KR20170086079A - 항균성 벤조티아졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I 의 항균성 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 기 M 이고, M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합 또는 C≡C 이고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H 또는 할로겐이고; R3A 는 H, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 2-히드록시아세트아미도, 치환 시클로프로프-1-일 또는 치환 옥세탄-3-일이고; R1B 는 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 치환 시클로프로프-1-일, 치환 시클로부탄-1-일, 치환 옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 치환 아제티딘-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일이다)].
[식 중,
R1 은 기 M 이고, M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합 또는 C≡C 이고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H 또는 할로겐이고; R3A 는 H, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 2-히드록시아세트아미도, 치환 시클로프로프-1-일 또는 치환 옥세탄-3-일이고; R1B 는 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 치환 시클로프로프-1-일, 치환 시클로부탄-1-일, 치환 옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 치환 아제티딘-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일이다)].
Description
본 발명은 항균성 벤조티아졸 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 다양한 사람 및 동물 병원균, 특히 그람-음성 호기성 및 혐기성 세균에 대해 효과적인 유용한 항균제이다. 본 발명의 화합물은 임의로 세균 감염에 대해 효과적인 하나 이상의 치료제와 조합하여, 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.
항생제의 집중적인 사용은 유전자 기반 내성 메커니즘을 생산하기 위해 미생물에 대한 선택적 진화론적 압력을 가하였다. 현대 의학 및 사회-경제적인 행동은, 예를 들어 인공 관절에서 병원성 미생물에 대한 느린 성장 상황을 조성함으로써, 및 예를 들어 면역 저하 환자에서 장기간 숙주 보유를 지원함으로써, 내성 발달의 문제를 악화시킨다.
병원 환경에서는, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 종 (Enterococcus spp.), 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae), 예컨대 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 주요 감염원의 점점 더 많은 균주가 다중-약물 내성이 되어, 치료가 불가능한 것은 아니지만, 어렵다. 이것은 특히, 새로운 약제가 수십년 동안 승인되지 않아, 개발 파이프라인이 비어있는 것으로 보이기 때문에 상황이 우려되고 있는, 그람-음성 유기체에 대한 경우이다.
그러므로, 그람-음성 내성 세균, 특히 3 세대 세팔로스포린- 및 카르바페넴-내성 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 및 다중-약물-내성 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 에 대처하는 새로운 항균성 화합물에 대한 중요한 의학적 필요성이 존재한다. 확립된 부류의 항생제에 대한 교차 내성의 문제를 해결하는 한가지 방법은 새로운 필수 표적을 저해하는 것이다. 이와 관련하여, 리포 다당류의 생합성에 있어서의 효소인 LpxC (그람-음성 세균의 외막의 주요 구성 성분) 가 약간 주목을 받고 있으며, LpxC 저해제에 대한 몇몇 특허 출원이 최근에 공개되었다.
예를 들어, WO 2011/045703 에는, 화학식 (A1) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
(식 중, R1 은 (C1-C3)알킬이고; R2 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; X 는 CH2, O, NH, S 또는 SO2 이고; A 는 임의로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴기이고; L 은 존재하지 않거나, 또는 S, SH, OH, -(CH2)p-O-(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-, -S-(CH2)z- 또는 -(CH2)z-S- 이고; D 는 존재하지 않거나, 또는 (C1-C3)알킬 사슬이 임의로 첨부되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 성분을 함유하는 임의로 치환되는 기이고; T 는 존재하지 않거나, 또는 -(CH2)z-, -(CH2)z-O- 또는 -O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n- 이고; G 는 존재하지 않거나, 또는 임의로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기이고; n 및 p 는 각각 0 내지 3 의 범위의 정수이고, z 는 1 내지 3 의 범위의 정수이다).
WO 2011/073845 및 WO 2012/120397 에는, 화학식 (A1) 과 유사한 구조식을 갖지만, 화학식 (A1) 의 기 A 에 상응하는 기가 각각 피리딘-2-온 또는 플루오로피리딘-2-온 잔기를 나타내는 항균성 화합물이 기재되어 있다.
WO 2012/137094 에는, 화학식 (A2) 및 (A3) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
(식 중, R1 은 (C1-C3)알킬이고; R2 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; R3 은 H, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬, 시아노, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)할로알킬, 할로겐 또는 히드록시이고; L 은 결합, -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNR4(CH2)p-, -(CH2)nSO2NR4(CH2)p-, -(CH2)nCONR4(CH2)p- 또는 -(CH2)nNR4CO(CH2)p- 이고; R4 및 R5 는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬 또는 포르밀이고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R6 은 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬-NR4-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오카르보닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C12)아릴티오, (C6-C12)아릴-NR4-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬티오, (C5-C8)시클로알킬-NR4-, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴옥시, (C5-C12)헤테로아릴티오, (C5-C12)헤테로아릴-NR4-, (C3-C13)헤테로시클릴, (C3-C13)헤테로시클릴옥시, (C3-C13)헤테로시클릴티오, (C3-C13)헤테로사이클-NR4-, 히드록시(C1-C10)알킬, 메르캅토(C1-C6)알킬, (NR4R5)알킬 또는 (NR4R5)카르보닐이고; R7 은 존재하지 않거나, 또는 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C13)헤테로시클릴 또는 (C3-C13)헤테로시클릴(C1-C6)알킬이다).
WO 2012/137099 에는, 화학식 (A4) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
(식 중, R1 은 (C1-C3)알킬이고; R2 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; R3 은 H 또는 (C1-C3)알킬이고; X 는 N 또는 CR4 이고; Y 는 N 또는 CR4 이고; R4 는 H 또는 (C1-C3)알킬이고; L 은 결합, (C2-C6)알케닐렌, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알키닐렌, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nS(CH2)p-, -(CH2)nNR5(CH2)p-, -(CH2)nSO2NR5(CH2)p-, -(CH2)nNR5SO2(CH2)p-, -(CH2)nCONR5(CH2)p- 또는 -(CH2)nNR5CO(CH2)p- 이고; R5 및 R6 은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬 또는 포르밀이고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; R7 은 (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알킬-NR5-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오카르보닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C12)아릴티오, (C6-C12)아릴-NR5-, 시아노, 시아노(C1-C6)알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C3-C8)시클로알킬티오, (C5-C8)시클로알킬-NR5-, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴옥시, (C5-C12)헤테로아릴티오, (C5-C12)헤테로아릴-NR5-, (C3-C13)헤테로시클릴, (C3-C13)헤테로시클릴옥시, (C3-C13)헤테로시클릴티오, (C3-C13)헤테로시클릴-NR5-, 히드록시(C1-C10)알킬, 메르캅토(C1-C6)알킬, (NR5R6)알킬 또는 (NR5R6)카르보닐이고; R8 은 존재하지 않거나, 또는 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C12)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C13)헤테로시클릴 또는 (C3-C13)헤테로시클릴(C1-C6)알킬이다).
WO 2013/170165 에는, 특히 화학식 (A5) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
[식 중, A 는 치환 알킬기이고, 하나 이상의 치환기는 히드록시이고, 또는 A 는 치환 시클로알킬기이고, 하나 이상의 치환기는 히드록시 또는 히드록시알킬이고; G 는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기 및/또는 페닐 고리이고; D 는 하기에서 선택되는 기를 나타낸다:
(식 중, Q 는 O 또는 NR 이고, R 은 H 또는 비치환 (C1-C3)알킬이고; R1 및 R2 는 H 및 치환 또는 비치환 (C1-C3)알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환 (C3-C4)시클로알킬기 또는 비치환 4-6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고; R3 은 수소, 치환 또는 비치환 (C1-C3)알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다)].
WO 2015/036964 에는, 화학식 (A6) 의 항균성 2H-인다졸 유도체가 보고되어 있다:
[식 중, R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 기 M 이고; R3 은 H 또는 할로겐이고; M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 이고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H, 알콕시 또는 할로겐이고; R3A 는 H, 알콕시, 히드록시알콕시, 티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-(디알킬아미노)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일알콕시, 모르폴린-4-일알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일이고; R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시알킬, 아미노알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일이다)].
WO 2015/091741 에는, 화학식 (A7) 의 항균성 1H-인다졸 유도체가 보고되어 있다:
[식 중, X 는 N 또는 CH 이고; R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 기 M 이고; R3 은 H 또는 할로겐이고; M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 이고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐이고; R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일이고; R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일이다)].
또다른 이전의, 미공개 특허 출원에는, 화학식 (A8) 의 항균성 1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 유도체가 보고되어 있다:
[식 중, R1 은 기 M 이고; M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합, CH=CH 또는 C≡C 이고; U 는 N 또는 CH 이고; V 는 N 또는 CH 이고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐이고; R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C4)알킬, 3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일, 2-히드록시아세트아미도, (카르바모일옥시)메틸, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 1-(카르바모일옥시)메틸-시클로프로프-1-일, 1-(모르폴린-4-일)메틸시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, [4-N-(C1-C3)알킬피페라진-1-일](C1-C3)알킬, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, [1,2,3]트리아졸-2-일 또는 3-[히드록시(C2-C3)알킬]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일이고; R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 1,2-디히드록시에틸, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일 또는 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일이다)].
또다른 이전의, 미공개 특허 출원에는, 화학식 (A9) 의 항균성 퀴나졸린-4(3H)-온 유도체가 보고되어 있다:
[식 중, R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 기 M 이고; R3 은 H 또는 할로겐이고; M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합 또는 C≡C 를 나타내고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐이고; R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 1,2-디히드록시에틸, 디(C1-C3)알킬아미노, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((디메틸글리실)옥시)메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬 또는 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시이고; R1B 는 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1,2-디히드록시프로프-3-일, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로프로프-1-일, 1-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-(2-아미노아세트아미도)시클로펜틸 또는 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일이다)].
WO 2011/073845, WO 2012/120397 또는 WO 2013/170165 에는, 또다른 LpxC 저해제, 그 중에서도 화학식 (A10) 의 화합물이 개시되어 있다:
(식 중, R 은 특히 페닐에티닐 또는 스티릴일 수 있다).
또한, Montgomery et al., J. Med. Chem. (2012), 55(4), 1662-1670 에는, 또다른 LpxC 저해제, 그 중에서도 화학식 (A11) 의 화합물이 개시되어 있다:
본 발명은 신규의 항균성 벤조티아졸 유도체, 즉, 본원에서 기재되는 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
이하에, 본 발명의 다양한 구현예를 나타낸다:
1) 제 1 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이러한 화학식 I 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 기 M 이고, M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐이고;
R2A 는 H 또는 할로겐, 바람직하게는 H 이고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일 또는 1-아미노시클로프로프-1-일이고;
R1B 는 히드록시(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 히드록시메틸 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸), 디히드록시(C2-C4)알킬 (예컨대, 특히 (S)-1,2-디히드록시-에틸), 아미노(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 1-아미노-1-메틸-에틸), 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 디메틸아미노메틸), 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 2-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 3-히드록시옥세탄-3-일-메틸), 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일 또는 1-글리실아제티딘-3-일이다)].
하기의 단락은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 부분의 정의를 제공하며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐서 균일하게 적용되는 것으로 의도된다:
※ 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소를 의미한다.
※ 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다.
※ 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "히드록시알킬" 은 하나의 수소 원자가 히드록시기로 대체되는, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "히드록시(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 히드록시알킬기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시(C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 히드록시알킬기이다.
※ 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "디히드록시(C2-C4)알킬" 은 2 개의 상이한 탄소 원자 상의 2 개의 수소 원자가 히드록시기로 대체되는, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다.
※ 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "아미노알킬" 은 하나의 수소 원자가 아미노기로 대체되는, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "아미노(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 아미노알킬기를 의미한다. 예를 들어, 아미노(C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 아미노알킬기이다.
※ 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "디알킬아미노" 는 각각의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 알킬기로 대체되며, 알킬기가 동일 또는 상이할 수 있는, 아미노기를 의미한다. 용어 "디(Cx-Cy)알킬아미노" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 각각의 알킬기가 독립적으로 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 디알킬아미노기를 의미한다. 예를 들어, 디(C1-C4)알킬아미노기는 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 디알킬아미노기이다.
※ 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알콕시" 는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다.
※ 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "히드록시알콕시" 는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며, 하나의 탄소 원자가 히드록시기를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 용어 "히드록시(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 히드록시알콕시기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시(C2-C4)알콕시기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다.
※ 용어 "3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일" 은 옥세탄 고리의 위치 3 에서의 탄소 상의 수소가 상기 정의한 바와 같은 히드록시(C1-C3)알킬기로 대체되는 옥세탄-3-일기를 의미한다.
※ 이 문맥에서 사용되는, 용어 "퀴놀론-내성" 은, 시프로플록사신이 16 ㎎/L 이상의 최소 저해 농도를 갖는 세균 균주를 의미한다 (상기 최소 저해 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 기재된 표준 방법으로 측정된다).
※ 이 문맥에서 사용되는, 용어 "카르바페넴-내성" 은, 이미페넴이 16 ㎎/L 이상의 최소 저해 농도를 갖는 세균 균주를 의미한다 (상기 최소 저해 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 기재된 표준 방법으로 측정된다).
※ 이 문맥에서 사용되는, 용어 "다중-약물 내성" 은 3 종의 상이한 항생제 카테고리에서 선택되는 3 종 이상의 항생제 화합물이 이들의 각각의 임상 중단점에 대해 최소 저해 농도 (MIC) 를 갖는 세균 균주를 의미하며, 상기 3 종의 상이한 항생제 카테고리는 페니실린, 페니실린과 베타-락타마아제 저해제의 조합, 세팔로스포린, 카르바페넴, 모노박탐, 플루오로-퀴놀론, 아미노글리코시드, 포스폰산, 테트라시클린 및 폴리믹신 중에서 선택된다. 임상 중단점은 Clinical and Laboratory Standards Institute (Wayne, PA, USA) 가 발행한 최신 목록에 따라서 정의된다. 따라서, 임상 중단점은 주어진 시간에, 세균이 상응하는 항생제 또는 항생제 조합에 의한 치료에 감수성 또는 내성이 있는 것으로 간주되는 MIC 의 수준이다.
화학식 I 의 화합물에 대한 상기 및 하기에서의 임의의 언급은 적절히 및 편의상, 화학식 I 의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 본 발명의 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 발휘하는 염을 의미한다. 이러한 염은, 본 발명의 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 포함한다. 참고를 위해서, 예를 들어 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008) and 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing (2012) 을 참조한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 이 문맥에서, 라디칼이 명칭 "시스" 및/또는 "트랜스" 를 포함하는 경우, 상기 명칭은 분자의 나머지 부분에 부착될 때의 라디칼의 배치를 의미한다. 예를 들어, R1B 라디칼 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일은 하기의 상태적인 배치를 의미하고:
R1B 라디칼 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일은 하기의 상대적인 배치를 의미한다:
이 문맥에 있어서, 물결 모양의 선이 삽입되는 결합은 분자의 나머지 부분에 접근하는 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기에 나타낸 라디칼
(식 중, A 는 결합을 나타내고, R1A, R2A 및 R3A 는 각각 H 를 나타낸다)
은 페닐기이다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" 은 25 ℃ 의 온도를 의미한다.
온도에 관해 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 X 의 X - 10 % 에서 X 의 X + 10 % 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 X 의 X - 5 % 에서 X 의 X + 5 % 까지 연장되는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다.
2) 본 발명의 또다른 구현예는
R1 이 기 MA 인
구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
3) 본 발명의 또다른 구현예는
A 가 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 가 H 또는 할로겐이고;
R2A 가 H 이고;
R3A 가 (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-아미노옥세탄-3-일인
구현예 2) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
4) 본 발명의 또다른 구현예는
A 가 결합을 나타내는
구현예 2) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
5) 본 발명의 또다른 구현예는
R1A 가 H 또는 할로겐 (예컨대, 특히 플루오로) 이고;
R2A 가 H 이고;
R3A 가 (C1-C3)알콕시 (예컨대, 특히 메톡시) 인
구현예 4) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
6) 본 발명의 또다른 구현예는
A 가 C≡C 를 나타내는
구현예 2) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
7) 본 발명의 또다른 구현예는
R1A 및 R2A 가 모두 H 이고;
R3A 가 히드록시(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 히드록시메틸), 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-아미노옥세탄-3-일인
구현예 6) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
8) 본 발명의 또다른 구현예는
R1 이 기 MB 인
구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
9) 본 발명의 또다른 구현예는
R1B 가 히드록시(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 히드록시메틸 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸), 디히드록시(C2-C4)알킬 (예컨대, 특히 (S)-1,2-디히드록시-에틸), 아미노(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 1-아미노-1-메틸-에틸), 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 디메틸아미노메틸), 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 3-히드록시옥세탄-3-일-메틸), 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일인
구현예 8) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
10) 본 발명의 또다른 구현예는
R1B 가 히드록시(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 히드록시메틸 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸), 디히드록시(C2-C4)알킬 (예컨대, 특히 (S)-1,2-디히드록시-에틸), 아미노(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 1-아미노-1-메틸-에틸), 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 3-히드록시옥세탄-3-일-메틸), 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일 또는 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일인
구현예 9) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
11) 본 발명의 또다른 구현예는
R1 이 기 MA 이고, A 가 결합을 나타내고,
R1A 가 할로겐 (예컨대, 특히 플루오로) 이고,
R2A 가 H 이고,
R3A 이 (C1-C3)알콕시 (예컨대, 특히 메톡시) 이거나;
또는 R1 이 기 MA 이고, A 가 C≡C 를 나타내고,
R1A 및 R2A 가 모두 H 이고,
R3A 가 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일이거나;
또는 R1 이 기 MB 이고,
R1B 가 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 디메틸아미노메틸), 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일인
구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
12) 본 발명의 또다른 구현예는
A 가 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 가 H 또는 할로겐이고;
R2A 가 H 이고;
R3A 가 (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-아미노옥세탄-3-일이고;
R1B 가 히드록시(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 히드록시메틸 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸), 디히드록시(C2-C4)알킬 (예컨대, 특히 (S)-1,2-디히드록시-에틸), 아미노(C1-C4)알킬 (예컨대, 특히 1-아미노-1-메틸-에틸), 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 디메틸아미노메틸), 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬 (예컨대, 특히 3-히드록시옥세탄-3-일-메틸), 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일인
구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
13) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 및 구현예 1) 내지 12) 중 하나에서 정의한 바와 같은, 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 I 의 화합물에 관한 것으로서, 상기 후자의 화합물은, 하나 이상의 원자가 각각, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동일한 원자 번호의 원자로 대체되는 것 외에는, 구현예 1) 내지 12) 중 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물과 동일하다. 따라서, 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 은 본 발명의 범위내에 있다. 무거운 동위원소 2H (중수소) 에 의한 수소의 치환은, 보다 큰 대사 안정성을 유도할 수 있으며, 그 결과 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여 요건 또는 향상된 안전성 프로파일을 가져올 수 있다. 본 발명의 하나의 변형에 있어서, 화학식 I 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 동위원소 표지된 화학식 I 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여, 하기에서 기술하는 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
14) 본 발명의 또다른 구현예는
(R)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(5-히드록시-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((S)-5,6-디히드록시헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(5-아미노-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((3-아미노옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((1-아미노시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(((1s,3R,4S)-3,4-디히드록시시클로펜틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(((2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(5-(디메틸아미노)펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(피페리딘-4-일부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((시스-1-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(((1R*,2R*)-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 및
(R)-4-(6-(((1R*,2R*)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 또다른 구현예는
(R)-N-히드록시-4-(6-(4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 및
(R)-N-히드록시-4-(6-(5-히드록시펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 또다른 구현예는
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 및
(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명은 또한 구현예 14) 에 기재된 화합물, 구현예 15) 에 기재된 화합물 및 구현예 16) 에 기재된 화합물로 이루어진 군에서 (및 특히 구현예 14) 에 기재된 화합물 및 구현예 15) 에 기재된 화합물로 이루어진 군에서) 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 구현예 14) 에 기재된 화합물, 구현예 15) 에 기재된 화합물 및 구현예 16) 에 기재된 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물의 군 (상기 화합물의 군은 또한 구현예 1) 내지 12) 중 하나에 상응한다) 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) (및 특히 구현예 14) 에 기재된 화합물 및 구현예 15) 에 기재된 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물의 군 (상기 화합물의 군은 또한 구현예 1) 내지 12) 중 하나에 상응한다) 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염)) 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 구현예 14) 에 기재된 화합물, 구현예 15) 에 기재된 화합물 및 구현예 16) 에 기재된 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 개개의 화학식 I 의 화합물 및 이러한 개개의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
본 발명에 따른, 즉, 상기 구현예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 특히 그람-음성 유기체에 대해 항균 활성을 나타내며, 따라서 포유류, 특히 인간에서의 세균 감염을 치료하는데 적합하다. 상기 화합물은 또한 가축 및 반려 동물에서의 감염의 치료와 같은, 수의학 용도에 사용할 수 있다. 이들은 또한 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들어 중합체, 윤활제, 도료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재를 보존하기 위한 물질을 구성할 수 있다.
그러므로, 이들은 발효성 또는 비-발효성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 전염성 질환, 특히 감수성 및 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 전염성 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 이러한 그람-음성 세균의 예는 아시네토박테르 종 (Acinetobacter spp.), 예컨대 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 또는 아시네토박테르 하에몰리티쿠스 (Acinetobacter haemolyticus), 악티노바실루스 악티노미세템코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans), 아크로모박테르 종 (Achromobacter spp.), 예컨대 아크로모박테르 자일로스옥시단스 (Achromobacter xylosoxidans) 또는 아크로모박테르 파에칼리스 (Achromobacter faecalis), 아에로모나스 종 (Aeromonas spp.), 예컨대 아에로모나스 히드로필라 (Aeromonas hydrophila), 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.), 예컨대 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis), 박테로이데스 테아타이오아타미크론 (Bacteroides theataioatamicron), 박테로이데스 디스타소니스 (Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바투스 (Bacteroides ovatus) 또는 박테로이데스 불가투스 (Bacteroides vulgatus), 바르토넬라 헨세나에 (Bartonella hensenae), 보르데텔라 종 (Bordetella spp.), 예컨대 보르데텔라 페르투시스 (Bordetella pertussis), 보르렐리아 종 (Borrelia spp.), 예컨대 보르렐리아 부르그도르페리 (Borrelia Burgdorferi), 브루셀라 종 (Brucella spp.), 예컨대 브루셀라 멜리텐시스 (Brucella melitensis), 부르크홀데리아 종 (Burkholderia spp.), 예컨대 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia), 부르크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 또는 부르크홀데리아 말레이 (Burkholderia mallei), 캄필로박테르 종 (Campylobacter spp.), 예컨대 캄필로박테르 제주니 (Campylobacter jejuni), 캄필로박테르 페투스 (Campylobacter fetus) 또는 캄필로박테르 콜리 (Campylobacter coli), 세데세아 (Cedecea), 클라미디아 종 (Chlamydia spp.), 예컨대 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 예컨대 시트로박테르 디베르수스 (Citrobacter diversus) (코세리 (koseri)) 또는 시트로박테르 프레운디이 (Citrobacter freundii), 콕시엘라 부르네티이 (Coxiella burnetii), 에드와르드시엘라 종 (Edwardsiella spp.), 예컨대 에드와르시엘라 타르다 (Edwarsiella tarda), 에를리키아 샤페엔시스 (Ehrlichia chafeensis), 에이케넬라 코르로덴스 (Eikenella corrodens), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 예컨대 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 엔테로박테르 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박테르 아글로메란스 (Enterobacter agglomerans), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis), 푸소박테리움 종 (Fusobacterium spp.), 하에모필루스 종 (Haemophilus spp.), 예컨대 하에모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) (베타-락타마아제 양성 및 음성) 또는 하에모필루스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 헬리코박테르 파일로리 (Helicobacter pylori), 킨겔라 킨가에 (Kingella kingae), 클레브시엘라 종 (Klebsiella spp.), 예컨대 클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) (현재 이용 가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카르바페넴, 베타-락탐 및 베타-락탐/베타-락타마아제 저해제 조합에 내성을 부여하는 확장-스펙트럼 베타-락타마아제 (이하, "ESBL"), 카르바페네마아제 (KPC), 세포탁시마아제-뮤니크 (CTX-M), 메탈로-베타-락타마아제 및 AmpC-유형 베타-락타마아제를 인코팅하는 것을 포함), 클레브시엘라 리노스클레로마티스 (Klebsiella rhinoscleromatis) 또는 클레브시엘라 오자에나에 (Klebsiella ozaenae), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 만헤이미아 하에몰리티쿠스 (Mannheimia haemolyticus), 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) (베타-락타마아제 양성 및 음성), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 네이세리아 종 (Neisseria spp.), 예컨대 네이세리아 고노로에아에 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 네이세리아 메닌기티디스 (Neisseria meningitidis), 파스테우렐라 종 (Pasteurella spp.), 예컨대 파스테우렐라 물토시다 (Pasteurella multocida), 플레시오모나스 쉬겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 포르피로모나스 종 (Porphyromonas spp.), 예컨대 포르피로모나스 아사카롤리티카 (Porphyromonas asaccharolytica), 프레보텔라 종 (Prevotella spp.), 예컨대 프레보텔라 코르포리스 (Prevotella corporis), 프레보텔라 인테르메디아 (Prevotella intermedia) 또는 프레보텔라 엔도돈탈리스 (Prevotella endodontalis), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 예컨대 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로테우스 펜네리 (Proteus penneri) 또는 프로테우스 믹소파시엔스 (Proteus myxofaciens), 포르피로모나스 아사카롤리티카 (Porphyromonas asaccharolytica), 플레시오모나스 쉬겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 예컨대 프로비덴시아 스투아르티이 (Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri) 또는 프로비덴시아 알칼리파시엔스 (Providencia alcalifaciens), 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp.), 예컨대 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) (세프타지딤-, 세프피롬- 및 세페핌-내성 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa), 카르바페넴-내성 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 또는 퀴놀론-내성 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 를 포함) 또는 슈도모나스 플루오르센스 (Pseudomonas fluorescens), 리케트시아 프로와제키이 (Ricketsia prowazekii), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 예컨대 살모넬라 티피 (Salmonella typhi) 또는 살모넬라 파라티피 (Salmonella paratyphi), 세라티아 마르스센스 (Serratia marcescens), 쉬겔라 종 (Shigella spp.), 예컨대 쉬겔라 플렉스네리 (Shigella flexneri), 쉬겔라 보이디이 (Shigella boydii), 쉬겔라 손네이 (Shigella sonnei) 또는 쉬겔라 디센테리아에 (Shigella dysenteriae), 스트렙토바실루스 모닐리포르미스 (Streptobacillus moniliformis), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 트레포네마 종 (Treponema spp.), 비브리오 종 (Vibrio spp.), 예컨대 비브리오 콜레라에 (Vibrio cholerae), 비브리오 파라하에몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus), 비브리오 알기놀리티쿠스 (Vibrio alginolyticus), 예르시니아 종 (Yersinia spp.), 예컨대 예르시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis) 또는 예르시니아 슈도투베르쿨로시스 (Yersinia pseudotuberculosis) 를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 발효성 또는 비-발효성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 다양한 감염, 특히 다음과 같은 감염을 치료하는데 유용하다: 원내성 폐렴 (레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 하에모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 또는 클라미디아 뉴모니아 (Chlamydia pneumonia) 에 의한 감염과 관련됨); 요로 감염; 전신 감염 (균혈증 및 패혈증); 피부 및 연조직 감염 (화상 환자를 포함); 외과적 감염; 복강내 감염; 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함); 헬리코박테르 파일로리 (Helicobacter pylori) (및 소화성 궤양 질환, 위암 발병 등과 같은 연관 위 합병증의 경감); 심장 내막염; 당뇨병성 발 감염; 골수염; 하에모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 또는 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) 에 의한 감염과 관련된 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도선염 및 유양 돌기염; 악티노바실루스 하에몰리티쿰 (Actinobacillus haemolyticum) 에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체 신염; 클라미디아 트라코르마티스 (Chlamydia trachormatis), 하에모필루스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰 (Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노레아에 (Neisseria gonorrheae) 에 의한 감염과 관련된 성매개 감염 질환; 보르렐리아 리커렌티스 (Borrelia recurrentis) 에 의한 감염과 관련된 전신성 열성 증후군; 보르렐리아 부르그도르페리 (Borrelia Burgdorferi) 에 의한 감염과 관련된 라임 병; 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노로에아에 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 에이치. 인플루엔자에 (H. influenza) 에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 캄필로박테르 제주니 (Campylobacter jejuni) 에 의한 감염과 관련된 위장염; 보르데텔라 페르투시스 (Bordetella pertussis) 에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침 및 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.) 에 의한 감염과 관련된 가스 괴저. 본 발명의 방법에 따라서 치료 또는 예방할 수 있는 이러한 감염과 관련된 다른 세균 감염 및 장애는 J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) 에 언급되어 있다.
상기 감염 및 병원균의 목록은 단지 예로서 해석되어야 하며, 제한적으로 해석되어서는 안된다.
그러므로, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 세균 감염의 예방 또는 치료, 특히 그람-음성 세균에 의해, 특히 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 부르크홀데리아 종 (Burkholderia spp.) (예를 들어, 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 엔테로박테르 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르스센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료 (특히 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) 세균, 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 세균 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 퀴놀론-내성, 카르바페넴-내성 또는 다중-약물 내성 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 세균에 의해 매개되는 세균 감염의 예방 또는 치료) 에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 보다 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 엔테로박테르 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르스센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 세균으로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염 (특히 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 세균으로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염, 및 특히 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염) 의 예방 또는 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 요로 감염, 전신 감염 (예컨대, 균혈증 및 패혈증), 피부 및 연조직 감염 (화상 환자를 포함), 외과적 감염; 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함) 에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 보다 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 요로 감염, 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함) 에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 요로 감염 및 복강내 감염에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 고유의 항균 특성을 나타내며, 다른 항균제에 대한 그람-음성 세균의 외막의 투과성을 개선시키는 능력을 가진다. 또다른 항균제와 조합한 이들의 사용은 낮은 사용 용량 또는 짧은 치료 시간에 기인한 약물 부작용의 감소, 병원 입원을 단축시키는 보다 신속한 감염의 치료, 병원균 통제 범위의 증가, 및 항생제에 대한 내성 발달 발생의 감소와 같은 몇가지 추가의 잇점을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항균제는 페니실린 항생제 (예컨대, 암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 아목시실린 또는 티카르실린), 세팔로스포린 항생제 (예컨대, 세프트리악손, 세파타지딤, 세페핌 또는 세포탁심), 카르바페넴 항생제 (예컨대, 이미페넴 또는 메로페넴), 모노박탐 항생제 (예컨대, 아즈트레오남 또는 카루모남), 플루오로퀴놀론 항생제 (예컨대, 시프로플록사신, 목시플록사신 또는 레보플록사신), 마크로라이드 항생제 (예컨대, 에리스로마이신 또는 아지스로마이신), 아미노글리코시드 항생제 (예컨대, 아미카신, 겐타마이신 또는 토브라마이신), 글리코펩티드 항생제 (예컨대, 반코마이신 또는 테이코플라닌), 테트라시클린 항생제 (예컨대, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린 또는 티게시클린), 및 리네졸리드, 클린다마이신, 텔라반신, 다프토마이신, 노보비오신, 리팜피신 및 폴리믹신으로 이루어진 군에서 선택될 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항균제는 반코마이신, 티게시클린 및 리팜피신으로 이루어진 군에서 선택될 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 미국 질병 통제 센터 (US Center for Disease Control) 에 등재된 바와 같은 생물학 그람-음성 세균성 병원균 (이러한 생물학 세균성 병원균의 목록은 웹 페이지 http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.html 에서 확인할 수 있다) 에 의해, 및 특히 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis), 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis) (툴라레미아 (tularemia)), 부르크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 및 부르크홀데리아 말레이 (Burkholderia mallei) 로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 병원균에 의해 야기되는 감염의 예방 또는 치료 (및 특히 치료) 에 적합하다.
그러므로, 본 발명의 하나의 구현예는, 세균 감염 (특히 그람-음성 세균에 의해, 특히 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 상기 언급한 감염 중 하나) 의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예는 세균 감염의 예방 또는 치료 (특히 그람-음성 세균에 의해, 특히 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 상기 언급한 감염 중 하나의 예방 또는 치료) 를 위한, 구현예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예는 의약으로서의, 구현예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예는 활성 성분으로서, 구현예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
인간에서 뿐만 아니라, 세균 감염은 또한 돼지, 반추 동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서, 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 을 사용하여 치료할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 조성물 및 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성제로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유하며, 또한 부가적인 공지의 항생제를 함유할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장내 또는 비경구 투여용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 상기 기술한 화학식 I 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 기타 치료학적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료학적으로 호환 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 통상적인 약학적 보조제와 함께, 생약 투여 형태로 함으로써, 임의의 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 그람-음성 세균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 구현예 1) 내지 17) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료 (특히 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) 세균, 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 세균 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 퀴놀론-내성, 카르바페넴-내성 또는 다중-약물 내성 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료) 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한 세정 목적을 위해, 예를 들어 수술 도구, 카테터 및 인공 임플란트로부터 병원성 미생물 및 세균을 제거하기 위해서, 또는 무균실 또는 무균 지역을 만들기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 화학식 I 의 화합물은 용액 또는 분무 제제에 함유될 수 있다.
따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은, 또는 구현예 2) 내지 17) 의 어느 하나의 특징에 의한 이들의 각각의 종속성을 고려하여 추가로 한정되는 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 세균 감염의 예방 또는 치료, 특히 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료 (특히 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) 세균, 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 세균 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 퀴놀론-내성, 카르바페넴-내성 또는 다중-약물 내성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료) 를 위한, 이러한 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 따라서, 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 하기의 구현예가 가능하고, 개별화된 형태로 의도되며, 여기에서 구체적으로 개시된다:
1, 2+1, 3+2+1, 4+2+1, 5+4+2+1, 6+2+1, 7+6+2+1, 8+1, 9+8+1, 10+9+8+1, 11+1, 12+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+2+1, 13+4+2+1, 13+5+4+2+1, 13+6+2+1, 13+7+6+2+1, 13+8+1, 13+9+8+1, 13+10+9+8+1, 13+11+1 및 13+12+1.
상기 목록에서, 숫자들은 상기에서 제공한 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "4+2+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 4) 를 의미하며, 즉, 구현예 "4+2+1" 은 구현예 2) 및 4) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다.
화학식 I 의 화합물은 후술하는 절차를 이용하여, 본 발명에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 실시예에서는, 하기의 약어가 사용된다:
Ac
아세틸
AcOH
아세트산
aq.
수성
Boc
tert-부틸옥시카르보닐
CC
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피
Cipro
시프로플록사신
Cy
시클로헥실
DAD
다이오드 어레이 검출
dba
디벤질리덴아세톤
DCC
디시클로헥실카르보디이미드
DCM
디클로로메탄
DEA
디에틸아민
DIBAH
디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA
디이소프로필에틸아민
DME
1,2-디메톡시에탄
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸술폭시드
EA
에틸 아세테이트
EDC
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
ELSD
증발 광 산란 검출기
ESI
전기 분무 이온화
Et
에틸
Et2O
디에틸 에테르
EtOH
에탄올
h
시간(들)
HATU
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept
헵탄
Hex
헥산
HOBT
히드록시벤조트리아졸
HPLC
고속 액체 크로마토그래피
IT
내부 온도
LC-MS
액체 크로마토그래피 - 질량 분석
Me
메틸
MeCN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
min
분(들)
MS
질량 분광학
Ms
메틸술포닐 (메실)
NBS
N-브로모숙신이미드
n-BuLi
n-부틸 리튬
NMR
핵 자기 공명
org.
유기
Pd/C
팔라듐/탄소
PE
석유 에테르
PEPPSI™-IPr
[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드
Ph
페닐
prep-HPLC
분취용 HPLC
Pyr
피리딘
quant.
정량적 수율
Q-phos
1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
rt
실온
sat.
포화
SK-CC01-A
2'-(디메틸아미노)-2-비페닐릴-팔라듐 (II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물
S-Phos
2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TBAF
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS
tert-부틸디페닐실릴
TBME
tert-부틸메틸에테르
tBu
tert-부틸
TEA
트리에틸아민
Tf
트리플루오로메틸술포닐 (트리플릴)
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라히드로푸란
THP
테트라히드로피라닐
THPO-NH2
O-(테트라히드로피란-2-일)히드록실아민
TMSE
2-(트리메틸실릴)에틸
tR
체류 시간
Ts
파라-톨루엔술포닐
일반적인 반응 기술:
일반적인 반응 기술 1 (히드록삼산 보호기 제거):
히드록삼산 에스테르 유도체 (CONHOR) 의 보호기 R 은 다음과 같이 제거된다:
- R 이 THP, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, tBu, COOtBu 또는 COtBu 인 경우: 0 ℃ 내지 실온에서 DCM, 디옥산, Et2O 또는 MeOH 와 같은 유기 용매중, 예를 들어 TFA 또는 HCl 로의 산성 처리에 의함, 또는 실온 내지 80 ℃ 에서 EtOH 중, 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트로의 처리에 의함;
- R 이 트리틸인 경우: MeOH 또는 DCM 과 같은 유기 용매중에서, 시트르산 또는 HCl 과 같은 묽은 산으로의 처리에 의함;
- R 이 벤질인 경우: 일반적인 반응 기술 5 를 이용한 수소화분해에 의함;
- R 이 TMSE 인 경우: 0 ℃ 에서 MeCN 중 BF3·에테레이트 착물과 같은 플루오라이드 음이온 공급원, 0 ℃ 내지 +40 ℃ 에서 THF 중 TBAF 또는 0 ℃ 내지 +40 ℃ 에서 MeCN 또는 물 중 HF 의 사용에 의함, 또는 THF/MeOH 중 AcOH 또는 MeOH 중 HCl 과 같은 산성 조건의 사용에 의함;
- R 이 알릴인 경우: K2CO3 또는 디메돈, 모르폴린 또는 트리부틸주석 하이드라이드와 같은 스캐빈저의 존재하에, MeOH 와 같은 용매중에서 Pd(PPh3)4 로의 처리에 의함;
- R 이 COMe 인 경우: MeOH 와 같은 용매중에서, 묽은 NaOH 또는 Na2CO3 로의 처리에 의함.
히드록삼산 보호기를 제거하기 위한 또다른 일반적인 방법은 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 2 (아미드 커플링):
카르복실산을 -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서 DCM, MeCN 또는 DMF 와 같은 건조 비양성자성 용매 중, DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스폰산 시클릭 무수물, HATU 또는 디-(N-숙신이미딜)-카보네이트와 같은 활성화제의 존재하에서, 히드록실아민 유도체와 반응시킨다 (G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381 참조). 대안적으로, 카르복실산은, -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서 순수한 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 또는 DCM 과 같은 용매 중에서의 상기 반응에 의해, 이의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킴으로써 활성화시킬 수 있다. 또다른 활성화제는 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. A guide to 관능기 Preparations, 2nd Edition (1999), section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p. 1941-1949 (Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto) 에서 확인할 수 있다.
일반적인 반응 기술 3 (스즈키 (Suzuki) 커플링):
방향족 할라이드 (전형적으로 브로마이드) 를 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 와 같은 용매중, 통상적으로 물 (20 내지 50 %) 의 존재하에 20 내지 120 ℃ 에서, 팔라듐 촉매 및 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 와 같은 염기의 존재하에, 필요한 보론산 유도체 또는 이의 보로네이트 에스테르 등가물 (예를 들어, 피나콜 에스테르) 과 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 Pd(PPh3)4 와 같은 트리아릴포스핀 팔라듐 착물이다. 이들 촉매는 또한 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 와 같은 통상적인 팔라듐 공급원 및 트리알킬포스핀 (예를 들어, PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노비페닐 (예를 들어, S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어, Q-phos) 과 같은 리간드로부터 동일계에서 제조될 수 있다. 대안적으로, 팔라다사이클 (예를 들어, SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예를 들어, PEPPSITM-IPr) 에 기초한 시판되는 예비촉매를 사용할 수 있다. 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가적인 변형은 Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Bellina et al., Synthesis (2004), 2419-2440, Mauger and Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24, Kantchev et al., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111, Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, 및 그 안에서 인용된 참고 문헌에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 4 (소노가시라 (Sonogashira) 커플링):
알킨 유도체를 20 ℃ 내지 100 ℃ 에서 DMF 와 같은 용매 중, 촉매량의 팔라듐염, TEA 와 같은 유기 염기 및 촉매량의 구리 유도체 (통상적으로 요오드화 구리) 를 사용하여, 상응하는 브로모 유도체와 반응시킨다 (Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH, New York (1998) 참조).
일반적인 반응 기술 5 (벤질 보호기의 수소화분해):
MeOH, EA 또는 THF 와 같은 용매에 용해된 벤질 보호된 히드록삼산을 Pd/C 또는 PtO2, 또는 라니 Ni 과 같은 귀금속 촉매의 존재하에, 수소 분위기하에서 분해시킨다. 반응 종료시, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시킨다. 대안적으로, Pd/C 및 수소 공급원으로서 암모늄 포르메이트를 사용하는 촉매적 이동 수소화에 의해 환원을 수행할 수 있다.
일반적인 반응 기술 6 (에스테르의 산으로의 변환):
에스테르 측쇄가 선형 알킬인 경우, 가수분해는 통상적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 에서 물-디옥산 또는 물-THF 혼합물 중, LiOH, KOH 또는 NaOH 와 같은 알칼리 수산화물로 처리함으로써 수행된다. 에스테르 측쇄가 tBu 인 경우, 상응하는 산의 방출은 또한 에테르 또는 THF 와 같은 유기 용매중, 순수한 TFA 또는 묽은 TFA 또는 HCl 중에서 수행될 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴기인 경우, 반응은 THF 와 같은 용매 중, 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸주석 하이드라이드와 같은 알릴 양이온 스캐빈저의 존재하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 의 존재하에서 수행된다. 에스테르 측쇄가 벤질인 경우, 반응은 MeOH, THF 또는 EA 와 같은 용매중, Pd/C 와 같은 귀금속 촉매의 존재하에, 수소하에서 수행된다. 다른 산 보호기를 도입하기 위한 또다른 전략 및 이들을 제거하기 위한 일반적인 방법은 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), 369-441 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 7 (알코올 활성화):
알코올을 -30 ℃ 내지 +50 ℃ 에서 Pyr, THF 또는 DCM 과 같은 건조 비양성자성 용매중, TEA 와 같은 염기의 존재하에서 MsCl, TfCl 또는 TsCl 과 반응시킨다. 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우에 있어서, Tf2O 또는 Ms2O 가 또한 사용될 수 있다.
일반적인 반응 기술 8 (브로모 아릴의 상응하는 요오도 아릴로의 변환):
브로모 아릴 유도체는 Buchwald, S. and al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844-14845 에 따라서, 실온 내지 100 ℃ 의 범위의 온도에서 톨루엔 또는 디옥산과 같은 용매 중, 촉매량의 CuI 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산디아민의 존재하에서, 과량의 NaI 를 사용하는 방향족 핀켈슈타인 (Finkelstein) 반응에 의해, 상응하는 요오도 아릴 유도체로 변환시킬 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 마이크로웨이브 오븐내에서 150 ℃ 에서 수행할 수 있다.
일반적인 제조 방법:
화학식 I 의 화합물의 제조:
화학식 I 의 화합물은 하기에서 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 시약 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
이하의 부분은 화학식 I 의 화합물의 일반적인 제조 방법을 기술한다. 달리 나타내지 않는 한, 일반적인 기 R1, M, MA, MB, A, R1A, R2A, R3A 및 R1B 는 화학식 I 에 대해 정의한 바와 같다. 하기의 문맥 전체에 걸쳐서 반복적으로 사용되는 일반적인 합성 방법은 상기 "일반적인 반응 기술" 의 부분을 참고하며, 이것에 기술되어 있다. 일부 경우에 있어서, 특정한 일반적인 기는 하기의 절차 및 반응식에서 설명되는 조합과 호환되지 않을 수 있으며, 따라서 보호기의 사용이 필요할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), Wiley-Interscience 참조).
화학식 I 의 화합물은 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여 화학식 II 의 화합물을 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다:
(식 중, R1 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, PG 는 THP, TMSE, 벤질, 트리틸, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, 알릴, tBu, 아세틸, COOtBu 또는 COtBu 를 나타낸다). 상기 반응은 또한 라세미 물질로 수행될 수 있으며, 키랄 HPLC 분리에 의해 (R) 거울상 이성질체가 수득될 수 있다.
원하는 경우, 이렇게 수득된 화학식 I 의 화합물은 표준 방법을 사용하여 이들의 염으로, 및 특히 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I 의 화합물이 거울상 이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법를 사용하여, 예를 들어 부분 입체 이성질체염의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상에서의 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은, 0.8 내지 150 mL/min 의 유속에서, 용리액 A (EtOH, TEA 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하에서) 와 용리액 B (Hex) 의 등용매 혼합물이다.
화학식 II 의 화합물의 제조:
화학식 II 의 화합물은,
a) 일반적인 반응 기술 2 를 사용하여, 화학식 III
(식 중, R1 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가진다)
의 화합물을 화학식 IV
(식 중, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가진다)
의 화합물과 반응시킴으로써 (이 반응은 또한 화학식 III 의 라세미 화합물로 수행될 수 있으며, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다) (이로써, 일반적인 반응 기술 2 에서 언급한 커플링 조건과 호환되지 않는 R1 상에 존재하는 관능기 (예를 들어, 아미노 또는 히드록시) 는 상기 반응을 수행하기 전에 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴 에테르로서) 보호될 수 있으며, 상기 반응을 수행한 후에 탈보호될 수 있다); 또는
b) 일반적인 반응 기술 3 을 사용하여, 화학식 V
(식 중, R1A, R2A 및 R3A 는 각각 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, A 는 결합을 나타내고, D1 및 D2 는 H, 메틸 또는 에틸과 같은 (C1-C4)알킬을 나타내거나, 또는 D1 및 D2 는 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 를 나타낸다)
의 붕소 유도체를 화학식 VI
(식 중, Xa 는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 나타내고, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가진다)
의 화합물과 반응시킴으로써 (이 반응은 또한 화학식 VI 의 라세미 화합물로 수행될 수 있으며, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다); 또는
c) 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여, 화학식 VII
(식 중, R1A, R2A 및 R3A 는 각각 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가진다)
의 화합물을, 상기 부분 b) 에서 정의한 바와 같은 화학식 VI (식 중, Xa 는 요오드를 나타낸다) 의 화합물과 반응시킴으로써 (이 반응은 또한 화학식 VI 의 라세미 화합물로 수행될 수 있으며, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다); 또는
d) 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여, 화학식 VIII
(식 중, R1A, R2A 및 R3A 는 각각 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, Xb 는 요오드 또는 브롬 (및 바람직하게는 요오드) 을 나타낸다)
의 화합물을 화학식 VIa
(식 중, Xa 는 에티닐을 나타내고, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가진다)
의 화합물과 반응시킴으로써 (이 반응은 또한 화학식 VIa 의 라세미 화합물로 수행될 수 있으며, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다); 또는
e) 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여, 화학식 IX
(식 중, R1B 는 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, Xc 는 요오드 또는 브롬을 나타낸다)
의 화합물을, 상기 부분 d) 에서 정의한 바와 같은 화학식 VIa 의 화합물과 반응시킴으로써 (이 반응은 또한 화학식 VIa 의 라세미 화합물로 수행될 수 있으며, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다)
수득될 수 있다.
화학식 III, IV, V, VI, VIa, VII, VIII 및 IX 의 합성 중간체의 제조:
화학식 III 의 화합물:
화학식 III 의 화합물은 하기 반응식 1 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 1 에 있어서, R1 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, R' 는 CH3, CF3 또는 톨릴을 나타낸다. 상기 반응은 또한 라세미 물질로 수행될 수 있으며, 적합한 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다.
화학식 I-1 의 알코올은 일반적인 반응 기술 7 을 사용하여 화학식 I-2 의 화합물로 변환시킬 수 있다. 화학식 I-2 의 화합물은 NaH 의 존재하에서 화학식 I-3 의 2-(메틸술포닐)아세테이트 유도체와 반응시킨 후, NaH 의 존재하에서 MeI 로 알킬화시킴으로써, 또는 NaH 의 존재하에서 화학식 I-4 의 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 유도체와 직접 반응시킴으로써, 화학식 I-5 의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I-5 의 화합물은 일반적인 반응 기술 6 을 사용하여 화학식 III 의 카르복실산 유도체로 변환시킨다.
화학식 IV 의 화합물:
화학식 IV 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 (PG = THP, tBu, COOtBu, Bn, TMSE, Tr, Ac, MOM 또는 알릴), 또는 WO 2010/060785 (PG = (2-메틸프로폭시)에틸) 또는 Marmer and Maerker, J. Org. Chem. (1972), 37, 3520-3523 (PG = COtBu) 에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 V 의 화합물:
화학식 V (식 중, A 는 결합이고, D1 및 D2 는 각각 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다) 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 트리((C1-C2)알킬)보레이트 및 상응하는 상업적으로 입수 가능한 브로모 유도체로부터 출발하여 (임의로 산성 가수분해가 뒤따름), Sleveland et al., Organic Process Research & Development (2012), 16, 1121-1130 에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 V (식 중, A 는 결합을 나타내고, D1 및 D2 는 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 를 나타낸다) 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 비스(피나콜레이토)디보란 또는 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (모두 상업적으로 입수 가능함) 및 상응하는 상업적으로 입수 가능한 화학식 VIII 의 브로모 유도체로부터 출발하여, WO 2012/093809 에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 VI 및 VIa 의 화합물:
화학식 VI 및 VIa 의 화합물은 하기 반응식 2 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 2 에 있어서, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, Xa 는 요오드, 브롬 또는 에티닐을 나타내며, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가진다. 상기 반응은 또한 라세미 물질로 수행될 수 있으며, 적합한 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다.
화학식 II-1 의 유도체는 일반적인 반응 기술 6 을 사용하여 화학식 II-2 의 카르복실산 유도체로 변환시킬 수 있으며, 일반적인 반응 기술 2 를 사용하여 화학식 IV의 화합물과 추가로 반응시킴으로써, 화학식 VI (Xa = 요오드 또는 브롬) 또는 VIa (Xa = 에티닐) 의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VI (식 중, Xa 는 브롬을 나타낸다) 의 유도체는 일반적인 반응 기술 8 을 사용하여 상응하는 유도체 (식 중, Xa 는 요오드를 나타낸다) 로 변환시킬 수 있다. 생성된 화학식 VI (식 중, Xa 는 요오드를 나타낸다) 의 화합물은 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨 후, MeOH 와 같은 적절한 알코올 용매 중에서 K2CO3 와 같은 무기 염기로 처리함으로써, 또는 THF 중에서 TBAF 로 처리함으로써, 화학식 VIa 의 유도체를 수득할 수 있다.
화학식 VII 의 화합물:
화학식 VII 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 하기 반응식 3 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 3 에 있어서, R1A, R2A 및 R3A 는 각각 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, Xb 는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 나타낸다.
화학식 VIII (식 중, Xb 는 브롬을 나타낸다) 의 유도체는 일반적인 반응 기술 8 을 사용하여 상응하는 유도체 (식 중, Xb 는 요오드를 나타낸다) 로 변환시킬 수 있다. 생성된 화학식 VIII (식 중, Xb 는 요오드를 나타낸다) 의 화합물은 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨 후, MeOH 와 같은 적절한 알코올 용매 중에서 K2CO3 와 같은 무기 염기로 처리함으로써, 또는 THF 중에서 TBAF 로 처리함으로써, 화학식 VII 의 유도체를 수득할 수 있다.
화학식 VIII 의 화합물:
화학식 VIII (식 중, Xb 는 브롬을 나타낸다) 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IX 의 화합물:
화학식 IX (식 중, Xc 는 요오드를 나타낸다) 의 화합물은, KOH 와 같은 무기 염기의 존재하에서 요오드로 처리함으로써, 상응하는 화합물 (식 중, Xc 는 H 이다) 로부터 제조할 수 있다. 화학식 IX (식 중, Xc 는 브롬을 나타낸다) 의 화합물은 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중, 질산 은의 존재하에서, 상응하는 화합물 (식 중, Xc 는 H 이다) 을 NBS 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
다른 합성 중간체 및 출발 물질:
화학식 II-1 (식 중, Xa 는 브롬을 나타낸다) 의 화합물은 하기 반응식 4 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 4 에 있어서, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, R' 는 CH3, CF3 또는 톨릴을 나타내고, Xa 는 브롬을 나타낸다. 상기 반응은 또한 라세미 물질로 수행될 수 있으며, 적합한 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체가 수득될 수 있다.
화학식 IV-1 의 알코올은 일반적인 반응 기술 7 을 사용하여 화학식 IV-2 의 유도체로 변환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 IV-2 의 화합물을 NaH 의 존재하에서 화학식 IV-3 의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 II-1 (식 중, Xa 는 브롬을 나타낸다) 의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 II-1 (식 중, Xa 는 에티닐기를 나타낸다) 의 화합물은 먼저 일반적인 반응 기술 8 을 적용하여 화학식 II-1 (식 중, Xa 는 브롬을 나타낸다) 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 생성된 화학식 II-1 (식 중, Xa 는 요오드를 나타낸다) 의 화합물은 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨 후, MeOH 와 같은 적절한 알코올 용매 중에서 K2CO3 와 같은 무기 염기로 처리할 수 있거나, 또는 THF 중에서 TBAF 로 처리할 수 있다.
화학식 IV-1 (식 중, Xa 는 브롬을 나타낸다) 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I-1 (식 중, R1 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가진다) 의 화합물은 일반적인 반응 기술 3 또는 4 및 상기 기술한 바와 같은 적절한 화학식 V, VII, VIII 또는 IX 의 화합물을 사용하여, 화학식 IV-1 (식 중, Xa 는 브롬, 요오드 또는 에티닐을 나타낸다) 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 IV-1 (식 중, Xa 는 요오드를 나타낸다) 의 화합물은 일반적인 반응 기술 8 을 사용하여, 상업적으로 입수 가능한 화학식 IV-1 (식 중, Xa 는 브롬을 나타낸다) 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 생성된 요오도 유도체는 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨 후, MeOH 와 같은 적절한 알코올 용매 중에서 K2CO3 와 같은 무기 염기로 처리함으로써, 또는 THF 중에서 TBAF 로 처리함으로써, 화학식 IV-1 (식 중, Xa 는 에티닐을 나타낸다) 의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I-3, I-4 및 IV-3 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예를 하기의 실시예에서 기술하며, 이는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
모든 온도는 ℃ 로 표시한다. 달리 명시하지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다.
CC 는 Brunschwig 60A 실리카 겔 (0.032-0.63 ㎜) 을 사용하여, 또는 ISCO CombiFlash 시스템 및 예비충전된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였으며, 용출은 Hept-EA 또는 DCM-MeOH 혼합물에 의해 적절한 구배로 수행하였다. 화합물이 산 관능기를 함유한 경우, 1 % 의 AcOH 를 용출액(들)에 첨가하였다. 화합물이 염기성 관능기를 함유한 경우, 25 % 수성 NH4OH 를 용출액에 첨가하였다.
화합물은 1H NMR 에 의해 특성화되었다. 화학적 이동 δ 는 사용되는 용매에 대해 ppm 으로 표시된다; 다중도: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hep = 칠중항, m = 다중항, br. = 넓음; 커플링 상수 J 는 Hz 로 표시된다.
분석용 LC-MS 데이터는 하기의 각각의 조건을 사용하여 수득하였다:
· 컬럼: Zorbax SB-Aq, 30.5 ㎛, 4.6 × 50 ㎜;
· 주입 부피: 1 μL;
· 컬럼 오븐 온도: 40 ℃;
· 검출: UV 210 ㎚, ELSD 및 MS;
· MS 이온화 모드: ESI+;
· 용출액: A: H2O + 0.04 % TFA; 및 B: MeCN;
· 유속: 40.5 mL/min;
· 구배: 5 % B 에서 95 % B (0.0 min - 1.0 min), 95 % B (1.0 min - 1.45 min).
각각의 시험 화합물의 상응하는 [M+H+] 피크(들)에 대해 주어진 십진법의 수는 실제로 사용되는 LC-MS 장치의 정확도에 의존한다.
분취용-HPLC 정제는 하기의 각각의 조건을 사용하여, Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Dionex MSQ Plus 검출기 시스템 및 Dionex UVD340U (또는 Dionex DAD-3000) UV 검출기가 장착된 Gilson HPLC 시스템 상에서 수행하였다:
· 방법 1:
· 컬럼: Waters Atlantis T3 OBD, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
· 유속: 75 mL/min;
· 용출액: A: H2O + 0.1 % HCOOH; B: MeCN + 0.1 % HCOOH;
· 구배: 90 % A 에서 5 % A (0.0 min - 4.0 min), 5 % A (4.0 min - 6.0 min).
· 방법 2:
· 컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
· 유속: 75 mL/min;
· 용출액: A: H2O + 0.1 % HCOOH; B: MeCN + 0.1 % HCOOH;
· 구배: 70 % A 에서 5 % A (0.0 min - 30.5 min), 5 % A (30.5 min - 6.0 min).
· 방법 3:
· 컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
· 유속: 75 mL/min;
· 용출액: A: H2O + 0.5 % 수성 NH4OH 25 % 용액; B: MeCN;
· 구배: 90 % A 에서 5 % A (0.0 min - 4.0 min), 5 % A (4.0 min - 6.0 min).
또한, 하기의 조건을 사용하여 반-분취용 키랄 HPLC 를 수행하였다.
반-분취용 키랄 HPLC 방법 A:
반-분취용 키랄 HPLC 는 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타낸 용출액 혼합물, 유속 및 검출 조건을 사용하여, Daicel ChiralPak IA 컬럼 (20 × 250 ㎜, 5 μM) 상에서 수행된다. 체류 시간은 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타낸 유속을 갖는 동일한 용출액 혼합물을 사용하여, Daicel ChiralPak IA 컬럼 (4.6 × 250 ㎜, 5 μM) 상에서 분석용 샘플을 용출시킴으로써 수득된다.
반-분취용 키랄 HPLC 방법 B:
반-분취용 키랄 HPLC 는 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타낸 용출액 혼합물, 유속 및 검출 조건을 사용하여, Daicel ChiralPak AY-H 컬럼 (20 × 250 ㎜, 5 μM) 상에서 수행된다. 체류 시간은 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타낸 유속을 갖는 동일한 용출액 혼합물을 사용하여, Daicel ChiralPak AY-H 컬럼 (4.6 × 250 ㎜, 5 μM) 상에서 분석용 샘플을 용출시킴으로써 수득된다.
제조:
제조 A: rac-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
A.i. 2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)에틸 메탄술포네이트:
2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)에탄올 (10.2 g, 39.5 mmol, US 2004/224953 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 DCM (80 mL) 빙냉 용액에 TEA (11.7 mL, 84.2 mmol) 및 MsCl (5.64 mL, 72.5 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL) 으로 희석시키고, DCM (100 mL) 으로 추출하고, 유기 층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시킴으로써, 표제 생성물을 황색 고체 (12 g, 90 % 수율) 로서 수득하였다.
A.ii. Rac-에틸 4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
에틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 (4.3 g, 23.7 mmol, 시판) 의 DMF (26 mL) 용액에 NaH (0.9 g, 22.5 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 간 교반하고, 10 ℃ 에 도달시켰다. 이어서, 중간체 A.i (7.58 g, 22.5 mmol) 의 DMF (26 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 10 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. EA (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 10 % 수성 NaHSO4 (100 mL) 에 부었다. 이어서, 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (5.46 g, 58 % 수율) 로서 수득하였다.
A.iii. Rac-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 리튬염:
중간체 A.ii (6.93 g, 16.4 mmol) 의 MeOH (34 mL) 및 THF (34 mL) 용액에 LiOH·H2O (1.461 g, 34.8 mmol) 의 물 (17 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 일정한 중량까지 건조시켜, 표제 생성물을 황색 포움 (8.28 g, 정량적 수율) 으로서 수득하였다.
A.iv. Rac-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 A.iii (6.83 g, 17.4 mmol) 의 DMF (68 mL) 용액에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (6.12 g, 52.2 mmol), EDC (10.02 g, 52.2 mmol), HOBT·H2O (7.05 g, 52.2 mmol) 및 TEA (7.39 mL, 53.1 mmol) 를 첨가하였다. 이것을 30 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, EA 에 희석시켰다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움 (5.92 g, 69 % 수율) 으로서 수득하였다.
제조 B: rac-tert-부틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트:
나트륨 메탄술피네이트 (6.20 g, 57.7 mmol) 의 tert-부탄올 (50 mL) 현탁액에 tert-부틸 2-브로모프로피오네이트 (8.6 mL, 52 mmol) 를 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EA (200 mL) 에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 EA (200 mL) 로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 건조시킴으로써, 표제 생성물을 백색 고체 (9.91 g, 92 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 C: rac-tert-부틸 4-(6-에티닐벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
C.i. Tert-부틸 4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
제조 B 의 화합물 (2.07 g, 9.94 mmol) 의 DMF (11 mL) 용액에 NaH (0.320 g, 2.75 mmol) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 간 교반하고, 10 ℃ 에 도달시켰다. 중간체 A.i (0.980 g, 2.91 mmol) 의 DMF (4 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. DMF 를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 EA (20 mL) 에 용해시켰다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 생성물을 황색 오일 (2 g, 정량적 수율) 로서 수득하였다.
C.ii. Tert-부틸 (RS)-4-(6-에티닐벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 C.i (0.860 g, 2.19 mmol), 에티닐트리부틸스탄난 (0.960 g, 3.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.845 g, 0.0732 mmol) 의 탈기된 THF (14 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 8 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 건조시키고, CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (0.205 g, 24 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 D: 3-(4-요오도페닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드:
D.i. N-(3-(4-요오도페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드:
n-BuLi (헥산 중 1.1 M, 11.4 mL) 을 1,4-요오도벤젠 (4.36 g) 의 THF (50 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 적하하였다. 1 h 동안 교반한 후, 2-메틸-N-옥세탄-3-일리덴프로판-2-술핀아미드 (1.64 g; 시판) 의 THF (10 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켰다. 1 h 후, 포화 NH4Cl 을 첨가하고, 수성 층을 EA 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.751 g, 21 % 수율) 로서 수득하였다.
D.ii. 3-(4-요오도페닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드:
중간체 D.i (0.751 g, 1.98 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액에 디옥산 (1.06 mL) 중의 HCl 의 4 M 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 min 간 교반한 후, 고체를 여과하고, Hex (3 mL) 로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.624 g, 100 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 E: rac-4-(6-에티닐벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (2 g, 4.07 mmol), 불화 세슘 (1.233 g, 8.14 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.152 g, 0.297 mmol) 의 탈기된 디옥산 (20 mL) 혼합물에 에티닐트리부틸스탄난 (1.77 mL, 6.1 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (100 mL) 로 희석시켰다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 미정제 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움 (1.33 g, 75 % 수율) 으로서 수득하였다.
제조 F: 3-(요오도에티닐)옥세탄-3-올:
3-에티닐옥세탄-3-올 (1.097 g; 11.2 mmol; 시판) 의 MeOH (50 mL) 및 1 M 수성 KOH (28 mL) 용액에 요오드 (3.549 g; 14 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 물 (150 mL) 및 DCM (500 mL) 을 첨가하였다. 수성 층을 EA (500 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 원하는 화합물을 연황색 고체 (2.21 g, 88 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 G: (2R)-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
G.i. (R)-에틸 4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 A.ii (8.42 g) 를 반-분취용 키랄 HPLC 방법 A (MeOH-DEA-DCM 74.92-0.08-25; 유속: 16 mL/min; 227 nM 에서 UV 검출) 에 의해 분리하였으며; 각각의 체류 시간 (유속: 0.8 mL/min) 은 5.45 및 6.17 min 이었다. 표제 (R)-거울상 이성질체를 제 2-용출 거울상 이성질체로서 확인하였으며, 황색 고체 (4 g) 로서 수득하였다.
G.ii. (2R)-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 G.i (3.98 g, 9.45 mmol) 로부터 출발하고, 제조 A, 단계 A.iii-A.iv (수율: 비누화 100 %; THP-O-NH2 와 아미드 커플링 75 %) 와 유사하게 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 생성물을 담황색 포움 (3.69 g, 75 % 수율) 으로서 수득하였다.
제조 H: (2R)-4-(6-에티닐벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 G.ii (1.5 g, 3.05 mmol) 로부터 출발하고, 제조 F 와 유사하게 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 생성물을 오렌지색 포움 (1 g, 75 % 수율) 으로서 수득하였다.
제조 I: 3-(4-요오도페닐)옥세탄-3-올:
1,4-디요오도벤젠 (0.8 g, 2.43 mmol) 의 THF (8 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 n-BuLi (Hex 중 1.68 M; 2.23 mL) 으로 처리하였다. 이 온도에서 30 min 간 교반한 후, 용액을 3-옥세타논 (0.24 g, 3.34 mmol) 의 THF (3 mL) 현탁액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 추가로 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % NaHSO4 수용액 (4 mL) 으로 처리하고, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL) 로 희석시켰다. 수성 층을 EA 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 알코올을 무색 고체 (0.2 g; 55 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 J: 4-요오도-2-메틸부트-3-인-2-올:
2-메틸-3-부틸-2-올 (4 g, 19 mmol) 의 MeOH (144 mL) 용액에 KI (3.48 g, 21 mmol) 및 tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (물 중 70 %, 2.74 mL, 28.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 로 급냉시키고, EA (45 mL) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 미정제 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.60 g, 40 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 K: (S)-4-요오도부트-3-인-1,2-디올:
K.i. (S)-4-(2,2-디브로모비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란:
PPh3 (63.5 g, 242 mmol) 의 DCM (130 mL) 빙냉 용액에 CBr4 (40.3 g, 121 mmol) 의 DCM (50 mL) 용액을, 내부 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 적하하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드 (12.2 g, 93.4 mmol) 및 TEA (13 mL) 의 DCM (10 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 가온시키고, PE (120 mL) 에 부었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 Et2O (3 × 30 mL) 로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 PE 중에서 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 건조시킴으로써, 표제 화합물을 담황색 오일 (18.02 g, 68 % 수율) 로서 수득하였다.
K.ii. (S)-4-(요오도에티닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란:
-78 ℃ 에서 냉각시킨, 중간체 K.i (5 g, 17.5 mmol) 의 THF (75 mL) 용액에 n-BuLi (Hept 중 1.99 M; 17.5 mL, 35 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 가온시켰다. 요오드 (7.1 g, 28 mmol) 의 THF (50 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 Na2S2O3 (75 mL) 로 급냉시키고, 수성 층을 DCM (2 × 250 mL) 으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 미정제 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (0.747 g, 17 % 수율) 로서 수득하였다.
K.iii. (S)-4-요오도부트-3-인-1,2-디올:
중간체 K.ii (747 ㎎, 2.96 mmol) 의 물 (1.25 mL) 용액에 TFA (2.5 mL, 32.7 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (20 mL) 에 희석시켰다. 수성 층을 DCM-MeOH (9-1, 3 × 20 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체 (366 ㎎, 60 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 L: 4-요오도-2-메틸부트-3-인-2-아민:
2-메틸부트-3-인-2-아민 (0.633 mL, 6 mmol) 의 MeOH (30 mL) 및 KOH (1 M; 15 mL, 15 mmol) 용액에 요오드 (1.9 g, 7.52 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 및 DCM (120 mL) 을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (120 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 원하는 화합물을 황색 고체 (0.985 g, 78 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 M: ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트 및 ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
M.i. ((1S*,2S*)-2-(2,2-디브로모비닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
-20 ℃ 에서 냉각시킨, CBr4 (36.56 g; 108 mmol) 의 DCM (76 mL) 용액에 PPh3 (55.39 g, 211 mmol) 의 DCM (127 mL) 용액을 1 h 에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 45 min 간 교반한 후, -78 ℃ 로 냉각시켰다. ((1S*,2S*)-2-포르밀시클로프로필)메틸 아세테이트 (7.54 g, 53 mmol, WO 2012/154204 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 DCM (100 mL) 용액을, 내부 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 1.5 h 동안 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 min 간 교반하고, 30 min 에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여, 표제 아세테이트를 무색 오일 (7.98 g, 50 % 수율) 로서 수득하였다.
M.ii. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트 및 ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 M.i (7.98 g, 26.8 mmol) 의 THF (160 mL) 용액에 TBAF 3수화물 (48 g, 151 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (150 mL) 로 희석시켰다. 유기 상을 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (EA-Hept) 및 분취용-HPLC (방법 1) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (2.94 g, 51 % 수율) 로서 수득하였다. 라세미 생성물을 반-분취용 키랄 HPLC 방법 B (Hept-EtOH 9-1; 유속: 16 mL/min, 220 ㎚ 에서 UV 검출) 에 의해 분리하였으며, 각각의 체류 시간 (유속: 0.8 mL/min) 은 5.9 및 8.7 min 이었다. 표제 거울상 이성질체를 무색 오일 (각각 1.4 g) 로서 수득하였다.
제 1-용출 거울상 이성질체, (1S,2S)-배치됨:
제 2-용출 거울상 이성질체, (1R,2R)-배치됨:
이들 화합물의 각각의 절대 배치는, 제 2-용출 거울상 이성질체의 상응하는 (S) 및 (R) α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸 에스테르로의 변환, 및 Kobayashi et al. in Chem. Pharm. Bull. (2003), 51, 448 에 기재된 바와 같은, 후속하는 이들의 NMR 스펙트럼의 분석을 통해 측정하였다.
제조 N: ((1-(브로모에티닐)시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
(디브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.527 g; 16.6 mmol; 시판) 와 THF (40 mL) 의 혼합물에 tBuOK (THF 중 1 M) (16.6 mL, 16.6 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 3 min 간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판카르브알데히드 (2.2 g; 6.62 mmol; WO 2010/135536 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 THF (23 mL) 용액을 적하하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 40 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, tBuOK (THF 중 1 M, 29.1 mL, 29.1 mmol) 를 신속하게 첨가하고, -78 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (150 mL) 로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, Et2O (3 × 150 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (2.052 g, 75 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 O: tert-부틸 (3-(요오도에티닐)옥세탄-3-일)카르바메이트:
O.i. Tert-부틸 (3-((트리메틸실릴)에티닐)옥세탄-3-일)카르바메이트:
3-((트리메틸실릴)에티닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드 (0.123 g; 0.6 mmol; 시판) 의 DCM (3 mL) 용액에 TEA (0.18 mL; 1.29 mmol) 및 Boc2O (0.272 g; 1.25 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. Boc2O (0.272 g; 1.25 mmol) 를 다시 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL) 으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 × 5 mL) 으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (5 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 건조시킴으로써, Boc2O 로 약간 오염된 표제 화합물을 백색 검 (0.312 g) 으로서 수득하였다.
O.ii. Tert-부틸 (3-에티닐옥세탄-3-일)카르바메이트:
중간체 O.i (0.211 g; 0.783 mmol) 의 MeOH (1.6 mL) 용액에 K2CO3 (0.162 g; 1.17 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 물 (5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (2 × 10 mL) 으로 2 회 추출하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 건조시켰다. 미정제물을 CC (PE-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.173 g) 로서 수득하였다.
O.iii. Tert-부틸 (3-(요오도에티닐)옥세탄-3-일)카르바메이트:
-78 ℃ 로 냉각시킨, 중간체 O.ii (0.154 g; 0.783 mmol) 의 THF (2.4 mL) 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.11 M; 0.74 mL; 1.56 mmol) 을, 내부 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 15 min 에 걸쳐 적하하였다. 1 h 동안 교반한 후, 요오드 (0.201 g; 0.79 mmol) 의 THF (1.2 mL) 용액을 5 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반한 후, 30 min 간 실온까지 가온시키고, 실온에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 (5 mL) 으로 급냉시켰다. 수성 층을 Et2O (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시킴으로써, 원하는 화합물을 황색 오일 (0.234 g, 92 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 P: 1-(요오도에티닐)시클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드:
P.i. Tert-부틸 (1-(요오도에티닐)시클로프로필)카르바메이트:
tert-부틸 (1-에티닐시클로프로필)카르바메이트 (0.885 g, 4.88 mmol; 상업적으로 입수 가능) 로부터 출발하고, 제조 L (요오드화) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 미정제 연황색 고체 (1.36 g, 91 % 수율) 로서 수득하였다.
P.ii. 1-(요오도에티닐)시클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드:
중간체 P.i (0.600 g, 1.95 mmol) 로부터 출발하고, 제조 D, 단계 D.ii 와 유사하게 진행하고, Et2O 중에서 분쇄한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.358 g, 75 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 Q: (1-(4-요오도페닐)시클로프로필)메탄올:
밀봉된 튜브에 NaI (0.83 g, 5.49 mmol), CuI (0.1 g, 0.55 mmol) 및 1-(4-브로모페닐)시클로프로필)메탄올 (0.62 g, 2.74 mmol) 을 충전하였다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 트랜스-N-N'-디메틸시클로헥사-1,2-디아민 (0.17 mL, 1.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 180 ℃ 에서 40 min 간 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 고체를 EA 로 세정하고, 여과액을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체 (0.654 g, 87 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 R: ((1-(브로모에티닐)시클로부틸)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
R.i. (1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부틸)메탄올:
시클로부탄-1,1-디일디메탄올 (3.03 g, 24.8 mmol; 시판) 의 THF (190 mL) 용액에 NaH (분산액 중 60 %, 0.99 g, 24.8 mmol) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 h 동안 교반하고, TBDPS-Cl (6.47 mL, 24.8 mmol) 을 40 min 간 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 로 희석시키고, EA (3 × 80 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과액을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (8.61 g, 98 % 수율) 로서 수득하였다.
R.ii. 1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부탄-1-카르브알데히드:
0 ℃ 로 냉각시킨, 중간체 R.i (5 g, 14.1 mmol) 의 DCM (34 mL) 현탁액에 DIPEA (7.24 mL, 42.3 mmol) 를 적하하였다. 삼산화 황 피리딘 착물 (2.69 g, 7.61 mmol) 의 DMSO (17 mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키면서 2 h 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (180 mL) 및 DCM (100 mL) 을 첨가하였다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (100 mL) 으로 1 회 추출하였다. 유기 층을 염수 (80 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA 구배) 로 정제하여, 표제 케톤을 무색 오일 (4.28 g, 86 % 수율) 로서 수득하였다.
R.iii. Tert-부틸((1-(2,2-디브로모비닐)시클로부틸)메톡시)디페닐실란:
중간체 R.ii (8.25 g, 24.6 mmol) 로부터 출발하고, 제조 M, 단계 M.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (5.73 g, 93 % 수율) 로서 수득하였다.
R.iv. ((1-(브로모에티닐)시클로부틸)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
-78 ℃ 로 냉각시킨, 중간체 R.iii (5.72 g, 11.3 mmol) 의 건조 THF (26 mL) 용액을 tBuOK (THF 중 1 M, 49.5 mL) 의 용액으로 45 min 에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 min 간 교반한 후, 염수 (80 mL) 로 희석시키고, 실온에 도달시켰다. Et2O (150 mL) 를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, Et2O (150 mL) 로 다시 1 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (80 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (4.79 g, 정량적 수율) 로서 수득하였다.
제조 S: (1R,2S,4s)-4-(브로모에티닐)시클로펜탄-1,2-디올:
S.i. (3aR,5S,6aS)-5-(브로모에티닐)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔:
(3aR,5S,6aS)-5-(2,2-디브로모비닐)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔 (2.06 g; 6.32 mmol; WO 2013/170030 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하고, 제조 R, 단계 R.iv 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.37 g, 88 % 수율) 로서 수득하였다.
S.ii. (1R,2S,4s)-4-(브로모에티닐)시클로펜탄-1,2-디올:
중간체 S.i (1 g, 0.204 mmol) 의 1 M HCl (20 mL, 20 mmol) 및 THF (20 mL) 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. EA (50 mL) 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 NaCl 로 포화시키고, EA (2 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.652 g, 78 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 T: 3-(3-요오도프로프-2-인-1-일)옥세탄-3-올:
ZnBr2 (1.08 g, 4.80 mmol) 및 Mg 조각 (5.85 g) 이 충전된 플라스크를 150 ℃ 에서 2 h 동안 진공하에서 교반하면서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이것에, Et2O (90 mL), 몇방울의 1,2-디브로모에탄을 첨가한 후, Et2O (70 mL) 중의 프로파르길 브로마이드 (9 mL, 118.78 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에, 3-옥세타논 (3.15 g, 43.71 mmol) 및 THF (420 mL) 를 도입하였다. 눈금이 매겨진 첨가 깔대기에 삽관된, 그리나드 시약 용액 (127 mL, 65.56 mmol) 을 적하하였다. 용액을 동일한 온도에서 1 h 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 및 Hex (100 mL) 로 희석시켰다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 층을 Hex (100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 (4.33 g, 38.63 mmol) 로부터 출발하고, 제조 L 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (3.01 g; 33 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 U: (((1R,2R)-2-(브로모에티닐)-2-메틸시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
U.i. ((1R,2R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트:
((1R,2R)-2-포르밀-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트 (0.925 g; 5.92 mmol; WO 2012/154204 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 MeOH (10 mL) 용액에 NaBH4 (0.297 g; 7.7 mmol) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 80 min 간, 이어서 실온에서 30 min 간 교반하였다. 물 (10 mL) 및 DCM (40 mL) 을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM-MeOH 9-1 (2 × 15 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (0.968 g; 정량적 수율) 로서 수득하였다.
U.ii. ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 U.i (0.94 g; 5.92 mmol) 의 DCM (12 mL) 용액에 이미다졸 (0.819 g; 11.9 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, TBDPSCl (1.6 mL; 6.03 mmol) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 min 간, 이어서 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 수성 NaHSO4 (15 %, 20 mL) 를 첨가하였다. 수성 상을 DCM (10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (2.29 g; 97 % 수율) 로서 수득하였다.
U.iii. ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸시클로프로필)메탄올:
중간체 U.ii (2.29 g; 5.77 mmol) 의 MeOH (50 mL) 현탁액에 K2CO3 (1.59 g; 11.5 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM 으로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 과 DCM (40 mL) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 DCM-MeOH 9-1 (40 mL) 및 EA-MeOH 9-1 (40 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.59 g; 78 % 수율) 로서 수득하였다.
U.iv. (((1R,2R)-2-(브로모에티닐)-2-메틸시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
중간체 U.iii (1.59 g; 4.5 mmol) 으로부터 출발하고, 제조 R, 단계 R.ii (92 % 수율), 제조 M, 단계 M.i (85 % 수율) 및 제조 R, 단계 R.iv (98 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.48 g) 로서 수득하였다.
제조 V: (3R,6S)-6-(브로모에티닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드:
V.i. Tert-부틸 ((3R,6S)-6-(브로모에티닐)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트:
tert-부틸 ((3R,6S)-6-포르밀테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (3.1 g; 13.6 mmol, Surivet et al. 에 의해 J. Med. Chem. (2013), 56, 7396-7415 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로부터 출발하고, 제조 M, 단계 M.i (68 % 수율) 및 제조 R, 단계 R.iv (97 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체 (2.7 g) 로서 수득하였다.
V.ii. ((3R,6S)-6-(브로모에티닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드:
디옥산 (4 mL) 중의 4 M HCl 중의 중간체 V.i (0.5 g, 1.64 mmol) 의 용액을 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 에테르 (2 mL) 에 용해시키고, 여과하여 백색 고체 (0.353 g, 89 % 수율) 를 수득하였다.
제조 W: 3-요오도-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민:
N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (1 g; 12 mmol; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 L 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.746 g; 56 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 X: 4-(요오도에티닐)테트라히드로-2H-피란-4-올:
4-에티닐테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.17 g; 9.33 mmol; 시판) 로부터 출발하고, 제조 L 과 유사하게 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 요오다이드를 황색 고체 (1.57 g, 67 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 Y: 4-(요오도에티닐)피페리딘 하이드로클로라이드:
Y.i. Tert-부틸 4-(요오도에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트:
tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (0.952 g; 4.55 mmol; 시판) 로부터 출발하고, 제조 L (99 % 수율) 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (1.51 g) 로서 수득하였다.
Y.ii. 4-(요오도에티닐)피페리딘 하이드로클로라이드:
중간체 Y.i (0.5 g, 1.5 mmol) 로부터 출발하고, 제조 V, 단계 V.ii 와 유사하게 진행하고, 건조시킨 후, 표제 화합물을 황색 고체 (0.365 g, 90 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 Z: tert-부틸 ((3-(요오도에티닐)옥세탄-3-일)메톡시)디페닐실란:
Z.i. 3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-카르브알데히드:
옥세탄-3,3-디일디메탄올 (5 g; 42.3 mmol; 시판) 로부터 출발하고, 제조 R, 단계 R.i (95 % 수율) 및 단계 R.ii (90 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (12.87 g) 로서 수득하였다.
Z.ii. Tert-부틸((3-에티닐옥세탄-3-일)메톡시)디페닐실란:
중간체 Z.i (2 g, 5.64 mmol) 및 K2CO3 (1.56 g, 11.3 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 현탁액을, 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트 (1.19 g, 6.21 mmol; 시판) 를 적하하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (20 mL) 및 물 (15 mL) 에 용해시켰다. 수성 층을 DCM (15 mL) 으로 1 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을, Hept-EA 구배를 이용하는 CC 로 정제하여, 원하는 생성물을 무색 오일 (1.71 g) 로서 수득하였다.
Z.iii. Tert-부틸((3-(요오도에티닐)옥세탄-3-일)메톡시)디페닐실란:
중간체 Z.ii (2 g; 5.64 mmol) 로부터 출발하고, 제조 L (41 % 수율) 과 유사하게 진행하고, 분취용-HPLC (방법 3) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (0.94 g) 로서 수득하였다.
제조 AA: 시스-3-(히드록시메틸)-1-(3-요오도프로프-2-인-1-일)시클로부탄-1-올:
AA.i. 시스-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)시클로부탄-1-올:
3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부탄-1-온 (2 g; 3.54 mmol; WO 2006/063281 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 건조 THF (5.9 mL) 용액에 트리메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-1-인-1-일)실란 (1.27 g; 5.32 mmol; 시판) 의 건조 THF (5.9 mL) 용액, 이어서 디에틸아연 (톨루엔 중 15 %; 0.73 mL; 1.06 mmol) 을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 물 (10 mL), 이어서 수성 HCl (6 M, 0.3 mL) 을 신중하게 첨가하고, 반응물을 15 min 간 교반하였다. 혼합물을 EA (3 × 15 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (15 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 미정제의 원하는 생성물을 무색 오일 (2 g, 정량적 수율) 로서 수득하였다.
AA.ii. 시스-3-(히드록시메틸)-1-(3-요오도프로프-2-인-1-일)시클로부탄-1-올:
중간체 AA.i (미정제, 2 g; 1.77 mmol) 로부터 출발하고, 제조 M, 단계 M.ii (72 % 수율) 및 제조 G (48 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (0.4 g) 로서 수득하였으며, 이것을 결정화시켰다.
제조 AB: 2-히드록시-1-(4-(요오도에티닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온:
AB.i. 1-(4-에티닐피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온:
4-에티닐피페리딘 하이드로클로라이드 (0.720 g, 4.94 mmol, 시판) 의 MeCN (9.5 mL) 및 DMF (4.5 mL) 용액에 TEA (3 mL, 21.5 mmol), EDC (1.17 g, 5.97 mmol), HOBT (0.935 g, 6.71 mmol) 및 글리콜산 (0.425 g, 5.54 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 및 EA (15 mL) 로 희석시켰다. 2 개의 상을 분리하고, 수성 층을 EA (3 × 15 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체 (0.569 g) 로서 수득하였다.
AB.ii. 2-히드록시-1-(4-(요오도에티닐)피페리딘-1-일)에탄-1-온:
중간체 AB.i (0.255 g; 1.52 mmol; 시판) 로부터 출발하고, 제조 L 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.400 g; 90 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 AC: (((1R*,2R*)-2-(브로모에티닐)-2-플루오로시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
AC.i. ((1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올:
-78 ℃ 로 냉각시킨, 에틸 (1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (7.01 g; 17.5 mmol; Sakagami and al., Bioorg. & Med. Chem. (2008), 16(8), 4359-4366 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 THF (125 mL) 용액에 LiBH4 (THF 중 2 M; 31 mL; 62 mmol) 를, 내부 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 10 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, LiBH4 (THF 중 2 M; 10 mL; 20 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 20 h 동안 교반하였다. MeOH (34 mL) 를 서서히 첨가하고 (강력한 기체 발생), 반응 혼합물을 20 min 간 교반한 후, 농축시켰다. 고체 잔류물을 DCM (150 mL) 및 물 (250 mL) 에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 × 50 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (150 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (6.89 g; 정량적 수율) 로서 수득하였다.
AC.ii. (1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로판-1-카르브알데히드:
중간체 AC.i (2.043 g; 5.70 mmol) 로부터 출발하고, 제조 R, 단계 R.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.687 g; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
AC.iii. Tert-부틸(((1R*,2R*)-2-(2,2-디브로모비닐)-2-플루오로시클로프로필)메톡시)디페닐실란:
중간체 AC.ii (1.687 g; 4.73 mmol) 로부터 출발하고, 제조 M, 단계 M.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.421 g; 17 % 수율) 로서 수득하였다.
AC.iv. (((1R*,2R*)-2-(브로모에티닐)-2-플루오로시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란:
중간체 AC.iii (0.421 g; 0.82 mmol) 으로부터 출발하고, 제조 R, 단계 R.iv 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (0.351 g; 99 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 AD: ((1R*,2R*)-2-(브로모에티닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 아세테이트:
AD.i. ((1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 AC.i (2.12 g; 5.91 mmol) 로부터 출발하고, 제조 U, 단계 U.i 과 유사하게 진행하여, 미정제 생성물을 황색 오일 (2.3 g) 로서 수득하였다.
AD.ii. ((1R*,2R*)-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 AD.i (2.16 g; 5.39 mmol) 의 THF (10 mL) 용액에 TBAF (THF 중 1 M; 7 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 알코올을 황색 오일 (0.726 g; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
AD.iii. ((1R*,2R*)-2-(브로모에티닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 AD.ii (0.725 g; 4.46 mmol) 로부터 출발하고, 제조 R, 단계 R.ii (100 % 수율), 제조 M, 단계 M.i (52 % 수율) 및 제조 R, 단계 R.iv (57 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.351 g) 로서 수득하였다.
제조 AE: 1-(3-(브로모에티닐)아제티딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온:
AE.i. Tert-부틸 3-(브로모에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트:
tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트 (0.5 g; 2.76 mmol; WO 2014/165075 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 NBS (0.591 g, 3.32 mmol) 의 아세톤 (11 mL) 용액에 AgNO3 (0.05 g, 0.29 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hex-TBME) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.673 g, 94 % 수율) 로서 수득하였다.
AE.ii. 3-(브로모에티닐)아제티딘 하이드로클로라이드:
중간체 AE.i (0.670 g, 2.58 mmol) 로부터 출발하고, 제조 V, 단계 V.ii 와 유사하게 진행하고, Et2O 중에서 분쇄한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.49 g; 97 % 수율) 로서 수득하였다.
AE.iii. 1-(3-(브로모에티닐)아제티딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온:
중간체 AE.ii (0.49 g; 2.48 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 HOBT (0.7 g; 5.05 mmol), TEA (1.21 mL; 8.69 mmol), 글리콜산 (0.2 g; 2.63 mmol) 및 EDC (0.85 g; 4.38 mmol) 를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 DMF (4 mL) 로 희석시키고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 90 min 간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 염수 (20 mL) 와 EA-MeOH (9-1; 30 mL) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA-MeOH (9-1; 4 × 20 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.32 g, 60 % 수율) 로서 수득하였다.
제조 AF: ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트:
AF.i. (R,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸알릴 아세테이트:
(R,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-올 (1.4 g; 8.1 mmol; Smith III et al., Tetrahedron (2009), 65(33), 6470-6488 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 THF (48 mL) 용액에 TEA (2.8 mL; 20.1 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, AcCl (1.2 mL; 16.5 mmol) 을 0 ℃ 에서 10 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL) 에 붓고, EA (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (PE-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.64 g; 94 % 수율) 로서 수득하였다.
AF.ii. ((1S,2S)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트:
-25 ℃ 로 냉각시킨, 톨루엔 (102 mL) 중의 중간체 AF.i (1.64 g; 7.65 mmol) 의 기계적으로 교반된 용액에 ZnEt2 (톨루엔 중 15 %; 34.5 mL; 38.3 mmol) 를, 내부 온도를 -20 ℃ 미만으로 유지하면서 20 min 에 걸쳐 적하하였다. 이어서, 디요오도메탄 (6.5 mL; 79.9 mmol) 을, 내부 온도를 -20 ℃ 미만으로 유지하면서 10 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (33 mL) 로 급냉시키고, Et2O (4 × 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증발시킨 후, 황색 오일 (22.4 g) 을 수득하였다. 미정제 생성물을 CC (PE-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.4 g; 80 % 수율) 로서 수득하였다.
AF.iii. ((1S,2S)-2-((R)-1,2-디히드록시에틸)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 AF.ii (1.4 g; 6.1 mmol) 의 AcOH (80 %; 14 mL) 혼합물을 실온에서 23 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL; pH 6-7) 에 첨가하고, 수성 층을 DCM (3 × 60 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 공동-증발시켰다. 미정제 생성물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1 g; 87 % 수율) 로서 수득하였다.
AF.iv. ((1S,2S)-2-포르밀-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트:
0 ℃ 로 냉각시킨, 중간체 AF.iii (1 g; 5.3 mmol) 의 THF (16.5 mL), 물 (3.4 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1.6 mL) 용액에 NaIO4 (1.48 g; 6.9 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반한 후, 여과하고, 침전물을 Et2O 로 세정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3 × 40 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 오일 (0.81 g; 98 % 수율) 로서 수득하였다.
AF.v. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트:
중간체 AF.iv (0.81 g; 5.19 mmol) 로부터 출발하고, 제조 M, 단계 M.i (81 % 수율) 및 M.ii (62 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, CC (PE/TBME) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (0.6 g) 로서 수득하였다.
제조 AG: ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
AG.i. ((1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올:
-78 ℃ 로 냉각시킨, 에틸 (1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (0.5 g; 1.25 mmol; Sakagami et al., Bioorg. Med. Chem. (2008), 16(8), 4359-4366 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 THF (9 mL) 용액에 LiBH4 (THF 중 2 M; 2.2 mL; 4.4 mmol) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 실온에서 24 h 동안 교반하였다. MeOH (2 mL) 를 신중하게 첨가하고, 반응 혼합물을 20 min 간 교반하고, 농축시켜 건조시키고, 물 (10 mL) 과 DCM (15 mL) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 DCM (2 × 10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 건조시킨 후, 표제 화합물을 무색 오일 (0.429 g; 96 % 수율) 로서 수득하였다.
AG.ii. ((1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
중간체 AG.i (5.51 g, 15.4 mmol) 의 THF (93 mL) 용액에 TEA (6 mL; 43.1 mmol) 를 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 (3.6 mL; 30.7 mmol) 를 0 ℃ 에서 2 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 h 동안 교반한 후, 물 (75 mL) 에 부었다. 수성 층을 EA (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (6.49 g; 91 % 수율) 로서 수득하였다.
AG.iii. ((1R*,2R*)-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸 벤조에이트:
중간체 AG.ii (6.49 g; 14 mmol) 의 THF (26 mL) 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 17 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (2.81 g; 89 % 수율) 로서 수득하였다.
AG.iv. ((1R,2R)-2-(2,2-디브로모비닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
중간체 AG.iii (2.77 g; 12.4 mmol) 으로부터 출발하고, 제조 R, 단계 R.ii (84 % 수율) 및 제조 M, 단계 M.i (77 % 수율) 과 유사하게 연속적으로 진행하여, 거울상 이성질체의 혼합물 (2.71 g) 을 수득하였다. 반-분취용 키랄 HPLC 방법 B (Hept-EtOH 3-7; 유속: 16 mL/min, 224 nM 에서 UV 검출) 에 의해 분리한 후, 표제 거울상 이성질체 (제 1-용출 거울상 이성질체) 를 백색 고체 (1.25 g) 로서 수득하였다. 분석적인 키랄 HPLC (유속 0.80 mL/min) 상에서의 체류 시간은 5.3 min 이었다.
AG.v. ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
중간체 AG.iv (2.05 g, 5.42 mmol) 의 THF (20 mL) 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 22 mL; 21.7 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (30 mL) 로 희석시켰다. 2 개의 층을 분리하고, 유기 층을 EA (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.1 g; 68 % 수율) 로서 수득하였다.
참고예 1: (RS)-N-히드록시-4-(6-(4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
밀봉된 튜브에 제조 A 의 화합물 (0.194 g, 0.395 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (0.101 g, 0.592 mmol, 시판), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.0127 g, 0.0249 mmol) 및 탈기된 TEA (0.0974 mL, 0.701 mmol) 를 충전하였다. 디옥산 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에서 2 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석시켰다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 미정제 잔류물을 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.04 g, 23 % 수율) 로서 수득하였다.
참고예 2: (RS)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
RE2.i. (RS)-tert-부틸 4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
제조 C 의 화합물 (0.198 g, 0.503 mmol) 의 탈기된 THF (5 mL) 용액에 4-요오도벤질 알코올 (0.118 g, 0.503 mmol, 시판), CuI (24.7 ㎎, 0.13 mmol), TEA (0.245 mL, 3.5 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.038 g, 0.0553 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 건조시키고, CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.203 g, 81 % 수율) 로서 수득하였다.
RE2.ii. (RS)-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산:
중간체 RE2.i (0.186 g, 0.372 mmol) 의 디옥산 (4.8 mL) 및 물 (0.34 mL) 용액에 HCl 용액 (디옥산 중 4 M, 2.8 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에서 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 EA (3 mL) 중에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 표제 생성물을 황색 고체 (0.08 g, 48 % 수율) 로서 수득하였다.
RE2.iii. Rac-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 RE2.ii (0.08 g, 0.18 mmol) 로부터 출발하고, 제조 A, 단계 A.iv 와 유사하게 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (0.03 g; 31 % 수율) 로서 수득하였다.
RE2.iv. (RS)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 RE2.iii (0.027 g, 0.05 mmol) 의 EtOH (1 mL) 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.07 g, 0.25 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 물 (1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이 온도에서 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOH (1 mL) 로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.018 g, 80 % 수율) 로서 수득하였다.
참고예 3: (RS)-4-(6-((4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 4-메틸-벤젠술포네이트:
제조 E 의 화합물 (0.1 g, 0.229 mmol) 및 제조 D 의 화합물 (0.070 g, 0.228 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 및 RE2.iv (수율: 소노가시라 커플링 71 %; 탈보호 46 %) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.050 g) 로서 수득하였다.
참고예 4: (RS)-N-히드록시-4-(6-(5-히드록시펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.3 g, 0.687 mmol) 및 3-요오도프로프-2-인-1-올 (0.175 g, 0.962 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 및 RE2.iv (수율: 소노가시라 커플링 23 %; 탈보호 61 %) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.015 g) 로서 수득하였다.
본 발명에 따른 화합물의 실시예:
실시예 1: (R)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
1.i. (RS)-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.5 g, 1.15 mmol) 및 제조 F 의 화합물 (0.282 g, 1.26 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 및 RE2.iv (수율: 소노가시라 커플링 51 %; 탈보호 78 %) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회색 고체 (0.197 g) 로서 수득하였다.
1.ii. (R)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 1.i (0.197 g) 을 반-분취용 키랄 HPLC 방법 A (DCM-MeOH-TFA-DEA 10-90-0.09-0.036; 유속: 20 mL/min; 297 nM 에서 UV 검출) 에 의해 분리하였으며; 각각의 체류 시간 (유속: 1 mL/min) 은 4.98 및 7.27 min 이었다. 제 1 용출 화합물로서 확인된 표제 (R)-거울상 이성질체를 베이지색 고체 (0.053 g) 로서 수득하였다.
실시예 2: (R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 G 의 화합물 (0.15 g, 0.305 mmol) 및 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (0.078 g, 0.458 mmol; 시판) 으로부터 출발하고, 참고예 1 과 유사하게 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체 (0.104 g, 74 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 3: (R)-N-히드록시-4-(6-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 I 의 화합물 (0.060 g, 0.137 mmol) 및 제조 J 의 화합물 (0.053 g, 0.194 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 및 RE2.iv (수율: 소노가시라 커플링 65 %; 탈보호 55 %) 와 유사하게 진행하여, 표제 생성물을 오렌지색 고체 (0.024 g) 로서 수득하였다.
실시예 4: (R)-N-히드록시-4-(6-(5-히드록시-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.060 g, 0.137 mmol) 및 제조 J 의 화합물 (0.034 g, 0.165 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 및 RE2.iv (수율: 소노가시라 커플링 56 %; 탈보호 42 %) 와 유사하게 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (0.014 g) 로서 수득하였다.
실시예 5: (R)-4-(6-((S)-5,6-디히드록시헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.060 g, 0.137 mmol) 및 제조 K 의 화합물 (0.040 g, 0.192 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 및 RE2.iv (수율: 소노가시라 커플링 80 %; 탈보호 14 %) 와 유사하게 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 포움 (0.008 g) 으로서 수득하였다.
실시예 6: (R)-4-(6-(5-아미노-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.100 g, 0.229 mmol) 및 제조 L 의 화합물 (0.060 g, 0.287 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 및 RE2.iv (수율: 소노가시라 커플링 47 %; 탈보호 56 %) 와 유사하게 진행하고, 물 중에서 침전시킨 후, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.026 g) 로서 수득하였다.
실시예 7: (R)-N-히드록시-4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
7.i. ((1S,2S)-2-((2-(3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)벤조[d]티아졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)시클로프로필)메틸 아세테이트:
제조 H 의 화합물 (0.3 g, 0.687 mmol) 및 제조 M 의 화합물 ((S,S)-거울상 이성질체, 156 ㎎, 0.719 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Hept-EA) 로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체 (0.126 g, 32 % 수율) 로서 수득하였다.
7.ii. 4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 7.i (0.100 g, 0.175 mmol) 의 MeOH (1.1 mL) 용액에 K2CO3 (0.048 g, 0.349 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 40 min 간 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL) 으로 희석시키고, 15 % NaHSO4 수용액 (10 mL) 으로 세정하였다. 수성 층을 DCM-MeOH (9:1, 2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 미정제 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.089 g, 97 % 수율) 로서 수득하였다.
7.iii. (R)-N-히드록시-4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 7.ii (0.090 g, 0.169 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.iv 와 유사하게 진행하고, 물 중에서 침전시킨 후, 표제 화합물을 황색 고체 (0.048 g, 64 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 8: (R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
8.i. (R)-4-(6-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
n-부틸아민 (0.116 mL, 2.61 mmol) 의 물 (0.2 mL) 용액에 CuCl (0.061 g, 0.062 mmol) 을 첨가하였다. 그 후, NH2OH·HCl (0.060 g, 0.852 mmol), 이어서 제조 H 의 화합물 (0.100 g, 0.237 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 얼음조로 즉시 냉각시켰다. n-부틸아민 (0.116 mL, 2.37 mmol) 을 첨가하였다. 제조 N 의 화합물 (0.503 g, 1.24 mmol) 을 한번에 첨가하고, 얼음조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. MgSO4, 이어서 EA (50 mL) 를 첨가하였다. MgSO4 를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움 (0.124 g, 69 % 수율) 으로서 수득하였다.
8.ii. (2R)-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 8.i (56 ㎎, 0.073 mmol) 의 THF (1 mL) 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.2 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에서 함침시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (10 ㎎, 26 % 수율) 로서 수득하였다.
8.iii. (R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 8.ii (10 ㎎, 0.0188 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.iv 와 유사하게 진행하고, 물 중에서 침전시킨 후, 표제 화합물을 베이지색 고체 (2.6 ㎎, 31 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 9: (R)-4-(6-((3-아미노옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.168 g, 0.385 mmol) 및 제조 O 의 화합물 (0.124 g, 0.385 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i (42 % 수율) 및 제조 K, 단계 K.iii (2 % 수율) 과 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체 (0.0013 g, 2 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 10: (R)-4-(6-((1-아미노시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 하이드로클로라이드:
제조 H 의 화합물 (0.181 g, 0.415 mmol) 및 제조 P 의 화합물 (0.131 g, 0.539 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i (정량적 수율) 및 제조 K, 단계 K.iii (30 % 수율) 과 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.042 g) 로서 수득하였다.
실시예 11: (R)-N-히드록시-4-(6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.100 g, 0.229 mmol) 및 제조 Q 의 화합물 (0.063 g, 0.229 mmol) 로부터 출발하고, 참고예 2, 단계 RE2.i (53 % 수율) 및 단계 RE2.iv (66 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 황색 고체 (0.040 g) 로서 수득하였다.
실시예 12: (R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
12.i. (2R)-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.100 g, 0.229 mmol) 및 제조 R 의 화합물 (0.127 g, 0.3 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 내지 8.ii (수율: 카디오트 (Cadiot) 커플링 79 %; 탈보호 83 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, (Hept-EA) 를 이용한 CC 로 정제한 후, 표제 생성물을 황색 포움 (0.083 g) 으로서 수득하였다.
12.ii. (R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 12.i (0.0345 g, 0.0633 mmol) 의 EtOH (1 mL) 용액에 amberlyst 15 (0.044 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 DMF (2 mL) 에 용해시켰다. amberlyst 를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물 (1 mL) 에 용해시키고, 여과하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (0.020 g, 70 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 13: (R)-4-(6-(((1s,3R,4S)-3,4-디히드록시시클로펜틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.100 g, 0.229 mmol) 및 제조 S 의 화합물 (0.061 g, 0.3 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 실시예 12, 단계 12.ii (수율: 카디오트 커플링 46 %; 탈보호 17 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 황색 고체 (0.009 g) 로서 수득하였다.
실시예 14: (R)-N-히드록시-4-(6-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol) 및 제조 T 의 화합물 (0.056 g, 0.23 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 실시예 12, 단계 12.ii (수율: 카디오트 커플링 55 %; 탈보호 16 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 황색 고체 (0.008 g) 로서 수득하였다.
실시예 15: (R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.100 g, 0.229 mmol) 및 제조 U 의 화합물 (0.057 g, 0.24 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 내지 8.iii (수율: 카디오트 커플링 78 %; 탈보호 26 %) 과 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 황색 고체 (0.022 g) 로서 수득하였다.
실시예 16: (R)-4-(6-(((2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.08 g, 0.183 mmol) 및 제조 V 의 화합물 (0.127 g, 0.3 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 실시예 12, 단계 12.ii (수율: 카디오트 커플링 59 %; 탈보호 9 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, CC (1 % 수성 NH4OH 를 함유하는 DCM-MeOH) 로 정제한 후, 표제 생성물을 백색 고체 (0.005 g) 로서 수득하였다.
실시예 17: (R)-4-(6-(5-(디메틸아미노)펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.1 g, 0.23 mmol) 및 제조 W 의 화합물 (0.06 g, 0.3 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 실시예 12, 단계 12.ii (수율: 카디오트 커플링 67 %; 탈보호 11 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 황색 베이지색 고체 (0.007 g) 로서 수득하였다.
실시예 18: (R)-N-히드록시-4-(6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol) 및 제조 X 의 화합물 (0.06 g, 0.24 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 64 %; 탈보호 76 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 물 중에서 침전시키고, 여과한 후, 표제 생성물을 백색 고체 (0.049 g) 로서 수득하였다.
실시예 19: (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(피페리딘-4-일부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol) 및 제조 Y 의 화합물 (0.065 g, 0.24 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 56 %; 탈보호 32 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 물 중에서 침전시키고, 여과한 후, 표제 생성물을 백색 고체 (0.015 g) 로서 수득하였다.
실시예 20: (R)-N-히드록시-4-(6-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol) 및 제조 Z 의 화합물 (0.088 g, 0.183 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 내지 8.iii (수율: 카디오트 커플링 66 %; 탈보호 37 %) 과 유사하게 연속적으로 진행하고, 물 중에서 침전시키고, 여과한 후, 표제 생성물을 황색 고체 (0.021 g) 로서 수득하였다.
실시예 21: (R)-N-히드록시-4-(6-((시스-1-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol) 및 제조 AA 의 화합물 (0.088 g, 0.183 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 62 %; 탈보호 69 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 물 중에서 침전시키고, 여과한 후, 표제 생성물을 황색 고체 (0.033 g) 로서 수득하였다.
실시예 22: (R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.08 g, 0.18 mmol) 및 제조 AB 의 화합물 (0.086 g, 0.29 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 54 %; 탈보호 63 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 물 중에서 침전시키고, 여과한 후, 표제 생성물을 백색 포움 (0.031 g) 으로서 수득하였다.
실시예 23: (R)-4-(6-(((1R*,2R*)-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.1 g, 0.23 mmol) 및 제조 AC 의 화합물 (0.128 g, 0.3 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 8.ii 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 86 %; TBAF 76 %; THP 탈보호 79 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 백색 포움 (0.048 g) 으로서 수득하였다.
실시예 24: (R)-4-(6-(((1R*,2R*)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.1 g, 0.23 mmol) 및 제조 AD 의 화합물 (0.128 g, 0.3 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 8.ii 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 79 %; TBAF 탈보호 59 %; THP 탈보호 65 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 백색 포움 (0.030 g) 으로서 수득하였다.
실시예 25: (R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.100 g, 0.229 mmol) 및 제조 AE 의 화합물 (0.065 g, 0.298 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 75 %; 탈보호 56 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 백색 고체 (0.048 g) 로서 수득하였다.
실시예 26: (R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.150 g, 0.344 mmol) 및 제조 AF 의 화합물 (0.103 g, 0.447 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i, 실시예 7, 단계 7.ii 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 69 %; 탈보호 92 %; 탈보호 68 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 베이지색 고체 (0.07 g) 로서 수득하였다.
실시예 27: (R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 H 의 화합물 (0.146 g, 0.334 mmol) 및 제조 AG 의 화합물 ((R,R)-거울상 이성질체, 0.167 g, 0.502 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 8, 단계 8.i, 실시예 7, 단계 7.ii 및 참고예 RE2, 단계 RE2.iv (수율: 카디오트 커플링 및 탈보호 69 %; 탈보호 73 %) 와 유사하게 연속적으로 진행하고, 분취용-HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 생성물을 백색 고체 (0.076 g) 로서 수득하였다.
참고예 1 내지 4 의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 HPLC 를 사용하여 이들의 거울상 이성질체로 분리할 수 있다. 따라서, 하기의 또다른 본 발명의 화합물 또는 이의 염이 수득될 것이다:
(R)-N-히드록시-4-(6-(4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 및
(R)-N-히드록시-4-(6-(5-히드록시펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
생체외 분석
세균 성장 최소 저해 농도:
실험 방법:
"Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 주어진 설명에 따라, 미세희석 방법으로, 양이온-조정된 뮐러-힌톤 브로쓰 (Mueller-Hinton Broth) 중에서 최소 저해 농도 (MIC; ㎎/L) 를 측정하였다.
결과
모든 실시예 화합물을 몇가지 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대해 시험하였다. 전형적인 항균 시험 결과를 하기 표 1 에 나타낸다 (MIC, ㎎/L). 케이. 뉴모니아에 (K. pneumoniae) A-651 은 다중-내성 (특히 퀴놀론-내성) 균주이고, 이. 콜리 (E. coli) ATCC25922 및 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) ATCC27853 은 퀴놀론-민감성 균주이다.
표 1
Claims (19)
- 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염:
[식 중,
R1 은 기 M 이고, M 은 하기에 나타내는 기 MA 및 MB 중 하나이다:
(식 중, A 는 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐이고;
R2A 는 H 또는 할로겐이고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일 또는 1-아미노시클로프로프-1-일이고;
R1B 는 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 2-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일 또는 1-글리실아제티딘-3-일이다)]. - 제 1 항에 있어서, R1 이 기 MA 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
- 제 2 항에 있어서,
A 가 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 가 H 또는 할로겐이고;
R2A 가 H 이고;
R3A 가 (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-아미노옥세탄-3-일인
화학식 I 의 화합물 또는 이의 염. - 제 2 항에 있어서, A 가 결합을 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
- 제 4 항에 있어서,
R1A 가 H 또는 할로겐이고;
R2A 가 H 이고;
R3A 가 (C1-C3)알콕시인
화학식 I 의 화합물 또는 이의 염. - 제 2 항에 있어서, A 가 C≡C 를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
- 제 6 항에 있어서,
R1A 및 R2A 가 모두 H 이고;
R3A 가 히드록시(C1-C4)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-아미노옥세탄-3-일인
화학식 I 의 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, R1 이 기 MB 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
- 제 8 항에 있어서, R1B 가 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
- 제 9 항에 있어서, R1B 가 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일 또는 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,
R1 이 기 MA 이고, A 가 결합을 나타내고,
R1A 가 할로겐이고,
R2A 가 H 이고,
R3A 가 (C1-C3)알콕시이거나;
또는 R1 이 기 MA 이고, A 가 C≡C 를 나타내고,
R1A 및 R2A 가 모두 H 이고,
R3A 가 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일이거나;
또는 R1 이 기 MB 이고, R1B 가 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일인
화학식 I 의 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서,
A 가 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 가 H 또는 할로겐이고;
R2A 가 H 이고;
R3A 가 (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일 또는 3-아미노옥세탄-3-일이고;
R1B 가 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일 또는 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일인
화학식 I 의 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서,
(R)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(5-히드록시-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((S)-5,6-디히드록시헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(5-아미노-5-메틸헥사-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((3-아미노옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((1-아미노시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(((1s,3R,4S)-3,4-디히드록시시클로펜틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(5-(3-히드록시옥세탄-3-일)펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(((2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(5-(디메틸아미노)펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(피페리딘-4-일부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((시스-1-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-(((1R*,2R*)-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 및
(R)-4-(6-(((1R*,2R*)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염. - 제 1 항에 있어서,
(R)-N-히드록시-4-(6-(4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-4-(6-((4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)에티닐)-벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 및
(R)-N-히드록시-4-(6-(5-히드록시펜타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염. - 제 1 항에 있어서,
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드,
(R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)-2-메틸시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 및
(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 18 항에 있어서, 그람-음성 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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