KR20170103838A - 염증 및 암의 치료를 위한 헤테로시클릭 itk 저해제 - Google Patents

염증 및 암의 치료를 위한 헤테로시클릭 itk 저해제 Download PDF

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KR20170103838A
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제임스 로버트 블린
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컨플루언스 라이프 사이언시스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에 개시되는 것은 하기 식 (I) 의 구조를 갖는, 염증과 같은 ITK 매개된 질환의 치료에 유용한 헤테로시클릭 화합물 및 조성물이다:
Figure pct00193

[식 중, R1, R2, 및 X 는 상세한 설명에 정의된 바와 같음]. 인간 또는 동물 대상체에서 ITK 활성의 저해 방법이 또한 제시된다.

Description

염증 및 암의 치료를 위한 헤테로시클릭 ITK 저해제 {HETEROCYCLIC ITK INHIBITORS FOR TREATING INFLAMMATION AND CANCER}
본 출원은 2015 년 1 월 23 일자에 제출한 U.S. 가출원 번호 62/107,078 에 대한 우선권 주장을 하며, 상기 개시물은 본원에서 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
본 개시물은 신규의 헤테로시클릭 화합물 및 조성물, 및 질환의 치료를 위한 약학제로서의 그 적용에 관한 것이다. 인간 또는 동물 대상체에서 ITK 활성의 저해 방법은 또한 염증에 의해 야기된 것들과 같은 질환의 치료를 위해 제공된다.
티로신 키나아제의 Tec (간세포 암종에서 발현되는 티로신 키나아제) 패밀리 (TFTK) 는 5 개의 패밀리 구성원으로 이루어진다: Tec, BTK (Bruton 티로신 키나아제), BMX (ETK 로도 공지된, X 염색체 상의 골수 키나아제), RLK (TXK 로도 공지된, 휴지 림프구 키나아제) 및 ITK (EMT 및 TSK 로도 공지된, 인터류킨-2 유도성 T 세포 키나아제). 이들 키나아제는 조혈 세포 생물학의 조절, 더 구체적으로는 림프구 및 골수 세포의 발달 및 활성에 있어서 중요하다 (Horwood et al. (2012) Int. Rev. Immunol. 31, 87-103; Boucheron et al. (2012) Int. Rev. Immunol. 31, 133-154; Koprulu et al. (2009) Crit. Rev. Immunol. 29, 317-333). TFTK 는 복잡한 국소화, 스캐폴딩(scaffolding) 및 활성화 메커니즘과 관련된 다양한 도메인 구조를 유도하는 일부 패밀리 특이적 모티프(motif) 를 나타내지만, 기타 비수용체 티로신 키나아제에 대한 구조적 유사성을 갖는다. 일반적으로, TFTK 는 지질 상호작용 및 막 표적화와 관련있는 아미노 말단 플레크스트린(plekstrin) 상동 도메인 (PH 도메인), 이후에는 프롤린 풍부 도메인 결합과 일반적으로 관련있는 Zn2+ 및 SH3 도메인을 결합하는 BTK 상동 도메인 (BH) 을 함유한다. 포스포티로신 결합 SH2 도메인 및 카르복시 말단 ATP 결합 키나아제 도메인은 TFTK 구조를 완성한다 (Mano, et al. (1999) Cytokine Growth Factor Rev. 10, 267-280). TFTK 발현은 일반적으로 각각 간 및 내피 세포에서 발현되는 ETK 및 TEC 를 제외하고 조혈 계통 세포로 제한된다. (Smith, et al. (2011) Bioessays 23, 436-446). BMX 는 단핵구, 과립구 및 심장 내피에서 발현되지만, BTK 는 B 세포 및 비만 세포, 뿐만 아니라 혈장 세포 및 T 세포에서 발현된다. TEC, RLK 및 ITK 는 모두 T 세포에서 발현된다. 지금까지, T 세포의 가장 분명한 생물학적 역할을 갖는 TFTK 는 ITK 이다.
T 세포 수용체 (TCR) 의 항원/MHC 의존 활성화는 ITK 를 통해 그 신호를 변환하는 것으로 나타났다. TCR 자극은 키나아제 LCK 의 활성화, 및 키나아제 ZAP70 의 결합 및 활성화를 유도하는 CD3 상의 면역수용체 티로신-기재 활성화 모티프 (ITAM) 의 차후의 인산화를 일으킨다. 그 결과, ZAP70 은 LCK 및 기타 단백질과 함께 혈장 막에서 PI3K 를 활성화하고 PIP3 을 생성하는 이질다합체성 시그널링 복합체를 형성하는, 어댑터 단백질 LAT 및 SLP-76 을 인산화한다. ITK 는 SH2 및 SH3 도메인을 통해 상기 시그널링 복합체에, 및 그 PH 도메인을 통해 PIP3 에 결합되어, ITK Y511 의 LCK 의존 인산화, 및 Y180 의 차후의 ITK 자가인산화를 유도한다. 일단 활성화되면 PIP2 를 제 2 메신저 IP3 및 DAG 로 가수분해하는, PLCγ1 을 활성화 ITK 는 인산화한다. 이들 사례의 후유증의 세포 결과는 칼슘 가동화 및 플럭스, PKC 및 MEK/ERK 경로 활성화, 및 AP1 을 통한 전사 활성화, NFκactiv NFAT 를 포함한다. TCR 활성화 경로에서 주요 효소로서, ITK 는 양성 및 음성 선택, 세포 분화, 및 시토카인 생성 및 방출을 포함하는 수많은 방식으로 기능하다 (Takesono, et al. (2002) J. Cell Science 115, 3039-3048; August, et al. (2012) Int. Rev. Immunol. 31, 155-165; Andreotti, et al. (2010) Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2, a002287 1-21).
T 세포 기능에 있어서 ITK 의 역할은 설치류에서 ITK 유전자의 유전자 녹다운(knockdown)/키나아제 불활성화를 통해 및 인간 ITK 돌연변이 개체의 특성화를 통해 설명된다. itk 유전자의 null 돌연변이를 갖는 마우스는 성숙 T 세포의 수의 감소 및 흉선세포 발달 차단, 뿐만 아니라 TCR 구동된 T 세포 증식 반응의 감소를 발현하였다. 흥미롭게도, IL2 및 CD28 시그널링, 뿐만 아니라 PMA/이오노마이신 구동된 반응은 변함이 없었는데, 이는 ITK 반응이 막 근부이고 자극 특이적인 것을 시사한다 (Liao et al. (1995) Immunity 3, 757-769). 마우스에서 TFTK, ITK 및 RLK 를 발현하는 T 세포의 이중 녹다운이 ITK 유전자 결실 단독과 비교시 보다 완전한 TCR 불활성화 표현형을 생성하기 때문에, ITK 가 '온/오프(on/off)' 스위치에 대한 TCR 시그널링의 증폭의 원인인 것으로 본다 (Schaeffer et al. (1999) Science 284, 638-641). ITK 가 나이브(naive) T 세포 활성화에서 갖는 것으로 보이는 조절 효과와 달리, T 헬퍼 세포 분화에서 보다 중요한 역할을 한다. ITK 결핍 마우스에서의 수 개의 연구는 기생충 감염에 대한 Th2 보호 반응의 저하를 제시하였다 (Fowell et al. (1999) Immunity 11, 399-409; Schaeffer et al. (2001) Nat. Immunol. 2, 1183-1188). 상기 감소된 Th2 반응은 Th2 시토카인 IL4, IL5, IL13 및 IL10 의 농도의 감소 (Schaeffer et al. (2001) Nat. Immunol. 2, 1183-1188) 및 RLK 발현의 감소와 관련이 있었다. Th2 구동된 반응 개시를 위한 ITK 요건과 달리, Th1 반응에 대한 그 영향은 경미하다. 예를 들어, ITK 녹아웃(knockout) 세포에서 IFNg 생성은 부분 저해되지만, 이중 ITK/RLK 녹아웃은 더 극심한 표현형을 갖는다 (Fowell et al. (1999) Immunity 11, 399-409; Schaeffer et al. (2001) Nat. Immunol. 2, 1183-1188; Miller et al. (2004) Immunity 21, 67-80). ITK 녹아웃 생체내 및 시험관내 연구에서 Th17 T 헬퍼 세포의 평가는, IL17A mRNA 및 단백질의 감소와 함께 IL17F 에 대해 거의 영향을 미치지 않는 것으로 제시하였다 (Gomez-Rodriguez et al. (2009) Immunity, 31, 587-597). 세포독성 CD8+ T 세포에서 ITK 의 역할은 ITK 녹아웃 마우스를 사용해 연구하였다. ITK 가 결핍된 CD8+ T 세포의 자극은 PLCg1, ERK 및 p38 MAPK 의 활성화 감소 및 Ca2+ 반응의 손실을 초래하여, 감소된 증식 반응 및 이펙터 시토카인 생성 (IL2, IL4 및 IFNg) 을 일으키지만, 이들 세포의 세포용해 능력에는 영향을 미치지 않는다 (Atherly et al. (2006) J. Immunol. 176, 1571-1581). CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 관찰되는 결함 외에도, 자연 살해 T 세포 발달 및 TCR 자극 반응은 ITK 녹아웃 세포 및 동물에서 감소된다 (Au-Yueng et al. (2007) J. Immunol. 179, 111-119; Felices et al. (2008) J. Immunol. 180, 3007-3018).
설치류 유전자 녹아웃 연구는 생물학적 반응에서 효소 발현의 영향을 반영하나, 반드시 그 촉매 활성을 반영하는 것은 아니다. ITK 는 그 다중 도메인 구조를 통해 그 촉매 역할 외에 스캐폴딩에서 역할을 갖는다. 이들 기능 각각의 차단이 세포 생물학에 영향을 미치는 것을 설명하는 것이 중요하다. 키나아제 활성-독립적 ITK 활성화는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 VAV 의 액틴 중합 (PH 및 SH2 도메인 의존) 관련 세포 막에의 모집 (Atherly et al. (2006) J. Immunol. 176, 1571-1581), 항원 수용체 자극, 및 SRF 의 수용체 활성화 (Dombroski et al. (2005) J. Immunol., 174, 1385-1392) 를 포함한다. 그러나, ITK 키나아제 도메인 결실된 이식유전자를 발현하는 ITK 녹아웃 마우스는, 키나아제 도메인이 정상적 Th2 반응의 유도에 필수적임을 제시하였다 (von Bonin et al. (2011) Exp. Dermatol. 20, 41-47).
ITK 발현 및 활성 및 인간 질환 간의 관계는, 최근에 발현 및 질환 간의 상관관계 및 상기 단백질을 인코딩하는 유전자에서 돌연변이를 나타내는 개체를 특성화하는 연구에 기재되어 있다. ITK 유전자는 경미 내지 심한 아토피성 피부염, Th2 구동된 만성 염증성 피부 질환을 앓는 환자로부터의 말초 혈액 T 세포에서 상승되는 것으로 밝혀졌다 (Hao et al. (2006) FEBS Letts., 580, 2691-2697). 계절성 알레르기 비염에서 질환-관련 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 연구는 ITK 를 중요한 위험 인자로서 식별하였다 (Matsumoto et al. (2002) Int. Arch. Allergy Immunol. 129, 327-340). 인간 1 차 면역결핍은 엡스타인 바 바이러스 (Epstein Barr Virus; EBV) 감염에 따라 림프구증식을 초래하는 면역 조절장애로부터 죽은 형제에서 밝혀졌다. 상기 장애는 구조 불안정성 및 효소의 항정 상태 수준의 감소를 초래하는 ITK 의 SH2 도메인에서의 미스센스 (R335W) 돌연변이와 관련이 있었다 (Felices et al. (2008) J. Immunol., 180, 3007-3018). 그 발견은, 조발성 중지 코돈 및 단백질의 발현 및/또는 활성의 감소를 초래하는 ITK 에서의 C1764G 논센스 돌연변이가 잠복되어 있는 3 명의 환자에서 식별된 연구에서 확인 및 확장되었다. 이들 환자에게 EBV-양성 호즈킨 림프종이 나타났다 (Huck et al. (2009) J. Clin. Invest. 119, 1350-1358). 이들 두 보고서는, 인간에서 ITK 유전자의 돌연변이 파괴가 상염색체 열성 림프구증식 장애를 초래함을 시사하고, 상기 키나아제를 T 세포 생물학에서 주요 조절자로서 식별한다.
상기 요약된 인간 유전자 데이터 외에, 동물 모델은 ITK 를 자가면역 및 염증성 질환을 위한 치료적 표적으로서 지지한다. ITK 녹아웃 마우스는 알레르기 천식의 모델에서 감소된 기도 과민증 및 염증을 제시한다 (Stepensky et al. (2011) Haematologica, 96, 472-476; Mueller et al. (2003) J. Immunol., 170, 5056-5063; Ferrara et al. (2004) Pulm. Pharmacol. Ther. 17, 301-308). 아토피성 피부염의 쥣과 모델에서, ITK 결핍 마우스는 염증을 발달시키지 않고, ITK 저해는 야생형 마우스에서 반응을 감소시킨다 (Ferrara et al. (2006) J. Allerg. Clin. Immunol. 117, 780-786). TCR 의존 Ca2+ 가동화 및 전사 인자 유도의 ITK 의존 조절은, Influenza A 및 HIV 감염 및 바이러스 복제에 대한 보호에서 주요 인자이다. ITK 저해제는 다중 단계에서 HIV 복제를 변경하고 유효한 HIV 치료제로서의 잠재성을 갖는 것으로 나타났다 (Sahu et al. (2008) J. Immunol. 180, 3833-3838).
종양학 관점으로부터, 연구는 ITK 저해제가 급성 림프모구 T-세포 백혈병 및 피부성 T-세포 림프종의 살상을 선택적으로 표적화하지만, 정상 T 세포는 최소한으로 영향을 받는 것으로 제시하였다 (Readinger et al. (2008) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 105, 6684-6689). ITK 는 정상 T 세포에 비해 형질전환된 T-세포주 및 기타 암 세포주에서 고도로 발현된다. ITK 저해의 T 세포 종양에 대한 영향은 마우스 제노그래프(xenograph) 모델에서 확인되었다. 프라이밍에 대한 종양 항원 내성 유도의 결과로서 면역 시스템의 암 회피는 종양 생존에 있어서 중요하다. T 세포 불감응성을 유도하는 미세환경을 발달시키는 종양은 T 세포 유전자 발현의 변경을 제시하였으며, 이는 Th2 표현형에 대한 스큐잉(skewing) 을 시사한다. ITK 저해는 Th1 분화를 선호할 것이고, 암 면역요법을 향상시키는데 사용될 수 있다 (Gao et al. (2012) Mol. Pharmacol., 82, 938-947; Horna et al. (2007) Curr. Cancer Drug Targ. 7, 41-53).
염증 및 면역 장애의 치료를 위한 이중 ITK 및 JAK3 키나아제 저해제로서 유용한 화합물이 WO 2014172513 (2014 년 10 월 23 일 공개) 에 보고되어 있다. 그곳에 기재된 화합물은 5-아릴-치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피라진을 포함하며, 이때 5-아릴기는 아크릴아미드 치환기로 치환된다.
염증 및 면역 장애의 치료를 위한 이중 ITK 및 JAK3 키나아제 저해제로서 유용한 화합물이 US 20140315909 (2014 년 10 월 23 일 공개) 에 보고되어 있다. 그곳에 기재된 화합물은 5-아릴-치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피라진을 포함하며, 이때 5-아릴기는 아크릴아미드 치환기로 치환된다.
따라서, 각종 구현예에서, 본 개시물은 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중:
R1 은 모노- 및 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R2 는 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 하나의 R4 치환기로 치환되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R8 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있거나, 또는 대안적으로 R2 는 NR12R13 이고;
각 R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -C(O)NR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미노, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 선택되고;
R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R12 는 질소-함유 C3-7헤테로시클로알킬이며, 이때 상기 질소는 R5 에 의해 추가 치환되고;
R13 은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬알킬로부터 선택되고;
X 는 N 또는 CR11 이고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 ITK 저해 활성을 가질 수 있고, ITK 가 활성 역할을 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 넓은 양태에서 특정 구현예는 또한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물, 뿐만 아니라 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 특정 구현예는 ITK 의 저해 방법을 제공한다. 기타 구현예는 대상체에 치료적 유효량의 본 개시물에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ITK-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 ITK-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 또한 제공되는 것은 ITK 의 저해에 의해 경감되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는, 본원에 개시된 특정 화합물의 용도이다.
축약어 및 정의
개시물의 이해를 촉진시키기 위해, 본원에 사용된 바와 같은 수많은 용어 및 축약어는 하기와 같이 정의된다:
본 개시물 또는 그 바람직한 구현예(들) 의 요소의 도입시, 관사 "a", "an", "the" 및 "상기" 는 요소 중 하나 이상이 존재하는 것을 의미한다. 용어 "포함하는", "내포하는" 및 "갖는" 은 포괄적인 것이고, 나열된 요소들 이외의 추가의 요소가 존재할 수 있는 것을 의미한다.
용어 "및/또는" 는 2 개 이상의 항목의 리스트에서 사용시 나열된 항목 중 어느 하나가 그 자체로 또는 나열된 항목 중 어느 하나 이상과의 조합으로 활용될 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 표현 "A 및/또는 B" 는 A 및 B 둘 중 하나, 또는 A 및 B 둘 모두, 즉 A 단독, B 단독, 또는 A 및 B 가 조합된 것을 의미한다. 표현 "A, B 및/또는 C" 는 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 가 조합된 것, A 및 C 가 조합된 것, B 및 C 가 조합된 것, 또는 A, B, 및 C 가 조합된 것을 의미한다.
다양한 값이 개시되고, 표기 "n1 … 내지 n2" 또는 "n1 … 및 n2 사이" 가 사용되는 경우 (이때, n1 및 n2 는 수치임), 달리 명시되지 않는 한 상기 표기는 수치 그 자체 및 이들 사이의 범위를 포함한다. 상기 범위는 말단 값 사이 및 이를 포함하는 적분 또는 연속일 수 있다. 예로서, 범위 "2 내지 6 개의 탄소" 는 2, 3, 4, 5 및 6 개의 탄소를 포함하는데, 탄소가 정수 단위이기 때문이다. 예로서, 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)" (이는 1 μM, 3 μM, 및 수많은 유효 숫자의 임의의 수 간의 모든 것 (예, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등) 을 포함함) 과 비교해본다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약" 은 수치 값이 개질되도록 자격을 부여해 상기 값을 오차 범위 내의 변수로서 나타낸다. 특정한 오차 범위, 예컨대 데이터의 차트 또는 표에 제시된 평균 값에 대한 표준 편차가 인용되지 않을 때, 용어 "약" 은 인용된 값을 포함하는 범위, 및 유효 숫자를 고려함으로써 상기 숫자를 반올림 또는 반내림함으로써 역시 포함되는 범위를 의미하는 것으로 여겨져야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실" 은 단독 또는 조합되어 카르보닐에 부착된 원소가 탄소로서 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 임의의 기타 부분에 부착된 카르보닐로 칭한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기로 칭한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는 카르보닐기를 통해 모분자 부분에 부착된 알킬기로 칭한다. 상기 기의 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐" 은 단독 또는 조합되어 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기로 칭한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌" 은 2 개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)] 으로 칭한다. 적합한 알케닐 치환기의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐" 은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시" 는 단독 또는 조합되어 알킬 에테르 치환기로 칭하며, 이때 용어 알킬은 하기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 치환기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 은 단독 또는 조합되어 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기로 칭한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌" 은 단독 또는 조합되어 메틸렌 (-CH2-) 과 같이 2 개 이상의 위치에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 유래의 포화 지방족기로 칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬" 은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노" 는 단독 또는 조합되어 아미노기를 통해 모분자 부분에 부착된 알킬기로 칭한다. 적합한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화되어, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 기를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬리덴" 은 단독 또는 조합되어 탄소-탄소 이중 결합의 하나의 탄소 원자가 알케닐기가 부착된 부분에 속하는 알케닐기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오" 는 단독 또는 조합되어 알킬 티오에테르 (R-S-) 치환기로 칭하며, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 황은 단일 또는 이중 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 치환기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐" 은 단독 또는 조합되어 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기로 칭한다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 추가 구현예에서, 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌" 은 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-) 과 같이 2 개의 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중 결합으로 칭한다. 알키닐 치환기의 예는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐" 은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미도" 및 "카르바모일" 은 단독 또는 조합되어 카르보닐기를 통해 모분자 부분에 부착된 (또는, 그 역으로) 하기 기재되는 바와 같은 아미노기로 칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "C-아미도" 는 단독 또는 조합되어 -C(O)N(RR') 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같거나, 또는 구체적으로 계수되는 지정된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같음) 로 칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "N-아미도" 는 단독 또는 조합되어 RC(O)N(R')- 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같거나, 또는 구체적으로 계수되는 지정된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같음) 로 칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실아미노" 는 단독 또는 조합되어 아미노기를 통해 모부분에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-) 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노" 는 단독 또는 조합되어 -NRR' (이때, R 및 R' 는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 그 자체로 임의 치환됨) 로 칭한다. 추가로, R 및 R' 는 조합되어 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 이들 중 하나는 임의 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴" 은 단독 또는 조합되어 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 이때 상기 폴리시클릭 고리 시스템은 함께 융합된다. 용어 "아릴" 은 방향족기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐" 은 단독 또는 조합되어 알케닐기를 통해 모분자 부분에 부착된 아릴기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시" 는 단독 또는 조합되어 알콕시기를 통해 모분자 부분에 부착된 아릴기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은 단독 또는 조합되어 알킬기를 통해 모분자 부분에 부착된 아릴기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐" 은 단독 또는 조합되어 알키닐기를 통해 모분자 부분에 부착된 아릴기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일" 은 단독 또는 조합되어 아릴-치환된 알칸카르복실산 유래의 아실 치환기, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등으로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 아릴옥시는 단독 또는 조합되어 옥시를 통해 모분자 부분에 부착된 아릴기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "벤조" 및 "벤즈" 는 단독 또는 조합되어 벤젠 유래의 2 가 치환기 C6H4= 로 칭한다. 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르바메이트" 는 단독 또는 조합되어 질소 또는 산 말단으로부터 모분자 부분에 부착될 수 있고 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 카르밤산의 에스테르 (-NHCOO-) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "O-카르바밀" 은 단독 또는 조합되어 -OC(O)NRR'- 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "N-카르바밀" 은 단독 또는 조합되어 ROC(O)NR'- 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐" 은 단독으로는 포르밀 [-C(O)H] 을 포함하고, 조합되어 -C(O)- 기이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르복실" 또는 "카르복시" 는 카르복실산 염과 같이 -C(O)OH 또는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온으로 칭한다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기 (이때, R 은 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기 (이때, R 은 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노" 는 단독 또는 조합되어 -CN 으로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬", 또는 대안적으로 "카르보사이클" 은 단독 또는 조합되어 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기로 칭하며, 이때 각 시클릭 부분은 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리원을 함유하고, 임의로는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환되는 벤조 융합된 고리 시스템일 수 있다. 특정 구현예에서, 시클로알킬은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 상기 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "바이시클릭" 및 "트리시클릭" 은 융합 고리 시스템, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌, 뿐만 아니라 멀티시클릭 (다중심) 포화 또는 부분 불포화 유형 모두를 포함한다. 이성질체의 후자 유형은 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄퍼, 아다만탄, 및 바이시클로[3,2,1]옥탄에 의해 설명된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에스테르" 는 단독 또는 조합되어 탄소 원자에 연결된 2 개의 부분을 브릿지하는 카르복시기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에테르" 는 단독 또는 조합되어 탄소 원자에 연결된 2 개의 부분을 브릿지하는 옥시기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은 단독 또는 조합되어 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시" 는 단독 또는 조합되어 산소 원자를 통해 모분자 부분에 부착된 할로알킬기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬" 은 단독 또는 조합되어 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 치환기로 칭하며, 이때 하나 이상의 수소는 할로겐으로 대체된다. 구체적으로는, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 치환기가 포함된다. 모노할로알킬 치환기는 하나의 예에서 치환기 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 치환기는 동일한 할로 원자 중 2 개 이상, 또는 상이한 할로 치환기의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 치환기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌" 은 2 개 이상의 위치에 부착된 할로알킬기로 칭한다. 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2 -), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬" 은 단독 또는 조합되어 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 치환기, 또는 그 조합으로 칭한다 (완전 포화, 또는 1 내지 3 의 불포화도를 함유하고, 소정 수의 탄소 원자, 및 O, N, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지고, 질소 및 황 원자는 임의 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의 4 차화될 수 있음). 헤테로원자(들) O, N 및 S 는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 와 같이 2 개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 은 단독 또는 조합되어 3 내지 15 원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합된 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리 시스템으로 칭하며, 이때 융합 고리 중 하나 이상은 방향족이고, O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어는 또한 융합된 폴리시클릭기를 포함하며, 이때 헤테로시클릭 고리는 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 기타 헤테로아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되거나, 또는 헤테로아릴 고리는 시클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디노닐, 피리미디노닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
기 또는 치환기가 "모노- 및 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는" 경우, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있고, 기 또는 치환기가 모노시클릭 아릴, 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 및 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택된다 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클로알킬" 및 상호교환되어 "헤테로사이클" 은 단독 또는 조합되어 각각 고리원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기로 칭하며, 이때 헤테로원자 각각은 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 각 고리에서 3 내지 8 개의 고리원을 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 각 고리에서 3 내지 7 개의 고리원을 포함할 것이다. 추가의 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 각 고리에서 5 내지 6 개의 고리원을 포함할 것이다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클" 은 술폰, 술폭시드, 3 차 질소 고리원의 N-옥시드, 및 카르보시클릭 융합된 및 벤조 융합된 고리 시스템을 포함하며; 추가로 두 용어 모두는 또한 헤테로사이클 고리가 본원에 정의된 바와 같은 아릴기 또는 추가의 헤테로사이클기에 융합된 시스템을 포함한다. 헤테로사이클기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클기는 구체적으로 금지되지 않는 한 임의 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드라지닐" 은 단독 또는 조합되어 단일 결합에 의해 연결된 2 개의 아미노기, 즉 -N-N- 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록시" 는 단독 또는 조합되어 -OH 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록시알킬" 은 단독 또는 조합되어 알킬기를 통해 모분자 부분에 부착된 히드록시기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이미노" 는 단독 또는 조합되어 =N- 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이미노히드록시" 는 단독 또는 조합되어 =N(OH) 및 =N-O- 로 칭한다.
구 "주쇄에서" 는 본원에 개시된 식 중 어느 하나의 화합물의 기의 부착점에서 개시되는 탄소 원자의 가장 긴 근접하거나 인접한 사슬로 칭한다.
용어 "이소시아나토" 는 -NCO 기로 칭한다.
용어 "이소티오시아나토" 는 -NCS 기로 칭한다.
구 "원자의 선형쇄" 는 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 원자의 가장 긴 직쇄로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "저급" 은 단독 또는 조합되어 달리 구체적으로 정의되지 않는 경우 1 에서 6 개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "저급 아릴" 은 단독 또는 조합되어 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 이들 중 하나는 제시된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "저급 헤테로아릴" 은 단독 또는 조합되어 1) 5 또는 6 개의 고리원을 포함하는 모노시클릭 헤테로아릴 (이들 중 1 내지 4 개의 구성원은 O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음), 또는 2) 바이시클릭 헤테로아릴 (이때, 융합 고리 각각은 5 또는 6 개의 고리원을 포함하고, 이들 중 O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함함) 을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "저급 시클로알킬" 은 단독 또는 조합되어 3 내지 6 개의 고리원을 갖는 모노시클릭 시클로알킬을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화될 수 있다. 저급 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "저급 헤테로시클로알킬" 은 단독 또는 조합되어 3 내지 6 개의 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 의미하며, 이들 중 1 내지 4 개는 O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있다. 저급 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "저급 아미노" 는 단독 또는 조합되어 -NRR' 로 칭하며, 이때 R 및 R' 는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 임의 치환될 수 있다. 추가로, 저급 아미노기의 R 및 R' 는 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 이들 중 하나는 임의 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "메르캅틸" 은 단독 또는 조합되어 RS- 기 (이때, R 은 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로" 는 단독 또는 조합되어 -NO2 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥시" 또는 "옥사" 는 단독 또는 조합되어 -O- 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥소" 는 단독 또는 조합되어 =O 로 칭한다.
용어 "퍼할로알콕시" 는 수소 원자 모두가 할로겐 원자에 의해 대체된 알콕시기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "퍼할로알킬" 은 단독 또는 조합되어 수소 원자 모두가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술폰" 은 단독 또는 조합되어 -SO3H 기 및 그 음이온 (술폰산이 염 형성에 사용되기 때문에) 으로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술파닐" 은 단독 또는 조합되어 -S- 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술피닐" 은 단독 또는 조합되어 -S(O)- 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술포닐" 은 단독 또는 조합되어 -S(O)2- 로 칭한다.
용어 "N-술폰아미도" 는 RS(=O)2NR'- 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
용어 "S-술폰아미도" 는 -S(=O)2NRR' 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티아" 및 "티오" 는 단독 또는 조합되어 산소가 황으로 대체된 -S- 기 또는 에테르로 칭한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티올" 은 단독 또는 조합되어 -SH 기로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티오카르보닐" 은 단독으로는 티오포르밀 -C(S)H 를 포함하고, 조합되어 -C(S)- 기이다.
용어 "N-티오카르바밀" 은 ROC(S)NR'- 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
용어 "O-티오카르바밀" 은 -OC(S)NRR' 기 (이때, R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
용어 "티오시아나토" 는 -CNS 기로 칭한다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도" 는 X3CS(O)2NR- 기 (이때, X 는 할로겐이고, R 은 본원에 정의된 바와 같음) 로 칭한다.
용어 "트리할로메탄술포닐" 은 X3CS(O)2- 기 (이때, X 는 할로겐임) 로 칭한다.
용어 "트리할로메톡시" 는 X3CO- 기 (이때, X 는 할로겐임) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "트리치환된 실릴" 은 단독 또는 조합되어 치환된 아미노의 정의 하 본원에 나열된 바와 같은 기로 그 3 개의 자유 원자가에서 치환된 실리콘기로 칭한다. 예는 트리메티실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등을 포함한다.
본원에서 임의의 정의는 임의의 기타 정의와의 조합으로 복합적 구조기를 기재하는데 사용될 수 있다. 종래적으로, 임의의 상기 정의의 트레일링(trailing) 요소는 모부분에 부착된 것이다. 예를 들어, 복합기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모분자에 부착된 알킬기를 나타낼 것이고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
기가 "null" 인 것으로 정의되는 경우, 기가 부재인 것을 의미한다.
용어 "임의 치환된" 은 선행하는 기가 치환 또는 미치환될 수 있는 것을 의미한다. 치환 시에, "임의 치환된" 기의 치환기는 제한 없이 단독 또는 조합되어 하기 기 또는 특별히 지정된 세트의 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 트리치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트, 및 저급 우레아. 2 개의 치환기는 함께 연결되어 0 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어진 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의 치환된 기는 미치환 (예, -CH2CH3), 완전 치환 (예, -CF2CF3), 모노치환 (예, -CH2CH2F) 또는 중간에 어디든지 완전 치환 및 모노치환된 수준으로 치환 (예, -CH2CF3) 될 수 있다. 치환기가 치환에 관한 자격 없이 인용 시에는, 치환 및 미치환 형태 둘 모두가 포함된다. 치환기가 "치환된" 으로 부여된 경우, 치환 형태가 특별히 의도된다. 추가로, 특정 부분에 대한 상이한 세트의 임의의 치환기가 요구된다면 정의될 수 있으며; 이들 경우에 종종 구 "임의 치환된" 바로 뒤에 임의의 치환이 정의된 바와 같이 나올 것이다.
그 자체로 및 수 지정 없이 나타나는 용어 R 또는 용어 R' 는 달리 정의되는 않는 한 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분으로 칭하며, 이들 중 어느 하나는 임의 치환될 수 있다. 상기 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환된 것으로 여겨져야 한다. R 기가 수 지정을 갖든 안 갖든 간에, R, R' 및 Rn (이때, n=(1, 2, 3, …n)) 을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기 및 모든 용어는 군으로부터의 선택의 관점에서 모든 다른 경우와 독립적인 것으로 여겨져야 한다. 임의의 변수, 치환기, 또는 용어 (예, 아릴, 헤테로사이클, R 등) 가 식 또는 일반 구조에서 1 회 초과로 나타난다면, 그 정의는 각 경우에 모든 다른 경우의 정의와 독립적이다. 당업자는 추가로 특정 기가 모분자에 부착될 수 있거나, 또는 기재된 바 말단 중 하나로부터 일련의 원자에서 위치를 차지할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 단지 예로서 비대칭기, 예컨대 -C(O)N(R)- 은 탄소 또는 질소에서 모부분에 부착될 수 있다.
"R6 및 R6' 은 각각 독립적으로 선택되는" 및 "R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 선택되는" 과 같은 용어가 본원에 사용되고, 기 구성원의 리스트가 뒤따르는 경우, R6, R6', R7, 및 R7' 의 각 경우는 모든 다른 경우와 독립적인 것을 의미한다.
비대칭 중심은 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주변의 치환기의 배열에 따라 기호 "R" 또는 "S" 로 지정된다. 개시물이 부분입체이질체성, 거울상이성질체성, 및 에피머성 형태, 뿐만 아니라 d-이성질체 및 1-이성질체, 및 그 혼합물을 포함하는 모든 입체화학 이성질체성 형태를 포함하는 것으로 여겨져야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 합성적으로 키랄 중심을 함유하는 시판 출발 재료로부터, 또는 거울상이성질체성 생성물의 제조, 이후 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환, 이후 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법, 키랄 크로마토그래피 컬럼에서의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 기법에 의해 제조 및 리졸브(resolve) 될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시물은 모두 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(entgegen; E), 및 주삼멘(zusammen: Z) 이성질체, 뿐만 아니라 그 적절한 혼합물을 포함한다. 추가로, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고; 모든 호변이성질체는 본 개시물에 의해 제공된다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 비용매화, 뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태에 등가인 것으로 간주된다.
용어 "결합" 은 결합에 의해 연결되는 원자가 보다 큰 하위구조의 부분으로 간주되는 경우 2 개의 원자 또는 2 개의 부분 간의 공유 결합으로 칭한다. 결합은 달리 명시되지 않는 한 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자의 드로잉(drawing) 에 있어서 2 개의 원자 간의 파선은, 추가의 결합이 그 위치에 존재 또는 부재일 수 있는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "질환" 은 일반적으로 용어 "장애", "증후군" 및 "병태" (의학적 병태에 관함) 와 동의어인 것으로 의도되고, 모두가 정상 기능을 손상시키는 인간 또는 동물체의 비정상적 병태 또는 그 부분 중 하나를 반영한다는 점에서 상호교환되어 사용되고, 전형적으로 징후 및 증상을 구별함으로써 명시되고, 인간 또는 동물로 하여금 감소된 삶의 기간 또는 질을 갖도록 야기한다.
용어 "병용 요법" 은 본 개시물에 기재된 치료적 병태 또는 장애를 치료하는데 2 개 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 상기 투여는 고정비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐 또는 각 활성 성분에 대해 다중의 별개의 캡슐과 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 치료제의 공동 투여를 포함한다. 추가로, 상기 투여는 또한 순차적 방식으로 각 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 두 경우 중 하나에서, 치료 레짐(regimen) 은 본원에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
ITK 저해제는 일반적으로 본원에서 하기 기재되는 ITK 효소 어세이에서 측정되는 바 약 100 μM 이하, 더 전형적으로 약 50 μM 이하의 ITK 활성에 관한 IC50 을 나타내는 화합물로 칭하는 것으로 본원에서 사용된다. IC50 는 효소 (예, ITK) 의 활성을 반최대 수준으로 저하하는 저해제의 농도이다. 본원에 개시된 특정 화합물은 ITK 에 대해 저해를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 ITK 결합 어세이에서 측정되는 바 화합물은 약 10 μM 이하의 ITK 에 관한 IC50 을 나타낼 것이고; 추가 구현예에서, 화합물은 약 5 μM 이하의 ITK 에 관한 IC50 을 나타낼 것이고; 추가 구현예에서, 화합물은 약 1 μM 이하의 ITK 에 관한 IC50 을 나타낼 것이고; 추가 구현예에서, 화합물은 약 200 nM 이하의 ITK 에 관한 IC50 을 나타낼 것이다.
구 "치료적으로 유효한" 은 임상적 종점에 영향을 미치거나, 또는 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 활성 성분의 양을 정량화하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적으로 허용가능한" 은 과도한 유독성, 염증, 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고 합당한 유익함/위험 비에 상응하고, 그 의도되는 용도에서 유효한 이들 화합물 (또는 염, 프로드러그, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등) 로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 환자의 "치료" 가 말하는 것은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 치료는 또한 성질상 선제일 수 있는데, 즉 질환의 예방을 포함할 수 있다. 질환의 예방은, 예를 들어 병원균에 의한 감염 예방의 경우처럼 질환으로부터 완전한 보호를 수반할 수 있거나, 또는 질환 진행의 예방을 수반할 수 있다. 예를 들어, 질환의 예방은 임의 수준에서 질환과 관련된 임의의 영향의 완전한 배제를 의미할 수 없지만, 대신에 질환의 임상적으로 유의한 또는 검출가능한 수준으로의 증상의 예방을 의미할 수 있다. 질환의 예방은 또한 질환의 더 큰 단계로의 질환의 진행의 예방을 의미할 수 있다.
용어 "환자" 는 일반적으로 용어 "대상체" 와 동의어이고, 인간을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예는 인간, 가축, 예컨대 소, 염소, 양, 돼지, 및 토끼, 및 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼, 및 말을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "프로드러그" 는 생체내에서 보다 활성인 화합물로 칭한다. 본원에 개시된 특정 화합물은 또한 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) 에 기재된 바와 같이 프로드러그로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 화합물을 제공하는데 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 용이하게 겪는 구조적으로 개질된 형태의 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약을 갖는 경피 패치 저장소에 두는 경우 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 프로드러가 일부 상황에서 화합물 또는 모약물보다 투여하기 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체활용가능할 수 있지만, 모약물은 그러하지 않다. 프로드러그는 또한 모약물에 비해 약학 조성물에서 개선된 가용성을 가질 수 있다. 프로드러그의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 따라 다른 것들과 같은 매우 다양한 프로드러그 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 프로드러그의 예는 제한 없이 에스테르로서 투여되는 화합물 ("프로드러그") 이지만, 이후에 대사작용으로 가수분해되어 활성 성분인 카르복실산이 된다. 추가의 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시물은 산 부가염을 포함하는 염 형태로 상기 나열된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 및 무기산 모두를 가지며 형성된 것들을 포함한다. 상기 산 부가염은 통상적으로 약학적으로 허용가능할 것이다. 그러나, 비약학적으로 허용가능한 염의 염은 논의되는 화합물의 제조 및 정제에 있어서 유용할 수 있다. 염기 부가염은 또한 형성될 수 있고, 약학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택의 보다 완전한 논의를 위해, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002) 를 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료적으로 허용가능한 염" 은 수용성 또는 유용성 또는 분산성 및 본원에 정의된 바와 같이 치료적으로 허용가능한 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은, 적합한 산과 자유 염기 형태의 적절한 화합물을 반응시켜 별개로, 또는 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캄퍼에이트, 캄퍼술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4 차화될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 부가염을 형성하는데 활용될 수 있는 산의 예는 염산, 히드로브롬산, 황산, 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산, 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 이온과 화합물의 배위에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 개시물은 본원에 개시된 화합물 등의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 염을 고려한다.
염기 부가염은 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트, 또는 바이카르보네이트와 같은 적합한 염기, 또는 암모니아 또는 유기 1 차, 2 차, 또는 3 차 아민과 카르복시기를 반응시켜 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4 차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 기타 대표적인 염기 부가염의 형성에 유용한 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.
화합물의 염은 적절한 산과 자유 염기 형태의 적절한 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
대상 개시물의 화합물의 경우 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 또한 약학 제형으로서 제시될 수 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 것은 본원에 개시된 특정 화합물 중 하나 이상, 또는 하나 이상의 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 아미드, 또는 용매화물을 하나 이상의 그 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로는 하나 이상의 기타 치료 성분과 함께 포함하는 약학 제형이다. 담체(들) 는 그 수용자에게 해롭지 않고 제형의 기타 성분과 양립가능하다는 의미에서 "허용가능" 해야 한다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 다르다. 익히 공지된 기법, 담체, 및 부형제 중 어느 하나는 적합하고 당업계; 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 이해되는 바로 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅(levigating), 에멀션화, 캡슐화, 포획 또는 압축 방법에 의해 당업계에 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있다.
제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 척수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장내 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 가장 적합한 경로는, 예를 들어 수용자의 병태 및 장애에 따라 다를 수 있다. 제형은 종래적으로 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 대상 개시물의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 용매화물 ("활성 성분") 을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요하다면 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제형은 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위 (각각은 사전측정량의 활성 성분울 함유함) 로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁물로서; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 덩어리(bolus), 연약 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학제는 정제, 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로는 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기기에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기기에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로는 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 제형화되어 그 안의 활성 성분의 저속 또는 조절된 방출을 제공할 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 상기 투여에 적합한 투여여야 한다. 푸시-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로는 안정화제와의 부가혼합물 중에 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제는 첨가될 수 있다. 당의정 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있는데, 이는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 상이한 조합의 활성 화합물 투여량의 특성화 또는 식별을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
화합물은, 주사에 의한, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다중 투여 컨테이너로, 첨가된 보전제와 함께 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁물, 용액 또는 에멀션으로서 상기 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 제형은 단위-투여 또는 다중-투여 컨테이너, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 무발열물질수의 첨가만을 요구하는, 동결-건조 (냉동건조) 조건 또는 분말 형태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁물은 이미 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁물은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁물의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로는, 현탁물은 또한 적합한 안정화제 또는 고농축된 용액의 제조를 가능하게끔 화합물의 가용성을 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다.
이미 기재된 제형 외에, 화합물은 또한 데포제로서 제형화될 수 있다. 상기 장기간 작용 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 폴리머성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지와, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 종래 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 캔디(pastille), 또는 겔 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 기재의 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한 직장내 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장, 예를 들어 종래의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 기타 글리세리드를 함유한 것으로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 국소, 즉 비전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물이 상당히 혈류에 진입하지 않도록 본원에 개시된 화합물의 외부적으로 표피 또는 구강 캐비티(cavity) 로의 적용, 및 상기 화합물의 귀, 눈 및 코 내의 점적을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여로 칭한다.
국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 염증 부위에 대한 침투에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 겔, 도포제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 대한 투여에 적합한 드롭을 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은, 예를 들어 제형의 0.001 내지 10% w/w (중량 기준) 를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 10% w/w 만큼 많이 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 이는 5% w/w 미만을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w 를 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 이는 제형의 0.1% 내지 1% w/w 를 포함할 수 있다.
국소 또는 경피 투여를 위한 겔은 일반적으로 휘발성 용매, 비휘발성 용매, 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 완충화 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 저급 (C1-C6) 알킬 알코올, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 폴리머를 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 성분은 침투 인핸서로서 작용하면서, 또한 증발 시에 피부에 냉각 효과를 생성하는 것으로 여겨진다. 완충화 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 폴리머로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 프로필렌 글리콜이 사용된다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발의 속도를 줄이고, 완충화 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 상기 비휘발성 용매 성분의 양은 휘발성 용매에서와 같이 사용되는 약학 화합물 또는 약물에 의해 측정된다. 시스템에서 비휘발성 용매가 너무나 소량인 경우 약학 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 결정화될 수 있지만, 과량인 경우에는 용매 혼합물로부터 약물의 불량한 방출로 인해 생체이용률의 결핍을 초래할 수 있다. 완충화 용매 시스템의 완충제 성분은 당업계에 흔히 사용되는 임의의 완충제로부터 선택될 수 있고; 특정 구현예에서, 물이 사용된다. 보통의 성분비는 약 20% 의 비휘발성 용매, 약 40% 의 휘발성 용매, 및 약 40% 물이다. 수 개의 임의 성분이 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 이들은 킬레이트제 및 겔화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적절한 겔화제는 반합성 셀룰로오스 유도체 (예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 합성 폴리머, 및 화장제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
로션은 피부 또는 눈에 대한 적용에 적합한 것들을 포함한다. 눈 로션은 살균제를 임의 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 드롭의 제조를 위한 것들와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에의 적용을 위한 로션 또는 도포제는 또한 건조를 진척시키고 피부를 냉각하는 작용제, 예컨대 알코올 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자유 또는 땅콩유를 포함할 수 있다.
크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반-고체 제형이다. 이들은, 미분된 또는 분말화된 형태의 활성 성분을 적합한 기기의 도움으로 수성 또는 비수성 유체 중 용액 또는 현탁물 중에서 또는 단독으로 그리지(greasy) 또는 논-그리지(non-greasy) 베이스와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 베이스는 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 비즈왁스, 금속성 비누; 점액; 천연 기원의 오일, 예컨대 아몬드, 옥수수, 땅콩, 피마자 또는 올리브유; 양모지 또는 그 유도체 또는 지방산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산 (알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔과 함께) 을 포함할 수 있다. 제형은 임의의 적합한 표면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 그 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입할 수 있다. 현탁화제, 예컨대 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 규질 실리카, 및 기타 성분, 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
드롭은 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁물을 포함할 수 있고, 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 기타 적합한 보존제의 적합한 수용액 중에 활성 성분을 용해하고, 특정 구현예에서 표면 활성제를 포함함으로써 제조될 수 있다. 수득한 용액을 이후에 여과에 의해 정화할 수 있고, 적합한 컨테이너로 이동시킨 다음, 밀봉하고, 30 분 동안 98-100℃ 로 오토클레이빙 또는 유지함으로써 살균한다. 대안적으로, 용액은 여과로 살균하고, 무균 기법에 의해 컨테이너로 이동시킬 수 있다. 드롭의 내포에 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤잘코늄 클로라이드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%) 이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
예를 들어, 구강 또는 설하로 구강 내의 국소 투여를 위한 제형은 향미 기재의 활성 성분, 예컨대 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기재의 활성 성분을 포함하는 캔디를 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 분무기 가압된 팩 또는 에어로졸 분무를 전달하는 기타 편의적 방식으로부터 편의적으로 전달될 수 있다. 가압된 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 개시물에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 믹스 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있으며, 이로부터 분말은 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의, 본원에서 하기 인용된 바와 같은 유효 투여량, 또는 그 적절한 분획을 함유한 것들이다.
특히 상기 언급된 성분 외에, 상기 기재된 제형이 논의되는 제형의 유형에 따라 당업계에서 종래적인 기타 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들이 향미제를 포함할 수 있는 것으로 여겨져야 한다.
화합물은 1 일 당 0.1 내지 500 mg/kg 의 투여량으로 경구 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간의 투여 범위는 일반적으로 1 일 당 5 mg 내지 2 g 이다. 정제 또는 기타 형태의 별개의 단위로 제공되는 제시물은 편의적으로 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 대략 10 mg 내지 200 mg 을 함유하는 다양한 동일 단위로서 또는 상기 투여량에서 유효한 소정량의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
단일 투여 형태의 생성을 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 특정한 투여 모드 및 치료되는 숙주에 따라 가변적일 것이다.
화합물은 각종 모드, 예를 들어 경구, 국소, 또는 주사로 투여될 수 있다. 환자에 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 내과의의 책임일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 투여 수준은 활용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 치료되는 정확한 장애 및 치료되는 징후 또는 병태의 중증도를 포함하는 각종 인자에 따라 다를 것이다. 추가로, 투여 경로는 병태 및 그 중증도에 따라 가변적일 수 있다.
특정 예에서, 본원에 기재된 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드러그) 중 하나 이상을 또다른 치료제와 조합되어 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나의 투여시 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 항고혈압제를 초기 치료제와 조합되어 투여하는 것이 적절할 수 있다. 대안적으로, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 아쥬반트의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 그 자체로 아쥬반트는 단지 최소의 치료적 유익함을 가질 수 있지만, 또다른 치료제와 조합되어 환자에 대한 전체 치료적 유익함이 향상됨). 대안적으로, 단지 예로서, 환자가 경험하는 유익함은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 치료적 유익함을 또한 갖는 또다른 치료제 (치료 레짐 또한 포함) 와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 수반하는 당뇨병에 대한 치료에서, 증가된 치료적 유익함은 당뇨병을 위한 또다른 치료제를 환자에 또한 제공함으로써 유도될 수 있다. 임의의 경우에, 치료되는 질환, 장애 또는 병태에 상관없이, 환자가 경험하는 전체 유익함은 단순히 2 개의 치료제로 인한 가산일 수 있거나, 또는 환자는 상승적 유익함을 경험할 수 있다.
염증에 대한 가능한 병용 요법의 특정하고 비제한적인 예는 하기와 함께 개시물의 특정 화합물의 사용을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드 (코르티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 및 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (2) 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) (이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 아세타미노펜(acetaminophen), 아스피린, 페노프로펜(fenoprofen) (NALFON), 플루르비프로펜(flurbiprofen) (ANSAID), 케토프로펜(ketoprofen), 옥사프로진(oxaprozin) (DAYPRO), 디클로페낙(diclofenac) 나트륨 (VOLTAREN), 디클로페낙 칼륨 (CATAFLAM), 에토돌락(etodolac) (LODINE), 인도메타신(indomethacin) (INDOCIN), 케토로락(ketorolac) (TORADOL), 술린닥(sulindac) (CLINORIL), 톨메틴(tolmetin) (TOLECTIN), 메클로페나메이트(meclofenamate) (MECLOMEN), 메페남산 (PONSTEL), 나부메톤(nabumetone) (RELAFEN) 및 피록시캄(piroxicam) (FELDENE) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (3) 면역억제제 (메토트렉세이트(methotrexate) (RHEUMATREX), 레플루노미드(leflunomide) (ARAVA), 아자티오프린(azathioprine) (IMURAN), 시클로스포린 (NEORAL, SANDIMMUNE), 타크롤리무스(tacrolimus) 및 시클로포스파미드 (CYTOXAN) 를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (4) CD20 차단제 (리툭시맙(rituximab) (RITUXAN) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (5) 종양 괴사 인자 (TNF) 차단제 (에타네르셉트(etanercept) (ENBREL), 인플릭시맙(infliximab) (REMICADE) 및 아달리무맙(adalimumab) (HUMIRA) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (6) 인터류킨-1 수용체 안타고니스트 (아나킨라(anakinra) (KINERET) 를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (7) 인터류킨-6 저해제 (토실리주맙(tocilizumab) (ACTEMRA) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (8) 인터류킨-17 저해제 (AIN457 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (9) 야누스 키나아제 저해제 (타소시티닙(tasocitinib) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 및 (10) syk 저해제 (포스타마티닙(fostamatinib) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음).
암 치료에 대한 가능한 병용 요법의 특정하고 비제한적인 예는 하기와 함께 개시물의 특정 화합물의 사용을 포함한다: (1) 알킬화제 (시스플라틴(cisplatin) (PLATIN), 카르보플라틴(carboplatin) (PARAPLATIN), 옥살리플라틴 (ELOXATIN), 스트렙토조신(streptozocin) (ZANOSAR), 부술판(busulfan) (MYLERAN) 및 시클로포스파미드 (ENDOXAN) 를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (2) 항대사물 (메르캅토퓨린 (PURINETHOL), 티오구아닌, 텐토스타틴(pentostatin) (NIPENT), 시토신 아라비노시드 (ARA-C), 겜시타빈(gemcitabine) (GEMZAR), 플루오로우라실 (CARAC), 레우코보린(leucovorin) (FUSILEV) 및 메토트렉세이트 (RHEUMATREX) 를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (3) 식물 알칼로이드 및 테르페노이드 (빈크리스틴(vincristine) (ONCOVIN), 빈블라스틴(vinblastine) 및 파클리탁셀(paclitaxel) (TAXOL) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (4) 국소이성화효소 저해제 (이리노테칸(irinotecan) (CAMPTOSAR), 토포테칸(topotecan) (HYCAMTIN) 및 에토포시드(etoposide) (EPOSIN) 를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (5) 세포독성 항생제 (액티노마이신(actinomycin) D (COSMEGEN), 독소루비신(doxorubicin) (ADRIAMYCIN), 블레오마이신(bleomycin) (BLENOXANE) 및 미토마이신(mitomycin) (MITOSOL) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (6) 혈관형성 저해제 (수니티닙(sunitinib) (SUTENT) 및 베바시주맙(bevacizumab) (AVASTIN) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 및 (7) 티로신 키나아제 저해제 (이마티닙(imatinib) (GLEEVEC), 에를로티닙(erlotinib) (TARCEVA), 라파티닌브(lapatininb) (TYKERB) 및 악시티닙(axitinib) (INLYTA) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않음).
임의의 경우에, 다중 치료제 (상기 중 하나 이상은 본원에 개시된 화합물임) 를 임의의 순서로 또는 심지어는 동시에 투여할 수 있다. 동시인 경우, 다중 치료제는 단일, 통합 형태 또는 다중 형태 (단지 예로서, 단일 알약 또는 2 개의 별개의 알약으로서) 로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다중 투여로 제시될 수 있거나, 또는 둘 모두가 다중 투여로 제시될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다중 투여 간의 타이밍은 수 분 내지 4 주 범위의 임의 기간일 수 있다.
따라서, 또다른 양태에서, 특정 구현예는 당업계에 공지된 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 작용제와 조합되어 대상체의 장애의 저하 또는 예방에 유효한 소정량의 본원에 개시된 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, ITK-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 ITK-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 관련 양태에서, 특정 구현예는 ITK 매개된 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 작용제와 조합되어 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료되는 특정 질환은 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 통증, 염증성 장애, 알레르기 장애, 자가면역 장애 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 염증성 장애, 알레르기 장애, 및 자가면역 장애를 앓는 이를 필요로 하는 환자의 치료에 사용된다. 장애의 예는 천식, 류머티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 접촉 과민증 및 염증성 장 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
암과 관련된 본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료되는 질환은 T-세포에 특이적인 암, 예컨대 T-세포 림프종 및 림프모구 T-세포 백혈병을 포함한다.
본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료되는 질환은 HIV 를 포함한다.
인간 치료에 유용한 것 외에, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제형은 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 외래 동물 및 농경 동물의 수의적 치료에 유용할 수 있다. 더 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
화합물
본원에서 제공되는 것은 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00002
[식 중
R1 은 모노- 및 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R2 는 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 하나의 R4 치환기로 치환되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R8 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있거나, 또는 대안적으로 R2 는 NR12R13 이고;
각 R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -C(O)NR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미노, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 선택되고;
R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R12 는 질소-함유 C3-7헤테로시클로알킬이며, 이때 상기 질소는 R5 에 의해 추가 치환되고;
R13 은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬알킬로부터 선택되고;
X 는 N 또는 CR11 이고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R2 는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되며, 상기 중 하나는 하나의 R4 치환기로 치환되고, 상기 중 하나는 하나 이상의 R8 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, R1 은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디노닐, 피롤로피리디닐, 및 피롤로피리미디닐로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, R1 이 페닐인 경우, 상기 페닐은 하나 이상의 R3 치환기로 치환되고; 하나의 R3 은 C(O)NR6R6' 이고; R6 은 페닐C1-4알킬이고; R6' 는 수소이다.
특정 구현예에서, R4 는 NR5R6 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R4 는 NR5R6 이고; R5 는 C(O)CH=CH2 및 -C(O)CH=CHCH2R8 로부터 선택되고; R6 은 수소이고; R8 은 디(C1-4알킬)아미노이다.
특정 구현예에서, R4 는 -(CH2)nCR7=CR9CN 이고; n 은 0 이고; R7 은 수소이고; R9 는 아미도이다.
특정 구현예에서, 화합물은 표 2 및 3 의 화합물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(5-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(3-시아노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드,
N-(3-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-모르폴리노-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(5-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
(E)-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(3-(3-(o-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(6-이소프로폭시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-메톡시-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2,4-디메틸페닐)벤즈아미드,
N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
N-(3-(3-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
N-(3-(3-(1H-인돌-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-(3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤즈아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
N-(3-(3-(벤조푸란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-히드록시펜탄-3-일)-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
N-(3-(3-(2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(6-(시클로프로필메틸)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
(E)-N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(6-이소프로필-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드, 및
N-(3-(1H,1'H-[3,5'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤즈아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, 및
N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤즈아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, 및
N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (II) 를 갖는다:
Figure pct00003
[식 중:
Y 및 Z 는 독립적으로 CR8 및 N 으로부터 선택되며, 단 Y 및 Z 는 둘 다 N 이 아니고;
R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐-C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미노, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (III) 을 갖는다:
Figure pct00004
[식 중:
R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R1 의 상기 페닐은 하나 이상의 R3 치환기로 치환되고; 하나의 R3 은 C(O)NR6R6' 이고; R6 은 페닐C1-4알킬이고; R6' 는 수소이다.
특정 구현예에서, R4 는 NR5R6 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R4 는 NR5R6 이고; R5 는 C(O)CH=CH2 및 -C(O)CH=CHCH2R8 로부터 선택되고; R6 은 수소이고; R8 은 디(C1-4알킬)아미노이다.
특정 구현예에서, R4 는 -(CH2)nCR7=CR9CN 이고; n 은 0 이고; R7 은 수소이고; R9 는 아미도이다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 페닐을 갖는 표 2 및 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-시아노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드,
N-(3-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-모르폴리노-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
(E)-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(3-(3-(o-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-메톡시-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2,4-디메틸페닐)벤즈아미드,
N-(3-(3-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(1H-인돌-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤즈아미드,
(E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
N-(3-(3-(벤조푸란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-히드록시펜탄-3-일)-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
N-(3-(3-(2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-2-시아노-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(6-(시클로프로필메틸)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
(E)-N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
(E)-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드, 및
N-(3-(1H,1'H-[3,5'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드.
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (IV) 를 갖는다:
Figure pct00005
[식 중:
R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R8 은 수소이다.
특정 구현예에서, R1 은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘을 포함하는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 각 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 피리디닐을 갖는 표 2 및 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(5-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(5-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
N-(5-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드, 및
N-(5-(3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (V) 를 갖는다:
Figure pct00006
[식 중:
R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R1 은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(6-이소프로폭시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드, 및
N-(6-이소프로필-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (VI) 또는 그 위치이성질체를 갖는다:
Figure pct00007
[식 중:
R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
U 는 O, S 또는 NR11 이고;
V 는 N 또는 CR11 이고;
W 는 N 또는 CR11 이고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R1 은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 5-원 헤테로아릴을 갖는 표 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (VII) 을 갖는다:
Figure pct00008
[식 중:
R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R1 은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 피리디논을 갖는 표 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (VIII) 을 갖는다:
Figure pct00009
[식 중:
R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
p 및 q 는 각각 독립적으로 1 및 2 로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R1 은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 헤테로시클로알킬을 갖는 표 2 및 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드,
N-(1-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드,
(S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드,
(S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)시안아미드, 및
(S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)아크릴아미드,
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
특정 구현예에서, p 는 1 이고, q 는 1 이다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 아제티디닐을 갖는 표 2 및 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드, 및
N-(1-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드,
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
특정 구현예에서, p 는 2 이고, q 는 1 이다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 피롤디닐을 갖는 표 2 및 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드, 및
(S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)시안아미드,
또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
특정 구현예에서, p 는 2 이고, q 는 2 이다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 피페리디닐을 갖는 표 2 및 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 (S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)아크릴미드, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
특정 구현예에서, 화합물 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물) 은 하기 식 (IX) 를 갖는다:
Figure pct00010
[식 중:
R1 은 모노- 및 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R2 는 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 하나의 R4 치환기로 치환되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R8 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있거나, 또는 대안적으로 R2 는 R12R13 이고;
R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -C(O)NR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R4 는 NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 선택되고;
R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
R12 는 질소-함유 C3-7헤테로시클로알킬이며, 이때 상기 질소는 R5 에 의해 추가 치환되고;
R13 은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬알킬로부터 선택되고;
X 는 N 또는 CR11 이고;
m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
p 및 q 는 각각 독립적으로 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
특정 구현예에서, R1 은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, p 는 1 이고, q 는 1 이다.
특정 구현예에서, p 는 2 이고, q 는 1 이다.
특정 구현예에서, p 는 2 이고, q 는 2 이다.
특정 구현예에서, p 는 3 이고, q 는 1 이다.
특정 구현예에서, 화합물은 R2 에서 N-연결된 질소-함유 C3-7헤테로시클로알킬을 갖는 표 3 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택되며, 이때 상기 질소는 R5 에 의해 추가 치환된다.
또한, 상기 임의의 구현예가 이들 구현예 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는데, 단 조합이 상호 배타적이지 않는 구현예가 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 2 개의 구현예는 하나가 그 나머지 하나와 상이한 어떤 것으로 정의되는 경우 "상호 배타적" 이다. 예를 들어, 하나의 기가 에틸인 구현예는 동일한 위치의 동일한 기가 수소인 구현예와는 상호 배타적이다.
또한, 본원에서 제공되는 것은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 조성물이다.
치료 방법 및 용도
본 개시물은 키나아제 활성, 특히 ITK 활성을 저해하는 화합물 및 약학 조성물을 제공하고, 따라서 ITK 관련 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 개시물의 화합물 및 약학 조성물은 ITK 를 선택적으로 저해하고, 따라서 호흡기 질환, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 면역 장애, 증식 장애, 이식 거부, 이식편대숙주 질환, HIV, 무형성 빈혈, 염증성 통증을 포함하는 통증 및 ITK 관련 기타 질환 및 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않은 ITK 의 활성화 관련 수많은 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 개시물의 화합물은 천식, 류머티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 접촉 과민증 및 염증성 장 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 T-세포 림프종 및 림프모구 T-세포 백혈병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 HIV 의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 개시물의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 치료법과 조합되어 활용될 수 있는데, 즉 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 면역, 염증, 증식, 및 알레르기 장애의 치료를 위한 기타 치료법과 조합되어 잠재적인 다용도를 가질 수 있다. 예는 스테로이드, 류코트리엔 안타고니스트, 항-히스타민, 항암제, 단백질 키나아제 저해제, 시클로스포린, 또는 라파마이신과의 공동 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시물의 화합물은 또다른 치료제의 순차적 또는 공동 투여에 의한 ITK-매개된 장애의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료제는 탁산(taxane), bcr-abl 의 저해제, EGFR 의 저해제, DNA 손상제, 및 항대사물질로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 치료제는 파클리탁셀, 이마티닙, 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 에를로티닙, 이레사(Iressa), 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 안트라시클린, ara-C 및 5-FU 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 치료제는 캄프토테신(camptothecin), 독소루비신, 이다루비신(idarubicin), 시스플라틴, 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 빈크리스틴, 에를로티닙, MEK 저해제, U0126, ERK 저해제, 세포 주기 체크포인트 저해제, 보리노스타트(vorinostat), 이마티닙, 다사티닙, 및 닐로티닙으로부터 선택된다.
본 개시물의 화합물 및 약학 조성물은 ITK 를 선택적으로 저해하고, 따라서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 예컨대 비가역성 COPD; 천식, 예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지성 천식, 특히 만성 또는 상습성 천식 (예를 들어, 만기 천식 및 기도 과민반응성); 기관지염; 급성 알레르기, 위축성 비염 및 만성 비염 (건락성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건조성 비염 및 약물성 비염 포함); 막성 비염 (크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염 및 선병성 비염 포함); 계절성 비염 (신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염 포함); 유육종증, 농부폐 관련 질환, 폐섬유화증(fibroid lung) 및 특발성 간질성 폐렴; 부비강염, 만성 비부비동염, 부비강 폴립증; 폐섬유증(pulmonary fibrosis); 염증성 장 질환; 길라인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 급성 또는 만성 염증, 류머티스성 관절염, 혈청음성 척추관절염 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터(Reiter) 병 포함), 베체트(Behcet) 병, 쇼그렌(Sjogren) 증후군 및 전신 경화증; 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 수포창, 수포성 수포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 두부종, 혈관염, 홍반, 피부성 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모 및 봄철 결막염; 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 장으로부터 동떨어진 영향을 미치는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진; 다중 경화증, 죽상동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 낭창, 전신 루푸스, 홍반증(erythematosus), 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 중증 근무력증, 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 신장 증후군, 호산성 근막염, 초 IgE 증후군, 나종형 나병, 시자리 증후군 및 특발성 혈소판감소증성 자반병; 결핵; 기관 및 골수 이식 거부; 이식편대숙주 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 ITK 의 활성화 관련 수많은 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 개시물의 화합물은 비제한적으로 유방암, 피부암, 골암, 전립선암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 뇌암, 하기 암: 후두, 담낭, 췌장, 직장, 부갑상선, 갑상선, 부신, 신경 조직, 두경부, 결장, 위장, 기관지, 및 신장암, 기저 세포 암종, 편평 상피 암종, 전이성 피부 암종, 골육종, 유잉(Ewing) 육종, 골수종, 거대 세포 종양, 소세포 폐 종양, 도세포 종양, 1 차 뇌 종양, 림프구성 및 과립구성 종양, 털세포 종양, 선종, 과다형성, 수질 암종, 크롬친화세포종, 점막 신경종, 창자 신경절신경종, 난소 종양, 자궁경부 이형성, 신경아세포종, 망막아종, 연조직 육종, 악성 카르시노이드, 국소 피부 병변, 횡문근육종, 카포지(Kaposi) 육종, 골원성 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장 세포 종양, 선암종, 다형성 교아종, 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 및 표피성 암종과 같은 암의 치료에 유용하다.
ITK 저해제가 특정 종양 유형 (예, 결장, 폐, 유방) 의 면역억제성 미세환경을 반전시킬 것으로 기대되기 때문에, CTLA4, PD-1, PD-L1, TIM-3, LAG3, VISTA 또는 BTLA 와 같은 세포 표면 수용체 표적화 체크포인트 봉쇄 항체와의 조합은 특히 유익할 수 있다 (Sharma P and J Allison. 2015. The future of immune checkpoint therapy. Science 348:56).
따라서, 본원에서 제공되는 것은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 생물학적 샘플을 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 ITK 활성의 저해 방법이다.
또한, 본원에서 제공되는 것은 대상체에 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ITK-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ITK-매개된 장애의 치료 방법이다.
특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
특정 구현예에서, 대상체는 반려 동물, 외래 동물 또는 농경 동물이다.
특정 구현예에서, ITK-매개된 장애는 암, 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 통증, 염증성 장애, 및 알레르기 장애로부터 선택된다.
특정 구현예에서, ITK-매개된 장애는 천식, 류머티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 접촉 과민증 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, ITK-매개된 장애는 T-세포 림프종 및 림프모구 T-세포 백혈병으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, ITK-매개된 장애는 고형 종양, 결장직장암 및 혈액 종양으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, ITK-매개된 장애는 HIV 이다
또한, 본원에서 제공되는 것은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 또다른 치료제의 순차적 또는 공동 투여를 포함하는, ITK-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ITK-매개된 장애의 치료 방법이다.
특정 구현예에서, 치료제는 탁산, bcr-abl 의 저해제, EGFR 의 저해제, DNA 손상제, 및 항대사물질로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 치료제는 파클리탁셀, 글리벡(Gleevec), 다사티닙, 닐로티닙, 타르세바(Tarceva), 이레사, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 안트라시클린, AraC 및 5-FU 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 치료제는 캄프토테신, 독소루비신, 이다루비신, 시스플라틴, 탁솔, 탁소테레, 빈크리스틴, 타르세바, MEK 저해제, U0126, ERK 저해제, 세포 주기 체크포인트 저해제, 보리노스타트, 글리벡, 다사티닙, 및 닐로티닙으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 치료제는 면역 체크포인트 저해제이다.
특정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 및 이필루미맙(ipilumimab) 으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 치료제는 면역치료제이다.
특정 구현예에서, 면역치료제는 aPD1, aPDL1 및 CTLA4 로부터 선택된다.
또한, 본원에서 제공되는 것은 인간 치료법에 사용되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또한, 본원에서 제공되는 것은 약제로서 사용되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또한, 본원에서 제공되는 것은 ITK-매개된 질환의 치료에 사용되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또한, 본원에서 제공되는 것은 ITK-매개된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도이다.
화합물의 제조를 위한 일반 합성 방법
본 발명의 화합물을 하기 상세히 설명된 일반 합성 반응식 및 실험 절차에 예시된 방법을 사용해 제조할 수 있다. 일반 합성 반응식 및 실험 절차는 예시의 목적으로 제시되고, 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 재료는 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 통상적 방법을 사용해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 대표적인 절차는 하기 반응식 1-4 에 나열되어 있다. 합성 제조가 하기 기재되어 있지 않은 용매 및 시약은 Sigma-Aldrich 또는 Fisher Scientific 에서 입수될 수 있다.
반응식 1 은 3,5-디치환된 피롤로피리딘 또는 3,5-디치환된 피롤로피라진의 일반 합성을 강조한다. 할로 1a 와 아민 R200 치환기와의 DMSO 중 KOH 와 같은 염기의 존재 하의 반응은 1b 을 제공한다. 대안적으로, THF 또는 디옥산 중 칼륨 헥사메틸디실릴아잔과 같은 염기의 존재 하에 팔라듐(II) 아세테이트 및 BINAP 또는 기타 킬레이팅 리간드, 예컨대 Ruphos 를 사용해 팔라듐-촉매화된 커플링 조건 하에 1a 와 목적하는 아민과의 반응은 1b 를 제공한다. 일부 경우에, 1b (토실 중간체로서) 의 제공을 위해 일어나는 커플링을 위해 토실레이트 (N1) 로서 1a 는 보호될 필요가 있을 수 있다. 상기 경우에, 커플링 후에, THF 또는 에탄올과 같은 용매 중 수산화리튬 또는 탄산세슘을 사용하는 탈보호는 1b 를 제공한다. 1b (R200 = 아릴) 의 아릴 유사체를 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매를 사용해 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 1a 의 반응에 의해 제조할 수 있다. NIS 와 같은 할로겐화제를 사용한 1b 의 요오드화는 1c 를 제공한다. THF 또는 DMF 와 같은 용매 중 토실 클로라이드 및 수소화나트륨을 사용한 1c 의 인돌 질소의 보호는 1d 를 제공한다. 디옥산 또는 DMF 중 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 목적하는 보론산과 1d 의 커플링은 1e 를 제공한다. 대안적으로, 1d 를 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트, 비스(피나콜라토)디보론 및 팔라듐 촉매를 사용해 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후, 아릴 할라이드를 제자리 첨가함으로써 1e 를 제공한다. R100 으로서 피리디논의 경우, 시약을 DMF 중 NaH 를 사용해 적절한 알킬 할라이드로 알킬화해야 한다. 흔히, 보호기를 상기 단계에서 절단한다. 목적하는 최종 화합물이 이후에 수득될 수 없는 경우, 디옥산 중 수산화리튬으로 중간체를 처리함으로써 1e 를 제공한다. 대부분의 경우, R200 을 당업자에 통상적인 방법에 따라 반응식 2-4 에 상세히 설명된 바와 같은 친전자체를 첨가함으로 조작할 수 있다.
반응식 1. 3,5-디치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00011
반응식 2 는 5-아미노 치환된 피롤로피리딘 또는 5-치환된 피롤로피라진의 합성을 강조한다. 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중 리간드로서 Ruphos 및 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 개질된 Buchwald 조건을 사용해 목적하는 아민과 1a 의 반응은 2a 를 제공한다. NIS 와 같은 할로겐화제를 사용한 2a 의 요오드화는 2b 를 제공한다. THF 또는 DMF 와 같은 용매 중 토실 클로라이드 및 수소화나트륨을 사용한 2b 에서 인돌 질소의 보호는 2c 를 제공한다. 디옥산 또는 DMF 중 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 목적하는 보론산과 2c 의 커플링은 2d 를 제공한다. 대안적으로, 2c 를 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트, 비스(피나콜라토)디보론 및 팔라듐 촉매를 사용해 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후, 아릴 할라이드를 제자리 첨가함으로써 2d 를 제공할 수 있다. R100 으로서 피리디논의 경우, DMF 중 NaH 를 사용해 적절한 알킬 할라이드로 알킬화해야 한다. HCl 또는 TFA 와 같은 산을 사용한 2d 의 Boc 카르바메이트의 탈보호는 2e 를 제공한다. 이후, 목적하는 친전자체와 2e 의 반응은 할라이드 전구체를 사용해 또는 DCM 또는 THF 와 같은 용매 중 HATU 또는 유사한 시약을 사용해 아미드 커플링 조건을 통해 실시할 수 있다. 이후, 보호기를 디옥산 중 수산화리튬을 사용해 제거하여 2f 를 제공할 수 있다. 토실 보호기를 Suzuki 커플링 동안 절단한 경우, 2d (토실기 결핍) 를 이어서 2e 로 전환시킨 다음, 유사한 방식으로 2f 로 전환시킬 수 있다. 특정 경우에, R100 또는 R500 을 당업자에 통상적인 방법에 따라 상이한 치환기로 조작할 수 있다.
반응식 2. 5-아미노 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00012
반응식 3 은 5-아릴 치환된 피롤로피리딘 또는 피롤로피라진의 합성을 강조한다. Suzuki 조건 하에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매를 사용해 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 1a 의 반응은 3a 를 제공한다. NIS 와 같은 할로겐화제를 사용한 3a 의 요오드화는 3b 를 제공한다. THF 또는 DMF 와 같은 용매 중 토실 클로라이드 및 수소화나트륨을 사용한 3b 에서 인돌 질소의 보호는 3c 를 제공한다. 디옥산 또는 DMF 중 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 목적하는 보론산과 3c 의 커플링은 3d 를 제공한다. 대안적으로, 3c 를 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트, 비스(피나콜라토)디보론 및 팔라듐 촉매를 사용해 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후, 아릴 할라이드를 제자리 첨가함으로써 3d 를 제공할 수 있다. R100 으로서 피리디논의 경우, DMF 중 NaH 를 사용해 적절한 알킬 할라이드로 알킬화해야 한다. HCl 또는 TFA 와 같은 산을 사용한 3d 의 Boc 카르바메이트의 보호는 3e 를 제공한다. 이후, 목적하는 친전자체와 3e 의 반응은 THF 와 같은 용매 중 염기로서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (HTBU) 및 트리에틸아민을 사용하는 바와 같은 아미드 커플링 조건을 통해 실시하여 3f 를 제공할 수 있다. 디옥산 중 수산화리튬으로 3f 를 처리함으로써 토실기를 제거하여 3g 를 제공할 수 있다. 특정 경우에, R100 또는 R500 을 당업자에 통상적인 방법에 따라 상이한 치환기로 조작할 수 있다.
반응식 3. 4-피리디논 또는 4-피리미디논 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00013
반응식 4 는 5-아릴 아크릴아미드 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 합성을 강조한다. Suzuki 조건 하에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매를 사용해 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 1a 의 반응은 4a 를 제공한다. NIS 와 같은 할로겐화제를 사용한 4a 의 요오드화는 4b 를 제공한다. THF 또는 DMF 와 같은 용매 중 토실 클로라이드 및 수소화나트륨을 사용한 4b 에서 인돌 질소의 보호는 4c 를 제공한다. 디옥산 또는 DMF 중 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 목적하는 보론산과 4c 의 커플링은 4d 를 제공한다. 통상적으로, 보호기를 상기 단계에서 절단한다. 그렇지 않으면, 토실레이트를 THF 또는 디옥산 중 수산화리튬 또는 탄산세슘을 사용해 염기 조건 하에 제거하여 4d 를 제공할 수 있다. 대안적으로, 4c 를 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트, 비스(피나콜라토)디보론 및 팔라듐 촉매를 사용해 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후, 아릴 할라이드를 제자리 첨가함으로써 3d 를 제공할 수 있다. R100 으로서 피리디논의 경우, DMF 중 NaH 를 사용해 적절한 알킬 할라이드로 알킬화해야 한다. 약한 염기 조건 하에 시아노아세트아미드와의 Knovenagel 축합을 사용한 4d 의 반응은 4e 를 제공한다. 특정 경우에, R100 또는 R500 을 당업자에 통상적인 방법에 따라 상이한 치환기로 조작할 수 있다.
반응식 4. 5-아릴 아크릴아미드 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00014
반응식 5 는 반응식 4 에 나타내 바와 같은 니트릴이 결핍된 5-아릴 아크릴아미드 치환된 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 합성을 강조한다. Suzuki 조건 하에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매를 사용해 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 1a 의 반응은 5a 를 제공한다. NIS 와 같은 할로겐화제를 사용한 5a 의 요오드화는 5b 를 제공한다. THF 또는 DMF 와 같은 용매 중 토실 클로라이드 및 수소화나트륨을 사용한 5b 에서 인돌 질소의 보호는 5c 를 제공한다. 디옥산 또는 DMF 중 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 목적하는 아릴 할라이드 및 비스(피나콜라토)디보론과 5c 의 커플링은 5d 를 제공한다. 대안적으로, 디옥산 또는 DMF 중 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 목적하는 보론산과 5c 의 커플링은 5d 를 제공한다. Horner-Emmonds 반응을 사용한 5d 의 반응을 5d 로 하여금 목적하는 올레핀화 시약을 사용해 수행하여 5e 를 제공할 수 있다. 토실레이트를 THF 또는 디옥산 중 수산화리튬 또는 탄산세슘을 사용해 염기 조건 하에 제거하여 5f 를 제공할 수 있다. 특정 경우에, R100 을 당업자에 통상적인 방법에 따라 상이한 치환기로 조작할 수 있다.
반응식 5. 5-아릴 아크릴아미드 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00015
개시물이 하기 실시예로 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1: N-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00016
단계 1: tert-부틸 (1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00017
1,4-디옥산/H2O (15 mL/3 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 g, 5.1 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (1.5 g, 7.2 mmol), Pd2(dba)3 (350 mg, 0.38 mmol), X-Phos (467 mg, 1 mmol) 및 Cs2CO3 (4.9 g, 15 mmol) 의 혼합물을 Ar 하에 135℃ 에서 마이크로파 하에 2 h 동안 교반하였다. 냉각 후에, 수득한 혼합물을 30 mL 물 내에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 (1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다 (0.4 g, 27% 수율): MS (ES) m/z 289 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (1-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00018
DMF (100 mL) 중의 tert-부틸 (1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (5.6 g, 19.4 mmol) 및 NIS (4.80 g, 21.4 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 200 mL 물 내에 부었다. 고체를 여과로 제거하고, 50 mL 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 갈색 고체로서 tert-부틸 (1-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트를 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (8.0 g, 99% 수율): MS (ES) m/z 415 (M+H).
단계 3: tert-부틸 (1-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00019
톨루엔/H2O (80 mL/40 mL) 중의 tert-부틸 (1-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (8.0 g, 19.4 mmol, 미정제), TsCl (4.05 g, 21.3 mmol) 및 테트라-N-부틸 암모늄 브로마이드 (TBAB) (800 mg, 2.40 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 교반하였다. 이후, NaOH (aq., 6 M, 40 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 200 mL 물 내에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 (1-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다 (4.1 g, 37% 수율):
Figure pct00020
단계 4: tert-부틸 (1-(3-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00021
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 단계 3 으로부터의 tert-부틸 (1-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.35 mmol) 의 용액에 페닐보론산 (43 mg, 0.35 mmol), 탄산칼륨 (145 mg, 1.05 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (13 mg, 0.017 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 마이크로파 방사로 100℃ 에서 1 시간 동안 처리하였다. 냉각 후에, 수득한 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 (1-(3-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다 (96 mg, 53% 수율): MS (ES) m/z 519 (M+H).
단계 5: N-(1-(3-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00022
디클로로메탄 (5 mL) 중의 단계 4 로부터의 tert-부틸 (1-(3-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (96 mg, 0.18 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 아민 염을 녹색 오일로서 수득하였다. 녹색 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 내에서 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.54 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.01 mL, 0.18 mmol) 를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 커플링된 생성물을 수득하였다. 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용해 정제하여 N-(1-(3-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드를 수득하였다 (19 mg, 22% 수율): MS (ES) m/z 473 (M+H).
단계 6: N-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00023
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 단계 5 로부터의 N-(1-(3-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드 (19 mg, 0.04 mmol) 의 용액에 1.5 M 수산화리튬 (1 mL) 을 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 커플링된 생성물을 수득하였다. 물질을 정상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 을 사용해 정제하여 황색 고체로서 N-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드를 수득하였다 (3.5 mg, 27% 수율):
Figure pct00024
실시예 2: N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00025
단계 4 의 페닐보론산 대신에 2-메톡시-4-피리딘보론산을 대체함으로써, 실시예 1 에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00026
실시예 3: N-(1-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00027
단계 4 의 페닐보론산 대신에 2-메톡시-5-피리딘보론산을 대체함으로써, 실시예 1 에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00028
실시예 4: N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00029
단계 4 의 페닐보론산 대신에 2-메틸피리딘-4-보론산을 대체함으로써, 실시예 1 에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00030
실시예 5: N-(1-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00031
단계 4 의 페닐보론산 대신에 2-시아노피리딘-4-보론산을 대체함으로써, 실시예 1 에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00032
실시예 6: N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00033
단계 1: tert-부틸 (3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트의 제조
Figure pct00034
1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (196 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 3-boc-아미노페닐보론산 (237 mg, 1.00 mmol), 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (36 mg, 0.05 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 마이크로파 방사로 120℃ 에서 1 시간 동안 처리하였다. 냉각 후에, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 커플링된 생성물을 수득하였다. 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 (3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트를 수득하였다 (113 mg, 37% 수율): MS (ES) m/z 310 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (3-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트의 제조
Figure pct00035
디클로로메탄 (5 mL) 중의 단계 1 로부터의 tert-부틸 (3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트 (309 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 N-요오도숙신이미드 (225 mg, 1.00 mmol) 를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 백색 고체를 진공 여과로 수합하여 tert-부틸 (3-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트를 수득하였다 (246 mg, 56% 수율): MS (ES) m/z 436 (M+H).
단계 3: tert-부틸 (3-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트의 제조
Figure pct00036
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 단계 2 로부터의 tert-부틸 (3-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트 (246 mg, 0.560 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (60% 미네랄 오일 분산물, 34 mg, 0.84 mmol), 이후에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (108 mg, 0.560 mmol) 를 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 커플링된 생성물을 수득하였다. 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용해 정제하여 tert-부틸 (3-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트를 수득하였다 (325 mg, 98% 수율): MS (ES) m/z 590 (M+H).
단계 4: tert-부틸 (3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트의 제조
Figure pct00037
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 단계 3 으로부터의 tert-부틸 (3-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트 (125 mg, 0.210 mmol) 의 용액에 2-메톡시-4-피리딘 보론산 (32 mg, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (87 mg, 0.63 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (8 mg, 0.01 mmol) 을 첨가하고, 용액을 마이크로파 방사로 100℃ 에서 1 시간 동안 처리하였다. 냉각 후에, 수득한 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 (3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트를 수득하였다 (96 mg, 53% 수율): MS (ES) m/z 571 (M+H).
단계 5: N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00038
디클로로메탄 (3 mL) 중의 단계 4 로부터의 tert-부틸 (3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)카르바메이트 (46 mg, 0.08 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 아민 염을 녹색 오일로서 수득하였다. 녹색 오일을 THF (1.5 mL) 내에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.24 mmol), 이후에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (38 mg, 0.12 mmol) 및 아크릴산 (0.005 mL, 0.08 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 커플링된 생성물을 수득하였다. 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용해 정제하여 N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드를 수득하였다 (19 mg, 45% 수율): MS (ES) m/z 525 (M+H).
단계 6: N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00039
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 단계 5 로부터의 N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드 (19 mg, 0.036 mmol) 의 용액에 1.5 M 수산화리튬 (1 mL) 을 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드를 수득하였다 (8 mg, 60% 수율):
Figure pct00040
실시예 7: N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00041
단계 4 의 2-메톡시-4-피리딘 보론산 대신에 4-피리딘 보론산, HCl 염을 대체함으로써, 표제 화합물을 실시예 6 에 따라 제조하였다: MS (ES) m/z 341 (M+H).
실시예 8: (E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00042
단계 1: 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00043
THF (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 1.01 mmol) 의 용액에 (3-포르밀페닐)보론산 (182 mg, 1.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 10 mole%) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 120℃ 에서 1 시간 동안 마이크로파 조사에 적용하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에 붓고, 에틸 아세테이트 (3.00 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 목적하는 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 구배 5-95%) 로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다 (190 mg, 90% 수율): MS (ES) m/z 223 (M+H).
단계 2: 3-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00044
디클로로메탄 (3.00 mL) 중의 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드 (단계 1, 250 mg, 1.12 mmol) 의 용액에 N-요오도숙신이미드 (303 mg, 1.32 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 냉 디클로로메탄 (2 x 5 mL) 으로 세정하여 황갈색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (349 mg, 96% 수율): MS (ES) m/z 349 (M+H).
단계 3: 3-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00045
THF (2.00 mL) 중의 3-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드 (단계 2, 250 mg, 0.716 mmol) 의 용액에 실온에서 NaH (60% 미네랄 오일 분산물, 27 mg, 1.1 mmol, 1.6 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반한 후, 토실 클로라이드 (163 mg, 0.859 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물 (4.0 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (3.0 mL) 를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 구배 5-95%) 로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다 (302 mg, 84% 수율): MS (ES) m/z 503 (M+H).
단계 4: 3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00046
THF (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중의 3-(3-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드 (135 mg, 0.268 mmol) 의 용액에 4-(디히드록시보라닐)피리딘-1-윰 클로라이드 (182 mg, 1.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 10 mole%) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 120℃ 에서 1 시간 동안 마이크로파 조사에 적용하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에 붓고, 에틸 아세테이트 (3.00 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 구배 5-95%) 로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다 (54 mg, 67% 수율):
Figure pct00047
단계 5: (E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00048
THF (2.00 mL) 중의 3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드 (단계 4, 35.0 mg, 0.116 mmol) 의 용액에 2-시아노아세트아미드 (12.0 mg, 0.140 mmol) 및 피페르딘 (19 μl, 0.20 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 수득한 침전물을 여과로 제거하고, 냉 THF (2 x 5 mL) 로 세정하고, 진공 하에 여과지에서 건조시켜 옅은 황색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (17 mg, 40% 수율):
Figure pct00049
실시예 9: (E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00050
단계 4 의 (피리딘-4-일)보론산 대신에 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 8 에 따라, 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (21 mg, 38% 수율):
Figure pct00051
실시예 10: N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00052
단계 4 의 페닐보론산 대신에 4-피리딘보론산 HCl 염을 대체한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라, 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00053
실시예 11: N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pct00054
단계 1 의 3-boc-아미노페닐보론산 대신에 N-boc-3-브로모-5-트리플루오로메틸아닐린, 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 피롤로[2,3-b]피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르를 대체함으로써, 실시예 6 에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 12.41 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 3.91 (s, 3H); MS (ES) m/z 439 (M+H).
표 1 의 하기 화합물을 상기 기재된 방법을 사용해 제조하였다. 실시예 94-98 에 대한 스펙트럼 데이터는 아직 이용가능하지 않으며; 산출된 분자량 (ChemDraw 14.0) 이 제시되고, 질량 분광 분석은 산출된 값의 1 D 내로 m/z 값을 산출할 것으로 기대된다.
표 1: 화합물 실시예
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
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Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
표 2 의 하기 화합물을 일반적으로 상기 기재된 방법을 사용해 제조하였다. 제조 시에, 이들 화합물이 제조된 것들과 유사한 활성을 갖는 것으로 기대된다.
표 2
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
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Figure pct00181
생물학적 활성 어세이
ITK 저해제 결합 효능
후보 화합물의 ITK 와 상호작용하는 능력을 Life Technologies 에 의해 개발된 LanthaScreen 기법을 사용해 경쟁적 결합 어세이에 의해 정량화한다. 상기 어세이는 FRET (형광 공명 에너지 전이) 신호를 유도하는, 유로퓸-컨쥬게이션된 항체의 존재 하에 전매의 Alexa Fluor® 647-라벨링된, ATP-경쟁적 키나아제 저해제 (키나아제 트레이서-236) 의 ITK 발현 구성물에의 결합을 기준으로 한다. 화합물에 의한 키나아제 트레이서의 이동은 유로퓸 킬레이트의 여기 시에 보다 낮은 발광비를 유도한다. 후보 화합물은 시간 의존 공유 결합을 유도하는 활성 부위 시스테인 잔기에 결찰될 수 있는 ITK 의 잠재적인 비가역적 저해제로서 고안된다. 비가역적 저해의 시간 의존적 성질은 화합물 및 ITK 의 사전-인큐베이션의 존재 및 부재 하 결합 어세이를 수행함으로써 연구된다. 사전-인큐베이션 어세이에서의 효능의 증가는, 후보 화합물이 ITK 를 비가역적으로 개질시키거나, 또는 저속의 가역적 메커니즘을 가질 수 있다는 것을 시사한다. 후보 화합물의 저해 효능을 384-웰 플레이트 포맷을 사용해 10 nM ITK, 2 nM Eu-항-GST 항체, 및 50 nM 키나아제 트레이서-236 의 존재 하에 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 0.0005% Tween-20, 및 2% DMSO 중에서 측정한다. 백그라운드 신호는 ITK 의 부재인 것으로 정의되고, 무억제 신호는 비히클 (2% DMSO) 단독 존재인 것으로 정의된다. 화합물을 20 uM 내지 0.34 nM 범위로 11 점 투여량-반응으로 평가한다. 결합 어세이를 저해의 시간 의존을 평가하기 위해 2 가지 사전인큐베이션 조건 하에 수행한다. 사전-인큐베이션 어세이에서, ITK 및 Eu-항-GST 항체를 키나아제 트레이서의 첨가 전에 2 시간 동안 화합물 또는 비히클과 함께 사전-인큐베이션한다. 사전인큐베이션되지 않은 어세이를, ITK 및 Eu-항-GST 항체를 화합물 및 키나아제 트레이서의 혼합물에 첨가하는 조건 하에 실시한다. 화합물의 IC50 값을 화합물의 농도에 따라 발광비의 4 파라미터 로지스티컬 피트(logistical fit) 를 사용해 측정한다. 결과가 하기 표 3 에 나타나 있다.
ITK 저해제 결합 속도(Kinetic)
저해제 화합물에 의한 ITK 에의 결합 속도의 보다 나은 이해를 수득하기 위해, 결합 및 분리 실험을 수행하였다. 상기 기재된 바와 동일한 TR-FRET 완충제 및 조건을 사용하여, KT-236 의 ITK 에의 결합에 관한 속도 상수를 우선 측정하였다. KT-236 결합의 결합 (kon) 및 분리 (koff) 속도를 안다면, 이들 후보 화합물에 대한 결합 속도가 추가로 설명될 수 있다. 후보 화합물의 각종 농도 하에 2 시간 동안 ITK 를 사전-인큐베이션함으로써 분리 속도를 측정하였다. 상기 시간 후에, 과잉의 (최종 200 nM) KT-236 을 인큐베이션에 첨가하고, 결과적으로 형광의 증가가 대략 4 시간 뒤따랐다. 결합 속도에 있어서, ITK 를 90-120 분 동안 KT-236 (50 nM) 과 함께 사전-인큐베이션한 후, 각종 농도의 후보 화합물을 첨가하였다. 이후, 수득한 신호의 감소를 다음 2 시간 동안 평가하였다. 이후, 시간 경화 실험의 두 세트 모두로부터의 데이터를 Dynafit 소프트웨어를 사용해 분석하여 다중 반응 모델을 활용함으로써 속도 상수 (kon, koff, kinact, Ki) 를 수득하였다
ITK 표적 조절 PLC-γ 어세이
Jurkat 세포, 불멸성 인간 T-림프구 세포주를 RPMI 배지, 10% FBS, 1% pen/strep/글루타민 (성장 배지) 에서 유지시켰다. 세포를 96 웰 플레이트의 웰 당 400,000 세포로 성장 배지 + 50 μM β-메르캅토에탄올에 플레이팅하였다.
화합물을 DMSO 내에 및 이후에 배지 내에 최종 어세이 농도의 농도 10x 로 연속 희석하였다. 이후, 최종 어세이 DMSO 농도를 0.1% 로 하여 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다.
화합물 인큐베이션 후에, αCD3 Dynabeads 를 각 어세이 웰에 1 비드/세포로 첨가하고, 37℃ 에서 7 분 동안 인큐베이션하였다. 무자극 대조군 웰에는 배지만 제공하였다. 이후, 플레이트를 추가적인 60 초 동안 96-웰 마그네틱 플레이트에 두었다 (전체 어세이 자극 시간은 8 분임). 이후, 플레이트를 폐기하고, 종이 수건에서 부드럽게 두드리면서 말렸다. 이후, 50 μL 의 완전 Meso Scale Discovery (MSD) 용해 완충제를 각 웰에 첨가하였다. 샘플을 Meso Scale Discovery 기법을 사용해 포스포-PLCγ1 에 대해 어세이하였다.
어세이 자극 시간은 PLCγ1 의 Itk 키나아제-매개된 인산화의 검출에 있어서 최적화되었다. 상기 어세이에 대한 타이밍 및 검출 시약을 조정해 Itk/PLCγ1 노드의 업스트림 (예, 포스포-ZAP70) 또는 다운스트림 인산화 이벤트를 포획할 수 있었는데, 단 적절한 포스포-특이적 항체는 MSD 어세이의 빌딩에 있어서 이용가능하다. 결과가 하기 표 3 에 나타나 있다.
ITK TH17 활성화 어세이
림프구/CD4+ 세포 정제 및 분화
CD4+ 림프구를 TH17 세포의 시험관내 분화를 위한 출발 물질로서 종래의 방법 (Current Protocols in Immunology and Miltenyi Biotech) 을 사용해 성체 (>10 주령) C57BL/6 마우스의 비장으로부터 제조한다. 배양물을 하기 정의되는 바와 같은 완전 배지 (CM) 및 분화 배지 (DM) 을 사용해 제조한다. 정제된 CD4+ 세포를 CM 으로 2 회 세정하고, DM 의 mL 당 6.7 x 105 세포로 농도 조정한다. 6-웰 플레이트 당 1 ml, 또는 24-웰 플레이트에서는 0.25 mL 로 멸균 PBS (10 μg/ml) 중에 αCD3 항체를 1:100 으로 희석함으로써 αCD3 코팅된 조직 배양 웰을 제조한다. 37℃ 에서 2 시간 인큐베이션한다. (대안적으로, 웰을 사용 전 오후에 코팅하고, 4℃ 에서 인큐베이션할 수 있다). 코팅된 αCD3 플레이트를 DPBS 로 3x 세정한다. 세포가 플레이팅될 준비가 될 때까지 최종 세정액을 흡입하지 않는다. 3 mL 의 세포 현탁물을 αCD3 코팅된 6-웰 조직 배양 플레이트 (웰 당 2 x 106 세포) 에, 또는 750 μL 의 세포 현탁물을 24-웰 조직 배양 플레이트 (5 x 105) 에 첨가하고, 37℃, 5% CO2 에서 3 일 (72 시간) 동안 인큐베이션한다. 3 일 째에, 6-웰 플레이트에서는 2 mL 의 새롭게 제조된 DM 을, 또는 24-웰 플레이트에서는 500 μL 의 새롭게 제조된 DM 을 서서히 첨가하고, 추가적인 24 시간 동안 계속 인큐베이션한다.
Th17 T 세포의 재자극
멸균 PBS (5 μg/ml) 중에 αCD3 항체를 1:200 으로 희석함으로써 αCD3 코팅된 조직 배양 웰을 제조하고, 웰 당 5 μL 첨가한다 (96 웰 플레이트). 37℃ 에서 2 시간 인큐베이션한다. (대안적으로, 웰을 사용 전 오후에 코팅하고, 4℃ 에서 인큐베이션할 수 있다). 4 일 째에, Th17 세포를 수확하고, 새로이 가온된 CM 으로 2x 세정한다. 세포를 mL 당 2.8 x 105 세포로 계수 및 재현탁시킨다. 웰 당 0.18 mL 의 세포 현탁물을 (αCD3 코팅된 플레이트가 아니라) 96 웰 조직 배양 플레이트에 분배한다. 0.02 mL 의 CM 중의 10x 농도의 저해제를 첨가하고, 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 상기 인큐베이션 단계 5 분 전에 마무리하고, αCD3 코팅된 조직 배양 플레이트를 멸균 PBS 로 3x 세정한다. 건조 방지를 위해, 세포 현탁물이 이동 준비가 될 때까지 플레이트에 최종 세정액을 남겨둔다. 서서히 위 아래로 피펫팅하거나, 또는 혼합기에 플레이트를 둠으로써 세포를 재현탁시킨다. αCD3 코팅된 플레이트로부터 최종 PBS 세정액을 플릭 아웃(flick out) 하고, CM 중의 0.18 밀리리터의 세포 및 저해제를 αCD3 코팅된 플레이트로 (플레이트의 외부 웰은 생략하고) 이동시킨다. 외부 웰을 0.18 밀리리터 PBS 로 충전한다. 37℃, 5% CO2 에서 밤새 (~20 시간) 인큐베이션한다. 다음날 아침, 플레이트를 5 분 동안 1200 RPM 으로 원심분리한 후, Mesoscale 에 의한 시토카인 수준 측정을 위해 150 μL 의 상청액을 제거한다. 사용될 때까지 -20℃ 에서 상청액을 동결한다.
참조:
· ISOLATION AND FRACTIONATION OF SECTION MONONUCLEAR CELL POPULATIONS. Current Protocols in Immunology 3.1
· CD4 (L3T4) MicroBeads, 마우스, 카탈로그 번호 130-049-201 - Miltenyi Biotech
완전 배지 (CM)
RPMI1640 (Life Technologies, Cat. #A10491-01)
10% 가열 불활성화 소태아혈청
2 mM L-글루타민
1 mM 나트륨 피루베이트
10 mM HEPES
1X 비필수 아미노산 (NEAA)
50 uM 2-메르캅토에탄올
1x pen/strep
분화 배지 (DM)
하기가 보충된 완전 배지 (CM):
10 μg/ml 항-쥣과 항-CD-28 (BioLegend, Cat. #102112)
10 μg/ml 항-쥣과 IFNγ (BioLegend, Cat. #505812)
10 μg/ml 항-쥣과 IL4 (BioLegend, Cat. #504108)
1 ng/ml 재조합 인간 TGFβ1 (BioLegend, Cat. #580704)
50 ng/ml 재조합 쥣과 IL-6 (BioLegend, Cat. #575704)
5 ng/ml 재조합 쥣과 IL-23 (BioLegend, Cat. #589004)
10 ng/ml 재조합 쥣과 IL-1β (R&D Systems, Cat. #401-ML-005)
항-IL4, 항-IFNγ, 항-CD28, 및 항-CD3 스톡 용액을 4℃ 로 유지한다. TGFβ1, IL-6, IL-23 및 IL1β 는 각각 2 μL 의 단일-사용 앨리쿼트이다. 198 μL 의 CM 을 첨가해 100 배 희석 작업 용액을 수득한다. 각 사용 후에, 단일-사용 앨리쿼트를 제거한다. -20℃ 에서 저장한다.
표 3: 생물학적 활성
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
항염증성 효험-래트 카라기닌 풋 패드(Foot Pad) 부종: 본 개시물의 화합물을 염증 모델에서 생체내 효험에 대해 평가할 것이다. 래트 카라기닌 풋 패드 부종에서 효험의 측정 방법이 US 5,760,068 에 기재되어 있다.
수컷 스프래그 다우리(Sprague Dawley) 래트를 군 당 동일 평균 체중에 대해서 선별한다. 금식 후에, 시험 16 시간 전에 물에 대한 자유로운 접근 하에, 동물을 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.025% 계면활성제를 함유하는 비히클 중의 시험 화합물로 경구 투여 (1 mL) 한다. 대조군에는 비히클 단독으로 투여한다.
투여 1 시간 후에, 카라기닌/멸균 0.9% 염분의 1% 용액 0.1 mL 의 족저(subplantar) 주사를 모든 동물에 대해 한쪽 발에 투여한다. 주사된 발 부피를 변위 체적변동유량계를 사용해 측정한다. 발 부피를 카라기닌 주사 3 시간 후에 다시 측정한다. 3 시간 발 부피 측정을 처리군과 대조군 간에 비교하고; 부종의 % 저해를 산출한다.
항염증성 효험-래트 카라기닌-유도된 무통각 시험: 본 개시물의 화합물을 염증성 무통각 모델에서 생체내 효험에 대해 평가할 것이다. 래트 카라기닌-유도된 무통각 시험에서 효험의 측정 방법이 US 5,760,068 에 기재되어 있다.
수컷 스프래그 다우리 래트를 군 당 동일 평균 체중에 대해서 선별한다. 금식 후에, 시험 16 시간 전에 물에 대한 자유로운 접근 하에, 동물을 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.025% 계면활성제를 함유하는 비히클 중의 시험 화합물로 경구 투여 (1 mL) 한다. 대조군에는 비히클 단독으로 투여한다.
투여 1 시간 후에, 카라기닌/멸균 0.9% 염분의 1% 용액 0.1 mL 의 족저 주사를 모든 동물에 대해 한쪽 발에 투여한다. 카라기닌 주사 3 시간 후에, 래트를 플로어 하 고강도 램프를 갖는 플렉시글라스 컨테이너에 둔다. 20 분 후에, 열 자극을 주사 또는 비주사된 발에서 개시한다. 발 움츠림을 광전지로 측정한다. 발 움츠림이 있을 때까지의 시간을 측정하고, 처리군과 대조군 간에 비교한다. 통각과민 발 움츠림의 % 저해를 산출한다.
콜라겐-유도된 관절염에서의 효험: 본 개시물의 화합물을 류머티스성 관절염의 마우스 자가면역 모델에서 평가할 것이다. 마우스에서 콜라겐-유도된 관절염의 효험 측정 방법이 Grimstein, et al. (2011) J. Translational Med. 9, 1-13 에 기재되어 있다.
6 주령 수컷 DBA/1J 마우스를 Jackson 실험실로부터 입수한다. 8 주령 째에, 마우스에 매일 시험 화합물을 경구 투여한다. 마우스를, 100 μg 의 소 유형 II 콜라겐 (bCII) 을 함유하는 0.1 mL 의 에멀션과 함께 12 주령 째에 피내 주사로 면역화한다. 면역화 후 21 일 째에, 마우스를 동일 부피의 불완전 Freund 아쥬반트 (IFA) (Difco, Detroit, MI) 중에 에멀션화된 0.1 mL 의 bCII (100 μg) 로 부양시킨다. 모든 마우스를 관절염 발병에 대하여 3 회 모니터링하고, 0-4 범위의 임상 점수 평가를 사용하였다 (0: 부기 또는 홍조 없음; 1: 홍반을 갖는 검출가능한 관절염; 2: 상당한 부기 및 홍조; 3: 관절에서 발가락에의 심각한 부기 및 홍조; 4: 관절 강직 또는 관절굳음증을 갖는 기형). 점수를 네 발 모두의 평균 누적 값으로부터 산출한다. 심각한 관절염은 점수 > 3 으로서 정의된다.
관절염의 최종 평가를 위해, 마우스를 초기 면역화 28 일 후에 안락사시킨다. 두 뒷다리를 제거하고, 포르말린 중에 고정하고, RDO 용액 (Apex Engineering, Aurora, IL) 중에 조직 크기에 따라 10-20 min 동안 탈석회화하고, 유연성에 대해 검사한다. 섹션을 절단하고 (두께 4 μm), 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 병리학적 변화의 중증도 (0: 정상, 1: 경미, 2: 보통, 3: 심각함) 에 따라 0-3 범위의 스케일을 사용해 각 발에 대한 면역 세포 침입, 과다형성, 파누스(pannus) 형성 및 뼈 변형에 대해 검사함으로써 조직학적 평가를 수행한다.
ITK IL-2 방출 어세이
상기 어세이는 화합물의 ITK 매개된 IL-2 방출을 저해하는 능력을 기준으로 하였다. Jurkat 세포를 120 μL 배지 (상기와 동일함) 에서 웰 당 500,000 로 96-웰 플레이트의 웰에 두었다. 화합물을 1% DMSO 를 포함한 배지에 웰 당 15 μL 의 10x 작업 스톡 용액으로서 첨가하고 (또는, 대조군에서는 1% DMSO 를 포함한 배지), 2 시간 동안 37℃ 인큐베이터에 두었다. 자극은 CD3/CD28 Dynabeads 을 사용해 T 세포 수용체 및 미믹 항원 제시 세포를 활성화하였다. 비드를 15 μL 배지에 세포 당 1 개의 비드의 비로 첨가하였다 (또는, 무자극 대조군에서는 배지 단독). 밤새 인큐베이션 후에, 플레이트를 5 min 동안 290xg 로 원심분리한 후, IL-2 시토카인 어세이에서는 웰 당 100 μL 의 상청액 배지를 제거하였다. 세포 생존도 측정을 위해, 남아 있는 웰에 함량 50 μL 의 CellTiter-Glo 시약을 첨가하고, 발광을 측정하였다. IL-2 시토카인 어세이는 전자화학발광-기재 ELISA 를 활용하였다.
기타 구현예
상기에서 출발된 상세한 설명은 본 개시물의 실시에 있어서 당업자에 도움을 주기 위해 제공된다. 그러나, 본원에 기재 및 청구된 개시물은 본원에 개시된 특정 구현예로 범위가 제한되지 않는데, 이들 구현예는 개시물의 수 개의 양태의 예시로서 의도되기 때문이다. 임의의 등가의 구현예는 본 개시물의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 사실상, 본원에 나타나고 개시된 것들 외에 개시물의 각종 개질은 상기 설명으로부터 당업자에 자명할 것인데, 이것이 본 발명적 발견의 취지 또는 범위를 벗어나지 않는다. 상기 개질이 또한 첨부된 청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은 본원에 참조로 포함되어 있다. 본원에서 참조문헌의 논의는 이들 저자가 주장하고 있는 것을 요약하고 있을 뿐이고, 임의의 참조문헌이 특허성과 관련된 선행기술을 구성하고 있다고 볼 수는 없다. 출원인은 인용된 참조문헌의 정확성 및 적합성에 이의를 제기할 권리가 있다.

Claims (61)

  1. 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00185

    [식 중:
    R1 은 모노- 및 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R2 는 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 하나의 R4 치환기로 치환되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R8 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있거나, 또는 대안적으로 R2 는 NR12R13 이고;
    각 R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -C(O)NR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미노, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 선택되고;
    R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R12 는 질소-함유 C3-7헤테로시클로알킬이며, 이때 상기 질소는 R5 에 의해 추가 치환되고;
    R13 은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬알킬로부터 선택되고;
    X 는 N 또는 CR11 이고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되며, 이들 중 하나가 하나의 R4 치환기로 치환되고, 이들 중 하나가 하나 이상의 R8 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디노닐, 피롤로피리디닐, 및 피롤로피리미디닐로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    R1 이 페닐인 경우, 상기 페닐은 하나 이상의 R3 치환기로 치환되고;
    하나의 R3 은 C(O)NR6R6' 이고;
    R6 은 페닐C1-4알킬이고;
    R6' 는 수소임.
  5. 제 4 항에 있어서, R4 가 NR5R6 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    R4 는 NR5R6 이고;
    R5 는 C(O)CH=CH2 및 -C(O)CH=CHCH2R8 로부터 선택되고;
    R6 은 수소이고;
    R8 은 디(C1-4알킬)아미노임.
  7. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    R4 는 -(CH2)nCR7=CR9CN 이고;
    n 은 0 이고;
    R7 은 수소이고;
    R9 는 아미도임.
  8. 제 3 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(3-시아노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드,
    N-(3-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-모르폴리노-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    (E)-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(o-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(6-이소프로폭시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-메톡시-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2,4-디메틸페닐)벤즈아미드,
    N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
    N-(3-(3-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
    N-(3-(3-(1H-인돌-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤즈아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
    N-(3-(3-(벤조푸란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-히드록시펜탄-3-일)-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(6-(시클로프로필메틸)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
    (E)-N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(6-이소프로필-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드, 및
    N-(3-(1H,1'H-[3,5'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드.
  9. 제 2 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (III) 를 갖는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00186

    [식 중:
    R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
  10. 제 9 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-시아노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드,
    N-(3-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-모르폴리노-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    (E)-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(o-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-메톡시-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2,4-디메틸페닐)벤즈아미드,
    N-(3-(3-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(1H-인돌-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)벤즈아미드,
    (E)-2-시아노-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
    N-(3-(3-(벤조푸란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-히드록시펜탄-3-일)-5-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메타크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-2-시아노-N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-메틸펜트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(6-(시클로프로필메틸)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-(3-(1H,1'H-[3,4'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
    (E)-N-(3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
    N-(3-(3-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    (E)-3-(3-(3-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    N-(3-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아크릴아미드,
    4-(5-(3-아크릴아미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드, 및
    N-(3-(1H,1'H-[3,5'-바이피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일)페닐)아크릴아미드.
  11. 제 2 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (IV) 를 갖는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00187

    [식 중:
    R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
  12. 제 11 항에 있어서, R8 이 수소인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  13. 제 12 항에 있어서, R1 이 독립적으로 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘을 포함하는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 각 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    N-(5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(5-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드, 및
    N-(5-(3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)아크릴아미드.
  15. 제 2 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (V) 를 갖는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00188

    [식 중:
    R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
  16. 제 15 항에 있어서, R1 이 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    N-(6-이소프로폭시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드,
    N-(6-메톡시-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
    N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메타크릴아미드,
    N-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드, 및
    N-(6-이소프로필-4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)아크릴아미드.
  18. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (VI) 또는 그 위치이성질체를 갖는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00189

    [식 중:
    R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
    R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    U 는 O, S 또는 NR11 이고;
    V 는 N 또는 CR11 이고;
    W 는 N 또는 CR11 이고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
  19. 제 18 항에 있어서, R1 이 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서, R2 에서 5-원 헤테로아릴을 갖는 표 3 의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (VII) 을 갖는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00190

    [식 중:
    R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
    R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
  22. 제 21 항에 있어서, R1 이 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서, R2 에서 피리디논을 갖는 표 3 의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (VIII) 을 갖는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00191

    [식 중:
    R1 은 모노- 또는 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -CONR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 -NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, -C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)CH3, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및 CN 으로부터 선택되고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    p 및 q 는 각각 독립적으로 1 및 2 로부터 선택되는 정수임].
  25. 제 24 항에 있어서, R1 이 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    N-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드,
    N-(1-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드,
    (S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드,
    (S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)시안아미드, 및
    (S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)아크릴아미드.
  27. 제 24 항에 있어서, p 가 1 이고, q 가 1 인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    N-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
    N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드, 및
    N-(1-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드.
  29. 제 24 항에 있어서, p 가 2 이고, q 가 1 인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    (S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드, 및
    (S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤리딘-3-일)시안아미드.
  31. 제 24 항에 있어서, p 가 2 이고, q 가 2 인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, 화합물이 (S)-N-(1-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)아크릴아미드인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (IX) 를 갖는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00192

    [식 중:
    R1 은 모노- 및 바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 R1 은 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R2 는 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 하나의 R4 치환기로 치환되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 R8 치환기로 추가로 임의 치환될 수 있거나, 또는 대안적으로 R2 는 R12R13 이고;
    R3 은 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알콕시, 아릴옥시C1-6알킬, 헤테로아릴옥시C1-6알킬, 시클로프로필C1-4알킬, 시클로프로필C1-4알콕시, 시클로프로폭시C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4알킬아릴아미노, C1-4알킬헤테로아릴아미노, 디(C1-4알킬)아미노, -C(O)NR6R6', C1-4알카노일, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)NH아릴, -C(O)NH헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 및 할로로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R4 는 NR5R6, -(CH2)nCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)nCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)nCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R5 는 시아노, -C(O)CF3, -C(O)CH=CH2, -C(O)CR7=CH2, -C(O)CH=CHR7, -C(O)CR7=CHR7, -C(O)CH=CR7R7', -C(O)CH=CHCH2R8, -C(O)CH=CHC(O)CH2R8, -COC(CN)=CHR6, -C(O)(C(O)NH2)=CHR6, C(O)알키닐R7, -S(O)2CH=CH2, -(CH2)mCR7=CR9C(O)CH3, -(CH2)mCR7=CR9C(O)NR7R7', 및 -(CH2)mCR7=CR9CN 으로부터 선택되고;
    R6 및 R6' 는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 및 페닐C1-4알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시알킬, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, (NR6R6')C1-4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R8 은 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시C1-6알킬, 헤테로시클로알킬C1-4알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 히드록실, C1-4알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알콕시알킬, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, (NR6R6')알킬, 아릴알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 는 수소, 할로, 히드록실, C1-4알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미도, 및 아릴로부터 선택되고;
    R10 은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 선택되고;
    R11 은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴C1-4알킬, 및 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택되며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R9 로 임의 치환될 수 있고;
    R12 는 질소-함유 C3-7헤테로시클로알킬이며, 이때 상기 질소는 R5 에 의해 추가 치환되고;
    R13 은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬알킬로부터 선택되고;
    X 는 N 또는 CR11 이고;
    m 은 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    n 은 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    p 및 q 는 각각 독립적으로 1, 2, 및 3 으로부터 선택되는 정수임].
  34. 제 33 항에 있어서, R1 이 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리디논, 피롤로피리딘, 및 피롤로피리미딘으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나가 하나 이상의 R3 치환기로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  35. 제 33 항에 있어서, p 가 1 이고, q 가 1 인 화합물.
  36. 제 33 항에 있어서, p 가 2 이고, q 가 1 인 화합물.
  37. 제 33 항에 있어서, p 가 2 이고, q 가 2 인 화합물.
  38. 제 33 항에 있어서, p 가 3 이고, q 가 1 인 화합물.
  39. 제 33 항에 있어서, R2 에서 N-연결된 질소-함유 C3-7헤테로시클로알킬을 갖는 표 3 의 화합물로부터 선택되는 화합물로서, 상기 질소가 R5 에 의해 추가 치환되는 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  41. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플에서 ITK 활성의 저해에 사용되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  42. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, ITK-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ITK-매개된 장애의 치료에 사용되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  43. 제 42 항에 있어서, 대상체가 인간인 화합물.
  44. 제 42 항에 있어서, 대상체가 반려 동물, 외래 동물 또는 농경 동물인 화합물.
  45. 제 42 항에 있어서, ITK-매개된 장애가 암, 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 통증, 염증성 장애, 및 알레르기 장애로부터 선택되는 화합물.
  46. 제 42 항에 있어서, ITK-매개된 장애가 천식, 류머티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 접촉 과민증 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는 화합물.
  47. 제 42 항에 있어서, ITK-매개된 장애가 T-세포 림프종 및 림프모구 T-세포 백혈병으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 42 항에 있어서, ITK-매개된 장애가 고형 종양, 결장직장암 및 혈액 종양으로부터 선택되는 화합물.
  49. 제 42 항에 있어서, ITK-매개된 장애가 HIV 인 화합물.
  50. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 또다른 치료제의 순차적 또는 공동 투여와 함께의, ITK-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ITK-매개된 장애의 치료를 위한 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  51. 제 50 항에 있어서, 치료제가 탁산(taxane), bcr-abl 의 저해제, EGFR 의 저해제, DNA 손상제, 및 항대사물질로부터 선택되는 화합물.
  52. 제 50 항에 있어서, 치료제가 파클리탁셀(Paclitaxel), 글리벡(Gleevec), 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 타르세바(Tarceva), 이레사(Iressa), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 안트라시클린(anthracycline), AraC 및 5-FU 로부터 선택되는 화합물.
  53. 제 50 항에 있어서, 치료제가 캄프토테신(camptothecin), 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 시스플라틴(Cisplatin), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 빈크리스틴(vincristine), 타르세바, MEK 저해제, U0126, ERK 저해제, 세포 주기 체크포인트 저해제, 보리노스타트(vorinostat), 글리벡, 다사티닙, 및 닐로티닙으로부터 선택되는 화합물.
  54. 제 50 항에 있어서, 치료제가 면역 체크포인트 저해제인 화합물.
  55. 제 54 항에 있어서, 면역 체크포인트 저해제가 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 및 이필루미맙(ipilumimab) 으로부터 선택되는 화합물.
  56. 제 50 항에 있어서, 치료제가 면역치료제인 화합물.
  57. 제 56 항에 있어서, 면역치료제가 aPD1, aPDL1 및 CTLA4 로부터 선택되는 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  59. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, ITK-매개된 질환의 치료에 사용되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  60. 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도.
  61. ITK-매개된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도.
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