태로 존재할 수 있으며 각 형태는 일반적으로 결정 격자 내에 단일 형태의 분자를 함유한다. 물론, 본 명세서에서 논의되는 결정 및 비결정 형태는 일반적으로 활성원료의약품 상황에서 언급되지만, 이것은 본 발명의 중요한 적용 영역 중 하나이기 때문에, 동질이상(polymorphism)은 화학 전반에 걸쳐 발생하고 많은 다양한 물질이 동질이상을 나타낼 수 있다고 말하는 것이 맞다.

단일 결정 종과는 달리, 공-결정들은 동일 격자 내에 둘 이상의 분자를 함유하는 점에서 전통적인 약학적 및 비-약학적 고체 상태 형태로 구별된다. 따라서, 예를 들어, 약학 분야에서, 공-결정은 결정 격자에서 이형태제(conformer) 또는 공-형성제(coformer)로 종종 언급되는 중성 객 화합물(neutral guest compound)과 함께 활성원료의약품으로 구성된다. 또한, 결정 격자에서 성분들이 이온화된 상태인 결정 형태에서 통상적인 단일 종 염들과 달리, 공-결정의 성분들은 격자에서 중성 상태로 존재하고 비-이온성 상호작용을 통해 상호작용한다. 공-결정은 비-공유 결합력에 의해 서로 유지(hold)된 둘 이상의 분자 (그리고 전기적으로 중성인) 종으로 구성된 결정 물질로 정의될 수 있고, 여기서 두 성분 모두는 상온에서 고체 상태이다(참조: see S. L. Mohssette, O. Almarsson, M. L. Peterson, J. F. Remenar, M.J. Read, A.V. Lemmo, S. Ellis, M.J. Cima, CR. Gardner, High Throughput crystallisation: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids, Adv. Drug DeNv. Rev. 56 (2004) 275-300)).

수화물(hydrate)들은 공-결정들로 간주되지 않는다. 따라서, 본 발명의 공-결정들은 수화물들을 포함하지 않는다. 환언하면, 본 발명의 공-형성제는 물이 아닐 수 있다. 또한, 공-결정의 정의는 동일한 그릇에 존재하는 두 물질이 동시에 하지만 분리되고 별개의 결정 격자들로 결정화 하는 상황을 포함하지 않는다. 이는 공-결정의 형성이라기보다는 "동시 결정화"로 간주될 수 있을 것이다.

본 발명의 공-결정 제형들은 여러 이점을 제공한다. 먼저, 본 발명의 공-결정 제형들은 원료의약품의 생체이용가능성을 향상시키는 능력 또는 비-원료의약품의 용해도를 향상시키는 능력을 제공한다. 본 발명의 공-결정 제형들은, 또한 최종 제형의 안정성을 향상시키고, 통상적인 제형들에 비해서 습기를 덜 흡수한다는 점에서 대기로부터의 수증기 그리고 제형 내에 함유된 수분에 대한 저항성을 향상시키는 능력을 제공한다. 또 다른 기술적 이점은 고형 물질을 쉽게 가공하는 것이다. 본 발명 제형들의 또 다른 이점은, 결정 고체 상태 형태 물질들을 제공할 수 있게 하는 것이며, 그렇지 않다면 염 형성과 안정적인 결정 격자들 형성에 요구되는 이온가능한 관능기들이 결핍될 것이다.

발포제가 존재함으로써 즉 제형이 산성 성분(acidic component) 및 염기성 성분(basic component) 모두를 포함함으로써, 물과 혼합될 때 제형이 붕해(disintegrate)되는 것을 돕는다. 종래 제형들의 경우, 대기 습기에 대한 시기상조 노출은 알려진 제형들의 분해(degradation)로 이어진다. 본 발명의 제형들은, 산성 성분 공-결정이 제형에 부여하는 안정성 때문에, 이 같은 단점은 (아래 데이터에서 확인할 수 있듯이) 타내지 않는다. 본 발명의 제형들의 붕해는 제형이 물에 첨가되면 완전히 통상적인 방법 및 종래에서와 동일한 방식으로 일어난다. 공-결정은 이 같은 상태들하에서 용해될 수 있고, 이어서 상성 성분 및 염기성 성분 사이의 화학반응이 일어나 가스를 방출한다. 따라서, 본 발명의 일 실시 예에서, 공-결정의 산성 성분 또는 상성 공-형성제는 염기성 성분과 반응한다. 방출되는 가스가 이산화탄소(이 자체는 중성화 과정의 무해한 부산물임)가 되도록 산성 성분 및 염기성 성분이 선택되고, 제형에서 압축된 다른 물질들을 확산(disperse)되도록 하는 것은 가스 방출이다. 발포가 완료되면, 초래되는 용액(resulting solution)이 그 의도된 목적으로 예를 들어 활성원료의약품을 전달하기 위한 섭취 목적으로, 비료용 또는 살충용 또는 살균용으로서 식물 또는 작물에 용액 형태로의 적용 목적으로, 물 소독용 목적으로, 치과 또는 화장(cosmetic) 준비 목적으로, 표면 세정제 목적으로 사용될 수 있다. 초래되는 용액은 원래 조성물의 다양한 성분들의 균질한 분산을 함유한다. 동일하게, 제형이 약학, 농약 또는 세정 등 목적을 위한 활성 성분을 함유할 필요는 없고 단순히 탄산화된(carbonated) 용액을 제공하는데 사용될 수 있다. 이 같은 용액은 음료수 예를 들어 Eno^TM 음료수에 사용되거나 첨가될 수 있다.

공-결정을 형성하는 산성 성분은 전형적으로 유기산, 유기산 염, 유기산 무수물, 무기산, 무기산염, 그리고 이들의 하나 이상의 혼합물에서 선택된다. 공-결정에 사용되는 산성 성분의 정확한 신원은 제형의 궁극적인 목적에 의존할 것이다. 원론적으로 가스 형성에 사용될 수 있는 산성 성분의 몇몇 부류는 실제로 몇몇 상황에 적절하지 않을 수 있다. 예를 들어, 약학, 화장, 치과 또는 영양상 목적으로 의도된 제형들에서, 산성 성분이 사람 및 동물용 사용에 적절하고 독성이 없음을 담보하는 것이 중요하며 그렇지 않으면 사람 또는 동물 건강에 해롭다. 한편, 제형이 세정제 또는 식물 살충제 또는 살균제 또는 비료 등으로 의도된 경우, 섭취로 인해 해롭기 때문에 배제될, 산성 성분들이 또한 사용될 수 있다.

이상적으로, 산성 성분은 카르복시산 같은 유기산이다. 더 바람직하게는, 산성 성분은 디카르복시산이다. 본 발명의 제형들의 산성 성분으로 사용될 수 있는 카르복시산은 포름산, 프로피온산, 말산 및 타르타르산을 포함한다. 본 발명의 제형들에 사용될 수 있는 디카르복시산의 예는 시트르산, 글리콜산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 그리고 옥살산을 포함한다. 술팜산(sulphamic acid)(때때로 아미도술폰산(amidosulphonic acid)이라고 알려져 있음)이 또한 유사 술폰산(sulphonic acid)들이 사용될 수 있는 것처럼 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 무기산은 붕산(boric acid)이다. 또한, 술팜산 및 글루타르산이 산성 성분일 수 있다.

산성 성분은: 포름산, 프로피온산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 옥살산, 붕산, 술팜산, 글루타르산에서 선택될 수 있다. 옵션으로, 산성 성분은 시트르산, 글리콜산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 옥살산, 글루타르산, 술팜산에서 선택될 수 있다.

본 발명의 제형들의 염기성 성분은 탄산염(carbonate), 중탄산염(bicarbonate), 그리고 중탄산염 및 탄산염에 의한 이중 염인 세스퀴탄산염(sesquicarbonate)에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 세스퀴탄산염은 중탄산염 나트륨 및 탄산염 나트륨에 의한 이중 염이다. 염기성 성분은 탄산염, 중탄산염 및 세스퀴탄산염의 하나 또는 그 이상의 혼합물일 수 있다. 이 성분들은 이들의 암모늄염, 알칼리 금속염 또는 알칼린 토류염의 형태로 존재할 것이다. 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염이 바람직한 염이다; 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염은 우수한 용해성 때문에 특히 바람직하다. 이들 중에서, 나트륨염 및 칼륨염이 용해도 및 생리학적 매질과의 양립성을 감안할 때, 가장 바람직한데(적어도 약학 제형, 영양 제형, 화장품 제형, 및 치과용 제형에 있어서는 확실히), 제형들에서 가장 중요한 이 같은 특징이 약학적 및 영양적 용도로 의도한 것이기 때문이다.

공-결정을 형성하기 위해서 산성 성분(즉 궁극적으로 염기성 성분과 반응하는 물질)과 혼합되는 공-형성제 성분(즉 공-결정의 객 화합물)은: 아스코르브산, 갈산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 시트르산, 글루탐산, 히스티딘, 우레아, 사카린, 글리신, 티로신, 바닐린 및 발린에서 선택될 수 있다. 공-형성제는 또한 활성 원료의약품 예를 들어 피록시캄(piroxicam), 카바마제핀(carbamazepine), 파라세타몰(paracetamol) 같은 활성 성분일 수 있다. 공-형성제는 상온에서 고체상태이다. 공-형성제는 용매가 아닐 수 있으며 예를 들어 물이 아닐 수 있다.

공-형성제는 또한 테오필린(theophylline)일 수 있다. 공-결정을 형성하기 위해서 산성 성분(즉 궁극적으로 염기성 성분과 반응하는 물질)과 혼합되는 공-형성제 성분(즉 공-결정의 객 화합물)은: 아스코르브산, 갈산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 시트르산, 말산, 타르타르산, 글루탐산, 히스티딘, 우레아, 사카린, 글리신, 티로신, 바닐린, 발린, 테오필린, 피록시캄, 카바마제핀, 및 파라세타몰에서 선택될 수 있다. 공-형성제는 또한 활성 원료의약품 예를 들어 테오필린, 피록시캄, 카바마제핀, 파라세타몰 같은 활성 성분일 수 있다.

바람직하게, 공-형성제는: 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 우레아, 퍼록시캄, 테오필린, 말산 및 타르타르산에서 선택될 수 있다.

공-결정 제형은 공-형성제들의 구조에 기반하고 있으며 공-형성제들은 결정 격자의 안정성을 담보하는 면에서 공-결정의 가장 중요한 성분이다. 공-결정들은 공-결정 무수물들, 공-결정 수화물들(용매), 염들의 공-결정들의 무수물들, 및 수화물들(염들의 공-결정들의 용매)로 분류될 수 있다. 공-결정의 정확한 신원은 한편으로는 산성 성분의 성질(nature)에 의존할 것이고 다른 한편으로 공-형성제의 성질에 의존할 것이다. 예를 들어, 산성 성분이 유기산 예를 들어 카르복시산일 경우, 공-형성제는 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 글리신 및 바닐린일 수 있다. 공-형성제는 또한, 다른 산일 수 있다. 이 경우, 공-결정의 산성 성분은 공-결정 중량의 100%를 나타낼 것이다.

용매는 공-결정 형성에서 중요한 역할을 할 수 있다. 용매는 공-형성제의 용해도에 따라 선택된다. 공-결정 형성에 사용될 수 있는 용매는 예를 들어 에탄올, 이소프로판올 같은 지방족 알코올; 아세토니트릴; 및 물을 포함한다.

본 발명의 제형들은 제조되는 제형의 형태에 따라 적절한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는: 증량제, 감미제, 방향제, 윤화제, 안정제, 붕해제(disintegrating agent), 현탄제, 증점제(thickening agent) 및 계면활성제로부터 하나 이상 선택될 수 있다.

발포성 조성물은 파우더, 과립, 정제 또는 캡슐로 제공될 수 있다.

공-결정은 산성 성분을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 산성 성분은 반응 성분으로서 둘 이상의 다른 물질을 포함할 수 있다. 산성 성분은 포름산, 프로피온산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 옥살산, 글루타르산, 붕산, 술팜산, 그리고 술폰산에서 선택될 수 있다. 가장 바람직하게, 산성 성분은 카르복시산 같은 단일 물질이며, 바람직하게 그것은 디카르복시산이다. 카르복시산은 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 글루타르산, 푸마르산, 옥살산에서 선택될 수 있다.

산성 성분은 공-결정 중량의 30%를, 더 일반적으로는 80%를, 더 바람직하게는 90%를 나타낸다. 더 바람직한 실시 예들에서, 산성 성분은 공-결정 중량의 적어도 90%를, 더 바람직하게는 98%를, 가장 바람직하게는 적어도 100%를 나타낸다.

공-결정은 산성 성분 및 산성 공-형성제로부터 만들어질 수 있다. 따라서, 공-결정은 산성 분자들 중량의 약 100%일 수 있다. 산성 분자들은 산성 성분 및 산성 공-형성제를 가리킬 수 있다.

혼합이 되어 본 발명의 제형의 발포성 혼합 성분을 형성하는 공-결정 및 염기성 성분은 (상기 산성 성분에 기초하여) 상기 공-결정의 1:0.5 몰비 내지 1:10 몰비로 혼합된다. 통상, 염기성 성분이 발포성 성분에서 과량으로 존재한다. 따라서, 몇몇 실시 예에서, 공-결정과 염기성 성분의 몰비는 1:5 내지 1:10이고, 더 바람직하게는 1:7.5 내지 1:10이다. 다른 실시 예들에서, 공-결정과 염기성 성분의 몰비는 1:2.5 내지 1:15이고, 더 바람직하게는 1:3 내지 1:4인 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 1:1.5 중량비로 시트르산 및 중산탄나트륨을 함유하는 전형적인 발포성 제형은 대략 1:3.4의 몰비를 나타낼 것이다.

일 실시 예에서, 발포성 조성물은 공-결정의 산을 제외하고는 실질적으로 산이 없다(즉, 산성 공-형성제가 포함된 혹은 포함되지 않은 산성 성분). 환언하면, 발포성 조성물은 공-결정 이외의 어떠한 외인성 산도 포함하지 않는다. 일 실시 예에서, 발포성 조성물은 하나의 산(공-결정의 산성 성분)을 포함한다.

최적의 몰비는, 하지만, 산성 조성물의 성질에 따라 변할 것이다. 바람직한 몰비는 단일염기, 이염기 혹은 삼염기 (또는 그 이상) 산이 고려되는지에 따라 그리고 산성 성분의 산성 물질의 양에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 단일카르복시산(monocarboxylic acid)들 또는 다른 단일염기 산(monobasic acid)의 경우, 산성 성분의 상대적인 양은 산의 단일염기 성질을 보상하기 위해 이염기 산(dibasic acid)에서 필요한 것보다 많을 것이다.

일 실시 예에서, 공-결정은 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정은 아니다. 더욱이, 이 실시 예 또는 대안 실시 예에서 공-결정은 프테로스틸벤(pterostilbene):글루타르산 공-결정, 프테로스틸벤:카페인 공-결정, 프테로스틸벤:카바마제핀 공-결정 또는 프테로스틸벤:피페라진 공-결정은 아니다. 바람직하게, 공-결정은 VX-950:4-히드록시벤조산 공-결정 또는 프테로스틸벤:글루타르산 공-결정은 아니다. 옵션으로, 본 발명의 공-결정은 프테로스틸벤을 포함하지 않는다. 옵션으로, 본 발명의 공-결정은 VX-950을 포함하지 않는다.

공-결정은 용액법, 분쇄법(grinding method), 항-용매법(anti-solvent method), 슬러리 변환법, 초임계유체법, 고온용융 압출법 등과 같은 여러 방법으로 제조될 수 있다. 이들 모두 본 발명에 적용가능하다. 하지만, 본 발명의 경우, 분쇄법 및 고온용융 압출법이 바람직하고, 더 바람직한 것은 유체 조력(fluid assisted) 분쇄법이다.

공-결정은 아주 넓은 범위의 분석 방법에 의해 특징지어질 수 있다. 본 발명의 공-결정은 그 구조 및 조성을 검증하기 위해 파우더 X-선 회절, FT-IR 및 라만분광법에 의해 분석될 수 있다. 본 발명의 공-결정들을 특징짓기 위한 다른 물리적 방법은 열전류검류 분석(TGA) 및 시차주사열량분석기(DSC)를 포함한다.

종래 제형의 제조 방법에서 발생하는 전형적인 도전은 습도 조절과 관련되는바, 발포성 제품 제조 및 패키지 영역에서 습도가 아주 신중하게 제어되어야 하기 때문이다. 과립화는 정상적으로 20%미만의 상대 습도에서 일어나야 하며 정제화는 일반적으로 높아야 20-25℃의 온도에서 30% 미만의 습도에서 일어나야 한다. 패키지 공정 그 자체는 30% 미만의 상대 습도에서 일어나야 한다. 또한, 발포성 과립들의 낮은 습도 함량 그 자체가 정제화 과정에서 도전을 제공한다. 압축을 위한 전형적인 약학 과립들은 2-4% 습기를 함유할 것이며 반면 발포성 과립은 0.5-1.0% 습기를 함유할 것이다. 발포성 제제(preparation)의 정제화에 요구되는 압축력은 따라서 습기 함량이 많이 종래의 제형을 위한 정제에 비해서 아주 크다. 이 같이 발포성 제형의 정제화에 요구되는 고압력은 정제화 공정에서 다이(die) 및 펀치(punch)의 마모 및 손실을 야기하고, 그 같은 공정을 위한 다이 및 펀치를 제조하기 위한 특별한 합금을 사용할 필요가 있다. 또한, 정제화 장비를 위한 특별한 합금의 사용은 덜 중요하다.

종래 발포성 제형에서 발생하는 또 다른 이슈는 물이 침투할 수 없는 패키지가 알려진 발포성 제제의 패키지에 요구된다는 것이다. 본 발명의 조성물의 경우, 이 같은 요구는 훨씬 덜 중요하다. 따라서 위에서 살펴본 바와 같이, 제어된 열-습도 상태, 공정 장비의 높은 유지 비용 및 특별한 패키지 재질 모두가 발포성 제제의 제조 비용을 높이고 제조를 힘들게 한다. 이것은 한편으로는 그렇지 않을 경우보다 훨씬 더 발포성 제제의 적용을 제한한다. 본 발명은 따라서 발포성 제제가 사용될 수 있는 잠재적인 적용 분야를 넓히고 사용되는 분야에서 실질적으로 기술적 이점을 제공한다.

본 발명은 또한 아래 사항을 다룬다:

1. 산성 성분 및 염기성 성분을 포함하며, 산성 성분이 공-결정 형태인 발포성 조성물.

2. 산성 성분 및 염기성 성분을 포함하는 발포성 조성물로서, 산성 성분은 공-결정 형태이고, 상기 발포성 조성물은: 활성 원료의약품, 살균제, 세정제, 영양 성분, 농약 성분 및 동물 건강 약제에서 선택된 하나 이상을 포함하며 옵션으로 하나 이상의 부형제를 포함하는 발포성 조성물.

3. 1 또는 2의 발포성 조성물에서 공-결정으로 되는 산성 성분이 유기산, 유기산 염, 유기산 무수물, 무기산, 무기산염 및 앞서 언급한 것들의 하나 이상의 혼합물에서 선택되는 발포성 조성물.

4. 1 내지 3중 어느 하나의 조성물에서, 산성 성분이 카르복시산인 발포성 조성물.

5. 4의 조성물에서, 카르복시산이: 포름산, 프로피온산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 옥살산, 술팜산, 그리고 비슷한 술폰산에서 선택되는 발포성 조성물.

6. 1 내지 5중 어느 하나의 조성물에서, 염기성 성분이: 탄산염, 중탄산염, 그리구 세스퀴탄산염인 발포성 조성물.

7. 6의 발포성 조성물에서, 염기성 성분은 암모늄염, 알칼리 금속염 또는 알칼린 염 형태의 탄산염, 중탄산염 그리고 세스퀴탄산염 중 하나 이상인 발포성 조성물.

8. 1 내지 7중 어느 하나의 조성물에서, 공-형성제 성분은: 아스코르브산, 갈산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 시트르산, 글루탐산, 히스티딘, 우레아, 사카린, 글리신, 티로신, 바닐린 및 발린에서 선택되는 발포성 조성물.

9. 1 내지 8중 어느 한 조성물에서, 공-결정 및 염기성 성분은 공-결정(산성 성분에 기초한)의 1:0.5 몰비 내지 1:10 몰비로 존재하는 발포성 조성물.

10. 1 내지 9중 어느 하나의 조성물에서, 산성 성분은 공-결정 중량의 적어도 30%를 나타내는 발포성 조성물.

11. 10의 조성물에서, 산성 성분은 공-결정 중량의 약 100%를 나타내는 발포성 조성물.

본 발명에 따른 제형들은 2단계로 제조될 수 있다. 제1 단계에서 공-결정 산성 성분이 제조되고, 제2 단계에서 염기성 성분과 혼합되어 발포성 혼합물(mixture)이 제조된다.

따라서, 일 실시 예에서, 시트르산이 산성 성분으로 사용되었고 이 시트르산이 1 파트 시트르산(one part citric acid) 대 2 파트 니코틴아미드의 몰비로 공-형성제로서 니코틴아미드와 혼합되었다. 그 결과 혼합물이 소량의 메탄올의 존재하에서 5분 동안 분쇄되었다. 분쇄 결과물이 파우더 X-선 회절(PXRD)을 사용하여 시트르산-니코틴아미드 공-결정으로 확인되었다.

제조 공정의 제2 단계에서, 산성 성분은 염기성 성분과 결합되어 발포성 혼합물(즉 물에 녹을 때 발포하는 혼합물)을 형성한다. 사실, 별개의 두 발포성 혼합물(비교를 위해서)이 제조되었는데, 하나는 공-결정으로 다른 하나는 통상적인 제형으로 제조되었다. 제1의 대조 발포성 혼합물이, 공-결정 형태가 아닌, 표준 제형으로 제조되었는데, 그와 달리 동일한 본 발명의 공-결정 제형에 대한 상대적인 특성을 평가할 목적이다. 대조 발포성 혼합물은 시트르산 1g과 중탄산나트륨 1.5g을 함유하였다. 제2의 별개의, 발포성 혼합물이 본 발명에 따라 제조되었다. 이 혼합물은 등가의 시트르산 1g과 중탄산나트륨 1.5g을 함유하는 시트르산 및 니코틴아미드 공-결정이었다. 따라서, 본 발명에 따른 제형 및 대조 제형은 발포성 성분들의 양 및 성질(nature)에 있어 동일하였다.

두 혼합물이 밀봉건조용기(desiccator)에서 24시간 동안 75% 상대 습도 및 98% 상대 습도 상태에 노출되었다. 발포성 작용이 1000ml 물을 대조 및 테스트 샘플에 첨가하여 평가되었다. 대조 샘플은 습기가 찼고 상대 습도 75%에 노출되었는데도 어떠한 발포 작용도 나타내지 않았다. 98% 상대 습도에 노출된 대조 샘플은 어떠한 발포 작용도 나타내지 않았다. 이와 반대로, 테스트 샘플은 24시간 동안 98% 상대 습도에 저장된 후에도 자유로이 유동하였고(free flowing) 우수한 발포 작용을 나타내었다. 각 경우에, 대조 샘플은 자유로운 유동(free flowing)으로 간주될 수 없었고 상당한 양의 습기를 흡수하였다. 본 발명에 따른 샘플들은 온전성(integrity)과 발포 특성을 유지하였다.

공-결정이 98% 상대 습도에서 저장되었고 파우더 X-선 회절을 사용하여 24시간 후 안정성이 평가되었다. 본 발명에 따른 제형의 저장 후에 파우더 X-선 회절 패턴에 변화가 없었고 이는 공-결정의 해리(dissociation)이 없었다는 것을 나타낸다. 많은 대기 습기의 존재하에서 공-결정의 이 같은 안정성은 발포성 작용의 유지를 책임진다.

이는 본 발명의 제형들의 실질적인 이점을 나타낸다. 본 발명은 따라서 대기 습도의 존재하에서 발포성 제형의 산성 성분과 염기성 성분 사이의 원치 않는 반응을 피할 수 있다. 이는 제형의 제조, 패키지, 저장 및 최종 사용 면에서 특히 더 가혹한 환경하에서 상당한 이점을 제공한다. 이 이점은 발포성 작용에 어떠한 영향을 주지 않고서 제조 비용의 상당한 감소로 이어지고 저장 기간 후에도 발포성 작용이 지속하는 것을 실재 담보하며, 종래 제형에서는 불가능하다.

본 발명의 제형은 따라서 여러 기술적 문제점을 해결한다. 최종 생성물에서 심지어 아주 적은 양의 습기(1% 이상)는 알려진 공정에 따라 제형화 될 때 제형이 발포성을 야기하는 제형의 능력의 손실을 야기할 것이다. 따라서, 종래 발포성 제형의 제조, 패키지 및 저장에서는 습기를 피하기 위해서 극도의 주의를 해야 한다. 본 발명은 이 같은 문제점 모두를 극복한다.

산성 성분 공-결정은 깔끔한 분쇄(neat grinding), 액상 조력 분쇄, 용액 결정화, 고온 용융 압출, 용매 증발, 스프레이 건조(spray drying), 마이크로웨이브 처리, 슬러리 결정화, 고속전단혼합(high shear mixing) 등에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물, 화장 조성물, 치과 조성물 및 영양 용도 조성물의 제형화의 경우에, 이들 중에서 액상 조력 분쇄가 선호된다.

본 발명의 제형의 평가 목적으로 액상 조력 역산에 의해서 공-결정 샘플들 및 제형들이 더 제조되었다. 이것은 발포성 조성물들에 사용될 수 있는 몇몇 디카르복시산의 공-결정을 제조하고 그 같은 공-결정들의 안정성을 98% 상대 습도에서 검증하기 위한 것이다. 이 실험들은 또한 표준 발포성 조성물(즉 단순한 시트르산 및 중탄산나트륨 시스템)과 비교한 안정성 및 발포 성능을 비교한다.

아래 제형들이 제조되었다:

1. 시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정

2. 글루타르산-니코틴아미드 1:1 공-결정

3. 글루타르산-이소니코틴아미드 1:1 공-결정

4. L 말산-L 타르타르산 1:1 공-결정

5. 푸마르산-니코틴아미드 1:1 공-결정

6. 시트르산-우레아 1:1 공-결정

7. 프록시캄-글루타르산 1:1 공-결정

추가 공-결정이 고속전단과립기(high shear granulator)를 사용하여 제조되었다:

8. 시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정

9. 시트르산-테오필린 1:1 공-결정

이 공-결정 제형들이 다음의 조성물을 사용하여 제조되었다:

실시 예 1. 시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정

시트르산(1.921g) 및 니코틴아미드(2.4425g)이 모르타르에 취해졌으며(taken in a mortar) 5분 동안 메탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄되었다. 그 결과물이 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)에 의해 특징지어졌다.

실시 예 2. 글루타르산-니코틴아미드 1:1 공-결정

글루타르산(1.3212g) 및 니코틴아미드(1.2212g)이 모르타르(mortar)에 취해졌으며 5분 동안 메탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄되었다. 그 결과물이 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)에 의해 특징지어졌다.

실시 예 3. 글루타르산-이소니코틴아미드 1:1 공-결정

글루타르산(1.3212g) 및 이소니코틴아미드(1.2212g)이 모르타르(mortar)에 취해졌으며 5분 동안 메탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄되었다. 그 결과물이 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)에 의해 특징지어졌다.

실시 예 4. L 말산-L 타르타르산 1:1 공-결정

L 말산(0.6704g) 및 L 타르타르산(0.7504g)이 모르타르(mortar)에 취해졌으며 5분 동안 메탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄되었다. 그 결과물이 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)에 의해 특징지어졌다. 이것은 산성 성분이 공-결정 중량의 100%를 나타내는 경우의 공-결정 예이다.

실시 예 5. 푸마르산-니코틴아미드 1:1 공-결정

푸마르산(1.160g) 및 니코틴아미드(1.221g)이 모르타르(mortar)에 취해졌으며 5분 동안 메탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄되었다. 그 결과물이 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)에 의해 특징지어졌다.

실시 예 6. 시트르산-우레아 1:1 공-결정

시트르산(1.921g) 및 우레아(0.600g)이 모르타르(mortar)에 취해졌으며 5분 동안 메탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄되었다. 그 결과물이 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)에 의해 특징지어졌다.

실시 예 7. 피록시캄-글루타르산 1:1 공-결정

피록시캄(0.828g) 및 글루타르산(0.330g)이 모르타르(mortar)에 취해졌으며 5분 동안 메탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄되었다. 그 결과물이 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)에 의해 특징지어졌다.

습기에 대한 공-결정의 안정성이 공-결정을 98% 상대 습도에서 저장하는 것에 의해 조사되었고 그 결과가 관찰되었다. 대기에 노출된 시간 동안 공-결정이 그 구조를 유지하는지 혹은 해리 또는 분해되는지 확인하기 위해 공-결정 샘플들이 XRD로 분석되었다.

실시 예 8. 고속전단과립기를 사용하여 제조된 시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정

시트르산(55.035g), 니코틴아미드(70g) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(6.25g)이 5분 동안 텀블러 믹서(tumbler mixer)에서 혼합되었다. 이 물질은 이어서 고온전단과립기 1L 사발(bowl)(모델-GMX-LAB Micro; Make-Freund Vector)에 옮겨졌다. 그 물질은 처음에는 낮은 혼합 속도(100rpm)로 5분 동안 혼합되었다. 5분 후, 혼합 속도가 250rpm으로 변하였고 초퍼(chopper) 속도는 1000rpm에 유지되었고, 이 단계에서 물(6ml)이 첨가되었으며, 혼합은 25분 동안 더 계속되었다. 25분 후에, 4ml의 물이 첨가되었고 믹서와 초퍼 속도가 1000rpm 및 3000rpm으로 각각 증가하였으며, 15분 동안 유지되었다. 15분 후에 공정이 중단되었고, 결과물이 취해졌으며 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)을 사용하여 특징지어졌다.

실시 예 9. 고속전단과립기를 사용하여 제조된 시트르산-테오필린 1:1 공-결정

시트르산(64.507g), 테오필린(60.500g) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(6.25g)가 5분 동안 텀블러 믹서(tumbler mixer)에서 혼합되었다. 이 물질은 이어서 고온전단과립기 1L 사발(bowl)(모델-GMX-LAB Micro; Make-Freund Vector)로 옮겨졌다. 그 물질은 처음에는 낮은 혼합 속도(100rpm)로 5분 동안 혼합되었다. 5분 후, 혼합 속도가 250rpm으로 변하였고 초퍼(chopper) 속도는 1000rpm에 유지되었고, 이 단계에서 물(6ml)이 첨가되었으며, 혼합은 25분 동안 더 계속되었다. 25분 후에, 4ml의 물이 첨가되었고 믹서와 초퍼 속도가 1000rpm 및 3000rpm으로 각각 증가하였으며, 15분 동안 유지되었다. 15분 후에 공정이 중단되었고, 결과물이 취해졌으며 공-결정 형성을 확인하기 위해 X-선 회절분석(XRD)을 사용하여 특징지어졌다.

실시 예 10. 고온용융압출기를 사용한 공-결정의 제조

선택된 공정 온도로 압출기가 미리 가열되었다. 다양한 배럴(barrel) 온도 프로파일이 사용되었으며, 전형적으로 냉각된 피드 존(feed zone)에서부터 증가하여 중간에서 최대로 이러서 다이(die) 끝단으로 갈수록 감소한다. 배럴의 중간부에서 최대 온도는 110℃로 설정되었고 스크류 구성 8(screw configuration 8)이 이 실험에 사용되었다. 압출기 스크류 회전 속도는 분당 10 회전(rpm)으로 설정되었다. 미리 가열된 L 말산(67.0437g) 및 L 타르타르산(75.043g) 혼합물이 이어서 압출기의 피드 호퍼(feed hopper) 안으로 도입되었다. 압출된 혼합물이 이어서 스크류의 출구에서 수집되었다. 수집된 물질은 이어서 XRD를 사용하여 공-결정 형성 확인을 위해 분석되었다.

길이(직경)	요소 유형(Element type)
6	포워딩(Forwarding)
2	90°
1	60°
6	포워딩(Forwarding)
1.25	60°
4	포워딩(Forwarding)
1	90°
1	60°
1.25	30°
4	포워딩(Forwarding)
1	60°
1	30°
9	포워딩(Forwarding)
1.50	방출(Discharge)
40	전체 길이

실시 예 11. 발포성 조성물의 제조

산(0.8g)과 중탄산나트륨(1.2g)의 균질한 혼합에 의해 발포성 조성물들이 제조되었고, 75% 및 98% 상대 습도에서 안정성 테스트가 이루어졌다. 공-결정들의 경우, 산 0.8g에 상응하는(equivalent) 공-결정 양이 취해졌다. 안정성 연구는 조성물들의 발포성 작용 및 물리적 외관에서의 변화를 조사하였다. 물에 녹은 포화된 염화나트륨 및 황산칼륨 용액이 데시케이터 챔버에서 75% 및 98% 상대 습도를 유지하기 위해 사용되었다.

발포성 테스트 절차

발포성 조성물(2g)이 100rpm으로 교반하에 1L 물에 빠르게 한 분량(one portion)으로 첨가되었다. 발포 중단 시간 및 투명한 용액을 얻는데 걸리는 시간이 관찰되었다. 얻은 결과는 다음과 같다:

98% 상대 습도에서 공-결정들의 안정성

	XRD 결과
	1일	2일	3일	5일	10일	14일	18일
시트르산-니코틴아미드, 1:2	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	안정적	안정적

	XRD 결과
	1일	2일	6일	10일
글루타르산-니코틴아미드, 1:1	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	안정적	안정적

	XRD 결과
	1일	2일	6일	10일
글루타르산-이소니코틴아미드, 1:1	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없음	안정적	안정적

	XRD 결과
	1일	2일	3일
L말산-L타르타르산, 1:1	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없	공-결정은 안정적임. 출발물질들에 대한 피크(peak)는 없	불안정, 거의 절반의 샘플이 액체로 변함

실시 예 12. 시트르산 발포 조성물

시트르산(0.8g)+중탄산타트륨(1.2g)과 이에 상응하는(equivalent) 시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정(1.8170g)이 안정성 테스트를 받았고 그 물리적인 외관 및 발포성이 테스트 되었다.

시트르산/중탄산나트륨 시스템
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음	발포 중단: 14초 투명 용액: 1분	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음	발포 중단: 14초 투명 용액: 1분
1일	굳은(hard) 덩어리	발포 없음	굳은 습기 덩어리	발포 없음
2일	굳은 덩어리	발포 없음	굳은 덩어리	발포 없음
3일	굳은 덩어리	발포 없음	굳은 덩어리	발포 없음

시트르산-니코틴아미드 공-결정/중탄산나트륨 시스템
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음	발포 중단: 40초 투명 용액: 2분	응어리 또는 습기 덩어리 없음	발포 중단: 40초 투명 용액: 2분
1일	응어리 없음, 습기 덩어리 없음, 건조한 덩어리	발포 중단: 12초 투명 용액: 1분 45초	응어리 없음, 습기 덩어리 없음, 건조한 덩어리	발포 중단: 14초 투명 용액: 1분 55초
2일	응어리 없음, 거의 건조하면서 자유로운 파우더 덩어리	발포 중단: 10-12초 저 강도 투명 용액: 1분 50초	응어리 없음, 거의 건조하면서 자유로운 파우더 덩어리	발포 중단: 10-15초 저 강도 투명 용액: 2분 10초
3일	거의 자유로이 흐르는 덩어리, 응어리 또는 습기 없음	발포 중단: 10-12초 저 강도 투명 용액: 1분 40초	거의 자유로이 흐르는 덩어리, 응어리 또는 습기 없음	발포 중단: 14-18초 저 강도 투명 용액: 1분 30초

실시 예. 13 글루타르산 발포성 조성물(니코틴아미드 시스템)

글루타르산(0.8g)+중탄산타트륨(1.2g)과 이에 상응하는(equivalent) 글루타르산-니코틴아미드 1:1 공-결정(1.54g)이 안정성 테스트를 받았고 그 물리적인 외관 및 발포성이 테스트 되었다.

글루타르산/중탄산나트륨 시스템
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음	발포 중단: 14초 투명 용액: 1분 40초	응어리 또는 습기 덩어리 없음	발포 중단: 14초 투명 용액: 1분 40초
1일	습기 덩어리	발포 중단: 11초 투명 용액: 1분 43초	조해성 시작됨, 일부 액체 덩어리 + 고체 덩어리	발포 중단: 6초 투명 용액: 1분 14초
2일	습기 덩어리	발포 없음 투명 용액: 1분	완전한 액체	발포 없음
3일	페이스트(paste) 유사 덩어리	발포 없음 투명 용액: 1분	중단됨(discontinued)

글루타르산-니코틴아미드 공-결정/중탄산나트륨 시스템
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음	발포 중단: 23초 투명 용액: 1분 40초	응어리 또는 습기 덩어리 없음	발포 중단: 23초 투명 용액: 1분 40초
1일	응어리 없음 또는 습기 덩어리 없음	발포 중단: 39초 투명 용액: 2분 10초	약간의 습기 하지만 응어리 없음	발포 중단: 21초 투명 용액: 1분 49초
2일	응어리 없음 또는 약간의 습기	발포 중단: 15초 투명 용액: 4분 40초	고도의 습기 덩어리, 응어리, 박닥에 페이스트 유사 덩어리	발포 중단: 거의 발포 없음 투명 용액: 4분 10초
3일	응어리 없음, 습기 파우더 응어리	발포 중단: 10초 투명 용액: 5분 15초

글루타르산 조성물(이소니코틴아미드 시스템)

글루타르산-니코틴아미드 공-결정/중탄산나트륨 시스템
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음, 자유로이 흐르는 파우더	발포 중단: 21초 투명 용액: 2분 15초	응어리 또는 습기 덩어리 없음, 자유로이 흐르는 파우더	발포 중단: 21초 투명 용액: 2분 15초
1일	응어리 없음 또는 습기 덩어리 없음, 자유로이 흐르는 파우더	발포 중단: 22초 투명 용액: 3분	아주 약한 정도의 습기 및 응어리는 거의 없음	발포 중단: 15초 투명 용액: 3분 15초
2일	약간의 습기 하지만 응어리 없음	발포 중단: 14-16초 투명 용액: 4분 10초	완전한 습기 및 큰 응어리	발포 없음
3일	약간의 습기 하지만 응어리 없음	발포 중단: 14초 투명 용액: 1분 27초	완전한 습기 및 큰 응어리	발포 없음

실시 예 14. L 말산 및 L 타르타르산 조성물

1:1 몰비의 L 말산 및 L 타르타르산 (0.8g) + 중탄산나트륨(1.2g)과 1:1 몰비의 L 말산 및 타르타르산 공-결정(0.8g) + 중탄산나트륨이 안정성 테스트를 받았고 그 물리적인 외관 및 발포성이 테스트 되었다.

L 말산 및 L 타르타르산/중탄산나트륨 시스템
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음	발포 중단: 16초 투명 용액: 50초	응어리 또는 습기 덩어리 없음	발포 중단: 16초 투명 용액: 50초
1일	습기 덩어리, 페이스트 유사	발포 없음	습기 덩어리, 페이스트 유사	발포 없음
2일	중단됨		중단됨

L 말산 -L 타르타르산 공-결정/중탄산나트륨 시스템
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	응어리(lump) 또는 습기 덩어리(mass) 없음	발포 중단: 18초 투명 용액: 50초	응어리 또는 습기 덩어리 없음	발포 중단: 18초 투명 용액: 50초
1일	약한 정도의 습기 덩어리	발포 중단: 20초 투명 용액: 1분 6초	습기 덩어리, 페이스트 유사	발포 없음
2일	습기 덩어리 및 큰 응어리	아주 약한 발포, 낮은 강조 10초 투명 용액: 50초	완전한 습기 덩어리, 두꺼운 페이스트 유사	발포 없음
3일	큰 응어리, 완전한 습기 덩어리	아주 약한 발포, 낮은 강도, 12초 투명 용액: 1분 14초	습기에서 조해성 덩어리	발포 없음

실시 예 15

75% 및 98% 상대 습도에서 저장될 때 발포 성능 측면에서, 시트르산/니코틴아미드 1:2 공-결정을 산의 근원(source)으로 함유하는 발포성 정제와 시트르산을 함유하는 정제가 비교되었다. 정제는 아래 표에 나타난 성분(ingredient)을 함유한다.

성분 명	발포성 정제를 함유하는 공-결정(mg/tablet)	표준 발포성 정제(mg/tablet)
시트르산/니코틴아미드 공-결정	204	---
시트르산	---	90
중탄산나트륨	135	135
만니톨	125	125
마이크로결정 셀룰로오스, Avicel PH302	100	100
락토스, 파마토스	40	40
스테아르산 마그네슘	10	10

위 표에 열거된 모든 성분은 #355μ로 체질을 하였다. 하나의 정제에 필요한 각 성분의 양은 정확하게 측정되었으며 2분 동안 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 그 결과 혼합물이 이어서 30초의 드웰 시간(dwell time)으로 1톤 압력하에서 압축되었다. 정제가 상대 습도 40%, 75% 및 98% 각각에서 저장되었고 물리적 외관 및 발포 성능에 대해서 테스트 되었다.

단순히 시트르산을 함유하는 정제
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 39초
1일	거칠은, 황백색(off-white) 표면	발포 중단: 12초	모든 정체가 깨어짐	발포 없음
2일	표면이 약간 부풀어 오르고 거칠음	발포 중단: 4초 거의 발포 없음	중단됨
3일	표면이 약간 부풀어 오르고 거칠음	발포 중단: 발포 없음	중단됨

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 함유하는 정제
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
0일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 57초
1일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 45초	모든 정체가 깨어짐	발포 없음
2일	부드러운 백색 표면, 습기 없음	발포 중단: 45초	중단됨
3일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 1분 40초 느린 발포 및 정제의 붕해	중단됨

단순히 시트르산을 함유하는 정제
날(day)	40% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포
0일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 39초
1일	거칠은, 황백색 표면	발포 중단: 24초
2일	표면이 약간 부풀어 오르고 거칠음	발포 중단: 30초 낮은 강도의 발포 작용
3일	거칠음, 황백색 표면	발포 중단: 8초 강도는 매우 낮음

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 함유하는 정제
날(day)	40% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포
0일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 39초
1일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 1분 28초 느린 발포
2일	부드러운 표면	발포 중단: 2분 느린 발포 하지만 양호한 강도
3일	부드러운 백색 표면	발포 중단: 1분 15초 양호한 발포 강도

시판 중인 발포성 제형과의 비교를 위해서, 98% 상대 습도에서 위장관계 제품으로서 글락소스미스클린(GSK)에 의해 시판되는 발포성 조성물, ENO(발포성 파우더 제형)의 물리적 안정성을 조사하였다. 이 제품은 너무 많이 마시거나 섭취함에 따라 발생하는 속쓰림 및 소화불량을 일시적으로 완화시키기 위해서, 물과 혼합되어 검품이 나는 제산제 음료수(drink)를 생성하는 제산제 파우더이다. 각 파우더 5g은: 중탄산나트륨 PhEur 2.32g, 시트르산 PhEur 2.18g, 무수 중탄산나트륨 PhEur 0.50g을 함유하고, 각 파우더 5g은 0.85g의 나트륨을 함유한다. 안정성이 아래 표 19에 표시되어 있다.

0분에서	자유로운 유동 파우더, 습기 없음
2시간 후	굳은 케이크, 습기
24시간 후	완전한 액체

실시 예 16. 이부프로펜 발포성 과립들

아래에 설명된 것 같이 이부프로펜 발포성 제형이 제조되어 높아진 상대 습도 상태에서 그 안정성 확인이 이루어졌다. 이부프로펜 발포성 제형은 과립 제형 및 정제 제형이다. 공-결정에 산을 함유하는 발포성 조성물 대비 발포성 제형에 단순한 산을 함유하는 발포성 제형의 안정성을 연구하였다. 이부프로펜 발포성 과립의 조성은 아래 표에 나타나 있다.

성분 명	양(g)
성분 명	표준 발포성 과립	발포성 과립을 함유하는 공-결정
이부프로펜 나트륨염	3.3195	3.3195
중탄산나트륨	34.0925	34.0925
폴리비닐피롤리돈(PVP K30)	3	3
시트르산	9.875	--
시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정	---	22.48

이부프로펜, 중탄산나트륨 및 PVP K30을 #355μ 체로 체질을 하였고, 정확히 정량하였다. 이 물질들이 이어서 혼합되어 균질한 덩어리(mass)를 생성하였고 과립화 액체로서 물을 사용하여 과립화되었다. 습한 과립들이 60℃에서 2시간 동안 건조되었고 이어서 #355μ 체로 체질이 되었다. 이 성분이 활성원료의약품(API) 성분(portion)으로 지정되었다. 한편, 시트르산 및 시트르산을 함유하는 공-결정이 #355μ 체로 각각 체질이 되었으며, 이들이 각각 산 성분 A 및 염기 성분 B로 지정되었다. 이어서 API 성분이 적절한 비유로 산 성분 A 및 염기 성분 B에 개별적으로 혼합되어 발포성 조성물이 얻어졌다.

실시 예 17. 이부프로펜 발포성 정제

성분 명	표준 발포성 정제(g/tablet)	발포성 정제를 함유하는 공-결정(g/tablet)
이부프로펜 나트륨염	0.2213	0.2213
중탄산나트륨	0.6818	0.6818
폴리비닐피롤리돈(PVP K30)	0.1	0.1
만니톨	0.150	0.150
시트르산	0.198	---
시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정	---	0.4486

위 표에 열거된 모든 성분은 #355μ 체로 체질이 되었다. 한 정제에 요구되는 각 성분의 양이 정확히 측정되었고 균질한 혼합물을 얻기 위해 2분 동안 혼합되었다. 그 결과 혼합물이 이어서 10초 드웰 시간으로 0.5톤 압력하에 압축되었다.

이부프로펜 발포성 과립 및 정제에 대한 비교 안정성 연구가 이어서 수행되었다. 과립 및 정제가 45%, 75% 및 98% 상대 습도에서 저장되었고 물리적 외관 및 발포 성능에 대해 테스트가 수행되었다. 그 결과는 아래와 같다.

단순한 시트르산을 함유하는 이부프로펜염의 과립
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
6시간 후	부드러운 액적, 몇몇 거품	되지 않음(not done)	굳은 덩어리, 완전한 습기	되지 않음
1일	굳은 그리고 다공성 덩어리, 큰 응어리	거의 발포 없음	굳은 그리고 다공성 덩어리, 큰 응어리	거의 발포 없음
2일		중단됨		중단됨
3일		중단됨		중단됨

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 함유하는 이부프로펜염의 과립
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포	물리적 외관	발포
6시간 후	약간의 습기	되지 않음	약간의 습기	되지 않음
1일	약간의 습기, 응어리 없고 거의 자유로운 유동	50초 동안의 양호한 발포. 투명한 용액: 1:50분	약간의 습기, 응어리 없고 거의 자유로운 유동	1분 동안의 양호한 발포. 투명 용액: 1:33분
2일	1일과 비교해서 샘플이 더 습기가 있음, 응어리 없음	40초 동안의 양호한 발포. 투명 용액: 1:40분	1일과 비교해서 샘플이 더 습기가 있음, 응어리 없음	47초 동안의 양호한 발포. 투명 용액: 1:42분
3일	습기 덩어리 및 아주 약간의 응어리	1.15분 동안의 양호한 발포. 투명 용액: 1:45분	상당한 습기 덩어리 및 응어리	20초 동안의 불량한 발포. 투명 용액: 1:30초

단순한 시트르산을 갖는 이부프로펜염의 과립
날(day)	45% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포
1일	습기 덩어리, 몇몇 작은 응어리	30초 동안의 양호한 발포 투명 용액: 1:10분
2일	습기 덩어리, 몇몇 작은 응어리	40초 동안의 양호한 발포 투명 용액: 1:10분
3일	습기 덩어리 및 응어리	30초 동안의 양호한 발포 투명 용액: 1:20분

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 갖는 이부프로펜염의 과립
날(day)	45% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포
1일	아주 약한 정도의 습기 덩어리, 응어리 없음, 자유로운 유동	1분 동안의 양호한 발포 투명 용액: 1:50분
2일	약한 정도의 습기 덩어리	57초 동안의 양호한 발포 투명 용액: 1:50분
3일	약한 정도의 습기 덩어리	54초 동안의 양호한 발포 투명 용액: 1:50분

단순히 시트르산을 함유하는 이부프로펜염의 정제
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외간	발포 성능
0일	부드럽고 마른 표면	4분 동안 양호한 발포 투명 용액: 5분	75% 상대 습도와 동일	75% 상대 습도와 동일
4시간 후	약간의 반응이 일어난 것 같음, 표면에 거품이 관찰됨	되지 않음	약간의 반응이 일어난 것 같음, 표면에 거품이 관찰됨	되지 않음
1일	표면이 거칠고 표면에 거품이 있고, 정제가 무게 측량 보트에 부착됨	아주 느리고 강도가 약한 발포 투명 용액: 9.10분	표면이 거칠고 표면에 거품이 있고, 형태가 약간 손상을 받았고, 정제가 무게 측량 보트에 부착됨	2.37분 동안 거의 발포가 없음 투명 용액: 8.30분
2일	표면이 거칠고 표면에 거품이 있고, 정제가 무게 측량 보트에 부착됨	거의 발포가 없음	표면이 거칠고 다공성임, 정제가 변형됨	거의 발포가 없음
3일	표면이 매우 거칠고 표면에 거품이 있고, 정제가 무게 측량 보트에 부착됨	발포가 거의 없음	정제가 변형되고 완전히 젖음, 정제 근처에 액체가 생성됨	발포 없음

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 함유하는 이부프로펜염의 정제
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외간	발포 성능
0일	부드럽고 마른 표면	3.10분 동안 양호한 발포 투명 용액: 4.25분	75% 상대 습도와 동일	75% 상대 습도와 동일
4시간 후	1시간까지 변화 없음	되지 않음	1시간까지 변화 없음	되지 않음
1일	부드러운 표면, 정제 외관에 변화 없음	3분 동안 양호한 발포 투명 용액: 6분	부드러운 표면이나 약간의 습기, 정제 외관에 변화 없	2.37분 동안 양호한 발포 투명 용액: 5분
2일	부드러움 표면, 정제 외관에 변화 없음	4.00분 동안 양호한 발포 투명 용액: 4.30분	습한 표면, 표면에 아주 약간의 크랙(crack)	50초 동안 느린 발포. 정제가 완전히 붕해됨 투명 용액: 2.25분
3일	부드러운 표면, 정제 외관에 변화 없음	2.10분 도안 양호한 발포 투명 용액: 3분	정제가 변형되고 완전히 젖음, 정제 근처에 액체가 생성됨	발포 없음

단순한 시트르산을 함유하는 이부프로펜염의 정제
날(day)	45% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능
0일	75% 상대 습도와 동일	75% 상대 습도와 동일
1일	거친 표면, 정제 표면에 거품, 정제가 무게 측량 보트에 부착됨	2.50분 동안 양호한 발포 투명 용액: 3.52분
2일	거친 표면, 표면에 거품, 습기, 정제가 무게 측량 보트에 부착됨	3.15분 동안 느린 발포 투명 용액: 5.10분
3일	거친 표면 및 습기 덩어리	5분 동안 아주 느린 발포 투명 용액: 6.10분

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 함유하는 이부프로펜염의 정제
날(day)	45% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능
0일	75% 상대 습도와 동일	75% 상대 습도와 동일
1일	부드러운 표면, 정체 외관에 변화 없음	3.40분 도안 양호한 발포 투명 용액: 5.10분
2일	부드러운 표면, 정체 외관에 변화 없음	3.50분 동안 양호한 발포 투명 용액: 4.25분
3일	부드러운 표면, 정체 외관에 변화 없음	3.10분 동안 양호한 발포 투명 용액: 4.15분

실시 예 18.

표준 형태의 산 및 공-결정 형태의 산을 포함하는 발포성 목욕 염(bath salt)이 제조되었고, 비교 안정성이 다른 상대 습도 상태들에서 측정되었다. 목욕 염은 목욕 중에 물에 첨가되도록 디자인된 수용성이고, 일반적으로 무기의, 고형 제품이다. 목욕 염은 세정을 돕고 목욕 감을 향상시키며, 화장제의 운반체(vehicle)로서 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 목욕 염은 천연 광물 목욕 또는 온천의 특성을 흉내 내는 것으로 개발되었다. 화학적으로 보면, 모든 목욕 염은 진성 염(true salt)이지만 목욕 물(구체적으로 비누같이 계면활성제)에 사용되는 더 유기성인 염은 "목욕 염"이라고 불리지 않는데, 왜냐하면 이들은 왁스 또는 오일 같기 때문이다. 이 같은 염은 황산 마그네슘(사리염), 염화나트륨(식염), 중탄산나트륨(제빵염(baking salt)), 세스퀴탄산나트륨, 붕사(borax), 시트르산나트륨을 포함한다. 향기 및 색이 종종 목욕 염에 더해진다; 실은, 염의 한가지 목적은 향기를 퍼뜨리는 희석제 또는 운반체로서 그렇지 않으면 편리한 사용에 너무 강하다. 목욕 염에 첨가되는 다른 일반적인 첨가제는 오일(염들을 뭉쳐 비정질 과립을 형성, 그 결과물은 목욕 비즈(bath beads)) 또는 목욕 오일 비즈로 불림), 기포제, 및 발포제를 포함한다.

발포성 목욕 염은 산(시트르산) 및 알칼리(제빵 소다)를 포함한다. 이들이 병에 있을 때, 마른 파우더 형태로 존재하여 반응하지 않는다. 하지만, 목욕물에 놓이게 되는 순간 이들은 용해되고 성분들이 반응할 수 있다. 화학적 반응이 발포를 생기게 한다.

조성들은 아래와 같이 준비된다.

성분 명	양(g)
성분 명	표준 발포성 목욕 염	공-결정 함유 발포성 목욕 염
목욕 염, 염화나트륨	1.14	1.14
중탄산나트륨	0.57	0.57
시트르산	0.285	---
시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정	---	0.647

먼저, 염화나트륨 형태의 목욕 염과, 중탄산나트륨이 혼합되어 균질한 혼합물을 생성하였다. 이 혼합물에 산 성분이 첨가되어 최종 발포성 조성물이 생성되었다.

목욕 염 제형이 45%, 75% 및 98% 상대 습도에서 저장되어 그 안정성이 확인되었고 그 결과는 아래와 같다.

단순한 시트르산을 함유하는 목욕 염
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외관	발포 성능
1시간 후	변화없음	수행 안됨(not performed)	약간의 습기 덩어리	수행 안됨
6시간 후	습기 덩어리	수행 안됨	굳은, 융합된, 습기 덩어리	수행 안됨
11시간 후	굳은, 융합된, 습기 덩어리	수행 안됨	굳은, 융합된, 습기 덩어리
1일	굳은, 융합된, 습기 덩어리	굳은 덩어리가 붕해되며 아주 약간의 발포 투명 용액: 1분 53초	굳은, 융합된, 습기 덩어리	발포 없음
2일	굳은, 융합된, 습기 덩어리	발포 없음	거의 모두 액체	발포 없음
3일	굳은, 융합된, 습기 덩어리	발포 없음	액체	발포 없음

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 함유하는 목욕 염
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외관	발포 성능
1시간 후	변화없음	수행 안됨(not performed)	변화없음	수행 안됨
6시간 후	변화없음	수행 안됨	변화없음	수행 안됨
11시간 후	변화없음	수행 안됨	변화없음	수행 안됨
1일	자유로운 덩어리, 습기는 아님	25초 동안 양호한 강도의 발포 투명 용액: 1분 30초	아주 약간의 느슨한 응어리, 약한 정도의 습윤	45초 동안 느리고 낮은 정도의 발포 투명 용액: 2분 30초
2일	느슨한(loose) 응어리지만 습기는 아님	25초 동안 양호한 강도의 발포 투명 용액: 1분 45초	몇몇 고형성분이 액체 상태로 됨	발포 없음
3일	느슨한 덩어리지만 습기는 아님	27초 동안 양호한 강도의 발포 투명 용액: 1분 50초	거의 모두 액체	발포 없음

단순한 시트르산을 함유하는 목욕 염
날(day)	45% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포성능
11시간 후	변화없음	수행 안됨
1일	약간의 굳은 덩어리, 융합	15초 동안의 양호한 발포 투명 용액: 1분 45초
2일	굳은, 융합된 덩어리	16초 동안의 낮은 강도의 발포 투명 용액: 1분 15초
3일	굳은, 융합된 덩어리	20초 동안 낮은 강도의 발포 투명 용액: 1분 40초

시트르산/니코틴아미드 공-결정을 함유하는 목욕 염
날(day)	45% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포성능
11시간 후	변화없음	수행 안됨
1일	자유로이 흐르는 덩어리, 습기 없음	20초 동안 양호한 강도의 발포 투명 용액: 1분 30초
2일	자유로이 흐르는 덩어리, 습기 없음	38초 동안 양호한 강도의 발포 투명 용액: 1분 50초
3일	자유로이 흐르는 덩어리, 습기 없음	30초 동안 양호한 강도의 발포 투명 용액: 1분 55초

실시 예 19. 발포성 조성물의 안정성에 대한 공-결정 순도의 효과

저장 중에 발포성 조성물의 안정성에 영향을 주는 공-결정 순도가 조사되었다. 이 연구는 다른 방법들에 의해 제조된 산 공-결정의 순도의 중요성 및 발포성 조성물의 안정성에 대한 그 효과가 조사되었다. 이를 살펴본 이유는, 정 파라미터의 약간의 변화에 기여할 수 있는 공-결정 합성 중에 또는 스케일-업(scale-up) 중에 반응하지 않은 산 형태의 불순물이 발생할 가능성이 있기 때문이다. 따라서, 발포성 조성물의 안정성에 영향을 주는 산 공-결정 불순물을 확인하고 소량의 불순물에 대한 내성 여부를 결정하는 것이 중요하다.

시트르산-니코틴아미드 1:2 공-결정이 용매 조력 분쇄 방법에 의해 제조되었고, 공-결정의 형성이 PXRD를 사용하여 확인되었다.

실험 목적으로 5%, 15%, 20% 및 30% 시트르산(중량%)이 불순물로서 전술한 바와 같이 제조된 공-결정에 첨가되었다. 아려진 산 불순물을 갖는 이 공-결정이 발포성 조성물을 제조하는데 사용되었다. 이어서 이 조성물들에 대한 75% 및 98% 상대 습도에서 안정성 연구가 수행되었다. 3일 동안 샘플들의 물리적 외관 및 발포 작용이 검사되었다.

발포성 테스트는, 물 500ml를 사용하여 100rpm에서 발포 작용이 계속되고 투명 용액이 관찰되는 시간 동안 수행되었다. 결과는 아래와 같다.

5% 시트르산 불순물을 함유하는 시트르산/니코틴아미드 공-결정
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외관	발포 성능
1일	작은 느슨한(loose) 응어리, 흔들면 없어짐	발포: 양호, 27초 투명: 1분 15초	작은 느슨한 응어리	발포: 양호, 25초 투명: 1분 10초
2일	느슨한, 바닥에 달라붙은 습기 케이크(지저분한 덩어리)	발포: OK, 24초 투명: 58초	느슨한, 바닥에 달라붙은 습기 케이크(지저분한 덩어리)	발포: OK, 30초 투명: 1분 08초
3일	느슨한 케이크, 습기 덩어리, 바닥에 부착	발포: OK, 23초, 투명: 1분 40초	느슨한 케이크, 습기 덩어리, 바닥에 부착	발포: 느리고 낮은 강도, 43초 투명: 1분 33초

10% 시트르산 불순물을 함유하는 시트르산/니코틴아미드 공-결정
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외관	발포 성능
1일	바닥에 달라붙은 느슨한 응어리	발포: 느림 30초 투명: 1분 36초	바닥에 달라붙은 느슨한 응어리	발포: 느림, 25초 투명: 1분 26초
2일	느슨한 케이크, 습기, 바닥에 달라붙음	발포: OK, 35초 투명: 1분 15초	느슨한 케이크, 습기, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도, 30초 투명: 1분 20초
3일	굳은 과립 덩어리, 바닥에 달라붙음	발포: OK, 26초, 투명: 56초	굳은 케이크, 융합된 덩어리, 바닥에 달라붙음	발포: 느리고 낮은 강도 7-8초 후 시작 56초 동안 투명: 1분 45초

15% 시트르산 불순물을 함유하는 시트르산/니코틴아미드 공-결정
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외관	발포 성능
1일	느슨한, 콤팩트한 습기 덩어리. 바닥에 달라붙음	발포: 느림 15-20초 투명: 1분 18초	느슨한, 콤팩트한, 습기 덩어리, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 15초 투명: 52초
2일	느슨한, 콤팩트한 습기 덩어리. 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 25초 투명: 1분 04초	느슨한, 콤팩트한 습기 덩어리. 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 30초 투명: 1분 10초
3일	굳은 케이크, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도 20초, 투명: 1분 13초	굳은 케이크, 융합된 덩어리, 페이스트 유사, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도, 17초 후 시작, 40초 동안 투명: 1분 25초

20% 시트르산 불순물을 함유하는 시트르산/니코틴아미드 공-결정
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외관	발포 성능
1일	느슨한, 콤팩트한 습기 덩어리. 바닥에 달라붙음	발포: 느림 45초 투명: 1분 04초	느슨한, 콤팩트한, 습기 덩어리, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도, 40초 투명: 1분 15초
2일	습기, 굳은 케이크, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 28초 투명: 1분 10초	습기, 굳은 케이크, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮음 강도 15초 투명: 1분 20초
3일	느슨한 케이크, 굳은 과립 덩어리, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 30초, 투명: 58초	굳은 케이크, 융합된 덩어리, 페이스트 유사, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도, 15초 후 시작, 45초 동안 투명: 1분 35초

30% 시트르산 불순물을 함유하는 시트르산/니코틴아미드 공-결정
날(day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(day)	물리적 외관	발포 성능	물리적 외관	발포 성능
1일	느슨한 습기, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도 30초 투명: 1분 10초	큰 응어리, 습기, 일관성 있는(coherent) 덩어리, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도, 25초 투명: 1분 15초
2일	굳은 케이크, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 22초 투명: 57초	굳은, 습기 케이크, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮음 강도 15초 투명: 1분 20초
3일	굳은 케이크, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도 49초, 투명: 1분 47초	굳은, 융합된, 습기 덩어리, 바닥에 달라붙음	발포: 느림, 낮은 강도, 11초 후 시작, 58초 동안 투명: 1분 20초

실시 예 20. 경구붕해정제를 위한 산 공-결정을 함유하는 발포성 조성물

목표

경구붕해정제(ODT: Orally Disintegrating Tablet)를 위한, 산이 공-결정 형태로 존재하는 발포성 조성물의 적용을 탐구하기 위함이다.

도입

경구붕해정제는 60초 안에 구강에서 붕해하는 정제이다. 다른 초-붕해제 및 그 조합들이 60초 이내 정제의 붕해를 담보하기 위해 사용되었다.

본 발명의 신규한 발포성 제형의 경구붕해정제로의 적용을 조사했으며 모델 약물 화합물로서 피록시캄을 선택하였다. 또한, 글루타르산이 발포 작용에서 침전할 수 있고, ODT 제형의 빠른 붕해로 이어질 수 있도록 피록시캄/글루타르산 공-결정 형태로 피록시캄을 사용하였다.

피록시캄-글루타르산 1:1 공-결정의 제조는 다음과 같다. 피록시캄(0.828g) 및 글루타르산(0.330g)이 모르타르에 취해졌으며 5분 동안 에탄올을 사용하여 액체 조력 분쇄가 수행되었다. 그 결과물이 공-결정의 생성을 확인하기 위해서 XRD에 의해 특징 지어졌다. 아래에 피록시캄 및 피록시캄-글루타르산 공-결정에 대한 조성물이 나타나 있다.

성분 명	피록시캄 ODT	피록시캄-글루타르산 공-결정 OTD
피록시캄	20mg
피록시캄-글루타르산 공-결정		28mg
시트르산-니코틴아미드 공-결정	82mg	82mg
중탄산나트륨	50mg	60mg
만니톨	200mg	200mg
마이크로결정 셀룰로오스	40mg	22mg
탈크(talc)	8mg	8mg

위 표에 열거된 모든 성분은 #355μ 체로 체질이 되었다. 한 정제를 위해 필요한 각 성분의 양이 정확히 측량되었으며 2분 동안 혼합되어 균질한 혼합물이 얻어졌다. 이 혼합물이 이 혼합물이 드웰 시간 10초로 0.5톤 압력하에서 압축되었다. 정제들은 75% 및 98% 상대 습도에서 저장되었고 물리적 외관 및 붕해 성능이 테스트 되었다. 붕해 테스트는 매질로서 900ml 증류수를 갖는 USP 붕해 테스트 장치를 사용하여 수행되었다. 붕해 테스트는 메쉬에 입자가 없을 때 중단되었으며 그 시간이 붕해 시간으로서 기록되었다.

프록시캄 ODT
날(Day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(Day)	물리적 외관	붕해 시간	물리적 외관	붕해 시간
0일	부드러운 표면, 백색의 정제	20-22초
1일	데이터 입수불가	데이터 입수불가	습기 표면, 옅은 황색의 정제(이는 습기를 흡수하는 MCC 및 만니톨 같은 다른 정제 성분 때문일 것 같음)	50-55초

프록시캄-글루타르산 공-결정 ODT
날(Day)	75% 상대 습도		98% 상대 습도
날(Day)	물리적 외관	붕해 시간	물리적 외관	붕해 시간
0일	부드러운 표면, 백색의 정제	10-15초
1일	부드러운 표면, 백색의 정제	10-15초	습기 표면, 옅은 황색의 정제(이는 습기를 흡수하는 MCC 및 만니톨 같은 다른 정제 성분 때문일 것 같음)	50-55초

실시 예 21. 지연성/지효성 작용을 위한 산 공-결정을 함유하는 발포성 조성물

지연성/지효성 발포 작용을 갖는 발포성 조성물이 제조되었다. 목욕 염, 세제 같은 몇몇 발포성 제형의 경우, 지효성(prolonged) 발포성 작용은 이점이 있으며 따라서 본 발명의 신규한 발포성 조성물의 발포 작용을 연장시키는 것을 목표로 하였다. 이는 공-결정 제조 중에 Gelucire^® 39/01 같은 지질 화합물을 첨가하는 것에 의해 달성되었다.

시트르산-니코틴아미드 공-결정의 제조는 다음과 같이 수행되었다. 시트르산(1.92g) 및 니코틴아미드(2.442g)이 모르타르에 취해졌으며 2% Gelucire^® 39/01을 함유하는 에탄올을 사용하여 5분 동안 액체 조력 분쇄가 수행되었다. 그 결과물이 공-결정의 형성을 확인하기 위해서 XRD에 의해 특징지어졌다. 발포 성능이 평가되었다. 휘저으면서, 이 발포성 조성물(2g)이 한 분량(one portion)으로 재빨리 1L 물에 첨가되었다. 발포의 중단 시간 및 투명 용액을 얻는 시간이 측정되었다. 공-결정 형성 중에 Gelucire^® 39/01 이 첨가되지 않는 발포성 조성물에 비해서, 발포 작용이 20-25초 지연되고 연장된 시간 (~2분)동안 유지되는 것이 관찰되었다.

실시 예 22. 발포성 성분들 및 혼합물들에 대한 동적수증기수착(DVS: Dynamic Vapour Sorption)

영국 회사 Surface Measurement System의 DVS-인트린식 제어 소프트웨어를 사용한 DVS 인트린식 시스템을 사용하여 동적수증기수착/탈착 연구가 수행되었다. 샘플 무게는 30-50mg 범위에서 취해졌으며 아래 실험 파라미터들은 모든 샘플에 대해 일정하게 유지되었다.

시작 상대 습도	0%
종료 상대 습도	90%
단계 변화(step change)	10%
각 단(stage)의 시간	dm/dt
온도	25℃
상기 파라미터들을 갖는 전체 사이클

동적수증기수착 연구의 결과가 아래 표 43 및 도 1 내지 도 5에 나타나 있다.

이 연구는 시트르산이 액화를 겪는 조해성 특성을 보여주며 31%의 습기 흡수로 인해 총 무게가 증가함을 보여준다. 도 1은 상대 습도 증가에 따른 시트르산의 무게의 변화를 보여주는 플롯 그래프이다.

한편, 시트르산-니코틴아미드 공-결정은 흡기를 흡수하는 성질은 아니며 상대 습도 90%에서도 단지 0.23%만 흡수한다. 도 2는 상대 습도에 따른 공-결정의 무게 변화를 보여준다. 알칼리제, 중탄산나트륨은 상대적으로 습기 흡수 경향이 덜하며, 90% 상대 습도에서도 단지 0.32% 증가를 보여준다. 상대 습도 증가에 따른 중탄산나트륨의 무게 변화가 도 3에 도시되어 있다.

표준 발포성 조성물(산성 성분, 즉 시트르산이 유리 형태임)은 동적수증기수착 실험 중에 탈안정성(destabillisation)을 겪는다. 이것이 도 4에 도시되어 있다. DVS 등온선은, 40% 및 50% 상대 습도 사이에서 표준 발포성 조성물이 약간의 습기(1% 미만)를 흡수함을 보여준다. 이 같은 적은 양의 습기는, 발포 작용에서 이산화탄소의 손실에 기인하는 샘플 무게 감소로 반영되는 것 같이, 발포 작용을 시발하는데 충분하다.

본 발명의 발포성 조성물(산성 성분, 즉 시트르산이 니코틴아미드와 함께 공-결정 형태로 존재함)은, 습기 흡수로 인해 4.8%의 무게 증가에도, 모든 상대 습도에서 안정성을 나타낸다. 도 5는 이것을 보여준다. 이 결과는 또한 4.8%의 습기가 시트르산 공-결정을 파괴하는데 불충분함을 시사한다; 따라서 발포 작용에 참여하는 유리 시트르산이 없다.

	무게 변화(%)
표적(target) 상대 습도(%)	1. 시트르산	2. 시트르산; 니코틴아미드, 1:2공-결정	3. 중탄산나트륨	4. 표준 발포 조성물 (산이 유리 형태로 존재)	5. 안정화된 발포 조성물 (산이 공-결정 형태로 존재)
0.0	0.00	0.0002	-0.0001	0.00	0.000
10.0	0.00	0.004	0.0027	0.00	0.003
20.0	0.00	0.0070	0.0042	0.00	0.004
30.0	0000	0.0108	0.0056	0.00	0.006
40.0	0.00	0.0145	0.0074	0.00	0.007
50.0	000	0.0203	0.0103	0.00	0.008
60.0	0.01	0.0318	0.0143	-11068	0.017
70.0	0.02	0.0561	0.0240	-11053	0.077
80.0	4.65	0.0976	0.0746	-11.06	1.063
90.0	31.21	0.2319	0.3236	-5092	40829

Claims

산성 성분 및 염기성 성분을 포함하는 발포성 조성물이며, 상기 산성 성분은 공-결정 형태로 존재하고, 상기 공-결정은 VX-950:4-히드록시벤조산의 공-결정, 프테로스틸벤:글루타르산의 공-결정, 프테로스틸벤:카페인의 공-결정, 프테로스틸벤:카바마제핀의 공-결정 또는 프티로스틸벤:피페라진의 공-결정은 아닌, 발포성 조성물.
산성 성분 및 염기성 성분을 포함하는 발포성 조성물이며, 상기 산성 성분은 공-결정 형태로 존재하고, 상기 발포성 조성물: 활성원료의약품, 살균제, 세정제, 영양 성분, 농약 성분 및 동물 건강 약제에서 선택된 하나 이상을 포함하며 옵션으로 하나 이상의 부형제를 포함하는 발포성 조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 발포성 조성물의 상기 공-결정을 형성하는 상기 산성 성분은: 유기산, 유기산염, 유기 무수물, 무기산, 무기산염 및 이들의 하나 이상의 혼합물에서 선택되는 발포성 조성물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 산성 성분은 카르복시산인 발포성 조성물.
청구항 4에 있어서,
상기 카르복시산은: 포름산, 프로피온산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 옥살산, 붕산, 술팜산 및 유사 술폰산, 그리고 글루타르산에서 선택되는 발포성 조성물.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 염기성 성분은: 탄산염, 중탄산염 및 세스퀴탄산염에서 선택되는 발포성 조성물.
청구항 6에 있어서,
상기 염기성 성분은 암모늄염, 알칼리 금속염 또는 알칼린 토류염의 형태의 탄산염, 중탄산염 및 세스퀴탄산염 중 하나 이상인 발포성 조성물.
청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 발포성 조성물의 상기 공-결정의 공-형성제는: 아스코르브산, 갈산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 시트르산, 글루탐산, 히스티딘, 우레아, 사카린, 글리신, 티로신, 바닐린 및 발린에서 선택되는 발포성 조성물.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 발포성 조성물의 상기 공-결정 및 상기 염기성 성분은 1:0.5 내지 1:10 몰비로 존재하는 발포성 조성물.
청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 청구항에 있어서,
상기 산성 성분은 발포성 조성물의 상기 공-결정 중량의 적어도 30%를 나타내는 발포성 조성물.
청구항 10에 있어서,
상기 발포성 조성물의 상기 공-결정은 상성 성분 및 산성의 공-형성제를 포함하며, 옵션으로 상기 산성 성분 및 상기 산성 공-형성제는 상기 공-결정 중량의 100%까지 구성하는 발포성 조성물.