KR20170070091A - 면역 자극인자를 이용한 암의 치료 - Google Patents

면역 자극인자를 이용한 암의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대상체에서 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 면역 자극인자를 포함한 조성물 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 2종의 면역 자극인자의 조합이 치료를 위하여 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 조합은, 알파 티모신 펩티드 및 추가의 면역 자극인자, 및/또는 임의로 하나 이상 추가 항암제를 포함한다.

Description

면역 자극인자를 이용한 암의 치료{TREATMENT OF CANCER WITH IMMUNE STIMULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 10월 21일 출원된 미국 가특허 출원 시리즈 번호 62/066,862, 및 2015년 9월 8일 출원된 미국 가특허 출원 시리즈 번호 62/215,433의 우선권 및 이점을 주장하고, 이들 각각은 모든 목적으로 참고로 편입된다.
기술 분야
본 발명은 암, 예컨대 흑색종, 또는 이의 전이의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
많은 약물 또는 약물 후보는, 일부 소분자 화합물을 포함하는, 다양한 암의 치료를 위해 개발되어 왔다. 그러나, 많은 암에 대한 현대 치료는 암의 특이적 서브셋을 가진 환자에서 매우 유효하지 않거나, 또는 상기 환자에서 또는 일반적으로 너무 독성이다.
피부 암은 미국에서 암의 가장 통상적인 형태이다. 2007년에, 미국 암 학회는 대략 8,110 사망이 흑색종에서 발생할 것이고 흑색종의 또 다른 59,940 사례는 이 나라에서 진단될 것으로 예상된다.
흑색종은 장 및 눈 (포도막 흑색종)에서 뿐만 아니라 피부에서 우세하게 발견되는 멜라닌세포의 악성 종양이다. 이는 피부 암의 더 드문 유형이지만 대다수의 피부 암 관련된 사망을 유발한다.
현재 이용가능한 치료는 종양의 외과 제거; 보조제 치료; 화학- 및 면역요법, 또는 방사선 요법을 포함한다. 특정한 위험 중에 1차 흑색종 종양의 전이가 있다. 그러나, 흑색종의 개선된 치료를 위하여 당해 기술에서 필요성이 남아 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 대상체에서 암 또는 암의 조합 치료의 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 상기 포유동물은 인간이다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체에 제1 면역 자극인자 및 제2 면역 자극인자의 치료적 유효량을 포함한 조성물 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 면역 자극인자는 알파 티모신 펩티드이다. 일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 IL-2, 인터페론-α, 또는 IRX-2 이외의 화합물이다. 일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 특이적 면역자극제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 비-특이적 면역자극제를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 패혈증 치료에 유효한 면역자극제이다. 일부 구현예에서, 면역자극제는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제 및/또는 인터류킨-7 (IL-7)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 추가로 추가의 항암제를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 항암제는 화학치료제이다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 상기 대상체에 약 0.01-1000 mg/일의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 GM-CSF를 포함하고, GM-CSF의 투여량은 약 10 내지 500 mcg/m2, 예컨대 약 125 내지 약 250 10 내지 500 mcg/m2 이다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1을 억제하는 제제, 예컨대 PD-1에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1을 위한 리간드를 억제하는 제제, 예컨대 PD-1을 위한 리간드에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제의 투여량은 약 0.1 내지 10 mg/kg, 예컨대 약 1- 5 mg/kg, 또는 약 2-3 mg/kg이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-L1 항체이고, 투여량은 약 15-20 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 매 2, 3, 또는 4 주 1200mg 균일 용량으로 사용된다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 IL-2가 아닌 인터류킨을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 인터류킨은 IL-7이다. 일부 구현예에서, IL-7의 투여량은 약 0.1 내지 100 mcg/kg, 예컨대 약 1 내지 50 mcg/kg, 또는 약 3 내지 30 mcg/kg이다.
일부 구현예에서, 알파 티모신 펩티드는 약 0.1 내지 100 mg/일, 예컨대 약 0.5-50 mg/일, 또는 약 0.1-10 mg/일의 범위내 투여량으로 치료의 적어도 일부 동안 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 알파 티모신 펩티드는 티모신 알파 1 (TA1)이다.
일부 구현예에서, 방법은 약 1-10 일의 기간 동안 매일 TA1의 투여, 그 다음 약 1-5 일의 TA1의 비-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, TA1은 약 3-5 일 동안 매일 투여되고, 그 다음 TA1은 약 2-4 일 동안 비-투여된다. 일부 구현예에서, TA1은 약 4 일 동안 매일 투여되고, 그 다음 TA1은 약 3 일 동안 비-투여된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 키나아제 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키나아제 억제제는 소라페닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 키나아제 억제제는 약 10-200 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 추가로 항신생물성 열충격 세포자멸사 활성제 (HSAA) 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, HSAA는 STA-4783 (엘레스클로몰)을 포함한다. 일부 구현예에서, HSAA는 약 0.01-100 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 추가로 세포독성 T 림프구-관련 항원 4 (CTLA4)의 억제제, 예컨대 CTLA4에 대한 항체 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4 항체는 9H10, MDC010, 1F4, BNI3, Q01, A01, M08, 1B8, WKH203, ab9984, ab13486, 이필리무맙, 틸실리무맙 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4 항체는 약 0.001-50 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 추가로 알킬화 항신생물제 (AlkAA) 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬화 항신생물제 (AlkAA)는 다카바진 (DTIC)을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬화 항신생물제 (AlkAA)는 약 700-1300 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 다카바진 (DTIC) 또는 시스플라틴이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다.
본 발명은 또한 면역 자극인자의 치료적 유효량을 포함한 조성물 투여를 포함한 대상체에서 암 또는 이의 전이의 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 면역 자극인자는 패혈증 치료에 유효하다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일부 구현예에서, 패혈증 치료에 유효한 면역자극제는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제 및/또는 인터류킨-7 (IL-7), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 추가로 추가의 항암제를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 알파 티모신 펩티드이다. 일부 구현예에서, 알파 티모신 펩티드는 티모신 알파 1 (TA1)이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 다카바진 (DTIC) 또는 시스플라틴이다.
본 발명은 또한 암 치료에 대한 인간 대상체의 반응성 측정 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 방법은 인간 대상체로부터 생물학적 샘플내 하나 이상의 바이오마커의 활성 수준 측정을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 IL-1β, IL-4, IL-6, 및 IL-10로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암 치료는 본원에 기술된 방법에 따른다.
일부 구현예에서, IL-1β 활성의 정상 수준은 인간 대상체가 치료에 반응성인 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, IL-4 활성의 정상 수준보다 낮은 수준은 인간 대상체가 치료에 반응성인 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, IL-6 활성의 정상 수준보다 높은 수준은 인간 대상체가 치료에 반응성인 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, IL-10 활성의 정상 수준보다 높은 수준은 인간 대상체가 치료에 반응성인 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 인간 대상체에서 암의 치료를 위한 투여량 또는 레지멘 측정 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 방법은 치료받는 인간 대상체로부터 생물학적 샘플내 하나 이상의 바이오마커의 활성 수준 측정을 포함한다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 IL-1β, IL-4, IL-6, 및 IL-10로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 치료 이후 IL-1β 활성의 감소된 수준은 치료가 유효함을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료 이후 IL-1β 활성의 변함없는 또는 증가된 수준은 치료가 유효하지 않음을 나타낸다. 치료의 투여량 또는 레지멘은 따라서 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 이후 IL-4 활성의 증가된 수준은 인간 대상체가 치료에 반응성임을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료 이후 IL-4 활성의 변함없는 또는 감소된 수준은 치료가 유효하지 않음을 나타낸다. 치료의 투여량 또는 레지멘은 따라서 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 이후 IL-6 활성의 감소된 수준은 치료가 유효함을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료 이후 IL-6 활성의 변함없는 또는 증가된 수준은 치료가 유효하지 않음을 나타낸다. 치료의 투여량 또는 레지멘은 따라서 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 이후 IL-10 활성의 감소된 수준은 치료가 유효함을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료 이후 IL-10 활성의 변함없는 또는 증가된 수준은 치료가 유효하지 않음을 나타낸다. 치료의 투여량 또는 레지멘은 따라서 변형될 수 있다.
도 1a는 종양 접종후 종양 체적에 의해 지시된 바와 같이 B16F10 뮤린 흑색종 모델의 치료에서 시스플라틴의 항종양 효과를 도시한다.
도 1b는 비히클 또는 시스플라틴으로 처리된 종양 접종후 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 마우스의 체중 변화를 도시한다.
도 2는 티모신의 항종양 활성을 도시한다. B16F10 유도된 종양을 갖는 동물은 ZADAXINTM (티말파신)으로 처리되었다. 시험된 모든 용량에서, 동물은 비히클 치료된 그룹과 비교하여 감소된 종양 성장을 나타냈다.
도 3은 몇 개의 상이한 용량에서 티모신의 항종양 활성을 도시한다. 모든 시험된 용량에서, 티모신은 비히클 치료된 그룹과 비교하여 통계적으로 유의미한 감소된 종양 성장을 제공하였다.
도 4a는 티모신으로 처리된 C57BL/6 마우스 중 피하 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-1β의 평가를 도시한다. ZADAXINTM (티말파신)은 0.02, 0.06, 0.2, 0.3, 2, 또는 6 mg/kg 10 μL/g으로 6 일 동안 1일 2회 피하로 마우스에 투여되었다. IL-1 β 수준은 투여의 시작 이후 D4 및 D7에서 비히클 치료된 그룹에 비교하여 ZADAXINTM (티말파신) 치료된 그룹에서 더 낮았다.
도 4b는 티모신으로 처리된 C57BL/6 마우스 중 피하 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-4의 평가를 도시한다. ZADAXINTM (티말파신)은 0.02, 0.06, 0.2, 0.3, 2, 또는 6 mg/kg 10 μL/g으로 6 일 동안 1일 2회 피하로 마우스에 투여되었다. IL-4 수준은 투여의 시작 이후 D4 및 D7에서 비히클 치료된 그룹에 비교하여 ZADAXINTM (티말파신) 치료된 그룹에서 더 높았다.
도 4c는 티모신으로 처리된 C57BL/6 마우스 중 피하 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-6의 평가를 도시한다. ZADAXINTM (티말파신)은 0.02, 0.06, 0.2, 0.3, 2, 또는 6 mg/kg 10 μL/g으로 6 일 동안 1일 2회 피하로 마우스에 투여되었다. IL-6 수준은 투여의 시작 이후 D4 및 D7에서 비히클 치료된 그룹에 비교하여 ZADAXINTM (티말파신) 치료된 그룹에서 더 낮았다.
도 4d는 티모신으로 처리된 C57BL/6 마우스 중 피하 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-10의 평가를 도시한다. ZADAXINTM (티말파신)은 0.02, 0.06, 0.2, 0.3, 2, 또는 6 mg/kg 10 μL/g으로 6 일 동안 1일 2회 피하로 마우스에 투여되었다. IL-10 수준은 투여의 시작 이후 D4 및 D7에서 비히클 치료된 그룹에 비교하여 ZADAXINTM (티말파신) 치료된 그룹에서 더 낮았다.
도 4e는 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IFN-감마의 평가를 도시한다.
도 4f는 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-1β의 평가를 도시한다.
도 4g는 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-4의 평가를 도시한다.
도 4h는 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-5의 평가를 도시한다.
도 4i는 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-6의 평가를 도시한다.
도 4j는 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-10의 평가를 도시한다.
도 4k는 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 IL-12의 평가를 도시한다.
도 4l은 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 TNF-α의 평가를 도시한다.
도 5는 B16F10 마우스 폐 전이성 흑색종 모델 및 실험 설계를 도시한다. B16F10 흑색종 세포는 제0일에서 마우스에 예방접종되었다.
도 6a는 비히클, 티모신 단독, 항-PD-1 단독, 티모신 플러스 항-PD-1, 또는 사이클로포스파미드로 처리된 마우스에서 제16일에 폐 전이의 그룹 분포를 도시한다.
도 6b는 비히클, 티모신 단독, 항-PD-1 단독, 티모신 플러스 항-PD-1, 또는 사이클로포스파미드로 처리된 B16MET 마우스에서 제1일부터 퍼센트 그룹 평균 체중 변화를 도시한다.
도 7a는 상이한 용량에서 비히클, 티모신 단독, 항-PD-1 단독, 티모신 플러스 항-PD-1, 또는 사이클로포스파미드로 처리된 마우스에서 제15일에 폐 전이의 그룹 분포를 도시한다.
도 7b는 상이한 용량에서 비히클, 티모신 단독, 항-PD-1 단독, 티모신 플러스 항-PD-1, 또는 사이클로포스파미드를 이용한 치료 이후 B16F10 마우스 폐 전이성 흑색종 모델에서 IL-1α를 도시한다.
도 7c는 비히클, 티모신 단독, 항-PD-1 단독, 티모신 플러스 항-PD-1, 또는 사이클로포스파미드로 처리된 B16F10 마우스에서 제1일부터 퍼센트 그룹 평균 체중 변화를 도시한다.
도 8은 비히클, 티모신 단독, 항-PD-1 단독, 티모신 플러스(plus) 항-PD-1, 또는 사이클로포스파미드로 처리된 종양 접종후 제13일에서 상이한 그룹의 폐 전이 병소를 도시한다.
본 발명은 대상체에서 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종 또는 이의 전이이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에 적어도 하나의 면역자극제를 포함한 조성물 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어, 질환 치유 또는 암의 퇴행 유발의 정도로, 작을 수 있는, 천천히 성장할 수 있는, 국재화될 수 있는 및/또는 비공격성일 수 있는 초기 신조직형성을 포함하는 초기 단계 암의 치료에서, 뿐만 아니라, 예를 들어, 질환의 진행을 느리게 하기 위해, 전이를 감소시키기 위해 또는 환자의 생존을 증가시키기 위해, 진행 및/또는 전이성 및/또는 공격성 신조직형성을 포함하는 중간 단계의 치료에서 그리고 후기 단계 암의 치료에서 적용될 수 있다. 유사하게, 조합은 낮은 등급 암, 중간 등급 암 및 또는 높은 등급 암의 치료에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 무통성 암, 국소로 반복되는, 원격 반복되는 및/또는 난치의 암 (즉 치료에 반응하지 않는 암)을 포함하는 재발성 암, 전이성 암, 국소 진행 암 및 공격성 암의 치료에서 또한 사용될 수 있다. 따라서, "진행" 암은 국소 진행 암 및 전이성 암을 포함하고 환자의 명백한 질환을 지칭하고, 여기서 상기 명백한 질환은 치료의 국부 양식, 예컨대 수술 또는 방사선요법에 의한 치유에 잘 받아들이지 않는다. 용어 "전이성 암"은 신체의 한 부분에서 또 다른 부분까지 확산된 암을 지칭한다. 진행 암은 또한 절제 불가능할 수 있다, 즉, 이들은 주위의 조직까지 확산되었고 수술로 제거될 수 없다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 또한 다중약물 내성 종양을 포함한 약물 내성 암의 치료에서 사용될 수 있다. 당해 기술에서 공지된 바와 같이, 화학요법에 대한 암 세포의 내성은 암의 관리에서 중심 문제 중 하나이다.
당해 분야의 숙련가는 많은 이들 카테고리가 중첩할 수 있음을 인식할 것이고, 예를 들어, 공격성 암은 전형적으로 또한 전이성이다. "공격성 암"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 빠르게 성장하는 암을 지칭한다. 당해 분야의 숙련가는 일부 암, 예컨대 유방암 또는 전립선암에 대하여 용어 "공격성 암"이 주어진 암에 대하여 재발 시간의 범위의 대략 조기 3분의 2 내에 재발한 진행 암을 지칭할 것을 인식할 것이고, 반면에 다른 유형의 암에 대하여, 거의 모든 사례는 공격성인 것으로 고려되는 빠르게 성장하는 암을 나타낸다. 용어는 따라서 특정 암 유형의 하위 섹션을 포함할 수 있거나 또는 다른 암 유형의 모두를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료받는 암은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: AIDS-관련된 암, 부신피질암, 항문암, 방광암, 장암, 뇌 및 중추신경계암, 유방암, 카르시노이드암, 자궁경부암, 연골육종, 융모막암종, 결장직장암, 내분비암, 자궁내막암, 유잉 육종, 안암, 위암, 위장암, 비뇨생식암, 신경아교종, 부인과암, 두경부암, 간세포암, 호지킨 질환, 하인두암, 소도세포암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암 (예를 들면, 비소세포 폐암), 림프종, 흑색종, 기저 세포 암종, 중피종, 골수종, 비인두암, 신경교세포종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 골육종, 난소암, 췌장암, 뇌하수체암, 신장 세포 암종, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피부암, 편평상피 세포 암종, 위암, 고환암, 가슴샘암, 갑상선암, 이행 세포 암, 융모성암, 자궁암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 윌름스암, 및 백혈병.
본 발명의 방법에 따라, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 및 이의 변형어구는 질환 또는 병태를 갖는 것으로 의심되거나 이를 가질 위험에 처한 임의의 대상체를 포함한다. 적합한 대상체(또는 환자)는 연구 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그), 농장 동물 및 가정용 동물 또는 애완 동물(예를 들어, 고양이, 개)과 같은 포유동물을 포함한다. 비-인간 영장류 및 바람직하게 인간 환자가 포함된다. "위험에 처한" 대상체는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나 가질 수 없고 본원에 기재된 진단학적 또는 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타낼 수 없다. "위험에 처한"은 대상체가 하나 이상의 소위 위험 요소를 갖는 것임을 지칭하고 이는 본원에 기재된 병태의 발병과 서로 관련이 없는 측정가능한 파라미터이고 이는 본원에 기재되어 있다. 이들 위험 요소들 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 요소(들) 없이 대상체보다 본원에 기재된 병태가 발병할 보다 높은 가능성을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 흑색종을 갖는 것으로서 진단된 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 흑색종을 갖는 것으로 의심되는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 고위험의 발병 흑색종을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 전이가 있는 흑색종 환자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 고위험의 전이가 있는 흑색종 환자이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 흑색종의 치료에서 사용된다. 일부 구현예에서, 흑색종은 악성 흑자, 악성 흑자 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 점막 흑색종, 결절성 흑색종, 폴립형 흑색종, 결합조직형성 흑색종, 무색소성 흑색종, 소프트-조직 흑색종, 작은 모반-유사 세포가 있는 흑색종, 스피츠 모반의 특징이 있는 흑색종, 포도막 흑색종, 또는 이들의 조합 중 하나이다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 단계 0, I, II, III 또는 IV, 또는 이의 각 세분에서 흑색종을 갖는다. 특정 구현예에서, 치료받는 흑색종은 악성 전이성 흑색종이다. 특정 구현예에서, 치료받는 흑색종은 단계 I, 단계 II, 단계 III 또는 단계 IV이다. 다른 구현예에서, 치료받는 흑색종은 단계 M1a, M1b 또는 M1c 흑색종이다. 상세한 단계화 정보에 대하여, 다음을 참고한다: Balch et al. (2001, "Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma". J Clin Oncol 19 (16): 3635-48. PMID 11504745)에 기재된 바와 같이 비오티닐화 및 스트렙타비딘 결합에 의해 측정할 수 있다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 흑색종의 하나 이상의 초기 징후, 예컨대 경시적으로, 가려움, 궤양 또는 출혈을 진전시키는, 비대칭, 불규칙한 경계, 얼룩덜룩한 색상, 약 6mm 초과의 직경을 비제한적으로 포함하는, 현존하는 몰의 형상 또는 색상에 대한 변화를 갖는다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 결절성 흑색종을 갖고, 초기 징후는, 비제한으로, 피부 표면위로 상승된, 단단한 감촉, 및 계속되는 성장의 피부상 어디에서도 새로운 혹의 외관을 포함한다.
전이, 또는 전이성 질환은 한 장기에서 또 다른 장기로 암의 확대이다. 일부 암 세포는 림프 및/또는 혈관의 벽을 침투하는 능력을 획득하고, 그 후 이들은 신체내 다른 부위 및 조직에 혈류를 통해 순환할 수 있다. 종양 세포가 또 다른 부위에 멈춘 후, 이들은 혈관 또는 벽을 재-침투하고 계속 번식하여, 결국 또 다른 임상적으로 검출가능한 종양을 형성한다.
일부 구현예에서, 흑색종은 악성 전이성 흑색종이다. 일부 구현예에서, 전이성 흑색종은, 비제한적으로, 식욕 상실, 메스꺼움, 구토 및 피로를 포함하는, 환자의 비특이적 방종양성 증상을 유발한다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 뇌 전이를 갖는다. 일부 구현예에서, 흑색종은 간, 뼈, 복부 및/또는 원격부 림프절까지 확산된다.
일부 구현예에서, 치료받는 대상체는 고위험의 발병 흑색종을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 인간 대상체는 백인이다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 UV 광에 대한 광범위한 노출이 있는 양지 기후에서 생활하고 있다. 일부 구현예에서, 치료받는 대상체는 흑색종에 대한 인간의 민감성을 증가시키는 하나 이상의 유전적 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 유전적 돌연변이는 BRAF, MC1R, CDKN2A, CDK4, 뉴클레오티드 절개 치유 (NER) 효소 (색소성 건피증, XP로도 알려짐), 다중 종양 억제제 1 (MTS1), 및/또는 MDM2에서이다.
흑색종의 진단 방법은, 예컨대 [Wurmand Soyer (October 2010, "Scanning for melanoma". Australian Prescriber (33): 150-5)]에 기재된 것들에서 잘 알려져 있으며, 이는 그 전체가 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 진단은 가상 시험에 따른다. 일부 구현예에서, 진단은 X-선, CT 스캔, MRIs, PET 및 PET/CTs, 초음파, LDH 시험 및/또는 광음향 검출에 따른다.
흑색종이 진단된 이후, 추가 시험은 암 세포가 신체의 다른 부위에 또는 피부내에 확대하였는지를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 시험은 비제한적으로, 물리적 검사 및 이력, 림프절 맵핑 및 감시 림프절 생검, CT 스캔, PET 스캔, MRI, 및 혈액 화학 연구를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 임상 결과를 포함하는 이롭거나 요망되는 결과를 수득하기 위한 방법을 지칭하고 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정가능한 마커에서 심지어 최소 변화 또는 개선을 포함할 수 있다. 치료는 일반적으로 병태, 질환, 장애, 손상 또는 부상 중 적어도 하나의 증상을 감소시키는데 효과적이다. 임상 개선의 예시적 마커는 당업자에게 자명할 것이다. 이의 예는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 상기 질환으로부터 비롯된 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것, 질환 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것(예를 들어, 질환을 예방하거나 이의 악화를 지연시키는 것), 질환의 진행을 지연시키거나 서행시키는 것, 질환 상태를 완화시키는 것, 질환을 치료하기 위해 요구되는 하나 이상의 다른 약물의 복용을 감소시키는 것 및/또는 삶의 질을 증가시키는 것 등.
"예방", "예방학적 치료" 또는 "예방적 치료"는 하나 이상의 증상 및/또는 이들의 근본 원인의 발생 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태가 발병하기 쉬운(예를 들어, 유전학적 성향, 환경 요인, 소인성 질환 또는 장애 등의 결과로서 보다 고위험에 처한) 대상체에서 질환 또는 병태의 예방을 지칭한다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체에 적어도 하나의 면역 자극인자를 포함한 치료적 유효량 및/또는 예방적 유효량의 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 임의로 유의적인 음성 효과 또는 부작용 없이 병태를 치료하거나 손상 또는 부상을 감소시키거나 예방하기 위해 요구되는 하나 이상의 제제의 수준 또는 양을 지칭한다. "예방학적 유효량"은 질환 또는 병태에 민감성이고/이거나 발병할 수 있는 대상체에게 투여되는 경우 향후 질환 또는 병태의 중증도를 예방하거나 감소시키기에 충분한 제제의 양을 지칭한다.
면역 자극인자, 또는 면역자극제로도 알려진, 면역 자극인자는 면역계를 자극하는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 면역 자극인자는 활성화를 유도할 수 있거나 또는 면역계의 하나 이상의 양성 조절물질의 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 면역 자극인자는 불활성화를 유도할 수 있거나 또는 면역계의 하나 이상의 음성 조절물질의 활성을 감소시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 활성은 유전자 카피 수, mRNA 전사 속도, mRNA 존재비, mRNA 안정성, 단백질 번역 속도, 단백질 안정성, 단백질 변형, 단백질 활성, 단백질 복합체 활성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 게놈 DNA 수준, 전사 수준, 전사 후 수준, 번역 수준, 번역후 수준에서 소정의 표적의 활성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 비-특이적 면역 자극제일 수 있다. 특이적 면역 자극인자는 면역 반응에서 항원 특이성을 제공하는 물질, 예컨대 백신 또는 항원이다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 비-특이적 면역자극제일 수 있다. 비-특이적 면역자극제는 항원 특이성 없이 면역계의 성분, 예컨대 보조제를 자극하기 위해 또는 다른 항원의 면역 반응을 늘리기 위해 항원 특이성과 무관하게 작용한다. 본 발명의 방법에서 사용되는 면역 자극인자는 재조합성, 합성, 천연 제제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역자극제는 패혈증 치료에서 유효하다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역자극제는 티모신 펩티드 (티모신)이다. 티모신은 작은 단백질이고 많은 동물 조직에서 존재한다. 티모신은 가슴샘에서 본래 단리되었지만, 대부분은 많은 다른 조직에서 존재하는 것으로 현재 공지된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 티모신은 티모신 α, 티모신 β, 티모신 γ, 및 이들의 기능성 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, 티모신은 티모신 알파 (또는 알파 티모신)이다. 특정 구현예에서, 티모신은 프로티모신 알파 (PTMA)이다. 특정 구현예에서, 티모신은 티모신 알파 1 (티모신 알파-1로도 알려진, "TA1", 티모신 a-1, 티모신 α-1, 또는 알파 티모신) 및 TA1에 구조적 상동성을 갖는 기능성 변이체이다. 일부 구현예에서, TA1 은 하기 아미노산 서열을 갖는 펩티드이다: (N-아세틸)-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH (서열 번호: 1). TA1의 아미노산 서열은 미국 특허 4,079,137에 개시되고, 이의 개시내용은 이로써 참고로 편입된다. TA1은 아세틸화된 N-말단, 및 약 3108의 분자량을 갖는 비-당화된 28-아미노산 펩티드이다. 일부 구현예에서, TA1의 합성 버전이 사용된다. 일부 구현예에서, TA1의 합성 버전은 상표명 ZADAXIN (티말파신)으로 특정 국가에서 상업적으로 이용가능하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 TA1은 또한 서열 번호: 1로부터 유도된 기능성 변이체 또는 단편을 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극인자는 티모신 알파 1 (TA1)이다. 알파 티모신 펩티드는 천연 발생 TA1 뿐만 아니라 천연 발생 TA1의 아미노산 서열, 이에 실질적으로 유사한 아미노산 서열, 또는 이들의 단축된 서열 형태를 갖는 합성 TA1 또는 재조합성 TA1을 포함하는 티모신 알파 1 (TA1) 펩티드, 및 TA1의 것에 실질적으로 유사한 생물활성을 보유한 치환된, 결실된, 신장된, 대체된, 또는 달리 변형된 서열을 갖는 이의 생물학적 활성 유사체, 예를 들면, TA1로서 실질적으로 동일한 활성을 갖는 실질적으로 동일한 방식으로 기능하도록 TA1을 이용한 충분한 아미노산 상동성을 갖는 TA1 유도된 펩티드를 포함한다. 알파 티모신 펩티드의 적합한 투여량은 약 0.001-10 mg/kg/일의 범위내일 수 있다. 일부 구현예에서, TA1은 하기에서 개시된 아미노산 서열을 갖는다: 미국 특허 제4,079,137호 (이의 개시내용이 참조로서 편입됨). 티모신 분획 5 (TF5)로부터 초기에 단리된 TA1은 서열분석 및 화학적으로 합성된다. TA1은 3108의 분자량을 갖는 28 아미노산 펩티드이다.
일부 구현예에서, 알파 티모신 펩티드의 유효한 양은 약 0.01-20 mg의 TA1, 약 1-10 mg의 TA1, 약 2-10 mg의 TA1, 약 2-7 mg의 TA1, 또는 약 3-6.5 mg의 TA1에 상응하는 범위내 투여량 단위일 수 있는 양이고, 약 1.6, 3.2 또는 6.4 mg의 TA1, 또는 약 3.2 또는 6.4 mg의 TA1을 포함할 수 있다. 투여량 단위는 1회/일, 또는 복수회/일 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, TA1은 약 0.5-10 mg/일의 범위내 투여량으로 대상체에 투여된다. 특정 구현예에서, TA1 투여량은 약 1.5-7 mg/일의 범위내, 또는 약 1.6-6.4 mg/일의 범위내이다. 특정 구현예에서, TA1 투여량은 약 1.7-10 mg/일의 범위내, 약 1.7-7 mg/일의 범위내, 또는 약 3-7 mg/일의 범위내이다. 일부 구현예에서, 유효한 투여량은 약 1.6, 3.2 또는 6.4 mg/일을 포함한다. 일부 구현예에서, TA1은 약 0.01 내지 약 6 mg/kg의 투여량으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, TA1은 대상체에 1회/일, 2회/일, 3회/일, 4회/일, 또는 초과 투여된다. 일부 구현예에서, TA1은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 면역 자극인자와 함께 대상체에 투여된다.
TA1 펩티드는 천연 발생 TA1 뿐만 아니라 천연 발생 TA1의 아미노산 서열, 이에 실질적으로 유사한 아미노산 서열, 또는 이들의 단축된 서열 형태를 갖는 합성 TA1 또는 재조합성 TA1, 및 TA1의 것에 실질적으로 유사한 생물활성을 보유한 치환된, 결실된, 신장된, 대체된, 또는 달리 변형된 서열을 갖는 이의 생물학적 활성 유사체, 예를 들면, TA1로서 실질적으로 동일한 활성을 갖는 실질적으로 동일한 방식으로 기능하도록 TA1을 이용한 충분한 아미노산 상동성을 갖는 TA1 유도된 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 티모신의 적합한 투여량은 하기의 범위 내일 수 있다: 약 0.001-10 mg/kg/일, 예컨대 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0 이상 mg/kg/일. 일부 구현예에서, TA1은 하기에서 개시된 아미노산 서열을 갖는다: 미국 특허 제4,079,137호 (이의 개시내용이 참조로서 편입됨).
티모신 분획 5 (TF5)로부터 초기에 단리된 TA1은 서열분석 및 화학적으로 합성된다. TA1은 3108의 분자량을 갖는 28 아미노산 펩티드이다. 용어 TA1은 또한 TA1, 천연 발생, 합성 또는 재조합성 티모신의 기능성 변이체 및 기능성 단편을 포함한다. TA1은 소 가슴샘으로부터 본래 단리되었고, 여기에서 흉선제거된 동물 모델에서 "면역 기능"을 재구성하기 위해 보여졌다. 일부 구현예에서, 티모신은 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함한다 (여기에서 아실화된, 예를 들면, 아세틸화된, N-말단은 선택적이다). 일부 구현예에서, 티모신은 TA1에 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 포함하고, TA1의 면역조절 활성을 유지한다. 실질적으로 유사한 서열은 TA1에 관하여, 예를 들어, 약 1 내지 약 10 아미노산 결실, 삽입, 및/또는 치환을 (집합적으로) 가질 수 있다. 예를 들어, 티모신은 TA1에 관하여 약 1 내지 약 5 (예를 들면, 1, 2, 또는 3) 아미노산 삽입, 결실, 및/또는 치환을 (집합적으로) 가질 수 있다.
따라서, 티모신은, 예를 들어, TA1에 관하여 1 내지 약 10 아미노산, 또는 약 1 내지 5 아미노산, 또는 1, 2 또는 3 아미노산의 결실을 갖는 단축된 TA1 서열을 포함할 수 있다. 펩티드의 면역조절 활성이 실질적으로 유지되는 한, 상기 결실은 N- 또는 C-말단, 및/또는 내부일 수 있다. 대안적으로, 또는 또한, 실질적으로 유사한 서열은 TA1에 관하여 약 1 내지 약 5 아미노산 삽입 (예를 들면, 1, 2, 또는 3 아미노산 삽입)을 가질 수 있고, 여기에서 TA1의 면역조절 활성은 실질적으로 유지된다. 대안적으로, 또는 또한, 실질적으로 유사한 서열은 1 내지 약 10 아미노산 치환을 가질 수 있고, 여기에서 면역조절 활성은 실질적으로 유지된다. 예를 들어, 실질적으로 유사한 서열은, 보존적 및 비-보존적 치환을 포함할 수 있는, 1 내지 약 5, 또는 1, 2, 또는 3 아미노산 치환을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 치환은 보존적이다. 일반적으로, 보존적 치환은 (예를 들면, 극성, 무극성, 또는 하전된) 화학적으로 유사한 아미노산의 치환을 포함한다. 치환된 아미노산은 표준 20 아미노산으로부터 선택될 수 있거나 또는 비-표준 아미노산 (예를 들면, 보존된 비-표준 아미노산)일 수 있다.
일부 구현예에서, 티모신은 TA1의 면역조절 활성을 유지하면서 서열 번호:1에 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 티모신은 서열 번호:1에 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 티모신은 서열 번호:1에 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, N-말단은, 예를 들어, C1-10 또는 C1-C7 아실 또는 알킬기로, 선택적으로 아실화 (예를 들면, 아세틸화) 또는 알킬화될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 기재된 실질적으로 유사한 및 상동성 펩티드는 TA1에 비하여 적어도 약 50%, 70%, 80%, 90%, 또는 약 100%의 수준에서 기능할 수 있다 (서열 번호:1).
티모신은 합성으로, 예를 들어, 고형 상 합성으로 제조될 수 있거나, 또는 공지된 기술에 의해 재조합으로 제조될 수 있고 정제될 수 있다. 티모신은 또한, 동결건조된 형태로 제공될 수 있으며, 투여 전에 멸균(예를 들면, 수성) 희석액으로 재구성될 수 있다. 티모신의 제형은 피하 주사, 또는 다른 유효한 경로로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 티모신은 순환에서 이의 반감기를 증가시키도록 페길화된다. 치료적 단백질의 반감기 증가를 위한 상기 전략은 잘 알려져 있다.
티모신은 염증성 및 타고난 면역 반응에서 역할을 한다고 여겨지고, 포유동물에서 비자기로부터 자기의 식별력을 용이하게 한다고 여겨진다. 티모신에 의한 PAMP (병원체-관련된 분자 패턴) 리간드의 활성화는 공통자극 분자, 전-염증 시토카인, 산화질소, 및 에이코사노이드의 발현을 초래하는 세포내 신호 형질도입 경로의 자극으로 이어진다. 티모신은, 예를 들어, 수지상 세포, T 세포, B 세포, 및 NK 세포에 영향을 미칠 수 있다.
일부 구현예에서, TA1은 제2 면역 자극인자와 조합된다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 패혈증 치료에 유효한 면역 자극인자이다. 일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 GM-CSF, 인터페론 (예를 들면, 인터페론-γ), 인터류킨 7, 인터류킨 15, 또는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 패혈증 치료에서 유효한 면역 자극인자는 대상체에서 T-세포 고갈을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 GM-CSF, 인터페론 (예를 들면, 인터페론-γ), 또는 인터류킨 7 또는 인터류킨 15의 활성을 증가시킬 수 있는 물질이며, 다음을 참고한다: Boomer ("The changing immune system in sepsis: Is individualized immuno-modulatory therapy the answer?", Virulence 5:1, 45-56; January 1, 2014), (이의 전체가 참고로 편입됨).
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 관문 단백질 (관문 억제제, 면역 관문 조절물질, 또는 CPM으로도 알려짐)에 대한 억제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 관문 단백질은 세포 공격으로부터 면역계를 유지하는 것이다. 관문 억제제는 관문 단백질의 유효성을 줄이도록 설계된다. 일부 구현예에서, 관문 단백질은, 비제한적으로, PD1, PDL1, CTLA4, KIR, IDO1, 4-1BB (CD137), OX40 (CD134), 및 LAG3을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 면역자극제는 대상체에서 비정상 면역 억제를 약화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 비정상 면역 억제는 면역계에서 면역 억제제의 비정상적으로 높은 활성 때문이다. 일부 구현예에서, 대상체에서 비정상적으로 높은 활성을 갖는 면역 억제제는 프로그램된 사멸 수용체 (PD-1), 프로그램된 사멸 리간드 (PD-L), B 및 T 림프구 감쇠기 (BTLA), 헤르페스바이러스 유입 매개체 (HVEM), 또는 시토카인 IL-10이다. 일부 구현예에서, 패혈증 치료에서 유효한 제2 면역자극인자는 저-염증성 단계 동안 패혈증 환자에서 비정상적으로 높은 활성을 갖는 면역 억제제의 억제제이며, 다음을 참고한다: Boomer ("The changing immune system in sepsis: Is individualized immuno-modulatory therapy the answer?", Virulence 5:1, 45-56; January 1, 2014) (모든 목적으로 이의 전체가 본원에서 참고로 편입됨). 일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 PD-1, PD-L, BTLA, HVEM 및/또는 IL-10의 억제제이다. 일부 구현예에서, 억제제는 DNA 수준, mRNA 수준, 및/또는 단백질 수준에서 PD-1, PD-L, BTLA, HVEM 및/또는 IL-10의 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD-1, PD-L, BTLA, HVEM 또는 IL-10에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD-1에 대한 항체, 예컨대 미국 특허 번호 8552154, 8741295, 8008449, 8460886 및 7029674, 또는 미국 특허 출원 공개 번호 20110171220, 20110271358, 20140044738 (본원에서 이들 각각은 전체적으로 참고로 편입된다)에 기재된 것이다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD 리간드에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD-1과 이의 리간드 사이의 상호작용을 억제한다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, PD-1 항체의 투여량은 약 0.1 내지 10 mg/kg, 예컨대 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 또는 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서, PD-1 항체의 투여량은 약 1-5 mg/kg, 또는 약 2-3 mg/kg이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "PD-1의 억제제"는 PD-1에 의해 매개된 신호전달 경로를 억제하는 화합물, 예컨대 PD-1 신호전달 경로에서 성분에 대한 억제제를 지칭한다. PD-1 신호전달 경로는 문헌 (Immunol Rev. 2009 May; 229(1): 114-125)에 기술되고, 이의 전체가 본원에 참고로 편입된다. 본원에서 사용된 바와 같이, PD-1 신호전달 경로에서 성분의 용어 "활성"은, 비제한적으로 유전자 활성, RNA 활성, 및 단백질 활성을 포함하는, 게놈 DNA 수준, 전사 수준, 후-전사 수준, 번역 수준, 번역후 수준에서 파라미터일 수 있다. 유전자 활성은 유전자 카피 수, 유전자 증폭수, 또는 프로모터 활성, 등일 수 있다. RNA 활성은 mRNA 존재비, 합성 속도, 및/또는 안정성, 등일 수 있다. 단백질 활성은 단백질 존재비, 합성 속도, 안정성, 효소 활성, 인산화 속도, 변형, 결합 활성, 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD-1의 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD-1용 리간드의 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD-1 억제제, 예컨대 항-PD-1 항체, 또는 PD-1용 리간드의 억제제 (PDL-1로도 알려짐), 예컨대 항-PDL-1 항체이다. 항체는 단클론성, 다클론성, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 시토카인이다. 일부 구현예에서, 시토카인은, 비제한적으로, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 종양 괴사 인자이다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자로서 시토카인은 콜로니-자극 인자 (CSF)이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 CSF는, 이들의 기능성 유도체 및 기능성 단편을 포함하는, 단리된, 합성, 또는 재조합성 CSF를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 CSF는 전장 콜로니 자극 인자 폴리펩티드, 이들의 기능성 단편, 및/또는 이들의 기능성 유도체를 포함한 물질을 지칭한다. 콜로니 자극 인자는 조혈 줄기 세포의 표면에 수용체 단백질을 결합하고, 그렇게 함으로써 혈액 세포의 특이적 종류, 예컨대 백색 혈액 세포에 세포 증식 및/또는 분화로 이어지는 세포내 신호전달 경로를 활성화하는 분비된 당단백질이다.
일부 구현예에서, CSF는 대상체에서 면역계를 자극시킬 수 있는 대식세포 콜로니-자극 인자 (예를 들면, CSF1, 또는 M-CSF), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자 (예를 들면, CSF2, GM-CSF로도 알려짐), 과립구 콜로니-자극 인자 (예를 들면, CSF3, GCSF로도 알려짐, 또는 G-CSF)의 폴리펩티드, 및/또는 이들의 유사체, 예컨대 프로메가포이에틴 또는 필그라스팀, 또는 이들의 기능성 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자로서 시토카인은 GM-CSF이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 GM-CSF는, 이들의 기능성 유도체 및 기능성 단편을 포함하는, 단리된, 합성, 또는 재조합성 GM-CSF를 지칭한다. 천연적으로, GM-CSF는 대식세포, T 세포, 비만 세포, NK 세포, 내피 세포 및 섬유아세포에 의해 분비될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 천연 GM-CSF, 예컨대 사르그라모스팀 및 몰그라모스팀의 약학적 유사체일 수 있다. 일부 구현예에서, GM-CSF는 동형이량체 또는 이종이량체의 형태이다. 일부 구현예에서, GM-CSF는 재조합성 기술 (예를 들면, 몰그라모스팀 또는 사르그라모스팀 (류킨으로도 알려짐))을 이용하여 제조된다.
일부 구현예에서, GM-CSF의 투여량은 약 1 내지 1000 mcg/m2, 예컨대 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mcg/m2 이다. 일부 구현예에서, GM-CSF의 투여량은 약 125 내지 약 250 mcg/m2 이다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자로서 시토카인은 인터페론이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 인터페론은, 이들의 기능성 유도체 및 기능성 단편을 포함한, 단리된, 합성, 또는 재조합성 인터페론을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 인터페론 (IFN)은 병원체, 예컨대 바이러스, 박테리아, 기생충 또는 종양 세포의 존재에 반응으로 숙주 세포에 의해 제조된 및 방출된 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 인터페론은 면역 세포를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 자연 살해 세포 및 대식세포를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 안티젠트(antigent)의 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 유형 I IFN, 유형 II IFN, 또는 유형 III IFN에 속한다. 일부 구현예에서, 유형 I IFN은 IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, 또는 IFN-ω이다. 일부 구현예에서, 유형 II IFN은 IFNFGR1 및 IFNGR2 쇄, 예컨대 IFN-γ로 이루어지는 IFNR에 결합한다. 일부 구현예에서, 유형 III IFN은 CRF2-4 및 IFNLLR1로 이루어지는 수용체 복합체를 통해 신호화한다. 일부 구현예에서, 본 출원의 인터페론은 MHC I의 활성 및/또는 MHC II 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 대상체에서 면역프로테아솜 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 세포독성 T 세포의 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 신호 변환체 및 전사 (STAT) 복합체의 활성제를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 야누스 키나아제-STAT (JAK-STAT) 신호전달 경로를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은, C3G/Rap1 경로를 통해 신호전달을 또한 조절하는 STAT5를 위한 핵 어댑터인, 어댑터 단백질 CRKL의 CRK 패밀리를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 유전자 전사를 유도하기 위해 p38 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAP 키나아제)를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 신호전달 경로를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 헬퍼 T 세포의 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 인터페론은 IFN- γ이다. 일부 구현예에서, 인터페론은 대식세포 및/또는 자연 살해 세포를 직접적으로 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 인터페론을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 인터페론은 폴리에틸렌 글리콜에 연결된다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자로서 시토카인은 종양 괴사 인자 (TNF)이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 TNF는, 이들의 기능성 유도체 및 기능성 단편을 포함한, 단리된, 합성, 또는 재조합성 TNF를 지칭한다. 일부 구현예에서, TNF는 활성화된 대식세포, CD4+ 림프구, NK 세포, 호중구, 비만 세포, 호산구, 또는 뉴런에 의해 생산될 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자로서 시토카인은 인터류킨이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 인터류킨은, 이들의 기능성 유도체 및 기능성 단편을 포함한, 단리된, 합성, 또는 재조합성 인터류킨을 지칭한다. 일부 구현예에서, 인터류킨은 헬퍼 CD4 T 림프구, 단핵구, 대식세포, 또는 내피 세포에 의해 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 인터류킨은 T 림프구, B 림프구, 및/또는 조혈 세포의 성장 및/또는 분화를 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 인터류킨 1, 인터류킨 3, 인터류킨 4, 인터류킨 5, 인터류킨 6, 인터류킨 7, 인터류킨 8, 인터류킨 9, 인터류킨 10, 인터류킨 11, 인터류킨 12, 인터류킨 13, 인터류킨 14, 인터류킨 15, 인터류킨 16, 또는 인터류킨 17을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 인터류킨은, 이들의 기능성 유도체 및 기능성 단편을 포함한, 모든 인터류킨 단리된, 합성, 또는 재조합성 인터류킨을 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 IL-7, IL-9 및/또는 IL-15를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 림프양 세포, 예컨대 B-세포 계통, T-세포 계통 및/또는 NK 세포용 성장 인자로서 작용할 수 있는 인터류킨을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 헬퍼 T 세포의 성장을 지지할 수 있는 인터류킨을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 세포성 면역 반응을 자극 및 유지시킬 수 있는 인터류킨을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 림프양 세포, 예컨대 B-세포 계통 및/또는 T-세포 계통의 증식을 자극시킬 수 있는 인터류킨을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 IL 수용체의 활성을 향상시킬 수 있는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, IL 수용체는 IL-7 수용체이다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 IL-7 및 IL-7 수용체의 상호작용을 향상시킬 수 있는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 인터류킨-7 수용체 알파를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는, 인터류킨-7 수용체 알파와 이종이량체를 형성하는, 공통의 감마 쇄 수용체를 포함한다. 일부 구현예에서, IL 수용체는 IL-9 수용체이다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 IL-9 및 IL-9 수용체의 상호작용을 향상시킬 수 있는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 인터류킨-9 수용체를 포함한다. 일부 구현예에서, IL 수용체는 IL-15 수용체이다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 IL-15 및 IL-15 수용체의 상호작용을 향상시킬 수 있는 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 인터류킨-15 수용체 베타 쇄 (CD122)을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 인터류킨-15 수용체 공통의 감마 쇄 (감마-C, CD132)을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 면역 자극인자는 인터류킨을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 인터류킨은 IL-7이다. 일부 구현예에서, IL-7의 투여량은 약 0.1 내지 100 mcg/kg, 예컨대 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mcg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여량은 약 1 내지 50 mcg/kg, 또는 약 3 내지 30 mcg/kg이다.
다른 면역 자극인자가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 백혈구 성장 인자로서 기능할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 과립구 (예를 들면, 호중구, 호산구, 및 호염기구) 및/또는 단핵구를 생산하기 위해 줄기 세포를 자극시킨다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 화학요법을 따라 호중구감소증을 예방할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 호중구 전구체 및 성숙한 호중구의 생존, 증식, 분화, 및/또는 기능을 자극시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 비제한적으로, 야누스 키나아제 (JAK), 전사의 신호 변환체 및 활성제 (STAT), Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAPK), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K), 및 단백질 키나아제 B (Akt) 신호 형질도입 경로를 포함한 하나 이상의 신호전달 경로를 이용함으로써 기능한다.
일부 구현예에서, 본 출원의 면역 자극인자 또는 적어도 2 면역 자극인자의 조합은 항암제와 조합된다.
일부 구현예에서, 본 출원의 면역자극제와 조합으로 사용될 수 있는 항암제는, 비제한적으로, 에스트로겐 수용체 길항제, 수용체 티로신 키나아제 억제제, 암 세포 복제 억제제, 암 세포 신호전달 억제제 또는 암 세포 성장, 세포자멸사에 대한 암 세포 내성 및/또는 암 세포 전이에 연루된 내부 세포 신호전달 분자의 종양 세포 표면의 사일런스(silence) 및 다른 억제제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 출원의 면역자극제는 에스트로겐 수용체 길항제 (ERANT), 에스트로겐 수용체에 대한 억제제, 또는 에스트로겐 수용체 리간드에 대한 억제제와 조합으로 사용된다.
일부 구현예에서, 본 출원의 면역자극제는 수용체 티로신 키나아제 억제제와 조합으로 사용된다. 티로신 키나아제 억제제는 종양 세포와 같은 세포에서 수용체 및/또는 비-수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 치료제 또는 약물의 부류를 나타낸다. 어떤 경우에, 티로신 키나아제 억제제는 표적 요법의 항체-기반(예를 들면, 항-티로신 키나아제 단일클론 항체 등) 또는 폴리뉴클레오티드-기반(예를 들면, 티로신 키나아제 안티센스 올리고뉴클레오티드, 소형 간섭 리보핵산 등) 형태이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 효소의 ATP-결합 부위에 결합함으로써 표적 티로신 키나아제를 억제하는 소분자이다.
일부 구현예에서, 본 출원의 면역자극제는, 미세소관 기능의 예방에 의해 세포 분할을 차단하는 화학물질을 지칭하는, 암 세포 복제 억제제, 예컨대 항-미세소관 제제와 조합으로 사용된다.
일부 구현예에서, 본 출원의 면역자극제는 암 세포 신호전달 억제제와 조합으로 사용된다. 일부 구현예에서, 암 세포 신호전달 억제제는 EGFR (표피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 제제, 예컨대 EGFR 항체, EGF 항체, 및 EGFR 억제제인 분자; VEGF (혈관 내피 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용체 억제제, 예컨대 erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자 또는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 항암제는 본 발명의 제1 면역 자극인자의 투여 이전에, 동반하여, 또는 이후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항암제는 미국 특허 번호 7,611,702, 7,741,345, 및 8,088,770 (이의 전체가 참고로 편입된다)에 기재된 바와 같이 이필리미맙 또는 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항암제는 신호 형질도입 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 형질도입 억제제는 BRAF 억제제, 예컨대 베무라페닙 및 다브라페닙이다. 일부 구현예에서, 형질도입 억제제는 MEK 억제제, 예컨대 트라메티닙이다. 일부 구현예에서, 형질도입 억제제는 c-키트 억제제, 예컨대 이마티닙이다.
일부 구현예에서, 항암제는 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 키나아제 억제제는 미국 특허 번호 7,235,576에 기재된 바와 같이 소라페닙 또는 유도체를 포함한다. 키나아제 억제제는 연속적으로 (즉, 매일), 여러 번 / 일, 매 다른 일, 등으로 투여될 수 있고, 예를 들면, 치료 레지멘의 과정 동안 동일한 일(들) 또는 상이한 일에, 본 발명의 면역 자극인자의 투여 이전에, 동반하여, 또는 이후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 키나아제 억제제는, 예를 들면, 투여의 약 10-2000 mg/일, 약 50-1000 mg/일, 또는 약 50-800 mg/일의 투여량 범위로 투여된다. 매일 투여량은, 예를 들면, 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 항암제는 항신생물성 열충격 세포자멸사 활성제 (HSAA)를 포함하며, 다음을 참고한다: 미국 특허 출원 공개 번호 20100317583 (본원에서 전체적으로 참고로 편입된다). 일부 구현예에서, HSAA는 STA-4783 (엘레스클로몰)을 포함한다. HSAA는 연속적으로 (즉, 매일), 여러 번 / 일, 매 다른 일, 등으로 투여될 수 있고, 예를 들면, 치료 레지멘의 과정 동안 동일한 일(들) 또는 상이한 일에, 본 발명의 면역 자극인자의 투여 이전에, 동반하여, 또는 이후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, HSAA는, 예를 들면, 투여의 약 0.01-1000 mg/kg/일, 약 0.1-500 mg/kg/일, 또는 약 1-200 mg/kg/일의 투여량 범위로 투여된다. 매일 투여량은, 예를 들면, 25 mg/kg, 100 mg/kg, 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 항암제는 세포독성 T 림프구-관련 항원 4 (CTLA4)에 대한 억제제를 포함하며, 다음을 참고한다: 미국 특허 출원 공개 번호 20100330093 (본원에서 전체적으로 참고로 편입된다). 일부 구현예에서, 억제제는 CTLA4에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, CTLA4 항체는, 비제한적으로, 9H10 (EBIOSCIENCE), MDX010 (MEDAREX), 1F4 (GENETEX), BNI3 (GENETEX), Q01 (ABNOVA), A01 (ABNOVA), M08 (ABNOVA), 1B8 (ABCAM), WKH203 (ABCAM), ab9984 (ABCAM), ab13486 (ABCAM), 이필리무맙, 틸실리무맙 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4 항체는 연속적으로 (즉, 매일), 여러 번 / 일, 매 다른 일, 등으로 투여될 수 있고, 예를 들면, 치료 레지멘의 과정 동안 동일한 일(들) 또는 상이한 일에, 본 발명의 면역 자극인자의 투여 이전에, 동반하여, 또는 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CTLA4 항체는, 예를 들면, 투여의 일 당 0.001-50 mg/kg 환자 체중, 또는 약 0.01-20 mg/k, 또는 약 1-15 mg/kg의 투여량 범위로 투여된다.
특정 구현예에서, 항암제는 하나 이상의 항신생물제를 포함한다. 일부 구현예에서, 항신생물성 제제는 화학치료제이다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 알킬화 제제, 항-대사물, 항-미세소관 제제, 토포이소머라제 억제제, 및 세포독성 항생제로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬화 제제"는, 단백질, RNA 및 DNA를 포함한, 대상체에서 분자를 알힐화하기 위한 능력을 갖는 제제를 지칭한다. 알킬화 제제의 비-제한적인 예는 질소 머스타드, 니트로소우레아, 테트라진, 아지리딘, 시스플라틴 및 유도체, 및 비-고전적 알킬화 제제를 포함한다. 질소 머스타드는 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 이포스파마이드 및 부설판을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-대사물"은 DNA, RNA, 또는 단백질 합성을 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 항-대사물은 핵염기 또는 뉴클레오시드 (포스페이트기 없는 뉴클레오티드)를 닮았지만, 변형된 화학기를 갖는다. 이들 약물은 DNA 합성에 요구된 효소의 차단 또는 DNA 또는 RNA에 편입됨에 위해 이의 효과를 발휘한다. DNA 합성에 관여된 효소 억제에 의해, DNA가 자체 복제할 수 없기 때문에 이들은 유사분열을 예방한다. 또한, DNA에 분자의 오편입 이후, DNA 손상이 발생할 수 있고 프로그램된 세포 사멸 (세포자멸사)이 유도된다. 일부 구현예에서, 항-대사물은 항-폴레이트, 플루오로피리미딘, 데옥시뉴클레오시드 유사체 및 티오퓨린이다. 일부 구현예에서, 항-대사물은 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플루오로우라실, 카페시타빈, 사이타라빈, 젬시타빈, 데시타빈, 비다자, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 펜토스타틴, 티오구아닌 및 머캅토퓨린으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-미세소관 제제"는 미세소관 기능의 예방에 의해 세포 분할을 차단하는 화학물질을 지칭한다.
일부 구현예에서, 항-종양 제제는 유사분열 억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "토포이소머라제 억제제"는 토포이소머라제 I 및/또는 토포이소머라제 II의 활성을 조절할 수 있는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 토포이소머라제 억제제는 토포이소머라제 I 억제제일 수 있다. 본 발명의 추가 구현예에서, 토포이소머라제 억제제는 토포이소머라제 II 억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포독성 항생제" 세포독성 항생제는, 비제한적으로, 안티모마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 필리카마이신 등등을 포함한다. 티로신 키나아제 억제제의 예는, 비제한적으로, 닐로티닙, 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주만 등등을 포함한다.
일부 구현예에서, 다른 항암제는 단클론성 항체, 예컨대 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 젬투주맙, 리툭시맙, 및 트라스투주맙; 광감작제, 예컨대 아미노레벌린산, 메틸 아미노레벌리네이트, 포르피머 나트륨, 및 베르테포르핀; 및 다른 제제, 예컨대 알리트레티노인, 알트레타민, 암사크린, 아나그렐라이드, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 보르테조밉, 셀레콕십, 데닐류킨 디프티톡스, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 게피티닙, 하이드록시카바마이드, 이마티닙, 펜토스타틴, 마소프로콜, 미토탄, 페가스파르가스, 및 트레티노인이다.
일부 구현예에서, 항신생물제는 알킬화 항신생물제 (AIkAA)를 포함한다. 일부 구현예에서, AIkAA는 다카바진 (DTIC)을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬화 항신생물제는, 예를 들면, 약 700-1300 mg/m2/일의 투여량 범위, 더욱 바람직하게는 약 800-1200 mg/m2/일의 투여량 범위, 및 가장 바람직하게는 약 1000 mg/m2/일의 범위로 환자에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 임상적으로 관련된, 통계적으로 유의미한 및/또는 지속적 방식으로 흑색종의 하나 이상의 증상을 완화, 치료, 및/또는 예방할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 흑색종의 하나 이상의 증상의 완화, 치료, 및/또는 예방을 위하여 통계적으로 유의미한 치료 효과를 제공한다. 일 구현예에서, 통계적으로 유의적인 치료 효과는 미국에서 하나 이상의 규제 기관, 예를 들면, FDA 또는 다른 나라에서 제공한 하나 이상의 표준 또는 기준에 기초하여 측정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의적인 치료학적 효과는 임상 시험 설정 및/또는 과정을 승인한 규제 기관으로부터 입수한 결과를 기초로 측정된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 무재발 생존 (RFS, 재발 또는 사망 이전 시간의 길이)에 위해 측정된 바와 같이 통계적으로 유의미한 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 전이의 빈도 및/또는 중증도에 의해 측정된 바와 같이 통계적으로 유의미한 치료 효과를 제공한다.
일부 구현예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 적어도 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000명, 또는 초과의 환자 집단에 기반하여 측정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 무작위화된 및 이중맹검된 임상시험 구성으로부터 수득된 데이터에 기반하여 측정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의적인 치료학적 효과는 약 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01 이하의 p 값을 갖는 데이타를 기초로 측정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의적인 치료학적 효과는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 신뢰 구간을 갖는 데이타를 기초로 측정한다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의적인 치료학적 효과는 예를 들면, 미국의 FDA에 의해 본 발명에 의해 제공된 방법의 III 상 임상 시험의 승인으로 측정된다.
일부 구현예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 적어도 50, 100, 200, 300 또는 350명의 환자 집단의 무작위화된 이중맹검 임상시험에 의해 측정되고; 본 발명의 약제학적 조성물로, 그러나 MD 증상 치료용 임의의 다른 제제와 비조합으로 처리된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 적어도 50, 100, 200, 300 또는 350명의 환자 집단의 무작위화된 임상시험에 의해 및 MD 증상 평가를 위한 임의의 통상적으로 허용된 기준, 예컨대 본원에서 기재된 기준을 이용하여 측정된다.
일반적으로, 통계학적 분석은 규제 기관, 예를 들면, 미국에서의 FDA 또는 중국 또는 다른 임의의 나라의 규제 기관에 의해 허용된 임의의 적합한 방법을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 통계적인 분석은, 예를 들면, 비-계층화된 분석, 카플란-마이어, Jacobson-Truax, Gulliken-Lord-Novick, Edwards-Nunnally, Hageman-Arrindel 및 계층적 선형 모델링 (HLM)으로부터 로그-순위 분석 및 Cox 퇴행 분석을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 흑색종 진행의 특이적 단계에서 면역 자극인자 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 대상체에서 T-세포의 세포자멸사가 시작된 경우 대상체에 투여된다. T-세포의 세포자멸사 검출 방법, 예컨대 FITC 아넥신 V를 이용한 것은 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 T-세포의 세포자멸사 때문에 T-세포 고갈을 경험하는 경우 면역 자극인자는 대상체에 투여된다. T-세포 정량화의 방법, 예컨대 유세포측정을 이용한 것은 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극인자는 대상체에서 활성 T-세포 집단의 소정의 수준을 유지하기 위해 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 활성화된 T-세포는 CD8+ T-세포 및/또는 CD4+ T-세포이다.
특정 구현예에서, 치료 레지멘은 본 발명의 면역 자극인자를 포함한 약제학적 조성물의 복수의 일(days)을 포함하고, 면역 자극인자는 치료 레지멘의 적어도 일부 동안 대상체에 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료 레지멘은 약 1-10 일, 약 1-20 일, 약 1-30 일, 약 1-40 일, 약 1-50 일, 약 1-60 일, 약 1-70 일, 약 1-80 일, 약 1-90 일, 약 1-100 일, 또는 초과의 기간 동안 약제학적 조성물 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 치료 레지멘은 약제학적 조성물의 약 1-5 일, 약 5-10 일, 약 10-20 일, 약 20-30 일 이상의 비-투여를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 알파 티모신 펩티드의 1-10 일, 약 1-20 일, 약 1-30 일, 약 1-40 일, 약 1-50 일, 약 1-60 일, 약 1-70 일, 약 1-80 일, 약 1-90 일, 약 1-100 일, 또는 초과 동안 매일 투여, 그 다음 약 1-5 일, 약 5-10 일, 약 10-20 일, 약 20-30 일의 비-투여 동안 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 과-활성화 및 증식 때문에 중증 및/또는 치명적 면역-매개된 역 반응을 회피하기 위해 투여 이후 대상체의 반응 모니터링을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환자가 지속적 중간 정도의 역 반응을 보이면 면역 자극인자의 투여는 변형, 예컨대 감소, 중지 또는 종료된다. 일부 구현예에서, 환자가 제1 용량의 투여로부터 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 이상내에 반응에 실패하면 투여량은 변형된다. 일부 구현예에서, 환자가, 비제한적으로, 복통, 열병, 장폐색증, 또는 복막 징후가 있는 대장염; 대변 빈도의 증가 (기준선 넘어 ≥7), 대변 실금, >24 시간 동안 정맥내 수화에 대한 필요성, 위장 출혈, 및 위장 천공, AST 또는 ALT >5× 정상인 상한치 (ULN) 또는 총 빌리루빈 >3× ULN, 스티븐-존슨 증후군, 독성 표피 괴사성용해, 또는 전층 진피 궤양화 또는 괴저성, 수포성, 또는 출혈성 징후에 의해 복합화된 발진, 중증 운동신경 또는 감각 신경병증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 국소 면역억제성 요법에 무반응성인 임의의 기관계 면역-매개된 안구 질환을 포함한 중증 면역-매개된 반응을 포함한, 중증 또는 생명을 위협하는 역 반응을 보이면 투여량은 변형된다.
일부 구현예에서, 방법은 본 발명의 면역 자극인자의 투여 이전, 동안, 및/또는 이후 면역계에서 하나 이상의 성분의 활성 측정을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 치료 레지멘은 면역계에서 하나 이상의 성분의 활성에 기반하여 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역계에서 성분은, 비제한적으로 T-세포 세포자멸사, CD+8 T-세포, 및 CD+4 T-세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 T-세포 세포자멸사, CD+8 T-세포, 및/또는 CD+4 T-세포의 활성을 나타내는 하나 이상의 바이오마커 측정을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 효과기 T 세포의 활성 측정을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 헬퍼 T 세포의 활성 측정을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역계 대상체에서 하나 이상의 성분의 활성은 본 발명의 약제학적 조성물이 대상체에 투여되어야 하는지를 및/또는 약제학적 조성물이 대상체에 투여될 수 있는 때를 측정하기 위해 미리-측정된 표준에 비교된다. 일부 구현예에서, 성분은 IL-2, IL-2 수용체, IL-7, IL-7 수용체, IL-15, IL-15 수용체, CD69, IFNγ, IL-6, TNF, IL-1, GM-CSF, PD-L, PD-1, IL-10, BTLA, HVEM, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, PD-L, PD-1, IL-10 TLA, 및/또는 HVEM의 활성이 미리-측정된 표준에 비교하여 더 높은 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, IL-2, IL-2 수용체, IL-7, IL-7 수용체, IL-15, IL-15 수용체, CD69, IFNγ, IL-6, TNF, 및/또는 GM-CSF의 활성이 미리-측정된 표준에 비교하여 더 낮은 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, IL-1β의 활성이 미리-측정된 표준에 비교하여 더 높은 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4의 활성이 미리-측정된 표준에 비교하여 더 낮은 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, IL-6의 활성이 미리-측정된 표준에 비교하여 더 높은 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, IL-10의 활성이 미리-측정된 표준에 비교하여 더 높은 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 암에 대하여 하나 이상의 추가의 치료와 조합된다. 일부 구현예에서, 추가의 치료는 수술이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료는 보조 치료이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료는 화학요법이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료는 방사선 요법이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료는 표적 요법, 예컨대 입양 세포 요법 또는 유전자 요법이다.
특정한 구현예에서, 대상체는 면역결핍성이다. 면역결핍된 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)는 감염성 질환과 싸우기 위한 감소된 수용력 및/또는 병원체 노출에 반응하기 위한 감소된 수용력을 나타낸다. 상기 면역결핍된 대상체의 예는 나이든 환자, 신생, 백혈병성 또는 호중구감소성 환자, (예를 들면, 만성적 신장 질환의 치료용) 혈액투석의 환자, 면역억제제 요법을 받는 환자, AIDS 환자, 당뇨병성 환자, 암, 유전 결손에 의해 야기된 면역결핍, 영양실조, 약물 남용, 알코올중독, 또는 다른 면역-무력화 병 또는 증상에 대하여 화학요법 또는 방사선 요법을 받는 환자를 포함한다.
특정 구현예에서, 면역-무력화된 대상체는 고령이다. 동물이 노화함에 따라, 이의 면역 반응은 감소되고, 면역 반응의 강건성은 저친화도 항체 반응의 유병률 때문에 줄어든다. 따라서, 이들 구현예에서 대상체는 45세 이상, 또는 50세 이상의 인간 환자일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 60 세 이상, 65 세 이상, 또는 70 세 이상의 인간 환자이다.
특정 구현예에서, 치료 레지멘은 치료 동안 환자 반응 측정을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 감염과 관련된 하나 이상의 증상은 치료 레지멘에 대한 대상체의 반응을 측정하기 위해 평가된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체 또는 대상체의 집단에서 병원체에 강한 및 급속 면역 반응을 유도한다. 본원에서 기재된 바와 같이 티모신의 레지멘은, 비제한적으로, 더 높은 항체 역가 및/또는 더욱 급속 항체 반응을 포함한, 병원체 노출에 더욱 강력한 면역 반응을 환자에 제공한다. 일부 구현예에서, 레지멘은 겨우 1, 2, 3, 또는 4회 투여로 최대 약 10 일, 20 일, 30 일, 40 일, 50 일 이상 동안 상기 이점을 제공한다.
일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 당해 기술에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 경구로, 비경구로, 피하내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 흡입에 의해, 이식에 의해, 강내 또는 방광내 점적주입에 의해, 안내, 동맥내, 병변내, 경피적으로 또는 점막으로의 적용에 의해 수행될 수 있다. 상기 억제제는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 티모신은 주사로 (예를 들면, 근육내, 동맥내, 혈관내, 정맥내, 복강내, 또는 피하) 대상체에 투여된다. "약제학적으로 허용가능한"이란 생물학적으로 또는 다르게는 요망될 수 있는 물질을 의미하고, 즉 상기 물질은 임의의 유의적인 목적하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 해로운 방식으로 상호작용하는 것 없이 환자에게 투여되는 약제학적 조성물로 혼입될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"이란 약제학적 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 사용되고, 이것은 담체 또는 부형제가 요구되는 독성학적 표준 및 제조 시험을 충족하거나 이것이 미국 식품 안전청에 의해 만들어진 불활성 성분 가이드 상에 포함됨을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비히클, 예컨대 (리포좀, 지질 교질입자 등등을 포함한) 인공 막 소포, 극미립자 또는 마이크로캡슐을 포함한 약제학적 조성물에서 제공될 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 고체 또는 유체 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 유체 단위 투여 형태는 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 과정에 따라 제조될 수 있고 상기 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 엘릭시르는 방향족 향제와 함께, 설탕 및 사카린과 같은 적합한 감미제와 함께 하이드로알콜(예를 들어, 에탄올) 비히클을 사용함에 의해 제조된다. 현탁제는 아카시아, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 등과 같은 현탁 제제의 도움으로 수성 비히클과 함께 제조될 수 있다.
정제와 같은 고체 제제는 정제 제조를 위해 적합한 비독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨: 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산: 결합제, 예를 들어, 전분, 겔라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 망간 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크 및 다른 통상적인 성분, 예를 들어, 인산이칼슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 황산칼슘, 전분, 락토스, 메틸셀룰로스, 및 기능적으로 유사한 물질일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연함에 의해 장기간 동안 지연된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 경질 겔라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린, 또는 연질 겔라틴 캡슐과 혼합되고, 여기서, 상기 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다. 연질 겔라틴 캡슐제는 허용되는 식물성 오일, 경액체 석유 또는 다른 불활성 오일과 함께 화합물 슬러리의 기계 캡슐화에 의해 제조된다.
수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁 제제, 예를 들어, 나트륨 카복실메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고, 분산 또는 습윤제는 천연의 포스파티드, 예를 들어, 렉시틴 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 함께 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 헵타-데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필-p-하이드록시 벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향제 또는 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 슈크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기된 것들과 같은 감미제, 및 향제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 제제는 상기 이미 지칭된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연의 포스파티드, 예를 들어, 대두, 렉시틴 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르, 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분적 에스테르의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향제를 함유할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제 형태일 수 있다. 상기 현탁제는 상기 지칭된 상기 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용제로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일(fixed oil)은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 임의의 자극없는 고정된 오일이 이용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에서 용도를 발견한다. 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제는 또한 주사 용제 또는 현탁제에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 적합한 전달 시스템은 시간 방출, 지연 방출, 연장 방출 또는 조절 방출 전달 시스템을 포함한다. 일부 구현에에서, 본 발명의 조성물은 조절 방출 시스템, 예를 들어, 연장 방출 매트릭스에서 전달될 수 있다. 연장 방출 매트릭스의 비제한적인 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 문헌(참조: Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277 및 Langer, 1982, Chem. Tech., 12:98-105)에 기재된 바와 같은 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)], 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호; EP 58,481), L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 코폴리머(문헌참조: Sidman et al., 1983, Biopolymers, 22:547-556), 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌참조: Langer et al., 상기), 분해성 락트산-글리콜산 코폴리머, 예를 들어, LUPRON DEPOTTM(락트산-글리콜산 코폴리머 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사용 미소구), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP 133,988)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입, 이식성 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 이용될 수 있다 (참고: Langer, 상기; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 치료학적 표적, 예를 들어, 간에 인접하게 위치시킬 수 있음에 따라 단지 전신 투여량의 분획을 요구한다(문헌참조: 예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp.115-138 (1984)). 다른 조절된 방출 시스템은 문헌[참조: Langer (Science 249: 1527-1533 (1990))]에 의한 검토에서 논의된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 피하 주사를 통해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물의 방출은 폭발적으로 일어난다. 방출이 폭발적으로 일어나는 시스템의 예는 예를 들어, 조성물이 중합체 매트릭스에서 캡슐화된 리포좀에 포집되는 시스템, 특정 자극, 예를 들어, 온도, pH, 광 또는 분해 효소에 민감한 리포좀, 및 조성물이 마이크로캡슐 코어 분해 효소와 함께 이온적으로 피복된 미세캡슐에 의해 캡슐화 시스템을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물의 방출은 점진적/연속적이다. 억제제의 방출이 점진적이고 연속적인 시스템의 예는 예를 들어, 부식성 시스템(여기서, 상기 조성물은 매트릭스내 하나의 형태로 함유된다) 및 유출 시스템(여기서, 상기 조성물은 조절된 비율로, 예를 들어, 중합체를 통해 방출된다)을 포함한다. 상기 연장 방출 시스템은, 예를 들어, 펠릿 또는 캡슐 형태일 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 조성물의 다른 구현예는 비경구, 폐, 비강 및 경구와 같은 다양한 투여 경로를 위한 미립자 형태, 보호 코팅, 프로테아제 억제제 또는 침투 증진제를 포함한다. 다른 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 제조 방법은 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들어, 하기에 기술된다: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (formerly "Remingtons Pharmaceutical Sciences"); Gennaro, A., Lippincott, Williams & Wilkins, Philidelphia, Pa. (2000). 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체, 또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
투여되는 투여량은 한정된 제한치로 적용되지 않지만 일반적으로 유효량 또는 치료적/약제학적 유효량이다. 용어 "유효량"은 목적하는 치료 결과를 발생시키는 하나 이상의 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여량 내에 포함될 수 있고, 즉, 단일 투여량 및 다중 투여량은 목적하는 치료 종점을 성취하기 위해 요구될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적/약제학적 유효량"은 임의로 유의적인 음성 효과 또는 부작용 없이 병태를 치료하거나 손상 또는 부상을 감소시키거나 예방하기 위해 요구되는 하나 이상의 제제의 수준 또는 양을 지칭한다. 일반적으로 목적하는 약리학적 및 생리학적 효과를 성취하기 위해 활성 유리 약물의 대사적 방출시 투여 제형으로부터 제조된 약리학적 활성 유리된 형태의 몰 기준에서 동등하다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여로서 적합한 물리적 구분된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 연합하여 목적하는 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 소정의 양을 함유한다.
일부 구현예에서, 티모신의 투여 레지멘은 임의의 제한 없이 복용 당 양, 복용 횟수, 예를 들어, 일당, 주당 또는 개월당, 투여 주기당 총양, 투여 간격, 투여 변화, 투여 주기 당 패턴 또는 변형, 최대 누적된 투여량 또는 워밍업 투여량 또는 이의 임의의 조합을 임의의 제한 없이 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 티모신의 투여 레지멘은, 예를 들면, 일 당 또는 주 당 투여의 빈도를 포함한다.
또 다른 일부 구현예에서, 투여 용법은 상기 투여량과 조합된 투여 당 소정의 또는 고정된 양을 포함한다. 예를 들어, 티모신의 투여 레지멘은 대상체에게 투여되는 티모신의 투여 횟수와 조합된 용량 당 고정된 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 티모신의 유효한 양은 약 0.1-20 mg의 TA1, 약 1-10 mg의 TA1, 약 2-10 mg의 TA1, 약 2-7 mg의 TA1, 또는 약 3-6.5 mg의 TA1에 상응하는 범위내 투여량 단위일 수 있고, 약 1.6, 3.2 또는 6.4 mg의 TA1, 또는 약 3.2 또는 6.4 mg의 TA1을 포함할 수 있다. 투여량 단위는 1회/일, 또는 복수회/일 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, TA1은 약 0.5-10 mg/일의 범위내 투여량으로 대상체에 투여된다. 특정 구현예에서, TA1 투여량은 약 1.5-7 mg/일의 범위내, 또는 약 1.6-6.4 mg/일의 범위내이다. 특정 구현예에서, TA1 투여량은 약 1.7-10 mg/일의 범위내, 약 1.7-7 mg/일의 범위내, 또는 약 3-7 mg/일의 범위내이다. 일부 구현예에서, 유효한 투여량은 약 1.6, 3.2 또는 6.4 mg/일을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여는 약 0.1 내지 1.0 ng/ml에서 티모신의 혈청 수준을 제공한다. 일부 구현예에서, 투여는 약 100 ng/ml의 주사후 피크 혈장 수준을 제공한다. 일부 구현예에서, 순환에서 TA1의 반감기는 약 2 시간이다.
특정 구현예에서, 치료 레지멘은 TA1을 포함한 약제학적 조성물의 복수의 일을 포함하거나, 또는 TA1은 치료 레지멘의 적어도 일부 동안 대상체에 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료 레지멘은 약 1-10 일, 약 1-20 일, 약 1-30 일, 또는 초과의 기간 동안 약제학적 조성물 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 치료 레지멘은 약제학적 조성물의 약 1-5 일, 약 5-10 일, 약 10-20 일, 약 20-30 일 이상의 비-투여를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1-10 일, 약 1-20 일, 또는 초과 동안 매일, 1회/2일, 1회/3일, 1회/4일, 1회/5일, 1회/6일, 1회/1주 투여되고, 그 다음 티모신의 약 1-5 일, 약 5-10 일 동안 비-투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 과-활성화 및 증식 때문에 중증 및/또는 치명적 면역-매개된 역 반응을 회피하기 위해 투여 이후 대상체의 반응 모니터링을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환자가 지속적 중간 정도의 역 반응을 보이면 면역 자극인자의 투여는 변형, 예컨대 감소, 중지 또는 종료된다. 일부 구현예에서, 환자가 제1 용량의 투여로부터 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주 이상내 반응에 실패하면 투여량은 변형된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 흑색종과 관련된 증상의 하나 이상을 또한 완화, 이의 중증도를 감소, 또는 이의 발생을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 증상은, 비제한적으로, 포함하고 흑색종의 초기 징후는 현존하는 기태(mole)의 형상 또는 색상 또는, 결절성 흑색종의 사례에서, 피부상의 어디에서도 신규 혹의 외관에 대한 변화이다 (상기 병변은 피부과 전문의에 지체 없이 언급되어야 한다). 후기 단계에서, 기태는 가려울 수 있거나, 궤양화할 수 있거나 또는 출혈될 수 있다. 흑색종의 초기 징후는, 비제한적으로 형상의 비대칭, 불규칙한 경계, 얼룩덜룩한 색상, 6mm 초과의 직경, 및 경시적으로 진화를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 전이를 예방하거나, 또는 전이의 속도 및/또는 중증도를 감소시킨다.
본 발명은 또한 바이오마커의 패널의 활성 프로파일 수집을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성 프로파일"은 하나 이상의 바이오마커의 독특한 특징 또는 특성을 나타내는 데이터의 세트를 지칭한다. 상기 특징 또는 특성은, 비제한적으로, 전사체 존재비, 전사체 안정성, 전사 속도, 번역 속도, 후-번역 변형, 단백질 존재비, 단백질 안정성, 및/또는 단백질 효소 활성, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 프로파일은 각 바이오마커의 유전자 발현 수준에 관련된 데이터를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 프로파일을 포함한 수집은 대상체의 특이적 집단으로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 대상체의 특이적 집단은 임상적으로 정상 대상체로 이루어진다. 일부 구현예에서, 집단은 본 발명의 하나 이상의 항-흑색종 제제에 반응성인, 환자(patents)로 이루어진다. 일부 구현예에서, 집단은 본 발명의 하나 이상의 항-흑색종 제제에 반응성이 없는 환자로 이루어진다.
일부 구현예에서, 수집은 하나 이상의 측면에서 통계적으로 균일한, 예를 들면, 활성 프로파일의 특징 및 특성을 기재하는 하나 이상의 정량적 또는 반-정량적 파라미터에서 통계적으로 균일한 활성 프로파일을 포함한다. 상기 특징 또는 특성은, 비제한적으로, 전사체 존재비, 전사체 안정성, 전사 속도, 번역 속도, 후-번역 변형, 단백질 존재비, 단백질 안정성, 및/또는 단백질 효소 활성, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 프로파일은 각 바이오마커의 유전자 발현 수준에 관련된 데이터를 포함한다. 활성 프로파일의 그룹이 통계적으로 균일하든 아니든 하나 이상의 측면에서 당해 분야의 숙련가에 공지된 임의의 적합한 통계적 시험 및/또는 알고리즘에 의해 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 바이오마커는 치료에 대한 반응에서 이의 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 바이오마커는 치료에 대한 반응에서 이의 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 바이오마커는 치료에 대한 반응에서 이의 활성이 잔존한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 바이오마커의 활성은, 비제한적으로 유전자 활성, RNA 활성, 및 단백질 활성을 포함하는, 게놈 DNA 수준, 전사 수준, 후-전사 수준, 번역 수준, 번역후 수준에서 파라미터일 수 있다. 유전자 활성은 유전자 카피 수, 유전자 증폭수, 또는 프로모터 활성, 등일 수 있다. RNA 활성은 mRNA 존재비, 합성 속도, 및/또는 안정성, 등일 수 있다. 단백질 활성은 단백질 존재비, 합성 속도, 안정성, 효소 활성, 인산화 속도, 변형, 결합 활성, 등일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 바이오마커의 수준이 소정의 표준 수준으로 향하는 경우, 이는 정상화로 불리운다.
본원에 사용된 바와 같이, 바이오마커의 수준이 소정의 표준 수준으로부터 벗어나려는 이의 속도가 감소될 경우 이것은 안정화로 불리운다.
일부 구현예에서, 대상체에서 본 발명의 하나 이상의 바이오마커의 활성 프로파일은 소정의 표준 수준에 측정 및 비교된다. 본원에 사용된 용어 "소정의 표준 수준" 또는 "소정의 활성 프로파일"은 특정 집단에서 하나 이상의 바이오마커의 평균, 대표적 특징 또는 특성을 나타내는 평균화된 데이터 또는 데이터 세트를 의미한다. 상기 특징 또는 특성은, 비제한적으로, 유전자 카피 수, 유전자 증폭, 전사체 존재비, 전사체 안정성, 전사 속도, 번역 속도, 후-번역 변형, 단백질 존재비, 단백질 안정성, 및/또는 단백질 효소 활성, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 특정 대상체 집단은 약 5명, 약 10명, 약 20명, 약 50명, 약 100명, 약 200명, 약 300명, 약 400명, 약 500명, 약 1000명, 약 5000명, 약 10K명, 또는 그 이상의 개별 대상체로 이루어진다. 소정의 활성 프로필은 특정 집단이 모두 약물에 노출되기 전, 노출 동안에 또는 노출 후 수거된 표준화된 대상체 데이터 또는 데이터 세트일 수 있다. 일부 구현예에서, 특이적 집단은 주어진 약물에 대한 대상체 반응성으로 이루어지고 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 바이오마커의 수준이 대상체가 약물에 노출된 경우, 또는 약물이 위약과 비교하여 본 발명의 하나 이상의 바이오마커의 수준 변화의 속도를 변형하는 경우 미리-측정된 표준 수준에 대해 증가 또는 감소하는 경우 치료용 약물에 대상체는 "반응성"이다. 바이오마커 수준의 검출, 정량 및 비교와 관련된 추가의 방법을 위해 다음 문헌을 참고한다: 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology, Ed. Ausubel, Frederick M. (2010); Current Protocols in Protein Science Last, Ed. Coligan, John E., et al. (2010); Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, Ed. Egli, Martin (2010); Current Protocols in Bioinformatics, Ed. Baxevanis, Andreas D. (2010); 및 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, Sambrook, Joseph (2001) (이 모두는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용됨).
특정 구현예에서, 치료의 바이오마커 또는 다른 징후를 측정하는 경우, "증가된" 또는 "감소된" 양 또는 수준은 "통계학적으로 유의적" 양을 포함할 수 있다. 결과는 전형적으로 이것이 우현히 발생할 가능성이 없는 경우 통계학적으로 유의적인 것으로 지칭된다. 시험 또는 결과의 유의도 수준은 통상적으로 이벤트가 우연히 일어날 것 같지 않은 것을 수용하기에 요구되는 증거의 양에 관한 것이다. 특정 경우에, 통계학적 유의도는 귀무가설이 실제로 사실인 경우 귀무가설을 거부할 측정(I형 오류로서 공지된 측정 또는 "거짓 양성 측정")을 내릴 가능성으로서 정의될 수 있다. 상기 측정은 흔히 p-값을 사용하여 판단된다: p-값이 유의도 수준보다 적은 경우, 귀무가설은 거절된다. p-값이 작을수록 그 결과는 보다 유의적이다. 바이에스(Bayes) 인자는 또한 통계학적 유의도를 측정하기 위해 사용될 수 있다(문헌참조: 예를 들면, Goodman S., Ann Intern Med . 130:1005-13, 1999). 일부 구현예에서, "증가된" 또는 "감소된" 양 또는 수준은 소정의 표준의 양 또는 이전에 또는 보다 이른 시점에 상대적인 측정된 시점의 양의 약 1.1x, 1.2.x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 25x, 30x, 40x, 또는 50x 이하이다.
암의 치료에서 활성제의 효능 모니터링 방법이 또한 제공된다. 이들 방법은, 환자 유래의 생물학적 샘플 내 본 발명의 하나 이상의 바이오마커의 활성을 측정하는 단계, 및 바이오마커 정보에 기반한 치료 또는 효능의 측정 또는 평가를 제공하는 단위에 상기 바이오마커에 관한 정보를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 바이오마커 활성은 본 발명의 활성제의 적어도 하나의 투여량 섭취 동안 또는 이후 측정된다. 일부 구현예에서, 인간 대상체가 아래 기재된 하나 이상의 선택 기준을 충족시키면, 독립체는 활성제를 이용한 치료가 사용되어야 하는지 또는 계속되어야 하는지의 측정을 제공할 수 있다:
● 인간 대상체는 치료 이전 동일한 인간 대상체의 것과 비교된 경우 IL-1β 활성의 감소된 수준을 갖고/갖거나, 본 발명의 치료에 반응성인 인간 대상체 또는 인간 대상체의 그룹의 것과 비교된 경우 IL-1β 활성의 정규화 또는 안정화를 갖는다;
● 인간 대상체는 치료 이전 동일한 인간 대상체의 것과 비교된 경우 IL-4 활성의 증가된 수준을 갖고/갖거나, 본 발명의 치료에 반응성인 인간 대상체 또는 인간 대상체의 그룹의 것과 비교된 경우 IL-4 활성의 정규화 또는 안정화를 갖는다;
● 인간 대상체는 치료 이전 동일한 인간 대상체의 것과 비교된 경우 IL-6 활성의 감소된 수준을 갖고/갖거나, 본 발명의 치료에 반응성인 인간 대상체 또는 인간 대상체의 그룹의 것과 비교된 경우 IL-1β 활성의 정규화 또는 안정화를 갖는다;
● 인간 대상체는 치료 이전 동일한 인간 대상체의 것과 비교된 경우 IL-10 활성의 감소된 수준을 갖고/갖거나, 본 발명의 치료에 반응성인 인간 대상체 또는 인간 대상체의 그룹의 것과 비교된 경우 IL-1β 활성의 정규화 또는 안정화를 갖는다.
DNA 또는 RNA 같은 핵산의 수준을 검출하기 위한 방법은 잘 기술되어 있고 당업자에게 널리 공지되어 있다. RNA를 검출하기 위한 방법은 비-제한적으로 RT-PCR, 노던 블롯 분석, 유전자 발현 분석, 마이크로어레이 분석, 유전자 발현 칩 분석, 혼성화 기술(예를 들면 FISH), 발현 비드칩(beadchip) 어레이 및 크로마토그래피뿐만 아니라 당업계에 공지된 임의의 다른 기법을 포함한다. DNA를 검출하기 위한 방법은 PCR, 실시간 PCR, 디지털 PCR, 혼성화(FISH를 포함), 마이크로어레이 분석, SNP 검출 분석, SNP 유전형분류 분석 및 크로마토그래피, 및 당업계에 공지된 임의의 다른 기술을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
단백질과 폴리펩티드를 검출하는 방법은 비-제한적으로 단백질 농도의 분광광도 측정법, 정량적 아미노산 분석, 단백질 농도 분석, 크로마토그래피 분석, 웨스턴 블롯 분석, 겔 전기영동, (이어서 쿠마시 블루(Coomassie Blue), 실버 스테인(Silver stain), 사이버 그린(Syber Green), 사이버 골드(Syber Gold))), 혼성화, 다중 시토카인 분석, 면역 분석, ELISA, 바이신코닌산(BCA) 단백질 분석, 브래드포드(Bradford) 단백질 분석 및 로우리(Lowry) 단백질 분석뿐만 아니라 당업계에 공지된 임의의 다른 기술을 들 수 있다. 단백질 검출은 또한 안정 또는 활성 단백질 수준을 검출하는 것을 더 포함할 수 있고, 역학적 분석, 키나아제 분석, 효소 분석 및 번역-후 변형 분석(예를 들면, 인산화 및 글리코실화 상태를 측정하기 위한 분석) 등의 방법도 사용될 수 있다.
바이오마커 수준의 검출, 정량 및 비교와 관련된 추가의 방법을 위해 하기를 참조한다: 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology, Ed. Ausubel, Frederick M. (2010); Current Protocols in Protein Science Last, Ed. Coligan, John E., et al. (2010); Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, Ed. Egli, Martin (2010): Current Protocols in Bioinformatics, Ed. Baxevanis, Andreas D. (2010); 및 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, Sambrook, Joseph (2001) (이 모두는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용됨).
일부 구현예에서, 바이오마커에 관한 정보는 하나 이상의 테스트를 통해 얻어진다. 상기 테스트는 의사, 간호사, 테스트 랩, 의료진, 또는 테스트를 수행할 수 있는 임의의 다른 당사자에 의해 피험자 자신에 의해 수행될 수 있다. 그 후, 바이오마커 정보가 포함된 테스트 결과는 동일한 당사자 또는 제 2의 당사자 예를 들면 피험자 그 자신, 의사, 간호사, 테스트 랩, 의료진, 의사, 임상 시험 담당자, 병원, 실험실, 연구소, 또는 피험자가 약물에 반응인지를 측정하기 위해 시험을 분석할 수 있는 임의의 다른 당사자에 의해 분석될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 설명한다. 본 실시예들은 물론 단지 특정 양태를 설명하는 것으로 이해되어야만 하고 본 발명의 범위에 대한 제한을 구성하는 것이 아닌 것으로 이해되어야만 한다.
실시예
실시예 1
피하 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 티모신에 의한 흑색종 치료
B16F10 뮤린 흑색종 모델은 전이성 클론의 연속적인 선택에 의해 MB16 계통으로부터 유도된다. B16F1 내지 B16F10 (ATCC 번호 CRL-6475TM), 10회 동안 마우스에 배양된 F10으로, 생성되었고, 따라서 매우 전이성이었다. 상기 모델은 전이 기전 연구, 암 치료제 평가에서 널리 사용된다. 이는 또한 암 면역요법에 대한 가장 흔한 모델 중 하나이다. 피하 및 실험적 전이 모델 둘 모두가 매우 유용하다.
흑색종 치료에서 티모신의 효과를 연구하기 위해, 티모신 알파 펩티드 (ZADAXIN)는 2개의 별개의 연구에서 B16F10으로 예방접종된 마우스에 투여하였다:
표 1. 연구 번호 1 설계
Figure pct00001
표 2. 연구 번호 2 설계
Figure pct00002
종양 용적 및 체중을 연구 전반에 걸쳐 모니터링하였다. 시스플라틴을 별도의 전통적 대조 연구에서 양성 대조군 그룹에 투여하였다. 음성 대조군 그룹은 모든 연구에서 단지 비히클로 투여하였다.
시스플라틴으로 처리된 B16F10 마우스는 감소된 종양 체적을 전형적으로 보여준다 (도 1a 및 표 3). 그러나, 이들 마우스는 또한 시스플라틴의 독성의 결과로서 유의미하게 감소된 체중을 가졌다 (도 1b).
표 3 시스플라틴으로 처리된 B16F10 마우스에서 종양 크기
Figure pct00003
시험된 모든 용량에서 ZADAXINTM (티말파신)으로 복용된, B16F10 유도된 종양을 갖는 동물은 비히클 치료된 그룹과 비교하여 감소된 종양 성장을 나타냈다 (도 2 및 도 3).
연구 I에서, 비히클 치료된 그룹 (그룹1)의 평균 종양 크기는 종양 접종후 제14일에서 1,995 mm3에 도달하였다. 0.2 mg/kg 및 2 mg/kg에서 TA1을 이용한 치료는 종양 접종후 제14일에서 유의미한 항종양 활성을 생산하였다. 평균 종양 크기는 1,140 mm3의 종양 크기에서 각각 1.5 및 0.5 일(들)의 종양 성장 지연을 갖는, 1,148 mm3 (T/C 값 = 57.56 %, p 값<0.001) 및 1,384 mm3 (T/C 값 = 69.36%, p 값 = 0.006)이었다. 6 mg/kg에서 TA1을 이용한 치료는 종양 성장을 지연시킬 수 있지만, 감소는 유의차 (p 값 = 0.146)를 달성하지 못했다. 또한, 0.2 mg/kg에서 TA1은 6mg/kg에서 TA1보다 더 나은 항종양 활성을 생산하였다.
또한, 그룹에 의한 유의미한 중량 변화는 관측되지 않았다. 따라서, 티모신은 흑색종을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 2
바이오마커 연구
상기 기재된 연구에서, IL-7, Il-18, TREM-1, IFN-α, 프로칼시토닌, GM-CSF, IL-1α, IFN-γ, TNF α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, 및 IL-1β를 포함한 포텐셜 바이오마커의 그룹을 시험하였다. 비히클 또는 ZADAXINTM (티말파신)에 의해 처리된 마우스에서 일부 특정한 바이오마커의 농도는 도 4a 내지 도 4d에서 보여진다. 결과는 이들 바이오마커가 암 치료 (단일 제제 또는 조합 요법)의 효능을 평가하기 위해, 유효한 치료용 환자를 선택하기 위해, 및 임상 연구 또는 치료용 용량 및/또는 레지멘을 최적화하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 연구에서, 상이한 치료를 이용한 C57BL/6 마우스 중 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델의 혈청 샘플에서 8 시토카인 (IFNγ, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, TNFα)은 ELISA에 의해 분석하였다. 치료는 하기였다:
1. 비히클 BID×10 s.c.
2. PD-1 항체 100ug/마우스 격주×2 i.p.
3. TA1 0.486ug/마우스 bid×10 s.c.
4. TA1 4.86ug/마우스 bid×10 s.c.
5. TA148.6ug/마우스 bid×10 s.c.
6. PD-1 항체+ TA1 (100ug/마우스+0.486ug/마우스; 격주×2+bid×10 i.p+s.c.)
7. PD-1 항체+ TA1 (100ug/마우스+4.86ug/마우스; 격주×2+bid×10 i.p+s.c.)
8. PD-1 항체+TA1 (100ug/마우스+48.6ug/마우스; 격주×2+bid×10 i.p+s.c.)
9. 사이클로포스포마이드 300mg/kg QD×1 i.p.
치료 이후 마우스에서 이들 바이오마커의 농도는 도 4e 내지 4l에서 보여진다. 결과는 이들 바이오마커가 티모신의 작용 기전과 제휴될 수 있거나, 또는 약동학적 마커로서 사용될 수 있음을 표지한다.
실시예 3
B16F10 마우스 폐 전이성 흑색종 모델에서 티모신에 의한 흑색종 치료
재료 및 방법
마우스: 암컷 B6D2F1/Crl 마우스 (Charles River)는 연구의 D1에서 9 주령이었고 19.2 내지 24.5 g의 BW 범위를 가졌다. 동물에 물 (역삼투법, 1 ppm Cl) 및 NIH 31 변형된 및 조사된 Lab Diet® (18.0% 조물질 단백질, 5.0% 조물질 지방, 및 5.0% 조물질 섬유로 이루어짐)로 자유식으로 공급하였다. 마우스는 20-22 ℃ (68-72 ℉) 및 40-60% 습도에서 12-시간 광 사이클로 정적 미소격리사육기에서 조사된 Enrich-o'cobs™ 잠자리에서 하우징하였다. DRS-NC는 특히 규제, 사육, 수술 과정, 공급 및 유체 조절, 및 수의과 처치에 관하여 실험 동물의 관리 및 사용에 관한 가이드의 권고에 따른다. DRS-NC에서 동물 관리 및 사용 프로그램은 실험 동물의 관리 및 사용에 관한 허용된 표준으로의 순응도를 입증하는, 국제 실험 동물 관리 평가 인증 협회에 의해 인증된다.
생체내 이식: 시험 마우스는, 표 1에서 나타낸 바와 같이, 5 치료 그룹 (n=10)으로 분류하였다. 동물의 6번째 그룹은 "관찰" 그룹 (n = 9)으로서 포함되었다. B16-F10 세포를 지수증식기(log-phase) 성장 동안 수확하였고 PBS내 7.5 x 105 세포/mL의 농도에서 재현탁하였다. 각 마우스에 연구의 D1에서 1.5 x 105 B16-F10 세포 (0.2 mL 세포 현탁액)를 정맥내 (i.v.) 꼬리 정맥 주사로 투여하였다.
시험 물품: 항-PD1 알파 펩티드 (항-PD-1-SCE로서 코딩됨, 로트 번호 5177/0214) 및 티모신 알파-1 펩티드 (타이말파신, 코드-명칭 SR1, 로트 번호 1402-224). DRS-NC는 인하우스 시험 동안 비밀성의 목적을 위하여 코드 명칭을 배정하였다. 사이클로포스파미드 (Baxter Pharmaceutical, 로트 번호 2E718F, 6/7/2013에 받음)는 참조 대조군으로서 포함하였다. SR1은 동결건조된 분말 (90.7% 유리 염기)로서 제공되었고 PBS에서 용해되어 22.051 mg/mL 투여 용액을 수득하였고, 이는 10 mL/kg의 투여 체적으로 220.51 mg/kg 투여량을 제공하였다. 투여는 체중에 따라서 조정되지 않았다. 항-PD-1-SCE 항체를 PBS에서 희석하여 10.0 mg/mL 투여 용액을 수득하였고, 이는 10 mL/kg의 투여 체적으로 100 mg/kg 투여량을 제공하였다. 투여는 체중에 따라서 조정되지 않았다. 사이클로포스파미드는 염수에서 희석되어 15.0 mg/mL 투여 용액을 수득하였고, 이는 15 mL/kg의 투여 체적으로 300 mg/kg 투여량을 제공하였다. 투여는 체중에 따라서 조정되지 않았다. 사이클로포스파미드는 연구의 시작에서 1회 제조되었고 4 ℃에서 보관하였다.
치료 표 4A는 치료 계획의 요약을 나타낸다:
그룹 1 동물에 PBS를 s.c. (종료까지 1일 2회(bid)) 투여하였고, 이는 대조군 처리 그룹으로서 작용하였다.
그룹 2에 220.51 mg/kg (200 mg/kg 유리 염기)에서 SR1를 s.c. (종료까지 1일 2회(bid)) 투여하였다.
그룹 3에 100 mg/kg (격주 x3)에서 항-PD-1-SCE를 i.p. 투여하였다.
그룹 4에 220.51 mg/kg s.c.(종료까지 1일 2회(bid)) 및 100 mg/kg i.p. (격주 x3) 각각에서 SR1 및 항-PD-1-SCE 둘 모두를 투여하였다.
그룹 5를 양성 대조군 그룹으로 설정하였고, 300 mg/kg i.p. (qd x 1)에서 사이클로포스파미드를 투여하였다.
그룹 6를 "관찰" 동물로 설정하였고 치료를 받지 않았다.
종점: B16MET-e117 연구의 종료점은 100 전이 / 폐 세트로서 정의되었다. "관찰" 그룹으로부터 2 내지 3 동물은 제9일에서 시작하는 3 일 간격으로 안락사되었고 폐 전이성 병소를 계수하였다. 총 계수는 왼쪽 폐에서 계수된 병소의 수에 오른쪽 폐의 상대정맥, 중대정맥, 하대정맥, 및 상행대정맥 엽에서 계수된 병소의 수를 부가함으로써 수득하였다. 연구는 D16에서 종료되었고 모든 동물은 안락사되었고 이의 전이를 계수하였다. 퍼센트 억제는 지정된 대조군 그룹의 전이성 병소의 수와 약물-치료된 그룹의 전이성 병소의 수 사이의 차이로서 정의되었고, 지정된 대조군 그룹의 전이성 병소의 수의 백분율로서 표현하였다:
% 억제 = [1-(#병소 약물 처리군 / #병소 대조군)] x 100
독성: 동물은 연구의 첫 5일 동안 매일 그 후에 매주 2회 칭량하였다. 마우스는 임의의 역, 치료-관련된 부작용의 명백한 징후에 대하여 빈번하게 관측되었고, 독성의 임상 징후는 관측된 경우 기록하였다. 허용가능한 독성은 연구 및 10 치료된 동물 중에서 1 이하 치료-관련된 (TR) 사망 동안 20% 미만의 그룹 평균 체중 감소로서 정의하였다. 더 큰 독성을 초래하는 임의의 투여 레지멘은 최대 내성 용량 (MTD) 초과로 고려된다. 임상 징후 및/또는 부검에 의해 입증된 바와 같이 치료 부작용에 기인하면, 또는 마지막 용량의 14일내에 또는 투여 기간 동안 미공지된 원인 때문이면 사망은 TR로서 분류된다. 사망이 치료 부작용에 관련되었다는 증거가 없다면 사망은 비-치료-관련된 (NTR)으로 분류된다.
통계적 및 그래픽 분석: 윈도우 6.02용 프리즘 (GraphPad)은 모든 그래픽 제시 및 통계적 분석에 사용되었다. 중앙값의 분석을 위한, Mann-Whitney U-시험은 대조군 및 치료된 그룹에서 D16 B16F10 전이성 병소 사이에서 통계적 유의도를 측정하기 위해 사용되었다. 양측 통계적 분석은 P = 0.05에서 수행하였다. "상자 및 수염" 도식은 D16에서 각 치료 그룹에 대한 열거된 전이성 병소의 분포를 보여주기 위해 작제하였다.
프리즘은 P > 0.05에서 비-유의미한 (ns) 것으로서, 0.01 < P ≤ 0.05에서 유의미한 ("*"로 기호화됨) 것으로서, 0.001 < P ≤ 0.01에서 매우 유의미한 ("**") 것으로서, 및 P ≤ 0.001에서 극도로 유의미한 ("***") 것으로서 결과를 보고한다. Mann-Whitney U-시험이 유의도의 시험이고 그룹 사이 차이의 크기 추정치를 제공하지 않기 때문에, 유의도의 모든 수준은 표 4B에서 유의미한 또는 비-유의미한 것으로서 보고된다.
절차:
● 연구 시작 전 세포 이식 (1) 일
● 0% 마트리겔(Matrigel) iv 내 1.5x105 B16MET 종양 세포 내 59 CR 암컷 B6D2F1 마우스 설정
● 꼬리 정맥.
● 세포 주입 용적은 0.2 mL/마우스이다.
● 개시일에서의 연령: 8 내지 12 주
● 체중: 5/2 이후 종료까지 격주
● Met 계수: 종료점에서
● 즉시 RM, SD, RD 또는 SH에 대한 임의의 역 반응 또는 사망을 보고한다.
● > 30% 체중 감소의 단일 관찰 또는 >25% 체중 감소의 3 연속적인 측정을 갖는 임의의 개별적인 동물은 안락사될 것이다.
● >20 % 또는 >10% 사망률의 평균 체중 감소를 갖는 임의의 그룹은 투여를 멈출 것이다.
● 상기 그룹은 안락사되지 않고 회복시킨다. >20% 체중 감소를 갖는 그룹내에, 개별적인 체중 감소 종료점에 이르는 개체는 안락사될 것이다. 그룹 치료 관련된 체중 감소가 최초 중량의 10% 내로 회복되지 않으면, 투여는 더 낮은 용량 또는 덜 빈번한 복용 계획으로 재개할 수 있다. 비-치료 체중 % 회수에 대한 예외는 사례별 기준으로 허용될 수 있다.
● 종료점: 대략 100 met / 폐 세트(lung set).
● CRL-NC SOP #687에 따라 빈사 동물을 안락사시킨다. 호흡 곤란의 징후를 보이는 동물은 상기에서 언급된 바와 같이 또한 안락사될 것이다.
종양 세포 배양: B16MET 세포는 10% 우태 혈청, 10 mM HEPES, 2 mM 글루타민, 100 유니트/mL 나트륨 페니실린 G, 0.075% 중탄산나트륨, 25 μg/mL 겐타마이신, 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 설페이트를 함유한 RPMI 1640 배지에서 중간-대수 증식까지 성장되었다. 종양 세포는 5% CO2 및 95% 공기의 대기에서 37 ℃로 가습된 인큐베이터내 조직 배양 플라스크에서 배양되었다.
B16F10 마우스 폐 전이성 흑색종 모델이 생성되었다. 약 1.5 x 105 B16-F10 세포 (0.2 mL 세포 현탁액)는 시험관내 성장되었고 암컷 B6D2F1/Crl 마우스에 정맥내로 투여하였다 (제0일). 제1일에 시험 제제로의 투여가 개시되었다.
"검사"-비처리된-그룹은 전이의 수를 15 일의 기간 넘게 평가하기 위해 설정하였다. 제9일에서, "관찰" 그룹으로부터 3 동물은 안락사되었고 폐 전이는 계수하였다 (이력 데이터는 이때 비처리된 마우스의 폐에서 약 >50 met를 찾을 수 있음을 지시한다). 3 일 후 다른 3마리 마우스를 조사하였다. met 계수가 대략 50-100 계수에 도달한 경우, 연구의 모든 그룹은 희생되었고 최종 met 계수가 확립되었다. "관찰" 그룹 계수는 최종 효능 분석에서 포함되지 않았다. 대부분의 개별적인 전이가 쉽게 계수될 수 있고 met를 서로 합쳐서 계수하는데 어려움이 있어 그럴 가능성이 보다 적으므로 50-100 met 계수를 표적 수로서 정의하였다. 도 5를 참고한다.
일 연구 (연구 I)에서, 비히클 (음성 대조군), 사이클로포스파미드 (양성 대조군), TA1, 항-PD-1 또는 TA1 + 항-PD-1을 마우스에 투여하였고 met 계수를 평가하였다. 결과는 아래 표 4B 및 도 6a 및 도 6b에서 주어진다.
표 4A 연구 1 설계
Figure pct00004
a μg/동물
비히클 = PBS
표 4B 연구 1 결과
Figure pct00005
a μg/동물
진행 일수 = 16
n = 돌발 원인으로부터 사망하지 않은 그룹에서 동물의 수 (TGD 계산에서 제외된 NTR 사망)
퍼센트 억제 = [1-(T/C)] x 100, 그룹 1에 비교됨
통계적 유의도 (ANOVA-던넷(Dunnett) 또는 스튜던트 t-시험): ne = 평가 불가능한, ns = 유의미하지 않은, * = P < 0.05, ** = P < 0.01, *** = P < 0.001, 지시된 그룹과 비교됨
평균 BW Nadir = 제1일로부터 % 변화로서, 최저 그룹 평균 체중; ---는 평균 체중의 감소가 관측되지 않았음을 지시한다
TR = 치료-관련된 사망; NTR = 비-치료-관련된 사망
B16MET-e117 마우스에서 제1일로부터 퍼센트 그룹 평균 체중 변화는 도 6b에서 보여진다.
결과는 티모신이 흑색종 모델에서 폐에 전이를 감소시킴을 지시하지만, 이들 특정한 용량에서 항-PD-1을 이용한 첨가제 효과가 없다.
제2 연구 (연구 II)에서, 비히클 (음성 대조군), 사이클로포스파미드 (양성 대조군), TA1, 항-PD-1 또는 TA1 + 항-PD-1은 상이한 용량으로 마우스에 투여하였다. 연구 설계 및 결과는 하기 표 5A 및 표 5B 그리고 도 7a 내지 도 7c에 주어졌다.
연구 II에 대한 치료 계획: 본 연구에서, 암컷 B6D2F1 마우스의 13개 그룹은 표 5A에서 프로토콜에 따라 투여하였다. SR1 및 비히클은 연구의 지속시간 동안 (종료까지 1일 2회(bid)) 매일 2회 피하로 (s.c.) 각각 투여하였다. 항-PD1 항체는 2 주 (격주 x 2) 동안 1 주 2회 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 사이클로포스파미드의 단회 용량을 i.p. 투여하였다 (qd x 1). 표 5A는 치료 계획의 요약을 나타낸다.
그룹 1 동물에 PBS를 투여하였고, 이는 대조군 처리 그룹으로서 작용하였다.
그룹 2 - 4에 0.4862, 4.862 및 48.62 μg/마우스 (0.441, 4.41 및 44.1 μg/마우스 유리 염기), 각각에서 SR1를 투여하였다.
그룹 5 및 6에 33.33 및 100 μg/마우스, 각각에서 항-PD-1를 투여하였다.
그룹 7 - 9에 33 μg/마우스에서 투여된 항-PD-1와 조합하여, 각각 0.4862, 4.862 및 48.62 μg/마우스에서 SR1를 투여하였다.
그룹 10 - 12는 100 μg/마우스에서 투여된 항-PD-1와 조합하여, 각각 0.4862, 4.862 및 48.62 μg/마우스에 SR1을 투여하였다.
그룹 13을 양성 대조군 그룹으로서 설정하였고, 300 mg/kg에서 사이클로포스파미드를 투여하였다.
그룹 14를 "관찰" 동물로서 설정하였고 처리하지 않았다.
표 5A 연구 II 설계
Figure pct00006
#- 대조군 그룹
*- Mg/kg
표 5B 연구 II 결과
Figure pct00007
Figure pct00008
*mg/kg
진행 일수 = 15
n = 돌발 원인으로부터 사망하지 않은 그룹에서 동물의 수 (TGD 계산에서 제외된 NTR 사망)
퍼센트 억제 = [1-(T/C)] x 100, 그룹 1에 비교됨
평균 BW Nadir = 제1일로부터 % 변화로서, 최저 그룹 평균 체중; ---는 평균 체중의 감소가 관측되지 않았음을 표지함
TR = 치료-관련된 사망; NTR = 비-치료-관련된 사망
통계적 유의도 (그룹 1,2,5,7; 그룹 1,3,5,8; 그룹 1,4,5,9; 그룹 1,2,6,10; 그룹 1,3,6,11에 대한 Anova 던넷 시험; 그룹 1,4,6,12에 대한 크루스칼-왈리스-던 시험 또는 G1 대 G13에 대한 웰치 정정을 이용한 쌍으로 되지 않은 t-시험): ns = 유의미하지 않은, * = P < 0.05, ** = P < 0.01, *** = P < 0.001, 지시된 그룹에 비교됨
결과는 특정 용량에서 ZDX (Ta1) + 항-PD-1 치료된 그룹의 조합이 Ta1 또는 항-PD-1 단독으로 치료된 그룹에 비교하여 더 적은 전이를 나타냈음을 지시한다. 상기 결과는 티모신 치료가 항-PD-1 항체와 조합으로 효능 경향을 갖는, B16F10 뮤린 폐 전이 모델에서 전이의 양성 통계적으로 유의미한 감소를 제공할 수 있음을 지지한다.
각 치료 중 마우스에서 44 바이오마커의 활성을 분석하였다. 이들 바이오마커 중에서, 몇 개의 바이오마커는 Ta1 또는 항-PD-1 단독으로만 치료된 마우스와, Ta1 및 항-PD-1의 조합으로 처리된 마우스 사이에서 통계적으로 유의미한 차별적인 활성을 보여주었다. 상기 바이오마커는, 비제한적으로 아포지질단백질 A-I, 렙틴, 림포탁틴, 대식세포 콜로니-자극 인자-1 (M-CSF-1), 단핵구 화학주성 단백질-5 (MCP-5), 줄기 세포 인자 (SCF), 및 혈관 세포 접합 부착-1 (VCAM-1)을 포함한다.
유사한 연구는 결과를 확인하기 위해 독립적인 실험실에서 수행하였다. 결과를 하기에 나타난다: 표 6 및 도 8. 흥미롭게도, 본 연구에서, 뿐만 아니라 상기 연구에서 항-PD-1은 작용하지 않았지만, TA1은 작용하였다. 이는 양쪽 실험에 의해 공급된 항-PD-1 항체에서 많은 차이 및 B16F10이 폐 met 모델에서 항-PD-1에 항상 반응하지 않는다는 사실에 기인될 수 있다. 중요한 것은 특히 낮은 용량의 TA1에서 항-PD-1 및 TA1의 조합이 폐 met에서 통계적으로 유의미한 감소를 보여주었고 다른 2 조합 그룹에서 양성 경향이 있었다는 것이다. 따라서, 이들 예비 연구는 특히 이들 2개 중 하나가 단일 제제로서 작용하는 것처럼 보이지 않는 경우 조합에서 2개의 첨가제 또는 가능하게는 상승작용 효과를 확인한다.
표 6 전신성 B16F10 뮤린 흑색종 모델의 치료에서 단일 제제로서 및 PD-1 항체와 조합으로 티말파신의 항종양 활성
Figure pct00009
달리 한정되지 않는 경우, 본원에서 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질은 본 발명의 수행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 본원에 기재되어 있다. 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 공보는 모든 목적을 위해 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
본원에서 논의된 공보는 본원의 출원일 전에 이들의 기재에 대해 단독으로 제공된다. 본원에서 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 상기 공보를 보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
본 발명이 이의 특정 양태와 연계하여 기재되면서, 추가로 변형할 수 있고 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따라 및 본 발명이 속하는 기술 분야에 공지되거나 관행적 수행이내에 있고 후속 청구항 범위에 제시된 필수 특징에 적용될 수 있는 바와 같이 임의의 변화, 사용 또는 본 발명의 적응을 포괄할 의도가 있는 것으로 이해될 것이다.
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Claims (45)

  1. 대상체에서 암 또는 이의 전이의 치료 방법으로서, 제1 면역 자극인자 및 제2 면역 자극인자의 치료적 유효량을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 면역 자극인자는 알파 티모신 펩티드이고, 그리고 상기 제2 자극인자는 IL-2, 인터페론-α, 또는 IRX-2 이외의 화합물인, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 대상체는 인간인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제2 면역 자극 인자는 특정 면역자극제를 포함하는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 제2 면역 자극 인자는 비-특정 면역자극제를 포함하는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 제2 면역 자극인자는 패혈증 치료에 유효한 면역자극제인, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 면역자극제는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제 및/또는 인터류킨-7 (IL-7)을 포함하는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 추가로, 추가 항-흑색종 제제를 포함하는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 제2 면역 자극인자는 상기 대상체에 약 0.01 내지 1000 mg/일의 투여량으로 투여되는, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 알파 티모신 펩티드는 상기 대상체에 약 0.5 내지 10 mg/일 범위 내의 투여량으로 상기 치료의 적어도 부분에서 투여되는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 알파 티모신 펩티드의 상기 투여량은 약 0.1 내지 10 mg/일 범위 내인, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 알파 티모신 펩티드는 티모신 알파 1 (TA1)인, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서,
    약 1 내지 10 일의 기간 동안 매일 TA1을 투여하고, 그 다음 약 1 내지 5 일 동안 TA1를 투여하지 않는 것을 포함하는, 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    약 3 내지 5 일의 기간 동안 매일 TA1을 투여하고, 그 다음 약 2 내지 4 일 동안 TA1를 투여하지 않는, 방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    약 4 일의 기간 동안 매일 TA1을 투여하고, 그 다음 약 3 일 동안 TA1를 투여하지 않는, 방법.
  15. 청구항 1에 있어서,
    상기 조합은 추가로 키나아제 억제제를 포함하는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 키나아제 억제제는 소라페닙을 포함하는, 방법.
  17. 청구항 15에 있어서,
    상기 키나아제 억제제는 약 10 내지 200 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  18. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 추가로, 항신생물성 열 충격 세포사멸멸 활성인자 (HSAA)를 포함하는, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 STA-4783 (엘레스클로몰)을 포함하는 HSAA인, 방법.
  20. 청구항 18에 있어서,
    상기 HSAA는 약 0.01 내지 100 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  21. 청구항 1에 있어서,
    상기 조합은 추가로, 세포독성 T 림프구-연관된 항원 4 (CTLA4)에 대한 항체 투여를 포함하는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 CTLA4 항체는 9H10, MDC010, 1F4, BNI3, Q01, A01, M08, 1B8, WKH203, ab9984, ab13486, 이필리무맙, 틸실리무맙 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  23. 청구항 21에 있어서,
    상기 CTLA4 항체는 약 0.001 내지 50 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  24. 청구항 1에 있어서,
    상기 조합은 추가로, 알킬화 항신생물성 제제 (AlkAA)의 투여를 포함하는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서,
    상기 알킬화 항신생물성 제제 (AlkAA)는 다카바진(DTIC)을 포함하는, 방법.
  26. 청구항 24에 있어서,
    상기 알킬화 항신생물성 제제 (AlkAA)는 약 700 내지 1300 mg/kg/일의 범위내 투여량으로 상기 환자에 투여되는, 방법.
  27. 청구항 1에 있어서,
    화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서,
    상기 화학치료제는 다카바진(DTIC) 또는 시스플라틴인, 방법.
  29. 청구항 1에 있어서,
    상기 암은 흑색종인, 방법.
  30. 대상체에서 암 또는 이의 전이의 치료 방법으로서, 면역 자극인자의 치료적 유효량을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 면역 자극인자는 패혈증 치료에 유효한, 방법.
  31. 청구항 30에 있어서,
    상기 대상체는 인간인, 방법.
  32. 청구항 30있어서,
    상기 면역자극제는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제 및/또는 인터류킨-7 (IL-7)을 포함하는, 방법.
  33. 청구항 30에 있어서,
    상기 조성물은 추가로, 추가 항-흑색종 제제를 포함하는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서,
    상기 화학치료제는 추가 항-흑색종 제제는 알파 티모신 펩티드인, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서,
    상기 알파 티모신 펩티드는 티모신 알파 1 (TA1)인, 방법.
  36. 청구항 34에 있어서,
    화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 화학치료제는 다카바진(DTIC) 또는 시스플라틴인, 방법.
  38. 청구항 30에 있어서,
    상기 암은 흑색종인, 방법.
  39. 암 치료에 대한 인간 대상체의 반응성을 측정하는 방법으로서, 인간 대상체 유래의 생물학적 샘플 내 하나 이상의 바이오마커의 활성 수준을 측정하는 단계를 포함하고, 상기 바이오마커는 IL-1β, IL-4, IL-6, 및 IL-10로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 청구항 39에 있어서,
    상기 암 치료는 청구항 1 내지 38 중의 어느 한 항의 방법에 따른 것인, 방법.
  41. 청구항 39에 있어서,
    IL-1β 활성의 정상 수준보다 높은 것은 상기 인간 대상체가 상기 치료에 반응성인 것을 표지하는, 방법.
  42. 청구항 39에 있어서,
    IL-4 활성의 정상 수준보다 낮은 것은 상기 인간 대상체가 상기 치료에 반응성인 것을 표지하는, 방법.
  43. 청구항 39에 있어서,
    IL-6 활성의 정상 수준보다 높은 것은 상기 인간 대상체가 상기 치료에 반응성인 것을 표지하는, 방법.
  44. 청구항 39에 있어서,
    IL-10 활성의 정상 수준보다 높은 것은 상기 인간 대상체가 상기 치료에 반응성인 것을 표지하는, 방법.
  45. 청구항 39에 있어서,
    상기 암은 흑색종인, 방법.
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