KR20170109537A - G-단백질 커플화 수용체를 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 그의 용도 - Google Patents

G-단백질 커플화 수용체를 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시된 주제는 다발성 골수종의 치료용 방법 및 조성물을 제공한다. 이것은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(GPRC5D))를 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR) 및 이러한 CAR을 포함하는 면역반응성 세포와 연관된다. G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 상기 개시된 CAR은 항-종양 활성을 포함하는 향상된 면역-활성화 특성을 갖는다.

Description

G-단백질 커플화 수용체를 표적화하는 키메라 항원 수용체 및 그의 용도{CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS TARGETING G-PROTEIN COUPLED RECEPTOR AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 교차 -참조
본 출원은 그 내용 전체가 인용에 의해 포함되고 우선권이 주장되는 2014년 12월 5일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/088,286호에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 개시된 주제는 암의 치료용 방법 및 조성물을 제공한다. 이것은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(G-protein coupled receptor family C group 5 member, D, GPRC5D))를 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR), 이러한 CAR을 포함하는 면역반응성 세포 및 이러한 세포를 암(예컨대, 다발성 골수종)의 치료용으로 이용하는 방법과 연관된다.
세포-기반의 면역치료법은 암의 치료에 대한 치유적 잠재력을 갖는 치료법이다. T 세포 및 다른 면역 세포는 선택된 항원에 특이적이고 키메라 항원 수용체(CAR)라고 명명된 항원에 대한 인공 또는 합성 수용체를 코딩하는 유전 물질의 도입을 통해 종양 항원을 표적화하기 위해 변형될 수 있다. CAR을 이용한 표적화된 T 세포 치료법은 최근 혈액암의 치료에 있어서 임상적 성공을 보여주었다.
다발성 골수종(MM)은 2번째로 가장 흔한 혈액암이다.9 대략 25%의 환자는 평균 생존율 2년 이하의 전조인 고위험성 세포유전학을 갖는다.10 , 11 최근에 진전이 있어왔지만, 세포유전학과 무관하게, 상기 질환은 여전히 동종이계 이식의 면역-치료적 이식편 대 골수종(graft versus myeloma, GvM) 효과 외에는 치유불가인 것으로 간주된다. 그러나, 동종이계 이식은 부적격 및 높은 비율의 이식-연관성 이환율 및 사망률에 의해 제한된다.12 GvM 효과와 유사하게, 잠재적으로 치유적인 T 세포 효과는 자가 입양성 T 세포 치료법을 통해 최소의 독성으로 달성될 수 있다.
골수종은 입양성 T 세포 치료법을 테스트하기 위한 이상적인 질환일 수 있다. 첫 번째로, 전술한 것과 같이, 동종이계 이식은 골수 비파괴성 이식 또는 이식-후 공여자 림프구 주입 후와 같이 화학치료법이 최소이거나 없더라도 T 세포가 치유적 치료일 수 있음을 나타낸다. 두 번째로, 조건화 화학치료법은 아마도 조절성 T 세포(Treg)의 고갈 메커니즘을 통해 입양성 T 세포 치료법의 효능을 향상시키고,5 ,13 이와 같이, 즉시 후-자가 이식 기간은 T 세포를 투여하기 위한 최적의 시간일 수 있으며, 골수종은 자가성 줄기 세포 이식이 치유의 표준인 몇 안되는 질환들 중 하나이다. 세 번째로, 면역조절성 약인 레날리도마이드는 CAR 기반의 치료법을 개선할 수 있으며, 마우스에서 나타낸 것과 같이,14 레날리도마이드는 MM의 치료용으로 흔히 사용된다. 네 번째로, 입양성 T 세포 치료법은, 고형 종양 또는 수질외 CLL과 비교할 때,5 ALL과 같이 골수가 우세한 질환에서 가장 잘 작용하며,7 ,8 ALL과 유사하게 골수종은 골수의 질환이다.
입양성 T 세포 치료법이 MM에서 잘 작용할 수 있다고 기대하는 다양한 이유가 있지만, 골수종까지 입양성 T 세포 치료법을 확장하는 것은 또한 특유의 도전과제를 제시한다. 다른 B-세포 암과 달리, CD19 발현은 골수종 환자의 단지 2%에서만 보인다.15 또한, CD19와 달리, 골수종에서의 보통의 세포외 면역표현형 마커(CD138, CD38 및 CD56)는 모두 다른 필수 세포 타입에 대해 공-발현되며, 본 발명자들은, HER2 표적화 CAR의 경우와 같이,16 상기 표적들 중 임의의 것에 대한 CAR는 항체가 잘 용인되는 표적에서 조차도 치명적일 수 있는 수용불가한 "종양 제외, 표적 포함(off tumor, on target)" 독성을 유도할 수 있음을 예상한다.7 상기 도전과제를 다루기 위하여, 본 발명자들은 MM의 입양성 T 세포 치료법을 위한 최적의 표적일 수 있는 예측되는 높은 MM과 제한된 필수 정상 조직 확장을 갖는 세포외 표적을 확인하였다. 따라서, 다발성 골수종을 치료하기 위하여 MM 세포에서 높게 발현되고 정상 조직에서 발현이 제한되는 항원을 표적화하는 CAR을 디자인하기 위한 신규한 치료적 전략에 대한 필요성이 있으며, 상기 전략은 최소의 독성 및 면역원성으로 강력한 종양 박멸을 유도할 수 있다.
본 개시된 주제는 일반적으로 G-단백질 커플화 수용체를 특이적으로 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR), 이러한 CAR을 포함하는 면역반응성 세포, 및 다발성 골수종을 치료하기 위한 상기 CAR 및 면역반응성 세포의 용도를 제공한다.
본 개시된 주제는 CAR를 제공한다. 한 비제한적 예에서, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 G-단백질 커플화 수용체에 특이적으로 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 G-단백질 커플화 수용체는 G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(GPRC5D)이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 GPRC5D에 약 1×10-9 M 내지 약 3×10-6 M의 결합 친화도(KD)로 특이적으로 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 단일-사슬 가변 절편(single-chain variable fragment, scFv)이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 쥐과(murine) scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 인간 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 선택적으로 가교결합되는 Fab이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 결합 도메인은 F(ab)2이다. 어떤 구현예에서, 전술한 임의의 분자들은 이종성 서열을 갖는 융합 단백질에 포함되어 상기 세포외 항원-결합 도메인을 형성할 수 있다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 1에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 2에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (b) 서열번호 5에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 6에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (c) 서열번호 9에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 10에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (d) 서열번호 13에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 14에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (e) 서열번호 17에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 18에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (f) 서열번호 21에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 22에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (g) 서열번호 25에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 26에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (h) 서열번호 29에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (i) 서열번호 33에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 34에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (j) 서열번호 37에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 38에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (k) 서열번호 41에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 42에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (l) 서열번호 45에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 46에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (m) 서열번호 49에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 50에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (n) 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (o) 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (p) 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (q) 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (r) 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (s) 서열번호 73에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 74에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (t) 서열번호 77에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 78에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (u) 서열번호 81에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 82에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (v) 서열번호 85에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 86에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (w) 서열번호 89에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 90에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (x) 서열번호 93에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 94에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역, (y) 서열번호 302에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 303에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (z) 서열번호 314에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 315에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (aa) 서열번호 326에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 327에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (ab) 서열번호 338에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 339에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (ac) 서열번호 350에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 351에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (ad) 서열번호 362에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 363에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; (ae) 서열번호 374에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 375에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (af) 서열번호 386에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 387에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 상기 중쇄 및 경쇄 모두와, 선택적으로 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들면 링커 펩티드를 포함한다. 예를 들면, 어떤 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (ⅰ) 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ⅱ) 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들면 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (ⅰ) 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ⅱ) 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들면 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (ⅰ) 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ⅱ) 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들면 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (ⅰ) 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ⅱ) 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들면 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (ⅰ) 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ⅱ) 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들면 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (ⅰ) 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ⅱ) 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 서열, 예를 들면 링커 펩티드를 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 및 393으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 및 389로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함한다; 및 (b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 및 392로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함한다; 및 (b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 및 391로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 및 389로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 및 391로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 및 392로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 및 393으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 125에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 126에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (b) 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (c) 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 137에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 138에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 142에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (e) 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 149에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 150에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (f) 서열번호 154에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (g) 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 161에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 162에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (h) 서열번호 166에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (i) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 173에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 174에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (j) 서열번호 178에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (k) 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 185에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 186에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (l) 서열번호 190에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (m) 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 197에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 198에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (n) 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (o) 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (p) 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (q) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (r) 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (s) 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 233에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 234에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (t) 서열번호 238에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (u) 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 245에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 246에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (v) 서열번호 250에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (w) 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 257에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 258에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (x) 서열번호 262에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (y) 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 305에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 306에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (z) 서열번호 316에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 317에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 318에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (aa) 서열번호 328에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 329에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 330에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (ab) 서열번호 340에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 341에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 342에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (ac) 서열번호 352에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 353에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 354에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (ad) 서열번호 364에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 365에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 366에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (ae) 서열번호 376에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 377에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 378에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 또는 (af) 서열번호 388에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 389에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 390에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 다른 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 또 다른 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 129에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (b) 서열번호 133에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 134에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 135 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (c) 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 141에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 145에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 146 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (e) 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 153에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (f) 서열번호 157에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 158에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (g) 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 165에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (h) 서열번호 169에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 170에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 171 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (i) 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 177에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (j) 서열번호 181에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 182에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (k) 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 189에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (l) 서열번호 193에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 194에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (m) 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 201에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (n) 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (o) 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (p) 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (q) 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (r) 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (s) 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 237에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (t) 서열번호 241에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 242에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (u) 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 249에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (v) 서열번호 253에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 254에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (w) 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 261에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (x) 서열번호 265에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 266에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (y) 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 308에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 309에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (z) 서열번호 319에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 320에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 321에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (aa) 서열번호 331에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 332에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 333에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ab) 서열번호 343에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 344에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 345에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ac) 서열번호 355에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 356에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 357에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ad) 서열번호 367에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 368에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 369에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ae) 서열번호 379에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 380에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 381에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 또는 (af) 서열번호 391에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 392에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 393에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 다른 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 또 다른 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 125에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 126에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 128에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 129에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (b) 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 133에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 134에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 135에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (c) 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 137에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 138에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 141에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 142에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 145에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 146에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (e) 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 149에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 150에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 153에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (f) 서열번호 154에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 157에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 158에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (g) 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 161에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 162에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 165에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (h) 서열번호 166에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 169에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 170에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (i) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 173에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 174에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 177에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (j) 서열번호 178에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 181에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 182에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (k) 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 185에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 186에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 189에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (l) 서열번호 190에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 193에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 194에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (m) 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 197에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 198에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 201에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (n) 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (o) 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (p) 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (q) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (r) 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (s) 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 233에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 234에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 237에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (t) 서열번호 238에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 241에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 242에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (u) 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 245에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 246에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 249에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (v) 서열번호 250에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 253에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 254에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (w) 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 257에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 258에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 261에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (x) 서열번호 262에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 265에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 266에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (y) 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 305에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 306에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 308에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 309에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (z) 서열번호 316에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 317에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 318에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 319에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 320에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 321에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (aa) 서열번호 328에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 329에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 330에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 331에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 332에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 333에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ab) 서열번호 340에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 341에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 342에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 343에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 344에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 345에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ac) 서열번호 352에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 353에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 354에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 355에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 356에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 357에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ad) 서열번호 364에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 365에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 366에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 367에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 368에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 369에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; (ae) 서열번호 376에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 377에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 378에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 379에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 380에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 381에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 또는 (af) 서열번호 388에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 389에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 390에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 391에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 392에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 393에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 다른 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 또 다른 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 인간 scFv는 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드 및 His-tag 및 HA-tag를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 His-tag 및 HA-tag의 아미노산 서열은 아래에 제공되는 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00001
서열번호 275를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 아래에 제공되는 서열번호 276이다:
Figure pct00002
어떤 구현예에서, 상기 GPRC5D는 서열번호 97에 개시된 아미노산 서열을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 1-27을 포함하는 N-말단 영역 내의 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 85-93을 포함하는 ECL1 영역 내의 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 145-167을 포함하는 ECL2 영역 내의 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 226-239를 포함하는 ECL3 영역 내의 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-23을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 15-23을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-25을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 10-17을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 5-17을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 85-95를 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 157-167을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 230-237을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 229-237을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 230-243을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 227-237을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-25를 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 229-237을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 5-17을 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 85-95를 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 15-23을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 230-243을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 10-17을 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 157-167을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 227-237을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
본 개시된 주제에 따르면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 막통과 도메인에 공유결합된다. 상기 세포외 항원-결합 도메인은 상기 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합된 신호 펩티드를 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 CAR의 막통과 도메인은 CD8 폴리펩티드, CD28 폴리펩티드, CD3ζ 폴리펩티드, CD4 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, CTLA-4 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드, LAG-3 폴리펩티드, 2B4 폴리펩티드, BTLA 폴리펩티드, 합성 펩티드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 막통과 도메인은 CD8 폴리펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 막통과 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시된 주제에 따르면, 상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포내 도메인은 적어도 하나의 신호전달 영역을 추가로 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 적어도 하나의 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, DAP-10 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드, CTLA-4 폴리펩티드, LAG-3 폴리펩티드, 2B4 폴리펩티드, BTLA 폴리펩티드, 합성 펩티드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 신호전달 영역은 공-자극성 신호전달 영역이다. 어떤 구현예에서, 상기 공-자극성 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, DAP-10 폴리펩티드 또는 그의 조합을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 적어도 하나의 공-자극성 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 적어도 하나의 공-자극성 신호전달 영역은 4-1BB 폴리펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 막통과 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함하고, 상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩티드를 포함하며, 상기 공-자극성 신호전달 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 CAR은 재조합적으로 발현된다. 상기 CAR은 벡터로부터 발현될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 벡터는 γ-레트로바이러스 벡터이다.
본 개시된 주제는 또한 전술한 CAR을 포함하는 단리된 면역반응성 세포를 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 단리된 면역반응성 세포는 CAR로 형질도입되고, 예를 들면, 상기 CAR은 상기 면역반응성 세포의 표면에 구성적으로 발현된다. 어떤 구현예에서, 상기 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공-자극성 리간드로 추가로 형질도입되어서, 상기 면역반응성 세포가 상기 적어도 하나의 공-자극성 리간드를 발현한다. 어떤 구현예에서, 상기 적어도 하나의 공-자극성 리간드는 4-1BBL, CD80, CD86, CD70, OX40L, CD48, TNFRSF14 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인으로 추가로 형질도입되어서, 상기 면역반응성 세포가 상기 적어도 하나의 사이토카인을 분비한다. 어떤 구현예에서, 상기 적어도 하나의 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 단리된 면역반응성 세포는 T 세포, 자연 살해(natural killer, NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절성 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프구 전구 세포, T 세포-전구 세포 및 림프구 세포가 이로부터 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 면역반응성 세포는 T 세포이다.
본 개시된 주제는 본 개시된 CAR을 암호화하는 핵산 분자, 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터 및 이러한 핵산 분자를 발현하는 숙주 세포를 추가로 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 397에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 398에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 399에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 400에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 401에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 402에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 403에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 406에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 407에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 핵산 분자는 서열번호 408에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 벡터는 γ-레트로바이러스 벡터이다. 어떤 구현예에서, 상기 숙주 세포는 T 세포이다.
또한, 본 개시된 주제는 대상체에서 종양 부하를 감소시키기 위한 전술한 면역반응성 세포의 사용 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시된 주제는 대상체에서 종양 부하의 감소를 처리하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 개시된 면역반응성 세포를 상기 대상체에 투여하여서, 상기 대상체에서 종양 세포사를 유도하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 종양 세포의 수를 감소시킨다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 종양의 크기를 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에서 상기 종양을 근절한다. 어떤 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 어떤 구현예에서, 상기 면역반응성 세포는 T 세포이다. 어떤 구현예에서, 상기 종양은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 어떤 구현예에서, 상기 종양은 다발성 골수종이다.
또한, 본 개시된 주제는 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리기 위한 전술한 면역반응성 세포의 사용 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시된 주제는 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 개시된 면역반응성 세포를 상기 대상체에 투여하여서, 상기 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 신생물은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 어떤 구현예에서, 상기 신생물은 다발성 골수종이다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에서 종양 부하를 감소 또는 근절한다.
본 개시된 주제는 또한 G-단백질 커플화 수용체에 결합하는 면역반응성 세포의 생산 방법을 제공한다. 한 비제한적 예에서, 상기 방법은 상기 면역반응성 세포 내로 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 핵산 서열을 도입하는 단계를 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 G-단백질 커플화 수용체에 특이적으로 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 G-단백질 커플화 수용체는 G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(GPRC5D)이다. 특정 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 scFv이다.
본 개시된 주제는 유효량의 본 개시된 면역반응성 세포 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 신생물의 치료를 위한 것이다. 어떤 구현예에서, 상기 신생물은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 어떤 구현예에서, 상기 신생물은 다발성 골수종이다.
본 개시된 주제는 본 개시된 면역반응성 세포를 포함하는 신생물 치료용 키트를 추가로 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 키트는 신생물을 치료하기 위해 상기 면역반응성 세포를 이용하기 위한 기록된 설명서를 추가로 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 신생물은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 어떤 구현예에서, 상기 신생물은 다발성 골수종이다.
하기 상세한 설명은 예로서 제공되고, 개시된 특정 구현예로 본 발명을 한정하기 위한 의도가 아니며, 부속하는 도면과 접목되어 이해될 수 있다.
도 1은 본 개시된 주제의 한 비제한적 구현예에 따른 G-단백질 커플화 수용체를 표적화하는 키메라 항원 수용체를 보여준다.
도 2는 정상 조직 및 인간 암 세포주에서의 인간 GPRC5D 발현을 도시한다.
도 3은 인간 T 세포 상의 본 개시된 GPRC5D CAR의 발현을 도시한다.
도 4는 GPRC5D를 과발현하는 3T3 세포에 대한 본 개시된 GPRC5D의 살해 활성을 도시한다.
도 5는 인간 다발성 골수종 세포주에 대한 본 개시된 GPRC5D의 살해 활성을 도시한다.
도 6은 본 개시된 주제의 한 비제한적 구현예에 따른 GPRC5D를 표적화하는 키메라 항원 수용체를 보여준다.
도 7은 본 개시된 주제의 한 비제한적 구현예에 따른 GPRC5D-표적화 CAR을 암호화하는 핵산 분자를 도시한다.
도 8은 본 개시된 주제의 한 비제한적 구현예에 따른 GPRC5D-표적화 CAR을 암호화하는 핵산 분자를 도시한다.
도 9는 본 개시된 주제의 한 비제한적 구현예에 따른 GPRC5D-표적화 CAR을 암호화하는 핵산 분자를 도시한다.
도 10은 인간 다발성 골수종 세포주에 대한 GPRC5D 표적화 CAR T 세포의 세포독성을 도시한다.
도 11은 GPRC5D 표적화 CAR T 세포의 사이토카인 분비의 유도를 도시한다.
도 12는 GPRC5D 표적화 CAR T 세포의 항-종양 활성을 도시한다.
도 13a 및 도 13b는 GPRC5D 표적화 CAR T 세포의 살해 활성을 도시한다. (A)는 시간 0에서 GFP+ 종양 세포주의 백분율을 보여준다. (B)는 시간 36시간에서 GFP+ 종양 세포주의 살해 백분율을 보여준다.
도 14는 CLIPS 기술을 설명한다. 상기 CLIPS 반응은 CLIPS 스캐폴드(scaffold)의 브로모기와 시스테인의 티올 측쇄 사이에 일어난다. 상기 반응은 온화한 조건 하에 신속하고 특이적이다. 이러한 명쾌한 화학을 이용하여, 자연형 단백질 서열은 소정 범위의 구조를 갖는 CLIPS 구조체(construct)로 변형된다. 왼쪽부터 오른쪽으로: 2개의 상이한 싱글 T2 루프(loop), T3 더블 루프, 접합된(conjugated) T2+T3 루프, 안정화된 베타 시트 및 안정화된 알파 헬릭스(Timmerman et al., J. Mol. Recognit. 2007; 20: 283-29).
도 15는 조합 클립 라이브러리 스크리닝을 설명한다. 불연속 입체형태(conformation) 에피토프를 함유하는 표적 단백질(왼쪽)은 매트릭스 라이브러리(중앙)로 변환된다. 조합 펩티드는 사유물적 미니카드 상에서 합성되고, 공간적으로 정의된 CLIPS 구조체로 화학적으로 변환된다(오른쪽).
도 16은 T3 루프화 ClipSTM 구조체를 도시한다.
도 17의 A 내지 D는 열 지도(heat map) 기술을 설명한다. (A)는 조합 펩티드의 표이며, 2개의 서브-서열은 "루프 1" 및 "루프 2"로 표시되었다. (B)는 (A)로부터의 데이터이며, 매트릭스로 나타내었다. (C)는 열 지도를 표시하는 색상 막대(color bar)를 나타낸다. (D)는 (A)로부터의 데이터의 열 지도 시각화이다.
도 18은 ET150-2에 대해 기록된 강도 프로필을 보여준다. 선들은 단일 펩티드의 출발 잔기로부터 말단 잔기까지 해당 펩티드가 기록되는 신호에서의 높이에 대해 그려진다.
도 19는 높은 가혹함(stringency) 조건 하에 ET150-5에 대해 기록된 데이터의 열 지도 분석을 보여준다.
도 20은 ET150-18에 대해 기록된 강도 프로필을 보여준다.
도 21은 ET150-8에 대해 기록된 강도 프로필을 보여준다.
도 22는 7개의 막통과 헬릭스(TM) 및 3개의 세포외 영역(ECL)을 함유하는 GPCR의 개략적인 도면을 도시한다. 색깔 화살표로 각 항체에 대한 결합 부위가 도시된다.
도 23은 각 샘플에 대해 기록된 모든 데이터의 산포도(scatterplot) 분석을 도시한다. 통계적 데이터 분포는 대각선으로 있다.
도 24는 항-GPRC5D 항체의 FACS 분석을 도시한다.
도 25는 항-GPRC5D 항체의 FACS 분석을 도시한다.
도 26은 본 개시된 주제의 한 비제한적 구현예에 따른 GPRC5D-표적화 CAR을 암호화하는 핵산 분자를 도시한다.
도 27은 본 개시된 주제의 한 비제한적 구현예에 따른 GPRC5D-표적화 CAR을 암호화하는 핵산 분자를 도시한다.
본 개시된 주제는 일반적으로 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(GPRC5D))를 표적화하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다. 한 비제한적 예에서, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 G-단백질 커플화 수용체에 특이적으로 결합한다. 본 개시된 주제는 또한 G-단백질 커플화 수용체를 표적화하는 CAR을 발현하는 면역반응성 세포(예컨대, T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구 (CTL), 조절성 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프구 전구 세포, T 세포-전구 세포 및 림프구 세포가 이로부터 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포) 및 암, 예컨대 다발성 골수종을 치료하기 위한 이러한 면역반응성 세포의 사용 방법을 제공한다.
Ⅰ. 정의
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자에 의해 보통 이해되는 의미를 갖는다. 다음의 참고문헌들은 기술자에게 본 발명에서 사용된 많은 용어들의 일반적인 정의를 제공한다: [Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994)]; [The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988)]; [The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 [Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 다음의 용어들은, 달리 특정하지 않는 한, 이들에 대해 아래에 개시한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 때 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 부분적으로는 그 값이 측정 또는 결정된 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 본 기술분야에서 실행 당 3 또는 3 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 다른 한편으로, "약"은 주어진 값의 20%까지, 바람직하게는 10%까지, 보다 바람직하게는 5%까지, 보다 바람직하게는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 다른 한편으로, 특히 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 상기 용어는 값의 크기의 제곱수 이내, 바람직하게는 5배 이내, 보다 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "세포 모집단(population)"은 유사하거나 상이한 표현형을 발현하는 적어도 2개 세포의 군을 나타낸다. 비제한적 예에서, 세포 모집단은 유사하거나 상이한 표현형을 발현하는 적어도 약 10개, 적어도 약 100개, 적어도 약 200개, 적어도 약 300개, 적어도 약 400개, 적어도 약 500개, 적어도 약 600개, 적어도 약 700개, 적어도 약 800개, 적어도 약 900개, 적어도 약 1,000개 세포를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "항체"는 온전한 항체 분자뿐만 아니라, 면역원-결합 능력을 유지하는 항체 분자의 절편을 의미한다. 이러한 절편은 또한 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 자주 도입된다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "항체"는 온전한 면역글로불린 분자뿐만 아니라, 잘-알려진 활성 절편 F(ab')2 및 Fab를 의미한다. 온전한 항체의 Fe 절편이 없는 F(ab')2 및 Fab 절편은 순환으로부터 보다 신속하게 제거되며, 온전한 항체의 비-특이적 조직 결합이 덜할 수 있다(Wahl et al., J. Nucl . Med. 24:316-325 (1983)). 본 발명의 항체는 전체 자연형 항체, 양특이성 항체; 키메라 항체; Fab, Fab', 단일 사슬 V 영역 절편 (scFv), 융합 폴리펩티드 및 비전통적 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "단일-사슬 가변 절편" 또는 "scFv"는 VH::VL 헤테로다이머를 형성하기 위해 공유결합된 면역글로불린(예컨대, 마우스 또는 인간)의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다. 상기 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)는 직접 연결되거나, VH의 N-말단과 VL의 C-말단을 결합시키는 펩티드-암호화 링커(예컨대, 10개, 15개, 20개, 25개 아미노산)에 의해 연결된다. 상기 링커는 보통 유연성(flexibility)을 위해 글리신이, 그리고 용해도를 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부하다. 상기 링커는 상기 세포외 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 연결할 수 있다. 링커의 비제한적 예는 그 내용 전체가 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 [Shen et al., Anal. Chem. 80(6):1910-1917 (2008)] 및 WO 2014/087010에 개시된다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 G4S 링커이다.
비제한적 예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 897에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00003
어떤 구현예에서, 상기 서열번호 284의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열은 아래에 제공되는 서열번호 285에 개시된다:
Figure pct00004
다른 비제한적 예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00005
어떤 구현예에서, 상기 서열번호 98의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열은 아래에 제공되는 서열번호 99에 개시된다:
Figure pct00006
불변 영역의 제거와 링커의 도입에도 불구하고, scFv 단백질은 원래의 면역글로불린의 특이성을 유지한다. 단일 사슬 Fv 폴리펩티드 항체는 허스톤 등의 문헌(Huston, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 85:5879-5883, 1988)에 개시된 것과 같이 VH- 및 VL-암호화 서열을 포함하는 핵산으로부터 발현될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,091,513호, 제5,132,405호 및 제4,956,778호; 및 미국 특허 공개 제20050196754호 및 제20050196754호 참조. 억제 활성을 갖는 길항성(antagonistic) scFv가 개시되어 있다(예컨대, [Zhao et al., Hyrbidoma (Larchmt) 2008 27(6):455-51]; [Peter et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012 August 12]; [Shieh et al., J Imunol2009 183(4):2277-85]; [Giomarelli et al., Thromb Haemost 2007 97(6):955-63]; [Fife eta., J Clin Invst 2006 116(8):2252-61]; [Brocks et al., Immunotechnology 1997 3(3):173-84]; [Moosmayer et al., Ther Immunol 1995 2(10:31-40)] 참조). 자극 활성을 갖는 작용성(agonistic) scFv가 개시되어 있다(예컨대, [Peter et al., J Bioi Chern 2003 25278(38):36740-7]; [Xie et al., Nat Biotech 1997 15(8):768-71]; [Ledbetter et al., Crit Rev Immunol1997 17(5-6):427-55]; [Ho et al., BioChim Biophys Acta 2003 1638(3):257-66] 참조).
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "F(ab)"는 항원에 결합하지만 1가(monovalent)이고 Fc 부분을 갖지 않는 항체 구조의 절편을 나타내며, 예를 들면, 효소 파파인에 의해 소화된 항체는 2개의 F(ab) 절편과 Fc 절편(예컨대, 중쇄(H) 불변 영역; 항원에 결합하지 않는 Fc 영역)을 생성한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "F(ab')2"는 전체 IgG 항체의 펩신 소화에 의해 생성된 항체 절편을 나타내며, 상기 절편은 2개의 항원 결합(ab')(2가, bivalent) 영역을 갖고, 각각의 (ab') 영역은 항원에 결합하기 위해 S-S 결합에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄(L)의 일부인 2개의 별도의 아미노산 사슬을 포함하며, 나머지 중쇄 부분은 함께 연결된다. "F(ab')2" 절편은 2개의 개별적인 Fab' 절편으로 분리될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "벡터"는 올바른 조절 요소들과 연관될 때 복제를 할 수 있고 유전자 서열을 세포 내로 전달할 수 있는 플라스미드, 파지, 트랜스포존, 코스미드, 염색체, 바이러스, 비리온 등과 같은 임의의 유전적 요소를 나타낸다. 따라서, 상기 용어는 클로닝 및 발현 비히클(vehicle)뿐만 아니라 바이러스 벡터 및 플라스미드 벡터를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "발현 벡터"는 재조합 핵산 서열, 즉 원하는 코딩 서열 및 특정 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현을 위해 필요한 적절한 핵산 서열을 함유하는 재조합 DNA 분자를 나타낸다. 원핵생물에서의 발현을 위해 필요한 핵산 서열은 종종 다른 서열들과 함께 대개 프로모터, 오퍼레이터(operator)(선택적임) 및 리보좀 결합 부위를 포함한다. 진핵생물 세포는 프로모터, 인핸서(enhancer) 및 종결 및 폴리아데닐화 신호를 이용하는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "CDR"은 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 고도가변 영역인 항체의 상보성 결정 영역 아미노산 서열로서 정의된다. 예컨대, [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)] 참조. 일반적으로, 항체는 상기 가변 영역 내에 3개의 중쇄 및 3개의 경쇄 CDR 또는 CDR 영역을 포함한다. CDR은 항원 또는 에피토프에 대한 항체의 결합을 위한 접촉 잔기들의 대부분을 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 CDR 영역은 Kabat 시스템(Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)을 이용해 기술된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "친화도(affinity)"는 결합 세기의 측정을 의미한다. 이론에 구속되지 않으면서, 친화도는 항체 조합 부위와 항원 결정기(determinant) 사이의 입체화학적 맞춤(fit)의 근접함, 이들 사이의 접촉 면적의 크기 및 대전된 기 및 소수성 기의 분포에 의존한다. 친화도는 또한 가역적 복합체의 형성 후의 항원-항체 결합의 세기를 나타내는 용어 "아비디티(avidity)"를 포함한다. 항원에 대한 항체의 친화도를 계산하는 방법은 본 기술분야에 알려져 있으며, 친화도를 계산하기 위한 결합 실험의 사용을 포함한다. 기능적 분석(예컨대, 유세포 분석)에서의 항체 활성은 또한 항체 친화도를 반영한다. 항체 및 친화도는 기능적 분석(예컨대, 유세포 분석)을 이용하여 표현형적으로 특징분석 및 비교될 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 핵산 분자는 본 발명의 폴리펩티드 또는 그의 절편을 암호화하는 임의의 핵산 분자를 포함한다. 이러한 핵산 분자는 내인성 핵선 서열과 100% 동일할 필요는 없지만, 전형적으로는 실질적인 동일성(identity)을 나타낸다. 내인성 서열과 "실질적인 동일성"을 갖는 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 이중-가닥 핵산 분자의 적어도 한 가닥과 혼성화될 수 있다. "혼성화"는 다양한 가혹함 조건 하에 상보적 폴리뉴클레오티드 서열들(예컨대, 본 명세서에 개시된 유전자) 또는 그의 일부 사이에 이중-가닥 분자를 형성하기 위해 쌍을 이루는 것을 의미한다(예컨대, [Wahl, G.M. and S.L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399]; [Kimmel, A.R. (1987) Methods Enzymol. 152:507] 참조).
예를 들면, 가혹한 염 농도는 대개는 약 750 mM NaCl 및 75 mM 트리나트륨 시트레이트 이하, 바람직하게는 약 500 mM NaCl 및 50 mM 트리나트륨 시트레이트 이하, 보다 바람직하게는 약 250 mM NaCl 및 25 mM 트리나트륨 시트레이트 이하일 것이다. 낮은 가혹함 혼성화는 유기 용매, 예컨대, 포름아미드의 부재시에 얻어질 수 있고, 높은 가혹함 혼성화는 적어도 약 35% 포름아미드, 보다 바람직하게는 적어도 약 50% 포름아미드의 존재시에 얻어질 수 있다. 가혹한 온도 조건은 대개는 적어도 약 30℃, 보다 바람직하게는 적어도 약 37℃, 가장 바람직하게는 적어도 약 42℃의 온도를 포함할 것이다. 혼성화 시간, 세제(detergent), 예컨대, 나트륨 도데실 설페이트(SDS)의 농도 및 캐리어 DNA의 포함 또는 배제와 같은 추가적인 파라미터들을 변경하는 것은 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있다. 다양한 레벨의 가혹함은 필요시에 이러한 다양한 조건들을 조합함으로써 달성된다. 바람직한 구현예에서, 혼성화는 750 mM NaCl, 75 mM 트리나트륨 시트레이트 및 1% SDS 내에서 30℃에서 일어날 것이다. 보다 바람직한 구현예에서, 혼성화는 500 mM NaCl, 50 mM 트리나트륨 시트레이트, 1% SDS, 35% 포름아미드 및 100 ㎍/㎖ 변성된 연어 정자 DNA(ssDNA) 내에서 37℃에서 일어날 것이다. 가장 바람직한 구현예에서, 혼성화는 250 mM NaCl, 25 mM 트리나트륨 시트레이트, 1% SDS, 50% 포름아미드 및 200 ㎍/㎖ ssDNA 내에서 42℃에서 일어날 것이다. 상기 조건들에 대한 다양한 변경들은 본 기술분야의 기술자에게 즉시 자명할 것이다.
대부분의 적용분야에 대하여, 혼성화 이후의 세척 단계는 또한 가혹함에 있어서 다양할 것이다. 세척 가혹함 조건은 염 논도 및 온도에 의해 정의될 수 있다. 전술한 것과 같이, 세척 가혹함은 염 농도를 감소시키거나 온도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들면, 세척 단계를 위한 가혹한 염 농도는 바람직하게는 약 30 mM NaCl 및 3 mM 트리나트륨 시트레이트 이하, 가장 바람직하게는 약 15 mM NaCl 및 1.5 mM 트리나트륨 시트레이트 이하일 것이다. 세척 단계를 위한 가혹한 온도 조건은 대개는 적어도 약 25℃, 보다 바람직하게는 적어도 약 42℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 68℃의 온도를 포함할 것이다. 바람직한 구현예에서, 세척 단계는 30 mM NaCl, 3 mM 트리나트륨 시트레이트 및 0.1% SDS 내에서 25℃에서 일어날 것이다. 보다 바람직한 구현예에서, 세척 단계는 15 mM NaCl, 1.5 mM 트리나트륨 시트레이트 및 0.1% SDS 내에서 42℃에서 일어날 것이다. 보다 바람직한 구현예에서, 세척 단계는 15 mM NaCl, 1.5 mM 트리나트륨 시트레이트 및 0.1% SDS 내에서 68℃에서 일어날 것이다. 상기 조건들에 대한 추가적인 변경은 본 기술분야의 기술자에게 즉시 자명할 것이다. 혼성화 기술은 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들면, [Benton and Davis (Science 196:180, 1977)]; [Grunstein and Rogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961, 1975)]; [Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001)]; [Berger and Kimmel (Guide to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York)]; 및 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York]에 개시되어 있다.
"실질적으로 동일한"은 기준(reference) 아미노산 서열(예를 들면, 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 하나) 또는 핵산 서열(예를 들면, 본 명세서에 개시된 핵산 서열 중 임의의 하나)과 적어도 50% 동일성을 나타내는 폴리펩티드 또는 핵산 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이러한 서열은 비교를 위해 사용된 서열과 아미노산 또는 핵산 레벨에서 적어도 60%, 보다 바람직하게는 80% 또는 85%, 보다 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어 99% 동일하다.
서열 동일성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어(예를 들면, Sequence Analysis Software Package of the Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wis. 53705, BLAST, BESTFIT, GAP, 또는 PILEUP/PRETTYBOX programs)를 이용해 측정된다. 이러한 소프트웨어는 다양한 치환, 결실 및/또는 다른 변형에 대한 상동성의 정도를 배치함으로써 동일하거나 유사한 서열을 맞춘다. 동일성의 정도를 결정하기 위한 예시적인 접근법에서, BLAST 프로그램이 매우 연관된 서열을 나타내는 e-3 및 e-100 사이의 가능성 점수로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "유사체"는 기준 폴리펩티드 또는 핵산 분자의 기능을 갖는 구조적으로 연관된 폴리펩티드 또는 핵산 분자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "리간드"는 수용체에 결합하는 분자를 나타낸다. 특히, 상기 리간드는 다른 세포 상의 수용체에 결합하여서 세포-대-세포 인식 및/또는 상호작용을 허용한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "질환"은 세포, 조직 또는 기관의 정상 기능에 손상을 주거나 간섭하는 임의의 증상 또는 질환을 나타낸다. 질환의 예는 신생물 또는 세포의 병원체 감염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "유효량"은 치료 효과를 갖기에 충분한 양을 나타낸다. 어떤 구현예에서, "유효량"은 신생물의 지속적인 증식, 성장 또는 전이(예컨대, 침입 또는 이동)를 억제, 개선 또는 저해하기에 충분한 양이다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "이종성 핵산 분자 또는 폴리펩티드"는 세포 또는 세포로부터 수득된 샘플 내에 정상적으로 존재하지 않는 핵산 분자(예컨대, cDNA, DNA 또는 RNA 분자) 또는 폴리펩티드를 나타낸다. 상기 핵산은 다른 유기체 유래일 수 있거나, 또는 예를 들면 세포 또는 샘플 내에 정상적으로 발현되지 않는 mRNA 분자일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "면역반응성 세포"는 면역 반응에서 기능을 하는 세포 또는 그의 전구체 또는 후손을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "조절하다"는 양성적 또는 음성적으로 변경하는 것을 나타낸다. 예시적인 조절은 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 75% 또는 약 100% 변화를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "증가하다"는 적어도 약 5% 양성적으로 변경하는 것을 나타내며, 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 75% 또는 약 100% 양성적으로 변경하는 것을 비제한적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "감소시키다"는 적어도 약 5% 음성적으로 변경하는 것을 나타내며, 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 30%, 약 50%, 약 75% 또는 약 100% 음성적으로 변경하는 것을 비제한적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "단리된 세포"는 세포와 자연적으로 동반되는 분자 및/또는 세포 성분들로부터 분리된 세포를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "단리된", "정제된" 또는 "생물학적으로 정제된"은 그 자연 상태에서 발견되는 것과 같은 정상적으로 동반되는 성분들이 다양한 정도로 없는 물질을 나타낸다. "단리된"은 원래의 공급원(source) 또는 주변으로부터 분리된 정도를 나타낸다. "정제된"은 단리보다 더 높은 분리 정도를 나타낸다. "정제된" 또는 "생물학적으로 정제된" 단백질은 다른 물질들이 충분히 제거되어서, 임의의 불순물이 상기 단백질의 생물학적 특성에 물질적으로 영향을 미치거나 다른 부정적 결과를 초래하지 않는다. 즉, 본 발명의 핵산 또는 펩티드는 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 때에는 세포 물질, 바이러스 물질 또는 배양 배지가, 화학적으로 합성될 때에는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없다면 정제된 것이다. 순도 및 동질성(homogeneity)은 전형적으로 분석적 화학 기술, 예를 들면, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용해 결정된다. 용어 "정제된"은 can denote that a 핵산 또는 단백질이 전기영동 겔 내에서 본질적으로 하나의 밴드만을 생성하는 것을 나타낼 수 있다. 변형, 예를 들면, 인산화 또는 글리코실화를 거칠 수 있는 단백질의 경우, 상이한 변형은 별도로 정제될 수 있는 상이한 단리된 단백질을 생성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "분비된"은 소포체, 골지체 및 세포막에서 일시적으로 융합되어 세포 밖으로 단백질을 방출하는 소포(vesicle)를 통한 분비 경로를 통해 세포로부터 방출된 폴리펩티드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "특이적으로 결합하는" 또는 "…에 특이적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 표적화하는"은 샘플, 예를 들면, 본 발명의 폴리펩티드를 자연적으로 포함하는 생물학적 샘플 내의 관심있는 생물학적 분자(예컨대, 폴리펩티드)를 인식하거나 결합하지만 다른 분자는 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는 폴리펩티드 또는 그의 절편을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료되는 개인 또는 세포의 질환 경로를 변경하기 위한 시도로서 임상적으로 개입하는 것을 나타내며, 예방이나 임상적 병리의 과정 동안에 수행될 수 있다. 치료의 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 방지, 징후의 경감, 질환의 임의의 직간접적 병리학적 결과의 축소, 전이의 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 차도 또는 개선된 예후를 제한없이 포함한다.
질환 또는 장애의 진행을 방지함으로써, 치료는 발병하거나 진단된 대상체 또는 장애를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 장애로 인한 악화를 방지할 수 있고, 또한 치료는 장애의 위험성이 있거나 장애를 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 장애의 개시 또는 장애의 징후를 방지할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "대상체"는 인간, 비-인간 영장류, 설취류 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 동물(예컨대, 포유류)(예컨대, 특정 치료의 수용자가 되거나 이로부터 세포가 수확되는 동물)을 나타낸다.
Ⅱ. G-단백질 커플화 수용체
G 단백질-커플화 수용체("GPR")는 또한 7개의 막통과 도메인 수용체, 7TM 수용체, 헵타나선형 수용체, 세르펜틴 수용체 및 G 단백질-연결 수용체로도 알려져 있으며, 세포 밖의 분자를 감지하고, 세포 내의 신호 전달 경로와 최종적으로 세포 반응을 활성화하는 수용체의 큰 단백질 패밀리를 구성한다. GPCR은 서열 상동성 및 기능적 유사성에 기반하여 6가지 클래스로 카테고리화될 수 있다: 클래스 A(로돕신-유사), 클래스 B(세크레틴 수용체 패밀리), 클래스 C(대사자극성(mMetabotropic) 글루타메이트/페로몬), 클래스 D(진균 짝짓기 페로몬 수용체), 클래스 E(사이클릭 AMP 수용체) 및 클래스 F(Frizzled/Smoothened). 어떤 구현예에서, 상기 GRP는 클래스 C GRP이다. 어떤 비제한적 구현예에서, 상기 클래스 C GRP는 G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D이다.
G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(GPRC5D)는 인간에서 알려진 리간드나 기능이 없는 희귀(orphan) 수용체이다. 이것은 레티노산-유도성 G-단백질-커플화 수용체의 패밀리의 멤버이다. 도 2에 나타낸 것과 같이, 이것은 다발성 골수종(MM) 세포에서 과발현되며, 임의의 다른 세포 타입, 양성물 또는 약성물에서는 발현되지 않거나 현저하게 낮은 레벨로 발현된다. 몇 개의 그룹이 상기 유전자가 정상 조직1 또는 다른 혈액암2 -4과 비교할 때 원발성 MM 세포의 유전자 발현 프로필링에 의해 매우 상이하게 발현되는 것으로 확인하였다. 더 높은 mRNA 발현은 더 나쁜 전체적인 생존과 연관되는 것으로 나타났다.1 MM을 갖는 환자 유래의 골수 흡입물의 표면 염색은 세포막 특이적 염색을 보여준다.4 본 발명자들의 지식 범위에서, 이것은 GPRC5D가 임의의 치료제에 의해 처음으로 표적화된 것이다. 추가적으로, 본 발명자들의 지식 범위에서, 이것은 임의의 G-단백질 커플화 수용체를 표적화하는 CAR이 처음으로 생성된 것이다.
어떤 비제한적 구현예에서, GPRC5D는 서열번호 97에 개시된 아미노산 서열을 갖는 인간 GPRC5D 또는 그의 절편이다.
서열번호 97은 아래에 제공된다:
Figure pct00007
인간 GPRC5D의 N-말단 영역은 서열번호 97의 아미노산 1-27을 갖는다. 상기 인간 GPRC5D의 세포외 루프 1(ECL1) 영역은 서열번호 97의 아미노산 85-93을 갖는다. 상기 인간 GPRC5D의 세포외 루프 2(ECL2) 영역은 서열번호 97의 아미노산 145-167을 갖는다. 상기 인간 GPRC5D의 세포외 루프 3(ECL3) 영역은 서열번호 97의 아미노산 226-239를 갖는다.
Ⅲ. 키메라 항원 수용체(CAR)
키메라 항원 수용체(CAR)는 면역 이펙터(effector) 세포로 관심있는 특이성을 이식 또는 부여한 조작된 수용체이다. CAR은 T 세포에 레트로바이러스 벡터에 의해 촉진되는 그 코딩 서열을 전달하여 모노클론 항체의 특이성을 이식하기 위해 사용될 수 있다.
3세대의 CAR이 있다. "1세대" CAR은 전형적으로 막통과 도메인에 융합되고 T 세포 수용체 사슬의 세포질/세포내 도메인에 융합된 세포외 항원 결합 도메인(예컨대, 단일-사슬 가변 절편(scFv))으로 이루어진다. "1세대" CAR은 전형적으로 내인성 TCR 유래 신호의 1차적 전달자인 CD3ξ-사슬 유래의 세포내 도메인을 갖는다. "1세대" CAR은 데노보(de novo) 항원 인식을 제공하고, HLA-매개성 항원 제공과 무관하게 단일 융합 분자 내의 CD3ζ 사슬 신호전달 도메인을 통해 CD4+ 및 CD8+ T 세포 모두의 활성화를 유발할 수 있다. "2세대" CAR은 CAR의 세포질 꼬리에 다양한 공-자극성 분자(예컨대, CD28, 4-1BB, ICOS, OX40) 유래의 세포내 도메인을 추가하여 T 세포에 추가적인 신호를 제공한다. "2세대" CAR은 공-자극(예컨대, CD28 또는 4-1BB) 및 활성화(CD3ζ) 모두를 제공하는 것들을 포함한다. 전임상 연구는 "2세대" CAR이 T 세포의 항-종양 활성을 개선할 수 있음을 나타내었다. 예를 들면, "2세대" CAR 변형된 T 세포의 강력한 효능이 만성 림프모구성 백혈병(CLL) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 갖는 환자에서 CD19 분자를 표적화하는 임상 시험에서 확인되었다. "3세대" CAR은 복수의 공-자극(예컨대, CD28 및 4-1BB) 및 활성화(CD3ζ)를 제공하는 것들을 포함한다.
본 개시된 주제에 따르면, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 G-단백질 커플화 수용체에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 G-단백질 커플화 수용체는 GPRC5D이다. 특정 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 scFv이다. 특정 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 선택적으로 가교결합되는 Fab이다. 특정 비제한적 구현예에서, 상기 세포외 결합 도메인은 F(ab)2이다. 특정 비제한적 구현예에서, 임의의 전술한 분자는 이종성 서열을 갖는 융합 단백질 내에 포함되어 상기 세포외 항원-결합 도메인을 형성할 수 있다.
어떤 비제한적 구현예에서, 본 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 대해 높은 결합 특이성뿐만 아니라 높은 결합 친화도를 갖는다. 예를 들면, 이러한 구현예에서, 상기 CAR의 세포외 항원-결합 도메인(예를 들면, scFv 또는 그의 유사체 내에 구현됨)은 GPRC5D에 약 3×10-6 M 이하의 해리 상수(KD)로 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 1×10-6 M 이하, 약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 또는 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 또는 약 1×10-11 M 이하이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 1×10-8 M 이하이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 1×10-11 M 내지 약 1×10-10 M, 약 1×10-10 M 내지 약 1×10-9 M, 약 1×10-9 M 내지 약 1×10-8 M, 약 1×10-8 M 내지 약 1×10-7 M, 또는 약 1×10-7 M 내지 약 1×10-6 M, 또는 약 1×10-6 M 내지 약 3×10-6 M과 같이 약 1×10-11 M 내지 약 3×10-6 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 1×10-9 M 내지 약 1×10-8 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 1×10-9 M 내지 약 1.5×10-9 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 1.2×10-9 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 4×10-9 M 내지 약 5×10-9 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 5×10-9 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 4.8×10-9 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 8×10-9 M 내지 약 9×10-9 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 8×10-9 M이다. 어떤 구현예에서, 상기 KD는 약 8.1×10-9 M이다.
G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 대한 본 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인(예를 들면, scFv 또는 그의 유사체 내에 구현됨)의 결합은, 예를 들면, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역분석(RIA), FACS 분석, 바이오분석(예컨대, 성장 억제) 또는 웨스턴 블롯 분석에 의해 확인될 수 있다. 각각의 이들 분석은 일반적으로 관심있는 복합체에 특이적인 표지된 시약(예컨대, 항체 또는 scFv)을 도입함으로써 특정 관심있는 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다. 예를 들면, 상기 scFv는 방사성 표지되고 방사면역분석(RIA)에서 사용될 수 있다(예를 들면, 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 [Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986] 참조). 상기 방사성 동위원소는 γ 카운터 또는 섬광(scintillation) 카운터를 이용하는 수단 또는 오토래디오그래피(autoradiography)에 의해 검출될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 GPRC5D-표적화 세포외 항원-결합 도메인은 형광 마커로 표지된다. 형광 마커의 비제한적 예는 녹색 형광 단백질(GFP), 청색 형광 단백질(예컨대, EBFP, EBFP2, Azurite 및 mKalama1), 시안색 형광 단백질(예컨대, ECFP, Cerulean 및 CyPet) 및 황색 형광 단백질(예컨대, YFP, Citrine, Venus 및 YPet)을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 GPRC5D-표적화 인간 scFv는 GFP로 표지된다.
어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 단일-사슬 가변 절편(scFv)을 포함한다. 한 특정 구현예에서, 본 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 인간 GPRC5D에 특이적으로 결합하는 인간 scFv를 포함한다. 다른 특정 구현예에서, 본 개시된 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 인간 GPRC5D에 특이적으로 결합하는 쥐과 scFv를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 scFv는 GPRC5D를 발현하는 세포(예컨대, 3T3 세포)를 이용한 scFv 파지 라이브러리에 의해 확인된다.
CAR의 세포외 항원-결합 도메인
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89 및 93로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 상기 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89 및 93의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열은 각각 서열번호 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91 및 95이다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90 및 94로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 상기 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90 및 94의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열은 각각 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92 및 96이다. 상기 서열번호 1-96의 서열은 다음의 표 1 내지 표 23에 개시되어 있다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 본 명세서에 기재되고 표 1 내지 표 24에 개시된 것과 같은 아미노산 서열에 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들면, 한정은 아니지만, 상기 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 (a) 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 개시된 주제는 표 1 내지 표 24로 본 명세서에 개시된 것과 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 CDR, 예컨대, CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)을 추가로 제공한다. 상기 CDR 영역은 Kabat 시스템(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)을 이용해 기술된다. 본 개시된 주제는 본 명세서에 개시된 항체 서열의 보존적 변형을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)을 추가로 제공한다. 예를 들면, 한정은 아니지만, 본 개시된 주제의 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 하나 이상의 상기 CDR 서열은 본 명세서에 개시된 특정 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 포함하고, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 원하는 기능적 특성을 유지한다.
어떤 구현예에서, 본 개시된 주제는 중쇄 가변 영역을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)을 제공하고, 상기 중쇄 가변 영역은 (a) 서열번호 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376, 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR1; (b) 서열번호 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 및 389로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR2; 및 (c) 서열번호 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR3을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 (a) 서열번호 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 및 391로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR1; (b) 서열번호 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 및 392로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR2; 및 (c) 서열번호 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 및 393으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 CDR3을 포함한다.
본 개시된 주제는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)을 제공하며, (a) 상기 중쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; 및 (b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR3은 서열번호 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 및 393으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하며; 상기 세포외 항원-결합 도메인은 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 인간 GPRC5D 폴리펩티드)에 특이적으로 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 중쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 및 389로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; 및 (b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR2는 서열번호 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 및 392로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하며; 상기 세포외 항원-결합 도메인은 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 인간 GPRC5D 폴리펩티드)에 특이적으로 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 중쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하고; 및 (b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR1은 서열번호 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 및 391로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하며; 상기 세포외 항원-결합 도메인은 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 인간 GPRC5D 폴리펩티드)에 특이적으로 결합한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-153 scFv("ET150-3 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 1에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장(full length) 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 1에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 1에 개시된 서열을 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 2에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 2에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 1에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 2에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 125에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 126에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 128에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 129에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 1에 나타낸 것과 같은 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 125에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 126에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 128에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 129에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 125에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 126에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 128에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 129에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTSYY [서열번호 124] GYTFTSYY [서열번호 125] ARGMYRSLLFYDP [서열번호 126]
VL RSNVGNYY [서열번호 127] DNN [서열번호 128] GTWDGSLSAHV [서열번호 129]
전체 VH QVQLVQSGSELKKPGASVRVSCTASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGVINPNAGSTRYAQKFQGRVTMSTDTSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARGMYRSLLFYDPWGQGTLVTVSS [서열번호 1]
DNA Caggtgcagctggtgcagtctgggtctgagttgaagaagcctggggcctcagtcagagtctcctgcacggcttctggatacaccttcaccagttactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagtaatcaaccctaatgctggcagcacaagatacgcacagaaattccagggcagagtcaccatgagcactgacacgtccacgagcacagcctacatggacctgagcagtctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcggtatgtaccgttctctgctgttctacgatccgtggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 3]
전체 VL QSVLTQPPSVSAAPGQKVTIPCSGSRSNVGNYYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYFCGTWDGSLSAHVFGTGTKVTVLG [서열번호 2]
DNA Cagtctgtgttgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccaggacagaaggtcaccatcccctgctctggaagccgttccaacgttgggaattattatgtgtcctggtaccagcaactcccaggaacagcccccaaactcctcatttatgacaataataagcgaccctcagggattcctgaccgattctctggctccaagtctggcacgtcagccaccctgggcatcaccggactccagactggggacgaggccgattatttctgcggaacatgggatggcagcctgagtgcccatgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt [서열번호 4]
scFv QSVLTQPPSVSAAPGQKVTIPCSGSRSNVGNYYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYFCGTWDGSLSAHVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGSELKKPGASVRVSCTASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGVINPNAGSTRYAQKFQGRVTMSTDTSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARGMYRSLLFYDPWGQGTLVTVSS [서열번호 100]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-166 scFv("ET150-16 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 5에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 6에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 인간 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 개시된 것과 같은 서열번호 5에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 나타낸 것과 같은 서열번호 5에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 나타낸 것과 같은 서열번호 6에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 나타낸 것과 같은 서열번호 6에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 나타낸 것과 같은 서열번호 5에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 6에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 나타낸 것과 같은 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 나타낸 것과 같은 서열번호 133에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 134에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 135에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 2에 나타낸 것과 같은 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 133에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 134에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 135에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 133에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 134에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 135에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFSNYA [서열번호 130] ISGSGNT [서열번호 131] ARGSVRYTDI [서열번호 132]
VL SGAIAGAY [서열번호 133] DDN [서열번호 134] QSYDYDSSNVL [서열번호 135]
전체 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSVRYTDIWGQGTLVTVSS [서열번호 5]
DNA Gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagcaactatgccatgagttgggtccgccaggctccagggaagggactggagtgggtctcagctattagtggtagtggtaacacatactacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgcgcggttctgttcgttacactgatatctggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 7]
전체 VL NFMLTQPHSVSESPGKTVSISCTRTSGAIAGAYVQWFQQRPGSAPTTVIYDDNKRPSGVPDRFSGSIDKSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDYDSSNVLFGGGTKLTVLG [서열번호 6]
DNA Aattttatgctgactcagccccactcagtgtcggagtctccggggaagacggtaagcatctcctgcacccgcaccagtggcgccattgccggcgcctatgtgcagtggttccagcagcgcccgggcagtgcccccaccactgtgatctatgacgataacaaaagaccctctggggtccctgatcggttctctgggtccatcgacaagtcctccaactctgcctccctcaccatctctggactgaagactgaggacgaggctgactattattgtcagtcttatgattatgatagcagcaatgtgctattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 8]
scFv NFMLTQPHSVSESPGKTVSISCTRTSGAIAGAYVQWFQQRPGSAPTTVIYDDNKRPSGVPDRFSGSIDKSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDYDSSNVLFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSVRYTDIWGQGTLVTVSS [서열번호 101]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-170 scFv("ET150-20 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 9에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 10에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 9에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 9에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 10에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 10에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 9에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 10에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 137에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 138에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 141에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 3에 나타낸 것과 같은 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 137에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 138에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 141에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 137에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 138에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 141에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFNNYW [서열번호 136] IKQDGSEK [서열번호 137] ARSMSTAV [서열번호 138]
VL QSISSY [서열번호 139] AAS [서열번호 140] QQSYSVPYT [서열번호 141]
전체 VH EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFNNYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYADSVRGRFTISRDNAKNSLSLQLNNLRAEDTAVYYCARSMSTAWGYDEWGQGTLVTVSS [서열번호 9]
DNA Gaggtgcagctggtgcagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaacctctggattcacctttaataactattggatgagttgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtggccaacataaagcaagatggaagtgagaaatactacgcggactctgtgaggggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaactcactgtctctgcaattgaacaacctgagagccgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgctctatgtctactgcttggggttacgatgaatggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 11]
전체 VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPADFATYYCQQSYSVPYTFGQGTKLEIKR [서열번호 10]
DNA Gacatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtcggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagagcattagcagctatttaaattggtatcaacagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgcagattttgcaacttactactgtcaacagagttacagtgtcccgtacacttttggccaggggaccaagctggagatcaaacgt [서열번호 12]
scFv DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPADFATYYCQQSYSVPYTFGQGTKLEIKRSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFNNYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYADSVRGRFTISRDNAKNSLSLQLNNLRAEDTAVYYCARSMSTAWGYDEWGQGTLVTVSS [서열번호 102]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-171 scFv("ET150-21 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 13에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 14에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 13에 개시된 서열을 갖는 아미노산과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 13에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 14에 개시된 서열을 갖는 아미노산과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 14에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 13에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 14에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 142에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 145에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 146에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 4에 나타낸 것과 같은 서열번호 142에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 145에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 146에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 142에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 145에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 146에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTSYY [서열번호 142] INPSGGST [서열번호 143] ARGSSRWGGWTGDY [서열번호 144]
VL SSDVGGYNF [서열번호 145] DVS [서열번호 146] SSYTSTRTVIFAGGTKVTVL [서열번호 147]
전체 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSSRWGGWTGDYWGQGTLVTVSS [서열번호 13]
DNA Caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagcacaaggtacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtcaacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcggttcttctcgctggggtggttggactggtgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 15]
전체 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKVMIYDVSKRPSGISNRFSGSKSGNTASLTISGLQVEDEAEYYCSSYTSTRTVIFAGGTKVTVLG [서열번호 14]
DNA Caatctgccctgactcagcctgcctccgtgtctgggtctcctggacagtcgatcaccatctcctgcactggaaccagcagtgacgttggtggttataactttgtctcctggtaccaacagcacccaggcaaagcccccaaagtcatgatttatgatgtcagtaagcggccctcagggatttctaatcgcttctctggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccatctctgggctccaggttgaggacgaggctgaatattactgcagctcatatacaagcactagaactgtgatattcgccggagggaccaaggtcaccgtcctaggt [서열번호 16]
scFv QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKVMIYDVSKRPSGISNRFSGSKSGNTASLTISGLQVEDEAEYYCSSYTSTRTVIFAGGTKVTVLG SRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSSRWGGWTGDYWGQGTLVTVSS [서열번호 103]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-175 scFv("ET150-25 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-171 scFv("ET150-21 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 17에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 18에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 나타낸 것과 같은 서열번호 17에 개시된 서열을 갖는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 나타낸 것과 같은 서열번호 17에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 나타낸 것과 같은 서열번호 18에 개시된 서열을 갖는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 나타낸 것과 같은 서열번호 18에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 나타낸 것과 같은 서열번호 17에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 나타낸 것과 같은 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 149에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 150에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 나타낸 것과 같은 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 153에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 5에 개시된 것과 같은 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 149에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 150에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 153에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 149에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 150에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 153에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GSTFSSYA [서열번호 148] ISGRGRST [서열번호 149] ARYYKSKDH [서열번호 150]
VL RSNIGTNY [서열번호 151] RNH [서열번호 152] AAWDDNLSGVV [서열번호 153]
전체 VH EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGRGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYKSSKDHWGQGTLVTVSS [서열번호 17]
DNA Gaggtgcagctggtggagactgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggatccacctttagcagctatgccatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattagtggtcgtggtcgtagcacatactacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgcgctactacaaatcttctaaagatcattggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 19]
전체 VL QSVLTQPPSLSGAPGQRVTISCSGSRSNIGTNYVSWXQQLPGTAPKLLIYRNHQWPSGVPDRFTGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDNLSGVVFGGGTKLTVLG [서열번호 18]
DNA Cagtctgtgttgacgcagccgccctcactgtctggggccccagggcagagggtcaccatctcttgttccggaagcaggtccaacatcggaactaattatgtatcctggnaccagcaactcccaggaacggcccccaaactcctcatctataggaatcatcagtggccctcaggggtccctgaccgattcactggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggatgaggctgattactactgtgcagcatgggatgacaatttgagtggtgtggtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 20]
scFv QSVLTQPPSLSGAPGQRVTISCSGSRSNIGTNYVSWXQQLPGTAPKLLIYRNHQWPSGVPDRFTGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDNLSGVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGRGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYKSSKDHWGQGTLVTVSS [서열번호 104]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-154 scFv("ET150-4 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 21에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 22에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 21에 개시된 서열을 갖는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 21에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 22에 개시된 서열을 갖는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 22에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 21에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 22에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 154에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 157에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 158에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 6에 나타낸 것과 같은 서열번호 154에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 157에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 158에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 154에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 157에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 158에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH AYTFTDYY [서열번호 154] INPKSGRT [서열번호 155] ARVYGYSRWSGFDL [서열번호 156]
VL SSNIGSNY [서열번호 157] RNN [서열번호 158] AAWDDSLSGYV [서열번호 159]
전체 VH QVQLVQSGAEVQRPGASVRVSCKAIAYTFTDYYIHWVRQAPGQGPEWMGWINPKSGRTQYAPKFQDRVTLARETPISTASMELRGLTSDDTAVYYCARVYGYSRWSGFDLWGQGTLVTVSS [서열번호 21]
DNA Caggtccagctggtgcagtctggggctgaggtgcagaggcctggggcctcagtgagggtctcctgcaaggctattgcgtacaccttcaccgactactatatccactgggtgcgacaggcccctggacaagggcctgagtggatggggtggatcaaccctaaaagtggtcgcacacagtatgcaccgaagtttcaagacagggtcaccctggccagggagacgcccatcagcacagcctccatggagctgcgcggactgacatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgcgcgtttacggttactctcgttggtctggtttcgatctgtggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 23]
전체 VL QAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGYVFGTGTKVTVLG [서열번호 22]
DNA Caggctgtgctgactcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcttgttctggaagcagctccaacatcggaagtaattatgtatactggtaccagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctataggaataatcagcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcagcatgggatgacagcctgagtggttatgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt [서열번호 24]
scFv QAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVQRPGASVRVSCKAIAYTFTDYYIHWVRQAPGQGPEWMGWINPKSGRTQYAPKFQDRVTLARETPISTASMELRGLTSDDTAVYYCARVYGYSRWSGFDLWGQGTLVTVSS [서열번호 105]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-156 scFv("ET150-6 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 25에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 25에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 25에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 26에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 26에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 25에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 26에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 161에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 162에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 165에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 7에 나타낸 것과 같은 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 161에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 162에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 165에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 161에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 162에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 165에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTTYY [서열번호 160] INPNGGGT [서열번호 161] ARGHKVYKSHPTGGYDR [서열번호 162]
VL SRDVGGYNY [서열번호 163] EVS [서열번호 164] SSYTSSSTLD [서열번호 165]
전체 VH QVQLVQSGAEVKQPGASVKVSCQASGYTFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPNGGGTFYAQKFQDRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSDDTAVYYCARGHKVYKSHPTGGYDRWGQGTLVTVSS [서열번호 25]
DNA Caggtgcagctggtgcaatctggggctgaggtgaagcagcctggggcctcagtgaaggtttcctgccaggcatctggatacaccttcaccacttattatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctaatggtggtggcacattctacgcacagaagttccaggacagagtcaccatgaccagggacacgtccacgggcacagtctacatggaactgagcagcctgagatctgacgacactgccgtgtattactgtgcgcgcggtcataaagtttacaaatctcatccgactggtggttacgatcgttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 27]
전체 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSRDVGGYNYVSWYQQYPGKAPKLMIYEVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLDFGTGTKVTVLG [서열번호 26]
DNA Caatctgccctgactcagcctgcctccgtgtctgggtctcctggacagtcgatcaccatctcctgcactggaaccagccgtgacgttggtggttataactatgtctcctggtaccaacagtacccaggcaaagcccccaaactcatgatttatgaggtcagtaagcggccctcaggggtttctaatcgcttctctggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccatctctgggctccaggctgaggacgaggctgattattactgcagctcatataccagtagcagcactttagacttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt [서열번호 28]
scFv QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSRDVGGYNYVSWYQQYPGKAPKLMIYEVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLDFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKQPGASVKVSCQASGYTFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPNGGGTFYAQKFQDRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSDDTAVYYCARGHKVYKSHPTGGYDRWGQGTLVTVSS [서열번호 106]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-157 scFv("ET150-7 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 29에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 30에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 29에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 29에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 30에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 30에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 29에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 30에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 166에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 169에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 170에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 8에 나타낸 것과 같은 서열번호 166에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 169에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 170에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 166에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 169에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 170에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GGTFSSYA [서열번호 166] IIPIFGTA [서열번호 167] ARSHVAWSLLDY [서열번호 168]
VL SSNIGSNY [서열번호 169] RNN [서열번호 170] AAWDDSLSGVV [서열번호 171]
전체 VH EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTAKYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHVAWSLLDYWGQGTLVTVSS [서열번호 29]
DNA Gaggtccagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagggattatccctatctttggtacagcaaaatatgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacgaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgctctcatgttgcttggtctctgctggattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 31]
전체 VL SYELTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGVVFGGGTKLTVLG [서열번호 30]
DNA Tcctatgagctgactcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcttgttctggaagcagctccaacatcggaagtaattatgtatcctggtaccagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctataggaataatcagcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcagcatgggatgacagcctgagtggtgtggtattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 32]
scFv SYELTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTAKYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHVAWSLLDYWGQGTLVTVSS [서열번호 107]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-159 scFv("ET150-9 scFv"로도 불림)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 33에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 34에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 33에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 33에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 34에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 사열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 34에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 33에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 34에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 173에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 174에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 177에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 9에 나타낸 것과 같은 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 173에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 174에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 177에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 173에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 174에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 177에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GGTFSSYA [서열번호 172] MNPNSGNT [서열번호 173] ARYQSYKGSQSDS [서열번호 174]
VL SSNIGSNY[서열번호 175] RNN [서열번호 176] AAWDDSLSGWV [서열번호 177]
전체 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYQSYKGSQSDSWGQGTLVTVSS [서열번호 33]
DNA Caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggatgaaccctaacagtggtaacacaggctatgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccaggaacacctccataagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgctaccagtcttacaaaggttctcagtctgattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 35]
전체 VL QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLG [서열번호 34]
DNA Cagtctgtgttgacgcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcttgttctggaagcagctccaacatcggaagtaattatgtatactggtaccagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctataggaataatcagcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcagcatgggatgacagcctgagtggttgggtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 36]
scFv QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYQSYKGSQSDSWGQGTLVTVSS [서열번호 108]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-160 scFv("ET150-10 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 37에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 38에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 10으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 37에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 37에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 38에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 38에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 37에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 38에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 178에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 181에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 182에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 10에 나타낸 것과 같은 서열번호 178에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 181에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 182에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 178에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 181에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 182에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTSYY[서열번호 178] INPSGGST [서열번호 179] ARGGSKKWSGEKWRRENFDY [서열번호 180]
VL SSDVGGYNY [서열번호 181] DVS [서열번호 182] SSYTRSSTEV [서열번호 183]
전체 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSKKWSGEKWRRENFDYWGQGTLVTVSS [서열번호 37]
DNA Gaggtccagctggtacagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagcacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcggtggttctaaaaaatggtctggtgaaaaatggcgtcgtgaaaacttcgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 39]
전체 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTRSSTEVFGGGTKLTVLG [서열번호 38]
DNA Caatctgccctgactcagcctgcctccgtgtctgggtctcctggacagtcgatcaccatctcctgcactggaaccagcagtgacgttggtggttataactatgtctcctggtaccaacagcacccaggcaaagcccccaaactcatgatttatgatgtcagtaagcggccctcaggggtttctaatcgcttctctggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccatctctgggctccaggctgaggacgaggctgattattactgcagctcatatacaagaagcagcactgaggtattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 40]
scFv QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTRSSTEVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSKKWSGEKWRRENFDYWGQGTLVTVSS [서열번호 109]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 110의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-161 scFv("ET150-11 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 41에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 42에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 41에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 41에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 42에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 42에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 41에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 42에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 185에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 186에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 189에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 11에 나타낸 것과 같은 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 185에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 186에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 189에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 185에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 186에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 189에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH EYTFTRHI [서열번호 184] INPGNGNT [서열번호 185] ARLPDQ [서열번호 186]
VL SSNIGSNT [서열번호 187] RNN [서열번호 188] AAWDDSLSGL [서열번호 189]
전체 VH QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASEYTFTRHILHWVRQAPGQSLEWMGWINPGNGNTKYSQKFQVRVTFTRDTSASTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLPDQWGQGTLVTVSS [서열번호 41]
DNA Cagatgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcttctgaatacaccttcactaggcatattctacattgggtgcgccaggctcccggacaaagccttgagtggatgggatggatcaacccaggcaatggtaatacaaaatattcacagaagttccaggtcagagtcacctttaccagggacacatccgcgagcacagtctatatggagctgagcagcctgagatctgaagacacggccgtgtattactgtgcgcgcctgccggatcagtggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 43]
전체 VL SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGLFGTGTKVTVLG [서열번호 42]
DNA Tcctatgtgctgactcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcttgttctggaagcagctccaacatcggaagtaatactgtaaactggtaccagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctataggaataatcagcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcagcatgggatgacagcctgagtggtctcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt [서열번호 44]
scFv SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGLFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASEYTFTRHILHWVRQAPGQSLEWMGWINPGNGNTKYSQKFQVRVTFTRDTSASTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLPDQWGQGTLVTVSS [서열번호 110]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-162 scFv("ET150-12 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 45에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 46에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12에 나타낸 것과 같은 서열번호 45에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12에 나타낸 것과 같은 서열번호 45에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12에 나타낸 것과 같은 서열번호 46에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 사열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12에 나타낸 것과 같은 서열번호 46에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12에 나타낸 것과 같은 서열번호 45에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 46에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12에 나타낸 것과 같은 서열번호 190에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 193에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 194에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 12에 나타낸 것과 같은 서열번호 190에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 193에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 194에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 190에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 193에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 194에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFGDYG [서열번호 190] INWNGGST [서열번호 191] ARSKQDY [서열번호 192]
VL SRDAGGYNY [서열번호 193] EVT [서열번호 194] SSYGGSNNFRV [서열번호 195]
전체 VH EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFGDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSKQDYWGQGTLVTVSS [서열번호 45]
DNA Gaggtgcagctggtggagtctgggggaggtgtggtacggcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttggtgattatggcatgagctgggtccgccaagctccagggaaggggctggagtgggtctctggtattaattggaatggtggtagcacaggttatgcagactctgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaactccctgtatctgcaaatgaacagtctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgcgctctaaacaggattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 47]
전체 VL QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSRDAGGYNYFSWYQQHPGKAPKLLIYEVTKRPSGVPDRFSGSKSGKTASLTVSGLQADDEAVYYCSSYGGSNNFRVFGGGTKLTVLG [서열번호 46]
DNA Cagtctgccctgactcagcctccctccgcgtccgggtctcctggacagtcagtcaccatctcctgcactggaaccagcagggacgctggtggttataattatttctcctggtaccaacaacacccaggcaaagcccccaaactcctgatttatgaggtcactaagcggccctcaggggtccctgatcgcttctctggctccaagtctggcaagacggcctccctgaccgtctctgggctccaggctgacgatgaggctgtatattactgcagctcatatggaggcagcaacaactttcgggtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 48]
scFv QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSRDAGGYNYFSWYQQHPGKAPKLLIYEVTKRPSGVPDRFSGSKSGKTASLTVSGLQADDEAVYYCSSYGGSNNFRVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFGDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSKQDYWGQGTLVTVSS [서열번호 111]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-163 scFv("ET150-13 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 49에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 50에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 49에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 49에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 50에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 50에 개시된 성려을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 49에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 50에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 197에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 198에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 201에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 13에 나타낸 것과 같은 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 197에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 198에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 201에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 197에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 198에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH, 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 201에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFSFSGTA[서열번호 196] ISSTGRST [서열번호 197] ARVSFDY [서열번호 198]
VL SSNIGAGYD [서열번호 199] GNS [서열번호 200] QSYDSSLSGSYV [서열번호 201]
전체 VH EVQLVETGGNLVQPGASLRLSCAASGFSFSGTAMHWVRQAPGKGLEWVSTISSTGRSTYYRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRGEDTAVYYCARVSFDYWGQGTLVTVSS [서열번호 49]
DNA Gaggtgcagctggtggagactgggggaaacttggtacagccgggggcgtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcagctttagtggcactgccatgcactgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatgggtctcgactattagtagtactgggcgtagcacatactacagagactccgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagaggcgaggacacggccgtatattactgtgcgcgcgtttctttcgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 51]
전체 VL QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGSYVFGTGTKLTVLG [서열번호 50]
DNA Cagtctgtcgtgacgcagccgccctcagtgtctggggccccagggcagagggtcaccatctcctgcactgggagcagctccaacatcggggcaggttatgatgtacactggtaccagcagcttccaggaacagcccccaaactcctcatctatggtaacagcaatcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcactgggctccaggctgaggatgaggctgattattactgccagtcctatgacagcagcctgagtggctcctacgtcttcggaactgggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 52]
scFv QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGSYVFGTGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVETGGNLVQPGASLRLSCAASGFSFSGTAMHWVRQAPGKGLEWVSTISSTGRSTYYRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRGEDTAVYYCARVSFDYWGQGTLVTVSS [서열번호 112]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-151 scFv("ET150-1 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14에 나타낸 것과 같은 서열번호 53에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14에 나타낸 것과 같은 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14에 나타낸 것과 같은 서열번호 54에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14에 나타낸 것과 같은 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14에 나타낸 것과 같은 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14에 나타낸 것과 같은 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 14에 나타낸 것과 같은 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFSSYA [서열번호 202] ISGRGRST [서열번호 203] ARYYHAGAFDL [서열번호 204]
VL SSDVGGYNY [서열번호 205] DVS [서열번호 206] SSYTSSSTLV [서열번호 207]
전체 VH EVQLVESGGAFVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMTWVRQAPGKGLEWVSTISGRGRSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYHAGAFDLWGQGTLVTVSS [서열번호 53]
DNA Gaggtgcagctggtggagtctgggggagcctttgtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagcagctatgccatgacctgggtccgccaggctccagggaagggcctggaatgggtctcgactattagtggtcgtggtcgtagcacattctacgcagactccgtgaagggccggtttaccatctccagagacaattccaagaacacgctatatctgcaaatgaacagtctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgcgctactaccatgctggtgctttcgatctgtggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 55]
전체 VL QSVVTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGGGTKLTVLG [서열번호 54]
DNA Cagtctgtcgtgacgcagcctgcctccgtgtctgggtctcctggacagtcgatcaccatctcctgcactggaaccagcagtgacgttggtggttataactatgtctcctggtaccaacagcacccaggcaaagcccccaaactcatgatttatgatgtcagtaagcggccctcaggggtttctaatcgcttctctggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccatctctgggctccaggctgaggacgaggctgattattactgcagctcatatacaagcagcagcactttggtattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 56]
scFv QSVVTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGGAFVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMTWVRQAPGKGLEWVSTISGRGRSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYYHAGAFDLWGQGTLVTVSS [서열번호 113]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-152 scFv("ET150-2 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 57에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 58에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15에 나타낸 것과 같은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFNRYA [서열번호 208] ISAYNGNS [서열번호 209] ARMAYDS [서열번호 210]
VL SNDVGAYKY [서열번호 211] DVF [서열번호 212] FSLTSSNTYV [서열번호 213]
전체 VH QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNRYAITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNSHYAQKLQGRVTMTTDTSTGTAYMELRRLRSDDTAVYYCARMAYDSWGQGTLVTVSS [서열번호 57]
DNA Cagatgcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggttacacctttaacagatatgctatcacctgggtgcgacaggcccctggacaaggccttgagtggatgggatggatcagcgcttacaatggtaattcacactatgcacagaagctccagggcagagtcaccatgaccacagacacatccacgggcacagcctatatggagctgaggaggctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgcgcatggcttacgattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 59]
전체 VL QSVLTQPASVSGSPGQSLTISCTGTSNDVGAYKYVSWYQQYPGKAPKLILYDVFKRPSGVSNRFSGSKSDNTASLTISGLQAEDEADYYCFSLTSSNTYVFGTGTKVTVLG [서열번호 58]
DNA Cagtctgtgttgacgcagcctgcctccgtgtctgggtctcctggacagtcgctcaccatctcctgcactggaaccagcaatgacgttggtgcttataagtatgtctcctggtatcaacagtacccaggcaaagcccccaaactcatactttatgatgtctttaagcggccctcaggggtctctaatcgcttctctggctccaagtctgacaacacggcctccctgaccatctctgggctccaggctgaggacgaggctgattattactgcttctcacttacaagcagtaacacttatgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt [서열번호 60]
scFv QSVLTQPASVSGSPGQSLTISCTGTSNDVGAYKYVSWYQQYPGKAPKLILYDVFKRPSGVSNRFSGSKSDNTASLTISGLQAEDEADYYCFSLTSSNTYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNRYAITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNSHYAQKLQGRVTMTTDTSTGTAYMELRRLRSDDTAVYYCARMAYDSWGQGTLVTVSS [서열번호 114]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-155 scFv("ET150-5 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFV이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16에 나타낸 것과 같은 서열번호 61에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16에 나타낸 것과 같은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16에 나타낸 것과 같은 서열번호 62에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16에 나타낸 것과 같은 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16에 나타낸 것과 같은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16에 나타낸 것과 같은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16에 나타낸 것과 같은 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFSDYY [서열번호 214] ISSSGSTI [서열번호 215] ARGYGKAYDQ [서열번호 216]
VL RSNVGGNY [서열번호 217] RSN [서열번호 218] ATWDDSLSGFV [서열번호 219]
전체 VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGKAYDQWGQGTLVTVSS [서열번호 61]
DNA Gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtcaagcctggagggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtgactactacatgagctggatccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtttcatacattagtagtagtggtagtaccatatactacgcagactctgtgaagggccgattcaccatctccagggacaacgccaagaactcactgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgcgcggttacggtaaagcttacgatcagtggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 63]
전체 VL QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNVGGNYVFWYQQVPGATPKLLIYRSNQRPSGVPDRFAGSKSGSSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLSGFVFGTGTKVTVLG [서열번호 62]
DNA Cagtctgtgttgactcagccaccctcagcgtctgggacccccggacagagggtcaccatctcttgttctggaagcaggtccaacgtaggaggtaattatgtattttggtaccagcaagtccccggagcgacccccaaactcctcatctataggagtaatcagcggccctcgggggtccctgaccgattcgctggctccaagtctggctcctcagcctccctggccatcagtggactccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcaacatgggatgacagcctgagtggttttgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt [서열번호 64]
scFv QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNVGGNYVFWYQQVPGATPKLLIYRSNQRPSGVPDRFAGSKSGSSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLSGFVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGKAYDQWGQGTLVTVSS [서열번호 115]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-158 scFv("ET150-8 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 65에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 66에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFRSHS [서열번호 220] ISSDSTYT [서열번호 221] ARSGGQWKYYDY [서열번호 222]
VL SLRSYY [서열번호 223] GKN [서열번호 224] NSRDSSGNPPVV [서열번호 225]
전체 VH QVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFRSHSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSDSTYTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGGQWKYYDYWGQGTLVTVSS [서열번호 65]
DNA Caggtgcagctggtggagtctgggggaggcctggtccaccctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagaagccatagcatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcatccattagtagtgatagtacttacacatactacgcagactcagtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaactcactgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgcgctctggtggtcagtggaaatactacgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 67]
전체 VL SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNPPVVFGGGTKLTVLG [서열번호 66]
DNA Tcttctgagctgactcaggaccctgctgtgtctgtggccttgggacagacagtcaggatcacatgccaaggagacagcctcagaagctattatgcaagctggtaccagcagaagccaggacaggcccctgtacttgtcatctatggtaaaaacaaccggccctcagggatcccagaccgattctctggctccagctcaggaaacacagcttccttgaccatcactggggctcaggcggaagatgaggctgactattactgtaactcccgggacagcagtggtaacccccctgtggtattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 68]
scFv SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNPPVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGFTFRSHSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSDSTYTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGGQWKYYDYWGQGTLVTVSS [서열번호 116]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-168 scFv("ET150-18 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 69에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 70에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18에 나타낸 것과 같은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFSNYA [서열번호 226] INGRGSST [서열번호 227] ARYISRGLGDS [서열번호 228]
VL NSNIERNY[서열번호 229] DND [서열번호 230] GTWDSSLRGWV [서열번호 231]
전체 VH EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMNWVRQAPGKGLEWVSTINGRGSSTIYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYYCARYISRGLGDSWGQGTLVTV [서열번호 69]
DNA Gaggtgcagctggtggagtccgggggaggcttgatacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagcaactatgccatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcaactattaatggtcgtggtagtagtacaatctacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacagccacgtattactgtgcgcgctacatctctcgtggtctgggtgattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 71]
전체 VL QSVVTQPPSMSAAPGQQVTISCSGGNSNIERNYVSWYLQLPGTAPKLVIFDNDRRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLRGWVFGGGTKLTVLG [서열번호 70]
DNA Cagtctgtcgtgacgcagccgccctcaatgtctgcggccccaggacagcaagtcaccatctcctgctctggaggcaactccaacattgagagaaattatgtatcctggtacctccagctccctggaacagcccccaaactcgtcatttttgacaatgataggcgaccctcagggattcctgaccgattctctggctccaagtctggcacgtcagccaccctgggcatcaccggactccagactggggacgaggccgattattactgcggaacatgggatagcagcctgagaggttgggtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 72]
scFv QSVVTQPPSMSAAPGQQVTISCSGGNSNIERNYVSWYLQLPGTAPKLVIFDNDRRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLRGWVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMNWVRQAPGKGLEWVSTINGRGSSTIYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYYCARYISRGLGDSWGQGTLVTV [서열번호 117]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-164 scFv("ET150-14 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 73에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 74에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 73에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 73에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 74에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 74에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 73에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH c 및 서열번호 74에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 233에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 234에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 237에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 19에 나타낸 것과 같은 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 233에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 234에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 237에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 233에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 234에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 237에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTSYY [서열번호 232] INPSGGST [서열번호 233 ARAGMGMDT [서열번호 234]
VL SSDVGGYNY [서열번호 235] EVS [서열번호 236] SSYAGSNTLV [서열번호 237]
전체 VH QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAGMGMDTWGQGTLVTVSS [서열번호 73]
DNA Cagatgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagcacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcgctggtatgggtatggatacttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 75]
전체 VL QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSNTLVFGGGTKLTVLG [서열번호 74]
DNA Cagtctgccctgactcagcctccctccgcgtccgggtctcctggacagtcagtcaccatctcctgcactggaaccagcagtgacgttggtggttataactatgtctcctggtaccaacagcacccaggcaaagcccccaaactcatgatttatgaggtcagtaagcggccctcaggggtccctgatcgcttctctggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccgtctctgggctccaggctgaggatgaggctgattattactgcagctcatatgcaggcagcaacaccttggtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 76]
scFv QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSNTLVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAGMGMDTWGQGTLVTVSS [서열번호 118]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-165 scFv("ET150-15 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 77에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 78에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 77에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 77에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 78에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 사열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 78에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 77에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 78에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 238에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 241에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 242에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 20에 나타낸 것과 같은 서열번호 238에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 241에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 242에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 238에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 241에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 242에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTAYS [서열번호 238] INPSSGGA [서열번호 239] ARNVGGQADD [서열번호 240]
VL SSDIGGYNY [서열번호 241] EVN [서열번호 242] ASFAGRKTLV [서열번호 243]
전체 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFTAYSLHWVRQAPGQGLEWMGWINPSSGGAVYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSGLRSDDTAVYYCARNVGGQADDWGQGTLVTVSS [서열번호 77]
DNA Caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcagggcttctggatacaccttcaccgcctactctttacactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggatcaaccctagcagtggtggcgcagtttatgcacagaaatttcagggtagggtcaccatgaccagggacacgtccatcagcacagcctacatggagctgagtggcctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgcgcaacgttggtggtcaggctgatgactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 79]
전체 VL QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDIGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCASFAGRKTLVFGGGTKLTVLG [서열번호 78]
DNA Caatctgccctgactcagcctccctccgcgtccgggtctcctggacagtcagtcaccatctcctgcactggaaccagcagtgacattggtggttataactatgtctcctggtaccaacagcacccaggcaaagcccccaaactcatgatttatgaggtcaataagcggccctcaggggtccctgatcgcttctcgggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccgtctctgggctccaggctgaggatgaggctgattattactgcgcctcatttgcgggcaggaagacattggtcttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 80]
scFv QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDIGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCASFAGRKTLVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFTAYSLHWVRQAPGQGLEWMGWINPSSGGAVYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSGLRSDDTAVYYCARNVGGQADDWGQGTLVTVSS [서열번호 119]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-167 scFv("ET150-17 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 81에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 82에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 81에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 81에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 82에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 82에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 81에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 82에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 245에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 246에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 249에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 21에 나타낸 것과 같은 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 245에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 246에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 249에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 245에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 246에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 249에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTAYS [서열번호 244] INPSSGGA [서열번호 245] ARNVGGHADD [서열번호 246]
VL STDIGGYNY [서열번호 247] EVN [서열번호 248] ASFAGRKTLV [서열번호 249]
전체 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFTAYSLHWVRQAPGQGLEWMGWINPSSGGAVYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSGLRSDDTAVYYCARNVGGHADDWGQGTLVTVSS [서열번호 81]
DNA Caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaaaaagcctggggcctcagtgaaagtctcctgcagggcttctggatacaccttcaccgcctactctttacactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggatcaaccctagcagtggtggcgcagtttatgcacagaaatttcagggtagggtcaccatgaccagggacacgtccatcagcacagcctacatggagctgagtggcctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgcgcaacgttggtggtcacgctgatgactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 83]
전체 VL QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSTDIGGYNYVSWYQHHPSKAPKLMIYEVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCASFAGRKTLVFGGGTKLTVLG [서열번호 82]
DNA Caatctgccctgactcagcctccctccgcgtccgggtctcctggacagtcagtcaccatctcctgcactggaaccagcactgacattggtggttataactatgtctcctggtaccaacaccacccaagcaaagcccccaaactcatgatttatgaggtcaataagcggccctcaggggtccctgatcgcttctcgggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccgtctctgggctccaggctgaggatgaggctgattattactgcgcctcatttgcgggcaggaagacattggtcttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 84]
scFv QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSTDIGGYNYVSWYQHHPSKAPKLMIYEVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCASFAGRKTLVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFTAYSLHWVRQAPGQGLEWMGWINPSSGGAVYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSGLRSDDTAVYYCARNVGGHADDWGQGTLVTVSS [서열번호 120]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-169 scFv("ET150-19 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 85에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 86에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 85에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 85에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 86에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 86에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 85에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 86에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 250에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 253에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 254에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 22에 나타낸 것과 같은 서열번호 250에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 253에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 254에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 250에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 253에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 254에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFNTYG [서열번호 250] ISANNGHT [서열번호 251] ARGGYHHQMQRYYKATSVYSDY [서열번호 252]
VL SSNIGNNY [서열번호 253] DNN [서열번호 254] GTWDSSLSGVV [서열번호 255]
전체 VH QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGFTFNTYGISWVRQAPGQGLEWMGWISANNGHTKSAQRFQDRVAMATDTSTSTAYMELRSLKFDDTAVYYCARGGYHHQMQRYYKATSVYSDYWGQGTLVTVSS [서열번호 85]
DNA Caggtccagctggtgcagtctggaggtgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggtttcacctttaacacctatggcatcagttgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggatcagcgctaacaatggtcacacaaagtctgcacagaggttccaggacagagtcgccatggccacagacacatccacgagcacggcctacatggagctgaggagcctgaaatttgacgacacggccgtgtattactgtgcgcgcggtggttaccatcatcagatgcagcggtactacaaagctacttctgtttactctgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 87]
전체 VL QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSGVVFGGGTKLTVLG [서열번호 86]
DNA Cagtctgtcgtgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccaggacagaaggtcaccatctcctgctctggaagcagctccaacattgggaataattatgtatcctggtaccagcaactcccaggaacagcccccaaactcctcatttatgacaataataagcgaccctcagggattcctgaccgattctctggctccaagtctggcacgtctgccaccctgggcatcaccggactccagactggggacgaggccgattattactgcggaacatgggatagcagcctgagtggtgtggtattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 88]
scFv QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSGVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGFTFNTYGISWVRQAPGQGLEWMGWISANNGHTKSAQRFQDRVAMATDTSTSTAYMELRSLKFDDTAVYYCARGGYHHQMQRYYKATSVYSDYWGQGTLVTVSS [서열번호 121]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 122의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-172 scFv("ET150-22 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 89에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 90에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 89에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 89에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 90에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 90에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 89에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 90에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 257에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 258에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 261에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 23에 나타낸 것과 같은 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 257에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 258에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 261에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 257에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 258에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 261에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTSYY [서열번호 256] INPSGGSS [서열번호 257] ARAGMGMDT [서열번호 258]
VL SSDVGGYNY [서열번호 259] EVS [서열번호 260] SSYAGSNTLV [서열번호 261]
전체 VH QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSSSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAGMGMDTWGQGTLVTVSS [서열번호 89]
DNA Cagatgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagctcaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcgctggtatgggtatggatacttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 91]
전체 VL QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSNTLVFGGGTKLTVLG [서열번호 90]
DNA Cagtctgccctgactcagcctccctccgcgtccgggtctcctggacagtcagtcaccatctcctgcactggaaccagcagtgacgttggtggttataactatgtctcctggtaccaacagcacccaggcaaagcccccaaactcatgatttatgaggtcagtaagcggccctcaggggtccctgatcgcttctctggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccgtctctgggctccaggctgaggatgaggctgattattactgcagctcatatgcaggcagcaacaccttggtgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 92]
scFv QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSNTLVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSSSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAGMGMDTWGQGTLVTVSS [서열번호 122]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-173 scFv("ET150-23 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 93에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 94에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 93에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 93에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 94에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 94에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 93에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 94에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 262에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 265에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 266에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 24에 나타낸 것과 같은 서열번호 262에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 265에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 266에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 262에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 265에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 266에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTSYY [서열번호 262] INPSGGST [서열번호 263] ARDVISGFDS [서열번호 264]
VL SSDVGGYNY [서열번호 265] GVS [서열번호 266] SSYAGVNNLM [서열번호 267]
전체 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDVISGFDSWGQGTLVTVSS [서열번호 93]
DNA Caggtgcagctggtgcaatctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagcacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacactgccgtgtattactgtgcgcgcgacgttatctctggtttcgattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca [서열번호 95]
전체 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQSPGKAPRLMIYGVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGVNNLMFGGGTKLTVLG [서열번호 94]
DNA Cagtctgccctgactcagcctgcctccgtgtctgggtctcctggacagtcgatcaccatctcctgcactggaaccagcagtgacgttggtggttataactatgtctcctggtaccaacaatccccaggcaaagcccccagactcatgatttatggggtcagtaagcggccctctggggtccctgatcgcttctctggctccaagtctggcaacacggcctccctgaccgtctctgggctccaggctgaagatgaggctgattattactgcagctcatatgcaggcgtcaacaatttaatgttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt [서열번호 96]
scFv QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQSPGKAPRLMIYGVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGVNNLMFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDVISGFDSWGQGTLVTVSS [서열번호 123]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-024 scFv("ET150-174 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 302에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 303에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 302에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 302에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 303에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 303에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 302에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 303에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 305에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 306에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 308에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 309에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 25에 나타낸 것과 같은 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 305에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 306에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 308에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 309에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 305에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 306에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 308에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 309에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFGDYG [서열번호 304] INWNGGST [서열번호 305] ARSKQGY [서열번호 306]
VL SRDAGGYNY [서열번호 307] EVT [서열번호 308] SSYGGSNNFRV [서열번호 309]
전체 VH EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFGDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSKQDYWGQGTLVTVSS [서열번호 302]
DNA GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGGTGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGTAGCACAGGTTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCTCTAAACAGGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 310]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSRDAGGYNYFSWYQQHPGKAPKLLIYEVTKRPSGVPDRFSGSKSGKTASLTVSGLQADDEAVYYCSSYGGSNNFRVFGGGTKLTVLG [서열번호 302]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTCCCTCCGCGTCCGGGTCTCCTGGACAGTCAGTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGGGACGCTGGTGGTTATAATTATTTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCCTGATTTATGAGGTCACTAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAAGACGGCCTCCCTGACCGTCTCTGGGCTCCAGGCTGACGATGAGGCTGTATATTACTGCAGCTCATATGGAGGCAGCAACAACTTTCGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT [서열번호 311]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSRDAGGYNYFSWYQQHPGKAPKLLIYEVTKRPSGVPDRFSGSKSGKTASLTVSGLQADDEAVYYCSSYGGSNNFRVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFGDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSKQDYWGQGTLVTVSS [서열번호 301]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTCCCTCCGCGTCCGGGTCTCCTGGACAGTCAGTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGGGACGCTGGTGGTTATAATTATTTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCCTGATTTATGAGGTCACTAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAAGACGGCCTCCCTGACCGTCTCTGGGCTCCAGGCTGACGATGAGGCTGTATATTACTGCAGCTCATATGGAGGCAGCAACAACTTTCGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGGTGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGTAGCACAGGTTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCTCTAAACAGGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 312]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-026 scFv("ET150-176 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 314에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 315에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 314에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 314에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 315에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 315에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 314에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 315에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 316에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 317에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 318에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 319에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 320에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 321에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 26에 나타낸 것과 같은 서열번호 316에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 317에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 318에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 319에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 320에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 321에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 316에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 317에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 318에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 319에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 320에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 321에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFSNYA [서열번호 316] ITNSGRST [서열번호 317] ARVTHRRYGSTFDS [서열번호 318]
VL SSNIGSNT [서열번호 319] SNN [서열번호 320] AAWDDSVNGYV [서열번호 321]
전체 VH QLQLQESGGGSVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITNSGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLSLQMSSLRAEDTAVYYCARVTHRRYGSTFDSRGQGTLVTVSS [서열번호 314]
DNA CAGCTGCAGCTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCTCGGTACAGCCGGGGGGGTCTCTGAGACTGTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAACTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATCACTAATAGTGGTCGTAGTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTCTTTGCAAATGAGCAGCCTGAGAGCCGAAGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGTTACTCATCGTCGTTACGGTTCTACTTTCGATTCTCGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCAACTAGTGGCCAGGCCGGCCAGC [서열번호 322]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELSYELTQPPSASGTPGQRVSISCSGSSSNIGSNTVNWYQQFPGTAPKLLIHSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGPQSEDEADYYCAAWDDSVNGYVFGTGTKVTVLG [서열번호 315]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCTCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCAGCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGGAGTAATACTGTAAACTGGTACCAACAGTTCCCCGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCCATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCCCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCTTGGGATGACAGTGTGAATGGTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGT [서열번호 323]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELSYELTQPPSASGTPGQRVSISCSGSSSNIGSNTVNWYQQFPGTAPKLLIHSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGPQSEDEADYYCAAWDDSVNGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQLQLQESGGGSVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITNSGRSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLSLQMSSLRAEDTAVYYCARVTHRRYGSTFDSRGQGTLVTVSS [서열번호 313]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCTCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCAGCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGGAGTAATACTGTAAACTGGTACCAACAGTTCCCCGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCCATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCCCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCTTGGGATGACAGTGTGAATGGTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGCTGCAGCTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCTCGGTACAGCCGGGGGGGTCTCTGAGACTGTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAACTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATCACTAATAGTGGTCGTAGTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTCTTTGCAAATGAGCAGCCTGAGAGCCGAAGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGTTACTCATCGTCGTTACGGTTCTACTTTCGATTCTCGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 324]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-028 scFv("ET150-178 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 326에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 327에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 325에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 325에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 326에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 326에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 325에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 327에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 328에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 329에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 330에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 331에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 332에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 333에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 27에 나타낸 것과 같은 서열번호 328에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 329에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 330에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 331에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 332에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 333에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 328에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 329에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 330에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 331에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 332에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 333에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GGTFRSYA [서열번호 328] IIPMLDIT [서열번호 329] ARTYSRSPFHMEDF [서열번호 330]
VL SSNIGGNT [서열번호 331] RNN [서열번호 332] AAWDASRQGV [서열번호 333]
전체 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSYAITWVRQAPGQGLEWMGRIIPMLDITNYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTYSRSPFHMEDFWGQGTLVTVSS [서열번호 326]
DNA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCCGCAGCTATGCTATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATGCTTGATATAACAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCACTTACTCTCGTTCTCCGTTCCATATGGAAGATTTCTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 334]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGGNTVSWYQQVPGTAPRLLIFRNNQRPPGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDASRQGVFGGGTKLTVLG [서열번호 327]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAATATCGGAGGTAACACTGTCAGCTGGTACCAGCAGGTCCCAGGAACGGCCCCCAGACTCCTCATTTTTAGGAATAATCAACGGCCCCCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGACGCCAGTCGACAAGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT [서열번호 335]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQPVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGGNTVSWYQQVPGTAPRLLIFRNNQRPPGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDASRQGVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSYAITWVRQAPGQGLEWMGRIIPMLDITNYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTYSRSPFHMEDFWGQGTLVTVSS [서열번호 325]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAATATCGGAGGTAACACTGTCAGCTGGTACCAGCAGGTCCCAGGAACGGCCCCCAGACTCCTCATTTTTAGGAATAATCAACGGCCCCCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGACGCCAGTCGACAAGGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCCGCAGCTATGCTATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATGCTTGATATAACAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCACTTACTCTCGTTCTCCGTTCCATATGGAAGATTTCTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 336]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-029 scFv("ET150-179 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 338에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 339에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 338에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 338에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 339에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 339에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 338에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 339에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 340에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 341에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 342에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 343에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 344에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 345에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 28에 나타낸 것과 같은 서열번호 340에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 341에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 342에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 343에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 344에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 345에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 340에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 341에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 342에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 343에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 344에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 345에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFTFSSYA[서열번호 340] ISGSGGST [서열번호 341] ARKYQDV [서열번호 342]
VL SSNIGSNT[서열번호 343] RNN [서열번호 344] AAWDDSLSGRV [서열번호 345]
전체 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARKYQDVWGQGTLVTVSS [서열번호 338]
DNA GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCAAATACCAGGATGTTTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 346]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGRVFGGGTKLTVLG [서열번호 339]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTAGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT [서열번호 347]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGRVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARKYQDVWGQGTLVTVSS [서열번호 337]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTAGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCAAATACCAGGATGTTTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 348]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 349의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-030 scFv("ET150-180 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 350에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 351에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 350에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 350에 개시된 서열읊 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 351에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 351에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 350에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 351에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 352에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 353에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 354에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 355에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 356에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 357에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 29에 나타낸 것과 같은 서열번호 352에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 353에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 354에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 355에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 356에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 357에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 352에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 353에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 354에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 355에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 356에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 357에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GFSFSGTA [서열번호 352] ISSTGRST [서열번호 353] ARPVSSMTLSIQSDG [서열번호 354]
VL SSNIGAGYD [서열번호 355] GNS [서열번호 356] QSYDSSLRGYV [서열번호 357]
전체 VH QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSGTAMHWVRQAPGKGLEWVSTISSTGRSTYYRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRGEDTAVYYCARPVSSMTLSIQSDGWGQGTLVTVSS [서열번호 350]
DNA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCAGCTTTAGTGGCACTGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGGTCTCGACTATTAGTAGTACTGGGCGTAGCACATACTACAGAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGGCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCCCGGTTTCTTCTATGACTCTGTCTATCCAGTCTGATGGTTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 358]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGRAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLRGYVFGTGTKVTVLG [서열번호 351]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTATGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAAGAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGCCTGAGAGGTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGT [서열번호 359]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGRAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLRGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSGTAMHWVRQAPGKGLEWVSTISSTGRSTYYRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRGEDTAVYYCARPVSSMTLSIQSDGWGQGTLVTVSS [서열번호 349]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTATGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAAGAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGCCTGAGAGGTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCAGCTTTAGTGGCACTGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGGTCTCGACTATTAGTAGTACTGGGCGTAGCACATACTACAGAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGGCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCCCGGTTTCTTCTATGACTCTGTCTATCCAGTCTGATGGTTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 360]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 361의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-031 scFv("ET150-181 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 362에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 363에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 362에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 362에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 363에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 363에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 362에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 363에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 364에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 H CDR1, 서열번호 365에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 366에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 367에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 368에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 369에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 30에 나타낸 것과 같은 서열번호 364에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 365에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 366에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 367에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 368에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 369에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 364에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 365에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 366에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 367에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 368에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 369에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFTSYY [서열번호 364] INPSGGST [서열번호 365] ARGQKYHSQYSRGGTGGGMTQDM [서열번호 366]
VL SSNIGNNY [서열번호 367] DNN [서열번호 368] GTWDSSLRNWV [서열번호 369]
전체 VH QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGQKYHSQYSRGGTGGGMTQDMWGQGTLVTVSS [서열번호 362]
DNA CAGATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTAGCACAAGCTACGCACAAAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTCAGAAATACCATTCTCAGTACTCTCGTGGTGGTACTGGTGGTGGTATGACTCAGGATATGTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 370]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVVTQPPSVSAAPGQRVTISCSGGSSNIGNNYVSWFQQLPRTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSAALDITVLQTGDEADYYCGTWDSSLRNWVFGGGTKLTVLG [서열번호 363]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTCGTGACGCAGCCGCCCTCTGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAGGTAGTTCCAACATTGGGAATAATTATGTTTCCTGGTTCCAACAACTCCCACGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCGCCCTGGACATCACCGTTCTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACTTGGGATAGCAGCCTGAGAAATTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT [서열번호 371]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVVTQPPSVSAAPGQRVTISCSGGSSNIGNNYVSWFQQLPRTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSAALDITVLQTGDEADYYCGTWDSSLRNWVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGQKYHSQYSRGGTGGGMTQDMWGQGTLVTVSS [서열번호 361]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTCGTGACGCAGCCGCCCTCTGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAGGTAGTTCCAACATTGGGAATAATTATGTTTCCTGGTTCCAACAACTCCCACGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCGCCCTGGACATCACCGTTCTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACTTGGGATAGCAGCCTGAGAAATTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTAGCACAAGCTACGCACAAAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTCAGAAATACCATTCTCAGTACTCTCGTGGTGGTACTGGTGGTGGTATGACTCAGGATATGTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 372]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 373의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-032 scFv("ET150-182 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 374에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 375에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 같은 서열번호 374에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 같은 서열번호 374에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 같은 서열번호 375에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 같은 서열번호 375에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 같은 서열번호 374에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 375에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 가은 서열번호 376에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 377에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 378에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 같은 서열번호 379에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 380에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 381에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 31에 나타낸 것과 같은 서열번호 376에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 377에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 378에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 379에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 380에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 381에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 376에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 377에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 378에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 379에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 380에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 381에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFSRYY [서열번호 376] MNPNSGNT [서열번호 377] ARGRYHVIDY [서열번호 378]
VL SSDVGGYNH [서열번호 379] EVT [서열번호 380] SSYAGSAHWV [서열번호 381]
전체 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSRYYIHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRYHVIDYWGQGTLVTVSS [서열번호 374]
DNA GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCAGCAGGTACTATATACACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGAACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTCGTTACCATGTTATCGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 382]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVLTQPPSASGSPGQSLTISCTGTSSDVGGYNHVSWYQQYPGKAPKLMIYEVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSAHWVFGGGTKLTVLG [서열번호 375]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTGTTGACTCAGCCACCCTCCGCGTCCGGGTCTCCTGGACAGTCACTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACCATGTCTCCTGGTACCAACAGTACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGAGGTCACTAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCGTCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGCAGGCAGCGCCCATTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT [서열번호 383]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQSVLTQPPSASGSPGQSLTISCTGTSSDVGGYNHVSWYQQYPGKAPKLMIYEVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSAHWVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSRYYIHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRYHVIDYWGQGTLVTVSS [서열번호 373]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGTCTGTGTTGACTCAGCCACCCTCCGCGTCCGGGTCTCCTGGACAGTCACTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACCATGTCTCCTGGTACCAACAGTACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGAGGTCACTAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCGTCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGCAGGCAGCGCCCATTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCGAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCAGCAGGTACTATATACACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGAACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTCGTTACCATGTTATCGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 384]
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 385의 아미노산 서열을 포함하고 GPRC5D 폴리펩티드(예컨대, 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드 또는 그의 절편)에 특이적으로 결합하는 scFv이고, 상기 scFv는 ET150-033 scFv("ET150-183 scFv"로도 나타냄)로 표기된다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 386에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 387에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함하는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 386에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 386에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 387에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 387에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 386에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 387에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 388에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 389에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 390에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 391에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 392에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 393에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 32에 나타낸 것과 같은 서열번호 388에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 389에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 390에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 391에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포하하는 VL CDR1, 서열번호 392에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 393에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 388에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 389에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 390에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 391에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 392에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 393에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
항원 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 GPRC5D 폴리펩티드
CDR 1 2 3
VH GYTFNTYY [서열번호 388] INPNNGGT [서열번호 389] ARSYDY [서열번호 390]
VL SSNIGSNY [서열번호 391] RNN [서열번호 392] AAWDDSLSGRV [서열번호 393]
전체 VH QLQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFNTYYLHWVRQAPGQGLEWMGRINPNNGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSYDYWGQGTLVTVSS [서열번호 386]
DNA CAGCTGCAGCTGGTGCAATCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCAACACCTACTATCTGCACTGGGTACGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGACGGATCAACCCTAACAATGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAACACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCTCTTACGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 394]
전체 VL MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGRVFGTGTKVTVLG [서열번호 387]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTATACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTCGGGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGT [서열번호 395]
scFv MKKTAIAIAVALAGFATVAQAAELQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGRVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQLQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFNTYYLHWVRQAPGQGLEWMGRINPNNGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSYDYWGQGTLVTVSS [서열번호 385]
DNA ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTATACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTCGGGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGCTGCAGCTGGTGCAATCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCAACACCTACTATCTGCACTGGGTACGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGACGGATCAACCCTAACAATGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAACACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCTCTTACGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA [서열번호 396]
전술한 서열의 VH 및 VL 영역과 높은(즉, 80% 이상) 상동성을 갖는 VH 및/또는 VL 영역을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 돌연변이화(예컨대, 위치-지정(site-directed) 또는 PCR-매개성 돌연변이화)와, 이후의 본 명세서에 개시된 결합 분석을 이용하여 유지된 기능(즉, 결합 친화도)에 대한 암호화된 변경된 scFv의 테스트를 함으로써 얻어질 수 있다. 어떤 구현예에서, 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성을 갖는 VH 서열은 기준 서열에 대해 치환(예컨대, 서열의 보존적 변형을 생성하기 위한 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 GPRC5D 폴리펩티드에 대한 결합 능력을 유지한다. 어떤 구현예에서, 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성을 갖는 VL 서열은 기준 서열에 대해 치환(예컨대, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv)은 GPRC5D 폴리펩티드에 대한 결합 능력을 유지한다. 어떤 구현예에서, 총 약 1 내지 약 10개 아미노산이 상기 개시된 서열에서 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 예를 들면, 한정은 아니지만, VH 서열 또는 VL 서열은 약 1개까지, 약 2개까지, 약 3개까지, 약 4개까지, 약 5개까지, 약 6개까지, 약 7개까지, 약 8개까지, 약 9개까지 또는 약 10개까지 변형 및/또는 치환된 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 보존적 변형의 비제한적 예는 아래의, 예컨대 표 33에 제공된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 포함하는 본 개시된 CAR(예컨대, 상기 세포외 항원-결합 도메인)의 결합 특징에 현저하게 영향을 미치거나 변경하지 않는 아미노산 변형을 나타낸다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 위치-지정 돌연변이화 및 PCR-매개성 돌연변이화와 같은 본 기술분야에 알려진 표준 기술에 의해 본 개시된 주제의 인간 scFv 내로 도입될 수 있다. 아미노산은 전하 및 극성과 같은 그 생리화학적 특성에 따라 그룹으로 분류될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 동일한 그룹 내의 아미노산으로 교체되는 치환이다. 예를 들면, 아미노산은 전하에 의해 분류될 수 있다: 양전하 아미노산은 리신, 아르기닌, 히스티딘을 포함하고, 음전하 아미노산은 아스파르트산, 글루탐산을 포함하며, 중성 아미노산은 알라닌, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 글리신, 이소루이신, 루이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린을 포함한다. 또한, 아미노산은 극성에 의해 분류될 수 있다: 극성 아미노산은 아르기닌(염기성 극성), 아스파라긴, 아스파르트산(산성 극성), 글루탐산(산성 극성), 글루타민, 히스티딘(염기성 극성), 리신(염기성 극성), 세린, 트레오닌 및 티로신을 포함하고; 비-극성 아미노산은 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소루이신, 루이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판 및 발린을 포함한다. 따라서, CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 도일한 그룹 유래의 다른 아미노산 잔기로 교체될 수 있고, 변경된 항체는 본 명세서에 개시된 기능 분석을 이용하여 유지된 기능(즉, 상기 (c) 내지 (l)에 개시된 기능)에 대해 테스트될 수 있다. 어떤 구현예에서, 특정된 서열 또는 CDR 영역 내의 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하의 잔기가 변경된다. 예시적인 보존적 아미노산 치환은 표 33에 나타나 있다.
원래의 잔기 예시적인 보존적 아미노산 치환
Ala(A) Val; Leu; Ile
Arg(R) Lys; Gln; Asn
Asn(N) Gln; His; Asp, Lys; Arg
Asp(D) Glu; Asn
Cys(C) Ser; Ala
Gln(Q) Asn; Glu
Glu(E) Asp; Gln
Gly(G) Ala
His(H) Asn; Gln; Lys; Arg
Ile(I) Leu; Val; Met; Ala; Phe
Leu(L) Ile; Val; Met; Ala; Phe
Lys(K) Arg; Gln; Asn
Met(M) Leu; Phe; Ile
Phe(F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr
Pro(P) Ala
Ser(S) Thr
Thr(T) Val; Ser
Trp(W) Tyr; Phe
Tyr(Y) Trp; Phe; Thr; Ser
Val(V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala
어떤 비제한적 구현예에서, 상기 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 상기 세포외 항원-결합 도메인의 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 연결하는 링커를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "링커"는 2 이상의 폴리펩티드 또는 핵산을 공유적으로 부착시켜서 이들을 서로 연결하는 작용기(예컨대, 화학물질 또는 폴리펩티드)를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, "펩티드 링커"는 2개의 단백질을 서로 커플링시키기 위해(예컨대, VH 및 VL 도메인을 커플링시키기 위해) 사용되는 하나 이상의 아미노산을 나타낸다. 펩티드 링커의 비제한적 예는 [Shen et al., Anal. Chem. 80(6):1910-1917 (2008)] 및 WO 2014/087010에 개시되어 있다.
한 비제한적 예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 G4S 링커이다. 어떤 구현예에서, 상기 서열번호 98의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 99에 개시된다. 한 비제한적 예에서, 상기 링커는 서열번호 284에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 서열번호 307의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 285에 개시된다.
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 286에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00008
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 287에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00009
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 288에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00010
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 289에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00011
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 290에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00012
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 291에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00013
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 292에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00014
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 293에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00015
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 294에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00016
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 295에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00017
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 296에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00018
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 297에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00019
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 298에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00020
어떤 구현예에서, 상기 링커는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 299에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00021
또한, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 초기의(nascent) 단백질을 소포체 내로 인도하는 리더 또는 신호 펩티드를 포함할 수 있다. 신호 펩티드 또는 리더는 상기 CAR이 글리코실화되거나 세포막에 고정되어야 한다면 필수적일 수 있다. 상기 신호 서열 또는 리더는 분비 경로로의 진입을 인도하는 새로 합성된 단백질의 N-말단에 존재하는 펩티드 서열(약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 또는 약 30 아미노산 길이)일 수 있다. 비제한적 예에서, 상기 신호 펩티드는 상기 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합된다. 어떤 구현예에서, 상기 신호 펩티드는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 268에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 CD8 폴리펩티드를 포함한다.
Figure pct00022
상기 서열번호 268의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 아래에 제공되는 서열번호 269에 개시된다:
Figure pct00023
어떤 구현예에서, 상기 신호 펩티드는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 282에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
Figure pct00024
상기 서열번호 282의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 아래에 제공되는 서열번호 283에 개시된다:
Figure pct00025
어떤 구현예에서, 상기 인간 scFv는 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드, 및 His-tag 및 HA-tag를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 His-tag 및 HA-tag의 아미노산 서열은 아래에 제공되는 서열번호 409의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00026
상기 서열번호 409를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 아래에 제공되는 서열번호 410이다:
Figure pct00027
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 GPRC5D 폴리펩티드에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 N-말단 영역(서열번호 97의 아미노산 1-27), ECL1 영역(서열번호 97의 아미노산 85-93), ECL2 영역(서열번호 97의 아미노산 145-167) 및 ECL3 영역(서열번호 97의 아미노산 226-239) 중 1, 2, 3 또는 4개에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-23을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 10-17을 포함하는 에피토프 영역을 비제한적으로 포함하는 N-말단 영역 내의 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 N-말단 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 15-23을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 N-말단 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 16-25를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 N-말단 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 10-17을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 N-말단 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 5-17을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 85-95를 포함하는 에피토프 영역을 비제한적으로 포함하는 ECL1 영역 내의 에피토프 영역에 결합한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역을 비제한적으로 포함하는 ECL2 영역 내의 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 ECL2 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 ECL2 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 157-167을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 230-237을 포함하는 에피토프 영역을 비제한적으로 포함하는 ECL3 영역 내의 에피토프 영역에 결합한다. 어떤 구현예에서, 상기 ECL3 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 229-237을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 ECL3 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 230-243을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 ECL3 영역 내의 에피토프 영역은 서열번호 97의 아미노산 227-237을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-25를 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 157-164을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 229-237을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 15로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 58에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는, 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 ET150-2 scFv(또는 ET150-152 scFv)이다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 5-17을 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 85-95를 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인는 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 16으로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 62에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 ET150-155 scFv(또는 ET150-5 scFv)이다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 15-23을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 230-243을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 17에 나타낸 것과 같은 서열번호 66에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 ET150-8 scFv(또는 ET150-158 scFv)이다.
어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 10-17을 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 157-167을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 227-237을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합한다. 예를 들면, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 선택적으로 (ⅲ) 링커 서열, 예를 들면 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커 펩티드를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 98에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 표 18로부터 선택되는 VH 및 VL 영역 또는 CDR을 갖는 scFv-Fc 융합 단백질 또는 전장 인간 IgG이다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 70에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2 및 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 ET150-18 scFv(또는 ET150-168 scFv)이다.
CAR의 막통과 도메인
어떤 비제한적 구현예에서, 상기 CAR의 막통과 도메인은 상기 막의 적어도 일부를 가로지르는 소수성의 알파 나선을 포함한다. 상이한 막통과 도메인은 상이한 수용체 안정성으로 나타난다. 항원 인식 후, 수용체 클러스터(cluster) 및 신호가 세포에 전달된다. 본 개시된 주제에 따르면, 상기 CAR의 막통과 도메인은 CD8 폴리펩티드, CD28 폴리펩티드, CD3ζ 폴리펩티드, CD4 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, CTLA-4 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드, LAG-3 폴리펩티드, 2B4 폴리펩티드, BTLA 폴리펩티드, 합성 펩티드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 막통과 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함한다. 상기 CD28 폴리펩티드는 NCBI 참조 번호 P10747 또는 NP_006130을 갖는 서열(서열번호 270) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 비제한적 구현예에서, 상기 CD28 폴리펩티드는 적어도 20, 또는 적어도 30, 또는 적어도 40, 또는 적어도 50 및 220개까지의 아미노산 길이인 서열번호 270의 연속적인 부분인 아미노산 서열을 가질 수 있다. 다른 한편으로 또는 추가적으로, 비제한적인 다양한 구현예에서, 상기 CD28 폴리펩티드는 서열번호 270의 아미노산 1 내지 220, 1 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200 또는 200 내지 220의 아미노산 서열을 갖는다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR은 CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 막통과 도메인 및 세포내 도메인 내에 포함되는 CD28 폴리펩티드는 서열번호 270의 아미노산 114 내지 220의 아미노산 서열을 갖는다.
서열번호 270은 아래에 제공된다:
Figure pct00028
본 개시된 주제에 따르면, "CD28 핵산 분자"는 CD28 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 막통과 도메인 및 상기 세포내 도메인(예컨대, 상기 공-자극성 신호전달 영역) 내에 포함되는 CD28 폴리펩티드(서열번호 270의 아미노산 114 내지 220)를 암호화하는 CD28 핵산 분자는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 271에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00029
어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 막통과 도메인은 CD8 폴리펩티드를 포함한다. 상기 CD8 폴리펩티드는 NCBI 참조 번호 AAH25715를 갖는 서열(서열번호 404) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 비제한적 구현예에서, 상기 CD8 폴리펩티드는 적어도 20, 또는 적어도 30, 또는 적어도 40, 또는 적어도 50, 또는 적어도 70, 또는 적어도 100, 또는 적어도 150, 또는 적어도 200 및 235개까지의 아미노산 길이인 서열번호 404의 연속적인 부분인 아미노산 서열을 가질 수 있다. 다른 한편으로 또는 추가적으로, 비제한적인 다양한 구현예에서, 상기 CD28 폴리펩티드는 서열번호 404의 아미노산 1 내지 235, 1 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200, 130 내지 210 또는 200 내지 235의 아미노산 서열을 갖는다. 어떤 구현예에서, 상기 막통과 도메인 내에 포함되는 CD8 폴리펩티드는 서열번호 404의 아미노산 137 내지 207의 아미노산 서열을 갖는다.
서열번호 226은 아래에 제공된다:
Figure pct00030
본 개시된 주제에 따르면, "CD8 핵산 분자"는 CD8 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 막통과 도메인 내에 포함되는 CD8 폴리펩티드(서열번호 404의 아미노산 137 내지 207)를 암호화하는 CD8 핵산 분자는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 405에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00031
어떤 비제한적 구현예에서, CAR은 또한 상기 세포외 항원-결합 도메인을 상기 막통과 도메인에 열결하는 스페이서 영역을 포함할 수 있다. 상기 스페이서 영역은 상기 항원 결합 도메인을 상이한 방향으로 배향하게 하여 항원 인식을 폭진하기에 충분히 유연할 수 있다. 상기 스페이서 영역은 IgG1 유래의 힌지 영역 또는 이뮤노글로불린의 CH2CH3 영역 및 CD3의 일부일 수 있다.
CAR의 세포내 도메인
어떤 비제한적 구현예에서, 상기 CAR의 세포내 도메인은 세포(예컨대, 림프구 계통의 세포, 예컨대, T 세포)를 활성화 또는 자극할 수 있는 CD3ζ 폴리펩티드를 포함할 수 있다. CD3ζ은 3개의 ITAM을 포함하고, 항원이 결합된 후에 세포(예컨대, 림프구 계통의 세포, 예컨대, T 세포)에 활성화 신호를 전달한다. 상기 CD3ζ 폴리펩티드는 서열번호 272에 개시된 서열 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 비제한적 구현예에서, 상기 CD3ζ 폴리펩티드는 적어도 20, 또는 적어도 30, 또는 적어도 40, 또는 적어도 50 및 163개까지의 아미노산 길이인 서열번호 272의 연속적인 부분인 아미노산 서열을 가질 수 있다. 다른 한편으로 또는 추가적으로, 비제한적인 다양한 구현예에서, 상기 CD3ζ 폴리펩티드는 서열번호 272의 아미노산 1 내지 163, 1 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 150 또는 150 내지 163의 아미노산 서열을 갖는다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR 의 세포내 도메인 내에 포함되는 CD3ζ 폴리펩티드는 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163의 아미노산 서열을 갖는다.
서열번호 272는 아래에 제공된다:
Figure pct00032
본 개시된 주제에 따르면, "CD3ζ 핵산 분자"는 CD3ζ 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 세포내 도메인 내에 포함되는 CD3ζ 폴리펩티드(서열번호 272의 아미노산 52 내지 163)를 암호화하는 CD3ζ 핵산 분자는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 273에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00033
어떤 비제한적 구현예에서, 상기 CAR의 세포내 도메인은 적어도 하나의 신호전달 영역을 추가로 포함한다. 상기 적어도 하나의 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, DAP-10 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드, CTLA-4 폴리펩티드, LAG-3 폴리펩티드, 2B4 폴리펩티드, BTLA 폴리펩티드, 합성 펩티드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 상기 신호전달 영역은 공-자극성 신호전달 영역이다. 어떤 구현예에서, 상기 공-자극성 영역은 최적의 림프구 활성화를 제공할 수 있는 적어도 하나의 공-자극성 분자를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, "공-자극성 분자"는 항원에 대한 림프구의 효과적인 반응을 위해 요구되는 항원 수용체 또는 그의 리간드 이외의 세포 표면 분자를 나타낸다. 상기 적어도 하나의 공-자극성 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, DAP-10 폴리펩티드 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 상기 공-자극성 분자는 그 수용체에 결합시에 공-자극성 반응, 즉 항원이 그 CAR 분자에 결합할 때 자극이 제공되게 하는 세포내 반응을 생성하는 세포 표면에 발현되는 단백질인 공-자극성 리간드에 결합할 수 있다. 공-자극성 리간드는 CD80, CD86, CD70, OX40L, 4-1BBL, CD48, TNFRSF14 및 PD-L1을 비제한적으로 포함한다. 한 예로서, 4-1BB 리간드(즉, 4-1BBL)는 4-1BB("CD137"로도 알려짐)에 결합하여 CAR 신호와 조합하여 CAR+ T 세포의 이펙터 세포 기능을 유도하는 세포내 신호를 제공할 수 있다. 4-1BB, ICOS 또는 DAP-10을 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 CAR은 인용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함되는 미국 제7,446,190호(예컨대, 미국 제7,446,190호에서 4-1BB를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 15에 개시되고, ICOS를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 16에 개시되며, DAP-10을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 17에 개시됨)에 개시되어 있다. 어떤 구현예에서, 상기 CAR의 세포내 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 CAR의 세포내 도메인은 2개의 공-자극성 분자: CD28 및 4-1BB 또는 CD28 및 OX40를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함한다.
4-1BB는 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF) 리간드로서 작용하고, 자극 활성을 가질 수 있다. 상기 4-1BB 폴리펩티드는 NCBI 참조 번호 P41273 또는 NP_001552를 갖는 서열(서열번호 274) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 세포내 도메인 내에 포함되는 4-1BB 폴리펩티드는 서열번호 274의 아미노산 214 내지 255의 아미노산 서열을 갖는다. 서열번호 274는 아래에 제공된다:
Figure pct00034
본 개시된 주제에 따르면, "4-1BB 핵산 분자"는 4-1BB 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 CAR의 세포내 도메인 내에 포함되는 4-1BB 폴리펩티드(서열번호 274의 아미노산 214 내지 255)를 암호화하는 4-1BB 핵산 분자는 아래에 제공되는 것과 같은 서열번호 300에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
Figure pct00035
OX40 폴리펩티드는 NCBI 참조 번호 P43489 또는 NP_003318을 갖는 서열(서열번호 275) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 275는 아래에 제공된다:
Figure pct00036
본 개시된 주제에 따르면, "OX40 핵산 분자"는 OX40 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다.
ICOS 폴리펩티드는 NCBI 참조 번호 NP_036224를 갖는 서열(서열번호 276) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 276은 아래에 제공된다:
Figure pct00037
본 개시된 주제에 따르면, "ICOS 핵산 분자"는 ICOS 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다.
CTLA-4는 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 억제성 수용체로서, 그 대응하는 리간드(각각 CD80 및 CD86; B7-l 및 B7-2)에 의해 맞물릴 때, 활성화된 T 세포의 억제 또는 아네르기(anergy)를 매개한다. 전임상 및 임상 연구 모두에서, 전신 항체 주입에 의해 CTLA-4를 차단하면, 임상적 세팅에서는 현저한 예상치 못한 독성을 가졌지만, 내인성 항-종양 반응을 향상시켰다.
CTLA-4는 세포외 V 도메인, 막통과 도메인 및 세포질 꼬리를 함유한다. 상이한 이소형(isoform)을 암호화하는 대안적인 스플라이스 변이체가 특징분석되어 있다. 막-결합성 이소폼은 이황화 결합에 의해 상호연결된 호모다이머로서 기능하고, 가용성 이소형은 모노머로서 기능한다. 세포내 도메인은 고유한 촉매 활성이 없고 PI3K, PP2A 및 SHP-2에 결합할 수 있는 하나의 YVKM 모티프 및 단백질을 함유하는 SH3에 결합할 수 있는 하나의 프롤린-풍부 모티프를 함유한다는 점에서 CD28의 경우와 유사하다. T 세포 반응을 억제함에 있어서의 CTLA-4의 한 역할은 CD3 및 LAT와 같은 TCR-근위(proximal) 신호전달 단백질의 SHP-2 및 PP2A 탈인산화를 직접적으로 통하는 것으로 보인다. CTLA-4는 또한 CD80/86 결합을 위해 CD28과의 경쟁을 통해 간접적으로 신호전달에 영향을 미칠 수 있다. CTLA-4는 또한 PI3K, CD80, AP2M1 및 PPP2R5A와 결합 및/또는 상호작용하는 것으로 보인다.
본 개시된 주제에 따르면, CTLA-4 폴리펩티드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호 P16410.3(서열번호 277)(여기서, 상동성은 BLAST 또는 FASTA와 같은 표준 소프트웨어를 이용해 결정될 수 있음) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 277은 아래에 제공된다:
Figure pct00038
본 개시된 주제에 따르면, "CTLA-4 핵산 분자"는 CTLA-4 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다.
PD-1은 내인성 대식세포 및 수지상 세포에 발현되는 그 대응하는 리간드인 PD-L1 및 PD-L2와 맞물릴 때 활성화된 T 세포의 음성적 면역 조절자이다. PD-l은 268개 아미노산의 타입 Ⅰ 막 단백질이다. PD-1은 PD-L1 및 PD-L2의 2개의 리간드를 가지며, B7 패밀리의 멤버이다. 상기 단백질의 구조는 세포외 IgV 도메인과, 이어지는 막통과 영역 및 세포내 꼬리를 포함한다. 상기 세포내 꼬리는 면역수용체 티로신-기반의 억제성 모티프 및 면역수용체 티로신-기반의 스위치 모티프 내에 위치하는 인산화 부위를 함유하고, PD-1은 음성적으로 TCR 신호를 조절한다. SHP-I 및 SHP-2 포스파타아제(phosphatase)는 리간드 결합시 PD-1의 세포질 꼬리에 결합한다. PD-L1의 상향조절은 종양 세포가 숙주 면역 시스템을 회피할 수 있는 한 메커니즘이다. 전임상 및 임상 시험에서, 길항성 항체에 의해 PD-1을 차단하면 숙주의 내인성 면역 시스템을 통해 매개되는 항-종양 반응을 유도하였다.
본 개시된 주제에 따르면, PD-1 폴리펩티드는 NCBI 참조 번호 NP_005009.2(서열번호 278) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 278은 아래에 제공된다:
Figure pct00039
본 개시된 주제에 따르면, "PD-1 핵산 분자"는 PD-1 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다.
림프구-활성화 단백질 3(LAG-3)은 면역 세포의 음성적 면역 조절자이다. LAG-3은 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리에 속하고, 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 함유한다. 상기 LAG3 유전자는 8개의 엑손을 함유한다. 서열 데이터, 엑손/인트론 조직(organization) 및 염색체 편재는 모두 CD4에 대한 LAG3의 밀접한 상호작용을 나타낸다. LAG3은 또한 CD223(분화 클러스터 223)으로 표기된다.
본 개시된 주제에 따르면, LAG-3 폴리펩티드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호 P18627.5(서열번호 279) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 279는 아래에 제공된다:
Figure pct00040
본 개시된 주제에 따르면, "LAG-3 핵산 분자"는 LAG-3 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다.
자연 살해 세포 수용체 2B4(2B4)는 NK 세포 및 T 세포의 서브세트에 대한 비-MHC 제한성 세포사를 매개한다. 지금까지, 2B4의 기능은 여전히 조사 중이며, 2B4-S 이소형은 면역 세포의 활성화 수용체인 것으로 여기지고, 2B4-L 이소형은 음성적 면역 조절자인 것으로 여겨진다. 2B4는 그 고-친화성 리간드인 CD48에 결합시에 맞물리게 된다. 2B4는 단백질이 다양한 포스파타아제와 연관되도록 하는 분자 스위치인 티로신-기반의 스위치 모티프를 함유한다. 2B4는 또한 CD244(분화 클러스터 244)로 표기된다.
본 개시된 주제에 따르면, 2B4 폴리펩티드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호 Q9BZW8.2(서열번호 280) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 280은 아래에 제공된다:
Figure pct00041
본 개시된 주제에 따르면, "2B4 핵산 분자"는 2B4 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다.
B- 및 T-림프구 어테뉴에이터(BTLA) 발현은 T 세포의 활성화 동안에 유도되고, BTLA는 Th1 세포에는 발현이 유지되지만 Th2 세포에는 유지되지 않는다. PD1 및 CTLA4와 마찬가지로, BTLA는 B7 상동체(homolog)인 B7H4와 상호작용한다. 그러나, PD-1 및 CTLA-4와 달리, BTLA는 세포 표면 수용체의 B7 패밀리만이 아니라 종양 괴사 패밀리 수용체와의 상호작용을 통해 T-세포 억제를 나타낸다. BTLA는 종양 괴사 인자(수용체) 패밀리의 멈버 14(TNFRSF14)에 대한 리간드이며, 헤르페스 바이러스 진입 매개자(herpes virus entry mediator, HVEM)로도 알려져 있다. BTLA-HVEM 복합체는 T-세포 면역 반응을 음성적으로 조절한다. BTLA 활성화는 인간 CD8+ 암-특이적 T 세포의 기능을 억제하는 것으로 나타났다. BTLA는 또한 CD272(분화 클러스터 272)로 표기된다.
본 개시된 주제에 따르면, BTLA 폴리펩티드는 UniProtKB/Swiss-Prot 참조 번호 Q7Z6A9.3(서열번호 281) 또는 그의 절편과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 및/또는 선택적으로 1개까지, 또는 2개까지, 또는 3개까지의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
서열번호 281은 아래에 제공된다:
Figure pct00042
본 개시된 주제에 따르면, "BTLA 핵산 분자"는 BTLA 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 나타낸다.
어떤 구현예에서, 상기 CAR은 도 1에 나타낸 것과 같은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 영역, CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 CD3ζ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함한다. 도 1에 나타낸 것과 같이, 상기 CAR은 또한 상기 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합된 신호 펩티드 또는 리더를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 신호 펩티드는 서열번호 282에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 CAR은 도 6에 나타낸 것과 같은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 영역, CD8 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 CD3ζ 폴리펩티드 및 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함한다. 도 6에 나타낸 것과 같이, 상기 CAR은 또한 상기 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합된 신호 펩티드 또는 리더를 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 신호 펩티드는 서열번호 282에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시된 주제의 CAR은 인간 세포 내에서 핵산 서열을 발현하기 위한 유도가능한 프로모터를 추가로 포함할 수 있다. CAR 유전자의 발현에 사용하기 위한 프로모터는 유비퀴틴 C(UbiC) 프로모터와 같은 구성적 프로모터일 수 있다.
본 개시된 주제는 또한 본 명세서에 개시된 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D) 또는 그의 기능적 부분을 표적화하는 CAR을 암호화하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 인간 GPRC5D에 특이적으로 결합하는 scFv, CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 CD3ξ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 본 개시된 CAR을 암호화한다. 어떤 구현예에서, 상기 scFv는 인간 scFv이다. 어떤 구현예에서, 상기 scFv는 쥐과 scFv이다. 한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 397에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00043
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 398에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00044
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 399에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00045
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 400에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00046
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 401에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00047
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 402에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00049
Figure pct00050
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 403에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00051
Figure pct00052
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 406에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00053
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 407에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
한 특정 비제한적 예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 아래에 제공되는 서열번호 408에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
서열번호 406의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D 28z CAR1로 표기됨)을 암호화하며, 상기 막통과 도메인 및 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 CD28 영역은 서열번호 270의 아미노산 114 내지 220을 포함한다.
서열번호 397의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D 28z CAR2로 표기됨)을 암호화하며, 상기 막통과 도메인 및 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 CD28 영역은 서열번호 270의 아미노산 114 내지 220을 포함한다.
서열번호 398의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D 28z CAR5로 표기됨)을 암호화하며, 상기 막통과 도메인 및 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 CD28 영역은 서열번호 270의 아미노산 114 내지 220을 포함한다.
서열번호 399의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D 28z CAR8로 표기됨)을 암호화하며, 상기 막통과 도메인 및 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 CD28 영역은 서열번호 270의 아미노산 114 내지 220을 포함한다.
서열번호 400의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D 28z CAR18로 표기됨)을 암호화하며, 상기 막통과 도메인 및 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 CD28 영역은 서열번호 270의 아미노산 114 내지 220을 포함한다.
서열번호 401의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, 서열번호 404의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 서열번호 274의 아미노산 214-255를 갖는 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D BBz CAR1)을 암호화한다. 서열번호 401의 뉴클레오티드 6-856은 상기 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 401의 뉴클레오티드 서열 864-1076은 상기 막통과 도메인 내에 포함되는 CD8 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 401의 뉴클레오티드 서열 1077-1202는 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 4-1BB 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 401의 뉴클레오티드 서열 1203-1541은 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 CD3ξ 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 401의 다른 부분들은 표 34에 나타나 있다.
Figure pct00060
서열번호 407의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, 서열번호 404의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 서열번호 274의 아미노산 214-255를 갖는 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D BBz CAR2)을 암호화한다. 서열번호 402의 뉴클레오티드 5-855는 상기 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 407의 뉴클레오티드 15-812는 상기 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 407의 뉴클레오티드 서열 852-1064는 상기 막통과 도메인 내에 포함되는 CD8 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 407의 뉴클레오티드 서열 1065-1190은 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 4-1BB 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 407의 뉴클레오티드 서열 1191-1529는 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 CD3ξ 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 407의 다른 부분들은 표 41에 나타나 있다.
Figure pct00061
서열번호 402의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, 서열번호 404의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 서열번호 274의 아미노산 214-255를 갖는 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D BBz CAR5)을 암호화한다. 서열번호 402의 뉴클레오티드 5-855는 상기 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 402의 뉴클레오티드 서열 863-1075는 상기 막통과 도메인 내에 포함되는 CD8 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 402의 뉴클레오티드 서열 1076-1201은 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 4-1BB 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 402의 뉴클레오티드 서열 1202-1540은 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 CD3ξ 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 402의 다른 부분들은 표 35에 나타나 있다.
Figure pct00062
서열번호 408의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, 서열번호 404의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 서열번호 274의 아미노산 214-255를 갖는 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D BBz CAR8)을 암호화한다. 서열번호 408의 뉴클레오티드 15-824는 상기 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 408의 뉴클레오티드 서열 864-1076은 상기 막통과 도메인 내에 포함되는 CD8 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 408의 뉴클레오티드 서열 1077-1202는 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 4-1BB 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 408의 뉴클레오티드 서열 1203-1541은 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 CD3ξ 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 408의 다른 부분들은 표 42에 나타나 있다.
Figure pct00063
서열번호 403의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 핵산 분자는 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이에 위치하는 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함하는 인간 scFv, 서열번호 404의 137 내지 207을 갖는 CD8 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 서열번호 272의 아미노산 52 내지 163을 포함하는 CD3ξ 폴리펩티드 및 서열번호 274의 아미노산 214-255를 갖는 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 포함하는 GPRC5D-표적화 CAR(GRPC5D BBz CAR18)을 암호화한다. 서열번호 403의 뉴클레오티드 6-856은 상기 인간 scFv를 암호화한다. 서열번호 403의 뉴클레오티드 서열 864-1076은 상기 막통과 도메인 내에 포함되는 CD8 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 403의 뉴클레오티드 서열 1077-1202는 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 4-1BB 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 403의 뉴클레오티드 서열 1203-1541은 상기 세포내 도메인 내에 포함되는 CD3ξ 폴리펩티드를 암호화한다. 서열번호 403의 다른 부분들은 표 36에 나타나 있다.
Figure pct00064
어떤 구현예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 본 개시된 CAR의 기능성 부분을 암호화한다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "기능성 부분"은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 본 개시된 CAR의 임의의 일부, 부분 또는 절편을 나타내며, 상기 일부, 부분 또는 절편은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 CAR(모체(parent) CAR)의 생물학적 활성을 유지한다. 예를 들면, 기능적 부분은 모체 CAR과 유사하거나, 동일하거나, 심지어 더 높은 정도로 표적 세포를 인식하고, 질환, 예컨대, 다발성 골수종을 치료하는 능력을 유지하는 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 본 개시된 CAR의 일부, 부분 또는 절편을 포괄한다. 어떤 구현예에서, G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 본 개시된 CAR의 기능적 부분을 암호화하는 단리된 핵산 분자는, 예컨대 모체 CAR의 약 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 및 95% 또는 그 이상의 단백질을 암호화할 수 있다.
Ⅲ. 면역반응성 세포
본 개시된 주제는 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 제공하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 전술한 것과 같은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 특이적으로 결합한다. 상기 면역반응성 세포는 상기 세포가 상기 CAR을 발현하도록 본 개시된 CAR로 형질도입될 수 있다. 본 개시된 주제는 또한 종양, 예컨대, 다발성 골수종(MM)의 치료를 위해 이러한 세포를 이용하는 방법을 제공한다. 본 개시된 주제의 면역반응성 세포는 림프구 계통의 세포일 수 있다. B, T 및 자연 살해(NK) 세포를 포함하는 상기 림프구 계통은 항체의 생산, 세포 면역 시스템의 조절, 혈액 내 외래 제제의 검출, 숙주에 외래인 세포의 검출 등을 위해 제공된다. 상기 림프구 계통의 면역반응성 세포의 비제한적 예는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절성 T 세포, 배아 줄기 세포 및 다능성 줄기 세포(예컨대, 이로부터 림프구 세포가 분화될 수 있는 세포)를 포함한다. T 세포는 흉선에서 성숙되고 세포-매개성 면역을 주로 담당하는 림프구일 수 있다. T 세포는 적응성 면역 시스템에 관여된다. 본 개시된 주제의 T 세포는 T 헬퍼 세포, 세포독성 T 세포, 메모리 T 세포(중심 메모리 T 세포, 줄기-세포-유사 메모리 T 세포(또는 줄기-유사 메모리 T 세포), 및 2가지 타입의 이펙터 또는 메모리 T 세포: 예컨대, TEM 세포 및 TEMRA 세포를 포함함), 조절성 T 세포(저해성 T 세포로도 알려짐), 자연 살해 T 세포, 점막 연관성 불변(invariant) T 세포, 및 γδ T 세포를 비제한적으로 포함하는 임의의 형태의 T 세포일 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 CAR-발현 T 세포는 Foxp3을 발현하여 T 조절성 표현형을 달성 및 유지한다. 자연 살해(NK)세포는 세포-매개성 면역의 일부이고 선천성 면역 반응 동안에 작용하는 림프구일 수 있다. NK 세포는 표적 세포에 대한 세포독성 효과를 수행하기 위해 사전 활성화를 필요로 하지 않는다. 세포독성 T 세포(CTL 또는 킬러 T 세포)는 감염된 체세포 또는 종양 세포의 죽음을 유도할 수 있는 T 림프구의 서브세트이다.
본 개시된 주제의 면역반응성 세포는 다발성 골수종의 치료를 위해 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFV, 선택적으로 가교결합되는 Fab 또는 F(ab)2)을 발현할 수 있다. 이러한 면역반응성 세포는 다발성 골수종의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 면역반응성 세포는 T 세포이다. 상기 T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포일 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 T 세포는 CD4+ T 세포이다. 어떤 구현예에서, 상기 T 세포는 CD8+ T 세포이다.
본 개시된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공-자극성 리간드로 추가로 형질도입되어서, 상기 면역반응성 세포는 상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 CAR 및 상기 적어도 하나의 공-자극성 리간드를 공-발현하거나 이를 공-발현하도록 유도될 수 있다. G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 CAR 및 적어도 하나의 공-자극성 리간드 사이의 상호작용은 면역반응성 세포(예컨대, T 세포)의 전체 활성화를 위해 중요한 비-항원-특이적 신호를 제공한다. 공-자극성 리간드는 종양 괴사 인자(TNF) 수퍼패밀리 및 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리 리간드의 멤버들을 비제한적으로 포함한다. TNF는 전신 염증에 관여하는 사이토카인이고, 급성기 반응을 자극한다. 그 일차적인 역할은 면역 세포의 조절에 있다. TNF 수퍼패밀리의 멤버들은 많은 공통 특징들을 공유한다. 다수의 TNF 수퍼패밀리 멤버는 짧은 세포질 세그먼트 및 상대적으로 긴 세포외 영역을 함유하는 타입 Ⅱ 막통과 단백질(세포외 C-말단)로서 합성된다. TNF 수퍼패밀리 멤버는 신경 성장 인자(NGF), CD40L(CD40L)/CD154, CD137L/4-1BBL, TNF-α, CD134L/OX40L/CD252, CD27L/CD70, Fas 리간드(FasL), CD30L/CD153, 종양 괴사 인자 베타(TNFβ)/림포톡신-알파(LTα), 림포톡신-베타(LTβ), CD257/B 세포-활성화 인자(BAFF)/Blys/THANK/Tall-1, 글루코코르티코이드-유도성 TNF 수용체 리간드(GITRL) 및 TNF-연관 아폽토시스-유도성 리간드(TRAIL), LIGHT(TNFSF14)를 비제한적으로 포함한다. 상기 이뮤노글로불린(Ig) 수퍼패밀리는 세포의 인식, 결합 또는 부착 공정에 관여하는 세포 표면 및 가용성 단백질의 큰 그룹이다. 상기 단백질은 면역글로불린과 구조적 특징을 공유한다 - 이들은 면역글로불린 도메인(접힘)을 갖고 있다. 면역글로불린 수퍼패밀리 리간드는 모두 CD28에 대한 리간드인 CD80 및 CD86, PD-1에 대한 리간드인 PD-L1/(B7-H1)을 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 공-자극성 리간드는 4-1BBL, CD80, CD86, CD70, OX40L, CD48, TNFRSF14, PD-L1 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 면역반응성 세포는 4-1BBL인 하나의 공-자극성 리간드로 형질도입된다. 어떤 구현예에서, 상기 면역반응성 세포는 4-1BBL 및 CD80인 두 개의 공-자극성 리간드로 형질도입된다. 적어도 하나의 공-자극성 리간드로 형질도입된 CAR은 그 전체가 인용에 의해 포함되는 미국 특허 제8,389,282호에 개시되어 있다.
또한, 본 개시된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인으로 추가로 형질도입되어서, 상기 면역반응성 세포는 상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 CAR을 발현할 뿐만 아니라 상기 적어도 하나의 사이토칸인을 분비할 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 적어도 하나의 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17 및 IL-21로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 상기 사이토카인은 IL-12이다.
상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 또는 -표적화 인간 림프구는 말초 공여자 림프구, 예컨대 [Sadelain, M., et al. 2003 Nat Rev Cancer 3:35-45](CAR을 발현하기 위해 유전적으로 변형된 말초 공여자 림프구를 개시함), [Morgan, R.A., et al. 2006 Science 314:126-129](α 및 β 헤테로다이머를 포함하는 전장 종양 항원-인식 T 세포 수용체 복합체를 발현하기 위해 유전적으로 변형된 말초 공여자 림프구를 개시함), [Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:495-504]; [Panelli, M.C., et al. 2000 J Immunol 164:4382-4392](종양 생검에서 종양 침입 림프구(TIL)로부터 유래되는 림프구 배양물을 개시함) 및 [Dupont, J., et al. 2005 Cancer Res 65:5417-5427]; [Papanicolaou, G.A., et al. 2003 Blood 102:2498-2505](인공 항원-제공 세포(AAPC) 또는 펄스와 수지상 세포를 도입하는 시험관내-확장 항원-특이적 말초 혈액 백혈구를 선택적으로 개시함)에 개시된 것들에서 사용될 수 있다. 상기 면역반응성 세포(예컨대, T 세포)는 자가성, 비-자가성(예컨대, 동종이계)이거나, 조작된 전구 또는 줄기 세포로부터 시험관내에서 유래될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 개시된 면역반응성 세포(예컨대, T 세포)는 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)를 표적화하는 본 개시된 CAR의 약 1 내지 약 4, 약 2 내지 약 4, 약 3 내지 약 4, 약 1 내지 약 2, 약 1 내지 약 3 또는 약 2 내지 약 3 벡터 카피 수/세포를 발현한다.
CTL의 비정제된 공급원은 골수, 태아, 신생아 또는 성인 또는 다른 조혈 세포 공급원, 예컨대 태아 간, 말초 혈액 또는 제대혈과 같은 본 기술분야에 알려진 임의의 것일 수 있다. 다양한 기술이 세포를 분리하기 위해 도입될 수 있다. 예를 들면, 음성 선택 방법이 처음에 비-CTL을 제거할 수 있다. 모노클론 항체는 양성 및 음성 선택 모두의 경우에 특정 세포 계통 및/또는 분화 상태와 연관된 마커를 확인하기 위해 특히 유용하다.
많은 비율의 최종적으로 분화된 세포는 처음에 상대적으로 대충 분리함으로써 제거될 수 있다. 예를 들면, 자성 비드 분리가 처음에 많은 수의 무관한 세포를 제고하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 약 80%, 대개 적어도 70%의 총 조혈 세포가 세포 단리 이전에 제거될 것이다.
분리 절차는 밀도 구배 원심분리; 리셋팅; 세포 밀도를 변형하는 입자와의 커플링; 항체-코팅된 자성 입자와의 자성 분리; 친화성 크로마토그래피; 보체 및 사이토톡신을 비제한적으로 포함하는 mAb와 결합되거나 접목되어 사용되는 세포독성제; 및 플레이트, 칩과 같은 고형 매트릭스에 부착된 항체와의 패닝(panning), 일루트리에이션(elutriation) 또는 임의의 다른 편리한 기술을 비제한적으로 포함한다.
분리 및 분석용 기술은 복수의 컬러 채널, 낮은 각 및 둔한 광 산란 검출 채널, 임피던스(impedance) 채널과 같은 다양한 정도의 소피스티케이션(sophistication)을 갖는 유세포 분석을 비제한적으로 포함한다.
상기 세포는 프로피디움 아이오다이드(PI)와 같은 죽은 세포와 연관된 염료를 도입함으로써 죽은 세포에 대해 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 2% 송아지 태아 혈청(FCS) 또는 0.2% 소 혈청 알부민(BSA) 또는 임의의 다른 적합한, 바람직하게는 멸균의 등장 배지를 포함하는 배지 내에 수집된다.
Ⅳ. 벡터
면역반응성 세포(예컨대, T 세포, CTL 세포, NK 세포)의 유전적 변형은 실질적으로 균일한 세포 조성물을 재조합 DNA 또는 RNA 구조체로 형질도입함으로써 달성될 수 있다. 상기 벡터는 상기 DNA 또는 RNA 구조체를 숙주 세포 게놈 내로 도입하기 위해 채용되는 레트로바이러스 벡터(예컨대, 감마 레트로바이러스)일 수 있다. 예를 들면, G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 레트로바이러스 벡터 내로 클로닝될 수 있고, 발현은 그 내인성 프로모터, 상기 레트로바이러스 긴 말단 반복물, 또는 대안적 내부 프로모터로부터 구동될 수 있다.
비-바이러스 벡터 또는 RNA도 역시 사용될 수 있다. 무작위 염색체 통합(integration) 또는 표적화 통합(예컨대, 뉴클레아제, 전사 활성자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 징크-핑거 뉴클레아제(ZFN)를 이용함), 및/또는 클러스터화된 규칙적으로 이격된 짧은 팔린드롬성 반복물(CRISPR), 또는 트랜스유전자 발현(예컨대, 자연형 또는 화학적으로 변형된 RNA를 이용함)이 사용될 수 있다.
G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR 발현 세포를 제공하기 위한 세포의 처음의 유전적 변형을 위하여, 레트로바이러스 벡터가 형질도입을 위해 일반적으로 도입되지만, 임의의 다른 적합한 바이러스 벡터 또는 비-바이러스 운반 시스템이 사용될 수 있다. 적어도 2개의 공-자극성 리간드를 포함하는 항원 제공 복합체를 포함하는 세포를 제공하기 위한 세포의 후속 유전적 변형을 위하여, 레트로바이러스 유전자 전달(형질도입)이 마찬가지로 효과적인 것으로 판명된다. 레트로바이러스 벡터 및 적절한 패키징 라인의 조합이 또한 적합하며, 이때 캡시드 단백질은 인간 세포의 감염을 위해 기능을 할 것이다. PA12(Miller, et al. (1985) Mol. Cell. Biol. 5:431-437); PA317(Miller, et al. (1986) Mol. Cell. Biol. 6:2895-2902); 및 CRIP(Danos, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6460-6464)를 비제한적으로 포함하는 다양한 암포트로픽(amphotropic) 바이러스-생성 세포주가 알려져 있다. 비-암포트로픽 입자, 예컨대, VSVG, RD114 또는 GALV 외피로 위형화된(pseudotyped) 입자 및 본 기술분야에 알려진 임의의 다른 임자도 역시 적합하다.
형질도입의 가능한 방법은 또한, 예컨대, [Bregni, et al. (1992) Blood 80:1418-1422]의 방법에 의해 세포를 프로듀서 세포와 직접 공-배양하거나, 예컨대, [Xu, et al. (1994) Exp. Hemat. 22:223-230; 및 Hughes, et al. (1992) J. Clin. Invest. 89:1817]의 방법에 의해 적절한 성장 인자 및 다가양이온의 존재 또는 부재시 바이러스 상등액과 단독으로 또는 농축된 벡터 스톡과 배양하는 것을 포함한다.
바이러스 벡터의 형질도입은 면역반응성 세포 내에 공-자극성 리간드(예컨대, 4-1BBL 및 IL-12)를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 선택된 벡터는 높은 감염 효율 및 안정한 통합 및 발현을 나타낸다(예컨대, [Cayouette et al., Human Gene Therapy 8:423-430, 1997]; [Kido et al., Current Eye Research 15:833-844, 1996]; [Bloomer et al., Journal of Virology 71:6641-6649, 1997]; [Naldini et al., Science 272:263 267, 1996]; 및 [Miyoshi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94:10319, 1997] 참조). 사용될 수 있는 다른 바이러스 벡터는, 예를 들면, 아데노바이러스, 렌티바이러스 및 아데노-연관 바이러스 벡터, 백시니아 바이러스, 소 파필로마 바이러스, 또는 엡스테인-바(Epstein-Barr) 바이러스와 같은 헤르페스 바이러스(또한, 예를 들면, [Miller, Human Gene Therapy 15-14, 1990]; [Friedman, Science 244:1275-1281, 1989]; [Eglitis et al., BioTechniques 6:608-614, 1988]; [Tolstoshev et al., Current Opinion in Biotechnology 1:55-61, 1990]; [Sharp, The Lancet 337:1277-1278, 1991]; [Cornetta et al., Nucleic Acid Research and Molecular Biology 36:311-322, 1987]; [Anderson, Science 226:401-409, 1984]; [Moen, Blood Cells 17:407-416, 1991]; [Miller et al., Biotechnology 7:980-990, 1989]; [Le Gal La Salle et al., Science 259:988-990, 1993]; 및 [Johnson, Chest 107:77S- 83S, 1995]의 벡터 참조)를 포함한다. 레트로바이러스 벡터가 특히 잘 개발되었고, 임상적 세팅에서 사용되고 있다(Rosenberg et al., N. Engl. J. Med 323:370, 1990; Anderson et al., U.S. Pat. No. 5,399,346).
어떤 비제한적 구현예에서, 본 개시된 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-표적화 CAR을 발현하는 벡터는 레트로바이러스 벡터, 예컨대, 293galv9 레트로바이러스 벡터이다.
비-바이러스 접근법이 또한 세포에서 단백질의 발현을 위해 도입될 수 있다. 예를 들면, 핵산 분자는 상기 핵산을 리포펙션(lipofection)(Feigner et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A. 84:7413, 1987; Ono et al., Neuroscience Letters 17:259, 1990; Brigham et al., Am. J. Med. Sci. 298:278, 1989; Staubinger et al., Methods in Enzymology 101:512, 1983), 아시알로오로소뮤코이드(asialoorosomucoid)-폴리리신 접합(Wu et al., Journal of Biological Chemistry 263:14621, 1988; Wu et al., Journal of Biological Chemistry 264:16985, 1989)의 존재 하에 투여하거나, 외과적 조건(Wolff et al., Science 247:1465, 1990) 하에 미세-주사함으로써 세포 내로 도입될 수 있다. 유전자 전달을 위한 다른 비-바이러스 수단은 칼슘 포스페이트, DEAE 덱스트란, 전기천공(electroporation) 및 원형질체(protoplast) 융합을 이용한 시험관내 형질주입(transfection)을 포함한다. 리포좀은 또한 세포 내로의 DNA의 운반에 대해 잠재적인 이점을 가질 수 있다. 정상 핵산을 생체외에서(ex vivo) 배양가능한 세포(예컨대, 자가성 또는 이종성 원발 세포 또는 그의 자손) 내로 전달하고, 이후 상기 세포(또는 그의 후손)를 표적화 조직 내로 주입하거나 전신 주입함으로써 대상체의 손상된 조직 내로의 정상 유전자의 이식은 또한 달성될 수 있다. 재조합 수용체는 또한 트랜스포자제(transposase) 또는 표적화 뉴클레아제(예컨대, 징크 핑거 뉴클레아제, 메가뉴클레아제 또는 TALE 뉴클레아제)를 이용하여 유래 또는 얻어질 수 있다. 일시적 발현은 RNA 전기천공에 의해 얻어질 수 있다.
폴리뉴클레오티드 치료 방법에서 사용하기 위한 cDNA 발현은 임의의 적합한 프로모터(예컨대, 인간 사이토메갈로바이러스(CMV), 유인원 바이러스 40(SV40) 또는 메탈로티오네인 프로모터)로부터 지향되고, 임의의 적절한 포유류 조절성 인자 또는 인트론(예컨대, 신장 인자 1 α 인핸서/프로모터/인트론 구조)에 의해 조절될 수 있다. 예를 들면, 원한다면, 특정 세포 타입에서의 유전자 발현을 우세하게 지향하는 것으로 알려져 있는 인핸서가 핵산의 발현을 지향하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 인핸서는 조직- 또는 세포-특이적 인핸서로 특정분석되어 있는 것들을 비제한적으로 포함할 수 있다. 다른 한편으로, 게놈성 클론이 치료적 구조체로 사용된다면, 조절은 전술한 임의의 프로모터 또는 조절성 인자를 포함하는 동족의(cognate) 조절성 서열에 의해, 또는, 원한다면, 이종성 공급원으로부터 유래되는 조절성 서열에 의해 매개될 수 있다.
결과물인 세포는 미변형 세포의 경우와 유사한 조건 하에 자랄 수 있고, 상기 변형된 세포는 다양한 목적으로 확장 및 사용될 수 있다.
Ⅴ. 폴리펩티드 및 유사체 및 폴리뉴클레오티드
본 개시된 주제에는 또한 면역반응성 세포에서 발현될 때 그 항-종양 활성을 향상시키는 방식으로 변형된 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFv, Fab 또는 (Fab)2), CD3ζ, CD8, CD28 등), 폴리펩티드 또는 그의 절편 및 이를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다. 본 개시된 주제는 서열 내에 변경을 도입함으로써 아미노산 서열 또는 핵산 서열을 최적화하는 방법을 제공한다. 이러한 변경은 어떤 돌연변이, 결실, 삽입 또는 번역후 변형을 포함할 수 있다. 본 개시된 주제는 본 개시된 주제의 임의의 자연-발생형 폴리펩티드의 유사체를 추가로 포함한다. 유사체는 본 개시된 주제의 자연-발생형 폴리펩티드와 아미노산 서열의 차이, 번역후 변형 또는 이들 모두에 의해 상이할 수 있다. 본 개시된 주제의 유사체는 일반적으로 본 개시된 주제의 자연-발생형 아미노산 서열의 전체 또는 일부와 적어도 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상의 동일성을 나타낼 수 있다. 서열 비교의 길이는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100개 또는 그 이상의 아미노산 잔기이다. 다시, 동일성의 정도를 결정하기 위한 예시적인 접근법에서, BLAST 프로그램이 매우 연관된 서열을 나타내는 e-3 및 e-100 사이의 가능성 점수로 사용될 수 있다. 변형은 폴리펩티드의 생체내 및 시험관내 화학적 유도체화, 예컨대, 아세틸화, 카르복실화, 인산화 또는 글리코실화를 포함한다; 이러한 변형은 폴리펩티드 합성 또는 단리된 변형 효소를 이용한 가공 또는 그 이후의 처리 동안에 일어날 수 있다. 유사체는 또한 1차 서열에서의 변경에 의해 본 개시된 주제의 자연-발생형 폴리펩티드와 상이할 수 있다. 이들은 자연형 또는 유도형 모두의 유전적 변이체(예를 들면, 방사선조사 또는 에탄메틸설페이트에 대한 노출, 또는 전술한 [Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed.), CSH Press, 1989, or Ausubel et al.]에 개시되어 있는 것과 같은 위치-특이적 돌연변이화에 의한 무작위 돌연변이화의 결과물)를 포함한다. 또한, 사이클화된 펩티드, 분자 및 L-아미노산 이외의 잔기를 함유하는 유사체, 예컨대, D-아미노산 또는 비-자연 발생형 또는 합성 아미노산, 예컨대, 베타(β) 또는 감마(γ) 아미노산이 포함된다.
전장 폴리펩티드 이외에도, 본 개시된 주제는 또한 본 개시된 주제의 폴리펩티드 또는 펩티드 도메인 중 임의의 하나의 절편을 제공한다. 절편은 적어도 5, 10, 13 또는 15개 아미노산일 수 있다. 어떤 구현예에서, 절편은 적어도 20개의 인접한(contiguous) 아미노산, 적어도 30개의 인접한 아미노산 또는 적어도 50개의 인접한 아미노산이다. 어떤 구현예에서, 절편은 적어도 60 내지 80, 100, 200, 300개 또는 그 이상의 인접한 아미노산이다. 본 개시된 주제의 절편은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해 생성될 수 있거나, 정상적인 단백질 공정(예컨대, 초기의 폴리펩티드로부터 생물학적 활성에 필요하지 않는 아미노산의 제거 또는 대안적 mRNA 스플라이싱 또는 대안적 단백질 처리 사건에 의한 아미노산의 제거)의 결과물일 수 있다.
비-단백질 유사체는 본 발명의 단백질의 기능적 활성을 모방하도록 디자인된 화학적 구조를 갖는다. 이러한 유사체는 본 개시된 주제에 따라 투여된다. 이러한 유사체는 원래의 폴리펩티드의 생리학적 활성을 상회할 수 있다. 유사체의 디자인 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 유사체의 합성은 결과물인 유사체가 면역반응성 세포에서 발현될 때 원래의 폴리펩티드의 항-신생물 활성을 증가시키도록 화학적 구조를 변형함으로써 이러한 방법에 따라 수행될 수 있다. 이러한 화학적 변형은 기준 폴리펩티드의 특정 탄소 원자에서 대안적 R 기를 치환하고 포화 정도를 변경하는 것을 비제한적으로 포함한다. 상기 단백질 유사체는 생체내 분해에 대해 상대적으로 저항성이어서, 투여시 보다 연장된 치료 효과를 나타낼 수 있다. 기능적 활성의 측정 분석은 아래의 실시예에서 개시된 것들을 비제한적으로 포함한다.
본 개시된 주제에 따르면, G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-결합 도메인(예컨대, scFV, Fab, 또는 (Fab)2), CD3ζ, CD8, CD28)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 코돈 최적화에 의해 변형될 수 있다. 코돈 최적화는 자연 발생형 및 재조합 유전자 서열 모두를 변경하여 임의의 주어진 발현 시스템 내에서 가장 높은 가능한 레벨의 생산성을 달성할 수 있다. 상이한 단백질 발현 단계에 관여되는 인자는 코돈 적응성, mRNA 구조 및 전사 및 번역에서의 다양한 시스-인자를 포함한다. OPTIMUMGENE™, Encor optimization 및 Blue Heron을 비제한적으로 포함하는 본 기술분야의 기술자에게 알려진 임의의 적합한 코돈 최적화 방법 또는 기술이 본 개시된 주제의 폴리뉴클레오티드를 변형시키기 위해 사용될 수 있다.
Ⅵ. 투여
본 개시된 주제의 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR 및 이를 발현하는 면역반응성 세포는 신생물을 치료 또는 예방하기 위하여 대상체에 전신적으로 또는 직접적으로 제공될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR 및 이를 발현하는 면역반응성 세포는 관심있는 기관(예컨대, 신생물에 의해 발병된 기관) 내로 직접 주입될 수 있다. 다른 한편으로 또는 추가적으로, 상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR 및 이를 발현하는 면역반응성 세포는 순환 시스템(예컨대, 종양 맥관구조) 내로 투여함으로써 관심있는 기관에 직접 제공된다. 확장 및 분화 제제는 시험관내 또는 생체내에서 T 세포의 생산을 증가시키기 위하여 세포 및 조성물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여 후에 제공될 수 있다.
본 개시된 주제의 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR 및 이를 발현하는 면역반응성 세포는 임의의 생리학적으로 허용가능한 비히클 내에서 보통은 혈관내로 투여될 수 있지만, 뼈 또는 세포의 재생산 및 분화를 위해 적절한 부위로 발견될 수 있는 다른 편리한 부위(예컨대, 흉선) 내로 도입될 수도 있다. 대개, 적어도 1×105 세포가 투여될 수 있고, 최종적으로 1×1010 또는 그 이상에 도달한다. G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 포함하는 세포 모집단은 정제된 세포 모집단을 포함할 수 있다. 본 기술분야의 기술자는 형광 활성화 세포 분류법(FACS)과 같은 다양한 잘 알려진 방법을 이용하여 세포 모집단 내의 면역반응성 세포의 백분율을 즉시 결정할 수 있다. G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 유전적으로 변형된 면역반응성 세포를 포함하는 세포 모집단 내의 순도의 범위는 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%; 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95% 또는 약 95% 내지 약 100%일 수 있다. 복용량(dosage)은 본 기술분야의 기술자에 의해 즉시 조정될 수 있다(예컨대, 순도가 떨어지면 복용량의 증가가 필요할 수 있음). 상기 면역반응성 세포는 수사, 카테터 등에 의해 도입될 수 있다. 원한다면, 인터루킨, 예컨대 IL-2, IL-3, IL 6, IL-11, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21뿐만 아니라 다른 인터루킨, G-, M- 및 GM-CSF와 같은 콜로니 자극 인자, 인터페론, 예컨대, γ-인터페론을 비제한적으로 포함하는 인자들이 또한 포함될 수 있다.
본 개시된 주제의 조성물은 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 투여는 자가성 또는 비-자가성일 수 있다. 예를 들면, G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포 및 이를 포함하는 조성물은 한 대상체로부터 수득하고, 동일한 대상체 또는 상이한 호환가능한 대상체에 투여될 수 있다. 본 개시된 주제의 말초혈 유래의 T 세포 또는 그의 자손(예컨대, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)은 카테터 투여를 포함하는 국소 주사, 전신 주사, 국소 주사, 정맥 주사 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있다. 본 개시된 주제의 약학적 조성물(예컨대, G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 포함하는 약학적 조성물)을 투여할 때, 주사가능한 단위 제형(용액, 현탁액, 에멀전)으로 제형화될 수 있다.
Ⅶ. 제형
일반적으로 본 개시된 주제의 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포 및 이를 포함하는 조성물은 선택된 pH로 버퍼화될 수 있는 멸균 액체 제조물, 예컨대, 등장 수용액, 현탁액, 에멀전, 분산액 또는 점성 조성물로서 편리하게 제공될 수 있다. 액체 제조물은 보통 겔, 다른 점성 조성물 및 고형 조성물보다 제조하기에 더 용이하다. 추가적으로, 액체 조성물은 특히 주사에 의해 투여하기에 다소 더 편리하다. 반면에, 점성 조성물은 적절한 점도 범위 내로 제형화되어 특정 조직과의 접촉 기간을 더 길게 제공할 수 있다. 액체 또는 점성 조성물은, 예를 들면, 물, 식염수, 포스페이트 완충 식염수, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 프로필렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있는 담체를 포함할 수 있다.
멸균 주사가능 용액은 필요시 다양한 양의 다른 성분들과 함께 필요한 양의 적절한 용매 내에 일반적으로 본 개시된 주제의 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포를 포함하는 조성물을 통합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 멸군슈, 생리 식염수, 글루코오스, 덱스트로오스 등과 같은 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 혼합될 수 있다. 상기 조성물은 또한 동결건조될 수 있다. 상기 조성물은 투여 경로 및 원하는 제조법에 따라 습윤제, 분산제 또는 에멀전화제(예컨대, 메틸셀룰로오스), pH 버포화제, 겔화 또는 점도 증진 첨가제, 보존제, 착향제, 색소 등과 같은 보조 물질을 함유할 수 있다. 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 ["REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE", 17th edition, 1985]과 같은 표준 교과서가 과도한 실험 없이 적합한 제조물을 제조하기 위해 검토될 수 있다.
항균 보존제, 항산화제, 킬레이트화제 및 버퍼를 포함하는 상기 조성물의 안정성 및 멸균성을 향상시키는 다양한 첨가제가 첨가될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 주사가능한 약학적 형태의 장기간의 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴를 사용함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 사용되는 임의의 비히클, 희석제 또는 첨가제는 일반적으로 본 개시된 주제의 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포와 호환성이어야 한다.
상기 조성물은 등장일 수 있으며, 즉 혈액 및 눈물과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 본 개시된 주제의 조성물의 원하는 등장성은 염화나트륨 또는 덱스트로오스, 붕산, 나트륨 타르트레이트, 프로필렌 글리콜과 같은 다른 약학적으로 허용가능한 제제 또는 다른 무기 또는 유기 용질을 이용하여 달성될 수 있다. 염화나트륨이 나트륨 이온을 함유하는 버퍼용으로 특히 바람직하다.
상기 조성물의 점도는, 원한다면, 약학적으로 허용가능한 증점제를 이용하여 선택된 레벨로 유지될 수 있다. 메틸셀룰로오스는 즉시 경제적으로 이용가능하고 작업하기 쉽기 때문에 사용될 수 있다. 다른 적합한 증점제는, 예를 들면, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르보머 등을 포함한다. 상기 증점제의 농도는 선택되는 제제에 의존할 수 있다. 중요한 점은 선택된 점도를 달성하게 되는 양을 사용하는 것이다. 명백하게, 적합한 담체 및 다른 첨가제의 선택은 정확한 투여 경로 및 특정 제형, 예컨대, 액체 제형의 본성(예컨대, 상기 제형이 용액, 현탁액, 겔 또는 시간 방출 형태 또는 액체-충진 형태와 같은 다른 액체 형태로 제형화되어야 하는지 여부)에 의존할 것이다.
본 기술분야의 기술자는 상기 조성물의 성분이 화학적으로 불활성이고 본 개시된 주제에 개시되어 있는 것과 같은 상기 면역반응성 세포의 생존능 또는 효율에 영향을 미치지 않도록 선택되어야 함을 인식할 것이다. 이것은 화학 및 약학 원리의 기술자에게 문제를 제공하지 않거나, 문제가 본 상세한 설명 및 본 명세서에 인용된 문헌들로부터 표준 교과서를 참조하거나 단순한 실험(과도한 실험을 포함하지 않음)을 함으로써 즉시 회피될 수 있다.
본 개시된 주제의 면역반응성 세포의 치료적 이용에 관한 한 가지 고려사항은 최적 효과를 달성하기 위해 필요한 세포의 함량이다. 투여되는 세포의 함량은 치료되는 대상체에 따라 다양할 것이다. 어떤 구현예에서, 약 104 내지 약 1010, 약 105 내지 약 109 또는 약 106 내지 약 108의 본 개시된 주제의 면역반응성 세포가 대상체에 투여된다. 보다 효과적인 세포는 훨씬 적은 수로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 약 1×108, 약 2×108, 약 3×108, 약 4×108, 및 약 5×108의 본 개시된 주제의 면역반응성 세포가 인간 대상체에 투여된다. 무엇이 효과적인 용량으로 간주되어야 하는가에 대한 정확한 결정은 크기, 연령, 성별, 체중 및 특정 대상체의 상태를 포함하는 각각의 대상체에 대한 개별적인 인자들에 의해 기반할 수 있다. 복용량은 즉시 본 상세한 설명 및 본 기술분야의 지식으로부터 본 기술분야의 기술자에 의해 파악될 수 있다.
숙련된 기술자는 본 개시된 주제의 방법에서 투여되어야 하는 조성물 내의 세포 및 선택적인 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양을 즉시 결정할 수 있다. 전형적으로, (활성 세포(들) 및/또는 제제(들) 이외의) 임의의 첨가제는 포스페이트 완충 식염수 내에서 약 0.001 내지 약 50 중량% 용액의 양으로 존재하고, 상기 활성 성분은 약 0.0001 wt% 내지 약 5 wt %, 약 0.0001 wt% 내지 약 1 wt %, 약 0.0001 wt% 내지 약 0.05 wt%, 약 0.001 wt% 내지 약 20 wt %, 약 0.01 wt% 내지 약 10 wt %, 또는 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%와 같은 마이크로그램 내지 밀리그램의 순으로 존재한다. 동물 또는 인간에 투여되는 임의의 조성물의 경우, 및 임의의 특정 투여 방법의 경우, 적절한 동물 모델, 예컨대, 마우스와 같은 쥐과에서 치사 용량(LD) 및 LD50을 결정하는 것과 같은 독성; 및 적절한 반응을 일으키는 상기 조성물(들)의 복용량, 그 내분의 성분들의 농도 및 상기 조성물(들)의 투여 시간이 결정되어야 한다. 이러한 결정은 숙련된 기술자의 지식, 본 상세한 설명 및 본 명세서에 인용된 문헌들로부터 과도한 실험을 필요로 하지 않는다. 그리고, 연속적인 투여를 위한 시간은 과도한 실험없이 파악될 수 있다.
Ⅷ. 치료 방법
종양 미세환경. 종양은 면역 인식 및 제거로부터 그 자신을 보호하기 위하여 악성 세포에 의한 일련의 메커니즘을 포함하는 숙주 면역 반응에 적대적인 미세환경을 갖는다. 상기 "적대적 종양 미세환경"은 침입하는 조절성 CD4+ T 세포(Treg), 골수 유래의 저해 세포(MDSC), 종양 연관성 대식세포(TAM), IL-10 및 TGF-β를 포함하는 면역 저해성 사이토카인 및 활성화된 T 세포(CTLA-4 및 PD-1)에 의해 발현되는 면역 저해성 수용체를 표적으로 하는 리간드의 발현을 포함하는 다양한 면역 저해 인자를 포함한다. 이러한 면역 저해 메커니즘은 내성의 유지와 부적절한 면역 반응을 저해하는 역할을 하지만, 상기 종양 미세환경 내에서 상기 메커니즘은 효과적인 항-종양 면역 반응을 방지한다. 집합적으로, 상기 면역 저해 인자들은 표적화된 종양 세포와 마주칠 때 입양적으로 전달된 CAR 변형된 T 세포의 뚜렷한 아네르기 또는 아폽토시스를 유도할 수 있다.
종양 면역학에서의 시도. 효과적인 종양 면역은 종양 항원의 인식 및 면역 이펙터 세포에 의한 무저항적 종양 제거를 필요로 한다. 종양 항원은 종양에 의해 제공되고 특정 세포독성 T 림프구(CTL)에 의해 인식될 수 있는 펩티드 에피토프를 함유해야 한다. 프라이밍된 CTL은 충분한 수로 확장되고 종양 부위로 이동해야 하며, 여기서 이들은 헬퍼 T 세포에 의해 향상되고 Treg 및 억제성 대식세포에 의해 꺽여지는 이펙터로 성숙하여 그 기능을 수행한다.
조작된 T 림프구를 이용한 표적화된 T 세포 치료법. T 세포 조작은 이전의 면역치료 접근법의 종래 관찰된 많은 단점들을 잠재적으로 해결하기 위한 획기적인 전략이다. 과거, 연구자들은 재발된,17 ,18 화학치료 불반응성(chemorefractory) 백혈병 및 전이성 흑색종19 -21에서 정의된 항원(각각 CD19 및 NY-ESO-1)을 표적화하는 자가성 말초 혈액 T 세포를 이용하여 극적인 완전한 차도(remission)를 얻었음을 보고하였다.
유전접 접근법의 원리: 세포의 조작은 T 세포를 종양 향원에 대해 재지향하게 하고 T 세포의 기능을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 유전적 T 세포 변형을 위한 한 가지 추진력은 T 세포의 생존 및 확장을 향상시키고 T 세포사, 아네르기 및 면역 저해를 상쇄하기 위한 잠재력이다. T 세포의 유전적 표적화는 또한 원하지 않는 정상 조직의 파괴를 방지하기 위해 개량될 수 있다.
키메라 항원 수용체(CAR): 종양-특이적 T 세포는 CAR을 암호화하는 유전자의 전달에 의해 생성될 수 있다.22 - 27 2세대 CAR은 T 세포의 능력 및 지속성을 연장시키기 위해 디자인된 T 세포 및 공-자극성 도메인을 활성화시킬 수 있는 세포내 신호전달 도메인과 융합된 종양 항원-결합 도메인을 포함한다.28 따라서, CAR 디자인은 TCR 헤테로다이머 및 CD3 복합체의 2개의 별도의 복합체에 의해 생리학적으로 발휘되는 2가지 기능인 항원 인식과 신호 전달을 조화시킬 수 있다. 상기 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 대개 쥐과 모노클론 항체(mAb) 또는 또는 수용체 또는 그의 리간드로부터 유래된다. 따라서, 항원 인식은 MHC-제한성이 아니며,29 ,30 따라서 동일한 CAR을 이용하여 표적 항원을 발현하는 임의의 환자에 적용가능하다. CAR에 의한 항원 결합은 상기 세포내 도메인 내의 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프(ITAM)의 인산화를 촉발하여, 세포용해 유도, 사이토카인 분비 및 증식을 위해 필요한 신호전달 캐스캐이드를 시작한다. 항원 인식의 MHC 제한이 우회되기 때문에, CAR-표적화 T 세포의 기능은 HLA 하향조절이나 항원-처리 장치상의 결함에 의해 영향을 받지 않는다.
확장 및 생존을 위한 T 세포의 요구사항: 종양-특이적 T 세포의 증식은 생체외에서 필요하고, 생체내에서 바람직함은 거의 틀림없다. T 세포의 증식은 절대적인 T 세포 확장 및 지속을 허용하기 위하여 T 세포 생존에 의해 달성되어야 한다. 항원에 대한 반응시 증식하기 위하여, T 세포는 2개의 신호를 받아야 한다. 하나는 항원-제공 세포의 표면에 나타나는 항원성 펩티드/MHC 복합체의 TCR 인식에 의해 제공된다.26 다른 하나는 CD28 또는 4-1BB 수용체와 같은 T 세포 공-자극성 수용체에 의해 제공된다. T 세포의 세포독성 활성은 동시의 공-자극을 필요로 하지 않지만, 종래에 알려진 것과 같이, 입양적으로 전달된 T 세포의 항-종양 기능을 유지하기 위해 공-자극성 신호를 제공하기 위한 중요한 필요성이 있다.24,28,31-33
면역 모니터링: 림프구는 주입후 극적으로 발전하는 효과를 나타내는 다기능성 "약물"이다. 항원과 마주칠 때, 종양-특이적 T 세포는 종양의 죽임, T 세포 증식 및 다른 면역 세포의 소집 또는 면역조절을 촉발할 수 있는 다양한 단백질을 활성화 및/또는 방출한다. 따라서, 어느 단백질이 어느 세포로부터 어느 함량으로 어느 시점에서 분비되는지를 측정하는 것은 왜 특정 환자가 반응하거나 반응하지 않는지에 대한 심오한 통찰력을 주고, 보다 효과적인 시험을 디자인하기 위한 중요한 피드백을 제공한다. 상기 분석 시스템은 임상적 접근법의 직접적이고 의미있는 비교를 허용할 것이고, 따라서 합리적인 차세대 치료 전략의 디자인을 도울 것이다.
치료의 경우, 투여되는 양은 원하는 효과를 생성하기에 효과적인 양이다. 유효량은 1회 또는 일련의 투여로 제공될 수 있다. 유효량은 볼루스(boulus)로, 또는 연속적 관류에 의해 제공될 수 있다.
"유효량"(또는, "치료적 유효량")은 치료시 유익하거나 원하는 임상적 결과를 발생시키기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 용량으로 대상체에 투여될 수 있다. 치료의 측면에서, 유효량은 질환의 진행을 완화, 개선, 안정화, 되돌림 또는 늦추거나, 달리 질환의 병리학적 결과를 감소시키기에 충분한 양이다. 상기 유효량은 일반적으로 사례별 기준으로 내과의사에 의해 결정되며, 본 기술분야의 기술자의 범위 이내이다. 유효량을 달성하기 위한 적절한 복용량을 결정할 때 몇 가지 인자가 전형적으로 고려된다. 상기 인자는 대상체의 연령, 성별 및 체중, 치료되는 상태, 상기 상태의 증세 및 투여되는 면역반응성 세포의 형태 및 효과적인 농도를 포함한다.
항원-특이적 T 세포를 이용한 입양성 면역치료법의 경우, 약 106 내지 약 1010(예컨대, 약 109) 범위의 세포 용량이 전형적으로 주입된다. 상기 면역반응성 세포를 대상체 내로 투여한 후에 분화시키면, 상기 면역반응성 세포는 하나의 특이적 항원(예컨대, G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D))에 대해 특이적으로 지향하도록 유도된다. T 세포의 "유도"는 결실 또는 아네르기 등에 의한 항원-특이적 T 세포의 불활성화를 포함할 수 있다. 불활성화는 자가면역 장애 등에서 내성을 확립 또는 재확립하는데 특히 유용하다. 본 개시된 주제의 면역반응성 세포는 늑막 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 노드내(intranodal) 투여, 종양내 투여, 척추강내(intrathecal) 투여, 늑막내 투여, 복강내 투여 및 흉선에 직접 투여를 비제한적으로 포함하는 본 기술분야의 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 면역반응성 세포 및 이를 포함하는 조성물은 필요로 하는 대상체에 정맥내 투여된다.
본 개시된 주제는 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포(예컨대, T 세포)를 이용한 다양한 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시된 주제는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법을 제공한다. 한 비제한적 예에서, 상기 종양 부하를 감소시키는 방법은 유효량의 본 개시된 면역반응성 세포를 대상체에 투여하여서, 상기 대상체에서 종양 세포사를 유도하는 단계를 포함한다. 본 개시된 면역반응성 세포는 대상체 내에서 종양 세포의 수를 감소시키거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 및/또는 종양을 근절할 수 있다. 적합한 종양의 비제한적 예는 다발성 골수종과 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 종양은 다발성 골수종이다.
본 개시된 주제는 또한 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가 또는 연장시키는 방법을 제공한다. 한 비제한적 예에서, 상기 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가 또는 연장시키는 방법은 유효량의 본 개시된 면역반응성 세포를 대상체에 투여하여서, 상기 대상체의 생존을 증가 또는 연장시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상기 대상체에서 종양 부하를 감소 또는 근절할 수 있다. 본 개시된 주제는 본 개시된 면역반응성 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 대상체에서 신생물을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "신생물"은 세포 또는 조직의 병리학적 증식과 다른 조직 또는 기관으로의 그 이후의 이동 또는 침입에 의해 특정되는 질환을 나타낸다. 신생물 성장은 전형적으로 조절되지 않고, 점진적이며, 정상 세포의 증식이 일어나지 않거나 중단을 초래하는 조건 하에 일어난다. 신생물은 방광, 결장, 뼈, 뇌, 유방, 연골, 신경아교, 식도, 나팔관, 쓸개, 심장, 창자, 신장, 간, 폐, 림프절, 신경 조직, 난소, 흉막, 췌장, 전립선, 골격근, 피부, 척수, 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 기도, 비뇨 생식로, 요관, 요도, 자궁 및 질로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관 또는 그의 조직 또는 세포 타입을 비제한적으로 포함하는 다양한 세포 타입, 조직 또는 기관에 영향을 미칠 수 있다. 신생물은 육종, 암종 또는 형질세포종(형질 세포의 악성 종양)과 같은 암을 포함한다.
본 개시된 주제의 면역반응성 세포를 이용하여 성장이 억제될 수 있는 암은 전형적으로 면역치료법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위한 암의 비제한적 예는 다발성 골수종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 암은 다발성 골수종이다.
추가적으로, 본 개시된 주제는 대상체에서 암 세포에 대한 반응시 면역-활성화 사이토카인 생산을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 비제한적 예에서, 상기 방법은 상기 대상체에 본 개시된 면역반응성 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 면역-활성화 사이토카인은 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), IFN- α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 인터페론 조절성 인자 7(IRF7) 및 그의 조합일 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 개시된 주제의 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR를 포함하는 면역반응성 세포는 GM-CSF, IFN-γ 및/또는 TNF-α의 생산을 증가시킨다.
치료법을 위한 적합한 인간 대상체는 전형적으로 임상적 기준에 의해 구별될 수 있는 2가지 치료 그룹을 포함한다. "진행된 질환" 또는 "높은 종양 부하"를 갖는 대상체는 임상적으로 측정가능한 종양(예컨대, 다발성 골수종)을 갖는 대상체이다. 임상적으로 측정가능한 종양은 종양 질량을 기초로 검출할 수 있는 종양이다(예컨대, 촉진, CAT 스캔, 소노그램, 맘모그램 또는 X-선에 의함; 그 자신에 대한 양성 생화학적 또는 조직병리학적 마커는 그 모집단을 확인하는데 불충분함). 본 개시된 주제에서 구현되는 약학적 조성물은 그 증상을 완화시킬 목적으로 상기 대상체에 투여되어 항-종양 반응을 일으킨다. 이상적으로, 종양 질량의 감소는 결과로서 일어나지만, 임의의 임상적 개선은 이점을 구성한다. 임상적 개선은 진행의 위험성 또는 속도의 감소 또는 상기 종양(예컨대, 다발성 골수종)의 병리학적 결과에서의 감소를 포함한다.
적합한 대상체의 두 번째 그룹은 본 기술분야에 "어주번트 그룹"으로 알려져 있다. 이들은 신생물(예컨대, 다발성 골수종)의 이력을 갖고 있지만 다른 방식의 치료법에 반응성인 개체이다. 상기 이전의 치료법은 외과적 절제, 방사선치료법 및 전통적인 화학치료법을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 그 결과, 상기 개체는 임상적으로 측정가능한 종양을 갖지 않는다. 그러나, 이들은 원래의 종양 부위 근처에 또는 전이에 의해 사기 질환의 진행 위험성이 있는 것으로 의심된다. 상기 그룹은 추가로 고-위험성 및 저-위험성 개체로 세분될 수 있다. 상기 세분은 처음의 치료 전후에 관찰되는 특성에 기반하여 행해진다. 상기 특성은 임상 기술분야에 알려져 있으며, 각각의 상이한 신생물에 대해 적합하게 정의된다. 고-위험성 서브그룹의 전형적인 특성은 상기 종양(예컨대, 다발성 골수종)이 이웃하는 조직을 침입하거나, 림프절이 관여됨을 보여주는 것들이다. 다른 그룹은 신생물(예컨대, 다발성 골수종)에 대한 유전적 성향을 갖고 있지만, 신생물(예컨대, 다발성 골수종)의 임상적 조짐에 대한 증거가 아직 없다. 예를 들면, 유방 암과 연관된 유전자 돌연변이에 대해 양성으로 테스트되고 아직 가임기인 된 여성은 예방적 수술을 수행하기에 적합할 때까지 신생물의 발생을 방지하기 위한 예방적 치료로서 본 명세서에 개시된 하나 이상의 항원-결합 절편을 받기 원할 수 있다.
상기 대상체는 진행된 형태의 질환(예컨대, 다발성 골수종)을 가질 수 있으며, 이 경우 치료 목적은 질환 진행의 완화 또는 되돌림 및/또는 부작용의 개선을 포함할 수 있다. 상기 대상체는 이미 치료되었던 증상의 이력을 가질 수 있으며, 이 경우 치료 목적은 전형적으로 재발 위험성의 감소 또는 지연을 포함할 것이다.
추가적인 변형이 상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포(예컨대, T 세포)에 도입되어 면역학적 합병증("악성 T-세포 형질변환"으로 알려짐), 예컨대, 이식편대숙주질환(GvHD)의 위험성을 피하거나 최소화할 수 있거나, 건강한 조직이 종양 세포와 동일한 표적 항원을 발현할 때, GvHD와 유사한 결과를 유도할 수 있다. 이러한 문제에 대한 잠재적인 해결책은 자살 유전자를 상기 CAR을 발현하는 T 세포 내로 조작하는 것이다. 적합한 자살 유전자는 헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘 키나아제(hsv-tk), 유도성 카스파아제 9 자살 유전자(iCasp-9) 및 절단된 인간 상피 성장 인자 수용체(EGFRt) 폴리펩티드를 비제한적으로 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 자살 유전자는 EGFRt 폴리펩티드이다. 상기 EGFRt 폴리펩티드는 항-EGFR 모노클론 항체(예컨대, 세툭시맙)를 투여함으로써 T 세포를 제거할 수 있다. EGFRt는 상기 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR의 세포내 도메인의 3' 말단에 공유결합될 수 있다. 상기 자살 유전자는 본 개시된 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터 내에 포함될 수 있다. 이러한 방식으로, 악성 T-세포 형질변환(예컨대, GVHD) 동안에 상기 자살 유전자를 활성화시키도록 디자인된 전구약물(예컨대, 전구약물(예컨대, iCasp-9를 활성화시킬 수 있는 AP1903))을 투여하면 상기 자살 유전자-활성화된 CAR-발현 T 세포에서 아폽토시스를 촉발한다.
Ⅸ. 키트
본 개시된 주제는 신생물(예컨대, 다발성 골수종)의 치료 또는 예방용 키트를 제공한다. 어떤 구현예에서, 상기 키트는 단위 제형 내에 유효량의 G-단백질 커플화 수용체(예컨대, GPRC5D)-특이적 CAR을 포함하는 면역반응성 세포를 함유하는 치료적 또는 예방적 조성물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 세포는 적어도 하나의 공-자극성 리간드를 추가로 발현한다. 어떤 구현예에서, 상기 키트는 치료적 또는 예방적 백신을 함유하는 멸균 용기를 포함한다; 이러한 용기는 박스, 앰풀, 병, 바이알, 튜브, 가방, 파우치, 블리스터-팩, 또는 본 기술분야에 알려진 다른 적합한 용기 형태일 수 있다. 이러한 용기는 플라스틱, 유리, 적층 종이, 금속 포일 또는 약물을 보유하기에 적합한 다른 물질들로 만들어질 수 있다.
원한다면, 상기 면역반응성 세포는 신생물(예컨대, 다발성 골수종)을 갖고 있거나 발생할 위험성이 있는 대상체에 상기 세포를 투여하기 위한 설명서와 함께 제공된다. 상기 설명서는 일반적으로 신생물(예컨대, 다발성 골수종)의 치료 또는 예방을 위해 상기 조성물을 이용하기 위한 정보를 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 상기 설명서는 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 치료제의 처방; 신생물(예컨대, 다발성 골수종) 또는 그의 징후를 치료 또는 예방하기 위한 복용량 스케줄 및 투여; 예방법; 주의문; 지시문; 금기문; 과복용 정보; 부작용; 동물 약리학; 임상 연구; 및/또는 참고문헌. 상기 설명서는 상기 용기(존재시)에 직접 인쇄되거나, 상기 용기에 적용된 라벨, 또는 상기 용기 내에 또는 이와 함께 공급된 별도의 시트, 팜플렛, 카드 또는 폴더일 수 있다.
실시예
본 발명의 실행은, 달리 나타내지 않는 한, 통상의 기술자의 범위 이내인 종래의 분자생물학(재조합 기술을 포함함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학 기술을 도입한다. 이러한 기술은 전체적으로 ["Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989)]; ["Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984)]; ["Animal Cell Culture" (Freshney, 1987)]; ["Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996)]; ["Gene Transfer 벡터 for Mammalian Cells" (Miller 및 Calos, 1987)]; ["Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987)]; ["PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994)]; ["Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991)]와 같은 문헌 내에 설명된다. 상기 기술은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 제조에 적용가능하며, 이와 같이, 본 발명의 제조 및 실행에 고려될 수 있다. 특히, 특정 구현예에 대한 유용한 기술은 다음의 섹션에서 논의될 것이다.
다음의 실시예는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 분석, 스크리닝 및 치료 방법을 제조 및 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위한 것이며, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것들의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다.
실시예 1 - 다양한 조직에서의 GPRC5D 발현
암 세포주 백과사전 및 BioGPS와 가은 데이터베이스에 있는 유전자 발현 프로필을 조사함으로써 다양한 악성 및 정상 조직에서 인간 GPRC5D의 발현을 평가하였다. 도 2에 나타낸 것과 같이, 인간 GPRC5D는 다발성 골수종에서 높게 발현되었지만, 다른 악성 조직에서는 그렇지 않았다. 정상 발현은 형질 세포로 한정되는 것으로 보였다. 본 발명자들의 CD19 표적화 CAR T 세포를 갖는 환자 경험에 기반하면 상기 정상 세포 타입의 잠재적인 GPRC5D 표적화 CAR T 세포 박멸은 현저한 부작용을 갖지 않을 수 있다. 생리학적 항체 생성의 임의의 부재는 정맥내 면역글로불린의 처리로 해소될 수 있다.
실시예 2 - GPRC5D -특이적 28z CAR의 구조체
GPRC5D에 대한 복수의 특유의 완전한 인간 scFv를 생성하였고, 상기 scFc에 기반한 CAR을 생성하였다. 완전한 인간 scFv 파지 라이브러리(> 6×1010 scFv)를 GPRC5D를 발현하는 3T3 세포로 스크리닝함으로써 복수의 scFv를 확인하였다. GPRC5D를 과발현하는 3T3 세포에 대해 12개의 상이한 파지 라이브러리를 이용한 4번의 독립적인 패닝을 수행하여 80개의 양성 클론을 확인하였다. 80개의 클론으로부터 FACS 스크리닝으로 72개의 양성 클론을 확인하였다; 상기 양성 클론의 비율은 90%였다. 시퀀싱 후, 72개의 시퀀싱된 양성 클론으로부터 32개의 특유의 GPRC5D-3T3 양성 결합 클론을 발견하였다; 상기 특유의 클론 비율은 45%였다.
ET150-151 scFv(또는 "ET150-1 scFv"), ET150-152 scFv(또는 "ET150-2 scFv"), ET150-155 scFv(또는 "ET150-5 scFv"), ET150-158(또는 "ET150-8 scFv")scFv 및 ET150-168 scFv(또는 "ET150-18 scFv")를 사용하여 각각 GPRC5D-표적화 28z CAR 2, 5, 8, 및 18을 생성하였다. 상기 GPRC5D-표적화 28z CAR은 유사한 구조를 가지며, 예컨대, 도 1에 나타낸 것과 같이, 각각은 CD28 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 CD3ξ 폴리펩티드 및 CD28 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 갖는다. 각각의 상기 GPRC5D-표적화 CAR을 레트로바이러스 벡터 내로 클로닝하였다. 이후, 상기 바이러스 벡터를 HEK 293galv9 바이러스 패키징 세포 내로 형질도입하여 CAR+ T 세포를 생성하기 위한 안정한 패키징 라인을 생성하였다.
인간 T 세포(건강한 공여자 유래의 선택되지 않은 (CD4 및 CD8) 인간 T 세포)를 각각의 상기 GPRC5D-표적화 28z CAR로 형질도입하여 상기 T 세포가 상기 GPRC5D-표적화 CAR을 발현하게 하였다.
도 3에 나타낸 것과 같이, 인간 GPRC5D의 결합을 통한 인간 T 세포에 대한 GPRC5D-표적화 28z CAR18의 세포 표면 발현을 평가하였고, 세포 표면 검출을 유세포 분석에 의해 입증하였다.
실시예 3 - GPRC5D-특이적 28z CAR의 활성
본 개시된 GPRC5D-특이적 28z CAR의 항-종양 활성을 평가하였다. 시험관내 데이터는 상기 GPRC5D-특이적 CAR이 MM 세포주를 포함하는 GPRC5D 제공 세포를 특이적으로 죽였음을 보여주었다. 예를 들면, 도 4에 나타낸 것과 같이, 상기 GPRC5D-특이적 28z CAR18을 발현하는 T 세포는 GPRC5D를 과발현하는 3T3 세포를 죽였다(그러나, 다른 항원을 과발현하는 대조군 3T3는 그렇지 않음). 도 5에 나타낸 것과 같이, 상기 GPRC5D-특이적 28z CAR 2, 5, 8 및 18을 발현하는 T 세포는 인간 MM 세포주를 죽였다.
실시예 4 - 항-GPRC5D 항체에 대한 스크리닝 데이터
FACS 스크리닝: 도 24는 GPRC5D-특이적 파지 항체 클론(ET150-1, ET150-2, ET150-5, ET150-8, ET150-18)의 FACS 분석을 보여준다. 파지 클론을 3T3-GPRC5D 세포주와, 이후 항-M13 마우스 항체로 인큐베이션하였다. 마지막으로, 다시 세척한 후 APC-표지된 항-마우스 IgG 2차 항체를 상기 반응물에 첨가하였다. 그 결합을 FACS에 의해 측정하였고, 평균 형광 강도(MFI)로 표현하였다. 세포를 M13 K07 헬퍼 파지와 함께 인큐베이션하였고, 세포 단독을 음성 대조군으로 사용하였다.
실시예 5 - GPRC5D-특이적 BBz CAR의 구조체
GPRC5D에 대한 복수의 특유의 완전한 인간 scFv를 생성하였고, 실시예 2에 개시된 것과 같이 상기 scFv에 기반하여 CAR을 생성하였다. ET150-151 scFv(또는 "ET150-1 scFv"), ET150-152 scFv(또는 "ET150-2 scFv"), ET150-155 scFv(또는 "ET150-5 scFv"), ET150-158 scFv(또는 "ET150-8 scFv") 및 ET150-168 scFv(또는 "ET150-18 scFv")를 사용하여 각각 GPRC5D-표적화 BBz CAR 1, 2, 5, 8 및 18을 생성하였다. 상기 GPRC5D-표적화 BBz CAR은 유사한 구조를 가지며, 예컨대, 도 6에 나타낸 것과 같이, 각각은 CD8a 폴리펩티드를 포함하는 막통과 도메인 및 CD3ξ 폴리펩티드 및 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 공-자극성 신호전달 영역을 포함하는 세포내 도메인을 갖는다. 도 7 내지 도 9, 도 26 및 도 27에 나타낸 것과 같이, 각각의 상기 GPRC5D-표적화 BBz CAR을 SFG 레트로바이러스 벡터 내로 클로닝하였다.
실시예 6 - GPRC5D-표적화 CAR T 세포의 활성
도 10에 나타낸 것과 같이, GPRC5D 28z CAR8은 무관하게 표적화된 4h11-28z MUC16 표적화 CAR T 세포와 비교하여 인간 MM 세포주 L363, NCL-H929 및 U266을 용해시켰다. 표 10에 나타낸 것과 같이, GPRC5D 음성 CD19 양성인 Raji Burkett 림프종 세포주는 용해시키지 않았기 때문에, 관찰된 GPRC5D 28z CAR8에 의해 나타난 세포독성은 GPRC5D에 특이적이었다.
실시예 7 - GPRC5D-표적화 CAR T 세포에 의한 사이토카인 분비의 유도
GPRC5D 28z CAR8 T 세포와 MM 세포주를 특이적으로 공-배양하면 T 세포 활성화와 일치하게 사이토카인 분비 프로필을 유도하였다. 도 11은 CAR T 세포와 인간 종양 세포주(E:T 비 1:1)의 24시간 공-배양한 후의 IL-2 분비를 보여준다. 림프구형질세포성 림프종(CD19+ GPRC5D-)과 CD19 표적화 CAR T 세포(양성 대조군) 및 MM 세포주와 GPRC5D 표적화 28z CAR8 T 세포의 조합만이 증가된 사이토카인 생성을 나타내었다. IFNg, IL-6, TNFa, sCD40L, GM-CSF는 모두 유사한 분비 프로필을 가졌다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 8 - GPRC5D-표적화 CAR T 세포의 항-종양 활성
GPRC5D 표적화 28z CAR18 T 세포는 항-골수종 면역 반응을 매개하였다. 1×107 U266 인간 골수종 세포주 세포를 0일에 NSG 마우스 내로 정맥내 주사하였다. 4일에 1×106 GPRC5D 표적화 또는 CD19 표적화 2세대 CAR T 세포를 정맥내 주사하였다. 11일째의 이미지(7일 s/p CAR T 세포 주사)는, 무관하게 (CD19) 표적화된 CAR T 세포와 달리, GPRC5D 표적화 28z CAR18 T 세포는 항-종양 반응을 매개할 수 있음을 보여준다. 도 12 참조.
실시예 9 - GPRC5D-표적화 CAR T 세포의 활성
인간 골수종 세포주(HMCL)를 특이적으로 용해시키는 GPRC5D 표적화 CAR T 세포의 능력을 테스트하였다. CD19 표적화 CAR T 세포 또는 GPRC5D 표적화 28z CAR8 T 세포를 GFP를 발현하는 종양 세포주 SET2(급성 골수성 백혈병(AML), CD19-GPRC5D-); BCWM1(림프구형질세포성 림프종(LPL), CD19-GPRC5D-); L363(다발성 골수종(MM), CD19-GPRC5D+)과 인큐베이션하였다. 0시간에, GFP+ 종양 세포주의 백분율이 도 13a에 나타나 있다. 36시간에, 양성 대조군인 CD19 표적화 CAR T 세포는 GFP+ LPL 세포주를 특이적으로 죽였고, 이와 유사하게 상기 GPRC5D 표적화 28z CAR8 T 세포는 GFP+ MM 세포주를 특이적으로 죽였다. 도 13b 참조.
실시예 10 - 항-GPRC5D 항체의 에피토프 맵핑
4가지 항-GPRC5D 항체: ET150-2, ET150-5, ET150-8 및 ET150-18 mIgG1. 모든 실시예에서 사용된 "mIgG1"은 가변 영역은 완전한 인간이고 Fc 부분은 마우스 IgG1임을 나타낸다. 표 37 참조.
이름 기원 농도 위치 상태
ET150-18 mIgG1 마우스 Fc 1.1 ㎎/㎖ +4°C/22 ok
ET150-2 mIgG1 마우스 Fc 0.66 ㎎/㎖ +4°C/22 ok
ET150-5 mIgG1 마우스 Fc 1.9 ㎎/㎖ +4°C/22 ok
ET150-8 mIgG1 마우스 Fc 2.9 ㎎/㎖ +4°C/22 ok
상기 표적 단백질은 서열번호 97에 개시된 아미노산 서열을 갖는 인간 GPRC5D이다. 상기 인간 GPRC5D의 N-말단 영역은 서열번호 97의 아미노산 1-27을 갖는다. 상기 인간 GPRC5D의 세포외 루프 1(ECL1) 영역은 서열번호 97의 아미노산 85-93을 갖는다. 상기 인간 GPRC5D의 세포외 루프 2(ECL2) 영역은 서열번호 97의 아미노산 145-167을 갖는다. 상기 인간 GPRC5D의 세포외 루프 3(ECL3) 영역은 서열번호 97의 아미노산 226-239를 갖는다.
방법
CLIPS 기술의 원리 - CLIPS 기술은 펩티드를 정의된 3차원 구조 내로 구조적으로 고정시킨다. 이것은 가장 복잡한 결합 부위까지도 기능적으로 모방하게 된다. CLIPS 기술은 이제 펩티드 라이브러리를 단일, 이중 또는 삼중 루프화 구조뿐만 아니라 시트- 및 나선-유사 접힘으로 형태화하기 위해 일상적으로 사용된다(도 14).
조합성 ClIPS 라이브러리 스크리닝의 상세 - CLIPS 라이브러리 스크리닝은 조합성 매트릭스 디자인을 이용하여 표적 단백질을 10,000개까지의 중첩하는 펩티드 구조체로 전환하는 것으로 시작한다. 고형 담체 상에서, 선형 펩티드의 매트릭스가 합성되고, 이어서 공간적으로 정의된 CLIPS 구조체로 형상화된다(도 15). 올바른 입체형태 내의 불연속 에피토프의 양쪽 부분을 나타내는 구조체는 높은 친화도로 항체와 결합하고, 검출 및 정량된다. 불완전한 에피토를 나타내는 구조체는 낮은 친화도로 항체와 결합하지만, 에피토프를 함유하지 않는 구조체는 전혀 결합하지 않는다. 친화도 정보를 반복 스크린(iterative screen)에 사용하여 에피토프의 서열 및 입체형태를 상세하게 정의한다.
열 지도 분석 - 열 지도는 데이터를 그래프로 나타낸 것으로서, 2차원 지도에서 변수에 의해 취해진 값들은 색깔로 나타낸다. 이중-루프화 CLIPS 펩티드의 경우, 이러한 2차원 지도는 제1 및 제2 루프의 독립적인 서열로부터 유래될 수 있다. 예를 들면, 도 17에 도시된 16개 CLIPS 펩티드의 서열은 루프 1에서 4개의 특유의 서브-서열(도 16에서 청색) 및 루프 2에서 4개의 특유의 서브-서열(도 16에서 녹색)의 효과적인 순열이다. 따라서, 관찰된 ELISA 데이터(도 17의 A에서 적색)는 4×4 매트릭스 내에 플로팅될 수 있고, 각각의 X 좌표는 제1 루프의 서열에 해당하고, 각각의 Y 좌표는 제2 루프의 서열에 해당한다. 예를 들면, CLIPS 펩티드 CLSSERERVEDLFEYECELLTSEPIFHCRQEDC에 대해 관찰된 ELISA 값(도 17의 A에서 화살표로 나타냄)은 도 17의 B의 3번째 열, 3번째 컬럼에서 발견될 수 있다(화살표 및 붉은 직사각형으로 나타냄). 시각화를 추가로 촉진하기 위하여, ELISA 값은 연속적 구배로부터 색깔로 교체될 수 있다. 이 경우, 매우 낮은 값은 녹색이고, 매우 높은 값은 적색이며, 평균 값은 흑색이다(도 17의 C 참조). 전술한 실시예의 경우, 평균 값은 0.71이다. 상기 색상 지도가 도 17의 B에 도시된 데이터 매트릭스에 적용될 때, 색상 열 지도가 얻어진다(도 17의 D 참조, 원래의 데이터는 추가적인 명확성을 위해 여전히 나타냄).
펩티드의 합성 - 표적 분자의 에피토프를 재구성하기 위하여, 펩티드의 라이브러리를 합성하였다. 사유적 친수성 폴리머 형성으로 이식하고, 이후 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)과 함께 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 이용하여 t-부틸옥시카르보닐-헥사메틸렌디아민(BocHMDA)과 반응시키고, 이어서 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 Boc-기를 절단함으로써 아미노 기능화된 폴리프로필렌 지지체를 수득하였다. 표준 Fmoc-펩티드 합성을 사용하여 주문 변형된 JANUS 액체 취급 스테이션(Perkin Elmer)에 의해 상기 아미노-기능화된 고형 지지체 상에서 펩티드를 합성하였다. 스캐폴드(CLIPS) 기술에 대해 Pepscan의 사유적인 화학적으로 결합된 펩티드를 이용하여 구조 모방체의 합성을 행하였다. CLIPS 기술은 펩티드를 단일 루프, 이중 루프, 삼중 루프, 시트-유사 접힘, 나선-유사 접힘 및 이들의 조합으로 구조화하도록 한다. CLIPS 주형은 시스테인 잔기에 커플링된다. 상기 펩티드 내의 복수의 시스테인의 측쇄를 1 또는 2개의 CLIPS 주형에 커플링시킨다. 예를 들면, 0.5 mM 용액의 상기 P2 CLIPS(2,6-비스(브로모메틸)피리딘)를 암모늄 바이카보네이트(20 mM, pH 7.8)/아세토니트릴(1:3(v/v))에 용해시켰다. 상기 용액을 상기 펩티드 배열에 첨가하였다. 2개의 시스테인의 측쇄에 결합된 CLIPS 주형은 상기 펩티드-배열의 고형-상 결합된 펩티드에 존재하였다(3 ㎕ 웰을 갖는 455 웰 플레이트). 상기 펩티드 배열을 용액 내에서 30 내지 60분 동안 부드럽게 교반하면서, 용액 내에서 완전히 커버하였다. 마지막으로, 상기 펩티드 배열을 과량의 H2O로 대규모로 세척하였고, PBS(pH 7.2) 내의 1% SDS/0.1% 베타-메르캅토에탄올을 함유하는 방해-버퍼 내에서 70℃에서 30분 동안 초음파처리한 후, H2O에서 다시 45분 동안 초음파처리하였다. 상기 펩티드를 운반하는 T3 CLIPS를 유사한 방식으로 만들었지만 이제 3개의 시스테인을 갖고 있다.
ELISA 스크리닝 - 각각의 합성된 펩티드에 대한 항체의 결합을 PEPSCAN-기반의 ELISA에서 테스트하였다. 상기 펩티드 배열을 1차 항체 용액과 인큐베이션하였다(4℃에서 밤새). 세척 후, 상기 펩티드 배열을 적절한 항체 퍼옥시다아제 접합체(SBA)의 1/1,000 희석액으로 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 상기 퍼옥시다아제 기질인 2,2'-아지노-디-3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(ABTS) 및 2 ㎕/㎖의 3%H2O2를 첨가하였다. 1시간 후, 발색 현상을 측정하였다. 상기 발색 현상을 전하 커플링 장치(CCD)(카메라 및 이미지 처리 시스템)로 정량하였다.
데이터 처리 - 상기 CCD 카메라로부터 얻은 값은 표준 96-웰 플레이트 ELISA-판독기와 유사하게 0 내지 3,000 mAU 범위였다. 상기 결과를 정량하였고, Peplab 데이터베이스에 저장하였다. 가끔, 공기방울을 함유하는 웰은 위양성 값을 나타내므로, 카드를 수동으로 점검하였고, 공기방울에 의해 초래된 임의의 값들은 0점을 매겼다.
합성 품질 관리 - 합성된 펩티드의 품질을 확인하기 위하여, 별도 세트의 양성 및 음성 대조군 펩티드를 동시에 합성하였다. 이들을 항체 57.9(참고문헌: [Posthumus et al., J. Virology, 1990, 64:3304-3309])를 이용해 스크리닝하였다.
결과
스크리닝
항체 결합은 ELISA 버퍼 내의 항체의 농도 및 경쟁하는 단백질의 양과 본성을 포함하는 인자들의 조합에 의존한다. 또한, 사전-코팅 조건(실험 샘플과 인큐베이션하기 전의 펩티드 배열의 구체적인 처리)이 결합에 영향을 미쳤다. 상세한 내용은 표 38에 요약되어 있다. Pepscan 버퍼 및 사전-조건화(SQ)의 경우, 수치는 경쟁하는 단백질(말 혈청 및 오브알부민의 조합)의 상대적인 양을 나타낸다.
스크리닝 조건
라벨 희석 샘플 버퍼 사전-조건화
ET150-18 mIgG1 1 ㎍/㎖ 1% SQ 1% SQ
ET150-2 mIgG1 1 ㎍/㎖ 10% SQ 10% SQ
ET150-5 mIgG1 1 ㎍/㎖ 10% SQ 10% SQ
ET150-8 mIgG1 3 ㎍/㎖ 10% SQ 10% SQ
항체 ET150-2
보통의 가혹함 조건 하에 테스트될 때, 항체 ET150-2는 모든 세트 유래의 펩티드와 적극적으로(avidly) 결합하였다(도 18). 누적 데이터 분석은 상기 항체가 펩티드 스트레치 16CDAEGPWGII25(N-말단), 157MFVNMTPC164(ECL2) 및 229PQFQRQPQW237(ECL3)로 이루어지는 불연속 에피토프를 인식하지만, 펩티드 스트레치 16CDAEGPWGII25 및 229PQFQRQPQW237 만으로도 결합을 위해 충분함을 보여준다.
항체 ET150-5
높은 가혹함 조건 하에 테스트될 때, 항체 ET150-5는 모든 세트 유래의 펩티드와 적극적으로 결합하였다(도 19). 누적 데이터 분석은 상기 항체가 펩티드 스트레치 5CIESTGDYFLLCD17(N-말단), 85NQQTAPVRYFL95(ECL1) 및 157MFVNMTPC164(ECL2)로 이루어지는 불연속 에피토프를 인식하지만, 펩티드 스트레치 5CIESTGDYFLCD17 만으로도 결합을 위해 충분함을 보여준다.
항체 ET150-18
높은 가혹함 조건 하에 테스트될 때, 항체 ET150-18은 구조적으로 제약된(constrained) 펩티드를 함유하는 세트 4 및 세트 7 유래의 펩티드와 결합하였다. 선형 펩티드를 함유하는 세트에 대한 현저한 결합은 기록되지 않았다(도 20). 누적 데이터 분석은 상기 항체가 스트레치 10GDYFLLCD17(N-말단), 157MFVNMTPCQLN167(ECL2) 및 227GNPQFQRQPQW237(ECL3)로 이루어지는 불연속 에피토프를 인식함을 보여준다. 펩티드 스트레치 10GDYFLLCD17 및 227GNPQFQRQPQW237는 상기 에피토프의 중심을 나타내는데, 그 이유는 이들 펩티드 스트레치는 별도로 결합을 위해 충분하기 때문이다.
항체 ET150-8
높은 가혹함 조건 하에 테스트될 때, 항체 ET150-8은 세트 2를 제외한 모든 세트 유래의 펩티드와 결합하였다(도 21). 누적 데이터 분석은 상기 항체가 펩티드 스트레치 15LCDAEGPWG23(N-말단) 및 230QFQRQPQWDDPVVC243(ECL3)로 이루어지는 불연속 에피토프를 인식하고, 펩티드 스트레치 15LCDAEGPWG23은 단독으로 결합을 위해 충분하기 때문에 상기 에피토프의 우세한 부위임을 보여준다. 또한, 세트 1(선형) 및 세트 4(루프)에 대해 얻어진 결과의 비교는, 에피토프 모방체에 구조적 제약을 도입하면 특히 서열 230QFQRQPQWDDPVVC243를 함유하는 펩티드의 경우에 펩티드의 결합을 향상시킴을 보여준다.
결론
조사된 모든 항체는 Pepscan 배열을 이용해 맵핑된 불연속 에피토프를 인식하였다. 중심의 잠정적인 에피토프는 표 38에 나열되어 있다. 모든 항체는 보통 1 또는 2개의 ECL 유래의 영역과 조합하여 상기 단백질의 N-말단의 중첩하는 영역을 인식하였다. 2개의 항체 ET150-18 및 ET150-8은 항체 결합을 지지하기 위한 구조적 제약에 대한 필요성을 보여주었고, 이는 상기 2개의 항체가 불연속뿐만 아니라 입체형태 에피토프를 인식함을 제시한다. 항체 ET150-2 및 ET150-5는 선형 및 루프화 펩티드 사이에 펩티드 결합에 있어서 주목할만한 차이점을 보이지 않았다.
에피토프의 리스트
항체 N-말단 ECL1 ECL2 ECL3
ET150-2 16CDAEGPWGII25 1) - 157MFVNMTPC164 229PQFQRQPQW237 1)
ET150-5 5CIESTGDYFLLCD17 1) 85NQQTAPVRYFL95 157MFVNMTPC164 -
ET150-8 15LCDAEGPWG23 1) - - 230QFQRQPQWDDPVVC243
ET150-18 10GDYFLLCD17 1) - 157MFVNMTPCQLN167 227GNPQFQRQPQW237 1)
1) 우세한 부위
도 22는 GPCR의 전체적인 조직화에 관한 연구의 결과를 설명한다. N-말단은 매우 유연하고 구조화되어 있지 않기 때문에, 불연속 면역우세 영역을 형성하는 ECL과 일시적으로 상효작용하기 쉽다.
펩티드 결합에서의 차이점 및 공통점은 도 23의 산포도 분석으로 설명될 수 있다. 좌상 및 우하 코너에서의 데이터 점은 결합에서의 차이점을 나타낸다. 현저한 에피토프 중첩에도 불구하고, 개별 항체의 에피토프의 미세한 특이성은 매우 차이난다.
실시예 11 - 결합 친화도
도 25는 GPRC5D-특이적 파지 항체 클론(ET150-2, ET150-5, ET150-8, ET150-18)의 FACS 분석을 보여준다. 각각의 항체(ET150-2, ET150-5, ET150-8, ET150-18)를 10 또는 1 ㎍/㎖에서 3T3 또는 3T3-GPRC5D 세포와 인큐베이션하였고, 이후 항-M13 마우스 항체와 인큐베이션하였다. 마지막으로, PE-표지된 항-마우스 IgG 2차 항체를 상기 반응물에 첨가하였다. FACS에 의해 결합을 측정하였고, 평균 형광 강도(MFI)로 표현하였다. 2차 항체 단독, ET901 mIgG1 이소형 대조군 및 세포 단독으로 인큐베이션된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다.
전술한 본 개시된 주제는 이해의 명확성을 목적으로 설명 및 실시예에 의해 일부 상세히 개시되었지만, 상기 설명 및 실시예는 본 개시된 주제의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 내용은 그 전체가 인용에 의해 명확하게 포함된다.
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전술한 설명으로부터, 다양한 용도 및 조건에 맞추기 위하여 본 명세서에서 개시된 본 발명에 변경 및 변형이 행해질 수 있음이 자명할 것이다. 이러한 구현예는 또한 다음의 청구항의 범위 이내이다.
본 명세서에서 언급된 접근 또는 참조 번호에 의해 나타낸 모든 특허 및 공개문헌 및 서열은 각각의 독립적 특허 및 공개문헌 및 서열이 인용에 의해 구체적이고 개별적으로 포함됨을 나타내는 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
<110> MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER EUREKA THERAPEUTICS, INC. <120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS TARGETING G-PROTEIN COUPLED RECEPTOR AND USES THEREOF <130> 2017-FPA-8183 <150> 62/088,286 <151> 2014-12-05 <160> 445 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Asn Ala Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Met Tyr Arg Ser Leu Leu Phe Tyr Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Pro Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Val Gly Asn Tyr 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Gly Ser Leu 85 90 95 Ser Ala His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 3 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 3 caggtgcagc tggtgcagtc tgggtctgag ttgaagaagc ctggggcctc agtcagagtc 60 tcctgcacgg cttctggata caccttcacc agttactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagta atcaacccta atgctggcag cacaagatac 180 gcacagaaat tccagggcag agtcaccatg agcactgaca cgtccacgag cacagcctac 240 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115 <210> 30 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 31 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 31 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg attatcccta tctttggtac agcaaaatat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctctcat 300 gttgcttggt ctctgctgga ttactggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 32 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 32 tcctatgagc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat aggaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240 tccgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgag tggtgtggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 33 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 33 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser 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Synthetic polypeptide <400> 38 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Arg Ser 85 90 95 Ser Thr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 39 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 39 gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtggt 300 tctaaaaaat ggtctggtga aaaatggcgt cgtgaaaact tcgattactg gggtcaaggt 360 actctggtga ccgtctcctc a 381 <210> 40 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 40 caatctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagaagcag cactgaggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 41 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 41 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Arg His 20 25 30 Ile Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 43 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg cttctgaata caccttcact aggcatattc tacattgggt gcgccaggct 120 cccggacaaa gccttgagtg gatgggatgg atcaacccag gcaatggtaa tacaaaatat 180 tcacagaagt tccaggtcag agtcaccttt accagggaca catccgcgag cacagtctat 240 atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggccgtgt attactgtgc gcgcctgccg 300 gatcagtggg gtcaaggtac tctggtgacc gtctcctca 339 <210> 44 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 44 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat aggaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240 tccgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgag tggtctcttc 300 ggaactggga 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polynucleotide <400> 48 cagtctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag ggacgctggt ggttataatt atttctcctg gtaccaacaa 120 cacccaggca aagcccccaa actcctgatt tatgaggtca ctaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aagacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240 caggctgacg atgaggctgt atattactgc agctcatatg gaggcagcaa caactttcgg 300 gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336 <210> 49 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 49 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Asn Leu Val Gln Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Thr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Ser Thr Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg 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tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cactttggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 57 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 57 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Ser His Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Gly Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Ala Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 58 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 58 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Leu Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asn Asp Val Gly Ala Tyr 20 25 30 Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Ile Leu Tyr Asp Val Phe Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Asp Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Phe Ser Leu Thr Ser Ser 85 90 95 Asn Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 59 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 59 cagatgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttaac agatatgcta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gccttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa ttcacactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacggg cacagcctat 240 atggagctga ggaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcatggct 300 tacgattctt ggggtcaagg tactctggtg accgtctcct ca 342 <210> 60 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 60 cagtctgtgt tgacgcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gctcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcaa tgacgttggt gcttataagt atgtctcctg gtatcaacag 120 tacccaggca aagcccccaa actcatactt tatgatgtct ttaagcggcc ctcaggggtc 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctgac aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc ttctcactta caagcagtaa cacttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 61 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 61 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 63 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gcgcggttac 300 ggtaaagctt acgatcagtg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 64 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 64 cagtctgtgt tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccggacagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcaggtc caacgtagga ggtaattatg tattttggta ccagcaagtc 120 cccggagcga cccccaaact cctcatctat aggagtaatc agcggccctc gggggtccct 180 gaccgattcg ctggctccaa gtctggctcc tcagcctccc tggccatcag tggactccgg 240 tccgaggatg aggctgatta ttactgtgca acatgggatg acagcctgag tggttttgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 65 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 65 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Asp Ser Thr Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Gln Trp Lys Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 66 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 66 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 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polynucleotide <400> 68 tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60 acatgccaag gagacagcct cagaagctat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120 caggcccctg tacttgtcat ctatggtaaa aacaaccggc cctcagggat cccagaccga 180 ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240 gatgaggctg actattactg taactcccgg gacagcagtg gtaacccccc tgtggtattc 300 ggcggaggga ccaagctgac cgtcctaggt 330 <210> 69 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 69 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Asn Gly Arg Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr 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ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attaatggtc gtggtagtag tacaatctac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acagccacgt attactgtgc gcgctacatc 300 tctcgtggtc tgggtgattc ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 72 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 72 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcaatg tctgcggccc caggacagca agtcaccatc 60 tcctgctctg gaggcaactc caacattgag agaaattatg tatcctggta cctccagctc 120 cctggaacag cccccaaact cgtcattttt gacaatgata ggcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag aggttgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 73 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 73 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 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gtaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc agctcatatg caggcagcaa caccttggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 77 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Ser Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Ser Ser Gly Gly Ala Val Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Gly Gly Gln Ala Asp Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 78 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Phe Ala Gly Arg 85 90 95 Lys Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 79 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 79 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaggg cttctggata caccttcacc gcctactctt tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta gcagtggtgg cgcagtttat 180 gcacagaaat ttcagggtag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gtggcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcaacgtt 300 ggtggtcagg ctgatgactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 80 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 80 caatctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacattggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca ataagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctcgggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc gcctcatttg cgggcaggaa gacattggtc 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 81 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Ser Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Ser Ser Gly 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 83 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaaaaagc ctggggcctc agtgaaagtc 60 tcctgcaggg cttctggata caccttcacc gcctactctt tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta gcagtggtgg cgcagtttat 180 gcacagaaat ttcagggtag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gtggcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcaacgtt 300 ggtggtcacg ctgatgactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 84 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 84 caatctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcac tgacattggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacac 120 cacccaagca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca ataagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctcgggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc gcctcatttg cgggcaggaa gacattggtc 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 85 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 85 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Asn Asn Gly His Thr Lys Ser Ala Gln Arg Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Ala Met Ala Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Tyr His His Gln Met Gln Arg Tyr Tyr Lys Ala Thr 100 105 110 Ser Val Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 86 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser 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<211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 88 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcaactc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tctgccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tggtgtggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 89 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 89 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Ser Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr 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tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag ctcaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcgctggt 300 atgggtatgg atacttgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348 <210> 92 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 92 cagtctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca gtaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc agctcatatg caggcagcaa caccttggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 93 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Ile Ser Gly Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 94 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 94 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 117 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Met Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Gln Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Asn Ser Asn Ile Glu Arg Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Leu Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val 35 40 45 Ile Phe Asp Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Arg Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 145 150 155 160 Phe Ser Asn Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Asn Gly Arg Gly Ser Ser Thr Ile Tyr 180 185 190 Ala Asp Ser Val Lys Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 289 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 290 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 290 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser <210> 291 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 291 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 292 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 292 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 293 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 293 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 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Sequence: Synthetic peptide <400> 317 Ile Thr Asn Ser Gly Arg Ser Thr 1 5 <210> 318 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 318 Ala Arg Val Thr His Arg Arg Tyr Gly Ser Thr Phe Asp Ser 1 5 10 <210> 319 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 319 Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr 1 5 <210> 320 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 320 Ser Asn Asn 1 <210> 321 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 321 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Val Asn Gly Tyr Val 1 5 10 <210> 322 <211> 385 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 322 cagctgcagc tgcaggagtc ggggggaggc tcggtacagc cgggggggtc tctgagactg 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 324 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tctcctatga gctgactcag ccaccctcag cgtctgggac ccccgggcag 120 agggtcagca tctcttgttc tggaagcagc tccaacatcg ggagtaatac tgtaaactgg 180 taccaacagt tccccggaac ggcccccaaa ctcctcatcc atagtaataa tcagcggccc 240 tcaggggtcc ctgaccgatt ctctggctcc aagtctggca cctcagcctc cctggccatc 300 agtgggcccc agtctgagga tgaggctgat tattactgtg cagcttggga tgacagtgtg 360 aatggttatg tcttcggaac tgggaccaag gtcaccgtcc taggttctag aggtggtggt 420 ggtagcggcg gcggcggctc tggtggtggt ggatccctcg agatggccca gctgcagctg 480 caggagtcgg ggggaggctc ggtacagccg ggggggtctc tgagactgtc ctgtgcagcc 540 tctggattca cctttagcaa ctatgccatg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 600 ctggagtggg tctcagctat cactaatagt ggtcgtagta catactacgc agactccgtg 660 aagggccggt tcaccatctc cagagacaat tccaagaaca cgctgtcttt gcaaatgagc 720 agcctgagag ccgaagacac ggccgtgtat tactgtgcgc gcgttactca tcgtcgttac 780 ggttctactt tcgattctcg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 831 <210> 325 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 325 Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala 1 5 10 15 Thr Val Ala Gln Ala Ala Glu Leu Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro 20 25 30 Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly 35 40 45 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val 50 55 60 Pro Gly Thr Ala Pro Arg Leu Leu Ile Phe Arg Asn Asn Gln Arg Pro 65 70 75 80 Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala 85 90 95 Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 100 105 110 Cys Ala Ala Trp Asp Ala Ser Arg Gln Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr 115 120 125 Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 328 Gly Gly Thr Phe Arg Ser Tyr Ala 1 5 <210> 329 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 329 Ile Ile Pro Met Leu Asp Ile Thr 1 5 <210> 330 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 330 Ala Arg Thr Tyr Ser Arg Ser Pro Phe His Met Glu Asp Phe 1 5 10 <210> 331 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 331 Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 332 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 332 Arg Asn Asn 1 <210> 333 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 333 Ala Ala Trp Asp Ala Ser Arg Gln Gly Val 1 5 10 <210> 334 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 334 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttccgc agctatgcta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcttgatat aacaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcacttac 300 tctcgttctc cgttccatat ggaagatttc tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc 360 tca 363 <210> 335 <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 335 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccagcctgt gctgactcag ccaccctcag cgtctgggac ccccgggcag 120 agggtcacca tctcttgttc tggaagcagc tccaatatcg gaggtaacac tgtcagctgg 180 taccagcagg tcccaggaac ggcccccaga ctcctcattt ttaggaataa tcaacggccc 240 ccaggggtcc ctgaccgatt 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 345 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Arg Val 1 5 10 <210> 346 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 346 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca atgccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gcgcaaatac 300 caggatgttt ggggtcaagg tactctggtg accgtctcct ca 342 <210> 347 <211> 405 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 347 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccagtctgt gctgacgcag ccgccctcag cgtctgggac ccccgggcag 120 agggtcacca tctcttgttc tggaagcagc tccaacatcg gaagtaatac tgtaaactgg 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ggggggtccc tgagactctc ctgtgcagcc 540 tctggattca cctttagcag ctatgccatg agctgggtcc gccaggctcc agggaagggg 600 ctggagtggg tctcagctat tagtggtagt ggtggtagca catactacgc agactccgtg 660 aagggccggt tcaccatctc cagagacaat gccaagaaca cgctgtatct gcaaatgaac 720 agcctgagag ccgaggacac ggccgtatat tactgtgcgc gcaaatacca ggatgtttgg 780 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 810 <210> 349 <211> 279 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 349 Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala 1 5 10 15 Thr Val Ala Gln Ala Ala Glu Leu Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro 20 25 30 Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly 35 40 45 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln 50 55 60 Leu Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg 65 70 75 80 Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser 85 90 95 Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr 100 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polynucleotide <400> 359 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccagtctgt gttgacgcag ccgccctcag tgtctggggc cccagggcag 120 agggtcacca tctcctgcac tgggagcagc tccaacatcg gggcaggtta tgatgtacac 180 tggtaccagc agcttccagg aagagccccc aaactcctca tctatggtaa cagcaatcgg 240 ccctcagggg tccctgaccg attctctggc tccaagtctg gcacctcagc ctccctggcc 300 atcactgggc tccaggctga ggatgaggct gattattact gccagtccta tgacagcagc 360 ctgagaggtt atgtcttcgg aactgggacc aaggtcaccg tcctaggt 408 <210> 360 <211> 837 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 360 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccagtctgt gttgacgcag ccgccctcag tgtctggggc cccagggcag 120 agggtcacca tctcctgcac tgggagcagc tccaacatcg gggcaggtta tgatgtacac 180 tggtaccagc agcttccagg aagagccccc aaactcctca tctatggtaa cagcaatcgg 240 ccctcagggg tccctgaccg attctctggc tccaagtctg gcacctcagc ctccctggcc 300 atcactgggc 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atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacaaaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtcag 300 aaataccatt ctcagtactc tcgtggtggt actggtggtg gtatgactca ggatatgtgg 360 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 390 <210> 371 <211> 405 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 371 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccagtctgt cgtgacgcag ccgccctctg tgtctgcggc cccaggacag 120 agggtcacca tctcctgctc tggaggtagt tccaacattg ggaataatta tgtttcctgg 180 ttccaacaac tcccacgaac agcccccaaa ctcctcattt atgacaataa taagcgaccc 240 tcagggattc ctgaccgatt ctctggctcc aagtctggca cgtcagccgc cctggacatc 300 accgttctcc agactgggga cgaggccgat tattactgcg gaacttggga tagcagcctg 360 agaaattggg tgttcggcgg agggaccaag ctgaccgtcc taggt 405 <210> 372 <211> 858 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 372 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccagtctgt cgtgacgcag ccgccctctg tgtctgcggc cccaggacag 120 agggtcacca tctcctgctc tggaggtagt tccaacattg ggaataatta tgtttcctgg 180 ttccaacaac tcccacgaac agcccccaaa ctcctcattt atgacaataa taagcgaccc 240 tcagggattc ctgaccgatt ctctggctcc aagtctggca cgtcagccgc cctggacatc 300 accgttctcc agactgggga cgaggccgat tattactgcg gaacttggga tagcagcctg 360 agaaattggg tgttcggcgg agggaccaag ctgaccgtcc taggttctag aggtggtggt 420 ggtagcggcg gcggcggctc tggtggtggt ggatccctcg agatggccca gatgcagctg 480 gtgcagtctg gggctgaggt gaagaagcct ggggcctcag tgaaggtttc ctgcaaggca 540 tctggataca ccttcaccag ctactatatg cactgggtgc gacaggcccc tggacaaggg 600 cttgagtgga tgggaataat caaccctagt ggtggtagca caagctacgc acaaaagttc 660 cagggcagag tcaccatgac cagggacacg tccacgagca cagtctacat ggagctgagc 720 agcctgagat ctgaggacac ggccgtgtat tactgtgcgc gcggtcagaa ataccattct 780 cagtactctc gtggtggtac tggtggtggt atgactcagg atatgtgggg 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 382 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcagc aggtactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtcgt 300 taccatgtta tcgattactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351 <210> 383 <211> 405 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 383 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccagtctgt gttgactcag ccaccctccg cgtccgggtc tcctggacag 120 tcactcacca tctcctgcac tggaaccagc agtgacgttg gtggttataa ccatgtctcc 180 tggtaccaac agtacccagg caaagccccc aaactcatga tttatgaggt cactaagcgg 240 ccctcagggg tccctgatcg cttctctggc tccaagtctg gcaacacggc ctccctgacc 300 gtctctgggc tccaggctga ggatgaggct gattattact 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<211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 394 cagctgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcaac acctactatc tgcactgggt acgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggacgg atcaacccta acaatggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcaa cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgctcttac 300 gattactggg gtcaaggtac tctggtgacc gtctcctca 339 <210> 395 <211> 405 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 395 atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtggcccag 60 gcggccgagc tccaggctgt gctgactcag ccaccctcag cgtctgggac ccccgggcag 120 agggtcacca tctcttgttc tggaagcagc tccaacatcg gaagtaatta tgtatactgg 180 taccagcagc tcccaggaac ggcccccaaa ctcctcatct ataggaataa tcagcggccc 240 tcaggggtcc ctgaccgatt ctctggctcc aagtctggca cctcagcctc 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ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc 1080 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 1140 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 1200 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 1260 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 1320 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 1380 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 1416 <210> 401 <211> 7689 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 401 ccggtgccgc caccatggaa accgacaccc tgctgctgtg ggtgctgctg ctgtgggtgc 60 caggatccac aggacagtct gtcgtgacgc agcctgcctc cgtgtctggg tctcctggac 120 agtcgatcac catctcctgc actggaacca gcagtgacgt tggtggttat aactatgtct 180 cctggtacca acagcaccca ggcaaagccc ccaaactcat gatttatgat gtcagtaagc 240 ggccctcagg ggtttctaat cgcttctctg gctccaagtc tggcaacacg gcctccctga 300 ccatctctgg gctccaggct gaggacgagg ctgattatta ctgcagctca tatacaagca 360 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gttcagcagg agcgcagagc cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc 1260 tctataacga gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg 1320 gccgggaccc tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca 1380 atgaactgca gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc 1440 gccggagggg caaggggcac gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca 1500 cctacgacgc ccttcacatg caggccctgc cccctcgcta acagccactc gaggatccgg 1560 attagtccaa tttgttaaag acaggatatc agtggtccag gctctagttt tgactcaaca 1620 atatcaccag ctgaagccta tagagtacga gccatagata aaataaaaga ttttatttag 1680 tctccagaaa aaggggggaa tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt 1740 aacgccattt tgcaaggcat ggaaaaatac ataactgaga atagagaagt tcagatcaag 1800 gtcaggaaca gatggaacag ctgaatatgg gccaaacagg atatctgtgg taagcagttc 1860 ctgccccggc tcagggccaa gaacagatgg aacagctgaa tatgggccaa acaggatatc 1920 tgtggtaagc agttcctgcc ccggctcagg gccaagaaca gatggtcccc agatgcggtc 1980 cagccctcag cagtttctag agaaccatca gatgtttcca gggtgcccca aggacctgaa 2040 atgaccctgt 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tgcacccccc 6900 ttagaggagg gatatgtggt tctggtagga gacgagaacc taaaacagtt cccgcctccg 6960 tctgaatttt tgctttcggt ttgggaccga agccgcgccg cgcgtcttgt ctgctgcagc 7020 atcgttctgt gttgtctctg tctgactgtg tttctgtatt tgtctgaaaa tatgggcccg 7080 ggctagactg ttaccactcc cttaagtttg accttaggtc actggaaaga tgtcgagcgg 7140 atcgctcaca accagtcggt agatgtcaag aagagacgtt gggttacctt ctgctctgca 7200 gaatggccaa cctttaacgt cggatggccg cgagacggca cctttaaccg agacctcatc 7260 acccaggtta agatcaaggt cttttcacct ggcccgcatg gacacccaga ccaggtcccc 7320 tacatcgtga cctgggaagc cttggctttt gacccccctc cctgggtcaa gccctttgta 7380 caccctaagc ctccgcctcc tcttcctcca tccgccccgt ctctccccct tgaacctcct 7440 cgttcgaccc cgcctcgatc ctccctttat ccagccctca ctccttctct aggcgccccc 7500 atatggccat atgagatctt atatggggca cccccgcccc ttgtaaactt ccctgaccct 7560 gacatgacaa gagttactaa cagcccctct ctccaagctc acttacaggc tctctactta 7620 gtccagcacg aagtctggag acctctggcg gcagcctacc aagaacaact ggaccga 7677 <210> 408 <211> 7689 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 408 ccggtgccgc caccatggaa accgacaccc tgctgctgtg ggtgctgctg ctgtgggtgc 60 caggatccac aggatcttct gagctgactc aggaccctgc tgtgtctgtg gccttgggac 120 agacagtcag gatcacatgc caaggagaca gcctcagaag ctattatgca agctggtacc 180 agcagaagcc aggacaggcc cctgtacttg tcatctatgg taaaaacaac cggccctcag 240 ggatcccaga ccgattctct ggctccagct caggaaacac agcttccttg accatcactg 300 gggctcaggc ggaagatgag gctgactatt actgtaactc ccgggacagc agtggtaacc 360 cccctgtggt attcggcgga gggaccaagc tgaccgtcct aggttctaga ggtggtggtg 420 gtagcggcgg cggcggctct ggtggtggtg gatccctcga gatggcccag gtgcagctgg 480 tggagtctgg gggaggcctg gtccaccctg gggggtccct gagactctcc tgtgcagcct 540 ctggattcac cttcagaagc catagcatga actgggtccg ccaggctcca gggaaggggc 600 tggagtgggt ctcatccatt agtagtgata gtacttacac atactacgca gactcagtga 660 agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaactc actgtatctg caaatgaaca 720 gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgcg ctctggtggt cagtggaaat 780 actacgatta ctggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctcagaacaa aaactcatct 840 cagaagagga tctggcggcc gcacccacca cgacgccagc gccgcgacca ccaaccccgg 900 cgcccacgat cgcgtcgcag cccctgtccc tgcgcccaga ggcgtgccgg ccagcggcgg 960 ggggcgcagt gcacacgagg gggctggact tcgcctgtga tatctacatc tgggcgcccc 1020 tggccgggac ttgtggggtc cttctcctgt cactggttat caccctttac tgcaacaaac 1080 ggggcagaaa gaagctcctg tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta 1140 ctcaagagga agatggctgt agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac 1200 tgagagtgaa gttcagcagg agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggc cagaaccagc 1260 tctataacga gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg 1320 gccgggaccc tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca 1380 atgaactgca gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc 1440 gccggagggg caaggggcac gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca 1500 cctacgacgc ccttcacatg caggccctgc cccctcgcta acagccactc gaggatccgg 1560 attagtccaa tttgttaaag acaggatatc agtggtccag gctctagttt tgactcaaca 1620 atatcaccag ctgaagccta tagagtacga gccatagata aaataaaaga ttttatttag 1680 tctccagaaa aaggggggaa tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt 1740 aacgccattt tgcaaggcat ggaaaaatac ataactgaga atagagaagt tcagatcaag 1800 gtcaggaaca gatggaacag ctgaatatgg gccaaacagg atatctgtgg taagcagttc 1860 ctgccccggc tcagggccaa gaacagatgg aacagctgaa tatgggccaa acaggatatc 1920 tgtggtaagc agttcctgcc ccggctcagg gccaagaaca gatggtcccc agatgcggtc 1980 cagccctcag cagtttctag agaaccatca gatgtttcca gggtgcccca aggacctgaa 2040 atgaccctgt gccttatttg aactaaccaa tcagttcgct tctcgcttct gttcgcgcgc 2100 ttctgctccc cgagctcaat aaaagagccc acaacccctc actcggggcg ccagtcctcc 2160 gattgactga gtcgcccggg tacccgtgta tccaataaac cctcttgcag ttgcatccga 2220 cttgtggtct cgctgttcct tgggagggtc tcctctgagt gattgactac ccgtcagcgg 2280 gggtctttca cacatgcagc atgtatcaaa attaatttgg ttttttttct taagtattta 2340 cattaaatgg ccatagtact taaagttaca ttggcttcct tgaaataaac atggagtatt 2400 cagaatgtgt cataaatatt tctaatttta agatagtatc tccattggct ttctactttt 2460 tcttttattt ttttttgtcc tctgtcttcc atttgttgtt gttgttgttt gtttgtttgt 2520 ttgttggttg gttggttaat ttttttttaa agatcctaca ctatagttca agctagacta 2580 ttagctactc tgtaacccag ggtgaccttg aagtcatggg tagcctgctg ttttagcctt 2640 cccacatcta agattacagg tatgagctat catttttggt atattgattg attgattgat 2700 tgatgtgtgt gtgtgtgatt gtgtttgtgt gtgtgactgt gaaaatgtgt gtatgggtgt 2760 gtgtgaatgt gtgtatgtat gtgtgtgtgt gagtgtgtgt gtgtgtgtgt gcatgtgtgt 2820 gtgtgtgact gtgtctatgt gtatgactgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 2880 gtgtgtgtgt gtgttgtgaa aaaatattct atggtagtga gagccaacgc tccggctcag 2940 gtgtcaggtt ggtttttgag acagagtctt tcacttagct tggaattcac tggccgtcgt 3000 tttacaacgt cgtgactggg aaaaccctgg cgttacccaa cttaatcgcc ttgcagcaca 3060 tccccctttc gccagctggc gtaatagcga agaggcccgc accgatcgcc cttcccaaca 3120 gttgcgcagc ctgaatggcg aatggcgcct gatgcggtat tttctcctta cgcatctgtg 3180 cggtatttca caccgcatat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg ccgcatagtt 3240 aagccagccc cgacacccgc caacacccgc tgacgcgccc tgacgggctt gtctgctccc 3300 ggcatccgct tacagacaag ctgtgaccgt ctccgggagc tgcatgtgtc agaggttttc 3360 accgtcatca ccgaaacgcg cgatgacgaa agggcctcgt gatacgccta tttttatagg 3420 ttaatgtcat gataataatg gtttcttaga cgtcaggtgg cacttttcgg ggaaatgtgc 3480 gcggaacccc tatttgttta tttttctaaa tacattcaaa tatgtatccg ctcatgagac 3540 aataaccctg ataaatgctt caataatatt gaaaaaggaa gagtatgagt attcaacatt 3600 tccgtgtcgc ccttattccc ttttttgcgg cattttgcct tcctgttttt gctcacccag 3660 aaacgctggt gaaagtaaaa gatgctgaag atcagttggg tgcacgagtg ggttacatcg 3720 aactggatct caacagcggt aagatccttg agagttttcg ccccgaagaa cgttttccaa 3780 tgatgagcac ttttaaagtt ctgctatgtg gcgcggtatt atcccgtatt gacgccgggc 3840 aagagcaact cggtcgccgc atacactatt ctcagaatga cttggttgag tactcaccag 3900 tcacagaaaa gcatcttacg gatggcatga cagtaagaga attatgcagt gctgccataa 3960 ccatgagtga taacactgcg gccaacttac ttctgacaac gatcggagga ccgaaggagc 4020 taaccgcttt tttgcacaac atgggggatc atgtaactcg ccttgatcgt tgggaaccgg 4080 agctgaatga agccatacca aacgacgagc gtgacaccac gatgcctgta gcaatggcaa 4140 caacgttgcg caaactatta actggcgaac tacttactct agcttcccgg caacaattaa 4200 tagactggat ggaggcggat aaagttgcag gaccacttct gcgctcggcc cttccggctg 4260 gctggtttat tgctgataaa tctggagccg gtgagcgtgg gtctcgcggt atcattgcag 4320 cactggggcc agatggtaag ccctcccgta tcgtagttat ctacacgacg gggagtcagg 4380 caactatgga tgaacgaaat agacagatcg ctgagatagg tgcctcactg attaagcatt 4440 ggtaactgtc agaccaagtt tactcatata tactttagat tgatttaaaa cttcattttt 4500 aatttaaaag gatctaggtg aagatccttt ttgataatct catgaccaaa atcccttaac 4560 gtgagttttc gttccactga gcgtcagacc ccgtagaaaa gatcaaagga tcttcttgag 4620 atcctttttt tctgcgcgta atctgctgct tgcaaacaaa aaaaccaccg ctaccagcgg 4680 tggtttgttt gccggatcaa gagctaccaa ctctttttcc gaaggtaact ggcttcagca 4740 gagcgcagat accaaatact gtccttctag tgtagccgta gttaggccac cacttcaaga 4800 actctgtagc accgcctaca tacctcgctc tgctaatcct gttaccagtg gctgctgcca 4860 gtggcgataa gtcgtgtctt accgggttgg actcaagacg atagttaccg gataaggcgc 4920 agcggtcggg ctgaacgggg ggttcgtgca cacagcccag cttggagcga acgacctaca 4980 ccgaactgag atacctacag cgtgagcatt gagaaagcgc cacgcttccc gaagggagaa 5040 aggcggacag gtatccggta agcggcaggg tcggaacagg agagcgcacg agggagcttc 5100 cagggggaaa cgcctggtat ctttatagtc ctgtcgggtt tcgccacctc tgacttgagc 5160 gtcgattttt gtgatgctcg tcaggggggc ggagcctatg gaaaaacgcc agcaacgcgg 5220 cctttttacg gttcctggcc ttttgctggc cttttgctca catgttcttt cctgcgttat 5280 cccctgattc tgtggataac cgtattaccg cctttgagtg agctgatacc gctcgccgca 5340 gccgaacgac cgagcgcagc gagtcagtga gcgaggaagc ggaagagcgc ccaatacgca 5400 aaccgcctct ccccgcgcgt tggccgattc attaatgcag ctggcacgac aggtttcccg 5460 actggaaagc gggcagtgag cgcaacgcaa ttaatgtgag ttagctcact cattaggcac 5520 cccaggcttt acactttatg cttccggctc gtatgttgtg tggaattgtg agcggataac 5580 aatttcacac aggaaacagc tatgaccatg attacgccaa gctttgctct taggagtttc 5640 ctaatacatc ccaaactcaa atatataaag catttgactt gttctatgcc ctagggggcg 5700 gggggaagct aagccagctt tttttaacat ttaaaatgtt aattccattt taaatgcaca 5760 gatgttttta tttcataagg gtttcaatgt gcatgaatgc tgcaatattc ctgttaccaa 5820 agctagtata aataaaaata gataaacgtg gaaattactt agagtttctg tcattaacgt 5880 ttccttcctc agttgacaac ataaatgcgc tgctgagcaa gccagtttgc atctgtcagg 5940 atcaatttcc cattatgcca gtcatattaa ttactagtca attagttgat ttttattttt 6000 gacatataca tgtgaatgaa agaccccacc tgtaggtttg gcaagctagc ttaagtaacg 6060 ccattttgca aggcatggaa aaatacataa ctgagaatag aaaagttcag atcaaggtca 6120 ggaacagatg gaacagctga atatgggcca aacaggatat ctgtggtaag cagttcctgc 6180 cccggctcag ggccaagaac agatggaaca gctgaatatg ggccaaacag gatatctgtg 6240 gtaagcagtt cctgccccgg ctcagggcca agaacagatg gtccccagat gcggtccagc 6300 cctcagcagt ttctagagaa ccatcagatg tttccagggt gccccaagga cctgaaatga 6360 ccctgtgcct tatttgaact aaccaatcag ttcgcttctc gcttctgttc gcgcgcttat 6420 gctccccgag ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggggcgccag tcctccgatt 6480 gactgagtcg cccgggtacc cgtgtatcca ataaaccctc ttgcagttgc atccgacttg 6540 tggtctcgct gttccttggg agggtctcct ctgagtgatt gactacccgt cagcgggggt 6600 ctttcatttg ggggctcgtc cgggatcggg agacccctgc ccagggacca ccgacccacc 6660 accgggaggt aagctggcca gcaacttatc tgtgtctgtc cgattgtcta gtgtctatga 6720 ctgattttat gcgcctgcgt cggtactagt tagctaacta gctctgtatc tggcggaccc 6780 gtggtggaac tgacgagttc ggaacacccg gccgcaaccc tgggagacgt cccagggact 6840 tcgggggccg tttttgtggc ccgacctgag tcctaaaatc ccgatcgttt aggactcttt 6900 ggtgcacccc ccttagagga gggatatgtg gttctggtag gagacgagaa cctaaaacag 6960 ttcccgcctc cgtctgaatt tttgctttcg gtttgggacc gaagccgcgc cgcgcgtctt 7020 gtctgctgca gcatcgttct gtgttgtctc tgtctgactg tgtttctgta tttgtctgaa 7080 aatatgggcc cgggctagac tgttaccact cccttaagtt tgaccttagg tcactggaaa 7140 gatgtcgagc ggatcgctca caaccagtcg gtagatgtca agaagagacg ttgggttacc 7200 ttctgctctg cagaatggcc aacctttaac gtcggatggc cgcgagacgg cacctttaac 7260 cgagacctca tcacccaggt taagatcaag gtcttttcac ctggcccgca tggacaccca 7320 gaccaggtcc cctacatcgt gacctgggaa gccttggctt ttgacccccc tccctgggtc 7380 aagccctttg tacaccctaa gcctccgcct cctcttcctc catccgcccc gtctctcccc 7440 cttgaacctc ctcgttcgac cccgcctcga tcctcccttt atccagccct cactccttct 7500 ctaggcgccc 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Synthetic polypeptide <400> 429 Cys Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 Cys Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp 20 25 30 Cys <210> 430 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 430 Cys Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 Cys Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 20 25 30 Cys <210> 431 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 431 Cys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 Cys Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 20 25 30 Cys <210> 432 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 432 Cys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 Cys Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 20 25 30 Cys <210> 433 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 433 Cys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 Cys Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 20 25 30 Cys <210> 434 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 434 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 20 25 30 Cys <210> 435 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 435 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 20 25 30 Cys <210> 436 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 436 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp 20 25 30 Cys <210> 437 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 437 Cys Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 Cys Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 20 25 30 Cys <210> 438 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 438 Met Asp Tyr Asp Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg 1 5 10 15 <210> 439 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 439 Phe Lys Val Lys Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu 1 5 10 15 <210> 440 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 440 Leu Ser Ser Glu Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu 1 5 10 15 <210> 441 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 441 Arg Glu Arg Val Glu Asp Leu Phe Glu Tyr Glu Gly Cys Lys Val 1 5 10 15 <210> 442 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 442 Trp Ala Ile Gly Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro 1 5 10 15 <210> 443 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 443 Cys Ile Phe Ala Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys 1 5 10 15 <210> 444 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 444 Glu Leu Leu Thr Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp 1 5 10 15 <210> 445 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 445 Ser Glu Pro Ile Phe His Cys Arg Gln Glu Asp Ile Lys Thr Ser 1 5 10 15

Claims (145)

  1. 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 G-단백질 커플화 수용체에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR).
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 G 단백질 수용체는 G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(GPRC5D)인 CAR.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 GPRC5D에 약 1×10-9 M 내지 약 3×10-6 M의 결합 친화도(Kd)로 결합하는 CAR.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 단일-사슬 가변 절편(scFv)인 CAR.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 쥐과(murine) scFv인 CAR.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 인간 scFv인 CAR.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 선택적으로 가교결합되는 Fab인 CAR.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 F(ab)2인 CAR.
  9. 청구항 2 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 scFv, Fab 및 F(ab)2 중 하나 이상은 이종성 서열을 갖는 융합 단백질에 포함되어 상기 세포외 항원-결합 도메인을 형성하는 CAR.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  15. 청구항 12에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  16. 청구항 12에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  17. 청구항 12에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  22. 청구항 20에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  23. 청구항 20에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  24. 청구항 20에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  25. 청구항 20에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  26. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  27. 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  28. 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 및 387로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  29. 청구항 28에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은
    (a) 서열번호 1에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 2에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (b) 서열번호 5에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 6에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (c) 서열번호 9에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 10에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (d) 서열번호 13에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 14에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (e) 서열번호 17에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 18에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (f) 서열번호 21에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 22에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (g) 서열번호 25에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 26에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (h) 서열번호 29에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (i) 서열번호 33에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 34에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (j) 서열번호 37에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 38에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (k) 서열번호 41에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 42에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (l) 서열번호 45에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 46에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (m) 서열번호 49에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 50에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (n) 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (o) 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (p) 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (q) 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (r) 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (s) 서열번호 73에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 74에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (t) 서열번호 77에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 78에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (u) 서열번호 81에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 82에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (v) 서열번호 85에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 86에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (w) 서열번호 89에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 90에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (x) 서열번호 93에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 94에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (y) 서열번호 302에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 303에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (z) 서열번호 314에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 315에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (aa) 서열번호 326에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 327에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (ab) 서열번호 338에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 339에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (ac) 서열번호 350에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 351에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (ad) 서열번호 362에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 363에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (ae) 서열번호 374에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 375에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    (af) 서열번호 386에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 387에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  30. 청구항 29에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 53에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 54에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  31. 청구항 29에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  32. 청구항 29에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  33. 청구항 29에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  34. 청구항 29에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  35. 청구항 1 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 상기 세포외 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 사이의 링커를 포함하는 CAR.
  36. 청구항 1 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 (b) 서열번호 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 및 393으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 및 389로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 (b) 서열번호 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 및 392로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2를 포함하는 CAR.
  38. 청구항 36 또는 청구항 37에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 및 (b) 서열번호 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 및 391로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1을 포함하는 CAR.
  39. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 (a) 서열번호 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376 및 388로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 및 389로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 및 391로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 및 392로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 및 393으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  40. 청구항 1 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은
    (a) 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 125에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 126에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (b) 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (c) 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 137에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 138에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열번호 142에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (e) 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 149에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 150에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (f) 서열번호 154에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (g) 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 161에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 162에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (h) 서열번호 166에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (i) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 173에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 174에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (j) 서열번호 178에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (k) 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 185에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 186에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (l) 서열번호 190에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (m) 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 197에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 198에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (n) 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (o) 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (p) 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (q) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (r) 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (s) 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 233에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 234에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (t) 서열번호 238에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (u) 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 245에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 246에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (v) 서열번호 250에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (w) 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 257에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 258에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (x) 서열번호 262에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (y) 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 305에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 306에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (z) 서열번호 316에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 317에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 318에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (aa) 서열번호 328에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 329에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 330에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (ab) 서열번호 340에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 341에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 342에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (ac) 서열번호 352에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 353에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 354에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (ad) 서열번호 364에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 365에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 366에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (ae) 서열번호 376에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 377에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 378에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 또는
    (af) 서열번호 388에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 389에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 390에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  41. 청구항 40에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  42. 청구항 40에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  43. 청구항 40에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  44. 청구항 40에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  45. 청구항 40에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  46. 청구항 1 내지 청구항 45 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은
    (a) 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 129에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (b) 서열번호 133에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 134에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 135 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (c) 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 141에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열번호 145에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 146 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (e) 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 153에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (f) 서열번호 157에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 158에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (g) 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 165에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (h) 서열번호 169에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 170에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 171 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (i) 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 177에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (j) 서열번호 181에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 182에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (k) 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 189에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (l) 서열번호 193에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 194에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (m) 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 201에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (n) 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (o) 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (p) 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (q) 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (r) 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (s) 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 237에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (t) 서열번호 241에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 242에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (u) 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 249에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (v) 서열번호 253에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 254에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (w) 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 261에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (x) 서열번호 265에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 266에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (y) 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 308에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 309에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (z) 서열번호 319에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 320에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 321에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (aa) 서열번호 331에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 332에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 333에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ab) 서열번호 343에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 344에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 345에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ac) 서열번호 355에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 356에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 357에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ad) 서열번호 367에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 368에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 369에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ae) 서열번호 379에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 380에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 381에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 또는
    (af) 서열번호 391에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 392에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 393에 개시된 서열을 갖는 아미노산 또는 그의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  47. 청구항 46에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  48. 청구항 46에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  49. 청구항 46에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  50. 청구항 46에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  51. 청구항 46에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  52. 청구항 1 내지 청구항 51 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은
    (a) 서열번호 124에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 125에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 126에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 127에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 128에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 129에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (b) 서열번호 130에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 131에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 132에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 133에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 134에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 135에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (c) 서열번호 136에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 137에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 138에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 139에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 140에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 141에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열번호 142에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 143에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 144에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 145에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 146에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 147에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (e) 서열번호 148에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 149에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 150에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 151에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 152에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 153에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (f) 서열번호 154에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 155에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 156에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 157에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 158에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 159에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (g) 서열번호 160에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 161에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 162에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 163에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 164에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 165에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (h) 서열번호 166에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 167에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 168에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 169에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 170에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 171에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (i) 서열번호 172에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 173에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 174에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 175에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 176에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 177에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (j) 서열번호 178에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 179에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 180에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 181에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 182에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 183에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (k) 서열번호 184에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 185에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 186에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 187에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 188에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 189에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (l) 서열번호 190에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 191에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 192에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 193에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 194에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 195에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (m) 서열번호 196에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 197에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 198에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 199에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 200에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 201에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (n) 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (o) 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (p) 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (q) 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (r) 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (s) 서열번호 232에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 233에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 234에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 235에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 236에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 237에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (t) 서열번호 238에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 239에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 240에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 241에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 242에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 243에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (u) 서열번호 244에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 245에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 246에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 247에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 248에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 249에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (v) 서열번호 250에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 251에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 252에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 253에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 254에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 255에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (w) 서열번호 256에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 257에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 258에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 259에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 260에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 261에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (x) 서열번호 262에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 263에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 264에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 265에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 266에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 267에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (y) 서열번호 304에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 305에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 306에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 307에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 308에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 309에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (z) 서열번호 316에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 317에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 318에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 319에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 320에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 321에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (aa) 서열번호 328에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 329에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 330에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 331에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 332에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 333에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ab) 서열번호 340에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 341에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 342에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 343에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 344에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 345에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ac) 서열번호 352에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 353에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 354에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 355에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 356에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 357에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ad) 서열번호 364에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 365에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 366에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 367에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 368에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 369에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
    (ae) 서열번호 376에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 377에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 378에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 379에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 380에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 381에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 또는
    (af) 서열번호 388에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 389에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 390에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 391에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 392에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 393에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  53. 청구항 52에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 202에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 203에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 204에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 205에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 206에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 207에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  54. 청구항 52에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  55. 청구항 52에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  56. 청구항 52에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  57. 청구항 52에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 CAR.
  58. 청구항 1 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 상기 세포외 항원-결합 도메인의 5' 말단에 공유결합된 신호 펩티드를 포함하는 CAR.
  59. 청구항 2 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 GPRC5D는 서열번호 97에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 CAR.
  60. 청구항 59에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 1-27을 포함하는 N-말단 영역 내의 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 85-93을 포함하는 ECL1 영역 내의 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 145-167을 포함하는 ECL2 영역 내의 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 226-239를 포함하는 ECL3 영역 내의 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  61. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-23을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  62. 청구항 61에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 15-23을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  63. 청구항 61에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-25을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  64. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 10-17을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  65. 청구항 64에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 5-17을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  66. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 85-95를 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  67. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  68. 청구항 67에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 157-167을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  69. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 230-237을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  70. 청구항 69에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 229-237을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  71. 청구항 69에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 230-243을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  72. 청구항 69에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 227-237을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  73. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 16-25를 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 229-237을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  74. 청구항 73에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 57에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 58에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  75. 청구항 73 또는 청구항 74에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 208에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 209에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 210에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 211에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 212에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 213에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 CAR.
  76. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 5-17을 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 85-95를 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 157-164를 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  77. 청구항 76에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 61에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 62에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  78. 청구항 76 또는 청구항 77에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 214에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 215에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 216에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 217에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 218에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 219에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 CAR.
  79. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 15-23을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 230-243을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  80. 청구항 79에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 65에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 66에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  81. 청구항 79 또는 청구항 80에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 220에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 221에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 222에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 223에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 224에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 225에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 CAR.
  82. 청구항 60에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 97의 아미노산 10-17을 포함하는 에피토프 영역, 서열번호 97의 아미노산 157-167을 포함하는 에피토프 영역 및 서열번호 97의 아미노산 227-237을 포함하는 에피토프 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 에피토프 영역에 결합하는 CAR.
  83. 청구항 82에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 69에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 70에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CAR.
  84. 청구항 82 또는 청구항 83에 있어서,
    상기 세포외 항원-결합 도메인은 서열번호 226에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR1, 서열번호 227에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR2, 서열번호 228에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VH CDR3, 서열번호 229에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR1, 서열번호 230에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR2 및 서열번호 231에 개시된 서열을 갖는 아미노산을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 CAR.
  85. 청구항 1 내지 청구항 84 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD8 폴리펩티드, CD28 폴리펩티드, CD3ζ 폴리펩티드, CD4 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, CTLA-4 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드, LAG-3 폴리펩티드, 2B4 폴리펩티드, BTLA 폴리펩티드, 합성 펩티드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함하는 CAR.
  86. 청구항 85에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD8 폴리펩티드를 포함하는 CAR.
  87. 청구항 85에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함하는 CAR.
  88. 청구항 1 내지 청구항 87 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩티드를 포함하는 CAR.
  89. 청구항 1 내지 청구항 88 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포내 도메인은 적어도 하나의 신호전달 영역을 추가로 포함하는 CAR.
  90. 청구항 89에 있어서,
    상기 적어도 하나의 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, DAP-10 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드, CTLA-4 폴리펩티드, LAG-3 폴리펩티드, 2B4 폴리펩티드, BTLA 폴리펩티드, 합성 펩티드(면역 반응과 연관된 단백질에 기반하지 않음) 또는 그의 조합을 포함하는 CAR.
  91. 청구항 89 또는 청구항 90에 있어서,
    상기 신호전달 영역은 공-자극성 신호전달 영역인 CAR.
  92. 청구항 91에 있어서,
    상기 공-자극성 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드, 4-1BB 폴리펩티드, OX40 폴리펩티드, ICOS 폴리펩티드, DAP-10 폴리펩티드 또는 그의 조합을 포함하는 CAR.
  93. 청구항 92에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-자극성 신호전달 영역은 CD28 폴리펩티드를 포함하는 CAR.
  94. 청구항 92에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-자극성 신호전달 영역은 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 CAR.
  95. 청구항 89 내지 청구항 93 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함하고, 상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩티드를 포함하며, 상기 신호전달 도메인은 CD28 폴리펩티드를 포함하는 CAR.
  96. 청구항 89 내지 청구항 92 및 청구항 94 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막통과 도메인은 CD8 폴리펩티드를 포함하고, 상기 세포내 도메인은 CD3ζ 폴리펩티드를 포함하며, 상기 신호전달 도메인은 4-1BB 폴리펩티드를 포함하는 CAR.
  97. 청구항 1 내지 청구항 96 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CAR은 재조합적으로 발현되는 CAR.
  98. 청구항 1 내지 청구항 97 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CAR은 벡터로부터 발현되는 CAR.
  99. 청구항 98에 있어서,
    상기 벡터는 γ-레트로바이러스 벡터인 CAR.
  100. 청구항 1 내지 청구항 99 중 어느 한 항의 CAR을 포함하는 단리된 면역반응성 세포.
  101. 청구항 100에 있어서,
    상기 면역반응성 세포는 CAR로 형질도입되는 단리된 면역반응성 세포.
  102. 청구항 100 또는 청구항 101에 있어서,
    상기 CAR은 상기 면역반응성 세포의 표면에 구성적으로 발현되는 단리된 면역반응성 세포.
  103. 청구항 100 내지 청구항 102 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공-자극성 리간드로 추가로 형질도입되어서, 상기 면역반응성 세포가 상기 적어도 하나의 공-자극성 리간드를 발현하는 단리된 면역반응성 세포.
  104. 청구항 103에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-자극성 리간드는 4-1BBL, CD80, CD86, CD70, OX40L, CD48, TNFRSF14 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단리된 면역반응성 세포.
  105. 청구항 100 내지 청구항 104 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인으로 추가로 형질도입되어서, 상기 면역반응성 세포가 상기 적어도 하나의 사이토카인을 분비하는 단리된 면역반응성 세포.
  106. 청구항 105에 있어서,
    상기 적어도 하나의 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단리된 면역반응성 세포.
  107. 청구항 100 내지 청구항 106 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단리된 면역반응성 세포는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절성 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프구 전구 세포, T 세포-전구 세포 및 림프구 세포가 이로부터 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 단리된 면역반응성 세포.
  108. 청구항 107에 있어서,
    상기 면역반응성 세포는 T 세포인 단리된 면역반응성 세포.
  109. 청구항 1 내지 청구항 99 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자.
  110. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 397에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  111. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 398에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  112. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 399에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  113. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 400에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  114. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 401에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  115. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 402에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  116. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 403에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  117. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 406에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  118. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 407에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  119. 청구항 109에 있어서,
    서열번호 408에 개시된 서열을 갖는 핵산을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  120. 청구항 109 내지 청구항 119 중 어느 한 항의 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  121. 청구항 120에 있어서,
    상기 벡터는 γ-레트로바이러스 벡터인 벡터.
  122. 청구항 109 내지 청구항 119 중 어느 한 항의 핵산 분자를 발현하는 숙주 세포.
  123. 청구항 122에 있어서,
    상기 숙주 세포는 T 세포인 숙주 세포.
  124. 유효량의 청구항 100 내지 청구항 108 중 어느 한 항의 면역반응성 세포를 대상체에 투여하여서, 상기 대상체에서 종양 세포사를 유도하는 단계를 포함하는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법.
  125. 청구항 124에 있어서,
    상기 방법은 종양 세포의 수를 감소시키는 방법.
  126. 청구항 124에 있어서,
    상기 방법은 종양의 크기를 감소시키는 방법.
  127. 청구항 124에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상체에서 상기 종양을 근절하는 방법.
  128. 청구항 124 내지 청구항 127 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증인 방법.
  129. 청구항 128에 있어서,
    상기 종양은 다발성 골수종인 방법.
  130. 청구항 124 내지 청구항 129 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 인간인 방법.
  131. 청구항 124 내지 청구항 130 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역반응성 세포는 T 세포인 방법.
  132. 유효량의 청구항 100 내지 청구항 108 중 어느 한 항의 면역반응성 세포를 대상체에 투여하여서, 상기 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 단계를 포함하는 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가시키거나 늘리는 방법.
  133. 청구항 132에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증인 방법.
  134. 청구항 133에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종인 방법.
  135. 청구항 132 내지 청구항 134 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상체에서 종양 부하를 감소 또는 근절하는 방법.
  136. 면역반응성 세포 내로 세포외 항원-결합 도메인, 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 핵산 서열을 도입하는 단계를 포함하고, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 G-단백질 커플화 수용체에 특이적으로 결합하는, G-단백질 커플화 수용체에 결합하는 면역반응성 세포의 생산 방법.
  137. 청구항 136에 있어서,
    상기 G 단백질 수용체는 G-단백질 커플화 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D(GPRC5D)인 방법.
  138. 유효량의 청구항 100 내지 청구항 108 중 어느 한 항의 면역반응성 세포 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  139. 청구항 138에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 신생물의 치료를 위한 것인 약학적 조성물.
  140. 청구항 139에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증인 약학적 조성물.
  141. 청구항 140에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종인 약학적 조성물.
  142. 청구항 100 내지 청구항 108 중 어느 한 항의 면역반응성 세포를 포함하는 다발성 골수종 치료용 키트.
  143. 청구항 142에 있어서,
    상기 키트는 신생물을 갖는 대상체를 치료하기 위해 상기 면역반응성 세포를 이용하기 위한 기록된 설명서를 추가로 포함하는 키트.
  144. 청구항 142 또는 청구항 143에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증인 키트.
  145. 청구항 144에 있어서,
    상기 신생물은 다발성 골수종인 키트.
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