KR20190107010A - 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190107010A
KR20190107010A KR1020197018996A KR20197018996A KR20190107010A KR 20190107010 A KR20190107010 A KR 20190107010A KR 1020197018996 A KR1020197018996 A KR 1020197018996A KR 20197018996 A KR20197018996 A KR 20197018996A KR 20190107010 A KR20190107010 A KR 20190107010A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
irinotecan
patients
dose
treatment
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020197018996A
Other languages
English (en)
Inventor
엘리엘 베이에버
나브리트 딘드사
조나단 바질 핏제랄드
피터 라이빈스
빅터 모요
클레트 니위키자
재연 김
Original Assignee
입센 바이오팜 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48692681&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20190107010(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 입센 바이오팜 리미티드 filed Critical 입센 바이오팜 리미티드
Publication of KR20190107010A publication Critical patent/KR20190107010A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

단독 또는 추가의 치료제와 병용된 리포좀성 이리노테칸(MM-398)을 투여함으로써 환자의 췌장암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일 양태에서, 상기 리포좀성 이리노테칸 (MM-398)은 5-플루오로우라실 및 류코보린과 동시 투여된다.

Description

리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법{METHODS FOR TREATING PANCREATIC CANCER USING COMBINATION THERAPIES COMPRISING LIPOSOMAL IRINOTECAN}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 제61/659,211호 (2012년 6월 13일자로 출원됨) 및 미국 가출원 번호 제61/784,382호 (2013년 3월 14일자로 출원됨)에 대한 우선권을 주장하고, 상기 2개의 출원은 본원에 참조로써 인용된다.
배경 기술
암 치료가 개선되었지만, 특히 현재 치료적 방식에 흔히 내성이거나 내성을 갖게된 췌장암과 같은 진행된 암의 경우에 삶의 질을 유지하면서 환자의 생명을 연장시키기 위해서는 치료요법을 추가로 개선시킬 필요성이 여전히 남아있다.
과거 수십년 동안 췌장암의 발병 빈도는 현저히 증가하였다. 현재 미국에서 암 사망 주요 원인 중 4위에 랭크되어 있다. 췌장암의 높은 치사율은 효과적인 치료요법이 부족하거나 확실하게 오래 지속적인 치료요법이 전무하기 때문이다. 췌장의 위치 때문에, 췌장암은 통상적으로 종양이 전신 증상을 나타내기에 충분히 크게 될때까지는 진단되지 않는다. 이것은 양호한 검색 도구의 부재 및 위험 인자의 제한된 이해와 맞물려서 진단시에 환자는 통상적으로 진행된 질환, 흔히 진행된 전이성 질환을 갖게된다. 전이성 췌장암은 암울한 예후를 갖고 거의 균일하게 치명적이며 총 생존율은 5년에 4% 미만이다.
5-플루오로우라실(5-FU) 및 겜시타빈 중 하나 이상을 사용한 화학치료요법은 췌장암에서 생존을 연장시키는 것으로 나타났다. 폴린산 (류코보린 또는 레보류코보린), 5-플루오로우라실 및 이리노테칸 (FOLFIRI), 폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴 (FOLFIRINOX)를 포함하는 병용 치료요법, 또는 덜 흔하게는 폴린산, 5-플루오로우라실, 및 옥살리플라틴 (FOLFOX)의 병용 치료요법은 또한 일부 췌장암을 치료하기 위해 사용된다. 이리노테칸은 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노] 카보닐옥시캄포테신, IUPAC 명칭 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라히드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3’,4’:6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4’바이피페리딘]-1’-카복실레이트이다. 이리노테칸은 토포이소머라제 I 억제제 부류의 약물의 요소이고 천연-발생의 알칼로이드, 캄프토테신의 반-합성 및 수용성 유사체이다. 또한 CPT-11로서 알려진 이리노테칸은 현재 캄프토사르 ® (이리노테칸 히드로클로라이드 주사)와 같은 수용액으로서 제형화되어 시판되고 있다. 이리노테칸과 같은 토포이소머라제 I 억제제는 DNA의 풀림을 억제하여 DNA 복제를 예방함에 의해 비조절된 세포 증식을 억제하는 작용을 한다.
이리노테칸의 약리학은 약물의 활성화, 불활성화 및 제거에 관여하는 광범위한 대사 전환으로 복잡하다. 이리노테칸은 비특이적 카복실에스테라제에 의해 100 내지 1000배 이상 활성 대사물인 SN-38로 전환되는 프로드러그(prodrug)이다. SN-38은 특정 약물을 세포 외부로 펌핑함에 의해 획득되는 약물 내성에 중요한 역할을 수행하는 약물 수송체인 P-당단백질에 의해 인지되지 않아서 이리노테칸은 다른 표준 약물 치료요법에 내성인 종양에서 활성일 가능성이 높다. 체내에서, SN-38은 이에 대한 주요 약리유전학적 가변성이 보고되어 있는 글루쿠로니드화(glucuronidation) 및 답즙 배출을 통해 제거된다. 이들 약물 성질들은 이리노테칸과 함께 임상적으로 관찰되는 효능 및 독성에 있어서 뚜렷한 이종성에 기여한다. 이리노테칸 히드로클로라이드 주사는 전이성 결장암 또는 신장암의 치료를 위해 미국에서 승인되어 있고 또한 결장직장암, 위암, 폐암, 자궁경부암 및 난소암을 치료하기 위해 사용된다.
진행되거나 전이성 췌장암, 특히 외분비 기원의 암들에 대해서는 승인된 치료 선택사항이 거의 없다. 단일-제제 겜시타빈은 진행성이고 전이성의 췌장선암의 제1선의 치료에 있어서 현재 표준 치유제이다. 임상 시험에서, 단일-제제 겜시타빈은 꾸준히 5 내지 6개월의 생존 및 약 20%의 1년 생존율의 중간 연장을 입증했다. 단일 제제 겜시타빈은 또한 이전에 5-플루오로우라실로 치료되었지만 이에 더이상 반응하지 않는 환자에 대한 제2선 치료제로서 승인되었고 전체 3.9개월의 생존 연장의 중간값을 갖는다.
췌장암의 생물학적 내용으로 알려진 것을 기초로 하여, 다양한 표적화된 제제가 평가되었지만 EGFR에 표적화된 단백질 티로신 키나제 억제제인 에를로티니브만이 진행된 췌장암에서 제1선 사용을 위해 승인되었고 상기 승인은 단지 겜시타빈과의 병용 치료를 위해서이다. 겜시타빈과 에를로티니브의 공동-투여는 통계학적으로 생존에 있어서 상당한 이득을 유도하고 단독의 겜시타빈과 비교하여 중간 생존(6.4개월 대 5.9개월) 및 1년 생존율(24% 대 17%)로 개선시킨다. 베바시주맙 및 세툭시맙을 시험하는 연구를 포함하는 다른 표적화된 제제를 평가하는 임상 시험은 실망스럽게도 부정적이었다. 따라서, 췌장암에 대한 현재 치료요법의 효과적인 대안책 및 개선책의 필요성이 절박하다. 본원 발명은 상기 필요성을 충족시키고 다른 이득을 제공한다.
요약
단독으로 또는 임상 투여 계획에 따라 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린 (함께, 5-FU/LV)과 병용되는 특정 리포좀성 이리노테칸(예를 들어, 또한 MM-398로서 언급되는 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제)을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자(즉, 사람 환자)에서 췌장암을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용하기 위해 개조된 조성물이 또한 제공된다.
일 양태에서, 환자에서 췌장암의 치료를 위한 방법 (예를 들어, 효과적인 치료)이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 리포좀성 이리노테칸을환자에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 방법은 적어도 1회의 사이클을 포함하고, 상기 사이클은 3주 기간이며, 그리고 각 사이클에 대해 리포좀성 이리노테칸은 환자가 UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성인 경우를 제외하고는 사이클의 1일째에 120 mg/㎡의 용량으로 투여되고 리포좀성 이리노테칸은 80 mg/㎡의 용량으로 사이클 1의 1일째에 투여된다. 일 구현예에서, UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성인 환자에게 투여되는 리포좀성 이리노테칸의 용량은 하나의 사이클 후 증가하고 최대 120mg/㎡까지 20 mg/㎡씩 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 환자에서 췌장암의 치료를 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 각각 유효량의 리포좀성 이리노테칸, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 류코보린을 환자에게 공동-투여함을 포함하고, 상기 방법은 적어도 1회 사이클의 투여를 포함하고 상기 사이클은 2주 기간이고 각각의 사이클에 대해:
(a) 리포좀성 이리노테칸은 각각의 사이클의 1일째에 80 mg/㎡의 용량으로 UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성이 아닌 환자에게 투여되고 사이클 1의 1일째에 60 mg/㎡의 용량으로 및 각각의 후속적 사이클의 1일째에 60 mg/㎡ 내지 80 mg/㎡ (예를 들어, 60 mg/㎡ 또는 70 mg/㎡ 또는 80 mg/㎡) 범위의 용량으로 UGT1A1*28 대립형질에 동종접합성인 환자에게 투여되고;
(b) 5-FU는 2400 mg/㎡의 용량으로 투여되고; 및
(c) 류코보린은 200 mg/㎡ (l 형태, 또는 레볼류코보린) 또는 400 mg/㎡ (l + d 라세미 형태)의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성인 환자에게 투여되는 리포좀성 이리노테칸의 용량은 하나의 사이클 후 80 mg/㎡으로 증가된다. 일 구현예에서, 각각의 사이클에서, 상기 리포좀성 이리노테칸은 류코보린 전에 투여되고 상기 류코보린은 5-FU 전에 투여된다.
또 다른 구현예에서, 상기 리포좀성 이리노테칸은 90분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 5-FU는 46시간에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 류코보린은 30분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸의 각각의 투여 전에, 상기 환자는 덱사메타손 및/또는 5-HT3 길항제 또는 또 다른 구토 방지제로 사전-투여된다.
또 다른 구현예에서, 상기 췌장암은 선포 세포 암종, 선암종, 선편평세포암종, 거대 세포 종양, 유두상 점액성 종양 유관 (IPMN), 점액소의 낭종암, 췌아세포종, 혈청의 낭종암, 및 고형성 가성유두 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 외분비 췌장암이다.
일 구현예에서,상기 환자를 치료하여 양성의 결과를 수득하고, 상기 양성 결과는 병리학적 완전한 반응(pCR), 완전한 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정한 질환(SD)이다. 또 다른 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸, 5-FU 및 류코보린과의 병용 치료요법은 치료적 시너지를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 리포좀성 이리노테칸은 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제 (MM-398)로서 제형화된다. 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제는 또한 이리노테칸 HCl 리포좀 주사제로서 언급될 수 있는데 그 이유는 이리노테칸 HCl이 MM-398 리포좀을 제조하기 위해 이리노테칸을 트리에틸암모늄 슈크로스 옥타설페이트를 함유하는 리포좀으로 로딩하기 위해 사용되는 활성 약제학적 성분이기 때문이다. 상기 명명법은 이리노테칸 HCl의 히드로클로라이드가 트리에틸암모늄 클로라이드 (트리에틸아민 히드로클로라이드)를 생성하기 위해 트리에틸암모늄 슈크로스 옥타설페이트의 트리에틸암모늄 이온과 반응하고, MM-398 리포좀내에 포집된 약제학적 제제로서 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염을 잔류시킨다 해도 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 환자에서 췌장암을 치료하기 위한 키트가 제공되고 상기 키트는 리포좀성 이리노테칸의 용량 및 본원에 기재된 바와 같은 리포좀성 이리노테칸을 사용하기 위한 지침들을 포함한다.
또 다른 양태에서, 환자에서 췌장암을 치료하기 위한 키트가 제공되고, 상기 키트는 각각의 리포좀성 이리노테칸, 5-플루오로우라실 (5-FU), 및 류코보린의 용량, 및 본원에 기재된 바와 같은 리포좀성 이리노테칸, 5-FU 및 류코보린을 사용하기 위한 지침들을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 키트는 선포 세포 암종, 선암종, 선편평세포암종, 거대 세포 종양, 유두상 점액성 종양 유관 (IPMN), 점액소의 낭종암, 췌아세포종, 혈청의 낭종암, 및 고형성 가성유두 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 외분비 췌장암을 치료하는 것을 포괄한다.
일 구현예에서, 상기 리포좀성 이리노테칸은 리포좀성 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 주사제 (MM-398)이다.
또 다른 양태에서, 1회 이상의 사이클에서 5-플루오로우라실(5-FU)와 류코보린과의 공동-투여를 위한 리포좀성 이리노테칸의 제형이 제공되고, 상기 사이클은 2주 기간이고 이리노테칸의 제형은 이리노테칸의 리포좀성 제형이며, 그리고 여기서:
(a) 리포좀성 이리노테칸은 각각의 사이클의 1일째에 80 mg/㎡의 용량으로 UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성이 아닌 환자에게 투여되고 사이클 1의 1일째에 60 mg/㎡의 용량으로 및 각각의 후속적 사이클의 1일째에 60 mg/㎡ 내지 80 mg/㎡의 용량으로 UGT1A1*28 대립형질에 동종접합성인 환자에게 투여되고;
(b) 5-FU는 2400 mg/㎡의 용량으로 투여되고;
(c) 류코보린은 200 mg/㎡ (l 형태, 또는 레볼류코보린) 또는 400 mg/㎡ (l + d 라세미 형태)의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 사이클 1 후 UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성인 환자에게 투여되는 리포좀성 이리노테칸의 용량은 80 mg/㎡로 증가된다. 또 다른 구현예에서, 상기 리포좀성 이리노테칸은 90분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
또 다른 구현예에서,상기 5-FU는 46시간에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 류코보린은 30분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 각각 리포좀성 이리노테칸의 투여 전에, 상기 환자는 덱사메타손 및/또는 5-HT3 길항제 또는 또 다른 구토 방지제로 사전-투여된다.
또 다른 구현예에서, 상기 췌장암은 선포 세포 암종, 선암종, 선편평세포암종, 거대 세포 종양, 유두상 점액성 종양 유관 (IPMN), 점액소의 낭종암, 췌아세포종, 혈청의 낭종암, 및 고형성 가성유두 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 외분비 췌장암이다.
또 다른 구현예에서, 이리노테칸의 리포좀성 제형은 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제이다.
또 다른 양태에서, 종양 혈기를 증가시킴에 의해 화학치료요법 결과를 개선시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 종양 혈기(vascularity)를 증가시키기 위해 효과적인 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제의 양을 종양을 갖는 환자에게 투여하고 이리노테칸 이외의 다른 화학치료제 유효량을 동시에 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양태에서, 1) 종양 혈기를 증가시키에 효과적인 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제의 양 및 2) 이리노테칸 이외의 다른 화학치료제의 유효량을 종양을 갖는 환자에게 통시 투여하기 위한 이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제가 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 루시페라제(L3.6pl)를 발현하는 정위(orthotopic) 췌장 종양 모델에서 MM-398의 항-종양 활성을 보여주는 그래프이다.
도 2는 유리된 이리노테칸 또는 리포좀성 이리노테칸 (MM-398)을 사용한 치료 후 종양에서 SN-38의 축적을 보여주는 그래프이다.
도 3은 HT29 이종이식(Xenograft) 모델에서 탄산 무수화 효소 IX 염색상에 대한 MM-398의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 소분자 훽스트 스테인(Hoechst stain)의 관류(perfusion)에 대한 MM-398의 효과를 보여준다.
도 5는 q3w (이리노테칸, 리포좀 + 유리된 약물)에서 MM-398의 약리역학을 요약한다.
도 6은 q3w에서 MM-398의 약리역학을 요약한다.
도 7은 3기(Phase 3) 연구 디자인의 계략적 예시이다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 사람 암 환자이다.
본원에 사용된 바와 같은, "효과적인 치료"는 이로운 효과, 예를 들어, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 완화를 나타내는 치료를 언급한다. 이로운 효과는 기준선에 대한 개선, 즉, 상기 방법에 따른 치료 개시 전에 수행된 측정 또는 관찰에 대한 개선 형태를 취할 수 있다. 이로운 효과는 또한 암 마커의 해로운 진행을 억제하거나, 서행시키거나 지연시키거나 안정화시키는 형태를 취할 수 있다. 효과적인 치료는 암의 적어도 하나의 증상의 완화를 언급할 수 있다. 상기 효과적인 치료는 예를 들어, 환자의 통증을 감소시키고/시키거나 병변의 크기 및/또는 수를 감소시키고/시키거나 암 종양의 전이를 감소시키거나 예방할 수 있고/있거나 암 종양의 성장을 느리게 할 수 있다.
용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 제제의 양을 언급한다. 상기 결과는 징후, 증상 또는 질환의 원인 또는 생물학적 시스템의 다른 목적하는 변화 중 하나 이상의 감소, 개선, 일시적 완화, 경감, 지연 및/또는 완화일 수 있다. 암과 관련하여, 유효량은 종양이 수축되고/되거나 종양의 성장율을 감소시키거나 다른 원치않는 세포 증식을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 몇몇 구현예들에서, 유효량은 종양 발육을 지연시키기에 충분한 양이다. 몇몇 구현예들에서, 유효량은 종양 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 상기 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/시키거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/시키거나; (iii) 일부 정도로 억제하거나, 지연시키거나, 서행시키고 말초 기관으로의 암 세포 침투를 정지시킬 수 있고/있거나; (iv) 종양 전이를 억제(즉, 일부 정도로 서행시키고 정지시킬 수 있고)시키고/시키거나 (즉, 일부 정도로 서행시키고 정지시킬 수 있는); (v) 종양 성장을 억제시키고/시키거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발생을 예방하거나 지연시키고/시키거나 (vii) 상기 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 일부 정도로 경감시킬 수 있다.
용어 “병용 치료요법,” “공동-투여,” “공동-투여된” 또는 “동시 투여”(또는 이들 용어의 경미한 변이체들)는 제2 투여된 치료제가 투여되는 경우 제1 투여된 치료제가 여전히 환자에 존재하는 시기 동안에 특정 시기내 적어도 2개의 치료제의 환자로의 동시 투여 또는 이들의 후속적 투여를 포함한다.
용어 “단독 치료요법”은 동일한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 투여되는 임의의 다른 치료제의 공동-투여의 부재하에 질환 또는 장애를 치료하기 위한 단일 약물을 투여함을 언급한다.
“투여 용량”은 단위 시간 당 (예를 들어, 시간 당, 하루 당, 주당, 1개월 당 등) 한정된 양으로 약물을 환자에게 투여하기 위한 파라미터들을 언급한다. 그러한 파라미터들은 예를 들어, 각각의 용량 크기를 포함한다. 상기 파라미터는 또한 각각의 용량 형태를 포함하고, 상기 형태는 하나 이상의 단위, 예를 들어, 단일 투여로 취해지는 단위, 예를 들어, 경구로 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 이상의 환제, 캡슐제 등)으로 투여될 수 있거나 (예를 들어, 한꺼번(bolus)에) 주사될 수 있다. 투여 용량 크기는 또한 연속적으로 (예를 들어, 분 또는 시간 시기동안 정맥내 주입으로서) 투여되는 용량에 관한 것일 수 있다. 그러한 파라미터들은 별도 용량의 투여 빈도수를 추가로 포함하고, 상기 빈도수는 시간에 따라 변화할 수 있다.
“용량”은 단일 투여로 주어지는 약물의 양을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 "암"은 비정상적이고, 비조절되고, 악성 세포 증식을 특징으로 하는 병태를 언급한다. 일 구현예에서, 상기 암은 외분비 췌장암이다. 또 다른 양태에서, 외분비 췌장암은 선포 세포 암종, 선암종, 선편평세포암종, 거대 세포 종양, 유두상 점액성 종양 유관 (IPMN), 점액소의 낭종암, 췌아세포종, 혈청의 낭종암, 및 고형성 가성유두 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 “내성” 및 “난치성(refractory)”은 치료제를 사용한 치료에서 생존하는 종양 세포를 언급한다. 그러한 세포들은 처음에 치료제에 응답할 수 있지만 치료 동안에 후속적으로 응답의 감소를 나타내거나 세포가 제제를 사용한 치료 과정에서 계속 증식한다는 점에서 상기 치료제에 적당한 반응을 나타내지 않았다.
II. 이리노테칸 슈크로스 설페이트 리포좀 주사제 (MM-398; PEP02)
본원에 제공된 바와 같은 이리노테칸은 이리노테칸 슈크로스 설페이트 리포좀 주사제(다르게는“이리노테칸 슈크로스 옥타설페이트 염 리포좀 주사제" 또는 "이리노테칸 슈크로소페이트(sucrosofate) 리포좀 주사제”용어로 호칭되는)로서 안정한 리포좀 제형으로 제형화되고, 상기 제형은 본원에서 “MM-398” (또한 PEP02로서 알려진, 미국 제8,147,867호 참조)로서 언급된다. MM-398은 정맥내 주사용 멸균 주사가능한 비경구(parenteral) 액상으로서 제공될 수 있다. MM-398의 요구되는 양은 예를 들어, 500mL의 5% 덱스트로스 주사액 USP 중에서 희석시킬 수 있고 90분의 기간에 걸쳐 주입된다.
MM-398 리포좀은 슈크로스 옥타설페이트와의 염으로서 겔화되거나 침전된 상태로 복합체화된 이리노테칸을 함유하는 수성 공간을 캅셀화하는 대략 80 내지 140 nm 직경의 단일층상(unilamellar) 지질 이중층 소포체(vesicle)이다. 상기 리포좀의 지질 막은 200개 인지질 분자에 대해 대략 1개의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 분자의 양으로 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌글리콜-유도체화된 포스파티딜-에탄올아민으로 구성된다.
이리노테칸의 상기 안정한 리포좀성 제형은 개선된 치료적 지수를 제공할 수 있는 여러 특성을 갖는다. 조절되고 지연된 방출은, DNA 풀림이 DNA 복제 과정에서 예비 단계로서 요구되는 경우 세포 사이클의 S기(S-phase) 동안에 보다 높은 비율의 세포에 존재하도록 하는데 기여하는 종양 조직의 약물로의 노출 지속 시간을 증가시킴에 의해 상기 스케줄-의존성 약물의 활성을 개선시킨다. 상기 리포좀내 상기 장기간 순환하는 약리역학 및 높은 혈관내 약물 보유는 증진된 침투성 및 보유(EPR) 효과를 촉진시킬 수 있다. EPR은 혈관계(특히 모세관)의 정상적인 통합성이 손상되어 리포좀과 같은 과립물이 모세관으로부터 누설되게 하는 악성 종양과 같은 부위에 리포좀이 침적되도록 한다. 따라서, EPR은 리포좀의 상기 종양으로의 부위 특이적 약물 전달을 촉진시킬 수 있다. MM-398의 EPR은 이리노테칸을 대사시켜 이를 국소적으로 실질적으로 보다 세포독성의 SN-38로 전환시키는 종양 관련 대식세포(TAM)에 리포좀이 축적하는 후속적 데포 효과를 유도할 수 있다. 상기 국소 생물활성화는 독성의 강한 부위 감소된 약물 노출 및 상기 종양내 암 세포에서 증가된 노출을 유도하는 것으로 사료된다.
이리노테칸 글루쿠로니드화(Glucuronidation)의 약리유전학
UGT1A1 유전자에 의해 생성된 효소인, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 1은 빌리루빈 대사에 관여하고 또한 이리노테칸의 상기 활성 대사물의 수세한 대사적 제거 경로에서 초기 단계인 SN-38 글루쿠로니드화를 매개한다. 이의 항종양 활성뿐만 아니라 SN-38은 또한 때로는 이리노테칸 치료요법과 관련된 중증 독성에 관여한다. 따라서, SN-38의 불활성 형태 SN-38 글루쿠로니드로의 글루쿠로니드화는 이리노테칸 독성의 조절에서 중요한 단계이다.
UGT1A1 유전자의 프로모터에서 돌연변이 다형태는 다양한 수의 티민 아데닌(ta) 반복체가 있는 것으로 보고되었다. 7개의 티민 아데닌(ta) 반복체(UGT1A1*28 대립형질에서 발견되는)들을 함유하는 프로모터는 야생형 6개 반복체 보다 덜 활성이어서 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 1의 감소된 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다. UGT1A1의 2개의 결힙된 대립형질을 보유하는 환자들은 SN-38의 감소된 글루쿠로니드화를 나타낸다. 일부 경우 보고는 UGT1A1*28 대립형질 (대립형질 둘다가 6 ta 반복체를 함유하는 야생형 UGT1A1 6/6 유전자형과는 반대로 7 ta 반복체를 함유하는 UGT1A1*28 대립형질이기 때문에 UGT1A1 7/7 유전자형을 갖는것으로 언급됨)에 동종접합성이고 혈청 빌리루빈 (예를 들어, 길버트 증후군 환자) 변동 상승을 갖는 환자가 표준 용량의 이리노테칸을 수용하는 즉시 보다 큰 독성의 위험에 있을 수 있음을 시사하였다. 이것은 UGT1A1*28 대립형질, 빌리루빈 수준 및 이리노테칸 독성의 동종접합성 간에 관련이 있음을 시사한다.
MM-398에서 SN-38로의 대사적 형질전환 (예를 들어, 혈장에서)은 2개의 중요한 단계: (1) 리포좀으로부터 이리노테칸의 방출 및 (2) 유리된 이리노테칸의 SN-38로의 전환를 포함한다. 이론적으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이리노테칸이 리포좀을 일탈하는 즉시 이것은 통상적인 (유리된) 이리노테칸과 동일한 대사적 경로에 의해 대사 분해되는 것으로 사료된다. 따라서, 이리노테칸의 독성 및 효능, 및 MM-398의 독성 및 효능을 예측하는 사람에서 유전학적 다형태는 유사한 것으로 고려될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 유리된 이리노테칸과 비교하여 MM-398 제형의 SN-38의 보다 작은 조직 분포, 보다 낮은 제거, 보다 높은 전신 노출, 및 보다 긴 제거 반감기로 인해, 결핍된 유전학적 다형태는 중증 부작용 및/또는 효능과 보다 관련이 있음을 보여줄 수 있다.
감소된 UGT1A1 활성을 갖는 환자
UGT1A1*28 대립형질 (UGT1A1 7/7 유전자형)에 동종접합성인 개체들은 이리노테칸 처리 개시 후 호중구감소증에 대해 증가된 위험에 있는 것으로 나타났다. 단일 제제 이리노테칸을 투여받은 (3주 마다 1회 350mg/m2) 66명의 환자들의 연구에서 이리노테칸 (Camptosar®)에 대한 처방 정보에 따라, UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성인 환자들에서 4등급 호중구감소증의 빈도는 50% 정도로 높았고 상기 대립형질 (UGT1A1 6/7 유전자형)에 대해 동종접합성인 환자에서는 12.5%였다. 중요하게도, 어떠한 4등급의 호중구감소증도 야생형 대립형질 (UGT1A1 6/6 유전자형)에 동종접합성인 환자에서 관찰되지 않았다. 다른 연구들에서, 생명을 위협하는 호중구감소증이 보다 낮게 발생된 것으로 보고되어 있다. 이러한 이유 때문에, 본원 실시예에 기재된 3기(phase 3) 연구에 등록되고 UGT1A1*28 대립형질 (UGT1A1 7/7 유전자형)에 동종접합성인 환자들은 1개 (예를 들어, UGT1A1 6/7) 또는 2개 (UGT1A1 6/6)의 야생형 대립형질을 갖는 환자들 보다 낮은 용량에서 개시된 MM-398 치료를 가질 것이다.
이리노테칸 대사의 추가의 유전자형 변형제
UGT1A1*28 대립형질은 비교적 (10% 추정) 흔하지만 다른 인종 그룹에서의 다양하게 만연되어 있다. 더욱이, 추가의 UGT1A1 유전자형은 예를 들어, 아시아 집단에서 보다 높게 만연되어 있는 것으로 밝혀졌고 이들은 이들 집단에서 이리노테칸의 대사에 중요할 수 있다. 예를 들어, 상기 UGT1A1*6 대립형질은 아시아인에게 보다 만연되어 있다. 이러한 대립형질은 ta 반복체와는 관련이 없지만 효소 활성을 감소시키는 Gly71Arg와 관련되어 있다. MM-398의 이전부터의 계속적인 연구에서, 약리유전학적 정보는 가입된 환자들에 대해 수거되었다. PEP0203 연구로서 언급되는 연구에서, MM-398의 약리역학 파라미터 및 독성과 UGT1A 계열 및 DPYD (5-FU의 대사 분해 작용과 관련된 효소인 디히드로피리미딘 데히드로게나제)의 유전학적 다형태의 관계는 평가된 작은 샘플 크기의 대상체와의 명백한 상호관계를 제공하지 않았다. 그러나, UGT1A1*6/*28 조합된 다형태를 갖는 환자들은 SN-38의 보다 높은 용량-표준화된 AUC를 갖고 DLT를 경험한 것으로 관찰되었다.
III. 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린
5-플루오로우라실은 핵산 생합성을 방해하는 피리미딘 길항제이다. 상기 약물의 데옥시리보뉴클레오타이드는 티미딜레이트 합성효소를 억제함에 따라서 데옥시우리딜산으로부터 티미딜산의 형성을 억제하고 따라서 DNA의 합성을 방해한다. 이것은 또한 RNA 합성을 방해한다.
류코보린(또한 폴린산으로 호칭됨)은 퓨린 및 피리미딘의 합성에서 1-탄소 전달 반응을 위한 생화학적 조인자로서 작용한다. 류코보린은 테트라히드로폴산으로의 전환을 위해 효소 디히드로폴레이트 리덕타제(DHFR)을 요구하지 않는다. 메토트렉세이트와 다른 DHFR-길항제의 효과는 류코보린에 의해 억제된다. 류코보린은 불소화된 피리미딘(즉, 플루오로우라실 및 플록스우리딘)의 세포독성 효과를 강화시킬 수 있다. 5-FU가 상기 세포내에서 활성화된 후, 이는 폴레이트 조인자를 수반하고 효소 티미딜레이트 합성효소를 억제하고 따라서 피리미딘 합성을 억제한다. 류코보린은 폴레이트 풀을 증가시켜, 티미딜레이트 합성효소와 함께 폴레이트 조인자 및 활성 5-FU의 결합을 증가시킨다.
류코보린은 덱스트로- 및 레보-이성질체를 갖는데, 단지 후자만이 약리학적으로 유용하다. 이와 같이, 상기 생물활성 레보-이성질체 (“레보류코보린”)는 또한 암 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다. 레보류코보린의 용량은 전형적으로 덱스트로 (d) 및 레보 (l) 이성질체 둘다를 함유하는 라세미 혼합물 용량의 절반이다.
FU 및 류코보린은 지역 특이적 포장 삽입물에 따라 보관되고 취급될 것이다.
IV. 투여
리포좀성 이리노테칸은 단독으로 또는 5-플루오로우라실 (5-FU) 및/또는 류코보린과 병용하여 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸은 5-FU 및 류코보린 전에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 류코보린은 5-FU 전에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸은 90분에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 5-FU는 46시간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 류코보린은 30분에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 다양한 구현예들에서, 상기 리포좀성 이리노테칸은 MM-398이다.
V. 환자 집단들
일 양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료된 환자는 1차 화학 치료요법 후 재발 또는 지속적인 췌장암의 흔적을 나타냈다.
또 다른 양태에서, 상기 환자는 1차 또는 재발 질환의 관리를 위해 적어도 하나의 이전의 백금 기반 화학 치료요법, 예를 들어, 카보플라틴, 시스플라틴 또는 또 다른 유기백금 화합물을 포함하는 화학 치료요법을 받았고 실패하였다.
추가의 양태에서, 상기 환자는 사전에 겜시타빈과의 치료에 실패하였거나 겜시타빈에 내성을 보이게 되었다.
일 양태에서, 내성 또는 난치성 종양은 종양을 가진 환자에 대한 치료 과정의 완료 후 치료 부재 간격이 6개월 미만(예를 들어, 암의 재발로 인해) 또는 치료 과정동안에 종양이 진행된 종양이다.
또 다른 양태에서, 치료받은 환자의 췌장암은 종양의 원거리 전이 또는 췌장 주변 연장 중 어느 하나 또는 둘다를 나타내는 췌장 종양인 진행된 췌장암이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 다른 항암 치료에 난치성 또는 내성인 췌장암을 포함하는. 모든 췌장암의 치료를 위해 유용하다.
VI. 병용 치료요법
일 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸은 본원에 기재된 것들과 같이 특정 임상 투여 용량 치료요법에 따라 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린과 함께 췌장암을 갖는 환자에게 공동-투여된다. 일 구현예에서, 상기 리포좀성 이리노테칸은 MM-398이다.
본원에 사용된 바와 같은 부속적 또는 병용된 투여 (동시 투여)는 동일하거나 상이한 투여 형태로 화합물의 동시 투여, 또는 화합물의 별도 투여(예를 들어, 연속적 투여)를 포함한다. 예를 들어, 리포좀성 이리노테칸은 5-FU와 류코보린과 함께 동시 투여될 수 있다. 대안적으로, 리포좀성 이리노테칸은 5-FU와 류코보린과 병용하여 투여될 수 있고, 여기서, 리포좀성 이리노테칸, 5-FU 및 류코보린은 별도의 투여를 위해 제형화되고 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 리포좀성 이리노테칸은 먼저 투여되고 이어서 5-FU와 류코보린이 투여(예를 들어, 바로 후속적으로)될 수 있다. 그러한 동시 또는 순차적 투여는 바람직하게 치료받은 환자에서 동시에 존재하는 리포좀성 이리노테칸, 5-FU, 및 류코보린을 유도한다. 특정 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸은 5-FU 및 류코보린 전에 투여된다. 또 다른 특정 구현예에서, 류코보린은 5-FU 전에 투여된다.
또 다른 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸, 5-FU, 및 류코보린은 정맥내 투여를 위해 제형화된다. 특정 구현예에서, 상기 환자에게 유효량의 각각의 리포좀성 이리노테칸, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 류코보린이 투여되고, 여기서, 상기 치료는 적어도 하나의 사이클을 포함하고 상기 사이클은 2주 기간이고 각각의 사이클에 대해: (a) 리포좀 이리노테칸은 환자가 UGT1A1*28 대립형질에 동종접합성인 경우를 제외하고는 사이클의 1일째에 80 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 리포좀성 이리노테칸은 60 mg/㎡ 용량으로 사이클 1의 1일째에 투여되고; (b) 5-FU는 2400 mg/㎡의 용량으로 투여되고; (c) 류코보린은 200 mg/㎡ (l 형태) 또는 400 mg/㎡ (l + d 라세미 형태)의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, UGT1A1*28 대립형질에 동종접합성인 환자에게 투여되는 리포좀 이리노테칸의 용량은 하나의 사이클 후 80 mg/㎡으로 증가한다.
일 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸은 처음에 고용량으로 투여될 수 있고 시간 경과에 따라 낮출 수 있다. 또 다른 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸은 처음에 낮은 용량으로 투여되고 시간 경과에 따라 증가시킨다. 일 구현예에서, 리포좀성 이리노테칸은 단독 치료제로서 투여된다.
또 다른 구현예에서, 5-FU의 용량은 시간 경과에 따라 다양하다. 예를 들어, 5-FU는 처음에 고용량으로 투여될 수 있고 시간 경과에 따라 낮출 수 있다. 또 다른 구현예에서, 5-FU는 처음에 낮은 용량으로 투여되고 시간 경과에 따라 증가된다.
또 다른 구현예에서, 류코보린의 용량은 시간 경과에 따라 다양하다. 예를 들어, 류코보린은 처음에 고용량으로 투여될 수 있고 시간 경과에 따라 낮출 수 있다. 또 다른 구현예에서, 류코보린은 초기에 낮은 용량으로 투여되고 기간 경과에 따라 증가시킨다.
VII. 치료 프로토콜들
적합한 치료 프로토콜은 예를 들어, 환자에게 유효량의 리포좀성 이리노테칸을 투여하고, 상기 치료가 적어도 1회의 사이클을 포함하고, 상기 사이클이 3주 기간이고 각각의 사이클에 대해 상기 리포좀성 이리노테칸이 환자가 UGT1A1*28 대립형질에 동종접합성인 경우를 제외하고는 120 mg/㎡의 용량으로 상기 사이클의 1일째에 투여하고, 리포좀성 이리노테칸이 80 mg/㎡의 용량으로 사이클 1의 1일째에 투여되는 프로토콜을 포함한다. 일 구현예에서, UGT1A1*28 대립형질에 동종접합성인 환자에게 투여되는 리포좀성 이리노테칸의 용량은 1회 사이클 후 증가되고 최대 120 mg/㎡까지 20 mg/㎡씩 증가시킨다.
또 다른 구현예에서, 상기 치료 프로토콜은 환자에게 각각 유효량의 리포좀성 이리노테칸, 5-플루오로우라실 (5-FU), 및 류코보린을 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 치료는 적어도 1회의 사이클을 포함하고, 여기서, 상기 사이클은 2주 기간이고, 각각의 사이클에 대해: (a) 리포좀 이리노테칸은 환자가 UGT1A1*28 대립형질에 대해 동종접합성인 경우를 제외하고는 80 mg/㎡의 용량으로 사이클의 1일째에 투여되고, 리포좀 이리노테칸은 60 mg/㎡의 용량으로 사이클 1의 1일째에 투여되고; (b) 5-FU는 2400 mg/㎡의 용량으로 투여되고; (c) 류코보린은 200 mg/㎡ (l 형태)의 용량으로 또는 400 mg/㎡ (l + d 라세미 형태)의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, UGT1A1*28 대립형질에 동종접합성인 환자에게 투여되는 리포좀성 이리노테칸의 용량은 1회 사이클 후 80 mg/㎡으로 증가시킨다.
VIII. 결과들
본원에서, 단독으로 또는 특정 임상적 투여 치료요법에 따라 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 류코보린과 병용하여 리포좀성 이리노테칸 (MM-398)을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 췌장암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
바람직하게, 리포좀 이리노테칸과 5-FU 및 류코보린과의 병용 치료 요법은 치료적 시너지(synergy) 나타낸다.
“치료적 시너지(synergy)”는 치료제들의 병용을 사용한 환자의 치료가 이의 최적의 용량으로 사용되는 병용제의 각각의 개별 성분에 의해 성취되는 결과 보다 치료적으로 우수한 결과를 나타내는 현상을 언급한다 (문헌참조: T.H. Corbett et al., 1982, Cancer Treatment Reports, 66, 1187). 이러한 맥락에서, 치료적으로 우수한 결과는 환자가 a) 병용제와 동일한 용량에서 단독 치료요법으로서 병용제의 개별 성분들이 각각 투여되는 경우보다 그 이상의 치료적 이득을 받으면서 보다 낮은 부작용 발생을 나타내거나 b) 개별 성분으로서 투여되는 바와 같은 병용제(들)에서의 동일한 용량으로 각각의 성분이 투여되는 경우 병용제의 각각의 개별 성분을 사용한 치료보다 더 큰 치료적 이득을 받으면서 용량 제한적인 독성을 나타내지 않는 결과이다. 이종이식(xenograft) 모델에서, 성분들 각각이 이의 개별 최대 내성 용량을 일반적으로 초과하지 않는 용량으로 존재하는 이의 최대 내성 용량에서 사용되는 병용제는 병용제의 투여에 의해 성취되는 종양 성장의 감소가 성분들이 단독으로 투여되는 경우 최상의 성분의 종양 성장의 감소값 보다 더큰 치료적 시너지를 나타낸다.
따라서, 조합적으로, 상기 병용제의 성분들은 단독의 리포좀-캡슐화된 이리노테칸을 사용한 단독 치료요법 또는 리포좀성 이리노테칸 치료요법의 부재하에 화학치료제(들)를 사용한 치료와 비교하여 췌장 종양 성장을 억제하는 있어서 부가적 또는 상승부가적 효과를 갖는다. "부가적"이란 각각의 개별 성분을 사용한 단독 치료요법에 의해 성취되는 최상의 별도의 결과 보다 큰 정도의 결과(예를 들어, 종양 유사분열 지수 또는 종양 성장의 감소 정도 또는 종양 수축 정도 또는 증상 부재 또는 증상 감소된 기간의 빈도 및/또는 지속 기간 정도)를 의미하고, "상승부가적(superadditive)"은 각각의 개별 결과의 합계를 초과하는 정도의 결과를 지적하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, 상기 부가적 효과는 췌장 종양 성장을 느리게 하거나 정지시키는 것으로서 측정된다. 상기 부가적 효과는 또한 예를 들어, 췌장 종양 크기의 감소, 종양 유사분열 지수의 감소, 시간경과에 따른 전이성 병변 수의 감소, 전체 반응율의 증가 또는 중간 또는 전체 생존율의 증가로서 측정될 수 있다.
치료적 치료의 효과가 정량될 수 있는 측정의 한가지 비제한적인 예는 하기의 방정식에 따라 결정되는 log10 세포 사멸을 계산함에 의한 것이다:
log10 세포 사멸 = T C (일수)/3.32 × Td
여기서, T C는 치료된 그룹 (T)의 종양 및 대조군 그룹(C)의 종양이 예비결정된 값 (예를 들어, 1 g, 또는 10 mL)에 도달하는 평균 시간(일수)인 세포의 성장 지연을 나타내고, Td는 종양의 용적이 대조군동물에서 2배로 되는데 필요한 시간(일수)을 나타낸다. 상기 측정값을 적용하는 경우, 생성물은 log10 세포 사멸이 0.7 이상인 경우 활성인 것으로 고려되고 생성물은 log10 세포 사멸이 2.8을 초과하는 경우 매우 활성인 것으로 고려된다. 이러한 측정값을 사용하여, 성분들 각각은 일반적으로 이의 최대 내성 용량 이하의 용량으로 존재하는, 그 자신의 최대 내성 용량에서 사용되는 병용제는 log10 세포 사멸이 이것이 단독으로 투여되는 경우의 최상의 성분의 log10 세포 사멸 값 보다 높은 경우 치료적 시너지를 나타낸다. 예시적인 경우에서, 상기 병용제의 log10 세포 사멸은 적어도 0.1 log 세포 사멸, 적어도 0.5 log 세포 사멸 또는 적어도 1.0 log 세포 사멸로 병용제의 최상의 성분의 log10 세포 사멸의 값을 초과한다.
치료요법에 대한 반응은 다음을 포함할 수 있다:
병리학적 완전한 반응 (pCR): 1차 전신 치료 후 유방 및 림프절내 공격성 암의 부재.
완전한 반응 (CR): 모든 표적 병변들의 소멸. 하기에 대해 짧은 축내 감소를 갖는 임의의 병리학적 림프절 (표적 또는 비표적이든 상관없이) <10 mm;
부분적 반응 (PR): 참조로서 기준선 합계 직경을 취하여 표적 병변의 직경의 합에서 적어도 30%의 감소;
안정한 질환 (SD): 부분적 반응을 정성 분석하기에 충분한 수축 또는 진행성 질환을 정성 분석하기 위한 충분한 증가가 없음; 또는
한편, 비-CR/비-PD는 지속적인 하나 이상의 비-표적 병변(들) 및/또는 정상 한계치 이상의 종양 마커 수준의 유지를 나타낸다.
진행성 질환(PD)은 연구 중에 있는 최소 합계를 참조로서 취하여 (이것은 연구중에서 최소인 경우 기준선 합계를 포함한다), 표적 병변의 차원의 합이 적어도 20% 증가함을 나타낸다. 20%의 상대적 증가에 추가로, 상기 합은 또한 5mm의 절대적 증가를 입증해야만 한다. 하나 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 진행성인 것으로 고려된다.
예시적인 결과에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 환자는 췌장암의 적어도 하나의 징후에서 개선을 경험할 수 있다.
일 구현예에서, 상기와 같이 치료받은 상기 환자는 pCR, CR, PR, 또는 SD를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 상기와 같이 치료된 환자들은 종양 수축 및/또는 성장률의 감소, 즉, 종양 성장의 억제를 경험한다. 또 다른 구현예에서, 원치않는 세포 증식은 감소되거나 억제된다. 또 다른 구현예에서, 하기 중 하나 이상이 발생할 수 있다: 암 세포의 수가 감소될 수 있고; 종양 크기가 감소될 수 있고; 말초 기관으로의 암 세포 침투가 억제되거나, 지연되거나 느려지거나 정지될 수 있고; 종양 전이는 느려지거나 억제될 수 있고; 종양 성장은 억제될 수 있고; 종양의 재발은 예방되거나 지연될 수 있고; 암과 관련된 증상 중 하나 이상은 일부 정도로 경감될 수 있다.
다른 구현예들에서, 그러한 개선은 양의 감소 및/또는 측정가능한 종양 병변의 크기의 감소에 의해 측정된다. 측정가능한 병변들은 CT 스캔(CT 스캔 슬라이스 두께는 5mm 이하이다)에 의한 ≥10 mm, 임상 시험에 의한 10mm 캘리퍼 측정 또는 흉부 X-선에 의한 >20nm로서 적어도 하나의 차원(가장 긴 직경이 기록되어야만 한다)으로 정확하게 측정될 수 있는 병변으로서 정의된다. 비-표적 병변, 예를 들어, 병리학적 림프절의 크기는 또한 개선을 위해 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 병변은 흉부 x-선 또는 CT 또는 MRI 필름상에서 측정될 수 있다.
다른 구현예들에서, 세포학 및 조직학을 사용하여 치료요법에 대한 반응성을 평가할 수 있다. 측정가능한 종양이 응답 또는 안정한 질환에 대한 기준을 충족하는 경우 치료동안에 나타나거나 악화되는 임의의 유출물의 신생물성 기원의 세포학적 확인은 반응 또는 안정한 질환(유출물은 치료의 부작용일 수 있다)과 진행성 질환을 구분시키는 것으로 고려될 수 있다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 제공된 임의의 방법에 따른 유효량의 리포좀성 이리노테칸, 5-FU 및 류코보린의 투여는 유방 종양의 크기의 감소, 시간 경과에 따라 나타나는 전이성 병변의 수의 감소, 완전한 차도, 부분적 차도, 안정한 질환, 전체 반응율의 증가 또는 병리학적 완전한 반응의 증가로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료적 효과를 생성시킨다. 몇몇 구현예들에서, 제공된 치료 방법은 동시 MM-398의 투여 없이 항암제들의 동일한 병용제에 의해 성취된 것 보다 우수하게 필적하는 임상적 이득율 (CBR = CR+ PR+ SD ≥ 6 개월)을 생성시킨다. 다른 구현예들에서, 임상적 이득율의 개선은 동시 MM-398 투여 없이 투여되는 항암제들의 동일한 병용제와 비교하여 약 20% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 그 이상이다.
하기의 실시예는 설명을 위한 것이고 본원의 기재 범위를 어떠한 방식으로든지 제한하는 것으로 해석되지 말아야 하고 많은 변화 및 등가물이 본원의 기재를 판독함에 있어서 당업자에게 자명할 것이다.
실시예들
실시예 1: 루시페라제(L3.6pl)를 발현하는 정위 췌장 종양 모델에서 MM-398 의 활성
MM-398의 항종양 활성은 정위 췌장암 모델(L3.6pl)인 고도로 저산소 임상전 종양 모델에서 평가하였다. 대략적으로 2.5 x 10-5 L3.6pl 췌장 종양 세포를 췌장으로 직접 주사하여 이식하였다. 상기 생물발광 이미지화 (BLI)는 종양 존재량 검출/정량을 위해 시간 경과에 따라 수행하였다. MM-398 및 유리된 이리노테칸은 3주동안 주당 20mg/kg/용량으로 투여하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, MM-398 (리포좀성 CPT11)은 대조군(HBS) 및 유리된 CPT11과 비교하여 상당한 항-종양 활성을 가졌다.
실시예 2: 유리된 이리노테칸 또는 리포좀성 이리노테칸 (MM-398)을 사용한 종양 치료후종양내 SN-38의 축적
정위 췌장암 모델에서 관찰된 항-종양 활성은 이리노테칸을 국소적으로 보다 활성의 SN-38로 전환시키는 대식세포의 효과 때문인 것으로 가정하였다. 상기 가정을 시험하기 위해, 사람 결장암 세포 (HT-29)를 SCID 마우스로 피하 주사하고 종양이 1000 m㎥의 크기에 도달하는 경우 상기 40mg/kg의 유리된 이리노테칸 또는 NM-398을 정맥내 주사하였다. 종양-함유 마우스는 상이한 시점에서 희생시키고, 2개 그룹 기원의 종양을 추출하고 SN-38의 농도를 측정하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 유리된 이리노테칸과 비교하여 MM-398에 대해서 종양 AUCSN-38가 20배 증가하였다. 장기 지속적인 노출은 암 세포가 상기 세포 사이클을 통해 진행함에 따라 느리게 증식하는 암 세포가 활성 대사물에 장기간 노출되게 한다. 추가로, 이러한 활성은 또한 종양내 저산소증의 감소, 및 혈관형성, 전이 및 종양내 면역억제 환경에 대한 후속적 다운스트림(downstream) 효과로부터 비롯되는 것으로 가정하였다.
실시예 3: HT29 이종이식(Xenograft) 모델에서 탄산 무수화효소 IX 염색에 대한 MM-398의 효과
MM-398이 저산소증의 마커를 감소시키는지의 여부를 시험하기 위해, 사람 결장 암 세포(HT-29) 모델에서 실험을 수행하였다. 특히, HT-29 세포는 누드 마우스로 피하 주사하고 13일째에 PBS 대조군 또는 1.25, 2.5, 5, 10 또는 20 mg/kg MM-398을 피하 주사하였다. MM-398은 지정된 용량에서 4주동안 1주일에 1회 투여하였다. 2개 그룹(n=5) 기원의 종양들은 마지막 투여 24시간 후 추출하였다. 동결된 종양 부분은 탄산 무수화 효소 IX(CAIX)의 면역조직화학적 염색을 위해 사용하였다. CAIX 염색의 정량은 Definiens® (Definiens AG, Munich) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, MM-398은 저산소증의 마커를 감소시켰다. 특히, 도 3에서의 그래프는 CAIX에 대해 중간(중간 3번째) 또는 높은 (상부 3번째) 강도로염색된 세포의 %를 보여준다. 그룹 평균 (평균 +/- stdev) 뿐만 아니라 각각의 그룹으로부터 대표적인 샘플을 나타낸다. MM-398 치료는 용량-의존성 방식으로 배지 및 높은 CAIX 양성 세포 둘다의 %를 감소시킴에 의해 종양 미세환경을 개선시킨다. 저산소증은 내성 및 공격성 질환의 특징이기 때문에 저산소증의 감소는 종양 세포가 화학치료제에 보다 민감해지도록 할 것으로 예상된다.
실시예 4: MM-398은 훽스트 스테인(Hoechst Stain)의 관류를 증가시킨다
종양 미세환경의 변형을 통해 종양 세포의 화학민감성을 변화시키는 것 뿐만 아니라 저산소증의저하는 소분자 치료제의 전달을 촉진시킬 수 있는, 개선된 종양 혈관형성을 지적할 수 있다. MM-398 치료는 HT29 이종이식체 연구에서 CD31(혈소판 내피 세포 접착 분자) 염색에 의해 측정된 바와 같이 치료 6일 후 증가된 미세혈관 밀도를 유도한다. 소분자 종양 혈관형성에 대한 MM-398의 효과를 추가로 평가하기 위해 훽스트 33342 관류 실험을 수행하였다. 특히, 1차 췌장 종양은 NOD-SCID 마우스에서 성장시키고 하나의 용량의 MM-398(20mg/kg)을 투여하였다. 24시간 후, 훽스트 33342 스테인을 동물을 희생시키기 20분전에 투여하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 치료된 마우스에서 염색 강도의 증가는 통계학적으로 높은 수준으로, p < 0.001이다. 이들 데이터는 종양 저산소증을 감소시키고 소분자 관류를 증가시킴을 통해 종양이 5-FU/LV와 같은 제제에 보다 민감해지도록 해야만 하는 방식으로 MM-398이 종양 미세환경을 개질함을 지시한다.
실시예 5: 사람 (Ⅰ기(Phase Ⅰ))에서 MM-398 약리역학
MM-398 단일 제제의 약리역학 프로필은 60, 120 또는 180mg/㎡ 용량 수준의 환자에서 Ⅰ기 임상 연구(PEP0201) 및 120mg/㎡의 위암 환자(PEP0206)의 II기 임상 시험에서 조사하였다. 총 이리노테칸, SN-38 및 캅셀화된 이리노테칸의 혈장 수준들을 이들 연구에서 측정하였다.
총 이리노테칸 (Cmax)의 최고 혈청 농도는 125mg/㎡의 유리된 이리노테칸 보다 대략 50배 높은 MM-398의 120mg/㎡에 대해 48 내지 79 μg/ml 범위이다. MM-398에 대한 총 이리노테칸 반감기 (t1/2) 21시간 내지 48시간 범위이고 이것은 125mg/㎡의 유리된 이리노테칸 보다 대략 2 내지 3배 높았다. 전체적으로, 1주(AUC 0-T)에 총 이리노테칸 노출은 300mg/㎡의 유리된 이리노테칸 보다 대략 50 내지 100배 높은, 120 mg/㎡의 MM-398의 용량에서 1200 내지 3000 (μg*h/ml) 범위이다. 대조적으로, 120mg/㎡의 MM-398에서 SN38 Cmax 수준은 125mg/㎡에서 유리된 이리노테칸 보다 대략 50% 미만인 9 내지 17 ng/ml 범위이다. 전체적으로, 1주에 SN38의 노출(AUC 0-T)은 474 내지 997 ng*/ml 범위이고 300mg/㎡에서 유리된 이리노테칸에 의해 성취된 것 보다 단지 1 내지 2배 높다. SN38 및 총 이리노테칸 둘 다에 대해, AUC는 MM-398의 용량과 비례하여 보다 적게 증가하였다. 캡슐화된 이리노테칸의 PK 파라미터는 총 이리노테칸의 파라미터와 거의 일치하였고 이는 잔류하는 이리노테칸의 대부분이 순환동안에 상기 리포좀에 캡슐화되어 있음을 지시한다. 상기 MM-398 PK 라파미터들은 5-FU/LV와 병용되는 경우 상당히 변화하지 않았다. 도 5 및 6은 MM 398의 이전의 연구에서 PK 발견들을 요약한다.
실시예 6: 1기 용량 상승 연구
플루오로우라실, 류코보린 및 MM-398을 병용하는 치료요법은 16명의 대상체에서 고형 종양의 1기 시험에서 연구하였고, 상기 대상체 중 5명은 췌장암을 앓는 환자였다. 객관적인 종양 반응율, 반응의 지속기간 및 질환 조절율은 연구의 효능 종점(endpoints)들이었다. 15명의 효능-평가할 수 있는 환자들 중에서, 2명 (13.3%)은 PR이고, 9명 (60.0%)은 SD이고, 4명 (26.7%)은 PD임을 확인하였다. 상기 전체 질환 조절율은 73.3%이었다. 부분적 반응은 1명의 위암 환자(80mg/㎡ 용량 수준에서) 및 1명의 유방암 환자 (100 mg/m2 용량 수준)에서 관찰되었고 반응 지속기간은 각각 142일 및 76일 이었다. 80 mg/㎡의 MTD 용량을 투여받은 6명의 환자 중에서, 1명이 PR이고, 4명이 SD이고 1명이 PD였다. 상기 종양 반응율 및 질환 조절율은 각각 16.7% 및 83.3%이었다. 상기 주요 DLT는 3등급의 설사, 백혈구감소증, 호중구감소증 및 열성의 호중구감소증이었다. MM-398에 대한 MTD는 80mg/㎡이었다.
진행된 고형 종양(PEP0203)에서 5-FU/LV와 병용되는 MM-398의 1기 용량-상승 연구에서, AE의 총 401개 에피소드는 16명의 치료된 대상체(안전성 집단)로부터 보고되었고, 이중 74 (18.4%)는 3급 이상의 CTC였다. 모든 AE 중에서, 231명 (57.6%)은 연구자에 의해 치료 관련된 것으로 고려되었다. 상기 대부분 통상적인 치료-관련된 AE는 메스꺼움 (81.3%), 설사 (75.0%), 구토 (68.8%), 피로 (43.8%), 점막염 (43.8%), 백혈구감소증 (37.5%), 호중구감소증 (37.5%), 체중 손실 (37.5%), 빈혈 (31.3%), 및 탈모증 (31.3%)을 포함했다. 급성 콜린성 설사는 드물게 관찰되었다. 표 1은 PEP0203 연구에 나타낸 바와 같이 최대 CTC 등급 및 인과관계 (발생율 20%)에 의한 치료-응급 부작용의 발생율을 제공한다. 표 2는 PEP0203 연구에서 치료된 5명의 췌장암 환자에서 나타난 3등급 또는 보다 높은 치료-응급 부작용의 발생율을 제공한다.
표 1: PEP0203 연구에서 최대 CTC 등급 및 사상자 (발생율 ≥ 20%)에 의한 치료-응급 부작용의 발생율
Figure pat00001
Figure pat00002
1: 중증도 등급은 대상체가 상기 부작용이 보고된 경우 각각의 대상체에 대해 지금까지 등급화된 최고 등급을 사용하였다
2: 대상체가 연구 약물과 관련된 AE를 경험한 적이 있는지 여부의 인과관계로 정의됨
표 2: PEP0203 연구에서 췌장암 환자에서 등급 3 또는 더 높은 치료-응급 부작용들의 발병율
Figure pat00003
Figure pat00004
실시예 7: 3기(Phase 3) 시험
1기 시험 기원의 전망있는 효능 및 안전성 데이터는 MM-398 및 5-FU와 류코보린 병용제가 3기 연구에서 추가로 탐구될 것을 보장한다.
A. 목적들
3기 시험의 1차 목적은 겜시타빈 기반 치료요법상에서 진행된 전이성 췌장암을 갖는 환자에서 5-플루오로우라실 + 류코보린에 비해, 5-플루오로우라실 + 류코보린의 존재 또는 부재하에 MM-398을 사용한 치료 후 전체 생존율을 비교하는 것이다. 2차 목적들은 하기를 포함한다:
실험 및 대조군들(즉, 진행-부재 생존 (PFS) 및 치료 실패에 대한 시간 (TTF)) 간의 시간-대-반응 효능 종점을 비교하는 것;
¤ 치료군들 간에 목적-반응율(ORP)을 비교하는 것;
¤ 치료군들 간에 CA 19-9의 종양 마커 반응을 비교하는 것;
¤ 치료군들 간에 임상적 이득 반응 (CBR)을 비교하는 것;
¤ 암의 연구 및 치료를 위한 유럽 기구(EORTC)의 삶의 질 설문지(EORTC-QLQ-C30)를 사용하는 치료군들 간에 환자-보고된 결과들(PROs)를 평가하는 것;
¤ 치료군들 간에 안전성과 부작용 프로필(profile)을 비교하는 것; 및
¤ 단일 제제로서 및 5-FU와 류코보린의 병용제로서 MM-398의 약리역학적 성질을 결정하는 것.
상기 연구의 주요 탐구 목적은 MM-398 및 MM-398 + 5-FU 및 류코보린을 사용한 치료 후 독성 및 효능과 관련된 바이오마커를 탐구하는 것이다.
B. 연구 디자인
이것은 이전의 겜시타빈 기반 치료요법에 대해 진행된 전이 췌장암 환자에서 5-플루오로우라실(5-FU) 및 류코보린(또한 폴린산으로서 공지됨)에 대한, 5-FU 및 류코보린의 존재 또는 부재하에 MM-398의 개방 라벨, 무작위 배정된 3개군 제3상 시험이다.
대략적으로 405명의 적격 환자들을 프로토콜 버전 2 또는 이후 버전하에 상기 글로벌 연구에 참여시킨다. 모든 환자들은 28일까지의 검색에 참여하고 이동안에 이들은 적격성에 대해 평가되고 UGT1A1*28 대립형질에 대해 검색된다. 적격한 환자들은 1:1:1 비율로 하기의 치료군들 중 하나로 무작위 배정한다:
Figure pat00005
환자들은 중앙부에서 상호활성 웹 반응 시스템(IWRS)을 사용하여 상기 치료군으로 고루게 무작위배정한다. 상기 무작위배정(randomization)은 하기의 예후 인자를 토대로 계층화된다:
¤ 기준선 알부민 수준 (≥4.0 g/dL 대 ＜4.0 g/dL)
¤ KPS (70 및 80 대 ≥90)
¤ 종족 (백인 대 동아시아인 대 모든 다른 종족들)
치료제는 사이클로 투여된다. 환자들은 질환 진행 (방사선학적 또는 임상적 악화), 견딜수 없는 독성 또는 연구 종결을 위한 또 다른 이유 때까지 치료한다. 종양 반응은 RECIST 가이드라인 (Eisenhauer, E.A., et al.,“New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1) European Journal of Cancer, 2009. 45:pp. 228-247)을 사용하여 6주마다 평가하며, 또는 임상적 징후 및 증상을 기반으로 하는 질환 진행이 명백한 경우 그보다 더욱 이르게 평가한다. 종양 측정 이미지를 연구 전반에 걸쳐 모든 환자에 대해 수거하고 보관한다. 그러나, 모든 치료 결정은 지역 방사선학자 및/또는 질환 상태의 PI 평가를 기초로 한다. 상기 스캔의 독립적 검토는 OPR 및/또는 PFS의 독립적 분석이 필요한 경우에 수행할 수 있다.
치료 중단 후, 방문시 30일 후 후속 치료가 요구된다. 이어서, 모든 환자들은 사망 또는 연구 종결(이 중 하나가 먼저 일어나는 경우)때까지 전체 생존율에 대해 1개월 마다 (전화상으로 또는 연구 장소로 방문시) 후속 처리된다. 객관적인 질환 진행 이외의 다른 이유로 인해 시험 치료로부터 배제된 환자들은 방사선학적 진행에 대해 후속 기간 동안 6주마다 계속 평가되어야만 하고 증상 악화로 인해 중단한 환자들을 포함한다.
모든 환자들은 연구에서 이들의 참여 전반에 걸쳐 통증 평가 및 하루 진통제 소비를 작성할 것을 요구받고 이들의 통증 강도 및 하루 진통제 소비의 환자의 평가를 서류로 만든다. 환자의 반응은 다른 파라미터와 함께 임상적 이득 반응의 평가를 위해 사용된다. 모든 환자들은 또한 삶의 질을 평가하기 위해 EORTC-QLQ-C30 설문지를 작성할 것을 요구받는다.
본 연구의 탐구 목적을 완성하기 위해, 상기 지역들은 지역 규제에 의해 금지되지 않는 경우 동반 해독 연구(TR) 프로토콜 (MM-398-07-03-01.TR)에 참여할 것을 요구받는다. 본 연구에서 참여는 환자에 대해 선택 사항이고 이들은 해독 연구를 위해 별도의 동의서를 제공해야 한다.
OS의 1차 분석은 1회 수행하고 적어도 305명의 사망 사건들이 프로토콜 버전 2 또는 이후 버전버전 입회된 환자들에서 발생했다. OS에 대한 1차 분석시에 시험 치료를 받은 환자들은 중단에 대한 기준 중 하나가 충족될 때까지 계속 치료를 받는다. 연구 과정 동안에, 안전성 데이터의 규칙적인 검토는 독립적 데이터 안전성 모니터링 부서 (DSMB)에 의해 수행된다. 도 7은 연구 디자인을 예시한다.
C. 환자 선별 및 중단
대략적으로 405명의 환자들은 본 연구에서 프로토콜 버전 2 또는 이후 버전하에 글로벌하게 입회한다. 연구에 포함되도록 하기 위해 환자들은 다음과 같아야 한다:
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 외분비 췌장의 선암종인 것으로 확인됨
2. 서류 보고된 전이성 질환; 질환 상태는 RECIST v1.1 가이드라인에 의해 정의된 바와 같이 측정가능하거나 측정가능하지 않을 수 있다
3. 국소적으로 진행된 또는 전이성 셋팅에서 이전에 겜시타빈 또는 겜시타빈 함유 치료요법 후 서류 보고된 질환 진행. 허용되는 치료제의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
¤ 단일 제제 겜시타빈(gemcitabine)
¤ 겜시타빈의 존재 또는 부재하에 임의의 하나의 겜시타빈-기반 치료요법
¤ 백금 제제, 플루오로피리미딘 또는 에를로티니브가 후속적으로 부가되는 단일 제제 겜시타빈
¤ 질환 재발이 보조 치료 완료한지 6개월 이내에 발생하는 경우 아쥬반트(adjuvant) 셋팅에서 투여되는 겜시타빈
4. 카르노프스키 수행능 상태(Karnofsky Performance Status) (KPS) ≥ 70
5. 하기에 의해 입증된 바와 같은 적당한 골수 보유:
¤ 조혈 성장 인자의 사용 없이 ANC > 1,500 세포들 /μl; 및
¤ 혈소판 계수 > 100,000 세포 /μl; 및
¤ 헤모글로불린 > 9 g/dL (혈액 수혈은 헤모글로빈 수준이 9 g/dL 미만인 환자에 대해서는 허용된다)
6. 다음에 의해 입증된 적절한 간 기능:
¤ 기관을 위한 정상 범위 내 혈청 총 빌리루빈 (답즙 인출은 담즙 차단을 위해 허용된다)
¤ 알부민 수준 ≥ 3.0 g/dL
¤ 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN은 간 메타스타제가 존재하는 경우 수용가능하다)
7. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN에 의해 입증된 바와 같은 적절한 신장 기능
8. 임의의 임상적으로 상당한 발견 없이 정상 ECG 또는 ECG
9. 임의의 사전 수술, 방사능치료 또는 다른 항-신생물 치료요법의 효과로부터 회복됨
10. 적어도 18세 연령
11. 통지된 동의서를 이해하고 서명가능한 (또는 상기와 같이 수행할 수 있는 법적 대표자를 갖는)
환자는 상기 열거된 모든 내부 기준을 충족해야 하고 하기의 배제 기준의 어느것도 충족하지 말아야 한다:
1. 활성 CNS 메타스타제 (임상적 증상, 뇌 부종, 스테로이드 요구성 또는 진행성 질환에 의해 지시되는)
2. 등급 1 초과(＞)의 간 장애, 출혈, 염증, 폐색 또는 설사를 포함하는 임상적으로 상당한 위장관 장애
3. 지난 5년간 임의의 제2 악성 종양의 병력; 원위치(in-situ) 암 또는 기저 또는 편평 세포 피부암의 사전 병력을 갖는 대상체가 적격이다.
다른 악성 종양을 갖는 대상체는 이들이 적어도 5년동안 계속적으로 질환이 없었던 경우 적격이다.
4. 입회전 6개월 미만의 중증의 동맥 혈전색전증(심근 경색, 불안정한 협심증, 뇌졸중)
5. NYHA 부류 III 또는 IV 울혈성 심부전증, 심실 부정맥 또는 비조절된 혈압
6. 검색 방문 동안에 또는 투여 첫 개시하기로 계획된 날에 활성 감염 또는 > 38.5 ℃의 해명되지 않는 열 (조사자의 판단으로, 종양 열을 갖는 환자는 입회될 수 있다), 이는 조사자의 견해에 따라 시험에서 환자의 참여를 절충하거나 연구 결과에 영향을 미칠 수 있다
7. MM-398, 다른 리포좀성 생성물, 플루로피리미딘 또는 류코보린의 임의의 성분들에 대해 알려진 과민증(hypersensitivity)
8. 본 연구에서 처음 투여하기로 계획된 날 오래전에 조사 제제의 적어도 5 미만의 반감기의 시간 간격 또는 4주 이내에 투여된 조사 치료제
9. 조사자가 연구에서 통지된 동의서에 서명하고, 협력하고 참여하는 환자의 능력을 방해하거나 상기 결과의 해석을 방해할 가능성이 있는 것으로 간주되는 임의의 다른 의학적 또는 사회적 조건
10. 임신 또는 수유; 임신 가능성이 있는 여성은 뇨 또는 혈청 임신 테스트를 기준으로 입회시에 임신이 아님을 시험해야 한다. 생식 능력을 갖는 남성 및 여성 환자 모두는 연구 동안에 및 시험약의 마지막 투여 후 3개월동안 신뢰할 수 있는 방법의 출산 억제를 사용할 것에 동의해야만 한다.
입회 기준은 확실히 준수되어야 한다. 환자는 하기의 상황에서 시험 치료가 중단된다:
¤ 환자가 RECIST v1.1 기준을 근거로 질환 진행의 흔적을 갖는다
¤ 환자가 증상의 악화를 보여준다
¤ 환자가 견딜수 없는 독성 또는 부작용을 경험하고, 이는 하기를 요한다:
­ 제3 투여량 감소
­ 조사자의 견해에 따라 환자가 시험 치료로부터 이득을 받지 못하는 경우 다음 사이클의 개시로부터 21일을 초과한 치료의 보류
¤ 환자는 PI 평가당 연구 과정에 상당히 순응하지 못한다.
¤ 상기 환자 또는 환자의 담당 의사가 상기 환자가 시험 치료로부터 철회되어야 할것을 요구한다.
¤ 어떠한 이유에서든 환자의 권리, 안전성 및 복지를 고려하고 ICH/GCP 가이드라인 및 지역 규제에 따라 조사자 또는 스폰서는 연구를 종료하거나 상기 연구에 환자의 참여를 중단시킨다.
환자가 시험 치료를 계속하거나 시험 치료로부터 철회되어야 하는 것에 누락된 경우, 중단 이유를 결정하기 위하여 상기 환자와 접촉하기 위한 시도들이 이루어져야 한다. 후속 조치에 대해 누락된 환자에 대해서는, 후속 조치에 누락된 상기 환자를 고려하기 전에, 인증된 메일을 통한 1회의 시도를 포함하여, 적어도 3개의 문서화된 시도들이 상기 환자와 접촉하기 위하여 이루어져야 한다. 환자가 객관적인 질환 진행 이외의 이유 때문에 시험 치료를 중단하는 경우, 상기 환자는 객관적인 질환 진행이 관찰될때까지 6주마다 방사선학적 질환 평가를 계속 가져야만 한다.
시험 치료를 중단하는 모든 환자들은 프로토콜에 의해 요구되는 바와 같이 계속 후속 처리되어야만 한다. 환자가 연구 종료를 위해 따르지 말아야하는 유일한 상황은 환자가 동의서를 철회하는 경우이다. 동의서의 철회는 환자가 결정해야하고 환자가 시험 치료를 중단하고 후속 방문을 중단하고 싶은 것뿐만 아니라 조사자가 이들의 생존 상태를 동정하기 위한 임의의 노력을 포함하여 환자와 추가로 접촉할 노력을 더 이상 할 권한이 없는 것을 의미한다.
D. 환자를 치료 그룹으로 할당하는 방법
모든 검색 평가가 완료되고 UGT1A1*28 결과가 가용한 후, 환자는 컴퓨터 상호작용 웹 반응 시스템(IWRS)을 사용하여 1:1:1 비율로 하기의 치료군 중 하나로 무작위 배정된다:
¤ A군 (실험군): MM-398
¤ B군 (대조군): 5-FU 및 류코보린
¤ C군 (실험군): MM-398, 5-FU 및 류코보린
무작위배정은 계획된 투여의 7일 이내에 수행해야만 한다. 상기 무작위 배정은 하기의 예후 인자를 기초로 계층화된다:
¤ 기준선 알부민 수준 (≥4.0 g/dL 대 4.0g/dL)
¤ KPS (70 및 80 대 ≥90)
¤ 인종 (백인 대 동아시아인 대 다른 모든 종족들)
E. MM-398의 기재
MM-398은 리포좀성 약물 전달 시스템에 캅셀화된 이리노테칸 (또한 CPT-11로서 공지됨)이다. 5 mg/mL의 농도로 9.5 mL의 MM-398을 함유하는 멸균된 단일 용도의 바이알로서 공급된다. 상기 바이알은 각각의 10ml의 바이알로부터 표지 양의 인출을 촉진시키기 위해 0.5ml의 과량을 함유한다.
MM-398은 광으로부터 보호하면서 2 내지 8°C에서 냉장 보관해야만 한다. 광 보호는 주입 동안에 요구되지 않는다. MM-398은 동결되지 말아야 한다. 책임있는 개체는 이들이 바이알로부터 시린지로 약물 생성물을 인출하기 전후 과립 물질에 대한 바이알 함량을 조사해야만 한다.
MM-398은 투여 전에 희석되어야만 한다. 상기 희석된 용액은 실온 (15-30℃)에서 6시간 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정하지만, 냉장 온도 (2-8℃)에서 보관되고, 빛으로부터 보호되는 것이 바람직하다. 상기 희석된 용액은 동결되지 말아야 한다. 희석 동안에 가능한 미생물 오염 때문에, 냉장 (2-8℃)되는 경우 24시간 이내에, 및 실온 (15-30℃)에서 유지되는 경우 6시간 이내에 희석된 용액을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
MM-398의 20개 바이알은 카드보드 컨테이너에 팩키지된다. 카드보드 컨테이너의 외부 뿐만 아니라 개별 바이알은 지역 규제 요구에 따라 표지되어야만 한다.
MM-398은 다음과 같이 복용되고 투여된다. 모든 환자들은 기준선에서 UGT1A1*28 대립형질에 대해 검색된다.
Figure pat00006
A군에서, MM-398은 조사 부위에서 3주 사이클 각각의 첫날에 90분 이상 IV 주입함에 의해 투여된다. C군에서, MM-398은 제1 사이클 동안 90분 이상 IV 주입함에 의해 투여되고; 상기 주입 시간은 어떠한 급성 주입 반응이 사이클 1에서 일어나지 않는 경우 사이클 2로 계속 진행하면서 60분으로 감소될 수 있다. 사이클 지속기간은 A군의 경우 3주, 및 C군의 경우 2주이다. 제1 사이클 1일은 고정된 날이고; 후속적인 용량은 각각의 사이클의 첫날 +/- 3일상에 투여되어야만 한다.
투여 전에, 적정한 용량의 MM-398은 500mL의 최종 용량으로 5% 덱스트로스 주사 용액(D5W)에서 희석되어야만 한다. 인-라인 필터 또는 D5W 이외의 다른 임의의 희석제를 사용하지 않도록 주의해야 한다. MM-398은 표준 PVC-함유 정맥내 투여 백 및 튜빙을 사용하여 투여될 수 있다.
투여될 MM-398의 실제 용량은 각각의 사이클의 개시에서 환자의 체표면적을 계산함에 의해 결정된다. 계산된 총 용량에서 +/- 5% 변동은 용량 투여를 간편하게 하기 위해 허용된다. MM-398 바이알은 단일 용도 바이알이기 때문에, 해당 연구진은 향후 사용을 위해 임의의 사용되지 않는 바이알 부분을 보관하지 말아야하고 이들은 사용되지 않는 생성물 부분을 버려야 한다.
모든 환자들은 이리노테칸 투여를 위한 표준 기관 관행 따라 MM-398 주입전에 표준 용량의 덱사메타손 및 5-HT3 길항제 또는 다른 구토 방지제로 예비 약물 치료받아야만 한다. 아트로핀은 이전의 사이클에서 급성 콜린성 증상을 경험한 환자를 위해 예방적으로 처방될 수 있다.
F. 5-FU 및 류코보린의 기재
5-플루오로우라실은 핵산 생합성을 방해하는 피리미딘 길항제이다. 약물의 데옥시리보뉴클레오타이드는 티미딜레이트 합성효소(synthetase)를 억제하고 따라서 데옥시우리딜산으로부터 티미딜산의 형성을 억제하고 따라서 DNA의 합성을 방해한다. 이것은 또한 RNA 합성을 방해한다.
류코보린은 퓨린 및 피리미딘에서 1-탄소 전달 반응을 위한 생화학적 조인자로서 작용한다. 류코보린은 테트라히드로폴산으로의 전환을 위해 효소 디히드로폴레이트 리덕타제(DHFR)을 요구하지 않는다. 메토트렉세이트 및 다른 DHFR-길항제의 효과는 류코보린에 의해 억제된다. 류코보린은 불소화된 피리미딘(즉, 플루오로우라실 및 플록스우리딘)의 세포 독성 효과를 강화시킬 수 있다. 5-FU가 세포내에서 활성화된 후, 이것은 폴레이트 조인자를 수반하고 효소 티미딜레이트 합성효소를 억제하고 따라서 피리미딘 합성을 억제한다. 류코보린은 폴레이트 풀(folate pool)을 증가시켜 티미딜레이트 합성효소와 함께 폴레이트 조인자 및 활성 5-FU의 결합을 증가시킨다.
FU 및 류코보린은 국가 특이적 포장 삽입물에 따라 보관되고 취급된다. 시판되는 5-FU 및 류코보린은 B군 및 C군으로 무작위 배정된, 연구 중에 있는 모든 환자들에게 제공된다.
5-FU 및 류코보린은 다음과 같이 복용되고 투여된다.
Figure pat00007
류코보린은 류코보린의 재구성을 위해 팩키지 인셋 또는 표준 기관 가이드라인 상에서 지침에 따라 재구성되어야만 한다. 류코보린은 5-FU 주입 전에 투여되어야만 한다.
투여될 5-FU 및 류코보린의 실제 용량은 각각의 사이클 전에 환자의 체표면을 계산함에 의해 결정된다. 계산된 총 용량에서 +/- 5% 변동은 용량 투여를 용이하게 위해 허용된다.
사이클 1후, 각각의 새로운 사이클의 개시를 위해, +/- 3일의 윈도우 기간이 허용되고 +/- 1일의 윈도우 기간은 8일, 15일 및 22일 주입을 위해 허용된다.
모든 환자들은 5-FU 및 류코보린 주입 전에 5-FU 투여를 위한 표준 기관 관행에 따라 덱사메타손, 프로클로르페라진 또는 동등한 다른 구토 방지제의 표준 용량으로 예비투여되어야 한다.
G. MM-398과 함께 중요한 치료 고려
이전의 MM-398 연구로부터의 데이타는 광범위하게 연구된 활성 성분인 이리노테칸과 비교하는 경우 예상치 않은 임의의 독성을 보여주지 않는다. 이리노테칸의 사용을 위한 경고 및 주의 및 상기 독성을 관리하기 위한 처리 과정들이 하기에 제공된다.
설사
이리노테칸은 상이한 기작에 의해 매개되는 것을 나타나는 조기 및 후기 형태 둘다의 설사를 유도할 수 있다. 조기 설사 (이리노테칸의 주입 동안에 또는 주입 후 바로 발생하는)는 천연적으로 콜린성이다. 이것은 일반적으로 일시적이고 단지 흔치않게는 중증이다. 이것은 비염, 증가된 타액 분비, 동공 축소, 유루증, 발한, 홍조, 및 복부 경련을 유발할 수 있는 과도한 장 연동운동의 증상을 수반할 수 있다. MM-398의 이전의 사이클 동안에 조기 콜린성 증상을 경험한 환자들에 대해, 아트로핀의 예방적 투여는 조사자의 판단하에 주어진다.
후기 설사 (일반적으로 이리노테칸의 투여 24시간 초과 후 발생함)는 이것이 지속일 수 있고 탈수, 전해질 불균형 또는 패혈증을 유도할 수 있기 때문에 생명을 위협할 수 있다. 후기 설사는 로페라미드(loperamide)로 즉각적으로 치료되어야만 하고 옥트레오타이드는 로페라미드 후 설사가 지속되는 경우 고려되어야만 한다. 지속적이거나 중증의 설사와 관련된 유체 및 전해질의 손실은 생명을 위협하는 탈수, 신장 부전 및 전해질 불균형을 유발할 수 있고 심혈관 질병률(morbidity)에 기여할 수 있다. 감염성 합병증의 위험이 증가되고 이것은 화학치료제 유도된 호중구 감소증을 갖는 환자에서 패혈증을 유도할 수 있다. 설사를 앓는 환자들은 주의깊게 모니터링되어야만 하고 이들이 탈수가 되는 경우 유체 및 전해질 대용물이 주어져야만 하고 이들이 장폐색, 열 또는 중증 호중구 감소증을 발병시키는 경우 항생제 지원이 요구된다.
호중구감소증
중증 호중구감소증 후 패혈증으로 인한 사망은 이리노테칸으로 치료받은 환자에서 보고되었다. 호중구 감소 합병증은 항생제 지원으로 즉시 관리되어야만 한다. G-CSF를 사용하여 신중하게 호중구 감소증을 관리할 수 있다. 이전에 항-신생물 치료요법을 받는 동안에 등급 3 또는 4를 갖는 것으로 알려진 환자들은 주의깊게 모니터링되고 관리되어야만 한다.
과민성
중증 과민 또는 아나필락시 반응을 포함하는 과민성 반응이 관찰되었다. 의심되는 약물은 즉각적으로 철회해야만 하고 과민성 반응이 존재하는 경우 공격적 치료요법이 주여져야 한다.
장염/장폐색
궤양, 출혈, 장폐색 및 감염을 합병증으로 나타내는 장염의 경우가 관찰되었다. 장폐색을 경험한 환자들은 즉각적인 항생제 지원을 받아야 한다.
혈전색전증
혈전색전증 반응은 이리노테칸-함유 치료요법을 받은 환자들에서 관찰되었고; 이들 반응의 특정 원인은 밝혀지지 않았다.
임신
이리노테칸의 임신 카테고리는 D이다. 출산 가능한 여성은 이리노테칸의 치료를 받는 동안에 임신을 피하도록 권고된다. 임신이 보고된 경우 치료는 중단되어야만 한다. 환자는 연구로부터 철회되어야 하고 임신은 상기 결과가 공지될 때까지 후속되어야만 한다.
정맥내 부위의 주의
분출을 피하도록 주의해야만 하고 주입 부위는 염증 징후에 대해 모니터링되어야만 한다. 분출이 일어나는 경우, 상기 부위의 멸균 식염수로의 세정 및 얼음의 적용이 추천된다.
특정 위험에 처한 환자들
이리노테칸의 주간 스케줄의 임상적 시도에서, 온건히 상승된 기준선 혈청 총 빌리루빈 수준 (1.0 내지 2.0 mg/dL)을 갖는 환자들은 1.0 mg/dL 미만의 빌리루빈 수준을 갖는 환자들 보다 제1-사이클 등급 3 또는 4의 호중구감소증을 경험할 가능성이 상당히 높다(50.0% [19/38] 대 17.7% [47/226]; p < 0.001). 길버트 증후군을 갖는 환자들과 같이 비정상적인 빌리루빈의 글루쿠로니드화를 갖는 환자들은 또한 이리노테칸을 사용한 치료요법을 받는 경우 골수억제의 보다 큰 위험에 처할 수 있다.
급성 주입 관련된 반응
급성 주입-관련된 반응은 홍조, 숨가쁨, 안면 부음, 두통, 냉기, 요통, 가슴 또는 흉부의 압박 및 저혈압을 특징으로 하고 리포좀 약물로 치료받은 소수의 환자들에서 보고되었다. 대부분의 환자에서, 이들 반응은 일반적으로 주입이 종결된 후 24시간 이내에 해결된다. 일부 환자에서, 상기 반응은 주입율을 서서히함에 의해 해결한다. 리포좀 약물에 대해 급성 주입 반응을 경험한 대부분의 환자들은 합병증 없이 추가 주입에 내성일 수 있다.
다른 독성 잠재력
이리노테칸의 새로운 리포좀 제형인 MM-398은 캡슐화되지 않은 이리노테칸 제형과는 상이하여 이리노테칸에 의해 유발되는 것들 이외의 독성이 있을 가능성이 있다. 모든 환자들은 특히 치료의 초기 투여 동안에 약물 독성을 지적하는 징후 및 증상에 대해 세밀하게 모니터링되어야만 한다.
H. 용량 변형 요건
용량 투여는 시험 치료와 관련된 독성으로부터 회복할 수 있도록 이것이 예정된 시기로부터 3주까지 동안 보류될 수 있다. 독성으로부터 회복하는데 요구되는 시간이 3주 초과인 경우, 상기 환자는 환자가 시험 치료의 이득이 없는 경우 상기 연구로부터 중단되어야만 하고 이 경우에 상기 환자에 대해 계속적인 연구는 계속했을 때의 위험 및 이득에 관하여 조사자 및 스폰서 또는 피지명자 간에 논의되어야만 한다.
환자의 용량이 독성으로 인해 연구 동안에 감소되는 경우, 연구 지속 기간동안 감소된채로 유지되어야 하고; 조기 용량으로 용량 재상승은 허용되지 않는다. 2개의 용량 감소를 갖고 제3 용량 감소를 요구하는 부작용을 경험한 임의의 환자들은 시험 치료가 중단되어야만 한다.
주입 반응은 모니터링된다. 주입 반응은 하기 정의된 바와 같이 알레르기 반응/주입 반응 및 과민증의 국입 암 기관 CTCAE(버전 4.0) 정의에 따라 정의되어야만 한다:
Figure pat00008
연구 기관 정책 또는 하기의 치료 가이드라인은 주입 반응의 관리를 위해 사용된다.
Figure pat00009
등급 1 또는 등급 2 주입 반응을 경험한 환자들에 대해, 향후 주입은 신중하게 감소된 비율(120분 동안)로 투여될 수 있다.
제2 등급 1 또는 2 주입 반응을 경험한 환자들에 대해 덱사메타손 10 mg을 IV로 투여한다. 모든 후속적 주입은 디펜히드라민 히드로클로라이드 50 mg을 IV로, 덱사메타손 10 mg을 IV로, 및 아세트아미노펜 650 mg을 경구로 예비 약물 처리받아야만 한다.
Ⅰ. 혈액학적 독성에 대한 MM-398 용량 변형
새로운 사이클의 치료요법을 개시하기 전, 상기 환자들은 다음과 같아야 한다:
¤ ANC ≥ 1500/m㎥
¤ 혈소판 계수 ≥ 100,000/m㎥
회복을 위해 충분한 시간을 벌기 위해 치료가 지연되어야 하고 회복 즉시 치료제는 하기 표에서의 가이드라인에 따라 투여되어야만 한다. 환자가 열성의 호중구감소증을 갖는 경우, ANC는 ≥1500/m㎥ 로 해결되어야만 하고 상기 환자는 감염으로부터 회복되어야만 한다.
표: 호중구 계수를 위한 MM-398 용량 변형
Figure pat00010
a모든 용량 변형은 최악의 선행 독성을 기준으로 해야만 한다
b80 mg/㎡ 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
c50 mg/㎡ 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다.
dUGT1A1*28에 대해 동종접합성이고 증가된 이들의 용량을 갖는 환자들은 UGT1A1*28에 대해 동종접합성이 아닌 환자들에 대한 가이드라인에 따라 감소된 용량이어야만 한다
e40 mg/㎡초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다.
Figure pat00011
a모든 용량 변형은 최악의 선행 독성을 기준으로 해야만 한다
b80 mg/m2 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
c50 mg/m2 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
dUGT1A1*28에 대해 동종접합성이고 증가된 이들의 용량을 갖는 환자들은 UGT1A1*28에 대해 동종접합성이 아닌 환자들의 가이드라인에 따라 감소된 용량이어야만 한다
e40 mg/㎡초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
J. 비-혈액학적 독성에 대한 MM-398 용량 변형
치료는 설사가 등급 1로 해결될때까지 지연되어야만 하고 다른 등급 3 또는 4 의 비-혈액학적 독성에 대해서는 이들이 등급 1 또는 기준선으로 해결될때까지 지연되어야만 한다. 약물 관련 설사 및 다른 등급 3 또는 4의 비-혈액학적 독성에 대한 MM-398의 용량 조정에 대한 가이드라인은 하기에 제공된다. 주입 반응은 상기된 바와 같이 취급되어야만 한다.
표: 설사에 대한 MM-398 용량 변형
Figure pat00012
a모든 용량 변형은 최악의 선행 독성을 기준으로 해야만 한다
b80 mg/㎡ 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
c50 mg/㎡ 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 상기 연구로부터 철회되어야만 한다
dUGT1A1*28에 대해 동종접합성이고 증가된 이들의 용량을 갖는 환자들은 UGT1A1*28에 대해 동종접합성이 아닌 환자들에 대한 가이드라인에 따라 감소된 용량이어야만 한다
e40 mg/㎡ 초과로 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
표: 설사, 무기력증 및 등급 3 식욕부진d 이외의 다른 비-혈액학적 독성에 대한 MM-398 용량 변형
Figure pat00013
a모든 용량 변형은 최악의 선행 독성을 기준으로 해야 한다
b80 mg/㎡ 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
c50 mg/㎡ 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
d무력증 및 등급 3 식욕부진은 용량 변형을 요구하지 않는다
eUGT1A1*28에 대해 동종접합성이고 증가된 이들의 용량을 갖는 환자들은 UGT1A1*28에 대해 동종접합성이 아닌 환자들에 대한 가이드라인에 따라 감소된 용량이어야만 한다
f40 mg/㎡ 초과의 추가의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
K. 5-FU 및 류코보린 용량 변형 (B군 및 C군)
5-FU 용량 변형에 대한 가이드라인은 하기에 제공된다. 독성에 대한 어떠한 용량 조정이 류코보린에 대해서는 요구되지 않는다. 류코보린은 각각의 5-FU 투여 직전에 투여되어야 하고 따라서 5-FU 투여가 보류되는 경우 또한 류코보린 투여도 보류되어야 한다. 환자가 주입 반응을 경험한 경우에, 기관 가이드라인 또는 MM-38 주입 반응 관리를 위해 제공된 가이드라인이 사용되어야만 한다.
L. 혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형
사이클에서 다음 투여 전에 또는 치료요법의 새로운 사이클을 개시하기 전에 환자들은 다음과 같아야 한다:
¤ ANC ≥ 1500/m㎥
¤ WBC ≥ 3500/m㎥
¤ 혈소판 계수 ≥ 75,000/m㎥ (5-FU에 특징적인 생성물의 유럽 요약서에 따르면, 혈소판은 치료요법을 개시하기 전에 ≥ 100,000/m㎥ 로 회복되어야만 한다)
치료는 회복을 위해 충분한 시간을 벌수 있도록 지연되어야 하고 회복시 치료제는 하기 표에 제공된 가이드라인에 따라 투여되어야만 한다. 사이클의 지속시간은 6주로 고정되고 환자가 독성으로 인해 D8, D15 또는 D22 투여를 받을 수 없는 경우 상기 투여는 생략된 것으로 고려된다.
표: 혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형 (B군 & C)
Figure pat00014
a모든 용량 변형은 최악의 선행 독성을 기준으로 해야 한다
b2회 초과의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
M. 비-혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형
치료는 모든 등급 3 또는 4의 비-혈액학적 독성이 등급 1 또는 기준선으로 해결될때까지 지연되어야만 한다. 5-FU 관련 독성의 용량 조정을 위한 가이드라인은 하기에 제공된다. 사이클의 지속기간은 6주로 고정되고, 환자가 독성으로 인해 D8, D15 또는 D22 용량을 투여받을 수 없는 경우 상기 용량은 생략된 것으로 고려된다.
표: 무력증 및 등급 3 식욕부진 c 이외의 다른 비-혈액학적 독성에 대한 5-FU 용량 변형(B군 & C)
Figure pat00015
a모든 용량 변형은 최악의 선행 독성을 기준으로 해야만 한다
b2회 초과의 용량 감소를 요구하는 환자들은 연구로부터 철회되어야만 한다
c무력증 및 등급 3 식욕부진은 용량 변형을 요구하지 않는다
N. 특별한 주의를 요하는 다른 독성
5-FU 및 MM-398 둘다의 치료군에 대해, 설사 유도된 전해질 불균형의 세팅에서 발생하는 QTc 연장은 적당한 전해질 보충으로 치료받아야 한다. 일단 근본적인 이상이 보정되고 ECG 이상이 역전되는 경우, 상기된 바와 같은 설사에 대해 주의깊은 모니터링하에 및 적당한 용량 변형으로 치료를 계속할 수 있다.
O. 동시 치료요법
근본적인 악성 종양의 모든 동시 의학적 병태 및 합병증은 허용되는 지역 표준의 의학적 케어에 따라 조사자의 판단하에 치료된다. 환자는 필요한 만큼 진통제, 항구토제, 항생제, 해혈제 및 혈액 생성물을 투여받아야 한다. 와파린형 항응고 치료요법이 허용되지만 응고 임의의 가능한 약물 상호작용의 합병증을 피하기 위해 파라미터의 주의깊은 모니터링이 절대적으로 요구된다. 혈액 생성물의 수혈을 포함하는 모든 동시 의약치료는 적당한 사례 보고 형태로 기록된다.
특정 의학적 병태를 치료하기 위한 가이드라인은 하기에서 논의되지만 이들 병태의 치료를 위한 기관의 가이드라인이 또한 사용될 수 있다. 특별한 주의를 보장하는 동시 치료요법은 하기에서 논의된다.
항구토제 의약치료들
덱사메타손 및 5-HT3 차단제 (예를 들어, 온단세트론 또는 그라니세트론)는 개별 환자에 대해 달리 지적되지 않는 경우 예비 의약치료제로서 모든 환자에게 투여된다. 항구토제는 또한 연구 기간동안에 임상적으로 지적된 바와 같이 처방된다.
콜로니 자극 인자들
과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF)의 사용은 호중구감소증 또는 호중구감소 열을 앓는 환자를 치료하기 위해 허용되고; G-CSF의 예방을 위한 용도는 시험 치료를 받는 동안 등급 3 또는 4의 호중구감소증 또는 호중구감소 열 중 적어도 하나의 에피소드를 갖거나 이전에 항-종양성 치료요법을 받는 동안에 등급 3 또는 4의 호중구감소증 또는 호중구감소 열이 보고된 환자들에서만 허용된다.
설사를 위한 치료요법
급성 설사 및 복부 경련은 MM-398 투여 동안에 또는 투여 후 24시간 이내에 발병하고 콜린성 증후군의 일부로서 발생할 수 있다. 상기 증후군은 아트로핀으로 치료받는다. 아트로핀의 예방적 또는 치료적 투여는 연구 동안에 콜린성 증상을 경험한 환자에서 고려되어야만 한다.
설사는 체력을 저하시키고 드물게는 잠재적으로 생명을 위협한다. 화학치료요법-유도된 설사를 치료하기 위한 ASCO 패널에 의해 개발된 가이드라인은 하기에 요약되어 있다.
표: 화학치료요법 유도된 설사의 관리를 위한 추천
Figure pat00016
상기 합성 옥타펩타이드 옥트레오타이드는 계속적인 주입 또는 피하 주사에 의해 상승 용량으로서 투여되는 경우 플루오로피리미딘 기반의 화학치료요법에 의해 유도된 설사의 억제에 효과적인 것으로 나타났다. 옥트레오타이드는 하루 2회 100마이크로그램 내지 하루 3회 500마이크로그램의 용량 범위로 투여될 수 있고, 5일 치료요법에서 하루 3회 최대 허용되는 용량은 2000 마이크로그램이다. 환자는 치료 전반에 걸쳐 충분히 물을 섭취하도록 권고되어야만 한다.
다른 치료
다른 독성에 대한 증상적 치료는 기관의 가이드라인에 따라 수행되어야만 한다. 냉장 정제를 사용한 탈모증의 예방 또는 빙냉 구강 세정을 사용한 구내염의 예방이 허용된다.
P. 금지된 치료요법
하기의 약물은 이리노테칸과 상호작용하는 것으로서 이리노테칸 처방 정보에 주지되어야 한다: 망종화(St. John’s Wort), CYP3A4 유도 항경련제 (페니토인, 페노바비탈, 및 카바마제핀), 케토코나졸, 이트라코나졸, 트롤레안도마이신, 에리트로마이신, 딜티아젬 및 베라파밀. 이들 제제 및 이리노테칸과 상호작용하는 임의의 다른 제제를 사용한 치료는 가능한한 회피되어야 한다. 5-FU는 와파린과 상호작용하기 때문에, 동시 사용이 필요하다면 주의해야 한다. 임의의 다른 약물 상호작용에 대해서는 5-FU 및 류코보린의 국가별 특정 팩키징 삽입물을 참조한다.
하기의 치료요법은 시험 동안에 허용되지 않는다:
¤ 세포독성제, 표적화제, 내분비 치료요법 또는 기타 항체를 포함하는 다른 항-종양성(anti-neoplastic) 치료요법;
¤ 잠재적으로 치유성 방사능치료요법; 일시적 방사능치료요법은 허용된다; 및
¤ 임의의 다른 연구 논문의 치료요법은 허용되지 않는다.
Q. 실험 과정
완전한 혈액 계수
완전한 혈액 계수(CBC)는 국소적으로 수행되고 백혈구 계수(WBC) 및 차등, 헤모글로빈, 헤마토크리트 및 혈소판 계수를 포함해야만 한다.
혈청 화학물질
혈청 화학물질 패널은 중추적으로 수행된다. 추가로, 화학물질은 또한 지역적으로 평가될 수 있고 지역 연구실 결과는 중앙 실험실 결과가 가용하지 않은 경우 입회 및 치료 결정을 위해 사용될 수 있다. 지역 실험실 결과가 입회를 위해 사용되는 경우, 이어서 지역 실험실 결과는 모든 후속적 치료 결정을 위해 사용되어야만 한다. 혈청 화학물질은 전해질(나트륨, 칼륨, 클로라이드 및 바이카보네이트), BUN, 혈청 크레아티닌, 글루코스, 직접 및 총 빌리루빈, AST, ALT, 알칼린 포스파타제, LDH, 뇨산, 총 단백질, 알부민, 칼슘, 마그네슘 및 포스페이트를 포함한다.
CA 19-9
CA 19-9 농도는 모든 환자에 대해 중추적으로 측정된다.
임신 시험
출산 가능한 모든 여성은 뇨 또는 혈청 임신 시험을 받아야 한다.
UGT1A1*28 대립형질
전혈 샘플은 기준선에서 모든 환자로부터 채취되고 UGT1A1*28 대립형질 상태에 대해 시험하기 위해 중앙 실험실로 전송한다. 역 실험실 결과는 중앙 실험실 결과가 무작위 배정 시점에 가용하지 않는 경우 사용될 수 있다.
약리역학적 평가
PK 분석은 중추적으로 수행된다. 혈장 PK 샘플은 하기의 시점에서 상기 연구에서 무작위 배정된 모든 환자로부터 사이클 1에서 수거된다:
¤ A군: 주입 직전에, 주입 동안에(주입 개시 후 80 내지 90분), 주입 개시 후 2시간 반에서 4시간 사이에 그리고 C1D8에 대해
¤ B군: 5-FU 주입 (C1D2) 종료 시점에 1개의 샘플
¤ C군: MM-398 주입 직전, MM-398 주입 동안에 (주입 개시 후 80 내지 90분에), MM-398 주입의 개시 후 2시간 반에서 4시간 사이에, 5-FU 주입 종료시점에, 그리고 C1D8에 대해
추가로, PK 샘플은 상기 샘플의 수거를 위한 추가의 동의서를 제공한 A군 및 C군으로 무작위 배정된 환자들로부터, MM-398의 투여 후 8시간에서 72시간 사이의 임의의 시점에 사이클 1에서 수거한다.
R. 통증 평가 및 진통제 소비
통증 평가 및 진통제 소비 일기는 가시적인 유사한 척도상에서 환자들이 이들의 통증 강도를 매일 기록하고 이들의 하루 진통제 사용을 서류로 작성하도록 제공된다.
S. EORTC-QLQ-C30
삶의 질은 EORTC-QLQ-C30 도구에 의해 평가된다. EORTC-QLQ-C30은 다문화 임상 연구 세팅에서 암 환자의 삶의 질에 대한 신뢰할 수 있는 유효한 측정이다. 이것은 9개 다중-항목 척도, 5개의 기능성 척도(신체, 역할, 인식, 감정 및 사회적), 3개의 증상 척도 (피곤, 통증 및 메스꺼움 및 구토); 및 범용 건강 및 삶의 질 척도를 포함한다. 여러 단일-항목 증상 측정이 또한 포함된다.
환자는 평가 스케줄에 명시된 시점에서 EORTC-QLQ-C30 설문지 작성을 완료해야 한다. 환자가 시험약을 투여받아야하는 날에, 평가는 시험약 투여 전에 완료되어야 한다. EORTC-QLQ-C30 설문지의 명백한 해독이 가능한 환자들만이 설문지 작성을 완료해야 한다.
T. 전체 생존/시험후 추적조사
전체 생존 데이타는 30일 후속 방문 날자로부터 1개월 마다(+/- 1주) 환자가 30일 후속 방문을 완료한 후 수거된다. 수거된 중단 후 데이타는 다음을 포함한다: 질환 진행 날짜 (이미 서류 작성되지 않은 경우; 환자가 객관적 질환 진행 이외의 다른 이유로 시험 치료로부터 중단된 경우, 환자는 새로운 항-종양성 치료요법 또는 진행성 질환의 개시때까지 6주마다 종양 평가를 계속 받아야 한다); 임의의 항암 치료 환자가 받은 서류는 임의의 중단 후 전신 치료요법, 방사선치료요법 또는 수술 중재의 날짜 및 사망 날짜를 포함한다. 모든 환자들은 어느 것이 먼저 발생하는 사망 또는 연구 종료때까지 계속되어야만 한다.
U. 부작용의 중증도 및 관련성의 측정
각각의 부작용은에서 발견될 수 있는 NCI CTCAE V 4.0에 따라 등급화될 수 있다. CTCAE에 열거되지 않은 사건들에 대해, 중증도는 각각 하기의 정의와 함께 NCI CTCAE에 대해서 등급 1, 2, 3, 4 및 5에 상응하는 경미하거나, 온건하거나 중증이거나 생명을 위협하거나 치명적인것으로 지정된다:
¤ 경미: 불구 또는 불능을 유발하지 않고 중재없이 해결되는 경우;
¤ 온건: 불구 또는 불능을 유발하지 않지만 중재를 요구하는 경우;
¤ 중증: 일시적 불구 또는 불능을 유발하고 중재를 요구하는 경우;
¤ 생명위협: 환자들이 이 시점에 사망의 위험에 처한 경우
¤ 치명적: 환자의 사망을 유발하는 경우
상기 조사자는 부작용이 시험약의 사용과 관련되어 있을 합당한 가능성이 존재하는지의 여부를 결정하고자 해야한다. 상기 관계는 관련되거나 비-관련된 것으로 기재되어야만 한다.
V. 전체 생존율의 분석
전체 생존율(OS)은 상기 연구 주요 종점이다. 전체 생존율은 환자의 무작위 배정 날짜로부터 사망 날짜 또는 마지막 생존하는 것으로 알려진 날짜 시간으로서 정의된다. 특정 분석을 위해 데이터-내포 컷-오프 날짜로서 사망한 것으로 공지되지 않은 각각의 환자에 대해, OS는 데이타 컷-오프 날짜 전에 마지막 접촉 날짜에서 상기 분석에 대해 삭제된다.
상기 연구 주요 분석은 비계층화된 로그 순위 시험을 사용하여 ITT 집단에서 2개의 쌍별 비교를 포함한다. 상기 시험은 0.05 (2변-면(two-sided)) 수준에서 가족별 오류 비율을 강하게 억제하는 본페로니-홀름 과정(Bonferroni-Holm procedure)에 따라 수행한다 [25]:
거부
Figure pat00017
즉, 상기 시험에 대한 로그 순위 p-값이 0.025 미만인 경우 또는 상기 시험에 대한 로그 순위 p-값이 0.05 미만인 경우 및 A군 및 C군 간의 비교를 위한 로그 순위 p-값이 0.025 미만인 경우 대조군에 상대적으로 MM-398 단독 치료요법의 효과는 없다.
거부
Figure pat00018
즉, 상기 시험에 대한 로그 순위 p-값이 0.025 미만인 경우 또는 상기 시험에 대한 로그 순위 p-값이 0.05 미만인 경우 및 A군 및 B군 간의 비교를 위한 로그 순위 p-값이 0.025 미만인 경우 대조군에 상대적으로 MM-398 병용 치료요법의 효과는 없다.
캐플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석은 생존 기능 및 중앙 생존 시간의 비-파라미터 평가를 수득하기 위해 각각의 치료 그룹에 대해 수행된다.
상응하는 95% 신뢰 간격은 로그-로그 방법을 사용하여 계산된다.
Cox 비례적 위험 모델링을 사용하여 위험 비율 및 상응하는 95% 신뢰 간격을 평가한다.
상기 하기의 추가의 민감성 분석은 주요 분석 결과의 강인성을 평가하기 위해 ITT 집단(지적된 바와 같이 제외함)에 대한 전체 생존율에 대해 수행된다:
PP 집단에 대한 치료의 로그-순위 비교
무작위 배정 계층화 인자[계층화된 Cox 모델링으로부터 위험 비율 평가와 함께]를 사용한 계층화된 로그 순위 분석
치료의 윌콕손(Wilcoxon) 비교
치료 및 예후적 인자 (하기된 바와 같이)가 내포를 위한 후보물인 경우 모델 용어의 단계적 선별 (< 0.25에 속하는 p값, < 0.15로 유지하기 위한 p-값)과 함께 Cox 회귀 모델
Cox 회귀를 사용한 강력한 독립적 예후 인자를 평가하기 위한 일변량 분석
연구 집단의 상이한 부분에서 치료 효과의 차이를 조사하기 위한 서브그룹 분석.
프로토콜 버전 2(및 이후 버전)하에 입회된 환자들과 함께 모든 분석(주요 및 민감성)을 반복한다.
조사될 예후 인자들은 다음을 포함한다: 기준선 KPS, 기준선 알부민, 인종, 지정학적 위치, 진단시 질환 단계, 본래의 종양 위치, 이전의 화학치료요법 치료 횟수, 이전의 방사능치료요법, 이전의 수술, 마지막 치료 이후 시간, 이전의 치료에 대한 최상의 반응, 기준선 CA 19-9, 성별 및 연령.
W. 2차 효능 분석
진행 부재 생존
PFS는 (RECIST 1.1에 따른) 무작위 배정 날짜로부터 어느것이 먼저 발생하든 사망 날짜 또는 진행 날짜까지의 개월 수로서 정의된다. 사망 또는 진행이 상기 연구 동안에 관찰되지 않는 경우, PFS 데이타는 마지막 유효 종양 평가에서 삭제된다.
PFS는 쌍을 이룬 비-계층화된 로그 순위 시험을 사용하여 치료 그룹간에 비교된다. 상기 PFS 곡선은 캐플란-마이어 평가를 사용하여 평가한다. 위험 비율 및 상응하는 95% 신뢰 구간의 평가는 Cox 비례적 위험 모델을 사용하여 수득된다. 계층화된 분석은 또한 무작위 배정 계층화 인자를 사용하여 수행된다. 계층화 변수 및 다른 예후적 공변수를 위해 조정된 치료 효과가 탐구된다. 추가로, 상이한 삭제 및 누락 데이타 귀속 방법은 PFS에 대한 민감성 분석을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 상기 민감성 분석을 위한 방법은 통계학적 분석 계획에서 완전하게 특정되어 있다.
상기 분석은 ITT, PP 및 EP 집단에 대해 수행된다.
치료 실패에 대한 시간
치료 실패에 대한 시간은 무작위 배정으로부터 질환 진행, 독성으로 인한 사망 또는 연구 중단에 이르는 시간으로서 정의된다. 진행 부재 생존의 분석을 위해 특정된 바와 같은 캐플란-마이어 분석은 치료 실패에 대한 시간을 위해 수행된다.
상기 분석은 ITT, PP 및 EP 집단에 대해 수행된다.
객관적인 반응율
ORR와 관련된 종양 평가는 RECIST v1.1를 사용하여 결정된다. 스폰서가 새로운 약물 적용을 지지하기 위해 또는 임의의 다른 이유 때문에 방사선학적 평가의 독립적 검토를 요구하는 경우, 모든 환자들의 상기 반응 상태는 독립적인 패널의 임상의에 의해 검토될 수 있고 스폰서 또는 이의 지정기관에 의해 검토될 수 있다.독립적인 패널의 평가와 조사자의 평가간에 모순이 있는 경우에, 독립적인 패널의 평가가 우선한다.
각각의 치료 그룹에 대한 객관적인 반응율 (ORR)은 환자의 수와 RECIST에 따른 확인된 CR 또는 PR의 최상의 전체 반응을 조합하여 계산한다. 상기 ORR은 연구의 진행 또는 종료 때까지 무작위 배정으로부터 기록된 최상의 반응이다. 분석 시점에서 객관적인 반응(확인된 CR + PR)을 경험한 환자들의 수 및 %가 제공되고 집단에 대한 95%의 신뢰 구간이 계산된다. 치료군으로부터 객관적인 반응율은 쌍을 이룬 피셔의 정확한 시험을 사용하여 비교한다. 상기 분석은 ITT, PP 및 EP 집단에 대해 수행된다.
종양 마커 반응 분석
CA 19-9 혈청 수준은 치료 개시(기준선) 전 7일이내 및 후속적으로 6주마다 측정한다. CA19-9의 종양 마커 반응은 CA19-9 혈청 수준의 변화에 의해 평가한다. 반응은 치료 기간 동안에 적어도 1회 기준선 수준과 관련하여 CA 19-9의 50% 감소로서 정의된다. 상승된 기준선 CA 19-9 값 (> 30 U/mL)을 갖는 환자들만이 종양 마커 반응율의 계산에 포함된다.
환자 보고된 결과 분석
EORTC-QLQ-C30 설문지의 분석은 EORTC 가이드라인에 따라 수행된다 [22].
안전성 분석
치료 응급 부작용은 치료군, 환자, NCI CTCAE 등급 및 MedDRA 시스템 기관 부류 (SOC)에 의해 제공된다. 별도의 목록은 총 부작용, 심각한 부작용, 시험약과 관련된 부작용 및 등급 3 및 4의 부작용에 대해 제공된다. 실험실 데이타는 치료군 및 방문에 의해 제공된다. 비정상 실험 값은 가능한 경우 NCI CTCAE 등급에 따라 평가한다. QTc의 평가는 프리데시야의 보정 방법에 의해 수행된다. CTCAE 기준은 QTcF (즉, 등급 3 = QTc > 500 msec)에 적용된다. 모든 안전성 분석은 적절한 경우 치료군, 치료 사이클 및 주에 의해 수행된다. 전체 안전성은 또한 사이클 전반에 걸친 등급, SOC 및 노출 정도에 의해 평가한다. 추가로, 안전성 분석은 안전성 집단의 모든 환자에서 치료 그룹간의 비교를 포한다:
¤ 요구되는 수혈 횟수
¤ G-CSF를 필요로 하는 환자의 비율
¤ 투여 지연 또는 용량 변형을 유도하는 부작용
약리역학적 분석
약리역학적 데이타는 MM-398 군들중 어느 하나로 무작위 배정된 모든 환자에 대해 수거된다. MM-398에 대한 혈장 농도-시간 데이타는 집단 약리역학적 방법을 사용하여 분석된다. 약리역학적 파라미터들은 NONMEM®, 버전 7, 레블 1.0 (ICON Development Solutions, Dublin, Ireland)을 사용하는 비-선형 혼합 효과 모델링에 의해 평가된다. PK 파라미터들은 혈장 Cmax, Tmax, AUC (농도 곡선 이하 면적), 제거, 분포 용적 및 최종 제거 반감기를 포함한다. 약리학적 파라미터에 대한 환자 특이적 인자(연령, 인종, 성별, 체중, 간 및 신장 기능 척도, ECOG 값 등)의 효과들이 평가된다. 집단 PK/PD 방법들을 사용하여 약물 노출 및 효능 및/또는 독성(예를 들어, 호중구감소증, 설사)파라미터 간의 관계를 평가한다. 추가의 탐색 분석은 연구 과정 동안에 발생하는 MM-398과 관련된 임의의 안전성, 효능 또는 PK 문제를 분명하게 하기 위해 PK 샘플에 대해 수행될 수 있다. 5-FU의 농도 수준은 서술적으로 요약한다.
말미의 주
본 발명은 이의 특정 양태와 관련하여 기재되었지만 이것은 추가로 변형될 수 있고 본 출원이 본 발명이 속하는 당업계의 공지되거나 통상적인 수행 범위내에 있고 본원에 제시된 필수적 특징에 적용될 수 있는 본원 기재로부터의 일탈을 포함하고 일반적으로 본 발명의 원리에 따른 본 발명의 임의의 변화, 사용 또는 채택을 보호하고자 하는 것으로 이해되어야만 한다. 본원에 인용된 각각 및 모든 미국 국제 특허 또는 다른 특허 또는 특허원의 기재는 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (1)

  1. 사람 환자에서 췌장암을 치료하기 위한 리포좀성 이리노테칸의 제형의 사용.
KR1020197018996A 2012-06-13 2013-06-12 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법 Withdrawn KR20190107010A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261659211P 2012-06-13 2012-06-13
US61/659,211 2012-06-13
US201361784382P 2013-03-14 2013-03-14
US61/784,382 2013-03-14
PCT/US2013/045495 WO2013188586A1 (en) 2012-06-13 2013-06-12 Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177024678A Division KR101997206B1 (ko) 2012-06-13 2013-06-12 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190107010A true KR20190107010A (ko) 2019-09-18

Family

ID=48692681

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197018996A Withdrawn KR20190107010A (ko) 2012-06-13 2013-06-12 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법
KR1020157000450A Active KR101776808B1 (ko) 2012-06-13 2013-06-12 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법
KR1020177024678A Active KR101997206B1 (ko) 2012-06-13 2013-06-12 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157000450A Active KR101776808B1 (ko) 2012-06-13 2013-06-12 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법
KR1020177024678A Active KR101997206B1 (ko) 2012-06-13 2013-06-12 리포좀성 이리노테칸을 포함하는 병용 치료요법을 사용하여 췌장암을 치료하기 위한 방법

Country Status (25)

Country Link
US (10) US9452162B2 (ko)
EP (3) EP2861210B1 (ko)
JP (3) JP6310911B2 (ko)
KR (3) KR20190107010A (ko)
CN (2) CN104717961A (ko)
AU (3) AU2013202947B2 (ko)
BR (1) BR112014031088A8 (ko)
CA (1) CA2875824C (ko)
DK (3) DK3266456T3 (ko)
ES (2) ES2880089T3 (ko)
FI (1) FI3919048T3 (ko)
HR (1) HRP20260159T1 (ko)
IL (3) IL294886A (ko)
IN (1) IN2014DN11099A (ko)
LT (1) LT3919048T (ko)
MX (1) MX376937B (ko)
NZ (1) NZ702469A (ko)
PL (2) PL3266456T3 (ko)
PT (2) PT3266456T (ko)
RS (1) RS67811B1 (ko)
RU (1) RU2663450C2 (ko)
SI (2) SI3266456T1 (ko)
TW (3) TW201831168A (ko)
WO (1) WO2013188586A1 (ko)
ZA (1) ZA201408804B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2928387A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery liposomes containing anionic polyols or anionic sugars
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) * 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
EP3094331B1 (en) 2014-01-14 2017-12-27 Nektar Therapeutics Combination-based treatment method
MA39599A (fr) 2014-05-14 2016-10-05 Merrimack Pharmaceuticals Inc Dosage et administration d'agents thérapeutiques anti-egfr
JP7113619B2 (ja) * 2014-12-09 2022-08-05 イプセン バイオファーム リミティド リポソーマルイリノテカンによる乳がんの治療
WO2016168451A1 (en) * 2015-04-14 2016-10-20 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions for improving the pharmacokinetics and therapeutic index of cancer treatment
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
EP3337467B1 (en) 2015-08-20 2020-12-09 Ipsen Biopharm Ltd. Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment
MX385425B (es) * 2015-08-21 2025-03-18 Ipsen Biopharm Ltd Irinotecán liposomal y oxaliplatino, 5-fluoroacilo y leucovorina para usarse en el tratamiento de cáncer pancreático metastásico.
WO2017049199A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Board Of Regents, University Of Texas System Combination of topoisomerase-i inhibitors with immunotherapy in the treatment of cancer
MX382522B (es) 2015-10-16 2025-03-13 Ipsen Biopharm Ltd Composiciones farmaceuticas estabilizantes de camptotecina.
WO2017172678A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer using combination therapies comprising an oligoclonal anti-egfr antibody preparation and lipsomal irinotecan
BR112018072988A2 (pt) * 2016-05-18 2019-04-09 Ipsen Biopharm Ltd. irinotecano lipossômico para uso no tratamento de câncer de pulmão de pequenas célula
EP3535026A1 (en) * 2016-11-02 2019-09-11 Ipsen Biopharm Limited Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin)
WO2020079692A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Biolinerx Ltd. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
WO2020148744A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Biolinerx Ltd. Combination therapy for treatment of pancreatic cancer
WO2020148745A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Biolinerx Ltd. Specific combination therapy for treatment of pancreatic cancer
US11286344B2 (en) 2020-01-10 2022-03-29 Tyndall Formulation Services, LLC Polymer excipients for drug delivery applications
BR112022013685A2 (pt) 2020-01-10 2022-09-06 R Pharm Us Operating Llc Composições de ixabepilona
US11857630B2 (en) 2020-01-10 2024-01-02 Tyndall Formulation Services, LLC Formulations of SN-38 with poly(amino acid) block polymers
AU2022357570A1 (en) * 2021-10-03 2024-04-11 Systimmune, Inc. Methods of treating cancer and the pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2628659A (en) * 1951-01-17 1953-02-17 Charles R Carpenter Convertible furniture article
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
JPH0720857B2 (ja) 1988-08-11 1995-03-08 テルモ株式会社 リポソームおよびその製法
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5538954A (en) 1994-06-24 1996-07-23 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Salts of tetracyclines
US5783568A (en) 1994-06-10 1998-07-21 Sugen, Inc. Methods for treating cancer and other cell proliferative diseases
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5800833A (en) 1995-02-27 1998-09-01 University Of British Columbia Method for loading lipid vesicles
DE19605024A1 (de) 1996-01-31 1997-08-07 Schering Ag Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5997899A (en) 1996-10-01 1999-12-07 Skyepharma Inc. Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated
CA2269758C (en) 1996-10-22 2008-01-08 Hermes Biosciences, Inc. Liposome compositions comprising ionizable compounds in stable precipitated form and methods for their preparation
US6210707B1 (en) 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6787132B1 (en) 1997-12-04 2004-09-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Combined chemo-immunotherapy with liposomal drugs and cytokines
US7244826B1 (en) 1998-04-24 2007-07-17 The Regents Of The University Of California Internalizing ERB2 antibodies
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
BR9914601A (pt) 1998-09-16 2001-10-23 Alza Corp Inibidor de topoisomerase capturado por lipossoma
US7244448B2 (en) 2000-06-30 2007-07-17 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Liposomal antineoplastic drugs and uses thereof
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
WO2000066125A1 (en) 1999-04-29 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6511676B1 (en) 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
JP4786105B2 (ja) 2000-02-04 2011-10-05 リポクセン テクノロジーズ リミテッド リポソーム
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
WO2001087306A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Celgene Corp. Compositions and methods for the treatment of colorectal cancer
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
US7108863B2 (en) 2001-03-26 2006-09-19 Alza Corporation Liposome composition for improved intracellular delivery of a therapeutic agent
US7219016B2 (en) 2001-04-20 2007-05-15 Yale University Systems and methods for automated analysis of cells and tissues
WO2003030864A1 (en) 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
AU2002328945A1 (en) 2001-07-23 2003-02-24 Epidauros Biotechnologie Ag Methods for improved treatment of cancer with irinotecan based on mrp1
CA2399169A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-07 Queen's University At Kingston Diagnostic methods for determining susceptibility to convulsive conditions
US7850990B2 (en) 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
ITBO20010610A1 (it) 2001-10-05 2003-04-05 Haworth S P A Dispositivo per la connessione di gambe ad elementi di arredamento, ed elemento di arredamento comprendente tale dispositivo
WO2003097805A2 (en) 2002-05-15 2003-11-27 California Pacific Medical Center Delivery of nucleic acid-like compounds
WO2003101474A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Transmolecular, Inc. Combination chemotherapy with chlorotoxin
AU2003296897A1 (en) 2002-08-20 2004-05-04 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
MXPA05012723A (es) 2003-05-30 2006-02-08 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-vgf.
US8658203B2 (en) 2004-05-03 2014-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomes useful for drug delivery to the brain
CA2928387A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery liposomes containing anionic polyols or anionic sugars
JP4885715B2 (ja) 2004-06-01 2012-02-29 テルモ株式会社 イリノテカン製剤
WO2005117877A1 (en) 2004-06-03 2005-12-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with irinotecan (cpt-11) and an egfr-inhibitor
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
AU2006306108B2 (en) 2005-10-25 2012-10-04 Jazz Pharmaceuticals Therapeutics, Inc. Fixed ratio drug combination treatments for solid tumors
US20080269131A1 (en) * 2005-11-10 2008-10-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of Akt Activity
WO2007076117A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Celator Pharmaceuticals, Inc. Liposomal formulations comprising secondary and tertiary amines and methods for preparing thereof
ME02121B (me) 2006-01-17 2014-06-30 Abbvie Ireland Unlimited Co Kombinovana terapija sa parp inhibitorima
EP2004175A4 (en) 2006-03-16 2010-12-15 Bionumerik Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND FORMULATIONS FOR INCREASING THE EFFECT OF CANCER AND METHOD FOR THEIR USE
EP2463365B1 (en) * 2006-11-30 2013-09-18 ARKRAY, Inc. Probes for detection of UGT1A1 gene, reagent for detection of UGT1A1 gene comprising the same, and uses thereof
SG178789A1 (en) 2007-02-16 2012-03-29 Merrimack Pharmaceuticals Inc Antibodies against erbb3 and uses thereof
US20120003160A1 (en) 2007-06-29 2012-01-05 Amag Pharmaceuticals, Inc. Macrophage-Enhanced MRI (MEMRI) in a Single Imaging Session
ES2550759T3 (es) 2007-08-17 2015-11-12 Celator Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacológicas de platino mejoradas
JP2010540498A (ja) * 2007-09-28 2010-12-24 ウニヴェルズィテーツシュピタール バーゼル 癌の治療のための免疫リポソーム
KR20100102607A (ko) 2007-11-12 2010-09-24 바이파 사이언스 인코포레이티드 Ｐａｒｐ 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 자궁암 및 난소암을 치료하는 방법
CA2708157A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors
TWI444384B (zh) * 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
CA2718918A1 (en) 2008-03-25 2009-11-26 Schering Corporation Methods for treating or preventing colorectal cancer
US8067432B2 (en) 2008-03-31 2011-11-29 University Of Kentucky Research Foundation Liposomal, ring-opened camptothecins with prolonged, site-specific delivery of active drug to solid tumors
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
US9463193B2 (en) 2008-09-26 2016-10-11 Institut De Cancerologie De L'ouest Individual 5-fluorouracile dose optimization in folfiri treatment
CN102282168A (zh) 2008-11-18 2011-12-14 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
US20120128667A1 (en) 2009-05-01 2012-05-24 Oncozyme Pharma Inc. Pentamidine combinations for treating cancer
PT2508170E (pt) 2009-12-03 2015-10-16 Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd Lipossoma de irinotecano ou o seu cloridrato e seu método de preparação
BR112012030909A2 (pt) 2010-06-04 2020-08-18 Abraxis Bioscience, Llc métodos de tratamento de câncer pancreático
CA2805774A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Charles Bradley Methods of treating breast cancer using 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents
MX349662B (es) 2010-07-22 2017-08-08 Univ California Anticuerpos de antigenos antitumorales y metodos de uso.
WO2012031293A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the treatment of cancer
CA2820245A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration for preventing cardiotoxicity in treatment with erbb2-targeted immunoliposomes comprising anthracycline chemotherapeutic agents
KR20140092226A (ko) 2010-12-14 2014-07-23 테크니칼 유니버시티 오브 덴마크 나노입자 조성물에서 방사성 핵종의 포집
EP2675918B1 (en) 2011-02-15 2017-11-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivering nucleic acid to a cell
CN105884900A (zh) 2011-04-19 2016-08-24 梅里麦克制药股份有限公司 单特异性和双特异性抗igf-1r和抗erbb3抗体
JO3283B1 (ar) * 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
AU2013201584A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-26 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising an anti-ErbB3 antibody
AU2013249307B2 (en) 2012-04-17 2017-11-09 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-invasive imaging
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
WO2014113167A1 (en) 2012-12-14 2014-07-24 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Non-invasive imaging methods for patient selection for treatment with nanoparticulate therapeutic agents
RU2668125C2 (ru) 2013-03-27 2018-09-26 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат
EP3038600B1 (en) 2013-08-27 2020-06-03 Northeastern University Nanoparticle drug delivery system and method of treating cancer and neurotrauma
WO2015061592A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomes for non-invasive imaging and drug delivery
JP7113619B2 (ja) 2014-12-09 2022-08-05 イプセン バイオファーム リミティド リポソーマルイリノテカンによる乳がんの治療
WO2016168451A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions for improving the pharmacokinetics and therapeutic index of cancer treatment
EP3337467B1 (en) 2015-08-20 2020-12-09 Ipsen Biopharm Ltd. Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment
MX385425B (es) 2015-08-21 2025-03-18 Ipsen Biopharm Ltd Irinotecán liposomal y oxaliplatino, 5-fluoroacilo y leucovorina para usarse en el tratamiento de cáncer pancreático metastásico.
MX382522B (es) 2015-10-16 2025-03-13 Ipsen Biopharm Ltd Composiciones farmaceuticas estabilizantes de camptotecina.
US20170202840A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatic cancer with liposomal irinotecan
WO2017172678A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer using combination therapies comprising an oligoclonal anti-egfr antibody preparation and lipsomal irinotecan
US20170333421A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Ipsen Biopharm Ltd. Population Pharmacokinetics of Liposomal Irinotecan
BR112018072988A2 (pt) 2016-05-18 2019-04-09 Ipsen Biopharm Ltd. irinotecano lipossômico para uso no tratamento de câncer de pulmão de pequenas célula
EP3535026A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 Ipsen Biopharm Limited Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin)

Also Published As

Publication number Publication date
RS67811B1 (sr) 2026-03-31
FI3919048T3 (fi) 2026-03-13
JP2015523355A (ja) 2015-08-13
TW201412345A (zh) 2014-04-01
PT3266456T (pt) 2021-07-28
US9452162B2 (en) 2016-09-27
KR101776808B1 (ko) 2017-09-11
ZA201408804B (en) 2017-06-28
HK1209627A1 (en) 2016-04-08
RU2018126616A (ru) 2019-03-12
KR20150021565A (ko) 2015-03-02
KR20170104638A (ko) 2017-09-15
RU2015100529A (ru) 2016-08-10
TWI630924B (zh) 2018-08-01
ES2632915T3 (es) 2017-09-18
US20170065578A1 (en) 2017-03-09
EP3266456B1 (en) 2021-05-05
AU2013202947A1 (en) 2014-01-16
US20160228428A1 (en) 2016-08-11
CN104717961A (zh) 2015-06-17
AU2013274287A1 (en) 2015-01-29
CA2875824A1 (en) 2013-12-19
PT2861210T (pt) 2017-07-26
PL2861210T3 (pl) 2017-12-29
PL3266456T3 (pl) 2021-11-29
CA2875824C (en) 2021-05-18
US20240226090A1 (en) 2024-07-11
HK1248608A1 (en) 2018-10-19
US20170368056A1 (en) 2017-12-28
BR112014031088A8 (pt) 2021-06-22
EP3919048B1 (en) 2026-01-28
JP6310911B2 (ja) 2018-04-11
MX2014015391A (es) 2015-06-17
EP2861210A1 (en) 2015-04-22
EP3919048A1 (en) 2021-12-08
TW201831168A (zh) 2018-09-01
JP6857210B2 (ja) 2021-04-14
EP3266456A1 (en) 2018-01-10
MX376937B (es) 2025-03-07
US9339497B2 (en) 2016-05-17
US9492442B2 (en) 2016-11-15
DK2861210T3 (en) 2017-07-24
RU2663450C2 (ru) 2018-08-06
BR112014031088A2 (pt) 2017-06-27
AU2013274287B2 (en) 2017-12-21
TWI729492B (zh) 2021-06-01
ES2880089T3 (es) 2021-11-23
JP2019116517A (ja) 2019-07-18
SI3266456T1 (sl) 2022-03-31
SI2861210T1 (sl) 2017-10-30
US10980795B2 (en) 2021-04-20
LT3919048T (lt) 2026-03-25
IN2014DN11099A (ko) 2015-09-25
EP2861210B1 (en) 2017-05-03
WO2013188586A1 (en) 2013-12-19
JP2017149783A (ja) 2017-08-31
DK3266456T3 (da) 2021-07-05
DK3919048T3 (da) 2026-02-09
IL235937B (en) 2022-08-01
AU2018201942B2 (en) 2019-12-05
NZ702469A (en) 2017-08-25
AU2013202947B2 (en) 2016-06-02
HRP20260159T1 (hr) 2026-03-27
IL235937A0 (en) 2015-01-29
US20160074382A1 (en) 2016-03-17
CN110051631A (zh) 2019-07-26
US9364473B2 (en) 2016-06-14
TW202027727A (zh) 2020-08-01
AU2018201942A1 (en) 2018-04-12
IL304631A (en) 2023-09-01
IL294886A (en) 2022-09-01
US20220096458A1 (en) 2022-03-31
KR101997206B1 (ko) 2019-07-08
US20150328156A1 (en) 2015-11-19
US20150182521A1 (en) 2015-07-02
US20190117643A1 (en) 2019-04-25
US20150374682A1 (en) 2015-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240226090A1 (en) Methods For Treating Pancreatic Cancer Using Combination Therapies Comprising Liposomal Irinotecan
HK40064914A (en) Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
RU2808427C2 (ru) Способы лечения рака поджелудочной железы с применением комбинированной терапии, включающей липосомальный иринотекан
HK1248608B (en) Combinations of liposomal irinotecan, 5-fu and leucovorin for the treatment of pancreatic cancer
HK1209627B (en) Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20190701

Application number text: 1020177024678

Filing date: 20170901

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid