KR20170100539A - 신혈관 형성 억제를 위한 c-19 스테로이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의학 분야에 관한 것으로, 특히 혈관 신생 및 병리학적 신혈관 형성 및/또는 과도한 재생 과정을 수반하는 질병의 치료에서 내피세포의 증식 및/또는 이동을 억제하기 위한 안드로스텐-3-(OR4)-3-온(androsten-3-(OR4)-3-one) 구조를 갖는 C-19 스테로이드 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 C-19 스테로이드 화합물의 신규한 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 신혈관 형성(neovascularization), 혈관 신생(angiogenesis) 및 기타 사용 억제를 위해, 특히 4-및 / 또는 17- 위치에서, 특정 구조 배열의 안드로스텐-3-온(androsten-3-one) 구조를 갖는 C-19 스테로이드에 관한 것이다. 본 발명은 특히 병리학적 신혈관 형성 및 / 또는 예를 들어 종양 또는 염증성 증상과 관련하여 과도한 재생 과정을 수반하는 질병의 치료에서 내피세포 및 / 또는 평활근 세포의 증식 및 / 또는 이동을 억제하는 선택된 C-19 스테로이드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 특히 염증 및 / 또는 암 그리고 연관된 조직의 관련된 증상의 치료 상황 하에서, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 및 기능적으로 관련된 성장 인자들, 특히 섬유아세포 성장 인자 수용체 13(FGFR13), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) α 및/또는 β, 및 비만/줄기 세포 성장 인자 수용체(SCFR; c-Kit 또는 티로신-단백질 키나아제 키트 또는 CD117로도 공지됨)로 이루어진 군에서 선택되는, 증식, 암 및 / 또는 염증 관련 성장 인자들 또는 성장 인자 수용체들의 합성 또는 발현의 감소에 관한 것이다.
혈관 신생은 필요에 따라 조직 내로 새로운 혈관을 성장시키는 조직 혈관 형성의 생리학적 과정이다. 예를 들어, 상처 형성 후 유사하게 나타날 수 있는 산소 결핍 상태에서, 세포들이 새로운 혈관 성장을 유도하는 혈관 신생 인자를 방출하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자는, 혈관 형성을 초래하는, 혈관을 형성하는 세포인 내피세포의 증식을 유도하는 가장 중요한 인자로 인식된다.
그러나 이러한 생리학적 과정은 몇 가지 병리학적 조건들에서 완화되어, 신혈관 형성(neovascularization)이라고도 하는, 새로운 혈관의 과도하고 불필요하거나 심지어 해로운 형성을 초래할 수 있다. 한편, 신혈관 형성 자체의 이러한 조건은, 예를 들어, 과도한 흉터 형성 또는 신생 혈관 녹내장의 경우에 질병 또는 병적 상태를 유발할 수 있다. 다른 한편으로, 신혈관 형성은, 예를 들어, 고형 종양(solid tumors), 예컨대, 유방암, 전립선암 또는 호지킨(Hodgkin) 또는 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종과 같은 림프종, 또는 다발성 골수종과 같은 비고형 종양(non-solid tumors)에 의해 유발되는, 특정 질병의 진행을 촉진한다.
혈관 신생 또는 신혈관 형성은 종양의 특징이기 때문에, 새로운 혈관 형성을 억제하여 종양을 "굶겨 죽이는(starve)" 것이 항암치료의 컨셉이다. 내피세포의 증식과 이동을 막기 위해 몇 가지 새로운 화합물들이 개발되었다. 예를 들어, VEGF에 대한 단일 클론 항체-베바시주맙(bevacizumab)(Avastin)-는 전이를 예방하고 종양을 수축시켜 다양한 종양 환자에게 성공적으로 사용된다.
VEGF 및 그 수용체를 차단하는 항체 외에도, 티로신-키나아제- 억제제(수니티닙(Sunitinib) 및 2세대 약물 도비티니브(Dovitinib = TKi 258)과 같은 TKIs)로 널리 사용되는 VEGFR 소분자는, 전립선암의 맥락에서, Mukherji et al. 또는 Heidegger et al.의 리뷰에 요약되어 있다(Mukherji D, Temraz S, Wehbe D, Shamseddine A: Angiogenesis and anti-angiogenic therapy in prostate cancer. Critical Reviews in Oncology/Hematology 87 (2013) 122-131 ; Heidegger I, Massoner P, Eder IE, Pircher A, Pichler R, Aigner F, Bektic J, Horninger W, Klocker H: Novel therapeutic approaches for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 138 (2013) 248-256).
그러나 베바시주맙 또는 소분자 억제제의 섭취는 몇 가지 심각한 및 / 또는 덜 심각한 부작용이 동반될 수 있다; 또한 약물 내성의 발달은 치료 과정 동안 임상 상황에서 규칙적으로 관찰된다. 따라서, 적은 부작용과 관련된 항-혈관 신생 치료(therapy)를 위한 신규한 표적 분자가 필요하다.
최근 스테로이드 호르몬의 혈관 신생에 대한 효과에 대해 논란이 있다. 예를 들어, Frank-Lissbrant와 동료들은 테스토스테론을 반복적으로 피하 투여 한 후 거세된 쥐의 복부 전립선의 엽(ventral prostate lobe)에서 급속한 신혈관 형성을 설명했다(Franck-Lissbrant I, Haggstrom S, Damber JE, Bergh A: Testosterone stimulates angiogene-sis and vascular regrowth in the ventral prostate in castrated adult rats. Endocrinology 1998; 139 (2): 451 -6).
게다가, Liao et al. 은 배양된 인간 제대 내피세포(HUVECs)의 혈관 내피세포 이동을 촉진시키는 테스토스테론의 효과를 기술하고 있다(Liao W, Huang W, Guo Y, Xin M, Fu X: Testosterone promotes vascular endothelial cell migration via upregulation of ROCK-2/moesin cascade. Mol Biol Rep(2013) 40:6729-6735).
발기성 생리학의 맥락에서 내피 기능을 조절하고 혈관 내피 전구 세포의 발생과 성숙의 역할을 하는 테스토스테론의 역할은 Traish와 Galoosian의 리뷰에서 더 제안된다(Traish AM, Galoosian A: Androgens modulate endothelial function and endothelial progenitor cells in erectile physiology, Korean J Urol 2013; 54:721 -731).
Eisermann et al. 은 안드로겐(androgen) 유사체 R1881가 전립선 암 세포주에서 VEGF 발현을 유도함으로써, 아마도 VEGF-유발성 혈관 신생을 유도한다고 보고했다(Eisermann K, Broderick CJ, Bazarov A, Moazam MM, Fraizer GC: Androgen up-regulates vascular endothe-Iial growth factor expression in prostate cancer cells via an Sp1 binding site. Molecular Cancer 2013, 12:7).
이와 대조적으로, Chao et al. 은 ER 알파 및 ER 베타 수용체에 대한 결합 특성을 갖는 합성 스테로이드인 SR16388의 항-혈관 신생 효과를 기술했다(Chao WR, Amin K, Shi Y, Hobbs P, Tanabe M, Tanga M, Jong L, Collins N, Peters R, Laderoute K, Dinh D, Yean D, Hou C, Sato B, Alt C, Sambucetti L: SR16388: a steroidal antiangiogenic agent with potent inhibitory effect on tumor growth in vivo. Angiogenesis. 201 1 Mar; 14(1 ): 1 -16).
혈관 신생에 대한 예측할 수 없는 영향은 다른 잘 알려진 안드로겐과도 관련이 있으며, 이는 한편 시장에서 모두 금지되거나 부작용으로 인하여 철회된다. Thomas et al. 은 다나졸(Danazol)(17a-Ethinyl-17-hydroxyxyandrost-4-eno [2,3-cf] isoxazol)이 증식과 관 형성과 같은 특정 내피세포 기능을 억제하지만 조직으로의 침습의 중요한 단계의 억제가 결여되어 있다고 설명했다(Thomas GW, Rael LT, Shimonkevitz R, Curtis CG, Bar-Or R, Bar-Or D: Effects of danazol on endothelial cell function and angiogenesis. Fertil Steril. 2007 Oct; 88 (4 Suppl): 1065-70). 그것의 안드로겐 특성(남성화, 테스토스테론 합성의 억제에도 불구하고 유리 테스토스테론의 증가) 및 그것의 바람직하지 않은 관심 때문에 그것은 시장에서 철회되었다.
잘 알려진 아나볼릭 약물(anabolic drug)인 난드롤론(Nandrolone) (17p-Hydroxyestr-4-en-3-on)은, HUVEC 세포에서 특정 항 증식성을 발휘한(D'Ascenzo S, Millimaggi D, Di Massimo C, Saccani-Jotti G, Botre F, Carta G, Tozzi-Ciancarelli MG, Pavan A, Dolo V.: Detrimental effects of ana-bolic steroids on human endothelial cells. Toxicol Lett. 2007 Mar 8; 169 (2): 129-36.). 그러나, 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis)의 동물 모델에서, 난드롤론이, 가장 강력한 혈관 신생 인자들 중 하나, 즉 VEGF의 발현을 자극하는 것으로 알려진 TGF-베타의 형성을 증가시키는 것으로 관찰되었기 때문에, 이것이 혈관 신생의 억제를 의미하는지는 알려져 있지 않다(Galbiati M, Onesto E, Zito A, Crippa V, Rusmini P, Mariotti R, Bentivoglio M, Ben-dotti C, Poletti A. The anabolic/androgenic steroid nandrolone exacerbates gene expression modifications induced by mutant SOD1 in muscles of mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Pharmacol Res. 2012 Feb; 65(2):221 -30). 반면에 난드롤론은 운동 쥐의 근육에서 VEGF 레벨을 감소시켰다(Paschoal M, de Cassia Marqueti R, Perez S, Selistre-de-Araujo HS. Nandrolone inhibits VEGF mRNA in rat muscle. Int J Sports Med. 2009 Nov; 30(11):775-8).
스타나졸롤(Stanazolol) (17a-Methyl-5a-androstano [3,2-c] pyrazol-17p-ol)은 가장 강력한 혈관 신생 인자 VEGF의 생성을 증가시키는 것으로 알려진 TGF 베타 1의 발현을 증가시킨다(Cao Y, Townsend CM, Ko T: Transforming growth factor-beta (TGF-beta) induces vas-cular endothelial growth factor (VEGF) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene expression through Smad3 transcription factor. ACS, 2005 Volume 201, Issue 3, Suppl.17- 18).
또한, Thorpe et al. 은 헤파린 아디프 하이드라이즈(heparin adipic hydrazide-)(HAH-) 연결 코티솔(cortisol)이 암 및 다른 혈관 신생 질병의 치료를 위한 새로운 혈관 신생 억제제를 대신할 수 있음을 보여 주었다.
스테로이드 호르몬의 다양한 잠재적 표적 분자에 비추어 볼 때, 예를 들어, 스테로이드 호르몬 수용체 또는 효소의 경우, 정의된 세포 또는 조직과 정의된 스테로이드의 상호 작용 결과가 성별마다, 조직마다 그리고 사용 가능한 활성 스테로이드 수용체의 특정 패턴에 따라 다르다. 스테로이드 호르몬에 대한 특정 생물학적 반응은 (i) 예컨대, 스테로이드 호르몬 수용체의 발현 패턴의 차이 (ii) 효소의 발현 (iii) 수용체 반응을 조절하는 수용체 보조 인자(co-activators or co-repressors)의 발현의 차이 및 (iv) 세포 배양, 기관 또는 조직에서 스테로이드의 존재의 영향을 받는다. 천연 스테로이드 또는 합성 유사체에 대한 생물학적 반응 예측은 어렵다; 당업자는 이용 가능한 문헌을 기초로 테스토스테론 유사 화합물이 혈관 신생을 유도할 수 있다고 예측할 수도 있다.
내피 및 / 또는 평활근 세포의 증식 및 / 또는 이동을 억제할 수 있는 효과적인 혈관 신생 억제제를 제공하고 및 / 또는 과도한 재생 과정들, 즉, 다양한 질병에서 발생하는 과정들,을 수반하는 질병에서, 신혈관 형성을 억제하는 VEGF 및 / 또는 VEGFR의 합성 또는 발현을 감소시킬 필요가 있으며, 따라서 이것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다음의 설명으로부터 명백해질 이러한 목적 및 다른 목적은 독립항의 주제에 의해 달성된다. 본 발명의 바람직한 실시예들 중 일부는 종속항의 주제에 의해 정의된다.
다음의 항목들에서 요약된 본 발명의 다양한 양태, 유리한 특징 및 바람직한 실시예는 단독으로 또는 조합으로 본 발명의 목적을 해결하는데 기여한다.
1.
a, b, 및 c는 각각, 서로 독립적으로, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, a, b, 및 c 중 적어도 하나는 이중 결합을 나타내며, 그리고 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합인 경우 R2는 H가 아니고;
R1은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R2는 OR5 또는 수소이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 내지 C12 의 직쇄형(straight chain) 또는 분지형(branched) 알킬이고;
R3은, c가 단일 결합인 경우, 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이거나, 또는 c가 이중 결합인 경우, CHR5이고, 여기서 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1 내지 C12알킬, 비치환 또는 C1 내지 C12알킬 또는 COR6 아실기(acyl group)로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 각각 비치환 또는 C1 내지 C12 알킬에 의해 치환된 C1 내지 C12의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐 또는 벤조일, 또는 생물학적 대사 또는 화학적 탈 보호(deprotection)시 히드록실(hydroxyl)을 유도하는 임의의 기(group), 특히 에스테르(ester), 에테르(ether), 아세탈(acetale), 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 포스페이트(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 케탈(ketal), 설페이트(sulfate), 또는 설포네이트(sulfonate); 및 그의 염(salts)인,
혈관형성 억제제로서 의학적 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 정의되는 화합물.
2.
a, b, 및 c는 각각, 서로 독립적으로, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, a, b, 및 c 중 적어도 하나는 이중 결합을 나타내며, 그리고 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합인 경우 R2는 H가 아니고;
R1은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R2는 OR5 또는 수소이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 내지 C12 의 직쇄형(straight chain) 또는 분지형(branched) 알킬이고;
R3은, c가 단일 결합인 경우, 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이거나, 또는 c가 이중 결합인 경우, CHR5이고, 여기서 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1 내지 C12 알킬, 비치환 또는 C1 내지 C12알킬 또는 COR6 아실기(acyl group)로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 각각 비치환 또는 C1 내지 C12 알킬에 의해 치환된 C1 내지 C12 의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐 또는 벤조일, 또는 생물학적 대사 또는 화학적 탈 보호(deprotection)시 히드록실(hydroxyl)을 유도하는 임의의 기(group), 특히 에스테르(ester), 에테르(ether), 아세탈(acetale), 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 포스페이트(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 케탈(ketal), 설페이트(sulfate), 또는 설포네이트(sulfonate), 및 그의 염(salts)인,
단독으로 또는 조합하여, 내피세포 증식, 평활근 증식, 내피세포 이동, 평활근 증식, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체 13(FGFR 13), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)α 및/또는 β, 및 비만/줄기 세포 성장 인자 수용체(SCFR; c-Kit 또는 티로신 단백질 키나아제 키트(tyrosine-protein kinase Kit) 또는 CD1 17으로도 알려짐)의 증식 또는 합성을 억제함으로써 염증 및/또는 암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 정의되는 화합물.
3. 항목 1 또는 2에 따라 사용되는 화합물에 있어서, 상기 화합물은 a 및 c는 단일 결합, b는 이중 결합, R2는 OR5, OR5는 제1항에서 정의된 바와 같이 정의되고, R5는 바람직하게는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄형(straight chain) 또는 분지형(branched) 알킬이고, R4는 수소 또는 R6은 C1 내지 C6인 COR6이다.
4. 상기 화합물은 4- 히드 록시 테스토스테론 (4-OHT) 또는 이의 염 또는 에스테르(esters)인 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
5. 재생 과정을 수반하는 병적인 상태에서 신혈관 형성 억제제로 사용하기 위한 항목1 내지 4 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
6. 염증성 증상에서 혈관 형성을 예방 또는 억제하기 위한 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
7. 상기 염증성 증상은 관절염, 염증성 장질환, 습진 및 신경피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항목 6에 따라 사용되는 화합물.
8. 종양에 의해 유발되는 신혈관 형성(neovascularization)을 예방 또는 억제하기 위한 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
9. 상기 신혈관 형성은 유방 세포 종양, 바람직하게는 유방암, 또는 전립선 세포 종양, 바람직하게는 전립선암에 의해 유발되는 항목 8에 따라 사용되는 화합물.
10. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 고형(solid) 종양의 예방 또는 치료 에 사용되는 화합물.
11. 상기 고형 종양은 신장암, 대장암, 폐암, 뇌종양, 난소암, 췌장암 및 림프종, 및 이들의 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 항목 10에 따라 사용되는 화합물.
12. 항목 1 내지 5중 어느 하나에 따라 비고형(non-solid) 종양의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물.
13. 상기 비고형 종양은 다발성 골수종 또는 이들의 전이인 항목 9에 따라 사용되는 화합물.
14. 혈관 또는 혈관증식성 종양, 특히 혈관종들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 내피세포 종양의 예방 또는 치료를 위한 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
15. 눈 관련 질병의 예방 또는 치료를 위한 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
16. 당뇨 망막증, 황반 변성, 결막염, 특히 각막염, 각막 신생혈관, 유리체 내로의 혈관 주입, 눈 렌즈의 혈관형성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 눈 관련 질병의 예방 또는 치료를 위한 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
17. 일반 기능 조직(regular functional tissue)의 연조직(soft tissue)으로의 변형을 포함하는 상처 회복에서 신혈관 형성을 예방 또는 억제하기 위한 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
18. 피부에 대한 급성 또는 만상 손상 후 간 또는 심장과 같은 기관에서 오버슈팅 흉터 형성을 줄이기 위한 항목 17에 따라 사용되는 화합물.
19. 특히 피부 또는 고형 장기의 혈관종에서 혈관 기형을 예방 또는 억제하기 위한 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
20. 심혈관 질환, 특히 고혈압, 협착 또는 혈관 재협착, 및 동맥경화를 예방 또는 억제하기 위한 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
21. 비만에 치료를 위해 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
22. 자궁내막증 치료를 위해 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용되는 화합물.
23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나에 정의된 화학식의 화합물 및 항목 1 내지 22 중 어느 하나에 따른 의학적 치료에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물.
24. 항목 23에 있어서, 상기 약학 조성물은 피부, 점막, 점막하, 경피, 근육(i.m.). 정맥(i.v.), 피하(s.c.), 피내, 구강, 비강, 안구 내(intraocular) 또는 좌약 투여 또는 캐비티(cavities) 내 점적 주입(instillation)을 위해 제조되는 약학 조성물.
25. 항목 23 또는 24에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 투여, 피하, 피부, 근육 내, 정맥 내, 안구 내, 비강 또는 경피 투여용으로 제조되는 약학 조성물.
26. (i)VEGF, VEGFR 또는 가용성 VEGFR/ VEGFR 혼합물(hybrids)에 대한 항체 및 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 물질, 및
(ii)화학식 1로 정의된 화합물
을 포함하고,
a, b, 및 c는 각각, 서로 독립적으로, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, a, b, 및 c 중 적어도 하나는 이중 결합을 나타내며, 그리고 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합인 경우 R2는 H가 아니고;
R1은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R2는 OR5 또는 수소이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 내지 C12 의 직쇄형(straight chain) 또는 분지형(branched) 알킬이고;
R3은, c가 단일 결합인 경우, 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이거나, 또는 c가 이중 결합인 경우, CHR5이고, 여기서 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1 내지 C12알킬, 비치환 또는 C1 내지 C12알킬 또는 COR6 아실기(acyl group)로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 각각 비치환 또는 C1 내지 C12 알킬에 의해 치환된 C1 내지 C12의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐 또는 벤조일, 또는 생물학적 대사 또는 화학적 탈 보호(deprotection)시 히드록실(hydroxyl)을 유도하는 임의의 기(group), 특히 에스테르(ester), 에테르(ether), 아세탈(acetale), 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 포스페이트(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 케탈(ketal), 설페이트(sulfate), 또는 설포네이트(sulfonate); 및 그의 염(salts), 바람직하게는 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조합물.
27. 항목 26에 따른 조합물을 포함하는 약학 조성물.
28. 항-혈관 신생 물질로서 항목 1 내지 27중 어느 하나에 정의된 화합물 또는 약학 조성물의 용도.
29. 의학적 치료에서 항-혈관 신생 물질로서 항목 26 또는 27에 따른 조합물의 용도.
도1 A 및 B: WST-1 테스트들, 각각을 단독으로, 또는 조합하여 사용하여HUVEC 세포가 4-OHT와 TKI 258에 노출되었을 때 증식 분석;
도 2a트랜스웰(transwell) 이동 분석의 원리;
도 2b HUVEC 세포가 4-OHT에 노출되었을 때 트랜스웰 이동 분석의 분석연구;
도 3 4-OHT에 노출시 HUVEC 세포의 상처 치유 분석;
도 4 마트리겔(matrigel)을 사용하여 4-OHT에 노출시 HUVEC 세포의 튜브 이동 분석.
도 2a트랜스웰(transwell) 이동 분석의 원리;
도 2b HUVEC 세포가 4-OHT에 노출되었을 때 트랜스웰 이동 분석의 분석연구;
도 3 4-OHT에 노출시 HUVEC 세포의 상처 치유 분석;
도 4 마트리겔(matrigel)을 사용하여 4-OHT에 노출시 HUVEC 세포의 튜브 이동 분석.
본 발명은 바람직한 실시 양태 및 실시예들에 의해 보다 상세히 설명되지만, 이는 단지 예시적인 목적을 위해 제시된 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명은 놀랍게도 혈관 신생을, 특히 (i) 내지 (vi)의 임의의 하나 또는 조합을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀진, 위에서 정의된 일반 화학식 1의 화합물을 제공한다:
(i) 내피 세포 증식의 억제;
(ii) 평활근 세포 증식의 억제;
(iii) 내피 세포 이동의 억제;
(iv) 평활근 세포 이동의 억제;
(v) VEGF 단백질 발현 또는 합성의 감소;
(vi) VEGFR 단백질 발현 또는 합성의 감소;
(vii) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 13(FGFR 13), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) α 및/또는 β, 비만/줄기 세포 성장 인자 수용체(SCFR, c-Kit 또는 티로신-단백질 키나아제 키트(tyrosine-protein kinase Kit) 또는 CD117로도 공지됨)를 포함하는 기능적으로 관련된 성장 인자들의 단백질 발현 또는 합성의 감소.
따라서, 이는 조직에서의 신혈관 형성을 포함하는 과도한 재생 과정을 수반하는 질환의 치료에 특히 적합하다. 또한, 상기 (i) 내지 (vii)의 항암 / 항증식성 및 / 또는 항 염증성 치료들 중 어느 하나는 비정상적인 증식에 의해 영향을 받는 환자 및 / 또는 비정상적인 증식이 일어나는 환자의 특정 조직 및 기관 표적에서 특히 그리고 선택적으로 효과적일 것이다. 상기 특정된 화학식 1의 화합물 및 그의 바람직한 실시 양태(즉, 1의 화합물 및 바람직하게는 a 및 c는 단일 결합이고, b는 이중 결합이고, R2는 OR5이고, OR5는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R5는 수소 또는 C1 내지 C12 의 직쇄형(straight chain) 또는 분지형(branched) 알킬(alkyl)이고 , R4는 수소 또는 R6은 C1 내지 C6인 COR6이고; 보다 바람직하게는 상기 화합물은 4- 히드록시테스토스테론 (4-OHT) 또는 이의 염 또는 에스테르임)는 놀랍게도 상기 (i) ~ (vii) 항목으로 명시된 항-혈관 신생 활동 및 억제 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 화학식 1의 상기 구조인 경우, 기호 a가 단일 결합이고 b가 이중 결합이고, R2는 H가 아니며, 테스토스테론 관련 또는 테스토스테론 유사 효과가 발휘되지 않음을 보증한다.
중요하게는, 전술한 조직은 특히, (신)혈관 형성이 발생할 수 있고, 암(cancerous) 또는 비암성(non-cancerous) 유방 조직, 전립선 조직, 모든 장 조직, 폐 조직, 신장 조직, 뇌, 눈, 난소 조직, 또는, 예를 들어 혈관종 또는 혈관 기형 - 느린 혈관 기형, 모세 혈관 기형, 정맥 기형, 림프계 기형, 빠른 혈관 기형, 동맥 기형, 동정맥 기형, 동정맥루 또는 복합 혈관 기형(위의 다양한 조합) - 과 같은 혈관 또는 혈관 증식성 신생물인 혈관 이상과 관련된 혈관 조직 그 자체와 같이 특정 종양에 의해 유발될 수 있는 인체 내의 조직 또는 기관일 수 있다.
따라서, 화학식 1의 상기 화합물은, 예를 들어 종양 또는 모든 염증성 증상의 각각의 경우에서, (신)혈관 형성을 유발하는 병적 상태 또는 상황에서 매우 유용하다. 화학식 1의 상기 화합물은 항-혈관 신생 또는 혈관 형성 / 신혈관 형성 또는 전술한 억제 또는 감소 (i) 내지 (vii)의 경우와 관련된 다른 암들 및 / 또는 이들의 전이의 예방 또는 치료, 예를 들어, 신장 세포 암종과 같은 신장암, 결장 직장암, 폐암, 뇌암, 특히 아교 모세포종, 다발성 골수종, 림프종, 예를 들어 류마티스 성 관절염과 같은 염증성 질환, 흉터 형성을 예방하기 위한 상처 치료 (특히 피부에 대한 급성 또는 만성 손상 후 또는 간이나 심장과 같은 기관에서), 혈관 기형, 혈관 또는 혈관 증식 신생물, 혈관종(특히 간, 뇌 및/또는 심장에서)과 같은 내피 세포 종양, 당뇨병성 망막증, 황반 변성증, 안구 염증, 심혈관 질환, 특히 고혈압, 혈관 협착증 또는 재협착증(예를 들어, 상해 후 및/또는 혈관 성형술 또는 스텐트 삽입의 맥락에서, 예를 들어 동맥 경화증, 특히 죽상 동맥 경화증에 의해 야기되는)의 예방 또는 치료에 매우 유용하다. 또한, 본 발명의 혈관 신생 억제제는 지방 조직 중의 혈관이 결코 완전히 성숙되지 않아서 혈관 신생 억제제에 의해 파괴된다는 것이 공지되어 있으므로, 항 비만제(anti-obesity agent)로서 사용될 수 있다(D. Bruemmer, Targeting Angiogenesis as Treatment for Obesity; Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 32 (2), 161-162, 2012). 또한, 본 발명의 혈관 신생 억제제는 항-혈관 신생과 자궁내막증에 대한 긍정적인 효과 사이의 연관성으로 인해 자궁내막증을 치료하기 위한 활성 물질로 사용될 수 있다.
또한, 화학식 1의 상기 화합물은 종종 초기 항암 치료에 대한 내성을 나타내기 때문에, 예를 들어, mTOR 억제제 또는 2 세대 TKIs를 이용한 제2 라인 요법을 요구하는, 신장 세포 암종과 같은 종양의 치료에 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 상기 화합물은 내성 형성 후 전형적인 항암 요법에 대한 대안을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 위에 명시된 이의 바람직한 구조적인 형태, 및 VEGF, VEGFR 또는 가용성 VEGFR/VEGFR 혼합물(hybrids)에 대한 항체 및 티로신 키나아제 억제제 (TKIs)로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 물질(active substance)을 포함하는 조합물(combination)을 제공한다. "조합물"이란 일반적인 조성물(common composition) 또는 일반적인 투여 형태(common dosage form) 내에 고정된 조합, 또는 각각 화학식 1의 화합물 및 특정된 항체 또는 TKI를 함유하는 별개이지만 관련된 조합(예를들어, 부수적으로 또는 순차적으로 투여된 조성물의 형태로)을 의미한다. 상기 항체의 바람직한 예는 VEGF 베바시주맙(Avastin)에 대한 단일 클론 항체를 포함하고, TKIs의 바람직한 예는 수니티닙(sunitinib), 도비티닙(dovitinib)(TKI 258), 이마티닙(imatinib), 소라페닙(sorafenib) 및 위에 인용된 Mukherji et al. (2013) 및 Heidegger et al. (2013)에 의해 더 보고된 TKIs를 포함한다.
또한, 화학식 1의 상기 화합물은 종양, 특히 암 또는 이의 전이, 예를 들어, 유방암 또는 전립선암 또는 이의 전이에 의해 유발된 혈관 신생을 치료하는데 매우 유용하다.
놀랍게도 호르몬 관련 종양 세포 성장 및 전이 형성의 억제에 대한, 특히 유방암 또는 전립선암(WO 2007/131736, WO 2007/131737)에 대한 관련 화합물의 선행 연구와는 달리, 상기 정의된 일반 화학식 1의 화합물이 인간 내피 세포 및 / 또는 평활근 세포의 증식 및 / 또는 이동을 억제한다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도, 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 1의 화합물은 염증 및 / 또는 암(cancerous) 환경에서 VEGF 및 VEGFR의 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 항암 치료의 경우, 그리고 호르몬 관련 종양 세포 성장 및 전이 형성 억제를 수반하는 치료(예를들어, 유방암 또는 전립선암(WO 2007/131736, WO 2007/131737)에 대한 경우)와는 독립적이고 구별되는 것은, 본 발명의 발견은 상응하는 새로운 임상 환경에서 항-혈관 신생(anti-angiogenesis) 치료의 사용을 가능하게 한다. 예를 들어, 암(cancerous) 표적 세포 및 조직의 직접 파괴와는 달리, 본 발명에 따른 혈관 신생의 억제는 항-혈관 신생 및 / 또는 상기 설명된 억제 또는 감소 효과 (i) 내지 (vii)를 통한 추가 종양 성장 및 종양 혈관 형성을 효과적으로 억제할 수 있게한다. 이런 방식으로, 종양이 스스로 자랄 수 있는 수단, 따라서 전이가 중단되어 결국 종양 기아(tumor starvation)로 간접적인 항암 작용을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 유방암 또는 전립선암과 같은 호르몬 관련 암 및 전이의 치료는 이러한 종양에 의해 유발된 혈관 신생의 억제의 결과를 가져올 수 있다. 또한, 콜라겐(collagen) 및 선택적으로 다른 지지 단백질의 안정화와 같은 단순 일반적인 동화작용과는 달리 지지 조직의 안정화 및 심근 경색 및 뇌경색, 동맥 경화증, 요실금 등의 관련 치료들(WO2009 / 062683)을 고려함으로써, 본 발명의 발견은 상응하는 새로운 임상 환경에서 항-혈관 신생 치료의 사용을 가능하게 한다. 일반적으로 치료상의 적용과 관련하여, 새로운 임상 환경은, 예를 들어, 환자 그룹, 타이밍(예컨대, 언제 및 어디에서 치료를 시작할 것인지 결정), 투여량 및 다른 치료들과의 조합에 대한 차이점을 특징으로 한다.
어떤 이론에도 구속되지 않고, 이것은, 간접적으로 혈관 세포에 대한 항-혈관 신생 효과를 갖도록 하는, 예를 들어, VEGF 및 / 또는 VEGFR 및 / 또는 다른 증식, 암 및 / 또는 염증 관련 성장 인자들 또는 성장 인자 수용체들, 예컨대, 전술한 염증 및 / 또는 암 조직의 세포에서, 예컨대, 전술한 기관 및 / 또는 종양을 형성하는 임의의 상피세포 또는 간질 세포에서의 하향 조절에 기인하거나, 또는 내피 및 / 또는 평활근 세포 자체에서 VEGF 및 / 또는 VEGFR 및 또는 다른 증식, 암 및/또는 염증 관련 성장 인자들 또는 성장 인자 수용체들의 하향 조절에 기인한 것으로 추정된다. 따라서, 본 발명은 내피세포 및 / 또는 평활근 세포의 바람직하지 않은 증식 및 / 또는 이동을 수반하는 질환, 예를 들어 전술한 질환들의 치료를 위한 화합물을 제공한다.
본 발명의 이러한 놀라운 발견에 기초하여, 화학식 I의 상기 화합물은 기능적으로 관련된 성장 인자들, 특히 섬유아세포 성장 인자 수용체 13(FGFR 13), 혈소판 유도 성장 인자 수용체(PDGFR) α 및 / 또는 β, 및 비만 / 줄기 세포 성장 인자 수용체(SCFR; c-Kit 또는 티로신-단백질 키나아제 키트 또는 CD117로도 공지됨)이 수반되는 치료적 임상 환경에 확실히 유용하다.
이러한 억제 효과는 다양한 측면에 이용될 수 있다:
1. 종양에 의해 유발된 신혈관 형성이 효과적으로 억제될 수 있다;
2. 염증 조직으로의 신혈관 형성이 억제될 수 있다;
3. 내피세포 종양 또는 혈관 기형의 병리학적 변화일 수 있으므로, 내피세포 및 / 또는 평활근 세포의 비정상적인 증식이 억제될 수 있다.
사용시, 전술한 화합물은 내피 및 / 또는 평활근 세포의 증식 및 / 또는 이동을 억제하기에 적합한 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 상기 사용은 환자의 유형, 또는 표적 부위 또는 기관의 유형 또는 약학 조성물 또는 생체 내 활동을 환자의 지정된 최종 표적 부위 또는 기관으로 전달할 수 있는 제형과 같은 적절한 적용 조건에 의해 결정될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 국소적으로 및 / 또는 점막에 투여될 수 있고(예를들어, 크림(cream), 로션(lotion), 겔(gel), 스프레이(spray), 파우더(powder), 오일(oil) 또는 데포 사용 형태(depot usage forms)(펠렛(pellets)을 포함함)를 포함하는 경피 석고); 비경구적(parenterally)으로 투여될 수 있다, 예를 들어, 근육 내, 또는 정맥 내 또는 피하 주사 또는 주입에 의해, 또는 비강 내, 캐비티 (예를 들어, 방광, 복부, 내장) 내로의 점적, 및/또는 경구로(orally), 예컨대, 정제(tablets), 캡슐(capsules), 설탕 또는 필름 코팅된 정제, 액제 또는 현탁액(suspensions)의 형태로 또는, 예를 들어 좌약의 형태로 직장으로(rectally), 또는 예를 들어, 주사 또는 안약과 같은 형태로 안내로(intraocularly) 투여될 수 있다.
내피 및 / 또는 평활근 세포의 증식 및 / 또는 이동을 억제하기 위한 적용량은 예를 들어 연령, 체중, 사용자 의 상태 및 투여 형태에 따라 적절하게 채택될 수 있다; 예를 들어, 성인에게 경구 투여하기 위해 채택되는 투여량은 1회 약 1 내지 약 150-1000mg, 1일 1 내지 5회 범위일 수 있다.
따라서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 및 / 또는 부형제(excipient) 및 / 또는 희석제(diluent)를 추가로 포함하는 약학 조성물에 포함될 수 있다.
국소 사용을 위해, 상기 조성물은, 예를 들어, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 복숭아씨 오일, 피마자유와 같은 식물성 오일 및 지방; 식물 추출물; 에테르성(ethereal) 오일; 또한 식물성 왁스 및 합성 및 동물 오일; 스테아르산(stearic acid) 및 스테아르산 에스테르(stearate esters), 라우르산(lauric acid) 및 라우르산 에스테르(lauric esters), 소르비탄 에스테르(sorbitane esters), 세테릴 알콜(ceterayl alcohols)과 같은 지방 및 왁스; 레시틴(lecithin), 라놀린 알콜(lanolin alcohols), 카로틴(carotene), 방향제(fragrances), 1가 또는 다가 알콜, 요소(urea), 폴록사머(poloxamers), 트윈(Tweens) 등과 같은 계면 활성제(surfactants) ; 방부제 및 착색제 등을 포함시켜 만들어질 수 있다. 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼으로서의 제형이 바람직하다.
고체 경구 형태는 예를 들어, 활성 화합물과 함께, 희석제(diluents), 예를 들어 락토오스(lactose), 덱스트로스(dextrose), 사카로스(saccharose), 셀룰로스(cellulose), 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제(lubricants), 예를 들면, 실리카(silica), 탈크(talc), 스테아르산(stearic acid), 마그네슘 또는 칼슘 스테아르산염(stearate) 및 / 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 폴록 사머(poloxamers), 토코 페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(tocopheryl polyethylene glycol succinate(TPGS)); 결합제(binding agents), 예를 들면, 녹말(starch), 아라비아 검(arabic gums), 젤라틴(gelatin), 메틸 셀룰로스(methylcellulose), 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose) 또는 폴리비닐(polyvinyl) 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone); 분해제(disaggregating agents), 예를들면, 녹말(starch), 알긴산(alginic acid), 알긴산염(alginates) 또는 용성 녹말 글리콜산염(sodium starch glycolate); 비산 혼합물(effervescing mixtures); 염료(dyestuffs), 감미료(sweeteners); 습윤제(wetting agents), 예컨대 레시틴(lecithin), 폴리소르베이트(polysorbates), 라우릴설페이트(laurylsulphates); 및, 일반적으로 약학 제형에 사용되는 비독성(non-toxic) 및 약리학적 비활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 제조는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합(mixing), 과립화(granulating), 정제화(tabletting), 당 코팅(sugar-coating) 또는 필름 코팅(film-coating) 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 경구용 액체 분산액은, 예를 들어, 시럽(syrups), 에멀젼(emulsions) 및 현탁액(suspension)일 수 있다.
상기 시럽은, 예를 들어, 사카로오스(saccharose) 또는 글리세린(glycerine) 및 / 또는 만니톨(mannitol) 및 / 또는 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 사카로오스를 담체로 함유할 수 있다.
상기 현탁액 및 상기 에멀젼은, 예를 들어, 천연 검(natural gum), 한천(agar), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 펙틴(pectin), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 또는 폴리 비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴록사머(poloxamers) 또는 TPGS를 담체로 함유할 수 있다.
근육 내 주사용 현탁액 또는 용액은, 활성 화합물과 함께, 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 멸균 수(sterile water), 올리브 오일(olive oil), 에틸 올레에이트(ethyl oleate), 글리콜(glycols), 예컨대, 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 필요한 경우 적절한 양의 리도카인 하이드로클로라이드(lidocaine hydrochloride)를 함유할 수 있다.
정맥 내 또는 피하 주사 또는 주입용 용액은, 예를 들어, 멸균 수를 담체로서 함유할 수 있고 또는 바람직하게는 멸균(sterile), 수성(aqueous), 등장성 생리 식염수 용액(isotonic saline solutions)의 형태일 수 있다.
상기 좌약은 활성 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 코코아 버터(cocoa-butter), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면 활성제(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surfacta) 또는 레시틴(lecithin)을 함유할 수 있다.
적합한 조성물의 상기 활성 화합물 함량은, 본 발명에 따라 사용된 화합물의 적어도0.0001 wt % 이상, 예를 들어 0.0001 내지 20 wt %, 바람직하게는 0.6 wt % 내지 10 wt %, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 wt % 일 수 있다.
피부 침투를 촉진시키기 위해 물질을 혼합하는 경우, 그 함량은, 히알루로니다아제(hyaluronidases)를 사용하는 경우, 예를들어, 0.01 내지 1 wt %, 바람직하게는 0.05 내지 0.2 wt %, 디메틸이소소르비드(dimethylisosorbide) 또는 DMSO를 1 내지 25 wt % 사용하는 경우, 바람직하게는 5 내지 10 wt %, 폴록 사머 0.5-30 %, TPGS 0.5-30 %일 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예들에 대한 설명에 의해 더욱 설명되며, 이는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 제한적인 방식으로 이해되어서는 안된다.
인간 제대 정맥
내피 세포의
제조 및 치료(Preparation and treatment of human umbilical vein endothelial cells)
다음 장에서 기술된 모든 실험들은 적어도 3회 수행되었으며, 대부분 두 가지의 다른 세포 수와 다양한 배양 시간을 사용했다. 모든 실험들은 추가로 여러 번의 복제로 수행되었다(다른 패시지(passage) 및 다른 제조 과정에서 하나의 HUVEC). 간단하게, 인간 제대 정맥 내피세포(이하, HUVEC)는 당업계에 공지된 방법에 의해 인간 탯줄로부터 새로 분리되었으며, 세포들의 시험관 내 변화에서 유래되는 임의의 인공물을 방지하기 위해 패시지 p4에서 패시지 p10까지의 실험에 사용되었다.
모든 실험에서, C-19 스테로이드 화합물 4-OHT은 배지(medium)에 함유된 출혈성 인자들(exogenous factors)에서 유래되는 모든 인공물들을 피하도록 EGM-2 배지(Lonza)에서 지시된 농도로 세포에 첨가됐다. 모든 실험은 최소 3회 수행되었으며 동일한 반응 패턴을 보였다.
배양된 HUVEC 세포의 유전자 발현의 정체성, 분화 및 장기간의 안정성은 vWF(anti-von Willebrand Factor) 항체로 면역 세포 화학적 염색을 사용하여 평가됐다. vWF의 발현은 내피세포에 대해 매우 특이적이다. vWF 발현의 안정성은 패시지 1 및 10 사이에서 정량화되었다. 이러한 시간 스케줄 내에서 경미한 변화만이 배양 기간 및 사용된 상이한 배치(batches) 사이에서 발생한다.
실시 예 1 : 내피세포 증식의 억제
포유동물 내피세포의 세포 증식을 결정하는 한 방법으로서, 다음과 같은 증식 분석이 수행되었다.
증식 속도를 결정하기 위해, WST-1 테스트가 수행되었다. 본질적으로, 1000 HUVEC 세포/웰을 96- 웰 플레이트(plate)에 시딩(seeded)하고 지시된 농도의 4-OHT (실험실 코드 CR 1447로도 표시됨)에 5일 동안 노출시켰다. 증식 억제는 세포 생존력에 대한 판독으로서 세포 미토콘드리아 탈수소 효소(cellular mitochondrial dehydrogenases)에 의한 포르마잔(formazan)에 대한 테트라졸륨 염(tetrazolium salt) WST-1의 효소적 분열을 측정함으로써 정량화되었고, 여기서 처리된 세포의 세포 생존력은 적절한 농도의 용매만을 함유하는 미처리된 대조군의 백분율(%)로 표현된다. 3회의 독립적인 실험을 3회 수행한 결과를 도 1a에 나타내었다. 도 1a에 도시된 바와 같이, 1, 2 및 5 μM의 모든 농도에서 4- 하이드록시테스토스테론(4-hydroxytestosterone)에 의한 성장 억제는, 공지된 VEGF 억제제 TKI258(Dovitinib) (0.2, 0.4 및 1.0μM)를 넘어서, 모든 3 HUVEC 세포 배양(t- 테스트)에서 매우 현저한 것으로 나타났다(p <0.001). 세포들은, 각각, 3일 및 5일 동안 내피세포 성장 배지(EGM)에서 성장되고 2차 배양(subculture) 되었다. 도 1b에 더 도시된 바와 같이, 모든 3 HUVEC 세포 배양(t- 테스트)에서 TKI 258(각 화합물 단독과 비교하여)과 함께 CR 1447의 성장 억제 또한 매우 현저하다(p <0.001).
실시 예 2 :
트랜스웰
(
transwell
) 이동 분석을 사용한 내피세포 이동의 억제
혈관 신생의 전제 조건은 내피세포가 조직 내로 이동하는 능력이다. 이 과정은 상처 치유 및 종양 성장 과정에서도 관찰된다. 내피세포는 VEGF와 같은 인자의 기울기를 따라 조직 내로 이동한다. 이러한 움직임은, 예컨대, 도 2a로부터 명백한 트랜스웰 시스템(transwell system)을 이용하여 시험관 내 이동 모델에서 연구될 수 있다. 구체적으로, 도 2a는 세포 이동을 모니터하기 위한 트랜스웰 분석의 전형적인 배열을 도시한다.
3μm 공극 사이즈(파이브로넥틴-코팅(fibronectin-coating) 없는 24-wells)를 갖는 PET-멤브레인이 있는 트랜스웰 시스템을 사용하여 HUVEC 세포의 이동을 연구하기 위해, 다른 세포 수의 HUVEC 세포를 상부 구획에 넣고, 유인 물질(attractant)을 하부 구획에 넣었다. 상기 멤브레인의 유인 물질 위치 상의 세포의 수는 대조 시스템(완충액 대조군)에서 보이는 세포의 수 및 4-OHT의 존재 하의 유인 물질(VEGF)과 비교되었다.
도 2b는, 특히 Fl-블록 멤브레인 및 이동된 HUVECs의 프로피디움-요오드(propidium-iodide) 염색을 이용한 트랜스웰 분석에 의한 3개의 독립적인 실험들의 전형적인 이미지를 나타낸다. 도시된 바와 같이 세포를 시딩(seed)하고, 이동은 하부 챔버에서 유인 물질로서 VEGF를 사용하여 48시간 동안 수행되었다. 도면은 3개의 독립적인 실험의 예들을 나타낸다. 대조군(Co)과 비교하여 알 수 있듯이, 4-OHT는 4.OHT (코드 "CR")로 처리된 샘플에서 현저히 감소된 이동 세포 수를 나타내는 멤브레인으로의 세포 이동을 상당히 억제한다.
실시 예 3 : 상처 치유 분석을 이용한
내피 세포
이동의 억제
세포 이동(cell migration)을 연구하기 위한 또 다른 방법은 상처 치유(스크래치) 분석이다. 이 분석은 급성 상처 치유 과정에서 발생하는 현상과 유사하다. 상처 부위로부터의 인자들의 방출에 의해 내피세포는 스크래치 영역으로 이동하며, 이는 혈관 형성(vascularization) 및 이후 흉터 형성에 의한 상처 치료 및 폐쇄 과정과 유사할 것이다. 요약하면, HUVEC 세포를 12-웰 플레이트(plate)에 시딩(seeded)하고, 컨플루언시(confluency)에 도달할 때까지 성장시켰다. 이어서 스크래치를 설정하여 스크래치 영역 내의 세포를 제거한다. 세포를 10μM 의 4-OHT에 노출시키고 내피세포의 스크래치 영역으로의 이동을, 개별 실험 설계에 따라, 2에서 48시간까지의 스케줄을 사용하여 현미경으로 모니터링 하였다.
세 가지 독립적인 실험들 중 전형적인 이미지는 도 3에 나타나며, 다른 농도와 시간 스케줄을 사용한 10가지 독립적인 실험으로부터 전형적인 결과를 나타낸다. 도시된 바와 같이, 내피세포 이동은 상처 치유 분석(스크래치 분석)에서 입증된 바와 같이 4-OHT에 의해 효과적으로 억제된다. 24시간 후, 처리되지 않은 대조군 세포와 비교하여, 4-OHT (CR 1447)의 영향하에 HUVEC 세포가 스크래치 영역으로 이동하는 것이 명백하게 감소 되었다.
실시 예 4 : 튜브 이동 분석
스크래치 조직으로 이동한 후, HUVEC 세포는 그것의 성장 특성을 변화시키고 미세 혈관(microvessels)을 형성한다. 이 효과는 현미경으로 평가될 수 있다.
HUVEC 세포는 마트리겔(matrigel) (7 mg / ml) 상에 시딩(seeded)된다. 10 μM / L 4-OHT를 함유하는 겔(gels)뿐만 아니라 세포 현탁액도 시딩 시에 첨가된다. 기저막 특성을 모방한 이러한 표면 상에 부착하는 동안 분지형점(branching points)을 형성하는 것이 허용되었다. 튜브 형성은 12시간 및 48 시간 후에 현미경으로 분석되었다.
세 개의 독립적인 실험들 중 전형적인 이미지가 도 4에 나타난다. 따라서, 4-OHT (아래 줄의 "CR"로 표기된 샘플)의 적용에 의해 인간 내피세포(HUVEC)의 튜브 형성이 현저하게 억제된다. 인간 내피세포가 마트리겔(matrigel) 패드 위에 놓일 때, 튜브 형성의 하나의 마커 분지형점은 처리되지 않은 대조군 (적색 화살표)과 비교하여 4-OHT에 의해 억제된다. 따라서, 4-OHT는 세포의 분지형(branching)를 현저하게 억제하고 겔상의 선형 세포 - 세포 - 연결을 대폭 방해하여 현저한 (신) 혈관 형성 억제를 나타낸다.
Claims (12)
- 화학식1
a, b, 및 c는 각각, 서로 독립적으로, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, a, b, 및 c 중 적어도 하나는 이중 결합을 나타내며, 그리고 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합인 경우 R2는 H가 아니고;
R1은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R2는 OR5 또는 수소이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 내지 C12의 직쇄형 또는 분지형 알킬이고;
R3은, c가 단일 결합인 경우, 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이거나, 또는 c가 이중 결합인 경우, CHR5이고, 여기서 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1 내지 C12알킬, 비치환 또는 C1 내지 C12알킬 또는 COR6 아실기로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 각각 비치환 또는 C1 내지 C12 알킬에 의해 치환된 C1 내지 C12의 직쇄형 또는 분지형 알킬(alkyl), 페닐(phenyl) 또는 벤조일(benzoyl), 또는 생물학적 대사 또는 화학적 탈보호 시 히드록실(hydroxyl)을 유도하는 임의의 기, 특히 에스테르(ester), 에테르(ether), 아세탈(acetale), 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 포스페이트(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 케탈(ketal), 설페이트(sulfate), 또는 설포네이트(sulfonate); 및 그의 염(salts)인,
혈관 신생 억제제로서 의학적 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 정의되는 화합물.
- 화학식 1
a, b, 및 c는 각각, 서로 독립적으로, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, a, b, 및 c 중 적어도 하나는 이중 결합을 나타내며, 그리고 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합인 경우 R2는 H가 아니고;
R1은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R2는 OR5 또는 수소이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 내지 C12의 직쇄형 또는 분지형 알킬이고;
R3은, c가 단일 결합인 경우, 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이거나, 또는 c가 이중 결합인 경우, CHR5이고, 여기서 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1 내지 C12알킬, 비치환 또는 C1 내지 C12알킬 또는 COR6 아실기(acyl group)로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 각각 비치환 또는 C1 내지 C12 알킬에 의해 치환된 C1 내지 C12의 직쇄형 또는 분지형 알킬(alkyl), 페닐(phenyl) 또는 벤조일(benzoyl), 또는 생물학적 대사 또는 화학적 탈보호 시 히드록실(hydroxyl)을 유도하는 임의의 기, 특히 에스테르(ester), 에테르(ether), 아세탈(acetale), 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 포스페이트(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 케탈(ketal), 설페이트(sulfate), 또는 설포네이트(sulfonate), 및 그의 염(salts)인,
단독으로 또는 조합하여, 내피세포 증식, 평활근 증식, 내피세포 이동, 평활근 증식, 혈관 내피 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자 수용체, 섬유아세포 성장 인자 수용체 13, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 α 및/또는 β, 및 비만/줄기세포 성장 인자 수용체의 증식 또는 합성을 억제함으로써 염증 및/또는 암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 정의되는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 a 및 c는 단일 결합, b는 이중 결합, R2는 OR5, OR5는 제1항에서 정의된 바와 같이 정의되고, 이 때, R5는 바람직하게는 수소 또는 C1 내지 C6의 직쇄형 또는 분지형 알킬이고, R4는 수소 또는 R6은 C1 내지 C6인 COR6이고,
특히 상기 화합물은 4-하이드록시테스토스테론(hydroxytestosterone) 또는 이의 염 또는 에스테르(esters)인 제1항 또는 제2항에 따라 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 재생 과정을 수반하는 병적인 상태에서 신혈관 형성 억제제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 증상에서 혈관 형성을 예방 또는 억제하기 위한 화합물로서,
이 때, 특히 상기 염증성 증상은, 관절염, 염증성 장질환, 습진 및 신경피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 종양, 특히 유방암 또는 전립선암에 의해 유발되는 혈관 형성을 예방 또는 억제하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양, 바람직하게는 신장암, 대장암, 폐암, 뇌종양, 난소암, 췌장암 및 림프종, 및 이들의 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 종양의 예방 또는 치료; 또는 비고형 종양, 바람직하게는 다발성 골수종 또는 이들의 전이의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
혈관 또는 혈관증식성 종양(neoplasma)은, 바람직하게는 내피세포 종양 및 특히 혈관종,
눈 관련 질병, 특히 상기 눈 관련 질병은 망막증, 황반변성, 결막염, 각막 신생 혈관, 유리체 내로의 혈관주입, 및 눈 렌즈의 혈관 형성으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
특히 오버슈팅 흉터 형성(overshooting scar formation)을 줄이기 위한, 상처 회복, 또는 일반 조직(regular tissue)의 연조직(soft tissue)으로의 변형,
혈관 기형, 특히 피부 또는 고형 장기의 혈관종에 대한 혈관 기형,
심혈관 질환, 특히 고혈압, 협착 또는 혈관 재협착, 동맥경화
비만,
자궁내막증,
으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식의 화합물 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 의학적 치료에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 약학 조성물은 피부, 점막, 점막하, 경피, 근육, 정맥, 피하, 피내, 구강, 비강, 안구 내 또는 좌약 투여 또는 캐비티 내 점적 주입용으로 제조되는 약학 조성물.
- (i)VEGF, VEGFR 또는 가용성 VEGFR/ VEGFR 혼합물에 대한 항체 및 티로신 키나아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 물질, 및
(ii)화학식 1로 정의된 화합물
화학식
을 포함하는 조합물로서,
이 때,
a, b, 및 c는 각각, 서로 독립적으로, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, a, b, 및 c 중 적어도 하나는 이중 결합을 나타내며, 그리고 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합인 경우 R2는 H가 아니고;
R1은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
R2는 OR5 또는 수소이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1 내지 C12 의 직쇄형(straight chain) 또는 분지형(branched) 알킬이고;
R3은, c가 단일 결합인 경우, 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이거나, 또는 c가 이중 결합인 경우, CHR5이고, 여기서 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1 내지 C12알킬, 비치환 또는 C1 내지 C12알킬 또는 COR6 아실기(acyl group)로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 각각 비치환 또는 C1 내지 C12 알킬에 의해 치환된 C1 내지 C12의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 페닐 또는 벤조일, 또는 생물학적 대사 또는 화학적 탈 보호(deprotection)시 히드록실(hydroxyl)을 유도하는 임의의 기(group), 특히 에스테르(ester), 에테르(ether), 아세탈(acetale), 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 포스페이트(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 케탈(ketal), 설페이트(sulfate), 또는 설포네이트(sulfonate), 및 그의 염(salts)인
조합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 의학적 치료에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 약학 조성물 또는 조합물의 용도.
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