RS67811B1 - Postupci za lečenje raka pankreasa korišćenjem kombinovanih terapija koje sadrže lipozomalni irinotekan - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] UNAKRSNA REFERENCA SA POVEZANIM PRIJAVAMA

[0005] Ova prijava zahteva pravo prioriteta U.S. privremene prijave patenta br. 61/659,211 (podneta 13. juna 2012) i U.S. privremene prijave patenta br.61/784,382 (podnete 14. marta 2013).

[0007] OBLAST PRONALASKA

[0009] Uprkos poboljšanjima u lečenju raka, i dalje postoji kritična potreba za daljim poboljšanjem terapija kako bi se produžio život pacijenata uz očuvanje kvaliteta života, posebno u slučaju uznapredovalih karcinoma kao što je rak pankreasa koji često jesu, ili postaju, otporni na trenutne terapijske modalitete.

[0011] Učestalost raka pankreasa značajno se povećala tokom poslednjih nekoliko decenija. Sada je četvrti vodeći uzrok smrti od raka u Sjedinjenim Državama. Visoka stopa smrtnosti od raka pankreasa posledica je nedostatka efikasnih terapija i potpunog odsustva pouzdano trajnih terapija. Zbog lokacije pankreasa, rak pankreasa se obično ne dijagnostikuje dok tumor ne postane dovoljno veliki da izazove sistemske simptome. Ovo, zajedno sa odsustvom dobrih alata za skrining i ograničenim razumevanjem faktora rizika, dovodi do toga da pacijenti obično imaju uznapredovalu bolest, često uznapredovalu metastatsku bolest, u vreme dijagnoze. Metastatski rak pankreasa ima lošu prognozu i gotovo uvek je fatalan, sa ukupnom stopom preživljavanja manjom od 4% na 5 godina.

[0013] Pokazano je da hemoterapija sa jednim ili više lekova, uključujući 5-fluorouracil (5-FU) i gemcitabin, produžava preživljavanje kod raka pankreasa. Kombinovane terapije, uključujući folinsku kiselinu (leukovorin ili levoleukovorin), 5-fluorouracil i irinotekan (FOLFIRI), folinsku kiselinu, 5-fluorouracil, irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX) ili, ređe, kombinaciju folinske kiseline, 5-fluorouracila i oksaliplatina (FOLFOX), takođe se koriste za lečenje nekih vrsta raka pankreasa. Irinotekan je 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] karboniloksikampotecin, IUPAC naziv (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroksi-3,14-diokso-1H-pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-9-il-[1,4’bipiperidin]-1’-karboksilat. Irinotekan je član klase lekova inhibitora topoizomeraze I i polusintetički je i vodorastvorljiv analog prirodnog alkaloida, kamptotecina. Takođe poznat kao CPT-11, irinotekan se trenutno prodaje formulisan kao vodeni rastvor kao Camptosar® (injekcija irinotekan hidrohlorida). Inhibitori topoizomeraze I, kao što je irinotekan, deluju na zaustavljanje nekontrolisanog rasta ćelija inhibiranjem odmotavanja DNK i time sprečavanjem replikacije DNK.

[0015] Farmakologija irinotekana je složena, sa opsežnim metaboličkim konverzijama koje su uključene u aktivaciju, inaktivaciju i eliminaciju leka. Irinotekan je prolek koji se nespecifičnim karboksilesterazama pretvara u 100-1000 puta aktivniji metabolit, SN-38. SN-38 ne prepoznaje P-glikoprotein, transporter lekova koji igra važnu ulogu u stečenoj rezistenciji na lekove tako što pumpa određene lekove iz ćelija, tako da je irinotekan verovatno aktivan u tumorima otpornim na druge standardne hemoterapije. U telu, SN-38 se eliminiše putem glukuronidacije, za koju je opisana velika farmakogenetska varijabilnost, i bilijarnog izlučivanja. Ova svojstva leka doprinose izraženim heterogenostima u efikasnosti i toksičnosti koje se klinički primećuju kod irinotekana. Injekcija irinotekan hidrohlorida je odobrena u Sjedinjenim Državama za lečenje metastatskog raka debelog creva ili bubrega, a takođe se koristi za lečenje kolorektalnog, želudačnog raka, raka pluća, grlića materice i jajnika.

[0017] Postoji malo odobrenih opcija lečenja za uznapredovale ili metastatske karcinome pankreasa, posebno za one egzokrinog porekla. Gemcitabin kao monoterapija je trenutni standard nege u lečenju prve linije uznapredovalog i metastatskog adenokarcinoma pankreasa. U kliničkim ispitivanjima, gemcitabin kao monoterapija je konstantno pokazivao medijansko produženje preživljavanja od 5 do 6 meseci i stopu preživljavanja od 1 godine od oko 20%. Gemcitabin kao monoterapija je, takođe, odobren kao terapija druge linije za pacijente koji su prethodno lečeni 5-fluorouracilom, ali više ne reaguju na njega, sa medijanskim ukupnim produženjem preživljavanja od 3,9 meseci.

[0019] [0007] Na osnovu onoga što je poznato o biologiji raka pankreasa, procenjeni su različiti ciljani agensi, ali je samo erlotinib, inhibitor protein tirozin kinaze usmeren na EGFR, odobren za upotrebu prve linije kod uznapredovalog raka pankreasa, a odobrenje je samo za upotrebu u kombinaciji sa gemcitabinom. Istovremena primena erlotiniba sa gemcitabinom rezultirala je statistički značajnom koristi u preživljavanju i poboljšanjima u srednjem preživljavanju (6,4 meseca naspram 5,9 meseci) i jednogodišnjoj stopi preživljavanja (24% naspram 17%) u poređenju sa samim gemcitabinom. Klinička ispitivanja koja su procenjivala druge ciljane agense, uključujući studije koje testiraju antitela bevacizumab i cetuksimab, bila su razočaravajuće negativna. Stoga postoji hitna potreba za poboljšanjima i efikasnim alternativama trenutnim terapijama za rak pankreasa. Opisani pronalazak se bavi ovom potrebom i obezbeđuje druge prednosti.

[0021] NCT01494506, decembar 2011, opisuje studiju lipozomalnog irinotekana, MM-398, kod pacijenata sa metastatskim egzokrinim rakom pankreasa, u dozi od 120 mg/m<2>IV jednom svake 3 nedelje.

[0023] Tsai CS et al. (J Gastrointest Oncol 2011; 2: 185‑194) opisuje upotrebu MM-398 u dozi od 120 mg/m<2>jednom svake 3 nedelje tokom 90 minuta, sa ili bez 5-FU/leukovorina, u dva ispitivanja faze I koja su uključivala pacijente sa pankreasom refraktornim na gemcitabin.

[0025] Brixi-Benmansour H et al. (Digestive and Liver Disease 2011; 43: 912‑916) opisuje istraživanje sposobnosti FOLFIRI režima za lečenje progresivnih neoperabilnih metastatskih dobro diferenciranih endokrinih karcinoma pankreasa kao hemoterapije prve linije.

[0027] WO 2012/146610 A1 (citirano od strane Ispitnog odeljenja prema članu 54(3) EPC) opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-FU) i irinotekan (FOLFIRI) koristan u lečenju kolorektalnog karcinoma (CRC).

[0029] Drummond D C et al. (Cancer Research 2006; 66: 3271‑3277) opisuje razvoj visoko aktivnog nanolipozomskog irinotekana korišćenjem nove strategije intralipozomske stabilizacije.

[0031] KRATAK OPIS PRONALASKA

[0033] [0013] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima i odnosi se na lipozomsku injekciju soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu u postupku lečenja raka pankreasa kod ljudskog pacijenta, postupak koji obuhvata davanje: lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana intravenski u dozi od: 80 mg/m<2>svake 2 nedelje pacijentima koji nisu homozigotni za alel UGT1A1*28 ili; 60 mg/m<2>svake 2 nedelje pacijentima koji su homozigotni za alel UGT1A1*28, i pri čemu se doza lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana može povećati na 80 mg/m<2>ako pacijent ne doživi nikakvu toksičnost povezanu sa lekom nakon prvog davanja lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana u dozi od 60 mg/m<2>; 5-fluorouracil (5-FU) intravenski u dozi od 2400 mg/m<2>tokom 46 sati; i leukovorin intravenski u dozi od 200 mg/m<2>tokom 30 minuta, svake 2 nedelje; pri čemu se lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana daje pre 5-FU i leukovorina, i pri čemu se leukovorin daje pre 5-FU; i pri čemu je pacijent prethodno lečen deksametazonom i 5-HT3 antagonistom.

[0035] Takođe su obezbeđene kompozicije prilagođene za upotrebu u pronalasku.

[0037] U jednoj realizaciji, doza lipozomalnog irinotekana koja se daje pacijentu homozigotnom za alel UGT1A1*28 povećava se nakon jednog ciklusa na 80 mg/m<2>. Lipozomalni irinotekan se daje pre leukovorina, a leukovorin se daje pre 5-FU.

[0039] U drugoj realizaciji, lipozomalni irinotekan se daje intravenski tokom 90 minuta.

[0041] 5-FU se daje intravenski tokom 46 sati.

[0043] Leukovorin se daje intravenski tokom 30 minuta.

[0045] Pre svake primene lipozomalnog irinotekana, pacijentu se daje premedikacija deksametazonom i 5-HT3 antagonistom.

[0047] U drugoj realizaciji, rak pankreasa je egzokrini rak pankreasa izabran iz grupe koja se sastoji od acinarnog ćelijskog karcinoma, adenokarcinoma, adenoskvamoznog karcinoma, krupnoćelijskog tumora, intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme (IPMN), mucinoznog cistadenokarcinoma, pankreatoblastoma, seroznog cistadenokarcinoma i solidnih i pseudopapilarnih tumora.

[0049] [0021] U jednoj realizaciji, lečenje pacijenta rezultira pozitivnim ishodom, pri čemu je pozitivan ishod patološki kompletan odgovor (pCR), kompletan odgovor (CR), delimičan odgovor (PR) ili stabilna bolest (SD). U drugoj realizaciji, kombinovana terapija sa lipozomalnim irinotekanom, 5-FU i leukovorinom rezultira terapeutskom sinergijom. Lipozomalni irinotekan je formulisan kao lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana (MM-398). Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana može se takođe nazvati lipozomskom injekcijom irinotekan HCl jer je irinotekan HCl aktivni farmaceutski sastojak koji se koristi za unošenje irinotekana u lipozome koji sadrže trietilamonijum saharoze oktasulfat za pripremu MM-398 lipozoma. Ova nomenklatura se može koristiti čak i ako hidrohloridni jon irinotekan HCl reaguje sa trietilamonijum jonom trietilamonijum saharoze oktasulfata dajući trietilamonijum hlorid (trietilamin hidrohlorid), ostavljajući so saharoze oktasulfata irinotekana kao zarobljeno farmaceutsko sredstvo unutar MM-398 lipozoma. U drugom aspektu, obezbeđeni su kompleti za lečenje raka pankreasa kod pacijenta, pri čemu komplet sadrži dozu lipozomalnog irinotekana kako je definisano u patentnom zahtevu 1, i uputstvo za upotrebu lipozomalnog irinotekana kako je definisano u patentnom zahtevu 1.

[0051] U drugom aspektu, obezbeđeni su kompleti za lečenje raka pankreasa kod pacijenta, pri čemu komplet sadrži dozu svakog lipozomalnog irinotekana kako je definisano u zahtevu 1, 5-fluorouracila (5-FU) i leukovorina, i uputstva za upotrebu lipozomalnog irinotekana kako je definisano u patentnom zahtevu 1, 5-FU i leukovorina kako je ovde opisano.

[0053] U jednoj realizaciji, komplet obuhvata lečenje egzokrinog raka pankreasa izabranog iz grupe koja se sastoji od acinarno ćelijskog karcinoma, adenokarcinoma, adenoskvamoznog karcinoma, krupnoćelijskog tumora, intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme (IPMN), mucinoznog cistadenokarcinoma, pankreatoblastoma, seroznog cistadenokarcinoma i solidnih i pseudopapilarnih tumora.

[0055] Lipozomalni irinotekan je lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana (MM-398).

[0057] U jednoj realizaciji, nakon ciklusa 1, doza lipozomalnog irinotekana koja se daje pacijentu homozigotnog za alel UGT1A1*28 povećava se na 80 mg/m<2>. U drugoj realizaciji, lipozomalni irinotekan se daje intravenski tokom 90 minuta.

[0058] 5-FU se daje intravenski tokom 46 sati.

[0060] Leukovorin se daje intravenski tokom 30 minuta.

[0062] Pre svake primene lipozomalnog irinotekana, pacijentu se daje premedikacija deksametazonom i 5-HT3 antagonistom.

[0064] [0028] U drugoj realizaciji, rak pankreasa je egzokrini rak pankreasa izabran iz grupe koja se sastoji od acinarnog ćelijskog karcinoma, adenokarcinoma, adenoskvamoznog karcinoma, krupnoćelijskog tumora, intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme (IPMN), mucinoznog cistadenokarcinoma, pankreatoblastoma, seroznog cistadenokarcinoma i solidnih i pseudopapilarnih tumora.

[0066] Lipozomska formulacija irinotekana je lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana.

[0068] U drugom aspektu, lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana je obezbeđena za upotrebu u postupku poboljšanja ishoda hemoterapije povećanjem vaskularizacije tumora, pri čemu postupak obuhvata davanje pacijentu koji ima tumor količine lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana efikasne za povećanje vaskularizacije tumora i istovremeno davanje pacijentu efikasne količine hemoterapijskog sredstva koje nije irinotekan.

[0070] U drugom aspektu, obezbeđena je lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za istovremenu primenu kod pacijenta koji ima tumor 1) količine lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana efikasne za povećanje vaskularnosti tumora i 2) efikasne količine hemoterapijskog sredstva koje nije irinotekan.

[0072] KRATAK OPIS SLIKA

[0074]

[0076] Slika 1 je grafikon koji prikazuje antitumorsku aktivnost MM-398 u ortotopskom modelu tumora pankreasa koji eksprimuje luciferazu (L3.6pl).

[0077] Slika 2 je grafikon koji prikazuje akumulaciju SN-38 u tumorima nakon tretmana slobodnim irinotekanom ili lipozomalnim irinotekanom (MM-398).

[0078] Slika 3 je grafikon koji prikazuje efekat MM-398 na bojenje karbonskom anhidrazom IX u modelu ksenografta HT29.

[0079] Slika 4 prikazuje efekat MM-398 na perfuziju malih molekula bojenjem po Hoechstu.

[0080] Slika 5 sumira farmakokinetiku MM-398 u q3w (irinotekan, lipozom slobodni lek).

[0081] Slika 6 sumira farmakokinetiku MM-398 u q3w.

[0082] Slika 7 je shematski prikaz dizajna studije faze 3.

[0084] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0086] I. Definicije

[0088] Kako se ovde koristi, izraz „subjekt“ ili „pacijent“ je ljudski pacijent oboleo od raka.

[0089] Kako se ovde koristi, „efikasan tretman“ odnosi se na tretman koji proizvodi koristan efekat, npr. ublažavanje najmanje jednog simptoma bolesti ili poremećaja. Korisni efekat može biti u obliku poboljšanja u odnosu na početnu vrednost, tj. poboljšanja u odnosu na merenje ili posmatranje izvršeno pre početka terapije prema postupku. Korisni efekat može, takođe, biti u obliku zaustavljanja, usporavanja, retardacije ili stabilizacije štetne progresije markera raka. Efikasan tretman može se odnositi na ublažavanje najmanje jednog simptoma raka. Takav efikasan tretman može, npr. smanjiti bol pacijenta, smanjiti veličinu i/ili broj lezija, može smanjiti ili sprečiti metastaze tumora raka i/ili može usporiti rast tumora raka.

[0091] Izraz „efikasna količina“ odnosi se na količinu sredstva koja obezbeđuje željeni biološki, terapeutski i/ili profilaktički rezultat. Taj rezultat može biti smanjenje, poboljšanje, palijacija, smanjenje, odlaganje i/ili ublažavanje jednog ili više znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. U vezi sa karcinomima, efikasna količina obuhvata količinu dovoljnu da izazove smanjenje tumora i/ili da smanji brzinu rasta tumora (kao što je suzbijanje rasta tumora) ili da spreči ili odloži drugu neželjenu proliferaciju ćelija. U nekim realizacijama, efikasna količina je količina dovoljna da odloži razvoj tumora. U nekim realizacijama, efikasna količina je količina dovoljna da spreči ili odloži ponovnu pojavu tumora. Efikasna količina se može primeniti u jednoj ili više primena. Efikasna količina leka ili kompozicije može: (i) smanjiti broj ćelija raka; (ii) smanjiti veličinu tumora; (iii) inhibirati, usporiti, donekle usporiti i može zaustaviti infiltraciju ćelija raka u periferne organe; (iv) inhibirati (tj. usporiti donekle i može zaustaviti) metastaze tumora; (v) inhibirati rast tumora; (vi) sprečiti ili odložiti pojavu i/ili ponovnu pojavu tumora; i/ili (vii) ublažiti donekle jedan ili više simptoma povezanih sa rakom.

[0093] Izrazi „kombinovana terapija“, „istovremeno davanje“, „koadministriranje“ ili „istovremena primena“ (ili manje varijacije ovih izraza) uključuju istovremenu primenu najmanje dva terapeutska sredstva pacijentu ili njihovu sekvencijalnu primenu u vremenskom periodu tokom kojeg je prvo primenjeno terapeutsko sredstvo još uvek prisutno kod pacijenta kada se daje drugo primenjeno terapeutsko sredstvo.

[0095] Izraz „monoterapija“ odnosi se na primenu jednog leka za lečenje bolesti ili poremećaja u odsustvu istovremene primene bilo kog drugog terapijskog sredstva koje se daje za lečenje iste bolesti ili poremećaja.

[0096] „Doziranje“ se odnosi na parametre za davanje leka u definisanim količinama po jedinici vremena (npr. po satu, dnevno, nedeljno, mesečno itd.) pacijentu. Takvi parametri uključuju, npr. veličinu svake doze. Takvi parametri, takođe, uključuju konfiguraciju svake doze, koja se može primeniti kao jedna ili više jedinica, npr. uzeto u jednoj dozi, npr. oralno (npr. kao jedna, dve, tri ili više pilula, kapsula itd.) ili injekcijama (npr. kao bolus). Veličine doza mogu se, takođe, odnositi na doze koje se primenjuju kontinuirano (npr. kao intravenska infuzija tokom perioda od nekoliko minuta ili sati). Takvi parametri dalje uključuju učestalost primene odvojenih doza, koja se može menjati tokom vremena.

[0098] „Doza“ se odnosi na količinu leka datu u jednoj primeni.

[0100] Kako se ovde koristi, „rak“ se odnosi na stanje koje karakteriše abnormalni, neregulisani, maligni rast ćelija. U jednoj realizaciji, rak je egzokrini rak pankreasa. U drugoj realizaciji, egzokrini rak pankreasa je izabran iz grupe koja se sastoji od acinarnog ćelijskog karcinoma, adenokarcinoma, adenoskvamoznog karcinoma, krupnoćelijskog tumora, intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme (IPMN), mucinoznog cistadenokarcinoma, pankreatoblastoma, seroznog cistadenokarcinoma i solidnih i pseudopapilarnih tumora.

[0102] Izrazi „rezistentni“ i „refraktorni“ odnose se na tumorske ćelije koje prežive tretman terapijskim sredstvom. Takve ćelije su možda u početku reagovale na terapijsko sredstvo, ali su potom pokazale smanjenje osetljivosti tokom lečenja, ili nisu pokazale adekvatan odgovor na terapijsko sredstvo tako što su ćelije nastavile da se razmnožavaju tokom lečenja sredstvom.

[0103] II. Lipozomske injekcije saharozasulfata irinotekana (MM 398; PEP02)

[0105] Kao što je ovde navedeno, irinotekan se daje u stabilnoj lipozomalnoj formulaciji kao lipozomska injekcija soli saharoze sulfata irinotekana (drugačije nazvana „lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana“ ili „lipozomska injekcija saharozasulfata irinotekana“), formulacija koja se ovde naziva „MM-398“ (takođe poznata kao PEP02, videti US 8,147,867). MM-398 se može obezbediti kao sterilna, parenteralna tečnost za intravensku injekciju. Potrebna količina MM-398 može se razblažiti, npr. u 500 ml 5% dekstroze za injekciju USP i davati infuzijom tokom perioda od 90 minuta.

[0107] [0043] Lipozom MM-398 je unilamelaran lipidni dvoslojni vezikul prečnika približno 80-140 nm koji obuhvata vodeni prostor koji sadrži irinotekan kompleksiran u želatinskom ili istaloženom stanju kao so sa saharoznim oktasulfatom. Lipidna membrana lipozoma je sastavljena od fosfatidilholina, holesterola i fosfatidil-etanolamina derivatizovanog polietilenglikolom u količini od približno jednog molekula polietilenglikola (PEG) za 200 molekula fosfolipida.

[0109] Ova stabilna lipozomalna formulacija irinotekana ima nekoliko atributa koji mogu obezbediti poboljšani terapeutski indeks. Kontrolisano i produženo oslobađanje poboljšava aktivnost ovog leka zavisnog od rasporeda dejstva povećavanjem trajanja izlaganja tumorskog tkiva leku, atribut koji mu omogućava da bude prisutan u većem procentu ćelija tokom S-faze ćelijskog ciklusa, kada je potrebno odmotavanje DNK kao preliminarni korak u procesu replikacije DNK. Duga cirkulišuća farmakokinetika i visoko intravaskularno zadržavanje leka u lipozomima mogu promovisati efekat poboljšane propustljivosti i zadržavanja (EPR). EPR omogućava deponovanje lipozoma na mestima, kao što su maligni tumori, gde je normalan integritet vaskulature (posebno kapilara) ugrožen, što rezultira curenjem čestica kao što su lipozomi iz kapilarnog lumena. EPR tako može promovisati isporuku leka lipozoma na specifično mesto u solidne tumore. EPR MM-398 može rezultirati naknadnim depo efektom, gde se lipozomi akumuliraju u makrofagima povezanim sa tumorom (TAM), koji metabolišu irinotekan, pretvarajući ga lokalno u znatno citotoksičniji SN-38. Veruje se da ova lokalna bioaktivacija dovodi do smanjene izloženosti leku na potencijalnim mestima toksičnosti i povećane izloženosti ćelijama raka unutar tumora.

[0111] Farmakogenetika glukuronidacije irinotekana

[0113] Enzim koji proizvodi gen UGT1 A1, UDP-glukuronoziltransferaza 1, odgovoran je za metabolizam bilirubina, a takođe posreduje u glukuronidaciji SN-38, što je početni korak u pretežnom metaboličkom putu klirensa ovog aktivnog metabolita irinotekana. Pored svoje antitumorske aktivnosti, SN-38 je takođe odgovoran za tešku toksičnost koja se ponekad povezuje sa terapijom irinotekanom. Stoga je glukuronidacija SN-38 u neaktivni oblik, SN-38 glukuronid, važan korak u modulaciji toksičnosti irinotekana.

[0115] [0046] Opisani su mutacioni polimorfizmi u promoteru gena UGT1A1 u kojima postoji varijabilan broj ponavljanja timin-adenina (ta). Utvrđeno je da su promotori koji sadrže sedam ponavljanja timin-adenina (ta) (nalaze se u alelu UGT1A1*28) manje aktivni od šest ponavljanja divljeg tipa, što rezultira smanjenom ekspresijom UDP-glukuronoziltransferaze 1. Pacijenti koji nose dva deficitarna alela UGT1A1 pokazuju smanjenu glukuronidaciju SN-38. Neki izveštaji o slučajevima sugerišu da osobe koje su homozigotne za alele UGTI A 1*28 (koji se nazivaju onima koji imaju genotip UGT1A1 7/7, jer su oba alela UGT1A1*28 aleli koji sadrže 7 ta ponavljanja, za razliku od divljeg tipa genotipa UGT1A 16/6 kod kog oba alela sadrže 6 ta ponavljanja) i koje imaju fluktuirajuće povišenje serumskog bilirubina (npr. pacijenti sa Gilbertovim sindromom), mogu biti izložene većem riziku od toksičnosti nakon primanja standardnih doza irinotekana. Ovo ukazuje na vezu između homozigotnosti alela UGT1A1 *28, nivoa bilirubina i toksičnosti irinotekana.

[0117] Metabolička transformacija MM-398 u SN-38 (npr. u plazmi) uključuje dva kritična koraka: (1) oslobađanje irinotekana iz lipozoma i (2) konverziju slobodnog irinotekana u SN-38. Iako se ne namerava ograničavanje teorijom, veruje se da kada irinotekan napusti lipozome, kataboliše se istim metaboličkim putevima kao i konvencionalni (slobodni) irinotekan. Stoga se genetski polimorfizmi kod ljudi koji predviđaju toksičnost i efikasnost irinotekana i oni MM-398 mogu smatrati sličnima. Ipak, zbog manje distribucije u tkivima, nižeg klirensa, veće sistemske izloženosti i dužeg poluživota eliminacije SN-38 formulacije MM-398 u poređenju sa slobodnim irinotekanom, deficijentni genetski polimorfizmi mogu pokazati veću povezanost sa teškim neželjenim događajima i/ili efikasnošću.

[0119] Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1

[0121] Pokazalo se da osobe koje su homozigotne za alel UGTIA 1*28 (genotip UGT1A1 7/7) imaju povećan rizik od neutropenije nakon početka lečenja irinotekanom. Prema informacijama o propisivanju irinotekana (Camptosar®), u studiji sa 66 pacijenata koji su primali irinotekan kao jedini lek (350 mg/m<2>jednom u 3 nedelje), incidenca neutropenije 4. stepena kod pacijenata homozigotnih za alel UGT1A1*28 bila je čak 50%, a kod pacijenata heterozigotnih za ovaj alel (genotip UGT1A1 6/7) incidenca je bila 12,5%. Važno je napomenuti da nije primećena neutropenija 4. stepena kod pacijenata homozigotnih za alel divljeg tipa (genotip UGT1A1 6/6). U drugim studijama opisana je manja prevalencija neutropenije koja ugrožava život. Iz tog razloga, pacijenti koji su uključeni u studiju faze 3 opisanu u ovde navedenim primerima i koji su homozigotni za alel UGT1A1*28 (genotip UGT1A1 7/7) imaće tretman MM-398 koji će biti započet u nižoj dozi nego pacijenti sa jednim (npr. UGT1A1 6/7) ili dva (UGT1A1 6/6) alela divljeg tipa.

[0123] Dodatni genotipski modifikatori metabolizma irinotekana

[0124] Iako je alel UGT1A1*28 relativno čest kod belaca (procenjuje se na 10%), prevalencija varira u drugim etničkim grupama. Štaviše, dodatni UGT1A1 genotipovi se nalaze sa većom prevalencijom, na primer u azijskim populacijama, i oni bi mogli biti važni za metabolizam irinotekana u ovim populacijama. Na primer, alel UGT1A1*6 je češći kod Azijata. Ovaj alel nije povezan sa ponavljanjem, već sa mutacijom Gly71 Arg koja smanjuje aktivnost enzima. U prethodnim i tekućim studijama MM-398, prikupljene su farmakogenetske informacije o pacijentima koji su uključeni. U studiji koja se naziva PEP0203 studija, veza genetskog polimorfizma porodice UGT1A i DPYD (dihidropirimidin dehidrogenaze, enzima povezanog sa katabolizmom 5-FU) sa farmakokinetičkim parametrima MM-398 i toksičnošću nije pružila jasnu korelaciju sa malom veličinom uzorka ispitanika koji su procenjeni. Međutim, primećeno je da su pacijenti sa kombinovanim polimorfizmom UGT1A1*6/*28 imali veće AUC vrednosti SN-38 normalizovane dozom i doživeli DLT.

[0126] III. 5-fluorouracil (5-FU) i leukovorin

[0128] 5-Fluorouracil je antagonist pirimidina koji ometa biosintezu nukleinskih kiselina. Dezoksiribonukleotid leka inhibira timidilat sintetazu, čime inhibira stvaranje timidilne kiseline iz dezoksiuridilne kiseline, čime ometa sintezu DNK. Takođe, ometa sintezu RNK.

[0130] Leukovorin (takođe nazvan folinska kiselina) deluje kao biohemijski kofaktor za reakcije prenosa ugljenika na 1-poziciji u sintezi purina i pirimidina. Leukovorinu nije potreban enzim dihidrofolat reduktaza (DHFR) za konverziju u tetrahidrofolnu kiselinu. Leukovorin inhibira efekte metotreksata i drugih DHFR-antagonista. Leukovorin može pojačati citotoksične efekte fluorovanih pirimidina (npr. fluorouracila i floksuridina). Nakon što se 5-FU aktivira unutar ćelije, prati ga folni kofaktor i inhibira enzim timidilat sintetazu, čime se inhibira sinteza pirimidina. Leukovorin povećava zalihu folata, čime se povećava vezivanje folnog kofaktora i aktivnog 5-FU sa timidilat sintetazom.

[0132] Leukovorin ima dekstro- i levo-izomere, pri čemu je samo ovaj drugi farmakološki koristan. Kao takav, bioaktivni levo-izomer („levoleukovorin“) je, takođe, odobren od strane FDA za lečenje raka. Doza levoleukovorina je obično upola manja od one u racemskoj smeši koja sadrži i dekstro (d) i levo (l) izomere.

[0133] FU i leukovorin će se čuvati i s njima će se rukovati u skladu sa uputstvima za upotrebu specifičnim za tu zemlju.

[0135] IV. Administriranje

[0137] Lipozomalni irinotekan se daje intravenski u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom, kako je definisano u zahtevu 1. Lipozomalni irinotekan se daje pre 5-FU i leukovorina. Leukovorin se daje pre 5-FU. U drugoj realizaciji, lipozomalni irinotekan se daje intravenski tokom 90 minuta. 5-FU se daje intravenski tokom 46 sati. Leukovorin se daje intravenski tokom 30 minuta. Lipozomalni irinotekan je MM-398.

[0139] V. Populacije pacijenata

[0141] U jednoj realizaciji, pacijent lečen korišćenjem kompozicija za upotrebu kao što je ovde opisano pokazuje dokaze o rekurentnom ili perzistentnom raku pankreasa nakon primarne hemoterapije.

[0143] U drugoj realizaciji, pacijent je imao i nije uspeo da primeni najmanje jedan prethodni režim hemoterapije na bazi platine za lečenje primarne ili rekurentne bolesti, npr. režim hemoterapije koji sadrži karboplatin, cisplatin ili drugo organoplatinsko jedinjenje.

[0145] U dodatnoj realizaciji, pacijent je prethodno neuspešno lečen gemcitabinom ili je postao rezistentan na gemcitabin.

[0147] U jednoj realizaciji, rezistentan ili refraktoran tumor je onaj gde je interval bez lečenja nakon završetka terapijskog kursa za pacijenta koji ima tumor kraći od 6 meseci (npr. zbog ponovne pojave raka) ili gde postoji progresija tumora tokom terapije.

[0149] U drugoj realizaciji, rak pankreasa pacijenta koji se podvrgava lečenju je uznapredovali rak pankreasa, što je tumor pankreasa koji pokazuje jedno ili oboje, udaljene metastaze ili peripankreatično širenje tumora.

[0151] Kompozicije za upotrebu kako je ovde opisano su korisne za lečenje svih vrsta raka pankreasa, uključujući i vrste raka pankreasa koje su rezistentne ili otporne na druge tretmane protiv raka.

[0153] VI. Kombinovana terapija

[0154] Lipozomalni irinotekan se istovremeno daje kod pacijenata koji imaju rak pankreasa u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom, kako je definisano u patentnom zahtevu 1. Lipozomalni irinotekan je MM-398.

[0156] Kako se ovde koristi, dodatno ili kombinovano davanje (ko-primena) uključuje istovremenu primenu jedinjenja u istom ili različitom doznom obliku, ili odvojenu primenu jedinjenja (npr. sekvencijalnu primenu/davanje). Na primer, lipozomalni irinotekan se može istovremeno davati sa 5-FU i leukovorinom. Alternativno, lipozomalni irinotekan se može primenjivati u kombinaciji sa 5-FU i leukovorinom, pri čemu su lipozomalni irinotekan, 5-FU i leukovorinom formulisani za odvojenu primenu i daju se istovremeno ili sekvencijalno. Na primer, lipozomalni irinotekan se može prvo primeniti, a zatim (npr. odmah nakon toga) se daje 5-FU i leukovorin. Takva istovremena ili sekvencijalna primena poželjno rezultira time da su lipozomalni irinotekan, 5-FU i leukovorin istovremeno prisutni kod lečenih pacijenata. U pronalasku kako je definisano u patentnom zahtevu 1, lipozomalni irinotekan se daje pre 5-FU i leukovorina, a leukovorin se daje pre 5-FU.

[0158] Lipozomalni irinotekan, 5-FU i leukovorin su formulisani za intravenoznu primenu. U posebnoj realizaciji, doza lipozomalnog irinotekana koja se daje pacijentu homozigotnog za alel UGT1A1*28 povećava se nakon jednog ciklusa na 80 mg/m<2>.

[0160] U jednoj realizaciji, lipozomalni irinotekan se može početno davati u visokoj dozi, a zatim se može smanjivati tokom vremena. U drugoj realizaciji, lipozomalni irinotekan se početno daje u niskoj dozi, a zatim se povećava tokom vremena.

[0162] U drugoj realizaciji, doza 5-FU se menja tokom vremena. Na primer, 5-FU se može početno davati u visokoj dozi, a zatim se može smanjivati tokom vremena. U drugoj realizaciji, 5-FU se početno daje u niskoj dozi, a zatim se povećava tokom vremena.

[0164] U drugoj realizaciji, doza leukovorina se menja tokom vremena. Na primer, leukovorin se može početno davati u visokoj dozi, a zatim se može smanjivati tokom vremena. U drugoj realizaciji, leukovorin se početno daje u niskoj dozi, a zatim se povećava tokom vremena.

[0166] VII. Ishodi

[0167] Ovde je data injekcija lipozoma soli irinotekana saharoze oktasulfata kako je definisano u zahtevu 1 za upotrebu u postupcima lečenja raka pankreasa kod pacijenta, koje obuhvataju davanje pacijentu lipozomskog irinotekana (MM-398) ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom, prema kliničkom režimu doziranja kako je definisano u patentnom zahtevu 1. Poželjno je da kombinovana terapija lipozomalnim irinotekanom sa 5-FU i leukovorinom pokazuje terapeutsku sinergiju.

[0169] [0068] „Terapeutska sinergija“ se odnosi na fenomen gde lečenje pacijenata kombinacijom terapijskih sredstava pokazuje terapeutski superiorniji ishod u odnosu na ishod koji se postiže svakom pojedinačnom komponentom kombinacije koja se koristi u njenoj optimalnoj dozi (T. H. Corbett et al., 1982, Cancer Treatment Reports, 66, 1187). U ovom kontekstu, terapeutski superiorniji ishod je onaj u kome pacijenti ili a) pokazuju manju incidencu neželjenih događaja dok imaju terapeutsku korist koja je jednaka ili veća od one kada se pojedinačne komponente kombinacije primenjuju kao monoterapija u istoj dozi kao u kombinaciji, ili b) ne pokazuju toksičnost koja ograničava dozu dok imaju terapeutsku korist koja je veća od one od lečenja svakom pojedinačnom komponentom kombinacije kada se svaka komponenta daje u istim dozama u kombinaciji(ama) kao što se daje kao pojedinačne komponente. U modelima ksenografta, kombinacija, koja se koristi u svojoj maksimalno tolerisanoj dozi, u kojoj će svaka od komponenti biti prisutna u dozi koja generalno ne prelazi njenu pojedinačnu maksimalno tolerisanu dozu, pokazuje terapeutsku sinergiju kada je smanjenje rasta tumora postignuto primenom kombinacije veće od vrednosti smanjenja rasta tumora najbolje komponente kada se komponenta daje sama. Dakle, u kombinaciji, komponente takvih kombinacija imaju aditivni ili superaditivni efekat na suzbijanje rasta tumora pankreasa, u poređenju sa monoterapijom samo lipozomski inkapsuliranim irinotekanom ili tretmanom hemoterapeutikom(ima) u odsustvu lipozomske irinotekan terapije. Pod „aditivnim“ se podrazumeva rezultat koji je veći po obimu (npr. po stepenu smanjenja mitotskog indeksa tumora ili rasta tumora ili po stepenu smanjenja tumora ili učestalosti i/ili trajanja perioda bez simptoma ili sa smanjenim simptomima) od najboljeg pojedinačnog rezultata postignutog monoterapijom sa svakom pojedinačnom komponentom, dok se „superaditivni“ koristi za označavanje rezultata koji po obimu prevazilazi zbir takvih pojedinačnih rezultata. U jednoj realizaciji, aditivni efekat se meri kao usporavanje ili zaustavljanje rasta tumora pankreasa. Aditivni efekat se, takođe, može meriti kao, npr. smanjenje veličine tumora pankreasa, smanjenje mitotskog indeksa tumora, smanjenje broja metastatskih lezija tokom vremena, povećanje ukupne stope odgovora ili povećanje srednjeg ili ukupnog preživljavanja.

[0171] Jedan neograničavajući primer mere kojom se efikasnost terapijskog tretmana može kvantifikovati jeste izračunavanje log10 ubijenih ćelija, što se određuje prema sledećoj jednačini:

[0172] Log10 ubijenih ćelija = TC (dani)/3,32 x Td

[0174] gde TC predstavlja kašnjenje u rastu ćelija, što je prosečno vreme, u danima, potrebno da tumori tretirane grupe (T) i tumori kontrolne grupe (C) dostignu unapred određenu vrednost (na primer, 1 g ili 10 ml), a Td predstavlja vreme, u danima, potrebno da se zapremina tumora udvostruči kod kontrolnih životinja. Prilikom primene ove mere, proizvod se smatra aktivnim ako je log10 ubijenih ćelija veći ili jednak 0,7, a proizvod se smatra veoma aktivnim ako je log10 ubijenih ćelija veći od 2,8. Koristeći ovu meru, kombinacija, koja se koristi u svojoj maksimalno tolerisanoj dozi, u kojoj je svaki od sastojaka prisutan u dozi generalno manjoj ili jednakoj svojoj maksimalno tolerisanoj dozi, pokazuje terapeutsku sinergiju kada je log10 ubijenih ćelija veći od vrednosti log10 ubijenih ćelija najboljeg sastojka kada se daje sam. U jednom primernom slučaju, log10 ubijenih ćelija kombinacije premašuje vrednost log10 ubijenih ćelija najboljeg sastojka kombinacije za najmanje 0,1 log ubijenih ćelija, najmanje 0,5 log ubijenih ćelija ili najmanje 1,0 log ubijenih ćelija.

[0176] Odgovor na terapiju može uključivati:

[0178] Patološki kompletan odgovor (pCR): odsustvo invazivnog raka dojke i limfnih čvorova nakon primarnog sistemskog tretmana.

[0180] Kompletan odgovor (CR): Nestanak svih ciljnih lezija. Bilo koji patološki limfni čvorovi (bilo ciljni ili neciljni) koji imaju smanjenje kratke ose na <10 mm;

[0182] Delimični odgovor (PR): Smanjenje od najmanje 30% u zbiru dimenzija ciljnih lezija, uzimajući kao referencu zbir prečnika osnovne vrednosti;

[0184] Stabilna bolest (SB): Ni dovoljno smanjenje da bi se kvalifikovalo za delimični odgovor, niti dovoljno povećanje da bi se kvalifikovalo za progresivnu bolest, uzimajući kao referencu najmanji zbir prečnika tokom studije; ili

[0185] U međuvremenu, ne-CR/Ne-PD označava perzistenciju jedne ili više neciljnih lezija i/ili održavanje nivoa tumorskih markera iznad normalnih granica.

[0187] Progresivna bolest (PB) označava povećanje od najmanje 20% u zbira dimenzija ciljnih lezija, uzimajući kao referencu najmanji zbir u studiji (ovo uključuje osnovni zbir ako je to najmanji u studiji). Pored relativnog povećanja od 20%, zbir mora, takođe, pokazati apsolutno povećanje od 5 mm. Pojava jedne ili više novih lezija se, takođe, smatra progresijom.

[0189] U primernim ishodima, pacijenti lečeni prema ovde opisanim postupci mogu iskusiti poboljšanje u najmanje jednom znaku raka pankreasa.

[0191] U jednoj realizaciji, pacijent koji je tako lečen pokazuje pCR, CR, PR ili SD.

[0193] U drugoj realizaciji, pacijent koji se tako leče doživljava smanjenje tumora i/ili smanjenje brzine rasta, tj. suzbijanje rasta tumora. U drugoj realizaciji, neželjena proliferacija ćelija je smanjena ili inhibirana. U još jednoj realizaciji, može se desiti jedno ili više od sledećeg: broj ćelija raka može se smanjiti; veličina tumora može se smanjiti; infiltracija ćelija raka u periferne organe može se inhibirati, zadržati, usporiti ili zaustaviti; metastaze tumora mogu se usporiti ili inhibirati; rast tumora može se inhibirati; ponovna pojava tumora može se sprečiti ili odložiti; jedan ili više simptoma povezanih sa rakom mogu se donekle ublažiti.

[0195] U drugim realizacijama, takvo poboljšanje se meri smanjenjem količine i/ili veličine merljivih tumorskih lezija. Merljive lezije su definisane kao one koje se mogu precizno izmeriti u najmanje jednoj dimenziji (treba zabeležiti najveći prečnik) kao ≥10 mm pomoću CT skeniranja (debljina preseka na CT skeniranju ne veća od 5 mm), merenje kalibrom od 10 mm kliničkim pregledom ili >20 mm rendgenskim snimkom grudnog koša. Veličina neciljnih lezija, npr. patološki limfni čvorovi, takođe se može meriti radi poboljšanja. U jednoj realizaciji, lezije se mogu meriti na rendgenskim snimcima grudnog koša ili CT ili MRI snimcima.

[0197] U drugim realizacijama, citologija ili histologija mogu se koristiti za procenu odgovora na terapiju. Citološka potvrda neoplastičnog porekla bilo kog izliva koji se pojavljuje ili pogoršava tokom lečenja kada je merljivi tumor ispunio kriterijume za odgovor ili stabilnu bolest može se smatrati razlikovanjem između odgovora ili stabilne bolesti (izliv može biti sporedni efekat lečenja) i progresivne bolesti.

[0198] U nekim realizacijama, primena efikasnih količina lipozomalnog irinotekana, 5-FU i leukovorina prema bilo kojoj od ovde datih metoda proizvodi najmanje jedan terapeutski efekat izabran iz grupe koja se sastoji od smanjenja veličine tumora dojke, smanjenja broja metastatskih lezija koje se pojavljuju tokom vremena, potpune remisije, delimične remisije, stabilne bolesti, povećanja ukupne stope odgovora ili patološkog potpunog odgovora. U nekim realizacijama, dati postupci lečenja proizvode uporedivu stopu kliničke koristi (CBR = CR+ PR+ SD ≥ 6 meseci) bolju od one postignute istim kombinacijama lekova protiv raka primenjenih bez istovremene primene MM-398. U drugim realizacijama, poboljšanje stope kliničke koristi je oko 20%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili više u poređenju sa istim kombinacijama lekova protiv raka primenjenih bez istovremene primene MM-398.

[0200] PRIMERI

[0202] Primer 1: Aktivnost MM-398 u ortotopskom modelu tumora pankreasa koji eksprimuje luciferazu (L3.6pl)

[0204] Antitumorska aktivnost MM-398 je procenjena na ortotopskom modelu raka pankreasa (L3.6pl), visoko hipoksičnom prekliničkom modelu tumora. Približno 2,5 x 10<-5>ćelija tumora pankreasa L3.6pl implantirano je direktnom injekcijom u pankreas. Bioluminiscentne slike (BLI) praćene su tokom vremena radi detekcije/kvantifikacije tumorskog opterećenja. MM-398 i slobodni irinotekan su dozirani u dozi od 20 mg/kg/doza nedeljno tokom tri nedelje. Kao što je prikazano na Sl. 1, MM-398 (lipozomalni CPT11) je imao značajnu antitumorsku aktivnost u poređenju sa kontrolom (HBS) i slobodnim CPT11.

[0206] Primer 2: Akumulacija SN-38 u tumorima nakon tretmana slobodnim irinotekanom ili lipozomalnim irinotekanom (MM-398)

[0208] Postavljena je hipoteza da je antitumorska aktivnost primećena u ortotopskom modelu raka pankreasa posledica efekta makrofaga u lokalnom pretvaranju irinotekana u aktivniji SN-38. Da bi se testirala ova hipoteza, ćelije humanog raka debelog creva (HT-29) su supkutano ubrizgane SCID miševima, 40 mg/kg slobodnog irinotekana ili MM-398 je ubrizgano intravenski kada su tumori dostigli veličinu od 1000 mm<3>. Miševi sa tumorom su žrtvovani u različitim vremenskim tačkama, tumori iz obe grupe su ekstrahovani i merene su koncentracije SN-38.

[0209] Kao što je prikazano na Sl.2, došlo je do 20-strukog povećanja AUC<SN-38>tumora za MM-398 u poređenju sa slobodnim irinotekanom. Dugotrajno izlaganje omogućava produženo izlaganje sporo proliferirajućih ćelija raka aktivnom metabolitu dok napreduju kroz ćelijski ciklus. Pored toga, pretpostavljeno je da je ova aktivnost rezultat smanjenja intratumoralne hipoksije i posledičnih efekata na angiogenezu, metastaze i imunosupresivno okruženje u tumorima.

[0211] Primer 3: Efekat MM-398 na bojenje karbonatnom anhidrazom IX u modelu ksenografta HT29

[0213] Da bi se testiralo da li MM-398 smanjuje markere hipoksije, sprovedeni su eksperimenti na modelu ćelija humanog raka debelog creva (HT-29). Konkretno, ćelije HT-29 su supkutano ubrizgane golim miševima, a 13. dana ili PBS kontrola ili 1,25, 2,5, 5, 10 ili 20 mg/kg MM-398 je ubrizgano intravenski. MM-398 je doziran jednom nedeljno tokom 4 nedelje u naznačenim dozama. Tumori iz obe grupe (n = 5) su ekstrahovani 24 sata nakon poslednje doze. Zamrznuti preseci tumora su korišćeni za imunohistohemijsko bojenje karbonatnom anhidrazom IX (CAIX). Kvantifikacija CAIX bojenja je izvršena korišćenjem Definiens® (Definiens AG, Minhen) softvera.

[0215] Kao što je prikazano na Sl.3, MM-398 je smanjio markere hipoksije. Konkretno, grafikoni na Sl. 3 prikazuju procenat ćelija koje su obojene srednjim (srednja trećina) ili visokim (gornja trećina) intenzitetom za CAIX. Prikazani su reprezentativni uzorci iz svake grupe, kao i prosek grupe (srednja vrednost /- standardna devijacija). Tretman MM-398 modifikuje mikrookruženje tumora smanjenjem procenta i srednje i visoko pozitivnih ćelija CAIX na način zavisan od doze. Pošto je hipoksija obeležje rezistentne i agresivne bolesti, očekuje se da smanjenje hipoksije učini tumorske ćelije osetljivijim na hemoterapije.

[0217] Primer 4: MM-398 povećava perfuziju Hoechst bojenja

[0219] [0083] Pored promene hemoseizitivnosti tumorskih ćelija kroz modifikaciju mikrookruženja tumora, smanjenje hipoksije može ukazivati na poboljšanu vaskularizaciju tumora, što može olakšati isporuku terapija malim molekulima. Tretman MM-398 doveo je do povećane gustine mikrovaskulature 6 dana nakon tretmana, mereno bojenjem CD-31 (molekul adhezije ćelija trombocita) u studiji ksenografta HT29. Da bi se dalje procenio efekat MM-398 na vaskularizaciju tumora malim molekulima, sproveden je perfuzioni eksperiment sa Hoechst 33342. Konkretno, primarni tumor pankreasa je uzgajan kod NOD-SCID miševa i data im je jedna doza MM-398 (20 mg/kg). Nakon 24 sata, boja Hoechst 33342 je primenjena 20 minuta pre žrtvovanja životinje. Kao što je prikazano na Sl. 4, povećanje intenziteta bojenja kod tretiranih miševa bilo je statistički značajno, p < 0,001. Ovi podaci ukazuju da MM-398 modifikuje mikrookruženje tumora na način koji bi trebalo da učini tumore podložnijim agensima kao što je 5-FU/LV, smanjenjem hipoksije tumora i povećanjem perfuzije malih molekula.

[0221] Primer 5: Farmakokinetika MM-398 kod ljudi (Faza I)

[0223] Farmakokinetički profil monoterapije MM-398 ispitan je u kliničkoj studiji faze 1 (PEP0201) kod pacijenata sa nivoima doza od 60, 120 ili 180 mg/m<2>i u kliničkom ispitivanju faze II kod pacijenata sa rakom želuca (PEP0206) pri 120 mg/m<2>. U ovim studijama mereni su nivoi ukupnog irinotekana, SN-38 i inkapsuliranog irinotekana u plazmi.

[0225] Maksimalne serumske koncentracije ukupnog irinotekana (C<max>) kretala se od 48-79 µg/ml za 120 mg/m<2>MM-398, što je bilo približno 50 puta veće od 125 mg/m<2>slobodnog irinotekan. Ukupno vreme poluraspada irinotekana (t<1/2>) za MM-398 kretalo se od 21 do 48 sati, što je bilo približno 2-3 puta više od 125 mg/m<2>slobodnog irinotekana. Ukupno, ukupna izloženost irinotekanu tokom jedne nedelje (AUC 0-T) kretala se od 1200-3000 (µg*h/ml) pri dozi od 120 mg/m<2>MM-398, približno 50-100 puta veća od 300 mg/m<2>slobodnog irinotekana. Nasuprot tome, SN38 C<max>nivoi od 120 mg/m<2>MM-398 su se kretali od 9 do 17 ng/ml, što je bilo približno 50% manje od slobodnog irinotekana pri 125 mg/m<2>. Ukupno, izloženost SN38 nakon jedne nedelje (AUC 0-T) kretala se od 474 do 997 ng*/ml i bila je samo 1-2 puta veća od one postignute slobodnim irinotekanom u dozi od 300 mg/m<2>. I za SN38 i za ukupni irinotekan, AUC se povećavao manje nego proporcionalno sa dozom MM-398. Farmakokinetički parametri inkapsuliranog irinotekana su se skoro poklapali sa parametrima ukupnog irinotekana, što ukazuje na to da je većina irinotekana ostala inkapsulirana u lipozomima tokom cirkulacije. Farmakokinetički parametri MM-398 nisu značajno promenjeni kada se kombinuje sa 5-FU/LV. Slike 5 i 6 sumiraju farmakokinetičke nalaze u prethodnim studijama MM 398.

[0227] Primer 6: Studija eskalacije doze faze 1

[0229] [0086] Režim koji kombinuje fluorouracil, leukovorin i MM-398 proučavan je u fazi 1 ispitivanja solidnih tumora kod 16 ispitanika, od kojih je 5 bilo pacijenata sa rakom pankreasa. Objektivna stopa odgovora tumora, trajanje odgovora i stopa kontrole bolesti bili su krajnji ciljevi efikasnosti studije. Među 15 pacijenata kod kojih je mogla da se proceni efikasnost, 2 (13,3%) su imala potvrđen PR, 9 (60,0%) je imalo SD, a 4 (26,7%) su imala PD. Ukupna stopa kontrole bolesti bila je 73,3%. Delimičan odgovor je primećen kod jednog pacijenta sa rakom želuca (pri 80 mg/m<2>nivou doze) i jedna pacijentkinja sa rakom dojke (sa 100 mg/m<2>nivoom doze), sa trajanjem odgovora od 142 i 76 dana, redom. Među 6 pacijenata koji su primili MTD dozu od 80 mg/m<2>, bilo je 1 PR, 4 SD i 1 PD. Stopa odgovora tumora i stopa kontrole bolesti bile su 16,7% i 83,3%, redom. Glavne DLT bile su dijareja 3. stepena, leukopenija, neutropenija i febrilna neutropenija. MTD za MM-398 bio je 80 mg/m<2>.

[0231] U studiji faze 1 sa povećanjem doze MM-398 u kombinaciji sa 5-FU/LV kod uznapredovalih solidnih tumora (PEP0203), prijavljeno je ukupno 401 epizoda neželjenih efekata kod 16 lečenih ispitanika (bezbednosna populacija), od kojih je 74 (18,4%) bilo CTC stepena 3 ili više. Među svim neželjenim efektima, istraživači su smatrali da su 231 (57,6%) povezani sa lečenjem. Najčešći neželjeni efekti povezani sa lečenjem uključivali su mučninu (81,3%), dijareju (75,0%). povraćanje (68,8%), umor (43,8%), mukozitis (43,8%), leukopeniju (37,5%), neutropeniju (37,5%), gubitak težine (37,5%), anemiju (31,3%) i alopeciju (31,3%). Akutna holinergička dijareja je retko primećena. Tabela 1 prikazuje incidencu neželjenih događaja koji su se pojavili tokom lečenja prema maksimalnom CTC stepenu i prema uzročnosti (incidenca ≥ 20%), kao što je primećeno u studiji PEP0203. Tabela 2 prikazuje incidencu neželjenih događaja koji su se pojavili tokom lečenja stepena 3 ili više, primećenih kod 5 pacijenata sa rakom pankreasa lečenih u studiji PEP0203.

[0233] Tabela 1: Učestalost neželjenih događaja koji su se pojavili tokom lečenja prema maksimalnom stepenu CTC i uzročnosti (učestalost ≥ 20%) u studiji PEP0203

[0235]

[0236]

[0237]

[0239] Tabela 2: Učestalost neželjenih događaja stepena 3 ili višeg koji su se pojavili tokom lečenja kod pacijenata sa rakom pankreasa u studiji PEP0203

[0240]

[0241]

[0243] Primer 7: Faza 3 ispitivanja

[0244] Obećavajući podaci o efikasnosti i bezbednosti iz faze 1 ispitivanja (opisani gore) opravdavaju dalje ispitivanje kombinacije MM-398 i 5-FU plus leukovorin u studiji faze 3.

[0246] A. Ciljevi

[0248] Primarni cilj studije faze 3 je upoređivanje ukupnog preživljavanja nakon lečenja sa MM-398, sa ili bez 5-fluorouracila plus leukovorina, u odnosu na 5-fluorouracil i leukovorina kod pacijenata sa metastatskim rakom pankreasa koji je napredovao na terapiji zasnovanoj na gemcitabinu. Sekundarni ciljevi uključuju sledeće:

[0249] Da se uporede krajnji ciljevi efikasnosti vremena do događaja između eksperimentalne i kontrolne grupe (tj. preživljavanje bez progresije (PFS) i vreme do neuspeha lečenja (TTF));

[0250] • Da se uporedi objektivna stopa odgovora (ORR) između grupa lečenja;

[0251] • Da se uporedi odgovor tumorskog markera CA 19-9 između grupa lečenja;

[0252] • Da se uporedi stopa kliničkog korisnog odgovora (CBR) između grupa lečenja;

[0253] • Da se procene ishodi koje su prijavili pacijenti (PRO) između grupa lečenja koristeći osnovni upitnik o kvalitetu života (EORTC-QLQ-C30) Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (EORTC);

[0254] • Da se uporedi profil bezbednosti i neželjenih događaja između grupa lečenja; i

[0255] • Da se odrede farmakokinetička svojstva MM-398, kao pojedinačnog sredstva i u kombinaciji sa 5-FU i leukovorinom.

[0257] Ključni istraživački cilj ove studije je istraživanje biomarkera povezanih sa toksičnošću i efikasnošću nakon tretmana sa MM-398 i MM-398 plus 5-FU i leukovorinom.

[0259] B. Dizajn studije

[0261] Ovo je otvoreno, randomizovano, trostruko ispitivanje faze 3 leka MM-398, sa ili bez 5-FU i leukovorina, u odnosu na 5-fluorouracil (5-FU) i leukovorina (takođe poznatog kao folinska kiselina), kod pacijenata sa metastatskim rakom pankreasa koji su napredovali na prethodnoj terapiji zasnovanoj na gemcitabinu.

[0263] Približno 405 podobnih pacijenata biće uključeno u ovu globalnu studiju, prema protokolu, verzija 2 ili novijem. Svi pacijenti će učestvovati u skriningu koji traje do 28 dana, tokom kojih će biti procenjena njihova podobnost i skrining na alel UGT1A1*28. Podobni pacijenti će biti randomizovani, u odnosu 1:1:1, u jednu od sledećih grupa lečenja:

[0264]

[0267] Pacijenti će biti ravnomerno randomizovani u grupe lečenja korišćenjem IWRS (Interactive Web Response System) sistema na centralnoj lokaciji. Randomizacija će biti stratifikovana na osnovu sledećih prognostičkih faktora:

[0269] • Osnovni nivoi albumina (≥ 4,0 g/dl naspram < 4,0 g/dl)

[0271] • KPS (70 i 80 naspram ≳ 90)

[0273] • Etnička pripadnost (kavkaska rasa naspram istočnoazijske je sve ostalo)

[0275] Terapija će se primenjivati u ciklusima. Pacijenti će biti lečeni do progresije bolesti (radiološkog ili kliničkog pogoršanja), nepodnošljive toksičnosti ili drugih razloga za prekid studije. Odgovori tumora će biti procenjeni, koristeći RECIST smernice (Eisenhauer, E.A., et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline” (verzija 1.1).

[0276] European Journal of Cancer, 2009. 45: str. 228-247) svakih 6 nedelja ili ranije ako je evidentna progresija bolesti na osnovu kliničkih znakova i simptoma. Slike merenja tumora biće prikupljane i čuvane kod svih pacijenata tokom cele studije. Međutim, sve odluke o lečenju biće zasnovane na proceni statusa bolesti od strane lokalnog radiologa i/ili glavnog istraživača. Nezavisan pregled skeniranja može se izvršiti u slučaju da je neophodna nezavisna analiza ORR-a i/ili PFS-a.

[0278] Nakon prekida lečenja, potrebna je kontrolna poseta u roku od 30 dana nakon terapije. Nakon toga, svi pacijenti će biti praćeni svakog meseca radi procene ukupnog preživljavanja (telefonom ili posetom mestu ispitivanja) do smrti ili završetka studije, šta god nastupi prvo. Pacijente koji se povuku iz lečenja u studiji iz razloga koji nisu objektivna progresija bolesti, treba nastaviti da procenjuju svakih 6 nedelja tokom perioda praćenja radi procene radiološke progresije (uključujući pacijente koji prekinu lečenje zbog pogoršanja simptoma).

[0280] Od svih pacijenata će se tražiti da popune dnevnik procene bola i potrošnje analgetika tokom svog učešća u studiji, koji će dokumentovati pacijentovu procenu intenziteta bola i dnevne potrošnje analgetika. Odgovori pacijenata će se koristiti za procenu kliničkog odgovora i koristi, zajedno sa ostalim parametrima. Od svih pacijenata će se, takođe, zahtevati da popune upitnik EORTC-QLQ-C30 za procenu kvaliteta života.

[0282] Da bi se ostvarili istraživački ciljevi ove studije, od svih centara će se zahtevati da učestvuju u protokolu pratećeg translacionog istraživanja (TR) (MM-398-07-03-01.TR), osim ako to nije zabranjeno lokalnim propisima. Učešće u ovoj studiji biće opciono za pacijente i od njih će se zahtevati da daju poseban pristanak za translaciono istraživanje.

[0284] Primarna analiza preživljavanja (OS) će se obaviti kada se dogodi najmanje 305 smrtnih slučajeva kod pacijenata uključenih u protokol verzije 2 ili novije. Pacijenti koji primaju terapiju u vreme primarne analize OS nastaviće da primaju terapiju dok se ne ispuni jedan od kriterijuma za prekid. Tokom trajanja studije, redovni pregled podataka o bezbednosti će sprovoditi nezavisni odbor za praćenje bezbednosti podataka (DSMB). Slika 7 prikazuje dizajn studije.

[0286] C. Pacijent: Izbor i prekid

[0288] Približno 405 pacijenata će biti uključeno širom sveta u ovu studiju, prema verziji 2 protokola ili novijoj. Da bi bili uključeni u studiju, pacijenti moraju imati/biti:

[0289] 1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom egzokrinog pankreasa

[0290] 2. Dokumentovanu metastatska bolest; status bolesti može biti merljiv ili nemerljiv kako je definisano smernicama RECIST v1.1

[0291] 3. Dokumentovanu progresiju bolesti nakon prethodne terapije gemcitabinom ili terapije koja sadrži gemcitabin, u lokalno uznapredovalom ili metastatskom okruženju. Primeri dozvoljenih terapija uključuju, ali nisu ograničeni na:

[0293] o Gemcitabin u jednom leku

[0295] o Bilo koji režim zasnovan na gemcitabinu, sa ili bez održavanja gemcitabinom

[0296] o Gemcitabin kao jedini lek kome je naknadno dodat platinski lek, fluoropirimidin ili erlotinib

[0298] o Gemcitabin koji se daje u adjuvantnoj terapiji ako se bolest ponovo pojavi u roku od 6 meseci nakon završetka adjuvantne terapije.

[0299] 4. Kamofski status performansi (KPS) ≥ 70

[0300] 5. Adekvatne rezerve koštane srži, što je dokazano:

[0302] o ANC > 1.500 ćelija/µl bez upotrebe hematopoetskih faktora rasta; i

[0304] o Brojem trombocita > 100.000 ćelija/µl; i

[0306] o Hemoglobinom > 9 g/dl (transfuzije krvi su dozvoljene pacijentima sa nivoom hemoglobina ispod 9 g/dl)

[0307] 6. Adekvatnu funkciju jetre, što je dokazano:

[0309] o Ukupnim bilirubinom u serumu u granicama normale za ustanovu (drenaža bilijarnih puteva je dozvoljena zbog opstrukcije bilijarnih puteva)

[0311] o Nivoima albumina ≥ 3,0 g/dl

[0313] o Aspartat aminotransferazom (AST) i alanin aminotransferazom (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN je prihvatljivo ako su prisutne metastaze na jetri)

[0314] 7. Adekvatnu bubrežnu funkciju, što se dokazuje serumskim kreatininom ≤ 1,5 x gornja granica normalnosti (ULN)

[0315] 8. Normalan EKG ili EKG bez klinički značajnih nalaza

[0316] 9. Oporavljen od posledica bilo koje prethodne operacije, radioterapije ili druge antineoplastične terapije

[0318] 10. Najmanje 18 godina starosti

[0320] 11. Sposoban da razume i potpiše informisani pristanak (ili da ima zakonskog zastupnika koji je u stanju da to učini)

[0322] Pacijenti moraju ispunjavati sve gore navedene kriterijume za uključivanje i nijedan od sledećih kriterijuma za isključivanje:

[0324] 1. Aktivne metastaze CNS-a (indikovane kliničkim simptomima, cerebralnim edemom, potrebom za steroidima ili progresivnom bolešću)

[0326] 2. Klinički značajan gastrointestinalni poremećaj, uključujući poremećaje jetre, krvarenje, upalu, okluziju ili dijareju > 1. stepen

[0328] 3. Istorija bilo kog drugog maligniteta u poslednjih 5 godina; ispitanici sa prethodnom istorijom in situ karcinoma ili bazalnog ili skvamoznog ćelijskog karcinoma kože ispunjavaju uslove. Ispitanici sa drugim malignitetima ispunjavaju uslove ako su kontinuirano bez bolesti najmanje 5 godina.

[0330] 4. Teški arterijski tromboembolijski događaji (infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris, moždani udar) manje od 6 meseci pre uključivanja

[0332] 5. Kongestivna srčana insuficijencija NYHA klase III ili IV, ventrikularne aritmije ili nekontrolisan krvni pritisak

[0334] 6. Aktivna infekcija ili neobjašnjiva groznica > 38,5°C tokom skrining pregleda ili prvog zakazanog dana doziranja (po nahođenju istraživača, pacijenti sa tumorskom groznicom mogu biti uključeni), što po mišljenju istraživača može ugroziti učešće pacijenta u ispitivanju ili uticati na ishod studije.

[0336] 7. Poznata preosetljivost na bilo koju od komponenti MM-398, druge lipozomske proizvode, fluoropirimidine ili leukovorin

[0337] 8. Istraživana terapija primenjena u roku od 4 nedelje ili u vremenskom intervalu kraćem od najmanje 5 poluživota ispitivanog sredstva, šta god je duže, pre prvog zakazanog dana doziranja u ovoj studiji

[0339] 9. Bilo koje drugo medicinsko ili socijalno stanje za koje istraživač smatra da verovatno ometa sposobnost pacijenta da potpiše informisani pristanak, sarađuje i učestvuje u studiji ili ometa tumačenje rezultata

[0341] 10. Trudne ili doje; žene u reproduktivnom periodu moraju imati negativan test na trudnoću u vreme upisa na osnovu testa trudnoće u urinu ili serumu. I muški i ženski pacijenti reproduktivnog potencijala moraju se složiti da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom studije i 3 meseca nakon poslednje doze leka koji se ispituje.

[0343] Kriterijumi za uključivanje moraju se eksplicitno poštovati. Pacijentima će biti prekinuto učešće u studiji u sledećim okolnostima:

[0345] • Pacijent ima dokaze o progresiji bolesti na osnovu RECIST v1.1 kriterijuma

[0346] • Pacijent pokazuje simptomatsko pogoršanje

[0347] • Pacijent doživljava nepodnošljivu toksičnost ili neželjeni događaj koji zahteva:

[0348] ∘ Treće smanjenje doze

[0349] ∘ Lečenje treba obustaviti duže od 21 dan od početka sledećeg ciklusa, osim ako, po mišljenju istraživača, pacijent nema korist od terapije koja se ispituje

[0350] • Pacijent značajno ne poštuje procedure studije prema proceni PI

[0351] • Pacijent ili lekar koji ga je primio zahteva da se pacijent povuče iz studijskog tretmana • Istraživač ili sponzor, iz bilo kog razloga, ali uzimajući u obzir prava, bezbednost i dobrobit pacijenta/pacijenata i u skladu sa smernicama ICH/GCP i lokalnim propisima, prekida studiju ili prekida učešće pacijenta u studiji.

[0353] [0102] Ako je pacijent izgubljen iz praćenja ili se povuče iz studijskog tretmana, treba pokušati da se kontaktira pacijent kako bi se utvrdio razlog prekida. Za pacijente koji su izgubljeni iz praćenja, treba napraviti najmanje 3 dokumentovana pokušaja, uključujući jedan putem preporučene pošte, da se kontaktira pacijent pre nego što se uzme u obzir da je pacijent izgubljen iz praćenja. Ako pacijent prekine studijski tretman iz razloga koji nisu objektivna progresija bolesti, pacijent treba da nastavi sa radiološkom procenom bolesti svakih 6 nedelja dok se ne primeti objektivna progresija bolesti.

[0355] Sve pacijente koji prekinu lečenje u okviru studije treba nastaviti praćenje kako je propisano protokolom. Jedina okolnost pod kojom pacijent ne treba da se prati u pogledu završnih tačaka studije jeste kada je pacijent povukao saglasnost. Povlačenje saglasnosti treba da bude odluka koju inicira pacijent i treba da znači ne samo da pacijent želi da prekine lečenje u okviru studije i kontrolne posete, već i da istraživač više nije ovlašćen da ulaže dalje napore da kontaktira pacijenta, uključujući bilo kakve napore da se utvrdi njegov status preživljavanja.

[0357] D. Metod raspoređivanja pacijenata u grupe za lečenje

[0359] Nakon što se završe sve skrining procene i budu dostupni rezultati UGTI A1*28, pacijenti će biti randomizovani korišćenjem kompjuterizovanog interaktivnog veb sistema za odgovore (IWRS), u odnosu 1:1:1, u jednu od sledećih grupa lečenja:

[0361] • Grupa A (eksperimentalna grupa): MM-398

[0363] • Grupa B (kontrolna grupa): 5-FU i leukovorin

[0365] • Grupa C (eksperimentalna grupa): MM-398, 5-FU i leukoverin

[0367] Randomizacija mora da se izvrši u roku od 7 dana od planiranog doziranja. Randomizacija će biti stratifikovana na osnovu sledećih prognostičkih faktora:

[0368] • Osnovni nivoi albumina (≥ 4,0 g/dl naspram < 4,0 g/dl)

[0369] • KPS (70 i 80 naspram ≥ 90)

[0370] • Etnička pripadnost (kavkaska rasa naspram istočnoazijske naspram Svi ostali)

[0372] E. Opis MM-398

[0374] MM-398 je irinotekan (takođe poznat kao CPT-11) kapsuliran u lipozomskom sistemu za isporuku lekova. Isporučuje se u sterilnim bočicama za jednokratnu upotrebu koje sadrže 9,5 ml MM-398 u koncentraciji od 5 mg/ml. Bočice sadrže višak od 0,5 ml kako bi se olakšalo povlačenje količine sa etikete iz svake bočice od 10 ml.

[0375] MM-398 mora se čuvati u frižideru na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićen od svetlosti. Zaštita od svetlosti nije potrebna tokom infuzije. MM-398 se ne sme zamrzavati. Odgovorne osobe treba da pregledaju sadržaj bočice na prisustvo čestica pre i nakon što izvade lek iz bočice u špric.

[0377] MM-398 se mora razblažiti pre primene. Razblaženi rastvor je fizički i hemijski stabilan 6 sati na sobnoj temperaturi (15-30°C), ali je poželjno čuvati ga u frižideru (2-8°C) i zaštićen od svetlosti. Razblaženi rastvor se ne sme zamrzavati. Zbog moguće mikrobne kontaminacije tokom razblaživanja, preporučljivo je upotrebiti razblaženi rastvor u roku od 24 sata ako se čuva u frižideru (2-8°C), a u roku od 6 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi (15-30°C).

[0379] Dvadeset bočica MM-398 biće upakovano u kartonsku kutiju. Pojedinačne bočice, kao i spoljašnjost kartonske kutije, biće obeležene u skladu sa lokalnim regulatornim zahtevima.

[0381] MM-398 će se dozirati i primenjivati na sledeći način. Svi pacijenti će biti testirani na alel UGT1A1*28 na početku.

[0383]

[0386] U grupi A, MM-398 će se primenjivati intravenskom infuzijom tokom 90 minuta prvog dana svakog tronedeljnog ciklusa, na mestu istraživanja. U grupi C, MM-398 će se primenjivati intravenskom infuzijom tokom 90 minuta tokom prvog ciklusa; vreme infuzije može se smanjiti na 60 minuta od ciklusa 2 pa nadalje, ako se u ciklusu 1 nije dogodila akutna reakcija na infuziju. Trajanje ciklusa je 3 nedelje za grupu A i 2 nedelje za grupu C. Prvi dan prvog ciklusa je fiksni dan; naredne doze treba primenjivati prvog dana svakog ciklusa /- 3 dana.

[0387] Pre primene, odgovarajuća doza MM-398 mora se razblažiti u 5% rastvoru dekstroze za injekcije (D5W) do konačne zapremine od 500 ml. Treba voditi računa da se ne koriste filteri u liniji ili bilo koji drugi razblaživači osim D5W. MM-398 se može primenjivati korišćenjem standardnih kesa i cevi za intravensku primenu koje sadrže PVC.

[0389] Stvarna doza MM-398 koja će se davati biće određena izračunavanjem površine tela pacijenta na početku svakog ciklusa. Dozvoljeno je odstupanje od /- 5% u izračunatoj ukupnoj dozi radi lakšeg primene doze. Pošto su bočice MM-398 bočice za jednokratnu upotrebu, osoblje lokacije ne sme da čuva neiskorišćeni deo bočice za buduću upotrebu i mora da baci neiskorišćene delove proizvoda.

[0391] Svi pacijenti moraju biti premedikovani pre infuzije MM-398 standardnim dozama deksametazona i 5-HT3 antagonista ili drugih antiemetika u skladu sa standardnom institucionalnom praksom za primenu irinotekana. Atropin se može profilaktički propisati pacijentima koji su imali akutne holinergičke simptome u prethodnim ciklusima.

[0393] F. Opis 5-FU i leukovorina

[0395] 5-Fluorouracil je antagonist pirimidina koji ometa biosintezu nukleinskih kiselina. Dezoksiribonukleotid leka inhibira timidilat sintetazu, čime inhibira stvaranje timidilne kiseline iz dezoksiuridilne kiseline, čime ometa sintezu DNK. Takođe, ometa sintezu RNK.

[0397] Leukovorin deluje kao biohemijski kofaktor za reakcije prenosa ugljenika na 1-poziciji u sintezi purina i pirimidina. Leukovorinu nije potreban enzim dihidrofolat reduktaza (DHFR) za konverziju u tetrahidrofolnu kiselinu. Leukovorin inhibira efekte metotreksata i drugih DHFR-antagonista. Leukovorin može pojačati citotoksične efekte fluorovanih pirimidina (npr. fluorouracila i floksuridina). Nakon što se 5-FU aktivira unutar ćelije, prati ga folni kofaktor i inhibira enzim timidilat sintetazu, čime se inhibira sinteza pirimidina. Leukovorin povećava zalihu folata, čime se povećava vezivanje folnog kofaktora i aktivnog 5-FU sa timidilat sintetazom.

[0399] FU i leukovorin će se čuvati i sa njima će se rukovati u skladu sa uputstvima za upotrebu specifičnim za zemlju. Komercijalno dostupni 5-FU i leukovorin biće obezbeđeni svim pacijentima u studiji koji su randomizovani u grupu B i grupu C.

[0401] 5-FU i leukovorin će se dozirati i primenjivati na sledeći način.

[0402]

[0405] Leukovorin treba rekonstituisati prema uputstvima navedenim u pakovanju ili standardnim bolničkim smernicama za rekonstituciju leukovorina. Leukovorin treba dati pre infuzije 5-FU.

[0407] Stvarna doza 5-FU i leukovorina koja će se primenjivati biće određena izračunavanjem površine tela pacijenta pre svakog ciklusa. Radi lakšeg primene doze, dozvoljeno je odstupanje od /- 5% u izračunatoj ukupnoj dozi.

[0409] Nakon 1. ciklusa, za početak svakog novog ciklusa, biće dozvoljen period prozora od /- 3 dana, a period prozora od /- 1 dan biće dozvoljen za infuzije 8, 15. i 22. dana.

[0411] Svi pacijenti moraju biti premedikovani pre infuzije 5-FU i leukovorina standardnim dozama deksametazona, prohlorperazina ili ekvivalentnih drugih antiemetika, u skladu sa standardnom institucionalnom praksom za primenu 5-FU.

[0413] G. Važna razmatranja lečenja sa MM-398

[0415] Podaci iz prethodnih MM-398 studija ne pokazuju nikakvu neočekivanu toksičnost u poređenju sa aktivnim sastojkom, irinotekanom, koji je opsežno proučavan. Upozorenja i mere predostrožnosti za upotrebu irinotekana i postupci lečenja za upravljanje tim toksičnostima navedeni su u nastavku.

[0417] Dijareja

[0419] [0124] Irinotekan može izazvati i rane i kasne oblike dijareje koji izgleda da su posredovani različitim mehanizmima. Rana dijareja (koja se javlja tokom ili ubrzo nakon infuzije irinotekana) je holinergičke prirode. Obično je prolazna i samo retko teška. Može biti praćena simptomima rinitisa, povećanog salivacije, mioze, lakrimacije, znojenja, crvenila i intestinalne hiperperistaltike koja može izazvati grčeve u stomaku. Pacijentima koji su imali rane holinergičke simptome tokom prethodnog ciklusa MM-398, profilaktička primena atropina će biti data po nahođenju istraživača.

[0421] Kasna dijareja (koja se generalno javlja više od 24 sata nakon primene irinotekana) može biti opasna po život, jer može biti produžena i dovesti do dehidracije, elektrolitskog disbalansa ili sepse. Kasnu dijareju treba odmah lečiti loperamidom, a oktreotid treba razmotriti ako dijareja potraje i nakon upotrebe loperamida. Gubitak tečnosti i elektrolita povezan sa upornom ili teškom dijarejom može dovesti do dehidracije koja ugrožava život, bubrežne insuficijencije i elektrolitskog disbalansa, i može doprineti kardiovaskularnom morbiditetu. Povećan je rizik od infektivnih komplikacija, što može dovesti do sepse kod pacijenata sa neutropenijom izazvanom hemoterapijom. Pacijente sa dijarejom treba pažljivo pratiti, nadoknaditi im tečnost i elektrolite ako dehidriraju, i pružiti im antibiotsku podršku ako razviju ileus, groznicu ili tešku neutropeniju.

[0423] Neutropenija

[0425] Smrti usled sepse nakon teške neutropenije prijavljene su kod pacijenata lečenih irinotekanom. Neutropenične komplikacije treba odmah lečiti uz podršku antibiotikom. G-CSF se može koristiti za lečenje neutropenije, uz oprez. Pacijente za koje se zna da su doživeli neutropeniju 3. ili 4. stepena dok su prethodno primali antineoplastičnu terapiju treba pažljivo pratiti i lečiti.

[0427] Preosetljivost

[0429] Primećene su reakcije preosetljivosti, uključujući teške anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije. Sumnjive lekove treba odmah obustaviti i primeniti agresivnu terapiju ako se pojave reakcije preosetljivosti.

[0431] Kolitis/Ileus

[0433] Primećeni su slučajevi kolitisa komplikovanog ulceracijom, krvarenjem, ileusom i infekcijom. Pacijenti koji doživljavaju ileus treba da dobiju hitnu antibiotsku podršku.

[0435] Tromboembolija

[0437] Tromboembolijski događaji su primećeni kod pacijenata koji primaju režime lečenja koji sadrže irinotekan; specifičan uzrok ovih događaja nije utvrđen.

[0438] Trudnoća

[0440] Kategorija trudnoće za irinotekan je D. Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju terapiju irinotekanom. Ukoliko se prijavi trudnoća, lečenje treba prekinuti. Pacijentkinju treba povući iz studije, a trudnoću pratiti dok se ishod ne sazna.

[0441] Nega intravenskog mesta

[0443] Treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija, a mesto infuzije treba pratiti zbog znakova upale. Ukoliko dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta sterilnim fiziološkim rastvorom i primena leda.

[0445] Pacijenti sa posebnim rizikom

[0447] U kliničkim ispitivanjima nedeljnog rasporeda irinotekana, primećeno je da pacijenti sa umereno povišenim početnim nivoima ukupnog bilirubina u serumu (1,0 do 2,0 mg/dl) imaju značajno veću verovatnoću da dožive neutropeniju 3. ili 4. stepena u prvom ciklusu nego oni sa nivoima bilirubina manjim od 1,0 mg/dl (50,0% [19/38] naspram 17,7% [47/226]; p < 0,001). Pacijenti sa abnormalnom glukuronidacijom bilirubina, kao što su oni sa Gilbertovim sindromom, takođe mogu biti izloženi većem riziku od mijelosupresije kada primaju terapiju irinotekanom.

[0449] Akutne reakcije povezane sa infuzijom

[0451] Akutne reakcije povezane sa infuzijom, koje karakterišu crvenilo, kratak dah, otok lica, glavobolja, groznica, bol u leđima, stezanje u grudima ili grlu i hipotenzija, prijavljene su kod malog broja pacijenata lečenih lipozomskim lekovima. Kod većine pacijenata, ove reakcije se generalno rešavaju u roku od 24 sata nakon prekida infuzije. Kod nekih pacijenata, reakcija se rešava usporavanjem brzine infuzije. Većina pacijenata koji su doživeli akutne reakcije na infuziju lipozomskih lekova mogu da tolerišu dalje infuzije bez komplikacija.

[0453] Drugi potencijal toksičnosti

[0455] MM-398, nova lipozomska formulacija irinotekana, razlikuje se od irinotekana u nekapsuliranoj formulaciji, tako da postoji mogućnost toksičnosti osim onih koje izaziva irinotekan. Sve pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma koji ukazuju na toksičnost leka, posebno tokom početne primene terapije.

[0456] H. Zahtevi za modifikaciju doze

[0458] Doziranje može biti obustavljeno do 3 nedelje od kada je trebalo da se primeni, kako bi se omogućio oporavak od toksičnosti povezane sa terapijom u studiji. Ako je vreme potrebno za oporavak od toksičnosti duže od 3 nedelje, pacijenta treba isključiti iz studije, osim ako pacijent nema koristi od terapije u studiji, u kom slučaju nastavak pacijenta u studiji treba da se razmotri između istraživača i sponzora ili njegovog ovlašćenog lica u vezi sa rizicima i koristima nastavka. Ako se pacijentova doza smanji tokom studije zbog toksičnosti, ona treba da ostane smanjena tokom trajanja studije; ponovno povećanje doze na raniju dozu nije dozvoljeno. Svaki pacijent koji ima 2 smanjenja doze i doživi neželjeni događaj koji bi zahtevao treće smanjenje doze mora biti isključen iz terapije u studiji.

[0460] Infuzione reakcije će biti praćene. Infuzione reakcije će biti definisane prema definiciji alergijske reakcije/infuzione reakcije i anafilakse Nacionalnog instituta za rak CTCAE (verzija 4.0), kao što je definisano u nastavku:

[0462]

[0465] Za lečenje reakcija na infuziju treba koristiti politike mesta ispitivanja ili sledeće smernice za lečenje.

[0467]

[0468]

[0471] Za pacijente koji dožive reakciju na infuziju prvog ili drugog stepena, buduće infuzije mogu se primenjivati smanjenom brzinom (preko 120 minuta), uz preciznost.

[0473] Pacijentima koji dožive reakciju na infuziju prvog ili drugog stepena, dati deksametazon 10 mg IV. Sve naredne infuzije treba premedikovati difenhidramin hidrohloridom 50 mg IV, deksametazonom 10 mg IV i acetaminofenom 650 mg oralno.

[0475] I. MM-398 Modifikacije doze zbog hematoloških toksičnosti

[0477] Pre početka novog ciklusa terapije, pacijenti moraju imati:

[0478] • ANC ≥ 1500/mm<3>

[0479] • Broj trombocita ≥ 100.000/mm<3>

[0481] Lečenje treba odložiti kako bi se obezbedilo dovoljno vremena za oporavak, a nakon oporavka, lečenje treba primeniti prema smernicama u tabelama ispod. Ako je pacijent imao febrilnu neutropeniju, ANC se mora vratiti na ≥ 1500/mm<3>i pacijent se mora oporaviti od infekcije.

[0483] Tabela: Modifikacije doze MM-398 za broj neutrofila

[0484]

[0486] Tabela: MM-398 Modifikacije doze za druge hematološke toksičnosti

[0487]

[0488]

[0491] J. MM-398 Modifikacije doze za nehematološke toksičnosti

[0493] Lečenje treba odložiti dok se dijareja ne povuče na ≤ 1. stepen, a za ostale nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stepena, dok se ne povuku na 1. stepen ili početnu vrednost. Smernice za prilagođavanje doze MM-398 za dijareju povezanu sa lekovima i druge nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stepena date su u nastavku. Reakcije na infuziju treba tretirati kao što je gore opisano.

[0494] Tabela: MM-398 Modifikacije doze za dijareju

[0496]

[0497]

[0499] Tabela: MM-398 Modifikacije doze za nehematološke toksičnosti osim dijareje, astenije i anoreksije 3. stepena<d>

[0500]

[0501] K. Modifikacije doze 5-FU i leukovorina (Grupa B i Grupa C)

[0503] Smernice za modifikaciju doze 5-FU date su u nastavku. Nije potrebno prilagođavanje doze zbog toksičnosti za leukovorin. Leukovorin se mora dati neposredno pre svake doze 5-FU; stoga, ako se doza 5-FU odloži, treba odložiti i dozu leukovorina. U slučaju da pacijent doživi reakciju na infuziju, treba koristiti ili smernice ustanove ili smernice date za upravljanje reakcijom na infuziju MM-398.

[0505] L. 5-FU Modifikacije doze za hematološke toksičnosti

[0507] Pre sledeće doze u ciklusu ili pre početka novog ciklusa terapije, pacijenti moraju imati:

[0508] • ANC ≥ 1500/mm<3>

[0509] • Leukociti ≥ 3500/mm<3>

[0510] • Broj trombocita ≥ 75.000/mm<3>(prema evropskom sažetku karakteristika proizvoda za 5-FU, trombociti bi trebalo da se vrate na ≥ 100.000/mm<3>pre početka terapije)

[0512] Lečenje treba odložiti kako bi se obezbedilo dovoljno vremena za oporavak, a nakon oporavka, lečenje treba primeniti u skladu sa smernicama datim u tabeli ispod. Trajanje ciklusa je fiksirano na 6 nedelja, a ako pacijent nije u mogućnosti da primi dozu D8, D15 ili D22 zbog toksičnosti, doza će se smatrati preskočenom.

[0514] Tabela: Modifikacije doze 5-FU zbog hematoloških toksičnosti (Grupa B i C)

[0516]

[0519] M. Modifikacije doze 5-FU zbog nehematoloških toksičnosti

[0520] Lečenje treba odložiti dok se sve nehematološke toksičnosti stepena 3 ili 4 ne povuku na stepen 1 ili početne vrednosti. Smernice za prilagođavanje doze toksičnosti povezane sa 5-FU date su u nastavku. Trajanje ciklusa je fiksirano na 6 nedelja, a ako pacijent nije u mogućnosti da primi dozu D8, D15 ili D22 zbog toksičnosti, doza će se smatrati preskočenom.

[0522] Tabela: Modifikacije doze 5-FU za nehematološke toksičnosti osim astenije i anoreksije 3. stepena<c>(Grupe B i C)

[0524]

[0527] N. Ostale toksičnosti koje zahtevaju posebnu pažnju

[0529] I za grupe lečenja 5-FU i MM-398, produženje QTc intervala koje se javlja usled elektrolitskog disbalansa izazvanog dijarejom treba lečiti odgovarajućom nadoknadom elektrolita. Kada se osnovna abnormalnost koriguje i EKG abnormalnosti se ponište, lečenje se može nastaviti uz pažljivo praćenje i odgovarajuću modifikaciju doze za dijareju kao što je gore opisano.

[0530] O. Istovremena terapija

[0532] Sva istovremena medicinska stanja i komplikacije osnovne maligne bolesti biće lečene po nahođenju istraživača u skladu sa prihvatljivim lokalnim standardima medicinske nege. Pacijenti treba da primaju analgetike, antiemetike, antibiotike, antipiretike i krvne proizvode po potrebi. Iako su antikoagulantne terapije tipa varfarina dozvoljene, pažljivo praćenje parametara koagulacije je imperativ, kako bi se izbegle komplikacije bilo kakvih mogućih interakcija lekova. Svi istovremeni lekovi, uključujući transfuzije krvnih proizvoda, biće zabeleženi na odgovarajućem obrascu za izveštaj o slučaju.

[0534] Smernice za lečenje određenih medicinskih stanja su razmotrene u nastavku; međutim, mogu se koristiti i institucionalne smernice za lečenje ovih stanja. Istovremene terapije koje zahtevaju posebnu pažnju razmatraju se u nastavku.

[0536] Antiemetički lekovi

[0538] Deksametazon i 5-HT3 blokator (npr. ondansetron ili granisetron) biće davani svim pacijentima kao premedikacija, osim ako nisu kontraindikovani za pojedinačnog pacijenta. Antiemetici će, takođe, biti propisani po kliničkim indikacijama tokom perioda studije.

[0540] Faktori koji stimulišu kolonije

[0542] Upotreba faktora stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) je dozvoljena za lečenje pacijenata sa neutropenijom ili neutropeničnom groznicom; profilaktička upotreba G-CSF biće dozvoljena samo kod onih pacijenata koji su imali najmanje jednu epizodu neutropenije 3. ili 4. stepena ili neutropenične groznice dok su primali terapiju ispitivanog leka ili su imali dokumentovanu neutropeniju 3. ili 4. stepena ili neutropeničnu groznicu dok su prethodno primali antineoplastičnu terapiju.

[0544] Terapija za dijareju

[0546] Akutna dijareja i grčevi u stomaku, koji se razvijaju tokom ili u roku od 24 sata nakon primene MM-398, mogu se javiti kao deo holinergičkog sindroma. Sindrom će se lečiti atropinom. Profilaktička ili terapijska primena atropina treba da se razmotri kod pacijenata koji imaju holinergičke simptome tokom studije.

[0547] Dijareja može biti iscrpljujuća, a u retkim slučajevima i potencijalno opasna po život. U nastavku su date smernice za lečenje dijareje izazvane hemoterapijom koje je razvio panel ASCO.

[0549] Tabela: Preporuke za lečenje dijareje izazvane hemoterapijom

[0551]

[0554] Pokazalo se da je sintetički oktapeptid oktreotid efikasan u kontroli dijareje izazvane hemoterapijskim režimima na bazi fluoropirimidina kada se daje u eskalirajućoj dozi kontinuiranom infuzijom ili potkožnom injekcijom. Oktreotid se može primenjivati u dozama u rasponu od 100 mikrograma dva puta dnevno do 500 mikrograma tri puta dnevno, sa maksimalno tolerisanom dozom od 2000 mikrograma tri puta dnevno u režimu od 5 dana. Pacijentima treba savetovati da piju obilne količine vode tokom lečenja.

[0556] Drugi tretmani

[0558] Simptomatsko lečenje ostalih toksičnosti treba da se odvija u skladu sa institucionalnim smernicama. Dozvoljena je prevencija alopecije hladnim poklopcem ili stomatitisa ledenim ispiranjem usta.

[0560] P. Zabranjena terapija

[0561] Sledeći lekovi su navedeni u informacijama o propisivanju irinotekana kao lekovi koji interaguju sa irinotekanom: kantarion, antikonvulzivi koji indukuju CYP3A4 (fenitoin, fenobarbital i karbamazepin), ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, eritromicin, diltiazem i verapamil. Lečenje ovim i bilo kojim drugim lekovima koji interaguju sa irinotekanom treba izbegavati kad god je to moguće. Pošto 5-FU interaguje sa varfarinom, potreban je oprez ako je istovremena upotreba neophodna. Za sve druge interakcije lekova pogledajte uputstva za upotrebu 5-FU i leukovorina specifična za zemlju.

[0563] Sledeće terapije nisu dozvoljene tokom ispitivanja:

[0565] • Druga antineoplastična terapija, uključujući citotoksične lekove, ciljane agense, endokrinu terapiju ili druga antitela;

[0567] • Potencijalno kurativna radioterapija; palijativna radioterapija je dozvoljena; i

[0569] • Bilo koja druga istraživačka terapija nije dozvoljena.

[0571] P. Laboratorijske procedure

[0573] Kompletna krvna slika

[0575] Kompletna krvna slika (KKS) će se uraditi lokalno i mora da uključuje leukocitarnu sliku (VBC) i diferencijalnu krvnu sliku, hemoglobin, hematokrit i broj trombocita.

[0577] Hemija seruma

[0579] Panel analiza seruma će se obaviti centralno. Pored toga, hemija se može proceniti i lokalno, a lokalni laboratorijski rezultati mogu se koristiti za uključivanje u studiju i odluke o lečenju, ako rezultati centralne laboratorije nisu dostupni. Ako se lokalni laboratorijski rezultati koriste za uključivanje u studiju, onda se lokalni laboratorijski rezultati moraju koristiti za sve naredne odluke o lečenju. Hemija seruma će obuhvatati elektrolite (natrijum, kalijum, hlorid i bikarbonat), ureu u krvi, serumski kreatinin, glukozu, direktni i ukupni bilirubin, AST, ALT, alkalnu fosfatazu, LDH, mokraćnu kiselinu, ukupne proteine, albumin, kalcijum, magnezijum i fosfat.

[0581] CA 19-9

[0583] Nivoi CA 19-9 će se meriti centralno za sve pacijente.

[0584] Test trudnoće

[0586] Sve žene u reproduktivnom dobu moraju se podvrgnuti testu trudnoće iz urina ili seruma.

[0588] Alel UGT1A1*28

[0590] Uzorak pune krvi biće prikupljen od svih pacijenata na početku i poslat u centralnu laboratoriju radi testiranja statusa alela UGT1A1*28. Rezultati lokalne laboratorije mogu se koristiti ako rezultati centralne laboratorije nisu dostupni u vreme randomizacije.

[0592] Farmakokinetičke procene

[0594] Farmakokinetička analiza će se obaviti centralno. Farmakokinetički uzorci plazme će biti prikupljeni u Ciklusu 1, od svih pacijenata randomizovanih u ovoj studiji, u sledećim vremenskim tačkama:

[0596] • Grupa A: neposredno pre infuzije, tokom infuzije (80 do 90 minuta nakon početka infuzije), između 2 i po i četiri sata nakon početka infuzije i na C1D8

[0598] • Grupa B: jedan uzorak na kraju infuzije 5-FU (C1D2)

[0600] • Grupa C: neposredno pre infuzije MM-398, tokom infuzije MM-398 (80 do 90 minuta nakon početka infuzije), između 2 i po i četiri sata nakon početka infuzije MM-398, na kraju infuzije 5-FU i na C1D8

[0602] Pored toga, farmakokinetički uzorak će biti prikupljen u Ciklusu 1, bilo kada između 8 i 72 sata nakon davanja MM-398, od pacijenata randomizovanih u grupu A i grupu C, koji daju dodatnu saglasnost za prikupljanje ovog uzorka.

[0604] R. Procena bola i potrošnja analgetika

[0606] Pacijentima će biti obezbeđeni dnevnici procene bola i potrošnje analgetika za svakodnevno beleženje intenziteta bola na vizuelnoj analognoj skali i dokumentovanje njihove dnevne upotrebe analgetika.

[0608] S. EORTC-QLQ-C30

[0610] [0164] Kvalitet života će biti procenjen pomoću instrumenta EORTC-QLQ-C30. EORTC-QLQ-C30 je pouzdana i validna mera kvaliteta života pacijenata obolelih od raka u multikulturalnim kliničkim istraživačkim okruženjima. Uključuje devet višečlanih skala: pet funkcionalnih skala (fizička, uloga, kognitivna, emocionalna i socijalna); tri skale simptoma (umor, bol, mučnina i povraćanje); i skalu globalnog zdravlja i kvaliteta života. Takođe je uključeno nekoliko jednočlanih mera simptoma.

[0612] Pacijenti će morati da popune upitnik EORTC-QLQ-C30 u vremenskim tačkama navedenim u Rasporedu procene. U danima kada pacijent treba da primi lek koji se ispituje, procene treba da se završe pre primene leka koji se ispituje. Samo će pacijenti za koje su dostupni validirani prevodi upitnika EORTC-QLQ-C30 morati da popune upitnik.

[0614] T. Ukupno preživljavanje/Praćenje nakon studije

[0616] Podaci o ukupnom preživljavanju biće prikupljeni nakon što pacijent završi 30-dnevnu kontrolnu posetu, svakog meseca (+/- 1 nedelja) od datuma 30-dnevne kontrolne posete. Podaci koji će se prikupljati nakon prekida terapije uključivaće: datum progresije bolesti (ako već nije dokumentovan; ako je pacijent prekinuo terapiju u okviru studije iz razloga koji nisu objektivna progresija bolesti, pacijent treba da nastavi sa procenom tumora svakih 6 nedelja, do početka nove antineoplastične terapije ili progresivne bolesti); dokumentaciju o bilo kom antikancerogenom lečenju koje je pacijent primio, uključujući datume bilo koje sistemske terapije, radioterapije ili hirurške intervencije nakon prekida terapije; i datum smrti. Svi pacijenti moraju biti praćeni do smrti ili završetka studije, šta god nastupi prvo.

[0618] U. Određivanje težine i povezanosti neželjenih događaja

[0620] Svaki neželjeni događaj biće ocenjen prema NCI CTCAE V 4.0, koji se može naći na http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html. Za događaje koji nisu navedeni u CTCAE, težina će biti označena kao blaga, umerena, teška ili opasna po život ili fatalna, što odgovara stepenu 1, 2, 3, 4 i 5, redom, na NCI CTCAE, sa sledećim definicijama:

[0621] • Blago: događaj koji ne dovodi do invaliditeta ili nesposobnosti i koji se rešava bez intervencije;

[0622] • Umereno: događaj koji ne dovodi do invaliditeta ili nesposobnosti, ali koji zahteva intervenciju;

[0623] • Teško: događaj koji je rezultirao privremenom invaliditetom ili nesposobnošću i koji zahteva intervenciju;

[0624] • Opasno po život: događaj u kome je pacijent bio u opasnosti od smrti u vreme događaja • Fatalno: događaj koji dovodi do smrti pacijenta

[0625] Istraživač mora pokušati da utvrdi da li postoji razumna mogućnost da je neželjeni događaj povezan sa upotrebom leka koji se ispituje. Ovaj odnos treba opisati kao povezan ili nepovezan.

[0627] V. Analiza ukupnog preživljavanja

[0629] Ukupno preživljavanje (OS) je primarna krajnja tačka ove studije. Ukupno preživljavanje je definisano kao vreme od datuma randomizacije pacijenta do datuma smrti ili datuma kada je poslednji put poznato da je živ. Za svakog pacijenta za koga se ne zna da je umro do datuma zatvaranja podataka za određenu analizu, OS će biti cenzurisan za tu analizu na datum poslednjeg kontakta pre datuma zatvaranja podataka.

[0631] Primarna analiza studije će obuhvatiti dva parna poređenja preživljavanja između tretmana u studiji, u populaciji za lečenje bolesne dobi (ITT) korišćenjem nestratifikovanog log rang testa. Testiranje će biti u skladu sa Bonferoni-Holm procedurom koja strogo kontroliše stopu grešaka na nivou od 0,05 (dvostrano) [25]:

[0633] Odbiti , tj. nema efekta monoterapije MM-398 u odnosu na kontrolu, ako je logrank p-vrednost za ovaj test manja od 0,025 ili ako je logrank p-vrednost za ovaj test manja od 0,05 i logrank p-vrednost za poređenje između grupe B i grupe C je manja od 0,025.

[0635] Odbiti

, tj. nema efekta kombinovane terapije MM-398 u odnosu na kontrolu, ako je logrank p-vrednost za ovaj test manja od 0,025 ili ako je logrank p-vrednost za ovaj test manja od 0,05 i logrank p-vrednost za poređenje između grupe A i grupe B je manja od 0,025.

[0637] Kaplan-Majerove analize biće sprovedene na svakoj grupi tretmana kako bi se dobile neparametarske procene funkcije preživljavanja i srednjeg vremena preživljavanja. Odgovarajući intervali poverenja od 95% biće izračunati korišćenjem log-log metode. Koksovo proporcionalno modeliranje rizika biće korišćeno za procenu odnosa rizika i odgovarajućih intervala poverenja od 95%.

[0639] Sledeće dodatne analize osetljivosti biće sprovedene za ukupno preživljavanje na populaciji ITT (osim ako nije naznačeno) kako bi se procenila robusnost rezultata primarne analize:

[0640] log-rank poređenja tretmana na PP populaciji

[0641] stratifikovane log rang analize, korišćenjem faktora stratifikacije randomizacije [sa procenama odnosa rizika iz stratifikovanog Koksovog modeliranja]

[0643] Vilkoksonova poređenja tretmana

[0645] Koksov regresioni model sa postepenim odabirom (p-vrednost za ulazak < 0,25, p-vrednost za ostatak < 0,15) modelnih termina gde su tretman i prognostički faktori (navedeni u nastavku) kandidati za uključivanje

[0647] univarijante analize za procenu potencijalnih nezavisnih prognostičkih faktora korišćenjem Koksove regresione analize podgrupa kako bi se ispitale razlike u efektima lečenja u različitim segmentima ispitivane populacije.

[0649] Ponoviti sve analize (primarnu i setisitivnu) samo sa pacijentima koji su uključeni u protokol verzije 2 (i novije)

[0651] Prognostički faktori koji treba da se ispitaju uključuju: početni KPS, početni albumin, etničku pripadnost, geografsku lokaciju, stadijum bolesti pri dijagnozi, originalnu lokaciju tumora, broj prethodnih hemoterapijskih tretmana, prethodnu radioterapiju, prethodnu operaciju, vreme od poslednjeg tretmana, najbolji odgovor na prethodni tretman, početni CA 19-9, pol i starost.

[0653] W. Sekundarne analize efikasnosti

[0655] Preživljavanje bez progresije

[0657] PFS se definiše kao broj meseci od datuma randomizacije do datuma smrti ili progresije, šta god se dogodilo ranije (prema RECIST 1.1). Ako se tokom studije ne primeti ni smrt ni progresija, podaci o PFS-u će biti cenzurisani pri poslednjoj validnoj proceni tumora.

[0659] PFS će biti upoređen između grupa lečenja korišćenjem uparenih nestratifikovanih logrank testova. Krive PFS će biti procenjene korišćenjem Kaplan-Majerovih procena. Procene odnosa rizika i odgovarajućih 95% intervala poverenja biće dobijene korišćenjem Koksovih proporcionalnih modela rizika. Stratifikovane analize će, takođe, biti sprovedene korišćenjem faktora stratifikacije randomizacije. Biće istraženi efekti lečenja prilagođavajući se za varijable stratifikacije i druge prognostičke kovarijable. Pored toga, različite metode cenzurisanja i imputiranja nedostajućih podataka mogu se koristiti za izvođenje analiza osetljivosti na PFS.

[0660] Metodologija za analize osetljivosti biće u potpunosti navedena u Planu statističke analize.

[0661] Analize će biti sprovedene za populacije ITT, PP i EP.

[0663] Vreme do neuspeha lečenja

[0665] Vreme do neuspeha lečenja definiše se kao vreme od randomizacije do progresije bolesti, smrti ili prekida studije zbog toksičnosti. Kaplan-Majerove analize, kako je navedeno za analize preživljavanja bez progresije bolesti, biće sprovedene za vreme do neuspeha lečenja.

[0666] Analize će biti sprovedene za populacije ITT, PP i EP.

[0668] Objektivna stopa odgovora

[0670] Procena tumora u vezi sa ORR biće određena korišćenjem RECIST verzije 1.1. Ako Sponzor zahteva nezavisni pregled radioloških procena radi podrške novoj prijavi za lek ili iz bilo kog drugog razloga, status odgovora svih pacijenata može pregledati nezavisni panel kliničara i može ga pregledati Sponzor ili njegov imenovani predstavnik. U slučaju neslaganja između procene nezavisnog panela i procene istraživača, procena nezavisnog panela će imati prednost.

[0672] Stopa objektivnog odgovora (ORR) za svaku grupu lečenja biće izračunata kombinovanjem broja pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom potvrđene kompletne remisije (CR) ili pulsne remisije (PR) prema RECIST kriterijumu. ORR je najbolji odgovor zabeležen od randomizacije do progresije ili kraja studije. Biće prikazan broj i procenat pacijenata koji su doživeli objektivni odgovor (potvrđena kompletna remisija pulsne remisije) u vreme analize i biće izračunat interval poverenja od 95% za taj udeo. Stope objektivnog odgovora iz grupa lečenja biće upoređene korišćenjem Fišerovih tačnih testova po parovima. Analize će biti sprovedene za populacije sa ITT, PP i EP kriterijumima.

[0674] Analiza odgovora tumorskih markera

[0676] Serumski nivoi CA 19-9 biće mereni u roku od 7 dana pre početka lečenja (početna vrednost), a zatim svakih 6 nedelja. Odgovor tumorskih markera CA19-9 biće procenjen promenom serumskih nivoa CA19-9. Odgovor se definiše kao smanjenje CA 19-9 za 50% u odnosu na početni nivo najmanje jednom tokom perioda lečenja. Samo pacijenti sa povišenom početnom vrednošću CA 19-9 (> 30 U/mL) biće uključeni u izračunavanje stope odgovora tumorskih markera.

[0677] Analize ishoda koje su prijavili pacijenti

[0679] Analiza upitnika EORTC-QLQ-C30 biće sprovedena u skladu sa smernicama EORTC [22].

[0681] Analiza bezbednosti

[0683] Neželjeni događaji koji se javljaju tokom lečenja biće predstavljeni po grupi lečenja, po pacijentu, po NCI CTCAE stepenu i po MedDRA klasi sistema organa (SOC). Odvojeni spiskovi će biti predstavljeni za ukupne neželjene događaje, ozbiljne neželjene događaje, neželjene događaje povezane sa lekovima koje se ispituju i neželjene događaje 3. i 4. stepena. Laboratorijski podaci će biti predstavljeni po grupi lečenja i po poseti. Abnormalne laboratorijske vrednosti će biti procenjene prema NCI CTCAE stepenu, gde je to moguće. Evaluacija QTc intervala će se vršiti na osnovu Fridericia-ine metode korekcije. CTCAE kriterijumi će se primenjivati na QTc<F>(tj. stepen 3 = QTc > 500 msec). Sve analize bezbednosti biće sprovedene po grupi lečenja, ciklusu lečenja i nedelji, gde je to prikladno. Ukupna bezbednost će, takođe, biti procenjena po stepenu tokom ciklusa, standardnom sistemu lečenja i stepenu izloženosti. Pored toga, analize bezbednosti će uključivati poređenje između grupa lečenja kod svih pacijenata u populaciji za procenu bezbednosti:

[0684] • Broj potrebnih transfuzija krvi

[0686] • Udeo pacijenata kojima je potreban G-CSF

[0687] • Neželjeni događaji koji dovode do odlaganja ili modifikacije doze

[0688] Farmakokinetička analiza

[0690] [0182] Farmakokinetički podaci biće prikupljeni od svih pacijenata randomizovanih u bilo koju od MM-398 grupa. Podaci o koncentraciji u plazmi u odnosu na vreme za MM-398 biće analizirani korišćenjem populacionih farmakokinetičkih metoda. Farmakokinetički parametri će biti procenjeni nelinearnim modeliranjem mešovitih efekata korišćenjem NONMEM®-a, Verzija 7, nivo 1.0 (ICON Development Solutions, Dablin, Irska). Farmakokinetički parametri će uključivati C<max>u plazmi, T<max>, AUC (površina ispod krive koncentracije), klirens, zapremina distribucije i terminalno vreme polueliminacije. Biće procenjeni efekti specifičnih faktora pacijenta (starost, rasa, pol, telesna težina, mere funkcije jetre i bubrega, ECOG vrednost, itd.) na farmakokinetičke parametre. Populacione PK/PD metode će se koristiti za procenu odnosa između izloženosti leku i parametara efikasnosti i/ili toksičnosti (npr. neutropenija, dijareja). Dodatna eksploratorna analiza može se izvršiti na PK uzorcima, kako bi se razjasnila sva pitanja bezbednosti, efikasnosti ili PK vezana za MM-398 koja se javljaju tokom studije. Nivoi koncentracije 5-FU biće sumirani deskriptivno.

Claims (8)

1. Patentni zahtevi

1. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu u postupku lečenja raka pankreasa kod ljudskog pacijenta, pri čemu postupak obuhvata davanje:

lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana intravenski u dozi od:

80 mg/m<2>svake 2 nedelje pacijentima koji nisu homozigotni za alel UGT1A1*28 ili;

60 mg/m<2>svake 2 nedelje pacijentima koji su homozigotni za alel UGT1A1*28, i pri čemu se doza lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana može povećati na 80 mg/m<2>ako pacijent ne doživi nikakvu toksičnost povezanu sa lekom nakon prvog davanja lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana u dozi od 60 mg/m<2>;

5-fluorouracila (5-FU) intravenozno u dozi od 2400 mg/m<2>tokom 46 sati; i leukovorina intravenski u dozi od 200 mg/m<2>tokom 30 minuta, svake 2 nedelje;

pri čemu se lipozomske injekcije soli saharoze oktasulfata irinotekana daje pre 5-FU i leukovorina, i pri čemu se leukovorin daje pre 5-FU; i

pri čemu je pacijent prethodno lečen deksametazonom i 5-HT3 antagonistom.

2. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana daje intravenski tokom 90 minuta.

3. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-2, pri čemu postupak rezultira terapeutskom sinergijom ili pozitivnim ishodom kod pacijenta, i pri čemu je pozitivan ishod patološki kompletan odgovor (pCR), kompletan odgovor (CR), delimičan odgovor (PR) ili stabilna bolest (SD).

4. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu postupak rezultira terapeutskom sinergijom.

5. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu postupak rezultira pozitivnim ishodom kod pacijenta, i pri čemu je pozitivan ishod najmanje stabilna bolest (SB).

6. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu pacijent:

(a) ispoljava dokaze o rekurentnom ili perzistentnom raku pankreasa nakon primarne hemoterapije;

(b) je prethodno imao i nije uspeo da završi barem jedan režim hemoterapije na bazi platine za lečenje primarne ili rekurentne bolesti; i/ili

(c) je prethodno lečenje gemcitabinom bilo neuspešno ili je postao/la rezistentan na gemcitabin.

7. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu pacijent ispoljava dokaze o rekurentnom ili perzistentnom raku pankreasa nakon primarne hemoterapije.

8. Lipozomska injekcija soli saharoze oktasulfata irinotekana za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu je kod pacijenta prethodno lečenje gemcitabinom bilo neuspešno ili je postao rezistentan na gemcitabin.