KR20200035293A - Tyk2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 TYK2의 억제를 위한 이의 사용 방법, 및 TYK2-매개된 장애의 치료를 제공한다.

Description

TYK2 억제제 및 이의 용도
발명의 기술 분야
본 발명은 또한 티로신 키나제 2로도 공지된 비-수용체 티로신-단백질 키나제 2 ("TYK2")를 억제하는데 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
신규한 치료제에 대한 조사는 최근 질환과 관련된 효소 및 다른 생체분자의 구조를 더 잘 이해함에 의해 더 도움이 되었다. 광범위한 연구의 대상이 되어온 하나의 중요한 부류의 효소는 단백질 키나제 부류이다.
단백질 키나제는 세포 내 다양한 신호전달 프로세스의 제어에 책임이 있는 큰 부류의 구조적으로 관련된 효소를 구성한다. 단백질 키나제는 이들의 구조 및 촉매적 기능의 보존 때문에 공통의 선조 유전자에서 진화된 것으로 고려된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250-300 아미노 산 촉매적 도메인을 포함한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질에 의한 부류로 범주화될 수 있다 (예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등).
일반적으로, 단백질 키나제는 신호전달 경로에 연루된 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 단백질 억셉터로 포스포릴 이동을 수행하여 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질 생물학적 기능을 조절 또는 규제할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 다양한 세포밖 및 다른 자극에 대한 반응에서 촉발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호 (예를 들면, 삼투압 충격, 열충격, 자외선 방사능, 박테리아 내독소, 및 H2O2), 사이토킨 (예를 들면, 인터류킨-1 (IL-1), 인터류킨-8 (IL-8), 및 종양 괴사 인자 α (TNF-α)), 및 성장 인자 (예를 들면, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 및 섬유아세포 성장 인자 (FGF))를 포함한다. 세포밖 자극제는 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어, 및 세포 주기의 조절에 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
다수의 질환은 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상 세포 반응과 연관된다. 이들 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬-관련 질환을 포함한다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 발견하여야 할 필요성이 여전히 있다.
발명의 요지
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이, TYK2 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 발견되었다.
본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은, TYK2 키나제에 연루된 신호전달 경로의 조절과 연관된 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 상태는 이들 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 TYK2 효소의 연구; 신체 조직내에 발생하는 세포내 신호전달 경로의 연구; 및 신규한 TYK2 억제제 또는 키나제, 신호전달 경로, 및 사이토킨 수준의 다른 조절자의 시험관내 또는 생체내 비교 평가를 위해 유용하다.
특정한 실시형태의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정한 실시형태의 일반적 기술:
본 발명의 화합물, 및 이의 조성물은, TYK2 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다.
TYK2의 슈도키나제 결합 포켓은 수많은 수화 위치를 포함하고, 이들 각각은 물의 단일 분자에 의해 차지된다. 이들 물 분자 각각은 이와 연관된 안정성을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "안정성 등급(stability rating)"은 각 물 분자와 연관된 엔탈피, 엔트로피, 및 유리 에너지 값을 도입하는 수치 계산을 언급한다. 이러한 안정성 등급은 TYK2의 결합 포켓에서 수화 위치를 차지하는 물 분자의 상대적 안정성의 측정가능한 측정을 가능하게 한다.
>2.5 kcal/mol의 안정성 등급을 갖는 TYK2의 결합 포켓에서 수화 위치를 차지하는 물 분자는 "불안정한 물"로서 언급된다.
특정 이론에 결부시키는 것을 희망하지 않고, 억제제에 의한 불안정한 물 분자 (즉, >2.5 kcal/mol의 안정성 등급을 갖는 물 분자)의 대체 또는 중단, 또는 안정한 물 (즉, <1 kcal/mol의 안정성 등급을 갖는 물 분자)의 대체는, 당해 억제제의 더 단단한 결합을 야기하는 것으로 고려된다. 따라서, 하나 이상의 불안정한 물 분자 (즉, 이들 불안정한 물 분자는 임의의 공지된 억제제로 대체되지 않음)을 대체하도록 설계된 억제제는, 불안정한 물 분자를 대체하지 않는 억제제와 비교하여, 더 단단한 바인더일 것이고, 따라서, 더 잠재적인 억제제일 것이다.
놀랍게도 제공된 화합물이 하나 이상의 불안정한 물 분자를 대체 또는 중단시킴을 발견하였다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 적어도 2개의 불안정한 물 분자를 대체 또는 중단한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R3, R5, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 TYK2-매개된 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기재된 것들을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 예시된다. 본원에 사용된, 하기 정의는, 달리 지시하지 않는 한, 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라서 확인된다 [참조: the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 쇄 (이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함함), 또는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소 (이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하지만, 방향족이 아니고 (또한 본원에 "카보사이클", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"로 언급됨), 분자의 나머지에 단일 부착 포인트를 갖는다)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 여전히 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "사이클로지방족" (또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 언급하고, 이는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착 포인트를 갖는다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드를 포함하고, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이다.
본원에 사용된 용어 "브릿지된(bridged) 바이사이클릭"은 임의의 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 즉, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 부분 불포화되고, 적어도 하나의 브릿지를 갖는다. IUPAC에 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자의 비분지형 쇄 또는 원자 또는 원자가 결합이고, 여기서, "브릿지헤드(bridgehead)"는 3개 이상의 골격 원자 (수소 제외)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12 환 원 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있고, 하기 열거된 이들 그룹을 포함하고, 여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 열거된 치환체 하나 이상으로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿지된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿지된 바이사이클릭은 하기를 포함한다:
Figure pct00002
용어 "저급 알킬"은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹를 언급하고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 (임의의 산화 형태의 질소, 황, 인, 또는 규소; 4급화 형태의 임의의 염기성 질소 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함함)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는 모이어티(moiety)가 불포화의 하나 이상의 유닛을 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2가 C1 -8 (또는 C1 -6) 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는, 본원에 정의된 직쇄형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 언급한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 언급한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 언급한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은, "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로 사용되어, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 여기서, 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7 환 원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 언급하고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이들은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 본원에 사용된 바와 같은 범위 내에 또한 포함되고, 이는 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹이고, 예를 들면, 인다닐, 프탈이미딜, 나프트이미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는, 단독으로 또는 "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로 사용되어, 5 내지 10 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 환 원자를 갖고; 사이클릭 어레이(cyclic array)에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 언급하고, 임의의 산화 형태의 질소 또는 황, 또는 임의의 4급화 형태의 염기(basic) 질소를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 니프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족, 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 달리 명시되지 않는 한, 부착 라디칼 또는 포인트는 헤테로방향족 환 상 또는 헤테로방향족 환이 융합되는 환 중 하나 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용할 수 있고, 이들 용어 중 어느 것은 임의로 치환되는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되고, 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 언급하고, 이는 포화 또는 부분 불포화 중 어느 것이고, 탄소 원자 이외에, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의, 상기 정의된 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클의 환 원자를 언급하기 위해 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트(pendant) 그룹에 부착될 수 있고, 환 원자 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸릴디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로지방족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 언급한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 위치를 갖는 환을 포함하는 것을 의도하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것을 의도하지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구현된 치환체의 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 생산, 검출, 및, 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상의 용도에서 허용되는 상태에 적용되는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 언급한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -N(R°)C(NR°)N(R°)2; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1 -6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의(occurrences of) R°는, 이들의 개입 원자(들)과 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R°상 적합한 1가 치환체 (또는 2개의 독립적인 발생의 R°가 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 형성된 환)는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(haloR●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(haloR●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, 여기서, "할로"에 의해 선행되는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 할로겐, -R●, (haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, 여기서, "할로"에 의해 선행되는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R†는, 이들의 개입 원자(들)과 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, (haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 NO2이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, 여기서, "할로"에 의해 선행되는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 이들 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르그(S. M. Berge) 등은 약제학적으로 허용되는 염을 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세하게 기술하고, 이는 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 무기 및 유기 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 아미노 그룹의 염, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 아미노 그룹의 염이거나, 이온 교환과 같은 당해 기술 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기로부터의 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
달리 지시하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체성 (예를 들면, 에난티오머성, 부분입체이성체성, 및 기하학적 (또는 배좌)) 형태; 예를 들면, 각 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 배좌 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머성, 부분입체이성체성, 및 기하학적 (또는 배좌) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 지시하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 듀테륨 또는 트리튬으로 대체됨, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체됨을 포함하는 당해 구조를 갖는 화합물 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 툴로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물의 탄두(warhead) 모이어티, R1은, 하나 이상의 듀테륨 원자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물의 환 B는 하나 이상의 듀테륨 원자로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도를 갖는 TYK2에 결합하고/하거나 이를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 실시형태에서, 억제제는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 발명의 화합물은 검출가능 모이어티에 테더링(tethered)될 수 있다. 이러한 화합물이 영상화제로서 유용하다는 것을 인지할 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가는 검출가능 모이어티가 제공된 화합물에 적합한 치환체를 통해 부착될 수 있는 것을 인식할 것이다. 본원에 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능 모이어티에 공유결합 부착될 수 있는 모이어티를 언급한다. 이러한 모이어티는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 잘 공지되어 있고, 몇 가지만 언급하면, 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티, 또는 하이드록실 모이어티를 포함하는 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티가 제공된 화합물에 또는 테더링(tethering) 그룹, 예를 들면, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 통해 직접적으로 부착될 수 있는 것을 인지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드를 알킨으로 1,3-첨가환화시킴을 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학의 사용 방법은 당해 기술 분야에 공지되고, 문헌에 기술된 것을 포함한다 [참조: Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57].
본원에 사용된 용어 "검출가능 모이어티"는 용어 "표지"와 상호교환적으로 사용하고, 예를 들면, 일차적 표지 및 이차적 표지를 검출할 수 있는 임의의 모이어티에 관한 것이다. 일차적 표지, 예를 들면, 방사성동위원소 (예를 들면, 트리튬, 32P, 33P, 35S, 또는 14C), 질량-태그, 및 형광성 표지는 신호 생성 리포터 그룹이고, 이는 추가 개질 없이 검출될 수 있다. 검출가능 모이어티는 또한 발광성 및 인광성 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이차적 표지"는 검출가능 신호의 생성을 위한 두번째 중간체의 존재를 요구하는 모이어티, 예를 들면, 바이오틴 및 다양한 단백질 항원을 언급한다. 바이오틴의 경우, 이차적 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체(conjugates)를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 이차적 중간체는 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 일부 형광성 그룹은 이차적 표지로서 작용하는데, 이는 이들이 비방사성 형광성 공명 에너지 전달 (FRET)의 프로세스에서 또다른 그룹으로 에너지를 전달하고 두번째 그룹은 검출된 신호를 생성하기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "형광성 표지", "형광성 안료" 및 "형광단"은 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 언급한다. 형광성 표지의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: Alexa Fluor 안료 (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 및 Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 안료 (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민 (ROX), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 안료 (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민 (TMR), 카복시테트라메틸로다민 (TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "질량-태그"는 질량 분광 (MS) 검출 기술을 사용하는 이의 질량에 의해서 유일하게 검출할 수 있는 임의의 모이어티를 언급한다. 질량-태그의 예는 전기영동 방출 태그, 예를 들면, N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논, 및 이들 유도체를 포함한다. 이들 질량-태그의 합성 및 이용은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 기재된다. 질량-태그의 다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 다양한 길이 및 베이스(base) 조성의 올리고뉴클레오타이드, 올리고펩타이드, 올리고삭카리아드, 및 다양한 길이 및 단량체 조성의 다른 합성 중합체를 포함한다. 적합한 질량 범위 (100-2000 Daltons)의 매우 다양한 유기 분자, 중성 및 하전된 (생체분자 또는 합성 화합물) 둘 다를 또한 질량-태그로서 사용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제하다"는 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물, 및 TYK2 단백질 키나제를 포함하는 샘플, 및 상기 화합물, 또는 이의 조성물 부재하에 TYK2 단백질 키나제를 포함하는 동등한 샘플 사이의 TYK2 단백질 키나제 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 실시형태의 설명:
상기한 바와 같이, 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
R3은 -C(O)NH2; -C(O)NHR3A; -C(O)N(R3A)2; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B로 치환되고;
R5는 수소, 또는 -L1-R5A이고;
R6은 수소, RA, 또는 RB이거나;
R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, -NH2, -NHR7A, 또는 -NHC(O)R7A이거나;
R6 및 R7은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p개의 RC에 의해 치환되고;
L1은 공유결합 또는 C1 -4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -C(R5B)2-, -CH(R5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
R3A 및 R7A는 각각 독립적으로 RB이고, 각각 q개의 RC에 의해 치환되고;
R5A 및 각 경우의 R5B는 각각 독립적으로 RA 또는 RB이고, 각각 r개의 RC로 치환되고;
각 경우의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각 경우의 RB는 독립적으로 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소상 2개의 R 그룹은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
여기서, 탄소에 결합된 각각의 수소는 임의로 독립적으로 듀테륨으로 대체될 수 있고;
각 경우의 m, n, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
R3은 -C(O)NH2; -C(O)NHR3A; -C(O)N(R3A)2; -C(O)OR; -C(O)NOR; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B로 치환되고;
R5는 수소, 또는 -L1-R5A이고;
R6은 수소, RA, 또는 RB이거나;
R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, -NH2, -NHR7A, 또는 -NHC(O)R7A이거나;
R6 및 R7은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p개의 RC에 의해 치환되고;
L1은 공유결합 또는 C1 -4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -C(R5B)2-, -CH(R5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
R3A 및 R7A는 각각 독립적으로 RB이고, 각각 q개의 RC에 의해 치환되고;
R5A 및 각 경우의 R5B는 각각 독립적으로 RA 또는 RB이고, 각각 r개의 RC로 치환되고;
각 경우의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각 경우의 RB는 독립적으로 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소상 2개의 R 그룹은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
여기서, 탄소에 결합된 각각의 수소는 임의로 독립적으로 듀테륨으로 대체될 수 있고;
각 경우의 m, n, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
화학식 I'
Figure pct00005
상기 화학식 I'에서,
R3은 -C(O)NH2; -C(O)NHR3A; -C(O)N(R3A)2; -C(O)OR; -C(O)NHOR; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B로 치환되고;
R5는 수소, 또는 -L1-R5A이고;
R6은 수소, RA, 또는 RB이거나;
R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, -NH2, -NHR7A, 또는 -NHC(O)R7A이거나;
R6 및 R7은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p개의 RC에 의해 치환되고;
L1은 공유결합 또는 C1 -4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -C(R5B)2-, -CH(R5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
R3A 및 R7A는 각각 독립적으로 RB이고, 각각 q개의 RC에 의해 치환되고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5A 및 각 경우의 R5B는 각각 독립적으로 RA 또는 RB이고, 각각 r개의 RC로 치환되고;
각 경우의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각 경우의 RB는 독립적으로 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소상 2개의 R 그룹은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
여기서, 탄소에 결합된 각각의 수소는 임의로 독립적으로 듀테륨으로 대체될 수 있고;
각 경우의 m, n, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 -C(O)NH2; -C(O)NHR3A; -C(O)N(R3A)2; -C(O)OR; -C(O)NOR; -C(O)NHOR; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NH2; -C(O)NHR3A; -C(O)N(R3A)2; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHR3A이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NOR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)OR이다.
일부 실시형태에서, R3은 -C(O)N(R3A)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NHOR이다. 일부 실시형태에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NH2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NHR3A이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NHOR 또는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NH2, -C(O)NHR3A, -C(O)NHOR 또는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NH2, -C(O)NHR3A 또는 -C(O)NHOR이다.
일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00006
일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
일부 실시형태에서, R3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R5는 수소, 또는 -L1-R5A이거나; R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5는 -L1-R5A이다.
일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 수소 또는 -L1-R5A이다.
일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
일부 실시형태에서, R5는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R6은 수소, RA, 또는 RB이거나, R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, R6은 수소이다.
일부 실시형태에서, R6은 RA이다. 일부 실시형태에서, R6은 RB이다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서 R6은 수소, RA 또는 RB이다.
일부 실시형태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R7은 수소, 할로겐, -NH2, -NHR7A, 또는 -NHC(O)R7A이거나; R6 및 R7은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, R7은 -NH2 또는 -NHR7A이다. 일부 실시형태에서, R7은 NHMe이다. 일부 실시형태에서, R7은 NHCD3이다.
일부 실시형태에서, R7은 수소이다. 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NH2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NHR7A이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NHC(O)R7A이다. 일부 실시형태에서, R6 및 R7은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p개의 RC에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, R7은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00026
일부 실시형태에서, R7은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 공유결합 또는 C1 -4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -C(R5B)2-, -CH(R5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체된다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 공유결합이다. 일부 실시형태에서, L1은 C1 -4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -C(R5B)2-, -CH(R5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 -N(R)- 또는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)- 또는 공유결합이다.
일부 실시형태에서, L1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R3A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3A는 q개의 RC에 의해 치환된 C1 -6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3A는 q개의 RC에 의해 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R3A는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; 이들 각각은 q개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, R3A는 q개의 RC에 의해 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3A는 q개의 RC에 의해 치환된 사이클로부틸이다. 일부 실시형태에서, R3A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 단, R3A는 페닐이 아니다.
일부 실시형태에서, R3A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R3A는 q개의 RC에 의해 치환된 C1 -6 지방족 또는 q개의 RC에 의해 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, R3A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00027
일부 실시형태에서, R3A는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R5A는 RA 또는 RB이고, r개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, R5A는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; r개의 RC에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, R5A는 r개의 RC에 의해 치환된 RA이다. 일부 실시형태에서, R5A는 r개의 RC에 의해 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, R5A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00028
일부 실시형태에서, R5A는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R7A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, R7A는 q개의 RC에 의해 치환된 C1 -6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7A는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 단, R7A는 방향족이 아니다. 일부 실시형태에서, R7A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 단, R7A는 페닐이 아니다.
일부 실시형태에서, R7A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, R7A는 수소이다. 일부 실시형태에서, R7A는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R7A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00029
일부 실시형태에서, R7A는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RA는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RB는 독립적으로 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 메틸이다.
일부 실시형태에서, RB는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, RC는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, RC는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RC는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 n-부틸이다. 일부 실시형태에서, RC는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, RC는 클로로이다. 일부 실시형태에서, RC는 페닐이다.
일부 실시형태에서, RC는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
일부 실시형태에서, RC는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나: 동일한 질소상 2개의 R 그룹은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 일부 실시형태에서, 동일한 질소상 2개의 R 그룹은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 탄소에 결합된 각각의 수소는 임의로 독립적으로 듀테륨으로 대체될 수 있다.
일부 실시형태에서, 탄소에 결합된 수소는 듀테륨으로 대체된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m은 3이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다.
일부 실시형태에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, m은 1 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, m은 1, 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, m은 1, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, m은 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, m은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다.
일부 실시형태에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, n은 1 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 1, 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 1, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, n은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, p는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다.
일부 실시형태에서, p는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 1 또는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 1, 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 1, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, p는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 0이다. 일부 실시형태에서, q는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 4이다.
일부 실시형태에서, q는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 1 또는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 1, 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 1, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, q는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r은 0이다. 일부 실시형태에서, r은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r은 1이다. 일부 실시형태에서, r은 2이다. 일부 실시형태에서, r은 3이다. 일부 실시형태에서, r은 4이다.
일부 실시형태에서, r은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r은 1 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r은 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r은 1, 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r은 1, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r은 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, r은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, R3은 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHR3A이고, 이에 의해 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 II
Figure pct00034
화학식 III
Figure pct00035
상기 화학식들에서,
R3A, R5, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 -N(R)-이고, 이에 의해 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 IV
Figure pct00036
상기 화학식 IV에서,
R3, R5A, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II 또는 III의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 -N(R)-이고, 이에 의해 각각 화학식 V 또는 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 V
Figure pct00037
화학식 VI
Figure pct00038
상기 화학식들에서,
R, R3A, R5A, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 여기서, R5A는 페닐 또는 피리딘-3-일이고, 이들 각각은 r개의 RC에 의해 치환되고, 이에 의해 각각 화학식 VII 또는 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 VII
Figure pct00039
화학식 VIII
Figure pct00040
상기 화학식들에서,
r, R, RC, R3, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 여기서, R5A 상 한개의 RC는 옥소이고, 이에 의해 화학식 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 IX
Figure pct00041
상기 화학식 IX에서,
r, R, RC, R3, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물을 제공하고, 여기서, R은 수소이고, 이에 의해 각각 화학식 X, XI, XII, XIII, XIV, XV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 X
Figure pct00042
Figure pct00043
화학식 XI
화학식 XII
Figure pct00044
화학식 XIII
Figure pct00045
화학식 XIV
Figure pct00046
화학식 XV
Figure pct00047
상기 화학식들에서,
r, R, RC, R3, R3A, R5A, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, I', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, 또는 XV의 화합물을 제공하고, 여기서, R6은 수소이고, 이에 의해 각각 화학식 I-a, II-a, III-a, IV-a, V-a, VI-a, VII-a, VIII-a, IX-a, X-a XI-a, XII-a, XIII-a, XIV-a, 또는 XV-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00048
상기 화학식들에서, 각각의 r, R, RC, R3, R3A, R5, R5A, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, I', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, I-a, II-a, III-a, IV-a, V-a, VI-a, VII-a, VIII-a, IX-a, X-a XI-a, XII-a, XIII-a, XIV-a, 또는 XV-a의 화합물을 제공하고, 여기서, R7은 -NH2 또는 -NHR7A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, I', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, I-a, II-a, III-a, IV-a, V-a, VI-a, VII-a, VIII-a, IX-a, X-a XI-a, XII-a, XIII-a, XIV-a, 또는 XV-a의 화합물을 제공하고, 여기서, R7은 -NHR7A이고, 이에 의해 각각 화학식 I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, 또는 XV-c의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
상기 화학식들에서, r, R, RC, R3, R3A, R5, R5A, R6, 및 R7A 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, 또는 XV-c의 화합물을 제공하고, 여기서, R7A는 q개의 RC로 치환된 RB이고, R7A는 페닐이 아니다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, 또는 XV-c의 화합물을 제공하고, 여기서, R7A는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, 또는 XV-c의 화합물을 제공하고, 여기서, R7A는 -CD3이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-b, III-b, IV-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, III-c, IV-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, 또는 XV-c의 화합물을 제공하고, 여기서, R3A는 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 단, R3A는 페닐이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-b, III-b, IV-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, III-c, IV-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, 또는 XV-c의 화합물을 제공하고, 여기서, R3A 및 R7A 각각은 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 단, R3A도 R7A도 페닐이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 여기서, R5A는 r개의 RC에 의해 치환된 피리딘-2-일이고, 이에 의해 화학식 XVI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다:
화학식 XVI
Figure pct00052
상기 화학식 XVI에서,
r, R, RC, R3, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, R5는 -L1-R5A이고, L1은 공유결합이고, R5A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, R5는 -L1-R5A이고, L1은 공유결합이고, R5A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, R5는 -L1-R5A이고, L1은 공유결합이고, R5A는 인돌-1-일, 인돌-3-일, 4-아자인돌-1-일, 7-아자인돌-3-일, 또는 7-아자인다졸-3-일이고, 각각의 R5A는 r개의 RC에 의해 치환되고, 이에 의해 각각 화학식 XVII, XVIII, XIX, XX, 또는 XXI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
화학식 XVII
Figure pct00053
화학식 XVIII
Figure pct00054
화학식 XIX
Figure pct00055
화학식 XX
Figure pct00056
화학식 XXI
Figure pct00057
상기 화학식들에서, r, RC, R3, R6, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XVII, XVIII, XIX, XX, 또는 XXI의 화합물을 제공하고, 여기서, R6은 수소이고, 이에 의해 각각 화학식 XVII-a, XVIII-a, XIX-a, XX-a, 또는 XXI-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00058
상기 화학식들에서,
r, RC, R3, 및 R7 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XVII-a, XVIII-a, XIX-a, XX-a, 또는 XXI-a의 화합물을 제공하고, 여기서, R7은 -NHR7A이고, 이에 의해 각각 화학식 XVII-b, XVIII-b, XIX-b, XX-b, 또는 XXI-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00059
상기 화학식들에서,
r, RC, R3, 및 R7A는 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XVII-b, XVIII-b, XIX-b, XX-b, 또는 XXI-b의 화합물을 제공하고, 여기서, R3은 -C(O)NHR3A이고, 이에 의해 각각 화학식 XVII-c, XVIII-c, XIX-c, XX-c, 또는 XXI-c의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00060
Figure pct00061
상기 화학식들에서,
r, RC, R3, 및 R7A 각각은 단독으로 그리고 조합된 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 것과 같다.
예시적인 본 발명의 화합물은 하기 표 1에 제시된다.
표 1. 선택된 화합물
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
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Figure pct00072
Figure pct00073
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Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
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Figure pct00082
Figure pct00083
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Figure pct00085
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Figure pct00092
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Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 표 1에 제시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이용한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 제시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 제시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 표 2에 제시된 "A"로서 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 표 2에 제시된 "B"로서 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 표 2에 제시된 "C"로서 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 표 2에 제시된 "D"로서 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 표 2에 제시된 "A" 또는 "B"로서 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 표 2에 제시된 "A" 또는 "B" 또는 "C"로서 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 표 2에 제시된 "A" 또는 "B" 또는 "C" 또는 "D"로서 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 정의된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 이론에 결부시키는 것을 희망하지 않고, 관심 대상의 물에 대해 억제제 화합물에 인접한 것들, 또는 억제제 화합물의 펜던트 모이어티는, 억제제 화합물, 또는 억제제 화합물의 펜던트 모이어티에 의해 당해 물의 대체 또는 중단을 실행하는 것으로 고려된다. 일부 실시형태에서, 억제제 화합물, 또는 억제제 화합물의 펜던트 모이어티에 의해 대체 또는 중단된 물 분자는 불안정한 물 분자이다.
특정 실시형태에서, 상기 방법은 TYK2 및 억제제를 포함하는 복합물(complex)을 사용하고, 여기서, TYK2의 적어도 하나의 불안정한 물은 억제제에 의해 대체 또는 중단된다. 일부 실시형태에서, 선택된 적어도 2개의 불안정한 물은 억제제에 의해 대체 또는 중단된다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 화합물에 대한 일반적인 합성 및/또는 세미-합성 방법에 의해 및 본원에 실시예에서 상세하게 기재된 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
5. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 TYK2 단백질 키나제, 또는 이의 돌연변이를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 TYK2 단백질 키나제, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는, 수령자에게 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물 또는 억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 다른 유도체의 임의의 비-독성 염, 에스테르, 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 TYK2 단백질 키나제, 또는 이의 돌연변이의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서의 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 사용된다.
이러한 목적을 위해, 임의의 무자극 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 사용하여 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사 제제로 유용하고, 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유이고, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버젼이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장-쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태(dosage forms)의 제형에서 통상 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에서 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제는 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 또한 전형적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만, 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용융하여 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용(Topical application)에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 포함하는 경우, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 장기 각각에 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (하기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 미세화 현탁액으로서, 또는, 바람직하게는, 등장성, pH 조절된 멸균 염수 중 용액으로서, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재하에 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바셀린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에 잘 공지된 기술에 따라서 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하는 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 식품과 함께 또는 식품의 부재하에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품의 부재하에 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 함께 투여된다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태의 조성물을 생성할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 좌우되어 변할 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은 억제제의 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 사이의 투여형(dosage)이 이들 조성물을 투여받을 환자에게 투여할 수 있도록 제형화되여야 한다.
또한 임의의 특정한 환자를 위한 특정 투여형 및 치료 용법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 좌우될 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나제 활성의 억제에 유용하다. 일부 실시형태에서 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 억제되는 키나제는 TYK2이다
TYK2는 단백질 키나제의 Janus 키나제 (JAKs) 부류의 비-수용체 티로신 키나제 구성원이다. 포유류 JAK 부류는 4개의 구성원, TYK2, JAK1, JAK2, 및 JAK3로 이루어진다. TYK2를 포함하는 JAK 단백질은, 사이토킨 신호전달에 필수적이다. TYK2는 I형 및 II형 사이토킨 수용체, 뿐만 아니라 인터페론 I형 및 III형 수용체의 세포질 도메인과 연관되고, 사이토킨 결합시 이들 수용체에 의해 활성화된다. TYK2 활성화에 연루된 사이토킨은 인터페론 (예를 들면, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, 및 IFN-ζ (또한 (limitin)으로도 공지됨), 및 인터류킨 (예를 들면, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL 12, IL-13, IL-22, IL 23, IL-27, IL-31, 온코스타틴 M, 섬모 신경영양 인자, 카디오트로핀 1, 카디오트로핀-유사 사이토킨, 및 LIF)을 포함한다. 문헌을 참조한다 [참조: Velasquez et al., "A protein kinase in the interferon α/β signaling pathway", Cell (1992) 70:313; Stahl et al., "Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6β receptor components", Science (1994) 263:92; Finbloom et al., "IL-10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes", J. Immunol. (1995) 155:1079; Bacon et al., "Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus family kinases by IL-2 and IL-12", J. Exp. Med. (1995) 181:399; Welham et al., "Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin", J. Biol. Chem. (1995) 270:12286; Parham et al., "A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R", J. Immunol. (2002) 168:5699]. 활성화된 TYK2는 이어서 추가 신호전달 단백질, 예를 들면, STAT1, STAT2, STAT4, 및 STAT6을 포함하는 STAT 부류의 구성원의 인산화를 수행한다.
IL-23에 의한 TYK2 활성화는, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병, 및 궤양성 결장염에 연관되었다. 문헌을 참조한다 [참조: Duerr et al., "A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene", Science (2006) 314:1461-1463]. IL-23의 다운스트림 이펙터로서, TYK2는 또한 건선, 강직 척추염, 및 베체트병에서 역할을 한다. 문헌을 참조한다 [참조: Cho et al., "Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease", N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623; Cortes et al., "Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci", Nat. Genet. (2013) 45(7):730-738; Remmers et al., "Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behηet's disease", Nat. Genet. (2010) 42:698-702]. 건선을 갖는 2,622명 개인의 게놈 전체(genome-wide) 연관성 연구는 질환 민감성 및 TYK2 사이에 연관성을 확인하였다. 문헌을 참조한다 [참조: Strange et al., "A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1", Nat. Genet. (2010) 42:985-992]. TYK2의 녹아웃 또는 티르포스틴 억제는 IL-23 및 IL-22-유도 피부염 둘 다를 상당히 감소시킨다. 문헌을 참조한다 [참조: Ishizaki et al., "Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation", Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062].
TYK2는 또한 호흡기 질환, 예를 들면, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐암, 및 낭성 섬유증에서 역할을 한다. 배상 세포 과형성 (GCH) 및 점액 과다분비는 TYK2의 IL-13-유도 활성화에 의해 매개되고, 이는 차례로 STAT6을 활성화한다. 문헌을 참조한다 [참조: Zhang et al., "Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway", FASEB J. (2012) 26:1-11].
감소된 TYK2 활성은 콜라겐 항체-유도 관절염, 사람 류마티스 관절염의 모델로부터 관절의 보호를 야기한다. 기계론적으로, 감소된 Tyk2 활성은 Th1/Th17-관련 사이토킨 및 매트릭스 메탈로프로테아제, 및 염증의 다른 주요 마커의 생산을 감소시킨다. 문헌을 참조한다 [참조: Ishizaki et al., "Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice", Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582].
TYK2 녹아웃 마우스는 대조군과 비교하여 척수에서 CD4 T 세포의 침윤이 없는 실험 자가면역 뇌척수염 (EAE, 다발성 경화증 (MS)의 동물 모델)에서 완전한 내성을 나타내었고, 이는 TYK2가 MS에서 병원성 CD4-매개된 질환 발병에 본질적임을 제시한다. 문헌을 참조한다 [참조: Oyamada et al., "Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", J. Immunol. (2009) 183:7539-7546]. 이는 증가된 TYK2 발현을 MS 민감성과 연관시키는 이전 연구를 입증한다. 문헌을 참조한다 [참조: Ban et al., "Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor", Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313]. TYK2에서 기능 돌연변이의 상실은, 뉴런의 감소된 탈수초 및 증가된 재수초화를 야기하고, 이는 추가로 MS 및 다른 CNS 탈수초 장애의 치료에서 TYK2 억제제의 역할을 제시한다.
TYK2는 IL-12 및 IL-23 둘 다에 공통인 유일한 신호전달 전달자이다. TYK2 녹아웃은 마우스에서 메틸화 BSA 주사-유도 발바닥 두께, 이미퀴모드-유도 건선-유사 피부 염증, 및 덱스트란 설페이트 나트륨 또는 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산-유도 결장염을 감소시킨다.
전신홍반루푸스 (SLE, 자가면역 장애)와 다양한 I형 IFN 신호전달 유전자의 연결 링크(Joint linkage) 및 연관성 연구는, 병에 걸린 구성원을 갖는 가족에서 TYK2에 대한 기능 돌연변이의 상실과 SLE의 감소된 유병률 사이의 강력하고 상당한 상관관계를 나타내었다. 문헌을 참조한다 [참조: Sigurdsson et al., "Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupis Erythematosus", Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537]. SLE을 갖는 개인 대 병에 걸리지 않는 코호트(cohort)의 게놈 전체 연관성 연구는 TYK2 유전자자리(locus) 및 SLE 사이의 매우 상당한 상관관계를 나타내었다. 문헌을 참조한다 [참조: Graham et al., "Association of NCF2, IKZF1, IRF8, IFIH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus", PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341].
TYK2는 종양 감시를 유지하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났고, TYK2 녹아웃 마우스는 위태롭게 되는(compromised) 세포독성 T 세포 반응, 및 가속화된 종양 발병을 나타내었다. 그러나, 이들 효과는 천연 킬러 (NK) 및 세포독성 T 림프구의 효율적인 억압으로 연결되고, 이는 TYK2 억제제가 자가면역 장애 또는 이식거부의 치료를 위해 매우 적합함을 제시한다. 다른 JAK 부류 구성원, 예를 들면, JAK3가 면역 시스템에서 유사한 역할을 하지만, TYK2는 이의 덜 밀접하고 더 밀접한 관련 신호전달 경로의 관련 때문에 우수한 표적으로서 제시되었고, 이는 더 적은 오프-타겟(off-target) 효과를 야기한다. 문헌을 참조한다 [참조: Simma et al. "Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance", Cancer Res. (2009) 69:203-211].
그러나, 역설적으로 감소된 종양 감시가 시마(Simma) 등에 의해 관찰되고, 이러한 T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-ALL)에서 연구는 T-ALL이 항-아폽토시스 단백질 BCL2의 상향조절을 통한 암 세포 생존을 유지하기 위해 STAT1-매개된 신호전달을 통한 TYK2에 의한 IL-10에 매우 의존적임을 나타낸다. 다른 JAK 부류 구성원이 아닌 TYK2의 녹아웃, 감소된 세포 성장. 암 세포 생존을 촉진하는 TYK2에 대한 특정 활성화 돌연변이는 FERM 도메인 (G36D, S47N, 및 R425H), JH2 도메인 (V731I), 및 키나제 도메인 (E957D 및 R1027H)에 대한 것들을 포함한다. 그러나, 또한, 활성화 돌연변이 (E957D) 이외에 키나제-사멸 돌연변이 (M978Y 또는 M978F)를 특징으로 하는 TYK2 효소가 변환(transform)의 실패를 야기하기 때문에, TYK2의 키나제 기능이 증가된 암 세포 생존에 요구되는 것을 확인하였다. 문헌을 참조한다 [참조: Sanda et al. "TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia", Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577].
따라서, TYK2의 선택적 억제가 성인 T-세포 백혈병 케이스의 70%인 IL-10 및/또는 BCL2-중독 종양을 갖는 환자에 대한 적합한 표적으로서 제시되었다. 문헌을 참조한다 [참조: Fontan et al. "Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL", Cancer Disc. (2013) 3:494-496].
TYK2 매개된 STAT3 신호전달은 또한 아밀로이드-β (Aβ) 펩타이드에 의해 야기되는 뉴런 세포사를 매개하는 것으로 나타났다. Aβ 투여 후 STAT3의 감소된 TYK2 인산화는 감소된 뉴런 세포사를 야기하고, STAT3의 증가된 인산화는 알츠하이머 환자의 사후 뇌에서 관찰되었다. 문헌을 참조한다 [참조: Wan et al. "Tyk/STAT3 Signaling Mediates β-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer's Disease", J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881].
JAK-STAT 신호전달 경로의 억제는 또한 모발 성장 및 원형탈모에 관련된 모발 손실의 역전에 연루된다. 문헌을 참조한다 [참조: Xing et al., "Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition", Nat. Med. (2014) 20: 1043-1049; Harel et al., "Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth", Sci. Adv. (2015) 1(9):e1500973].
따라서, TYK2의 활성을 억제하는 화합물, 특히 JAK2에 대해 선택성을 갖는 것들이 유리하다. 이러한 화합물은 유리하게는 JAK2의 억제와 관련된 부작용 없이 본원에 기재된 상태 중 하나 이상을 치료하는 약리학적 반응을 전달하여야 한다.
TYK2 억제제가 당해 기술 분야에 공지되어 잇지만, 보다 효과적이거나 유리한 약제학적 관련 성질을 갖는 계속하여 신규한 억제제를 제공할 필요성이 있다. 예를 들면, 증가된 활성, 다른 JAK 키나제 (특히 JAK2)에 대한 선택성, 및 ADMET (흡수, 분배, 대사, 배설, 및/또는 독성) 성질을 갖는 화합물. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 TYK2의 억제제를 JAK2에 대한 선택성을 나타내는 제공한다.
TYK2의 억제제, 또는 이의 돌연변이로서 본 발명에서 이용되는 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 인산화 활성 및/또는 후속적인 기능적 결과, 또는 활성화된 TYK2, 또는 이의 돌연변이의 ATPase 활성 중 어느 하나의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 억제제가 TYK2에 결합하는 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사능표지하고, 억제제/TYK2 복합물을 단리하고, 결합된 방사능표지의 양을 측정하여 측정할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 경쟁 실험을 수행하여 측정할 수 있고, 여기서, 신규한 억제제를 공지된 방사성리간드에 결합된 TYK2로 인큐베이팅한다. TYK2 억제제의 검정에 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은 기재되거나 개시된 것들을 포함하고, 예를 들면, 이들 각각은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다. TYK2, 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 열거된다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시 지연, 또는 진행 억제를 언급한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병된 후 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료제는 증상의 부재시에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 증상의 개시 전에 민감한 개인에게 투여될 수 있다 (예를 들면, 증상의 이력의 관점에서 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자의 관점에서). 치료는 또한, 예를 들면 이들의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해 증상이 해결된 후 계속할 수 있다.
제공된 화합물은 TYK2의 억제제이고, 따라서 TYK2 또는 이의 돌연변이의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TYK2-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "TYK2-매개된" 장애, 질환, 및/또는 상태는 TYK2 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시형태는 TYK2, 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 것에 관한 것이다. 이러한 TYK2-매개된 장애는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애 및 이식 관련 장애를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 및 이식과 관련된 장애로부터 선택되고, 상기 방법은 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 장애는 자가면역 장애이다. 일부 실시형태에서 상기 장애는 1형 당뇨병, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 다발성 경화증, 건선, 베체트병, POEMS 증후군, 크론병, 궤양성 결장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 장애는 염증성 장애이다. 일부 실시형태에서, 염증성 장애는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 간비대, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환이다.
일부 실시형태에서, 상기 장애는 증식성 장애이다. 일부 실시형태에서, 증식성 장애는 혈액암(hematological cancer)이다. 일부 실시형태에서 증식성 장애는 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 일부 실시형태에서 T-세포 백혈병은 T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-ALL)이다. 일부 실시형태에서 증식성 장애는 진성적혈구증가증, 골수섬유증, 본태 또는 혈소판증가증이다.
일부 실시형태에서, 상기 장애는 내분비 장애이다. 일부 실시형태에서, 내분비 장애는 다낭난소 증후군, 크루종 증후군, 또는 1형 당뇨병이다.
일부 실시형태에서, 상기 장애는 신경학적 장애이다. 일부 실시형태에서, 신경학적 장애는 알츠하이머병이다.
일부 실시형태에서 증식성 장애는 TYK2에서 하나 이상의 활성화 돌연변이와 연관된다. 일부 실시형태에서, TYK2 중 활성화 돌연변이는 FERM 도메인, JH2 도메인, 또는 키나제 도메인에 대한 돌연변이이다. 일부 실시형태에서 TYK2 중 활성화 돌연변이는 G36D, S47N, R425H, V731I, E957D, 및 R1027H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 장애는 이식과 연관된다. 일부 실시형태에서 상기 이식과 관련된 장애는 이식거부, 또는 이식편대숙주질환이다.
일부 실시형태에서 상기 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호전달과 연관된다. 일부 실시형태에서 상기 장애는 I형 인터페론 신호전달과 연관된다. 일부 실시형태에서 상기 장애는 IL-10 신호전달과 연관된다. 일부 실시형태에서 상기 장애는 IL-12 신호전달과 연관된다. 일부 실시형태에서 상기 장애는 IL-23 신호전달과 연관된다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기 상태, 예를 들면 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모, 홍반 다형성(multiforma), 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반 루푸스, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 보통천포창, 낙엽천포창, 신생물딸림 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 보통여드름, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 상태의 치료에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 질환 또는 상태, 예를 들면, 염증성 성분을 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들면, 눈의 질환 및 상태, 예를 들면, 눈 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환, 및 염증성 질환 (여기서, 자가면역 반응은 자가면역 성분 또는 병인에 연루되거나 갖고, 자가면역 혈액학적 장애를 포함한다) (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 저혈소판증), 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 공피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 결장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 셀리악 질환, 치주염, 유리질막 질환, 콩팥 질환, 사구체 질환, 알콜성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병증(endocrine opthalmopathy), 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 일차적 담관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 크리오피린-연관 주기 증후군, 신장염, 혈관염, 게실염, 사이질 방광염, 사구체신염 (콩팥 증후군을 갖거나 갖지 않음, 예를 들면, 특발성 콩팥 증후군 또는 미세(minal) 변화 신장병증을 포함함), 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피라증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장비대, 근육쇠약, 이화대사 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심장기능상실, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전 주기 열 증후군(hereditary periodic fever syndrome), 천식 (알레르기 및 비-알레르기, 경증, 중등도, 중증, 기관지염, 및 운동-유도), 급성 폐 손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 비강 부비동염, 눈 알레르기, 실리카 유도된 질환, COPD (손상, 기도 염증, 기관지 과다반응, 재형성 또는 질환 진행의 감소), 폐 질환, 낭성 섬유증, 산-유도 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증을 갖는 근육 염증, 봉입체 근염, 중증근육무력증, 갑상샘염, 애디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병, 막창자꼬리염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쉔라인 자색반, 간염, 화농땀샘염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 귀염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 다발근육염, 직장염, 전림샘염, 신우신염, 비염, 자궁관염(salpingitis), 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신 소아 특발성 관절염 (SJIA), 크리오피린 관련 주기 증후군 (CAPS), 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 Th1 또는 Th17 매개된 질환이다. 일부 실시형태에서 Th17 매개된 질환은 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환 (크론병 또는 궤양성 결장염을 포함함)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기 장애, 골관절염, 눈의 상태, 예를 들면, 눈 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 봄철 결막염, 및 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들면, 알레르기 비염으로부터 선택된다.
추가로, 본 발명은 자가면역 장애, 염증성 장애, 또는 증식성 장애, 또는 이식과 관련되어 일반적으로 발생하는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하이드레이트 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
병용 요법
치료될 특정한 상태, 또는 질환에 따라서, 이러한 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, 화합물 및 본 발명의 조성물과 병용하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된, 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적합한"것으로 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 제공된 병용물, 또는 이의 조성물은, 또다른 치료제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 병용물과 또한 병용될 수 있다는 제제의 예는, 제한 없이: 알츠하이머병을 위한 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; HIV를 위한 치료제, 예를 들면, 리토나비르; 파킨슨병을 위한 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 베타 인터페론 (예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미톡산트론; 천식을 위한 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열병을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스퍼달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 항-염증성 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억압 제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타클로리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련유발제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨병 제제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스 제제; 혈액 장애를 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제, 및 성장 인자; 약물동력학을 연장 또는 개선하는 제제, 예를 들면, 시토크롬 P450 억제제 (즉, 대사 장애(breakdown)의 억제제) 및 CYP3A4 억제제 (예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 장애를 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은, 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
이들 추가 제제는 다중 투여형 용법의 부분으로서 제공된 병용 요법으로부터 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 투여 형태의 일부일 수 있거나, 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합될 수 있다. 다중 투여형 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 소정 시간 내에, 일반적으로 서로로부터 5 시간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용(combination)", "병용(combined)", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 병용물은 또다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 개별적인 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은, 일반적으로 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물로 투여될 수 있는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 화학식 I 또는 I'의 화합물와 함께 투여될 수 있거나, 화학식 I 또는 I'의 화합물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료제는 하기 상세하게 추가로 기재한다. 특정 실시형태에서, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 치료제 전에 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 내에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 내에 투여될 수 있다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 염증성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가 치료제는 소 분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있고, 예를 들면, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜키신 (Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로브네시드, 알로푸리놀, 페북소스타트 (Uloric®), 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실아민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로르암부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 카나키누맙 (Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예를 들면, 토파시티닙, 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토클리주맙 (Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®), 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙, 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙산 결합 제제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아 유제(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 항연축제, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 터부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 지나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 및 플루니솔리드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®), 뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제, 예를 들면, 지도부딘 (Retrovir®), 아바카비르 (Ziagen®), 아바카비르/라미부딘 (Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트리시타빈 (Emtriva®), 라미부딘 (Epivir®), 라미부딘/지도부딘 (Combivir®), 스타부딘 (Zerit®), 및 잘시타빈 (Hivid®), 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제, 예를 들면, 델라비르딘 (Rescriptor®), 에파비렌즈 (Sustiva®), 네바이라핀 (Viramune®) 및 에트라비린 (Intelence®), 뉴클레오타이드 역 트랜스크립타제 억제제, 예를 들면, 테노포비르 (Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르 (Agenerase®), 아타자나비르 (Reyataz®), 다루나비르 (Prezista®), 포삼프레나비르 (Lexiva®), 인디나비르 (Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르 (Kaletra®), 넬피나비르 (Viracept®), 리토나비르 (Norvir®), 사퀴나비르 (Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르 (Aptivus®), 진입(entry) 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드 (Fuzeon®) 및 마라비록 (Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르 (Isentress®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 보르테조밉 (Velcade®), 및 레날리도미드 (Revlimid®)와 병용된 덱사메타손 (Decadron®), 또는 이의 임의의 병용물(들)을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS) 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실아민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로르암부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®) 및 "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토클리주맙 (Actemra®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 골관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 아자티오프린 (Imuran®) 및 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 피부 홍반 루푸스 또는 전신홍반루푸스를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 메살라민 (Asacol®) 설파살라진 (Azulfidine®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙산 결합 제제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아 유제, 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 항연축제, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), 항-TNF 요법, 스테로이드, 및 항생제, 예를 들면, 플라길 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 크론병, 궤양성 결장염, 또는 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 터부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 지나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔리드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 터부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 지나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔리드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치(hedgehog) 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 이의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 이의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 고체 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 고슴도치 (Hh) 신호전달 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 DLBCL이다 [참조: Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), published online July 17, 이의 전문이 본원에 포함된다].
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호전달 억제제, 이의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) (DLBCL)를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및, 레날리도미드 (Revlimid®)와 병용한 보르테조밉 (Velcade®), 및 덱사메타손 (Decadron®), 고슴도치 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 다발골수종를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 BTK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스 (SLE), 혈관염, 특발성 저혈소판 자색반 (ITP), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토 갑상샘염, 오드(Ord's) 갑상샘염, 그브레이브병, 자가면역 갑상샘염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경보렐리아증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종뇌척수염, 애디슨병, 안간대-근간대 증후군, 강직 척추증, 항포스포지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 셀리악 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 저혈소판 자색반, 시각신경염, 공피증, 일차적 담관간경화증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 막사구체신염, 자궁내막증, 사이질 방광염, 보통천포창, 물집유사천포창, 신경근긴장증(neuromyotonia), 공피증, 외음부통(vulvodynia), 과증식성 질환, 이식한 장기 또는 조직의 거부, 후천 면역결핍 증후군 (AIDS 또한 HIV로도 공지됨), 1형 당뇨병, 이식편대숙주질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 신배(cockroach calyx)에 대한 알레르기), I형 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염, 천식, 막창자꼬리염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쉔라인 자색반, 간염, 화농땀샘염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 귀염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 다발근육염, 직장염, 전림샘염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, B-세포 증식성 장애, 예를 들면, 미만성 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구 림프종, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프구 백혈병, B-세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬마크로글로불린혈증, 비장 변연대 림프종, 다발골수종 (또한 혈장 세포 골수종으로도 공지됨), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 림프절이외 변연대 B 세포 림프종, 결절 변연대 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발 삼출 림프종(primary effusion lymphoma), 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증, 유방 암, 전림샘 암, 또는 비만 세포의 암 (예를 들면, 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포증), 골암, 결장직장 암, 췌장 암, 제한 없이, 류마티스 관절염을 포함하는 뼈 및 관절의 질환, 혈청반응음성 척추관절병증 (강직척추염, 건선성 관절염 및 라이터 질환을 포함함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골 암, 골 전이, 혈전색전성 장애, (예를 들면, 심근경색증, 협심증, 혈관성형술 후 재폐쇄, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회로 후 재폐쇄, 관상동맥우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 심부정맥혈전증), 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 막창자꼬리염, 췌장염, 담낭염(cholocystitus), 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 결장염, 쇼그렌 질환, 조직 이식편 거부, 이식한 장기의 초급성 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 자가면역 다선성(polyglandular) 질환 (또한 자가면역 다선성 증후군로도 공지됨), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 공피증, 혈관염, 자가면역 용혈 및 저혈소판 상태, 굿파스처 증후군, 죽상동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈쇼크, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 저혈소판 자색반, 발덴스트롬마크로글로불린혈증, 중증근육무력증, 하시모토 갑상샘염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 피부 경화증(scleraderma), 균상식육종, 급성 염증성 반응 (예를 들면, 급성 호흡곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그브레이브병으로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 암, 신경퇴행성 장애, 혈관형성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식 관련 상태, 면역결핍 장애, 파괴 뼈 장애(destructive bone disorder), 증식성 장애, 감염 질환, 세포사 관련 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 간 질환, T 세포 활성화 관련 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 양성 또는 악성 종양, 뇌의 암종 또는 고체 종양, 콩팥 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위(stomach), 위(gastric) 종양, 난소, 결장, 직장, 전림샘, 췌장, 폐, 질, 자궁 내막, 자궁 경부, 고환, 비뇨 생식 관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상샘, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 샘종 또는 두경부의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전림샘 과형성, 신생물, 상피 형질의 신생물, 샘종, 샘암종, 각질극세포종, 표피모양 암종, 거대 세포 암종, 비-소-세포 폐 암종, 림프종, (예를 들면, 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 호지킨 림프종 (또한 호지킨 또는 호지킨병으로서 명명됨)을 포함함), 유선 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, 또는 백혈병, 카우덴 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 반나얀-조나나 증후군, 또는 질환을 포함하는 질환, (여기서, PI3K/PKB 경로는 비정상적으로 활성화된다), 내인성 (비-알레르기) 천식 및 외인성 (알레르기) 천식 둘 다를 포함하는 어떤 유형 또는 발생의 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업 천식 및 박테리아 감염 후 유도된 천식, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 연관된 호흡곤란, 폐공기증을 포함하는 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법의 결과로서 기도 과다반응의 악화, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 아라키드(arachidic), 카타르(catarrhal), 크루푸스(croupus), 만성 또는 결핵양(phthinoid) 기관지염을 포함하는 어떤 유형 또는 발생의 기관지염, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증을 포함하는 어떤 유형 또는 발생의 진폐증 (염증성, 공통 직업, 폐의 질환, 흔히 기도 폐쇄를 동반함, 만성 또는 급성인지에 상관없이, 및 먼지의 반복된 흡입에 의해 발생됨), 뢰플러 증후군, 호산구증가증, 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군을 포함함), 호산구육아종 및 약물-반응에 의해 발생되는 기도에 영향을 미치는 호산구증가증-관련 장애, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모, 홍반 다형성, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반 루푸스, 천포창, 후천성 물집표피박리증, 결막염, 건성 각결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환, 및 염증성 질환 (여기서, 자가면역 반응은 자가면역 성분 또는 병인에 연루되거나 갖고, 자가면역 혈액학적 장애를 포함한다) (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 저혈소판증), 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증(sclerodoma), 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 일차적 담관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (콩팥 증후군을 갖거나 갖지 않음, 예를 들면, 특발성 콩팥 증후군 또는 미세 변화 신장병증을 포함함), 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈 뇌졸중 및 울혈성 심장기능상실, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭 경화증, 헌팅턴병, 및 뇌 허혈, 및 외상 손상, 글루탐산염 신경독성 및 저산소증으로 야기되는 신경퇴행성 질환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 Bcl-2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 염증성 장애, 자가면역 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 장애는 증식성 장애, 루푸스, 또는 루푸스 신장염이다. 일부 실시형태에서, 증식성 장애는 만성 림프구 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 호지킨병, 소-세포 폐암, 비-소-세포 폐암, 골수형성이상 증후군, 림프종, 혈액학적 신생물, 또는 고체 종양이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 TYK2 슈도키나제 (JH2) 도메인 결합 화합물 및 TYK2 키나제 (JH1) 도메인 결합 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 질환은 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시형태에서 JH2 결합 화합물은 화학식 I 또는 I'의 화합물이다. 다른 적합한 JH2 도메인 결합 화합물은 WO2014074660A1, WO2014074661A1, WO2015089143A1에 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 JH1 도메인 결합 화합물은 WO2015131080A1에 기재된 것들을 포함하고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애를 치료하거나 중증도를 감소시키는데 효과적인 임의의 양 및 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상자의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어 대상자에 따라 가변적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여형의 균일성을 위해 투여형 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여형 단위 형태(dosage unit form)"는 치료될 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용은 건전한 의학적 판단 범위 내에 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 수 있다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정 효과적인 용량(dose) 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물, 및 의학 기술에 잘 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 좌우되어 사람 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소 (분말, 연고, 또는 점적제에서와 같이), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 비경구로 1일당 대상자 체중당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여형 수준으로, 1일 1회 이상, 투여하여 목적하는 치료학적 효과를 수득할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투여 형태는 당해 기술 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 향수제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사 가능 물질의 제제에서 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하여, 또는 멸균제를 사용전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 도입하여 멸균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 이는 다시 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시켜 수행된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 특성에 좌우되어, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 미세에멀젼에 화합물을 포획하여 제조한다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제이고, 이는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있고, 이는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 산제, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 바인더, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용액 지연(retarding) 제제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤 제제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중 필러로서 사용될 수 있고, 이러한 부형제를 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등로서 사용한다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 기술에 잘 공지된 코팅 및 쉘(shell), 예를 들면, 장용 코팅 및 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정한 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 필러로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 기술에 잘 공지된 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 일반적인 실행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정한 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 상태하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 요구될 수 있는 완충액와 혼합한다. 안과적 제형, 점이제, 및 점안제는 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하고, 이는 화합물을 신체로 제어 전달하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태를 화합물을 적합한 배지에 용해 또는 분배시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키는데 사용할 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 TYK2, 또는 이의 돌연변이, 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 TYK2, 또는 이의 돌연변이, 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 JAK1, JAK2, 및 JAK3 중 하나 이상보다 TYK2를 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 JAK1/2/3보다 2-배 초과로 선택적(selective)이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 JAK1/2/3보다 5-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 JAK1/2/3보다 10-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 JAK1/2/3보다 50-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 JAK1/2/3보다 100-배 초과로 선택적이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 제한 없이, 세포 배양액 또는 이의 추출물; 포유류로부터 수득되는 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 TYK2 (또는 이의 돌연변이) 활성의 억제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액 수혈, 장기-이식, 생물학적 시험편 저장, 및 생물학적 검정을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 TYK2, 또는 이의 돌연변이, 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정한 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 TYK2, 또는 이의 돌연변이, 활성 중 하나 이상을 가역적으로 또는 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 TYK2, 또는 이의 돌연변이에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재된다.
치료될 특정한 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된, 일반적으로 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 투여되는 추가 치료제는, "치료되는 질환, 또는 상태에 적합한" 것으로 공지된다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료학적 화합물과 병용하여 유리하게 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 다른 치료학적 화합물은 항증식성 화합물이다. 이러한 항증식성 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물제 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (제조원: Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드 (Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921 (제조원: GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (제조원: CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886 (제조원: Array BioPharma), AZD6244 (제조원: AstraZeneca), PD181461 (제조원: Pfizer) 및 류코보린을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 예를 들어, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론 각각의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피로도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 엑세메스탄은 상표명 Aromasin™하에 시판된다. 포르메스탄은 상표명 Lentaron™하에 시판된다. 파드로졸은 상표명 Afema™하에 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 Arimidex™하에 시판된다. 레트로졸은 상표명 Femara™ 또는 Femar™하에 시판된다. 아미노글루테티미드는 상표명 Orimeten™하에 시판된다. 아로마타제 억제제인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 병용물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료를 위해 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™하에 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 Evista™하에 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 Faslodex™하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 병용물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료를 위해 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 언급하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비칼루타미드 (Casodex™)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함한다. 이리노테칸은, 예를 들면, 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표명 Camptosar™하에 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 Hycamptin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신 (리포솜 제형을 포함함, 예를 들면, Caelyx™), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 록속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다. 에토포사이드는 상표명 Etopophos™하에 시판된다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-Bristol하에 시판된다. 독소루비신은 상표명 Acriblastin™ 또는 Adriamycin™하에 시판된다. 에피루비신은 상표명 Farmorubicin™하에 시판된다. 이다루비신은 상표명 Zavedos™하에 시판된다. 미톡산트론은 상표명 Novantron하에 시판된다.
용어 "미세관 활성제"는 미세관 안정화, 미세관 불안정화 화합물 및 미세관 중합 억제제에 관한 것이고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰리드; 코키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함한다. 파클리탁셀은 상표명 Taxol™하에 시판된다. 도세탁셀은 상표명 Taxotere™하에 시판된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 Vinblastin R.P™하에 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 Farmistin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 Gliadel)를 포함한다. 사이클로포스파미드는 상표명 Cyclostin™하에 시판된다. 이포스파미드는 상표명 Holoxan™하에 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고, 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물제 항대사물질"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함한다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda™하에 시판된다. 겜시타빈 상표명 Gemzar™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴(platin) 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스백금 및 옥살리플라틴을 포함한다. 카보플라틴은, 예를 들면, 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표명 Carboplat™하에 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들면, 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표명 Eloxatin™하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 추가 항-혈관형성 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, 다음을 포함하고: a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포밖 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는, PDGFR 부류의 부분인 화합물, 예를 들면, c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 부류의 구성원 및 이들의 유전자-융합 생성물 (예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Abl 부류 구성원 및 이들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (제조원: ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 하기의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물: 단백질 키나제 C (PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 부류, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, BTK 및 TEC 부류의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체를 포함하는 사이클린-의존성 키나제 부류 (CDK)의 구성원, 예를 들면, 미도스타우린; 추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함; k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트 (Gleevec™) 또는 티르포스틴, 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5- 디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)을 포함함; l) 수용체 티로신 키나제 (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4, 동종- 또는 이종이량체로서)의 표피 성장 인자 부류 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체; 트라스투주맙 (Herceptin™), 세툭시맙 (Erbitux™), 이레사, 타르세바, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포밖 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) 하나 이상의 JAK 부류 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 룩솔리티닙을 포함함; o) PI3 키나제 (PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함함; 및 q) 고슴도치 단백질 (Hh) 또는 평활화(smoothened) 수용체 (SMO) 경로의 신호전달 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함함.
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 부류에서 하나 이상의 효소에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함한다. 본 발명에 유용한 PI3K 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 브루톤 티로신 키나제 (BTK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AVL-292 및 이브루티닙을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "SYK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비장 티로신 키나제 (SYK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, R-343, R-333, 엑셀라이르, PRT-062607, 및 포스타마티닙을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 억제제, 커쿠민 (및 이의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), 게나센스 (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; 참조: WO2008118802), 나비토클락스 (및 이의 유사체, 참조: US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스 (및 이의 유사체, 참조: WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함한다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 소 분자 치료제이다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 펩티도미메틱이다.
BTK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
SYK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2003063794, WO2005007623, 및 WO2006078846에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
PI3K 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, 및 WO2007044729에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
JAK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, 및 WO2007070514에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
추가 항-혈관형성 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 억제에 관련되지 않은, 이들의 활성에 대한 또다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면, 탈리도마이드 (Thalomid™) 및 TNP-470를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 유용한 프로테아좀 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 레틴산, α- γ- 또는 δ- 토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함한다.
본원에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면, 셀레콕시브 (Celebrex™), 로페콕시브 (Vioxx™), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에트리도닉, 클로드론, 틸루드론, 파미드론, 알렌드론, 이반드론, 리세드론 및 졸레드론산을 포함한다. 에트리돈산은 상표명 Didronel™하에 시판된다. 클로드론산은 상표명 Bonefos™하에 시판된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™하에 시판된다. 파미드론산은 상표명 Aredia™하에 시판된다. 알렌드론산은 상표명 Fosamax™하에 시판된다. 이반드론산은 상표명 Bondranat™하에 시판된다. 리세드론산은 상표명 Actonel™하에 시판된다. 졸레드론산은 상표명 Zometa™하에 시판된다. 용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유류 표적을 억제하고, 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 예를 들면, 시롤리무스 (Rapamune®), 에베롤리무스 (Certican™), CCI-779 및 ABT578이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI-88을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포킨 또는 인터페론을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양발생 이소폼의 억제제", 예를 들면, H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는, Ras의 종양발생 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급하고; 예를 들면, "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들면, L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra™)이다. 본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물는 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물이고, 예를 들면, 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤가미드 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물를 언급한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉 (Velcade™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜라겐 펩티도미메틱 및 논펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구로 생물학적으로 이용가능한 유사한 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인, FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비설판; 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제, 및 Bcl-2 억제제를 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라인언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 예를 들면, 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트라스투주맙 (Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (Avastin™), 리툭시맙 (Rituxan®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 비손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 비손상 항체로부터 형성된 다중특이 항체, 및 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 표준 백혈병 요법과 병용하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 병용하여 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료를 위해 유용한 다른 약물, 예를 들면, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플래티넘 및 PKC412과 병용하여 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 FLT3 억제제와 함께 투여함을 포함하는 ITD 및/또는 D835Y 돌연변이와 연관된 AML을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, FLT3 억제제는 퀴자르티닙 (AC220), 스타우로스포린 유도체 (예를 들면, 미도스타우린 또는 레스타우르티닙), 소라페닙, 탄두티닙, LY 2401401, LS-104, EB-10, 파미티닙, NOV-110302, NMS-P948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, 페드라티닙, 토자세르팁, 및 수니티닙으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, FLT3 억제제는 퀴자르티닙, 미도스타우린, 레스타우르티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로부터 선택된다.
다른 항-백혈병 화합물은, 예를 들면, Ara-C, 피리미딘 유사체를 포함하고, 이는 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체이다. 또한 하이포크산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특정 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전 FR901228), 트리초스타틴 A 및 US 6,552,065에 기재된 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2- 프로펜아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 락테이트 염을 포함한다. 본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물을 언급하고, 예를 들면, 옥트레오타이드, 및 SOM230이다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사능과 같은 접근법을 언급한다. 상기 및 하기에 언급된 용어 "이온화 방사능"은 전자기 선 (예를 들면, X-선 및 감마 선) 또는 입자 (예를 들면, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사능을 의미한다. 이온화 방사능은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사능 요법에서 제공되고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 문헌을 참조한다 [참조: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)].
또한 EDG 바인더 및 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "EDG 바인더"는 림프구 재순환을 조절하는 면억억압제 부류, 예를 들면, FTY720에 관한 것이다. 용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 유사체를 언급하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클리드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대항하여 ara-C과 병용함) 및/또는 펜토스타틴을 포함한다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
또한 특히 이들 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; Angiostatin™; Endostatin™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면, 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (Avastin™)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 광감성 화합물로 공지된 특정한 화학물질을 사용하는 요법을 언급한다. 광역학 요법의 예는 화합물, 예를 들면, Visudyne™ 및 포르피머 나트륨으로의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관억제(Angiostatic) 스테로이드는 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물을 언급하고, 예를 들면, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손이다.
코르티코스테로이드를 포함하는 임플란트는 화합물, 예를 들면, 플루오시놀론 및 덱사메타손을 언급한다.
다른 화학요법 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포킨 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 여러가지 화합물 또는 다른 또는 미공지된 작용 기전을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예를 들면, 상기 언급된 것들의 치료에서 다른 약물 물질, 예를 들면, 항-염증성, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 병용하여 사용하기 위한 공동-치료학적 화합물로서, 예를 들면 이러한 약물의 치료학적 활성의 강화제(potentiator)로서, 또는 이러한 약물의 요구되는 투약 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합할 수 있거나, 다른 약물 물질 이전에, 동시에 또는 이후에 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기한 본 발명의 화합물의 항-염증, 기관지확장, 항히스타민 또는 항-기침 약물 물질과의 병용물을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물에 존재한다.
적합한 항-염증성 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면, 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면, 실로밀라스트 (Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트 (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 아로필린 (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 적합한 기관지확장 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글루코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
본 발명의 화합물의 항-염증성 약물과의 다른 유용한 병용물는 케모킨 수용체, 예를 들면, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면, Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH- 55700 및 SCH-D, 및 Takeda 길항제, 예를 들면, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)와의 병용물이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요 "The Merck Index"의 실제 판 또는 데이터베이스, 예를 들면, 국제 특허 (예를 들면, IMS World Publications)로부터 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료학적 프로세스, 예를 들면, 호르몬 또는 방사능의 투여와 병용하여 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 방사능민감제로서, 특히 방사선요법에 대해 열악한 민감성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여, 가능한 병용 요법은 고정 병용 형태를 가질 수 있거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 투여는 시차를 두거나 서로 독립적으로 제공되어, 투여될 수 있거나, 또는 고정 병용물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용된 투여일 수 있다. 본 발명의 화합물은 그외에 또는 추가로 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 개입, 또는 이들의 조합을 병용하여 투여될 수 있다. 장기간 요법은 상기한 다른 치료 전략의 정황에서 보조제 요법에서와 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 회귀, 또는 심지어 화학예방(chemopreventive) 요법 후, 예를 들면 위험이 있는 환자에서, 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
이들 추가 제제는 본 발명의 화합물-함유 조성물과 개별적으로 다중 투여형 용법의 부분으로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다. 다중 투여형 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 기간 이내, 일반적으로 서로로부터 5시간 이내로 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물(combination)", "병용된(combined)", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 개별적인 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태와 함께 또다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 함께 배합될 수 있는 (상기한 추가 치료제를 포함하는 이들 조성물 중에서) 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 둘 다의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 좌우되어 다양할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 사이의 투여형이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 당해 추가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승 작용하여 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가 치료제의 양은 유일한 당해 치료제를 사용하는 단일요법에서 요구되는 것 보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서 추가 치료제의 0.01 - 1,000 μg/kg 체중/일의 투여형이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물 중에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은, 또한 이식가능한 의학 장치, 예를 들면, 보철, 인공판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착 (손상 후 혈관 벽의 재-협소화)을 극복하는데 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이들 원치 않는 효과는 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 사전-코팅하여 방지 또는 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또다른 실시형태이다.
본 발명을 지금부터 추가로 비제한적인 실시형태 1 내지 32를 통해 설명한다:
실시형태 1:
화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 I'
Figure pct00405
상기 화학식 I'에서,
R3은 -C(O)NH2; -C(O)NHR3A; -C(O)N(R3A)2; -C(O)OR; -C(O)NHOR; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B로 치환되고;
R5는 수소, 또는 -L1-R5A이고;
R6은 수소, RA, 또는 RB이거나;
R5 및 R6은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, -NH2, -NHR7A, 또는 -NHC(O)R7A이거나;
R6 및 R7은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p개의 RC에 의해 치환되고;
L1은 공유결합 또는 C1 -4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -C(R5B)2-, -CH(R5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
R3A 및 R7A는 각각 독립적으로 RB이고, 각각 q개의 RC에 의해 치환되고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 RC 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5A 및 각 경우의 R5B는 각각 독립적으로 RA 또는 RB이고, 각각 r개의 RC로 치환되고;
각 경우의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각 경우의 RB는 독립적으로 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, 동일한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로-융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 인접한 탄소상 2개의 임의의 치환체는 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 융합된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소상 2개의 R 그룹은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
여기서, 탄소에 결합된 각각의 수소는 임의로 독립적으로 듀테륨으로 대체될 수 있고;
각 경우의 m, n, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
실시형태 2:
화학식 II 또는 III 중 하나의 실시형태 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 II
Figure pct00406
화학식 III
Figure pct00407
실시형태 3:
화학식 V 또는 VI의 실시형태 1 또는 2 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 V
Figure pct00408
화학식 VI
Figure pct00409
실시형태 4:
화학식 V-a 또는 VI-a의 실시형태 1-3 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 V-a
Figure pct00410
화학식 VI-a
Figure pct00411
실시형태 5:
실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 여기서, R7은 -NH2 또는 -NHR7A이다.
실시형태 6:
화학식 V-c 또는 VI-c 중 하나의 실시형태 1-5 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 V-c
Figure pct00412
화학식 VI-c
Figure pct00413
실시형태 7:
실시형태 1-6 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서, R3A 및 R7A 각각은 독립적으로 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 단, R3A도 R7A도 페닐이 아니다.
실시형태 8:
실시형태 1-7 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서, R7A는 C1 -6 지방족이다.
실시형태 9:
실시형태 1-8 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서, R7A는 메틸이다.
실시형태 10:
본 명세서의 표 1에 도시된 것들로부터 선택되는 실시형태 1-9 중 어느 하나의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
실시형태 11:
실시형태 1-10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 12:
약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항의 화합물, 또는 제11항의 약제학적 조성물.
실시형태 13:
샘플을 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 제11항의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 TYK2를 억제하는 방법, 임의로 시험관내 방법.
실시형태 14:
상기 환자에게 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 TYK2-매개된 장애, 질환, 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물.
실시형태 15:
실시형태 14에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애로부터 선택된다.
실시형태 16:
실시형태 15에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 자가면역 장애이다.
실시형태 17:
실시형태 16에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 자가면역 장애는 1형 당뇨병, 강직척추염, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 다발성 경화증, 전신 경화증, 건선, 크론병, 궤양성 결장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
실시형태 18:
실시형태 15에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 염증성 장애이다.
실시형태 19:
실시형태 18에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 염증성 장애는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 크론병, 궤양성 결장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
실시형태 20:
실시형태 15에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 증식성 장애이다.
실시형태 21:
실시형태 20에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 증식성 장애는 혈액암이다.
실시형태 22:
실시형태 20에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 증식성 장애는 백혈병이다.
실시형태 23:
실시형태 22에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 백혈병은 T-세포 백혈병이다.
실시형태 24:
실시형태 23에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 T-세포 백혈병은 T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-ALL)이다.
실시형태 25:
실시형태 20에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 증식성 장애는 TYK2에서 하나 이상의 활성화 돌연변이와 연관된다.
실시형태 26:
실시형태 15에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 이식과 연관된다.
실시형태 27:
실시형태 26에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 이식거부 또는 이식편대숙주질환이다.
실시형태 28:
실시형태 15에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 내분비 장애이다.
실시형태 29:
실시형태 28에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 내분비 장애는 다낭난소 증후군, 크루종 증후군, 또는 1형 당뇨병이다.
실시형태 30:
실시형태 15에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 신경학적 장애이다.
실시형태 31:
실시형태 30에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 신경학적 장애는 알츠하이머병이다.
실시형태 32:
실시형태 14에 따라 사용하기 위한 실시형태 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 실시형태 11의 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호전달과 연관된다.
예증
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정한 예시적인 실시형태에서, 화합물을 하기 일반 절차에 따라서 제조한다. 일반적인 방법은 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적인 방법, 및 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 방법은, 본원에 기재된 모든 화합물 및 하위부류 및 이들 화합물 각각의 종에 적용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 추가의 화합물을 실시예 및 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조하였다.
일반 절차 A (산-아민 커플링):
Figure pct00414
화합물 1.1.의 합성. 1 (4g, 12.26mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (40mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (9.32g, 24.53mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온에서 15min 동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (6.40mL, 36.78mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 이어서, 사이클로프로판아민 (0.699g, 12.26mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.1 (2.4g, 53.69%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 366.13 [M+H]+.
일반 절차 B (부흐발트(Buchwald) 아민화):
Figure pct00415
화합물 1.2의 합성. 1 (0.125g, 0.342mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 1.1 (0.082g, 0.410mmol, 1.2eq), 나트륨 카보네이트 (0.072g, 0.684mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.015g, 0.017mmol, 0.05eq) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.019g, 0.034mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬(combi flash)로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.070g, 38.6%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 532.23 [M+H]+.
일반 절차 C (BOC-탈보호):
Figure pct00416
화합물 1.2의 합성. 화합물 1(0.070g, 0.131mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.1mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마(trituration)하여 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.040g, 70.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 432.24 [M+H]+
코어 A의 제조: 7-((3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산.
Figure pct00417
화합물 1.1의 합성. 1 (50g, 322.25mmol, 1.0eq)의 에탄올 (250mL) 중 용액에 디에틸 말로네이트 (103.2g, 644.51mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 나트륨 에톡사이드 (75mL, 21% 에탄올 용액, 3.0eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하면서 20h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고 이를 물에 용해시키고, 진한 염산으로 pH 약 3-4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 잘 건조시켜 순수한 1.1 (43g, 59.79%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 224.2 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (43g, 192.6mmol, 1.0 eq)의 인 옥시클로라이드 (191g, 1251mmol, 6.5eq) 중 혼합물에 디에틸 아닐린 (43g, 288.9mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후; 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 빙냉수로 이동시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 나트륨 비카보네이트 용액, 이어서, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 압력까지 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (35g, 69.85%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 261 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (35g, 134.58mmol, 1.0eq)의 에탄올 (350mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (18.57g, 134.58mmol, 1.0eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 메틸아민(40% 물 중)(10.95mL, 141.3mmol, 1.05eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후; 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 빙냉수로 이동시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 잘 건조시켜 1.3. (30g, 87.53%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 255.6 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (30g, 117.8mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (300mL) 중 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.43, 11.78mmol, 0.1eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (51.36g, 235.6mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.4. (26g, 62.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 355 [M+H]+.
코어 A의 합성. 1.4 (20g, 56.37mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (200mL) 중 현탁액에 트리부틸주석 옥사이드 (67.19g, 112.73mmol, 2.0)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고 이를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고, 헥산으로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N 염산으로 pH 약 5-6까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 연마하여 순수한 코어 A. (13.2g, 71.67%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
코어 B의 제조: 5-클로로-7-(디벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00418
화합물 1.1의 합성. 1 (50g, 462.5mmol, 1.0eq)의 에탄올 (400mL) 중 용액에 디에틸 말로네이트 (141mL, 925.06mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 나트륨 에톡사이드 (21% 에탄올 중) (108mL, 1387.5mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하면서 10h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고 이를 물에 용해시키고, 진한 염산으로 pH 약 3-4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 잘 건조시켜 순수한 1.1 (50g, 61.38%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 177.14 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (50g, 283.87mmol, 1.0eq)의 인 옥시클로라이드 (163mL, 1704.54mmol, 6.0eq) 중 혼합물에 디에틸 아닐린 (68.26mL, 426.13mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후; 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 빙냉수로 이동시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 나트륨 비카보네이트 용액, 이어서, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 압력까지 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (45g, 74.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 214.02 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (10g, 46.94mmol, 1.0eq)의 에탄올 (315mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (7.12g, 51.63mmol, 1.1eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 디벤질 아민 (9.97mL, 51.63mmol, 1.1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후; 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 빙냉수로 이동시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 잘 건조시켜 1.3. (11g, 62.68%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 374.84 [M+H]+.
코어 B의 합성. 1.3 (11g, 29.42mmol, 1.0eq)의 톨루엔:에탄올:물의 혼합물 (160mL, 1.0:0.5:0.25) 중 용액에 트리페닐포스핀 (1.54, 5.88mmol, 0.2eq)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 아세탈독심 (3.47g, 58.84mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 코어 B. (4.3g, 37.29%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 392.86 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.48 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 10H), 6.46 (s, 1H), 5.19 (s, 4H).
코어 C의 제조: 에틸 5-클로로-7-(디벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트.
Figure pct00419
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 실험 절차 [0002]에 따라 합성하였다.
코어 C의 합성. 1 (1.0g, 3.85mmol, 1.0eq)의 에탄올 (8mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.06g, 7.7mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 디벤질 아민 (0.834g, 4.23mmol, 1.1eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 침전된 고체를 여과하고, 물, 이어서, 디에틸 에테르로 세척하고, 잘 건조시켜 순수한 코어 C (1.0g, 62%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 421.9 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.47 (s, 1H), 7.39-7.35(m, 6H), 7.30-7.26 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 4.47-4.42 (q, 2H), 1.46-1.43 (t, 3H).
중간체 A: 3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00420
화합물 A.2의 합성. A (0.60g, 2.86mmol, 1.0eq)의, 에탄올: 아세토니트릴 (1:1) (1mL) 중 용액에, A.1 (0.40g, 2.86mmol, 1.0eq) 구리 아세테이트 (0.51g, 2.86mmol, 1.0eq), 분자체 (0.40g, 2.86mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민 (0.5g, 5.72mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성물을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 A.2 (0.19g, 29.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 222.20 [M+H]+
중간체 A의 합성. A.2 (0.19g, 0.85mmol, 1.0eq)의 메탄올 (3mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.04g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 중간체 A (0.06g, 36.13%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 195.23 [M+H]+.
중간체 B-i 및 B-ii: (S)-3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리딘-2(1H)-온 (B-i) 및 (R)-3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리딘-2(1H)-온 (B-ii).
Figure pct00421
중간체 A의 합성. 화합물을 중간체 A의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 중간체 A. (수율: 36.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+
화합물 B-i 및 B-ii의 합성. 중간체 A의 이성체 (0.8g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 0.3% 디에틸아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 1a를 수득하였다. 분획-1 및 1b. 분획-2 (FR-b). FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 분획-1. (0.3g)을 수득하였다. MS(ES): m/z 195.11 [M+H]+. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 분획-2. (0.3g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 195.11 [M+H]+.
실시예 1: N-사이클로프로필-5-((3,5-디메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1).
Figure pct00422
화합물 1.1.의 합성. 1 (10g, 64.45mmol, 1.0eq)의 에탄올 (300mL) 중 용액에 디에틸 말로네이트 (20.65g, 128.9mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 나트륨 에톡사이드 (74.97g, 21% 에탄올 용액, 3.59eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하면서 18h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 물에 용해시키고, 진한 염산으로 pH 약 3-4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 순수한 1.1 (10g, 69.52%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 224.2 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3g, 13.44mmol, 1.0 eq)의 인 옥시클로라이드 (8.7mL) 중 혼합물에 디에틸 아닐린 (3.37g, 22.56mmol, 1.68eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (3.0g, 85.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 261 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (3.0g, 11.54mmol, 1.0eq)의 이소프로필알콜 (30mL) 중 용액에 디이소프로필에틸아민 (4.2mL, 23mmol, 2.0eq)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 메틸아민(6.9mL, 13mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 잔사(crude residue)를 수득하였다. 이러한 잔사에, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.3. (2.9g, 95.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 310[M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.9g, 11.39mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (15mL) 중 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.138g, 1.139mmol, 0.1eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (4.79g, 22.78, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.4. (2.9g, 71.78%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 355[M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.0g, 2.82mmol, 1.0eq) 및 3,5-디메틸아닐린 (2mL)의 혼합물을 80℃-85℃에서 1.5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리하여 1.5. (1.0g, 80.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 440.5 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (1.0g, 2.28mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (15mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.957g, 22.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이러한 잔사에, 수성 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.6 (0.8g, 85.45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 412 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.110g, 0.267mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (2mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.203g, 0.535mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20min 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.14mL, 0.801mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 이어서, 사이클로프로판아민 (0.030g, 0.535mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.7. (0.070g, 58.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 451.5 [M+H]+.
화합물 I-1의 합성. 화합물 1.7 (0.070g, 0.155mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.1mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물에 붓고, 포화 비카보네이트 용액으로 염기성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-1 (0.025g, 45.92%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 351.56 [M+H]+, LCMS 순도: 96.68%, HPLC 순도: 96.09%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 6.73(s, 1H), 5.50(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.30(s, 6H), 0.72-0.67(m, 2H), 0.35(m, 2H).
실시예 2: 5-((3,5-디메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-2).
Figure pct00423
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.150g, 0.364mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.276g, 0.728mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20min 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.195mL, 1.092mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 이어서, 암모늄 클로라이드 (0.058g, 1.092mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.7. (0.070 g, 46.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 411.5 [M+H]+.
화합물 I-2의 합성. 화합물 1.7 (0.070 g, 0.170 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 포화 비카보네이트 용액으로 염기성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-2 (0.025 g, 94.47%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 311.54 [M+H]+, LCMS 순도: 98.61%, HPLC 순도: 97.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.51(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.25(s, 6H).
실시예 3. TYK2 JH2 도메인 결합 검정
JH2 도메인에 대항하는 본 발명의 화합물에 대한 결합 상수를 KINOMEscan® 검정 (DiscoveRx)을 위한 하기 프로토콜에 의해 측정하였다. 사람 TYK2 (JH2도메인-슈도키나제)의 부분 길이 작제물의 융합 단백질 (참조 서열 NP_003322.3을 기초로 하는 아미노 산 G556 내지 D888) 및 NFkB의 DNA 결합 도메인을 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 발현하였다. 이들 HEK 293 세포로부터, 추출물을 M-PER 추출 완충액 (Pierce) 중에서 프로테아제 억제제 칵테일 컴플리트(Protease Inhibitor Cocktail Complete) (Roche) 및 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II(Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II) (Merck)의 존재하에 제조자의 지시에 따라 제조하였다. TYK2(JH2도메인-슈도키나제) 융합 단백질을 qPCR 판독을 위해 앰플리콘에 융합된 NFkB 결합 위치 (5'-GGGAATTCCC-3')를 함유하는 키메릭 이중-가닥 DNA 태그로 표지하고, 이를 직접적으로 발현 추출물에 첨가하였다 (결합 반응에서 DNA-태그의 최종 농도는 0.1 nM이다).
스트렙타비딘-코팅된 자성 비드 (Dynal M280)를 바이오티닐화된 소 분자 리간드로 30 분 동안 실온에서 처리하여 결합 검정 친화도 수지를 생성하였다. 리간드화 비드를 과량의 바이오틴으로 블록킹하고, 블록킹 완충액 (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT)으로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하고 비특이 결합을 감소시켰다.
결합 반응을 16 μl의 DNA-태그된 키나제 추출물, 3.8 μl 리간드화된 친화도 비드, 및 0.18 μl 시험 화합물 (PBS/0.05% Tween 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml 음파처리된 연어 정자 DNA)을 합하여 어셈블리하였다. 추출물을 ≥10,000-배 전체 스톡 희석 (최종 DNA-태그된 효소 농도 <0.1 nM)에서 임의의 효소 정제 단계 없이 결합 검정에서 직접적으로 사용하였다. 추출물을 DNA-태그로 로딩하고, 2 단계 프로세스로 결합 반응물로 희석하였다. 첫번째 추출물을 10 nM DNA-태그를 포함하는 1x 결합 완충액 (PBS/0.05% Tween 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml 음파처리된 연어 정자 DNA) 중 1:100로 희석하였다. 이러한 희석물을 실온에서 15분 동안 평형이 되게 하고, 이어서, 후속적으로 1x 결합 완충액 중 1:100로 희석하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중 111x 스톡으로서 제조하였다. Kds를 3개의 DMSO 대조 포인트를 사용한 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 측정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물을 100% DMSO에서 음향 전달 (비-접촉 분배)에 의해 분배한다. 이어서, 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 검정으로 직접적으로 희석하였다. 모든 반응을 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 각각은 0.02 mL의 최종 용적이었다. 검정을 1 시간 동안 실온에서 진탕하면서 인큐베이팅하였다. 이어서, 비드를 펠릿화하고, 세척 완충액 (1x PBS, 0.05% Tween 20)으로 세척하여 키나제를 대체하고, 시험 화합물을 제거하였다. 세척된 기반(washed based)을 용리 완충액 (1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 μM 비-바이오티닐화된 친화도 리간드) 중에 재-현탁시키고, 실온에서 30 분 동안 진탕하면서 인큐베이팅하였다. 용출액 중 키나제 농도를 qPCR로 측정하였다. qPCR 반응을 2.5 μl의 키나제 용출액을 0.15 μM 앰플리콘 프라이머 및 0.15 μM 앰플리콘 프로브를 포함하는 7.5 μl의 qPCR 마스터 믹스에 첨가하여 어셈블리하였다. qPCR 프로토콜은 95℃에서 가열 시작 10분, 이어서, 15초 동안 95℃, 1분 동안 60℃의 35 사이클로 이루어졌다.
시험 화합물을 100% DMSO 중 111x 스톡으로 제조하였다. Kds를 3개의 DMSO 대조 포인트를 사용한 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 측정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물을 100% DMSO에서 음향 전달 (비-접촉 분배)에 의해 분배한다. 이어서, 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 검정으로 직접적으로 희석하였다. Kds를 30,000 nM의 화합물 탑(top) 농도를 사용하여 측정하였다. Kd 측정을 이중으로 수행하였다.
결합 상수 (Kds)를 힐 식을 사용하여 표준 용량-반응 곡선으로 계산하였다:
Figure pct00424
힐 기울기를 -1로 설정하였다. 곡선을 Levenberg-Marquardt 알고리즘으로 비-선형 최소 제곱법을 사용하여 피팅하였다 [참조: Levenberg, K., A method for the solution of certain non-linear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944)].
Tyk2 JH2 도메인 결합 검정의 결과를 표 2에 제시한다. "A"로 나타낸 화합물은 200 pM보다 낮은 Kd를 갖고; "B"로 나타낸 화합물은 200 pM 내지 1 nM의 Kd를 갖고; "C"로 나타낸 화합물은 1 nM 내지 10 nM의 Kd를 갖고; "D"로 나타낸 화합물은 10 nM 초과의 Kd를 갖는다.
표 2. Tyk2 JH2 도메인 결합 검정의 결과
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
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실시예 4. Tyk2 & JAK2 방사능 키나제 검정
펩타이드 기질, [KKSRGDYMTMQIG], (20 μM)을 반응 완충액 (20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3PO4, 2 mM DTT, 1% DMSO)에서 측정한다. TYK2 (Invitrogen) 키나제를 첨가하고, 이어서, DMSO 중 화합물을 첨가한다. 33PATP를 첨가하여 ATP 중 10 μM에서 반응을 초기화한다. 키나제 반응을 120 min 동안 실온에서 인큐베이팅하고, 반응을 P81 이온 교환 페이퍼 (Whatman # 3698-915) 위로 스폿팅하고(spotted), 이어서, 방사선활성 계수를 판독하기 전에 0.75% 인산에서 광범위하게 세척한다. JAK2 (Invitrogen) 키나제 검정을 위해, 펩타이드 기질 폴리[Glu:Tyr] (4:1), 0.2 mg/ml을 사용하고, 반응을 TYK2에서와 동일하게 수행하였다.
Tyk2 및 JAK2 방사능 키나제 검정은 Tyk2 키나제 도메인 (JH1)에서 억제 퍼센트 및 JAK2 키나제 도메인 (JH1)에서 억제 퍼센트를 측정한다. 검정의 결과를 10 μM에서의 억제 퍼센트로서 표현한다.
Tyk2 및 JAK2 방사능 키나제 검정의 결과를 표 3에 제시한다. "A"로 나타낸 화합물은 50 미만에서 10 μM에서의 억제 퍼센트를 갖고; "B"로 나타낸 화합물은 50 내지 70에서 10 μM에서의 억제 퍼센트를 갖고; "C"로 나타낸 화합물은 70 내지 90에서 10 μM에서의 억제 퍼센트를 갖고; "D"로 나타낸 화합물은 90 초과에서 10 μM에서의 억제 퍼센트를 갖는다.
표 3. Tyk2 & JAK2 방사능 키나제 검정
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실시예 5. Tyk2 & JAK2 캘리퍼 검정
캘리퍼 머신을 미세유체(microfluidics) 기술을 사용하는 키나제 검정으로부터 인산화된 펩타이드 기질을 검출하기 위해 오프 칩 이동성 변화(off chip mobility shift) 검정을 이용한다. 검정을 ATP Km에서와 동등한 ATP 농도 및 1 mM ATP에서 수행한다. 화합물은 DMSO 중에 시리즈로 희석하고, 이어서, 추가로 검정 완충액 (25 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 0.01% Triton, 0.5 mM EGTA) 중에 희석하였다. 5ul의 희석된 화합물을 웰에 첫번째로 첨가하고, 이어서, 10 ul의 효소 믹스를 웰에 첨가하고, 이어서, 10 uL의 기질 믹스 (펩타이드 및 ATP 10 mM MgCl2 중)를 첨가하여 반응을 출발하였다. 반응물을 28℃에서 25 min 동안 인큐베이팅하고, 이어서, 25 ul 정지 완충액 (100 mM HEPES, 0.015% Brij-35, 50 mM EDTA)을 첨가하고, 이어서, 캘리퍼로 판독하였다. 1 nM 최종 농도에서의 JAK2 및 9.75 nM에서의 TYK2를 Carna로부터 입수하고, 사용된 기질은 각각 20 및 16 uM에서의 ATP이다. JAK2 검정은 펩타이드 22를, TYK2는 펩타이드 30 (캘리퍼)을 각각 3 uM에서 사용한다.
실시예 6. 사람 PBMC에서 IL-12 유도된 pSTAT4
사람 PBMC를 버피 코트(buffy coat)로부터 단리하고, 필요시 검정 동안 냉동 보관한다. 검정을 위한 세포를 해동하고, 혈청 함유 완전 배지에 재현탁하고, 이어서, 세포를 1.67 E6 세포/ml로 희석하여 웰당 120 μl는 200,000 세포이다. 15 μl의 화합물 또는 DMSO를 목적하는 농도로 웰에 첨가하고, 1 hr에 37℃에서 인큐베이팅하였다. 15 μl의 자극제 (1.7 ng/mL IL-12의 최종 농도)를 제조자 프로토콜에 따라서 MSD 시약에 의해 제조되고 분석되는 세포 용해물을 사용하는 pSTAT4 및 총 STAT4 분석 전에 30 분 동안 첨가한다. 검정에서 화합물의 최종 DMSO 농도는 0.1%이다.
IL-12 유도된 pSTAT4 검정은 Tyk2/JAK2 (이종이량체 복합물)에 의해 매개된 IL-12 유도된 STAT4 인산화의 억제를 평가한다.
사람 PBMC에서 IL-12 유도된 pSTAT4의 결과를 표 4에 제시한다. "A"로 나타낸 화합물은 0.1 μM보다 낮은 IC50을 갖고; "B"로 나타낸 화합물은 0.1 내지 0.5 μM의 IC50을 갖고; "C"로 나타낸 화합물은 0.5 내지 1.0 μM의 IC50을 갖고; "D"로 나타낸 화합물은 1.0 μM 초과의 IC50을 갖는다.
표 4. 사람 PBMC 검정 결과에서 IL-12 유도된 pSTAT4.
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실시예 7. 사람 PBMC에서 GM-CSF 유도된 pSTAT5
세포를 상기 절차에서와 같이 분석을 위해 제조하고, 15 μl의 GM-CSF (최종 농도 5 ng/mL)를, 제조자 프로토콜에 따라 MSD 시약에 의해 제조되고 분석하는 세포 용해물을 사용하여 pSTAT5 및 총 STAT5 분석 전에 20 분 동안 첨가한다. 검정에서 화합물의 최종 DMSO 농도는 0.1%이다.
GM-CSF 유도된 pSTAT5 검정은, JAK2/JAK2 동종이량체 복합물에 의해 매개된 GM-CSF 유도된 STAT5 인산화의 억제를 평가하는 JAK2 세포 선택성 검정이다.
GM-CSF 유도된 pSTAT5 검정의 결과를 표 5에 제시한다. "A"로 나타낸 화합물은 >50 μM의 IC50을 갖고; "B"로 나타낸 화합물은 >12,5, >20, >25, 또는 >30 μM의 IC50 결과를 갖고; "C"로 나타낸 화합물은 >2.5 또는 >10 μM의 IC50 결과를 갖고; "D"로 나타낸 화합물은 >0.3, >0.5, 또는 >1.0 μM의 IC50 결과를 갖는다.
표 5. GM-CSF 유도된 pSTAT5 검정 결과.
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실시예 8. 생체외 마우스 IL-12 유도된 IFNγ 연구
C57/BL6 마우스는 비히클 또는 상이한 용량의 화합물 중 어느 하나의 단일 경구 용량을 10 mL/kg의 용적에서 제공받았다. 투약(dosing) 후 30 분 내지 1 시간에, 동물을 안락사시키고, 혈액을 대정맥을 통해 나트륨 헤파린 혈액 수집 튜브 내로 수집하고, 수회 반전시켰다. 이어서, 혈액을 항-CD3 코팅된 플레이트에 플레이팅하고, RPMI 배지 중 2 ng/ml의 마우스 IL-12로 24 시간 동안 37℃에서 가습 인큐베이터에서 5% CO2로 자극한다. 인큐베이션 말기에, 혈액을 260g에서 5 분 동안 원심분리하여 상청액을 수집한다. 상청액 중 IFNγ 농도를 마우스 IFNγ MSD 키트로 제조자(Meso Scale Discovery)의 지시에 따라 측정한다. 혈액 수집시에, 혈장을 LC-MS/MS에 의한 약물 수준 분석을 위해 수집하였다.
실시예 9. T-ALL 세포 증식 검정
T-ALL 세포주 KOPT-K1, HPB-ALL, DND-41, PEER, 및 CCRF-CEM을 10% 소태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 RPMI-1640 배지에서 배양한다. 세포를 96-웰 플레이트에서 웰당 1 x 104 세포에서 삼중으로 플레이팅한다. T-ALL 세포주 DU.528, LOUCY, 및 SUP-T13을 동일한 배지에서 배양하고, 웰당 1.5 x 104 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 DMSO 또는 상이한 농도의 본 발명의 각각의 화합물로 처리한다. 약물에 대한 72 시간 노출에서 세포 생존력을 CellTiter-Glo 발광성 세포 생존력 검정 (Promega)에 의해 평가한다. CellTiter-Glo 시약을 웰 내로 첨가하고, 10 분 동안 인큐베이팅한다. 발광을 후속적으로 96-웰 플레이트 발광 판독기를 사용하여 측정한다. 세포 생존력을 DMSO 처리된 샘플을 100%로서 사용하여 계산한다. IC50 값을 비선형 회귀에 의해 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산한다.
실시예 10: N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-((2-모르폴리노에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-388.
Figure pct00527
화합물 1의 합성. 화합물을 I-387의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 64.66%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 426.15 [M+H]+
화합물 1.1의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.1. (0.200g, 39.19%)을 수득하였다. MS (ES): 483.19 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.2. (0.058g, 24.54%)를 수득하였다. MS (ES): 571.27 [M+H]+
화합물 I-388의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-388 (0.036g, 75.28%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 471.56 [M+H]+, LCMS 순도: 98.38%, HPLC 순도: 98.69%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.89-7.88 (d, J=3.6Hz 1H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.05(s, 1H), 4.87-4.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 4H) 3.34 (s, 2H), 2.90-2.89 (d, J=4Hz,1H), 2.63-2.59 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76(bs, 1H).
실시예 11: N-사이클로프로필-7-(사이클로프로필아미노)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-336.
Figure pct00528
화합물 11의 합성. 화합물을 코어 A 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 11을 수득하였다.
화합물 11.2의 합성. 1 (5g, 19.23mmol, 1.0eq), 및 11.1 (1.21g, 21.15mmol, 1.1eq)의 에탄올 (50mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.92g, 21.15mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 13% 에틸 아세테이트에서 용리시켜 순수한 1.2 (4g, 74.12%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 281.71 [M+H]+.
화합물 11.3의 합성. 11.2 (4g, 14.25mmol, 1.0 eq)의, 디옥산 (30mL) 중 냉각된 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (4.66g, 21.37mmol, 1.5eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.173g, 1.42mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 11% 에틸 아세테이트에서 용리하여 1.3 (4.2g, 77.44%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 381.83 [M+H]+.
화합물 11.5의 합성. 11.3 (0.800g, 2.10mmol, 1.0eq), 및 11.4 (0.290g, 2.31mmol, 1.1eq)의 디메틸포름아미드 (8mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (5.2mL, 5.26mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 18% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.5. (0.500g, 50.80%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 469.51 [M+H]+.
화합물 11.6의 합성. 11.5 (0.500g, 1.07mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (20mL, 2:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.449g, 10.7 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.2% 메탄올로 용리시켜 순수한 11.6 (0.400g, 85.10%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 441.46 [M+H]+.
화합물 11.7의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 11.7. (0.060g, 55.11%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 480.44 [M+H]+
화합물 I-336의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-336 (0.025g, 52.66%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 380.39 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.13%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.949-7.941 (d, J= 3.2Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.84-00.82 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 4H), 0.34-0.36 (m, 2H).
실시예 12: 7-(사이클로프로필아미노)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-337.
Figure pct00529
화합물 12의 합성. 화합물을 I-336의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 12.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.2 (0.070g, 61.97%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 498.53 [M+H]+
화합물 I-337의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-337 (0.050g, 89.42%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 398.17 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.62%, 키랄(CHIRAL) HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=4Hz, 1H), 7.01-6.99 (t, J=8Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.87-4.69 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.60 (bs, 1H), 1.26-1.10 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 2H).
실시예 13: N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-((메틸-d3)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-374.
Figure pct00530
화합물 13의 합성. 화합물을 코어 합성의 실험 절차 [0002]에 따라 합성하였다 (수율: 69.85%). MS(ES): m/z 261 [M+H]+.
화합물 13.1의 합성. 13 (1.5g, 5.76mmol, 1.0eq)의 에탄올 (20mL) 중 용액에, 메틸-D3-아민 (0.215g, 6.33mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (0.873g, 6.33mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 추가로 정제하여 13.1. (1.5g, 수율: 100%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 258.08 [M+H]+.
화합물 13.2의 합성. 13.1 (1.5g, 5.82mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (15mL) 중 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.071g, 0.58mmol, 0.1eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (2.53g, 11.64mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 13.2. (1.2g, 57.62%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 358.13 [M+H]+.
화합물 13.3의 합성. 13.2. (1.2g, 3.35mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (20mL) 중 현탁액에 트리부틸주석 옥사이드 (3.99g, 6.7mmol, 2.0)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고 이를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고, 헥산으로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고, 1N 염산으로 pH 약 5-6까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 연마하여 순수한 13.3. (1g, 90.42%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 330.10 [M+H]+.
화합물 13.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 13.5. (0.480g, 40.92%)를 수득하였다. MS (ES): 387.14 [M+H]+
화합물 13.7의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 13.7. (0.065g, 52.99%)를 수득하였다. MS (ES): 475.23 [M+H]+
화합물 I-374의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-374 (0.028g, 54.60%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 375.30 [M+H]+, LCMS 순도: 99.13%, HPLC 순도: 98.12%, 키랄 HPLC: 98.42%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.24-8.20 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.83-7.82 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 2.90 (bs, 1H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 1H).
실시예 14: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-((메틸-d3)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-375.
Figure pct00531
화합물 14의 합성. 화합물을 I-374의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 14. (수율: 40.92%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 387.14 [M+H]+
화합물 14.1의 합성. 화합물을 I-366의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 14.1. (수율: 79.98%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 151.18 [M+H]+
화합물 14.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 14.2. (0.070g, 54.10%)를 수득하였다. MS (ES): 501.24 [M+H]+
화합물 I-375의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-375 (0.035g, 62.50%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 401.50 [M+H]+, LCMS 순도: 96.08%, HPLC 순도: 97.25%, 키랄 HPLC: 99.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.92 (bs, 2H), 7.81-7.80 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.90 (bs, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.76-0.75 (m, 5H).
실시예 15: N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-((3-모르폴리노프로필)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-377.
Figure pct00532
화합물 15의 합성. 화합물을 I-376의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 78.4%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 588.44 [M+H]+
화합물 15.2의 합성. 1 (0.150g, 0.284mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (2mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.216g, 0.569mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온에서 15min 동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (0.3mL, 1.42mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 이어서, 1 (0.140g, 0.569mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 메탄올 중 1.5% 디클로로메탄으로 용리하여 1.2. (0.130g, 93.2%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 485.1 [M+H]+.
화합물 I-377의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-377 (0.050g, 55.56%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 485.26 [M+H]+, LCMS 순도: 95.78%, HPLC 순도: 96.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 3H), 7.90-7.89 (d, J=3.6Hz,1H), 7.83-7.82 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.92-2.90 (t, J=9.6Hz, 1H) 2.42-2.39 (d, J=12.8Hz, 6H), 1.86-1.83 (t, J=13.2Hz, 2H), 1.21-1.08 (m, 2H), 0.87 (s, 1H), 0.78 (s, 1H).
실시예 16: N-사이클로프로필-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-((3-모르폴리노프로필)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-376.
Figure pct00533
화합물 16.의 합성: 화합물을 코어 합성 16의 일반 절차 [0002]를 사용하여 합성하여 (35g, 69.85%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 261 [M+H]+.
화합물 16.2의 합성. 16 (2.2g, 8.46mmol, 1.0 eq)의, 에탄올 (25mL) 중 용액에 16.2 (1.3g, 9.30mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 실온에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 16.2 (1.5g, 48.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 368.83 [M+H]+.
화합물 16.3의 합성. 16.2 (1.5g, 4.08mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (15mL) 중 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (49mg, 40.8mmol, 0.1eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (1.7g, 8.15mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 16.3 (1.5g, 78.61%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 468.9 [M+H]+.
화합물 16.5의 합성. 16.3 (2g, 4.21mmol, 1.0eq) 및 1.4 (0.7g, 5.55mmol, 1.3eq)의 테트라하이드로푸란 (40mL) 중 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드 (8.5mL, 8.52mmol, 2.0)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 16.5 (2g, 84.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 556.28 [M+H]+.
화합물 16.6의 합성. 16.5 (2g, 3.60mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 현탁액에 리튬 하이드록사이드 (1.5g, 36.01mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 16.6 (1.5g, 78.4%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 528.44 [M+H]+.
화합물 16.7의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 16.7. (0.480g, 40.92%)을 수득하였다. MS (ES): 567.1 [M+H]+
화합물 I-376의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-376 (0.050 g, 60.73%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 467.3 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 95.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.80-7.79 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 6H), 1.86-1.82 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
실시예 17: N-사이클로프로필-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-((2-모르폴리노에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-387.
Figure pct00534
화합물 17.2의 합성. 17 (2.2g, 8.46mmol, 1.0eq)의 에탄올 (22mL) 중 용액에, 17.1 (1.20g, 9.30mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.28g, 9.3mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 추가로 정제하여 17.2 (1.8g, 수율: 60.14%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 354.13 M+H]+.
화합물 17.3의 합성. 17.2 (1.8g, 5.09mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.062g, 0.50mmol, 0.1eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (1.66g, 7.63, 1.5eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 17.3. (1.5g, 64.95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 454.18[M+H]+.
화합물 17.4의 합성. 17.3 (1.5g, 3.31mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.39g, 33.1 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 17.4 (0.910g, 64.66%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 426.15 [M+H]+.
화합물 17.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 17.5 (0.170g, 34.60%)를 수득하였다. MS (ES): 465.20 [M+H]+
화합물 17.6의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 17.6 (0.070g, 45.30%)을 수득하였다. MS (ES): 553.28 [M+H]+
화합물 I-387의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-387 (0.034g, 59.32%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 453.51 [M+H]+, LCMS 순도: 99.67%, HPLC 순도: 99.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.93-7.92 (d, J=3.6Hz 1H), 7.79-7.78 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.80-2.76 (s, 1H), 2.62-2.60 (d, J=6.8Hz,2H), 2.59-2.46 (m, 4H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.36 (bs, 2H).
실시예 18: 7-아미노-5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-954.
Figure pct00535
화합물 18의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 18을 수득하였다. MS (ES): m/z 421.14 [M+H]+.
화합물 18.1의 합성. 화합물을 실시예 19 (I-144)의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 18.1. (수율: 80.70%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 206.29 [M+H]+
화합물 18.2: 18 (0.1g, 0.23mmol, 1.0eq), 및 18.1. (0.047g, 0.23mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (2mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (0.5mL, 0.46mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 18.2. (0.089g, 63.53%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 590.23 [M+H]+
화합물 18.3의 합성. 18.2 (0.089g, 0.15mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올 (2mL, 1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.036g, 1.5mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 18.3. (0.079g, 93.20%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 562.20 [M+H]+
화합물 18.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 18.5. (0.059g, 67.79%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 619.23 [M+H]+
화합물 I-954의 합성: 18.5 (0.059g, 0.95mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄으로 연마하여 추가로 정제하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-954 (0.033g, 78.93%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 439.61 [M+H]+, LCMS 순도: 98.70%, HPLC 순도: 98.19%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.05 (bs, 1H), 8.51-8.50 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.08-8.03 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 4.44-7.43 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.43-6.39 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.80 (bs, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 1H).
실시예 19: 5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-144.
Figure pct00536
화합물 19.2의 합성. 19 (10g, 57.47mmol, 1.0eq)의 1-메틸피롤리딘-2-온 (240mL) 중 용액에, 19.1 (7.34g, 63.79mmol, 1.1eq)을 첨가하고, 이어서, 세슘 카보네이트 (46.81g, 143.67mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 15h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 19.2 (2.6g, 16.81%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 269.04 [M]+.
화합물 19.3의 합성. 19.2 (2.6g, 9.66mmol, 1.0eq)의 에탄올 (26mL) 중 용액에 구리 분말 (0.073g, 1.15mmol, 0.12eq), L-아스코르브산 (0.34g, 1.93mmol, 0.2eq), DL-피페콜산 (0.37g, 2.89mmol, 0.3eq) 및 나트륨 아지드 (2.26g, 34.77mmol, 3.6eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 55-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 19.3 (1.6g, 80.70%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 206.29 [M+H]+.
화합물 19.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 19.4. (수율: 71.67%)를 수득하였다.
화합물 19.6의 합성. 19.4 (10g, 30.61mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (300mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (15.12g, 39.79mmol, 1.3eq)를 첨가하고, 실온에서 15min 동안 교반하였다. 여기에 19.5 (7.5g, 30.61mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 이어서, 디이소프로필에틸아민 (16mL, 91.83mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리하여 19.6 (6g, 51.08%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 384.8 [M+H]+.
화합물 19.7의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.7. (수율: 42.78%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 553.47 [M+H]+.
화합물 I-144의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-144 (수율: 91.05%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 453.40 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.68%,키랄 HPLC: 99.34%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.09-8.05 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.44-7.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.45-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.01-4.83 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H).
추가로, I-144의 변경된 합성을 하기 기재한 바와 같이 개발하였다.
변경된 합성 경로
Figure pct00537
Figure pct00538
제조
모든 반응 및 절차를, 달리 나타내지 않는 한, N2 가스의 불활성 분위기하에 수행하였다.
화합물 19.6의 합성
Figure pct00539
원료 물질, 용매 및 시약의 표
표 6. 19.6의 제조를 위한 시약 및 조건
Figure pct00540
프로세스 설명
1. DCM (5.5 L, 10 V), 19.4 (550 g, 1.0 eq.) 및 TEA (681 g, 4.0 eq.)를 반응기 내로 질소 보호하에 충전하였다.
2. T3P (750 g, 1.4 eq.)를 액적으로 반응기에 20-30℃에서 충전하였다.
3. 20 min 동안 20-30℃에서 교반하였다.
4. 화합물 19.5 (539 g, 1.3 eq.)를 반응기 배치에 20-30℃에서 충전하였다.
5. 2h 동안 20-30℃에서 질소하에 교반하였다.
6. IPC (84% 순도)에 대해 샘플링하였다.
7. 1.0 N K2CO3 수용액(11 L,20 V)을 반응기에 충전하고, 수성 pH를 9~10로 K2CO3 분말을 사용하여 조정하였다.
8. 30min 동안 교반하였다.
9. 분리시키고, 1.0 N K2CO3 수용액(4 L, 10 V)을 유기 상에 충전하였다.
10. 30 min 동안 교반하였다.
11. 분리하였다. 단계 10-12를 4 회 반복하였다.
12. 유기층을 염수 (1.4 L, 2.5 V)로 세척하였다. 유기 상 40℃하에 진공하에 1V로 농축하고, EA(1.65 L,3V)를 잔류물에 충전하고, 유기 상을 50℃하에 진공하에 1V로 농축하였다.
13. 헵탄 (2.75 L, 5 V)을 잔류물에 충전하고, 30min 동안 교반하고, 여과하였다.
14. 케이크를 수집하고, 진공하에 60℃하에 일정한 중량까지 건조시켜 494 g 화합물 19.6을 수득하고, 이는 99.27% 순도 및 76.5% 수율로 단리된다.
화합물 19.3의 합성
Figure pct00541
표 7. 19.3을 제조하기 위한 시약 및 조건.
Figure pct00542
프로세스 설명
1. DMA (3.0 L, 20 V), 화합물 19a HCl 염 (150 g, 1.0 eq.), 화합물 19.1 (152.6g, 1.3 eq.) 및 K3PO4 (780 g, 3.6 eq.)를 반응기 내로 질소 보호하에 충전하였다.
2. 90~95℃로 가열하였다.
3. 밤새 90~95℃에서 교반하였다.
4. IPC에 대해 샘플링하였다 (HPLC는 화합물 19a가 4.1%임을 나타내었다).
5. 15~25℃로 냉각하였다.
6. DCM (3.0 L, 20 V) 및 물 (3.0 L, 20 V)을 반응기에 충전하고, 0.5h 동안 교반하였다.
7. 셀라이트 패드 (300 g, 2 w/w, 15 cm 너비 및 3-4 cm 높이로 패킹)를 통해 여과하고, DCM을 갖는 셀라이트 패드 (1.5 L, 10 V)로 세척하였다. 셀라이트 패드가 없으면, 유화가 추출 동안 일어날 것이다.
8. 분리시키고, 수성 상을 DCM(3.0 L,20 V)로 3회 추출하였다. (주의: 약 5% 화합물 19.3을 수성 상에서 손실하였다)
9. 유기 상을 합하고, 염수(1.5 L,10 V)로 3회 세척하였다.(주의: 약 5% 화합물 19.3을 염수에서 손실하였다)
10. 유기 상을 진공하에 60℃하에 분획이 없을 때까지 농축하여 조 오일을 수득하였다 (검정 수율 75%).
11. 잔류물을 액적으로 헵탄 (7.5 L, 50 V)에 충전하고, 2h 동안 20~30℃에서 교반하였다.
12. 여과하고, 케이크를 헵탄 (1.5 L, 10 V)으로 세척하였다.
13. EA(0.3 L,2 V) 및 조 고체(HPLC:92%)를 반응기에 충전하고, 2h 동안 교반하고, 이어서, 헵탄(1.2 L,8 V)을 액적으로 혼합물에 충전하고, 2 h 동안 교반하였다.
14. 여과하고, 케이크를 수집하고, 진공하에 60℃하에 일정 중량까지 건조시켜 141.2 g 화합물 19.3을 수득하고, 이는 97.41% 순도를 갖고 67.2% 수율로 단리되었다.
화합물 19.7의 합성
Figure pct00543
표 8. 19.7의 제조를 위한 시약 및 조건.
Figure pct00544
프로세스 설명
1. DME(2.4 L,10 V), 화합물 19.3 (240 g, 1.0 eq.), 화합물 19.6 (514 g,1.15 eq.) 및 Na2CO3(272 g,2.2eq.)를 반응기 내로 질소 보호하에 충전하였다.
2. 15 min 동안 실온에서 발포된 질소로 액체 수준 아래에서 교반하였다.
3. Pd2(dba)3 (78.4 g, 0.065 eq.) 및 크산트포스 (88.8 g, 0.13 eq.)를 반응기에 질소하에 충전하였다.
4. 30 min 동안 발포된 질소로 액체 수준 아래에서 교반하였다.
5. 80-82℃로 가열하고, 16h 동안 질소하에 교반하였다.
6. IPC (90.0% 순도)에 대해 샘플링하였다.
7. 15~25℃로 냉각하였다.
8. EA (7.2 L, 30 V) 및 물 (12 L, 50V)을 반응기에 충전하고, 반응 혼합물을 반응기에 충전하고, 2h 동안 교반하였다.
9. 여과하고, 케이크를 EA (1.2 L, 5 V)로 세척하고, 여과물을 분리하였다.
10. 분리하였다.
11. 수성 상을 EA (2.4 L, 10 V)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 (1.2 L, 5 V)로 1회 세척하였다.
12. 유기층을 50℃하에 진공하에 6 V로 농축하였다.
13. 잔류물을 반응기로 충전하고, n-헵탄 (1.4 L, 6 V)을 액적으로 반응기에 충전하였다.
14. 여과하고, 케이크를 EA: n-헵탄=1:1(0.5 L, 2 V)로 세척하고, 케이크를 다시 반응기에 충전하였다.
15. EA (1.9 L, 8 V)를 반응기에 충전하고, 77℃로 가열하고, 1h 동안 77℃에서 교반하였다.
16. 15-25℃로 냉각하고, n-헵탄 (3.8 L, 12 V)을 액적으로 반응기에 충전하고, 2 h 동안 교반하였다.
17. 여과하고, 케이크를 EA: n-헵탄=1:1(0.5 L, 2 V)로 세척하였다.
18. 케이크를 수집하고, 진공하에 60℃하에 일정 중량까지 건조시켜 609 g 화합물 19.7을 수득하고, 이는 96.23% 순도를 갖고, 94.7% 수율로 단리된다.(잔류 Pd: 10800 ppm)
19. 조 화합물 19.7을 반응기에 충전하고, 아세톤 (14.4 L, 60 V)을 반응기에 충전하였다. 55℃로 가열하고, 맑은 용액을 수득할 때까지 교반하였다.
20. 용액을 9 V로 농축하고, 2 h 동안 15-25℃에서 교반하였다.
21. 여과하고, 케이크를 아세톤 (0.48 L, 2 V)으로 세척하였다.
22. 케이크를 수집하고, 진공하에 60℃하에 일정 중량까지 건조시켜 550 g 화합물 19.7을 수득하고, 이는 99.51% 순도를 갖고, 78% 수율로 단리된다.(잔류 Pd:2120 ppm)
23. 순수한 화합물 19.7을 반응기에 충전하고, THF (14.4 L, 60 V)를 반응기에 충전하였다. 65℃로 맑은 용액을 수득할 때까지 가열하였다.
24. 활성탄(100 g,0.42w/w)을 반응기에 충전하고, 밤새 65℃에서 교반하였다. (잔류 Pd:512 ppm)
25. 20-30℃로 냉각하고, 여과하였다.
26. 여과물을 다시 반응기에 충전하고, 티올 실리카 겔 (50 g, 0.21 w/w)을 반응기에 충전하였다. 65℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. (잔류 Pd:62 ppm)
27. 20-30℃로 냉각하고, 여과하였다.
28. 여과하여 4V로 농축하고, 2시간 동안 20-30℃에서 교반하였다.
29. 여과하고, 케이크를 수집하고, 진공하에 50℃하에 일정 중량까지 건조시켜 470 g 화합물 19.7을 수득하고, 이는 99.56% 순도를 갖고, 73% 수율로 단리된다.(잔류 Pd:13 ppm)
I-144의 합성
Figure pct00545
표 9. I-144의 제조를 위한 시약 및 조건.
Figure pct00546
프로세스 설명
1. DCM (4.7 L, 10 V), 화합물 19.7 (468 g, 1.0 eq.), TFA (940 mL, 2V)를 반응기 내로 질소 보호하에 충전하였다.
2. 4h 동안 실온에서 교반하였다.
3. IPC에 대해 샘플링하였다 (HPLC는 화합물 19.7이 0.5%임을 나타내었다).
4. 여과하여 기계적인 혼합물을 제거하였다.
5. 반응 혼합물을 액적으로 0.5 N K2CO3 (23.5 L, 50 v/w)로 충전하였다.
6. 2h 동안 교반하였다.
7. 여과하고, 연수 (2.4 L, 5 V) 및 DCM (940 mL, 2V)으로 세척하였다.
8. 케이크를 건조시켜 치밀하지 않은 고체를 제공하였다. (KF
Figure pct00547
15%)
9. 조 물질을 연수 (4.7 L, 10 V)로 3h 동안 슬러리화하였다.
10. 여과하고, 연수 (940 mL,2 V)로 세척하였다.
11. 케이크를 수집하고, 진공하에 60℃하에 KF가 0.5% 미만이 될 때까지 건조시켜 350 g I-144를 수득하고, 이는 99.1% 순도를 갖고, 91% 수율로 단리된다. 잔류물 Pd는 15 ppm이었다.
분석 섹션
표 10. IPC 상 분석 방법 1
Figure pct00548
표 11. IPC 상 분석 방법 1에 대한 구배.
Figure pct00549
표 12. IPC 상 분석 방법 2.
Figure pct00550
표 13. IPC 상 분석 방법 2에 대한 구배.
Figure pct00551
실시예 20: 7-아미노-N-사이클로프로필-5-((2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-113).
Figure pct00552
화합물 20의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 20 (수율: 62.0%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 422.0 [M+H]+
화합물 20.2의 합성. 20 (0.380g, 0.902mmol, 1eq), 및 20.1 (0.144g, 0.812mmol, 0.9eq)의 테트라하이드로푸란 (5mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1.80mL, 1.80mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 17% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 20.2. (0.270g, 53.16%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 563.55 [M+H]+.
화합물 20.3의 합성. 20.2 (0.270g, 0.497mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (8mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.208g, 4.97 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.4% 메탄올로 용리하여 순수한 20.3 (0.210g, 78.94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 535.50 [M+H]+.
화합물 20.4의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.4. (0.060g, 78.87%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 574.58 [M+H]+
화합물 I-113의 합성. 20.4 (0.060g, 0.104mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-113 (0.025g, 60.76%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 394.47 [M+H]+, LCMS 순도: 96.64%, HPLC 순도: 95.18%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.25 (s, 1H), 8.33-8.31 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.12 (d, J=4Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.65-7.64 (d, J=4Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H).
실시예 21: 7-아미노-N-(옥세탄-3-일)-5-((6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-101).
Figure pct00553
화합물 21의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 21 (수율: 62.0%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 422.0 [M+H]+
화합물 21.2의 합성. 21 (0.300g, 0.712mmol, 1eq), 및 21.1 (0.123g, 0.712mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (6mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1.43mL, 1.42mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 21.2. (0.180g, 45.30%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 558.45 [M+H]+.
화합물 21.3의 합성. 21.2 (0.180g, 0.322mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 2:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.135g, 3.22 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.2% 메탄올로 용리시켜 순수한 21.3 (0.165g, 96.52%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 530.40 [M+H]+.
화합물 21.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 21.5 (0.150g, 82.34%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 585.48 [M+H]+
화합물 21.7의 합성. 21.5 (0.150g, 0.256mmol, 1eq) 및 21.6 (0.043g, 0.513mmol, 2.0eq)의 1,4-디옥산 (2mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.071g, 0.513mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.0073g, 0.038mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.0067g, 0.076mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.8% 메탄올로 용리하여 순수한 21.7 (0.062g, 41.04%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 589.67 [M+H]+.
화합물 I-101의 합성. 1.7 (0.062g, 0.105mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-101 (0.027g, 62.77%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 409.39 [M+H]+, LCMS 순도: 98.18%, HPLC 순도: 95.11%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.12-2.08 (m, 3H).
실시예 22: 7-아미노-N-(옥세탄-3-일)-5-((2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-103).
Figure pct00554
화합물 22의 합성. 화합물을 실시예 20 (I-113)의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 22를 수득하였다.
화합물 22.1의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 22.1. (0.055g, 71.23%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 590.58 [M+H]+
화합물 I-103의 합성: 22.1 (0.055g, 0.093mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-103 (0.030g, 78.76%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.39 [M+H]+, LCMS 순도: 95.74%, HPLC 순도: 96.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.49-9.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.38-7.36 (t, J=4Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.37-4.35 (t, J=8Hz, 1H), 4.17-4.16 (d, J=4Hz, 2H), 3.64-3.63 (d, J=4Hz, 1H).
실시예 23: 7-아미노-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-5-((2-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-206).
Figure pct00555
화합물 23.2의 합성. 23 (20g, 128.90mmol, 1.0eq) 및 23.1 (22.45g, 128.90mmol, 1.0eq)의 트리부틸 아민 (48mL) 중 혼합물을 160℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 나트륨 하이드록사이드 용액 중에 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 1M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 잘 건조시켜 순수한 23.2 (13.5 g, 44.15%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 238.22 [M+H]+.
화합물 23.3의 합성. 23.2 (13.5g, 56.91mmol, 1.0eq) 및 N,N-디에틸 아닐린 (13.67mL, 85.36mmol, 1.5eq)의 냉각된 혼합물에 포스포르옥시클로라이드 (135mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 24% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 23.3 (8g, 51.28%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 275.10 [M+H]+.
화합물 23.4의 합성. 23.3 (2g, 7.30mmol, 1.0eq)의 에탄올 (40mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.10g, 8.03 mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 암모니아를 반응 혼합물을 통해 30min 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 잘 건조시켜 순수한 23.4 (1.62g, 87.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 255.67 [M+H]+.
화합물 23.5의 합성. 23.4 (1.62g, 6.36mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (16mL) 중 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.076g, 0.63mmol, 0.1eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (2.77g, 12.72mmol, 2eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물 빙냉수로 이동시키고, 침전된 고체를 여과하고, 잘 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 23.5 (1 g, 34.56%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 455.91 [M+H]+.
화합물 23.6의 합성. 화합물을 I-72의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 23.6을 수득하였다.
화합물 23.7의 합성. 23.5 (0.700g, 1.54mmol, 1.0eq), 및 23.6 (0.281g, 1.85mmol, 1.2eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (7mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (3.1mL, 3.08mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 18% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 23.7 (0.690g, 78.58%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 571.65 [M+H]+.
화합물 23.8의 합성. 23.7 (0.690g, 1.21mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (12mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.508g, 12.1 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 23.8 (0.480g, 73.16%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 543.59 [M+H]+.
화합물 23.10의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 23.10. (0.104g, 58.81%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 600.66 [M+H]+
화합물 I-206의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-206 (0.065g, 93.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 400.50 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.61%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.17 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, J=4Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.99-6.98 (t, J=4Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.27-1.25 (t, J=8Hz, 6H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 1H).
실시예 24: 7-아미노-N-사이클로프로필-5-((2-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-207).
Figure pct00556
화합물 24의 합성. 화합물을 실시예 23의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 24를 수득하였다.
화합물 24.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 24.2. (0.089g, 51.89%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 582.67 [M+H]+
화합물 I-207의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-207 (0.055g, 94.24%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 382.33 [M+H]+, LCMS 순도: 98.84%, HPLC 순도: 98.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.12 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.62 (d, J=4Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.23-1.22 (d, J=4Hz, 6H), 0.65-0.61 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H).
실시예 25: 7-아미노-N-사이클로부틸-5-((2-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-208).
Figure pct00557
화합물 25의 합성. 화합물을 실시예 23의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 25를 수득하였다.
화합물 25.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 25.2. (0.095g, 54.08%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 596.70 [M+H]+
화합물 I-208의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-208 (0.058g, 91.96%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.53 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.73%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.09 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.05-7.03 (t, J=8Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.16 (s, 5H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.24-1.22 (d, J=8Hz, 6H).
실시예 26: 5-((1-(5-(디메틸카바모일)피라진-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-53).
Figure pct00558
화합물 26.1의 합성. 26 (3g, 18.92mmol, 1.0 eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 냉각된 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (8.65g, 22.70mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 실온에서 20min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (7.32mL, 56.76mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 이어서, 디메틸아민 (0.851g, 18.92mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.9% 메탄올로 용리하여 26.1 (2.5g, 71.18%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 186.61 [M+H]+.
화합물 26.3의 합성. 26.1 (3g, 13.47mmol, 1.2eq) 및 26.2 (0.989g, 11.22mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (30mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (3.71g, 26.94mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.371g, 2.69mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.474g, 5.38mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 26.3 (1.2g, 41.24%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 260.27 [M+H]+.
화합물 26.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 26.4 (수율: 62.0%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 316.76 [M+H]+
화합물 26.5의 합성. 26 (0.150g, 0.478mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 26.1 (0.147g, 0.570mmol, 1.2eq), 세슘 카보네이트 (0.359g, 1.53mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.023g, 0.023mmol, 0.05eq) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.027g, 0.047mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 26.5 (0.090g, 35.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 539.57 [M+H]+.
화합물 I-53의 합성. 26.5 (0.090g, 0.167mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (2mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-53 (0.025g, 33.36%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 449.51 [M+H]+, LCMS 순도: 98.97%, HPLC 순도: 97.25%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.21 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33-8.31 (t, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.51-6.50 (t, J=4Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, J=12Hz, 6H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H).
실시예 27: N-사이클로프로필-5-((1-(5-(디메틸카바모일)피라진-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-127).
Figure pct00559
화합물 27의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 27. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z326.74 [M+H]+.
화합물 27.1의 합성. 화합물을 A 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 27.1 (수율: 57.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z366.82 [M+H]+.
화합물 27.2의 합성. 화합물을 실시예 26의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 27.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 27.3. (수율: 22.37%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 589.63 [M+H]+.
화합물 I-127의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-127 (수율: 66.94%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 489.51 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.56-6.52 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.09-3.06 (m, 6H), 2.92-2.86 (m, 4H), 1.35-1.33 (d, J=8Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.834-0.788 (m, 2H).
실시예 28: N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)-5-((1-(5-메틸티아졸-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-261).
Figure pct00560
화합물 28.2의 합성. 28 (1g, 9.08mmol, 1eq) 및 28.1 (1.94g, 10.90mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.50g, 18.16mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.345g, 1.81mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.320g, 3.63mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 28.2 (0.400g, 21.25%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 208.25 [M+H]+.
화합물 28.3의 합성. 화합물을 실시예 27의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 28.3 (수율: 57.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82 [M+H]+
화합물 28.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 28.4 (0.060g, 40.90%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 537.61 [M+H]+
화합물 I-261의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-261 (0.030g, 61.47%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 437.17 [M+H]+, LCMS 순도: 98.07%, HPLC 순도: 99.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.29 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J=8Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.99 (d, J=4Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=4Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.65-6.64 (t, J=4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.80-0.78 (m, 2H), 0.51 (bs, 2H).
실시예 29: N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((1-(5-메틸티아졸-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-676).
Figure pct00561
화합물 29의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 29 (수율: 71.67%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+.
화합물 29.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 29.2. (0.640g, 52.83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 396.14 [M+H]+
화합물 29.3의 합성. 화합물을 실시예 28의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 29.3. (수율: 21.25%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 208.25 [M+H]+
화합물 29.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 29.4. (0.130g, 72.65%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 567.2 [M+H]+
화합물 I-676의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-676 (0.100g, 93.43%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 467.22 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 95.88%, 키랄 HPLC: 47.58%,46.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.34 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.68-6.64 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.25-4.20 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.87-3.85 (d, J=8Hz, 1H), 2.93 (bs, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.52-1.47 (d, J=9.2Hz, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H).
실시예 30: N-(-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-814).
Figure pct00562
화합물 30의 합성. 화합물을 실시예 29의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 30. (수율: 52.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.14 [M+H]+
화합물 30.1의 합성. 30 (1.0g, 2.52mmol, 1eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에, 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.957g, 5.04mmol, 2.0 eq) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 (1.54g, 7.56mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 30.1. (0.600g, 수율: 57.95%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 30.2의 합성. 화합물을 중간체 B-i의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 30.2를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]+
화합물 30.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 30.3. (0.150g, 86.65%)을 수득하였다. MS (ES): 568.28 [M+H]+
화합물 I-814의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-814 (0.120g, 97.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 468.51 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도:96.92%, 키랄 HPLC: 49.46%, 49.90%,, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.58-7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (t, J=10Hz, 1H), 3.50-3.45 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H), 1.12-1.09 (m, 1H).
실시예 31: N-((1R,2R)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-902),
N-((1S,2S)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-903).
Figure pct00563
화합물 I-902 & I-903의 합성. I-814의 이성체 (0.12g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) MEOH 중 0.1% DEA (70-30)를 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 468.52 [M+H]+, LCMS 순도: 99.58%, HPLC 순도: 99.24%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.026g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 468.23 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.27%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H).
실시예 32: N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-363).
Figure pct00564
화합물 32의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 32. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 32.3의 합성. 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0eq), 및 32.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (2.8mL, 2.82mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 32.3 (0.630g, 96.22%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 442.48 [M+H]+.
화합물 32.4의 합성. 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.312g, 13.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 32.4 (0.400g, 71.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 415.42 [M+H]+.
화합물 32.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 32.5. (0.160g, 768.57%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 484.53 [M+H]+
화합물 I-363의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-363 (0.105g, 82.76%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 384.41 [M+H]+, LCMS 순도: 99.67%, HPLC 순도: 98.98%, 키랄 HPLC 순도: 49.64%+49.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, 1 J=7.2Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.92-2.91(d, J=4.4Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H).
실시예 33: N-(2-하이드록시-2-메틸사이클로부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-911).
Figure pct00565
화합물 33.1의 합성. 33 (5g, 21.70mmol, 1.0 eq)의, 아세톤 (10mL) 및 물 (5mL)의 혼합물 중 냉각된 용액에 철 클로라이드 (III) (3.519g, 21.70mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 33.1. (1.0g, 53.54%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 87.09 [M+H]+.
화합물 33.2의 합성. 33.1 (1.0g, 11.62mmol, 1.0eq)의, 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 디페닐 아민 (3.93g, 23.24mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 33.2 (1.2g, 38.93%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.36 [M+H]+.
화합물 33.3의 합성. 33.2 (1.2g, 4.52mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (6mL) 중 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.81g, 6.78mmol, 1.5eq)를 질소 조건하에 0℃에서 1h 동안 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 33.3. (0.8g, 62.87%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 282.40 [M+H]+.
화합물 33.4의 합성. 33.3 (0.5g, 1.78mmol, 1.0eq)의 에탄올 (4ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.070g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 92% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 33.4. (0.111g, 61.76%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 102.15 [M+H]+.
화합물 33.5의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 33.5 (수율: 71.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 415.42 [M+H]+.
화합물 33.6의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 33.6. (0.15g, 62.47%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 498.56 [M+H]+
화합물 I-911의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-911 (0.11g, 91.81%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 398.52 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.66%, 키랄 HPLC: 50%, 50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.11-7.08 (t, J=5.2Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 4H).
실시예 34: N-((1S,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1015), N-((1R,2S)-2-하이드록시-2-메틸사이클로부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1016).
Figure pct00566
화합물 I-1015 & I-1016의 합성. I-911의 이성체 (0.09g)를 컬럼 CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 0.1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50)을 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.021g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 398.52 [M+H]+, LCMS 순도: 97.34%, HPLC 순도: 98.14%, 키랄 HPLC 순도: 98.16%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.68-8.70 (d, J=8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97-7.99 (d, J=8Hz, 1H), 7.90-7.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.85 (d, J=4Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.29-4.31 (d, J=8Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.92-2.93 (d, J=4Hz, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.14-1.16 (t, J=8Hz, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.023g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 398.25 [M+H]+, LCMS 순도: 96.44%, HPLC 순도: 97.70%, 키랄 HPLC 순도: 97.97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.63-8.65 (d, J=8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.82-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 4H), 2.08-2.09 (t, J=4Hz, 1H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.14-1.16 (t, J=8Hz, 1H).
실시예 35: 5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-863).
Figure pct00567
화합물 35의 합성. 화합물을 실시예 30의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 35. (수율: 57.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 35.1의 합성. 화합물을 실시예 19의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 35.1. (수율: 80.70%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 206.29 [M+H]+
화합물 35.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 35.2. (0.150g, 70.84%)를 수득하였다. MS (ES): 579.24 [M+H]+
화합물 I-863의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-863 (0.020g, 60.46%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 479.42 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.97%, 키랄 HPLC: 49.85%, 49.96%,, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.32 (t, J=8Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.25 (bs, 1H).
실시예 36:
5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-N-((1R,2R)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-904), 5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-N-((1S,2S)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-905).
Figure pct00568
화합물 36의 합성. 화합물을 실시예 35의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 36. (수율: 70.84%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 579.24 [M+H]+.
화합물 36a 및 36b의 합성. 36의 이성체 (0.100g)를 컬럼 (CHIRALPAK IB 250mm*4.6mm, 5u) 및 0.1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50)를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속으로 분리하여 순수한 분획-1(FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.041g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 579.50 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.043g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 579.50 [M+H]+.
화합물 I-904 및 I-905의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 탈보호된 FR-a (0.030g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 479.31 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.30%, 키랄 HPLC: 98.50 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=12Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.50-6.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.34 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 1H).
및 탈보호된 FR-b (0.030g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 479.31 [M+H]+, LCMS 순도: 97.33%, HPLC 순도: 98.61% 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=12Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.50-6.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.34 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 1H).
실시예 37: N-(2-하이드록시-2-메틸사이클로부틸)-5-((1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1116).
Figure pct00569
화합물 37의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 37을 수득하였다. MS(ES): m/z 355.11 [M+ H]+.
화합물 37.2의 합성. 37 (1.0g, 2.81mmol, 1.0eq), 및 37.1 (0.512g, 2.37mmol, 1.2eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (5.6mL, 5.62mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 37.2. (0.820g, 61.83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 471.23 [M+H]+
화합물 37.3의 합성. 37.2 (0.820g, 1.74mmol, 1.0eq)의 메탄올:테트라하이드로푸란:물 (15mL, 2:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.417g, 17.4mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 37.3. (0.690g, 89.48%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 443.20 [M+H]+
화합물 37.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 37.5. (0.188g, 79.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 526.27 [M+H]+
화합물 I-1116의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1116 (0.133g, 87.39%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 426.47 [M+H]+, LCMS 순도: 96.88%, HPLC 순도: 98.90%, 키랄 HPLC: 49.74%, 50.25%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.88-7.87 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=6Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.37-4.31 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.10 (bs, 1H), 1.81-1.77 (t, J=6.4Hz, 1H), 1.78 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.24 (bs, 1H).
실시예 38: N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-683).
Figure pct00570
화합물 38.2의 합성. 38 (2g, 18.18mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (40mL) 중 용액에, 38.1 (7.2g, 45.45mmol, 2.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (7.5g, 54.54mmol, 3.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.640g, 7.27mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.692g, 3.636mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 38.2 (2g, 수율: 58.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 188.20 [M+H]+.
화합물 38.3의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 38.3. (13.2g, 71.67%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
화합물 38.4의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 38.4. (0.15g, 수율: 59.80%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 412.88 [M+H]+.
화합물 38.5의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 38.5. (0.07g, 수율: 51.25%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 563.63 [M+H]+.
화합물 I-683의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-683 (0.041g, 88.65%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 463.50 [M+H]+ LCMS 순도: 98.74%, HPLC 순도: 98.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.03 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.87-7.83 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.50-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.28-3.27 (d, J=6Hz,2H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.84 (bs, 6H).
실시예 39: N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-816).
Figure pct00571
화합물 39의 합성. 화합물을 실시예 30의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 39. (수율: 57.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 39.1의 합성. 화합물을 실시예 38의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 39.1. (수율: 58.82%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 188.20 [M+H]+
화합물 39.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 39.2. (0.125g, 60.93%)를 수득하였다. MS (ES): 561.25 [M+H]+
화합물 I-816의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-816 (0.105g, 97.39%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 461.40 [M+H]+, LCMS 순도: 98.84%, HPLC 순도: 93.86%, 키랄 HPLC: 47.78%, 51.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.36-8.34 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.05-8.04 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.99-7.97 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.47-6.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H).
실시예 40: N-((1R,2R)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-908), N-((1S,2S)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-909).
Figure pct00572
화합물 I-908 & I-909의 합성. I-816의 이성체 (0.105g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_MEOH (70-30)를 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 461.42 [M+H]+, LCMS 순도: 99.70%, HPLC 순도: 99.53%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.05 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.48-6.45 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.76-3.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.026g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 461.57 [M+H]+, LCMS 순도: 95.64%, HPLC 순도: 95.06%, 키랄 HPLC 순도: 98.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.66-8.65 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15-8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.08-8.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63-7.61(d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.48-6.45 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H).
실시예 41: N-사이클로프로필-5-((6'-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-비피리딘]-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-765).
Figure pct00573
화합물 41.2의 합성. 41 (3.0g, 17.44mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (150mL) 중 용액에, 41.1 (2.30g, 20.92mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (6.0g, 43.6mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.384g, 4.36mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.497g, 2.61mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 41.2. (1.56g, 수율: 44.45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 202.09 [M+H]+
화합물 41.3의 합성. 화합물을 실시예 27의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 41.3. (수율: 57.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82[M+H]+
화합물 41.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 41.4. (0.070g, 48.26%)를 수득하였다. MS (ES): 531.24 [M+H]+
화합물 I-765의 합성: 41.4 (0.070g, 0.13mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-765 (0.040g, 70.43%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 431.43 [M+H]+, LCMS 순도: 95.00%, HPLC 순도: 95.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.01 (s, 1H), 8.59-8.59 (d, J=2Hz, 1H), 8.26-8.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.48-7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 0.84-0.79 (m, 2H), 0.54 (bs, 2H).
실시예 42: N-(2-메톡시사이클로부틸)-5-((6'-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-비피리딘]-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-843).
Figure pct00574
화합물 42의 합성. 화합물을 실시예 30의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 42. (수율: 57.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 42.1의 합성. 화합물을 실시예 41의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 42.1. (수율: 44.45%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 202.09 [M+H]+
화합물 42.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 42.2. (0.150g, 71.33%)를 수득하였다. MS (ES): 575.27 [M+H]+
화합물 I-843의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-843 (0.020g, 69.20%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 475.36 [M+H]+, LCMS 순도: 97.78%, HPLC 순도: 97.44%, 키랄 HPLC: 46.90%, 46.26%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.38-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.44-6.41 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.37-4.33 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.76-3.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (bs, 3H), 2.58 (bs, 3H), 1.57-1.52 (t, J=9.6Hz, 2H), 1.45-1.40 (t, J=9.2Hz, 1H), 1.25 (bs, 1H).
실시예 43: N-((1S,2S)-2-메톡시사이클로부틸)-5-((6'-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-비피리딘]-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-973), N-((1R,2R)-2-메톡시사이클로부틸)-5-((6'-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-비피리딘]-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-974).
Figure pct00575
Figure pct00576
화합물 43의 합성. 화합물을 실시예 42의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 43. (수율: 67.75%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 565.25 [M+H]+.
I-890의 이성체 (0.09g)를 컬럼 CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 0.1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50)를 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (43.1) 및 분획-2 (43.2)를 수득하였다. FR-1을 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 43.1. (0.040g)을 수득하였다. MS(ES): m/z 575.64 [M+H]+. FR-2를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 43.2. (0.038g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 575.64 [M+H]+.
I-973 및 I-974의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 탈보호된 43.1 (0.025g). MS(ES): m/z 475.66 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.05%, 키랄 HPLC 순도: 99.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.35-8.32 (d, J=8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 3H), 6.45-6.43 (t, J=8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.32-4.30 (t, J=8Hz, 1H), 3.73-3.71 (d, J=8Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.91 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.52-1.50 (t, J=8Hz, 1H), 1.38-1.35 (t, J=12Hz, 1H), 1.27-1.25 (d, J=8Hz, 1H); 및 탈보호된 43.2 (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 475.66 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.17%, 키랄 HPLC 순도: 96.45%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.10(s, 1H), 8.35-8.33 (d, J=8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.51-7.49(m, 3H), 6.45-6.43 (t, J=8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.31-4.29 (t, J=8Hz, 1H), 3.72-3.70 (d, J=8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.91 (d, J=8Hz, 3H), 2.20(s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.52-1.50 (t, J=8Hz, 1H), 1.38-1.35 (t, J=12Hz, 1H), 1.27-1.25 (d, J=8Hz, 1H).
실시예 44: N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-5-((1-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-988).
Figure pct00577
화합물 44.2의 합성. 44.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (50mL) 중 교반된 용액에 44 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)를 한 분획으로 0℃에서 Ar하에 첨가하고, 이어서, 디이소프로필 에틸 아민 (6.3g, 48.71 mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.1g, 42.21 mmol, 1.3eq) 및 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (1.0g, 8.11 mmol, 0.25eq)을 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 44.2 (4.3g, 52.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.42 [M+H]+.
화합물 44.3의 합성. 44.2 (1.5g, 5.98 mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (45mL) 중 교반된 용액에 메탄올 (16.5mL) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물 (1.1g, 25.71 mmol, 4.5eq)의 물 (22 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 1N 염산을 0℃에서 서서히 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 순수한 화합물 44.3 (0.90 g, 48.06%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.45 [M+H]+.
화합물 44.4의 합성. 44.3 (0.90g, 3.80 mmol, 1.0eq), 3급 부탄올 (11mL), 디페닐 포스포릴 아지드 (1.5g, 5.32 mmol, 1.4 eq) 및 트리에틸 아민 (540 mg, 5.32 mmol, 1.4eq)의 교반된 혼합물을 80℃에서 N2하에 18h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 44.4 (0.70g, 59.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 309.45 [M+H]+.
화합물 44.5의 합성. 44.4 (0.70g, 2.27 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 중 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (5mL)를 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 44.5 (0.40g, 72.11%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 209.32 [M+H]+.
화합물 44.6의 합성. 화합물을 실시예 19의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 44.6 (수율: 51.08%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 384.81 [M+H]+
화합물 44.7의 합성. 44.5 (0.077g, 0.313 mmol, 1.2eq) 및 44.6 (0.100g, 0.261 mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (7mL) 중 탈기된 혼합물에 나트륨 카보네이트 (0.083g, 0.783 mmol, 3.0eq), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.015g, 0.026 mmol, 0.1eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.012g, 0.013 mmol, 0.05eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. The 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 44.7 (0.100g, 69.90%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 556.41 [M+H]+.
화합물 I-988의 합성. 44.7 (0.100g, 0.180 mmol)의 디클로로메탄 (2mL) 중 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl(2mL)을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체 잔사를 포화 나트륨 카보네이트 수용액으로 연마하였다. 미백색 침전물을 여과하여 수집하고, 건조시켜 I-988 (0.040g, 48.10%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 456.52 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.70%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 -8.12 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.39-7.37 (d, J= 6.8Hz, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.95 (bs, 1H), 2.99 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 3H), 1.31-1.16 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H).
실시예 45: 5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-N-(스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-408).
Figure pct00578
화합물 45의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 45. (수율: 71.18%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 415.42 [M+H]+
화합물 45.1의 합성. 45 (0.150g, 0.36mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (3mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 45.1 (0.110g, 100%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 315.38 [M+H]+
화합물 I-408의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-408 (0.04g, 27.8%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.22 [M+H]+, LCMS 순도: 99.15%, HPLC 순도: 96.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H),
실시예 46: N-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-476).
Figure pct00579
화합물 46의 합성. 화합물을 실시예 45의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 46. (수율: 100%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 315.38 [M+H]+
화합물 I-476의 합성. 46 (0.35g, 1.0eq)의 디클로로메탄 (4mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.279g, 2.22mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (촉매적)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 테트라하이드로푸란 (5mL) 중 46.1 (0.280g, 3.33mmol, 3.0eq), 트리에틸아민 (0.699g, 5.55mmol, 5.0eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 I-476. (0.28g, 7.0%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 381.31 [M+H]+ LCMS 순도: 96.33%, HPLC 순도: 97.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.58 (s, 6H).
실시예 47: N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)-5-((6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-432),
(R)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)-5-((6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-463), 및
(S)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)-5-((6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-2-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-464).
Figure pct00580
화합물 47.1의 합성. 47 (0.2g, 1.075mmol, 1.0 eq)의, 무수 디클로로메탄 (5mL) 중 용액에 부트-3-엔-1-올 (0.077g, 1.075mmol, 2.0eq), 이어서, 메탄 설폰산 (0.7mL)을 첨가하고, 0℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리하여 47.1 (0.25.g, 69.16%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 337.20 [M+H]+.
화합물 47.2의 합성. 47.1 (0.240g, 0.711mmol, 1.0 eq)의, 디메톡시 에탄 (10mL) 중 용액에 아연 ( 0.231g, 3.5 mmol, 5.0eq) 및 나트륨 요오다이드 (1.58g, 10.66mmol, 15eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3hr 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리하여 47.2 (0.12g, 57.86%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 243.12 [M+H]+.
화합물 47.3의 합성. 1 (0.125g, 0.52mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (5mL) 중 용액을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, (2-비페닐)디사이클로헥실포스피노(0) (0.009g, 0.025mmol, 0.05eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.047g, 0.052mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.10mL, 0.104mmol, 2.00eq)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 45min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 47.3 (0.09g, 97.81%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 179.2 [M+H]+
화합물 47.4의 합성. 화합물을 실시예 27의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 47.4 (수율: 57.16%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82 [M+H]+
화합물 47.5의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 47.5. (0.150g, 26.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 508.60 [M+H]+
화합물 I-432의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-432. (0.120g, 99.06%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 408.48 [M+H]+ LCMS 순도: 98.06%, HPLC 순도: 96.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02(d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H),. 0.80-0.75 (m, 2H). 0.56-0.55 (m, 2H),
화합물 I-463 & I-464의 합성. I-432의 이성체 (0.8g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 및 메탄올 및 이소프로필 알콜 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.026g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 408.48 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.89%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02 (d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H). 0.56-0.55 (m, 2H). FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.028g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 406.46 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.48%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02 (d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H) 0.56-0.55 (m, 2H).
실시예 48: N-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-492).
Figure pct00581
화합물 48의 합성. 화합물을 실시예 47의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 48. (수율: 90.59%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 341.1 [M+H]+
화합물 I-492의 합성. 48. (0.2g, 0.58mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (3mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.149g, 1.16mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (촉매적)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 테트라하이드로푸란 (4ml) 중 48.1 (0.097g, 1.16mmol, 2.0eq), 트리에틸아민 (0.292g, 2.9mmol, 5.0eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 I-492. (0.28g, 11.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 407.67 [M+H]+ LCMS 순도: 95.01%, HPLC 순도: 97.29%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.04-4.01 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.35-7.32 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 0.79-0.74 (m, 2H), 0.68 (bs, 2H).
실시예 49: N-(2-하이드록시사이클로부틸)-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-391),
N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-399), 및
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-400).
Figure pct00582
화합물 49.1의 합성. 49 (1g, 6.31mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.505g, 12.62mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 20 min 동안 교반하고, 이어서, 테트라듀테로메탄올 (0.250g, 6.94mmol, 1.1eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 13% 에틸 아세테이트에서 용리시켜 순수한 49.1 (0.900g, 90.80%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 158.14 [M+H]+.
화합물 49.2의 합성. 49.1 (0.900g, 5.73mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.400g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 49.2 (0.650g, 89.25%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 128.16 [M+H]+.
화합물 49.3의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 49.3 (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 49.4의 합성. 49.3 (0.600g, 1.69mmol, 1.0eq), 및 49.2 (0.215g, 1.69mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (3.3mL, 3.38mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 49.4. (0.59g, 78.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 446.40 [M+H]+.
화합물 49.5의 합성. 49.4 (0.590g, 1.32mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (8mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.554g, 13.2 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 49.5 (0.380g, 68.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 418.44 [M+H]+.
화합물 49.7의 합성. 49.5 (0.190g, 0.455mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (3mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.345g, 0.91mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온에서 15min 동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (0.4mL, 2.275mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 이어서, 49.6 (0.113g, 0.910mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 메탄올 중 1.5% 디클로르메탄에 용리시켜 49.7 (0.145g, 65.48%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 487.5 [M+H]+.
화합물 I-391의 합성. 49.7 (0.145g, 0.298mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (5mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 디옥산 중 염산 (4mL)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30-50min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사에 포화 비카보네이트 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-391 (0.100g, 86.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 387.23 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 95%,키랄 HPLC: 47.49% 및 48.37% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.66-8.64 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-705 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.27-5.26 (d, J=4Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H).
I-391의 이성체 (0.085g)를 공-용매로서 IPA:ACN (50:50) 중 0.1% DEA에서 컬럼 (CHIRALPAK IC (250mm*4.6mm, 5u))을 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)을 수득하였다.
FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 387.2 [M+H]+, LCMS 순도: 95.12%, HPLC 순도: 96.61%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-705 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.26-5.25 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 387.2 [M+H]+, LCMS 순도: 96.16%, HPLC 순도: 96.61%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.27-5.26 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H).
실시예 50: 5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-417).
Figure pct00583
화합물 50의 합성. 화합물을 실시예 49의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 50. (수율: 68.74%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 418.44 [M+H]+
화합물 50.1의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 50.1. (0.148g, 77.88%)을 수득하였다. MS (ES): 318.13 [M+H]+
화합물 I-417의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-417 (0.030g, 32.97%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 413.23 [M+H]+, LCMS 순도: 99.07%, HPLC 순도: 98.17%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H) 4.24-4.18 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.51 (bs, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H).
실시예 51: N-(2-시아노프로판-2-일)-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-493).
Figure pct00584
화합물 51의 합성. 화합물을 실시예 50의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 51. (수율: 77.88%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 318.13 [M+H]+
화합물 I-493의 합성. 51. (0.2g, 0.63mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (4mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.162g, 1.26mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (촉매적)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 테트라하이드로푸란 (5ml) 중 51.1 (0.158g, 1.89mmol, 3.0eq), 트리에틸아민 (0.406g, 3.15mmol, 5.0eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 I-493. (0.26g, 10.76%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 384.45 [M+H]+ LCMS 순도: 98.60%, HPLC 순도: 98.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98-7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.91-7.90 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 52: N-(3급-부톡시)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-612).
Figure pct00585
화합물 52의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 52. (수율: 71.18%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 415.42 [M+H]+
화합물 52.1의 합성. 화합물 1(0.200g, 0.483mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (6mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 52.1 (0.140g, 92.30%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 315.12 [M+H]+
화합물 I-612의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-612 (0.04g, 37.67%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 386.4 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.82%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.262-8.244 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.94-7.89 (d, J=18Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
실시예 53: N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-420).
Figure pct00586
화합물 53.1의 합성. 53 (2.0g, 19.20mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (40mL) 중 냉각된 용액에 피리딘 (3.03g, 38.4mmol, 2.0eq), 이어서, 메실 클로라이드 (2.29g, 20.16mmol, 1.05eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 53.1. (1.5g, 42.86%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 183.06 [M+H]+.
화합물 53.2의 합성. 53.1 (1.5g, 8.23mmol, 1.0eq)의 디메틸 포름아미드 (15mL) 중 용액에 나트륨 아지드 (1.60g, 24.69mmol, 3.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 53.2. (0.330g, 31.04%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 130.09 [M+H]+.
화합물 53.3의 합성. 53.2 (0.330g, 2.55mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (15mL) 중 용액에 트리페닐포스핀 (1.0g, 3.82mmol, 1.5eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 53.3. (0.2g, 75.88%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 104.10 [M+H]+.
화합물 53.4의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 53.4. (수율: 71.18%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 415.42 [M+H]+
화합물 53.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 53.5. (0.065g, 71.89%)를 수득하였다. MS (ES): 500.2 [M+H]+
화합물 I-420의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-420 (0.027g, 51.95%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 400.22 [M+H]+, LCMS 순도: 95.47%, HPLC 순도: 95.82%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
실시예 54: N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-421).
Figure pct00587
화합물 54의 합성. 화합물을 실시예 49의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 54. (수율: 68.74%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 418.44 [M+H]+
화합물 54.1의 합성. 화합물을 실시예 53의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 54.1. (수율: 75.78%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 104.10 [M+H]+
화합물 54.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 54.2. (0.058g, 48.17%)를 수득하였다. MS (ES): 503.28 [M+H]+
화합물 I-421의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-421 (0.029g, 62.44%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 403.42 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.56%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.70-7.67 (t, J=5.2Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.34 (s, 1H) 3.35 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.57-1.53 (t, J=8Hz, 2H), 1.13 (s, 6H).
실시예 55: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-215).
Figure pct00588
화합물 55.2의 합성. 55.1 (0.224g, 3.87mmol, 1.1eq)의 테트라하이드로푸란 (5mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.155g, 3.87mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 이어서, 1 (0.500g, 3.52mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 11% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 55.2 (0.400g, 63.09%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.16 [M+H]+.
화합물 55.3의 합성. 55.2 (0.400g, 2.22mmol, 1.0eq)의 메탄올 (6ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 55.3 (0.300g, 89.97%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 151.18 [M+H]+.
화합물 55.4의 합성. 화합물을 실시예 27의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 55.4 (수율: 57.16%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82 [M+H]+
화합물 55.5의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 55.5 (0.68g, 51.87%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 480.54 [M+H]+
화합물 I-215의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-215 (0.035g, 70.63%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 380.24 [M+H]+, LCMS 순도: 95.07%, HPLC 순도: 96.22%, 1H NMR (MEOD-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4Hz, 1H), 7.78-7.77 (d, J=4Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.348-4.340 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.78-2.77 (d, J=4Hz, 1H), 0.78-0.69 (m, 6H), 0.34 (bs, 2H).
실시예 56: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-461),
5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-489), 및
5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-490).
Figure pct00589
화합물 56의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 56. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 56.1의 합성. 화합물을 실시예 55의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 56.1을 수득하였다.
화합물 56.2의 합성. 56. (3.0g, 8.46mmol, 1.0eq), 및 56.1 (1.27g, 8.46mmol, 1.0eq) 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (16.9mL, 16.92mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 56.2 (2.45g, 61.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 469.5 [M+H]+.
화합물 56.3의 합성. 56.2 (2.4g, 5.12mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (80mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (2.150g, 51.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 56.3 (1.8g, 79.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 441.5 [M+H]+.
화합물 I-461의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-461 (0.150g, 97.60%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 424.22 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.01%, 키랄 HPLC 순도: 50.06% + 49.93%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56-4.55 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.46-1.44 (bs, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 4H).
I-461의 이성체 (0.120g)를 컬럼 (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u)) 및 MEOH 중 0.1% DEA를 공-용매 (25%)로서 사용하여 3 mL/min의 유속으로 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 424.38 [M+H]+, LCMS 순도: 99.33%, HPLC 순도: 98.88%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.045g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 424.33 [M+H]+, LCMS 순도: 98.33%, HPLC 순도: 99.03%, 키랄 HPLC 순도: 97.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
실시예 57: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-422).
Figure pct00590
화합물 57의 합성: 화합물을 실시예 56의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 57를 수득하였다.
화합물 57.1의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 57.1 (0.058g, 48.60%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 526.61 [M+H]+.
화합물 I-422의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-422 (0.029g, 61.76%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 426.60 [M+H]+, LCMS 순도: 95.34%, HPLC 순도: 94.48%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m ,2H), 7.68-7.66 (t, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.13 (s, 6H), 0.79-0.76 (m, 4H).
실시예 58: 3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N5-(2-메톡시피리딘-3-일)-N7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 (I-1008).
Figure pct00591
화합물 58.2의 합성. 58 (20.0g, 240.96mmol, 1.0eq) 58.1 (38.5g, 240.96mmol, 1.0eq)의 에탄올 (200mL) 중 용액에 나트륨 금속 (6.6g, 289.15mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 80℃에서 5h 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 58.2. (15.0g, 수율: 41.24%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 152.04 [M+H]+.
화합물 58.3의 합성. 58.2 (15.0g, 99.33mmol, 1.0eq) 58.2 (38.5g, 240.96mmol, 1.0eq)의 디메틸아민 (90mL) 중 용액에 포스포릴 클로라이드 (18.23g, 119.19mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 60℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 58.3. (11.0g, 수율: 58.95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 190.96 [M+H]+.
화합물 58.4의 합성. 58.3 (5.0g, 26.59mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (50mL)중 용액에, N-요오도-석신이미드 (7.17g, 31.90mmol, 1.2.eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 추가로 정제하여 58.4. (3.7g, 수율: 44.32%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 314.86 [M+H]+.
화합물 58.5의 합성. 58.4 (3.7g, 11.78mmol, 1.0eq)의 이소프로필 알콜 (50mL) 중 용액에 메틸아민 (0.438g, 14.13mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 50℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 58.5. (2.8g, 수율: 77.00%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 309.93 [M+H]+.
화합물 58.6의 합성. 58.5 (2.8g, 9.07mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (30mL) 중 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (3.5g, 16.32mmol, 1.8eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.197g, 0.90mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 58.6. (2.3g, 수율: 62.02%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 409.98 [M+H]+.
화합물 58.7의 합성. 58.6. (2.3g, 5.62mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (25mL) 중 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (0.394g, 0.56mmol, 0.1eq), 칼륨 카보네이트 (1.5g, 11.24mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.207g, 0.56mmol, 0.1eq) 및 구리(I) 요오다이드 (0.213g, 1.12mmol, 0.2eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 58.7. (1.7g, 수율: 79.70%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 379.13 [M+H]+
화합물 58.8의 합성. 58.7. (1.7g, 4.48mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (2.3g, 8.96mmol, 2.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 58.8. (0.9g, 수율: 65.40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 307.09 [M+H]+
화합물 58.10의 합성. 58.8 (1.0g, 3.25mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 1:1) 중 용액에 나트륨 아지드 (0.274g, 4.22mmol, 1.3eq) 및 58.9 (0.399g, 3.25mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 이어서, 구리(II) 설페이트 (0.039g, 0.16mmol, 0.05eq) 및 나트륨 아스코르베이트, (0.320g, 1.62mmol, 0.5eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리하여 순수한 58.10. (0.390g, 수율: 30.53%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 392.16 [M+H]+
화합물 58.12의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 58.12. (0.070g, 28.60%)를 수득하였다. MS (ES): 480.24 [M+H]+
화합물 I-1008의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1008 (0.040g, 72.22%)을 수득하였다. MS (ES): 380.44 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.88 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.58-1.56 (d, J=6.8Hz, 5H), 1.22 (bs, 2H).
실시예 59: N5-(2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 (I-985).
Figure pct00592
화합물 59의 합성. 화합물을 실시예 58의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 59. (수율: 30.53%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 392.16 [M+H]+
화합물 59.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 59.2. (0.085g, 수율: 34.67%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 506.26 [M+H]+
화합물 I-985의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-985 (0.040g, 58.68%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 406.30 [M+H]+, LCMS 순도: 98.69%, HPLC 순도: 98.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.88 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.92-4.85 (s, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74 (bs, 1H), 1.57-1.56 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.24 (bs, 3H).
실시예 60: N-에톡시-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-409).
Figure pct00593
화합물 60의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 60. (수율: 71.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 415.42 [M+H]+
화합물 I-409의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-409 (0.04g, 27.8%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 358.49 [M+H]+, LCMS 순도: 98.72%, HPLC 순도: 99.24%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91-3.86 (dd, J=6.8Hz, 7.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.19-1.16 (t, 3H).
실시예 61: N-에톡시-5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-7-(메틸아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-798).
Figure pct00594
화합물 61의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 61 (수율, 71.67%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
화합물 61.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 61.2 (0.1g, 29.45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 370.4 [M+H]+
화합물 61.3의 합성. 화합물을 실시예 19의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 61.3 (수율: 80.70%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 206.29 [M+H]+.
화합물 61.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 61.4 (0.080g, 54.93%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 539.6 [M+H]+
화합물 I-798의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-798 (0.040g, 61.42%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 439.2 [M+H]+, LCMS 순도: 97.23%, HPLC 순도: 97.23%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 10.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.78-7.71(m, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.98-3.96 (q, 2H), 3.90-3.89 (d, 3H), 1.27-1.24 (t, 3H).
실시예 62: N-사이클로프로필-5-((1-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-569).
Figure pct00595
화합물 62.2의 합성. 62 (0.2g, 0.99mmol, 1eq) 및 62.1 (0.149g, 1.18mmol, 1.2eq)의 아세토니트릴 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.409g, 2.97mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, 이어서, 85℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 62.2 (1.3g, 52.85%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 247.1 [M+H]+.
화합물 62.3. 62.2 (1.3g, 5.27mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (25mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 62.3. (0.9g, 93.36%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 183.1 [M+H]+
화합물 62.5의 합성. 62.4 (0.9g, 5.83 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 냉각된 용액에 62.3 (1.06g, 5.83mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.44g, 7.57 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.141g, 1.16mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 62.5. (0.440g, 26.69%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 283.1 [M+H]+.
화합물 62.6의 합성. 62.5 (0.340g, 1.20mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (6mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.288g, 12.0mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 62.6. (0.220g, 68.09%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 269.1 [M+H]+.
화합물 62.7의 합성. 62.6 (0.220g, 0.82mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.140g, 1.39mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.291g, 1.06mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 62.7. (0.220g, 79.05%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 340.2 [M+H]+.
화합물 62.8의 합성. 62.7 (0.220g, 0.64mmol, 1.0eq)을 1,4-디옥산 중 4M 염산 (5mL)에 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 62.8. (0.180g, 97.91%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 240.1 [M+H]+
화합물 62.9의 합성. 화합물을 실시예 27의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 62.9. (수율: 57.16%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82 [M+H]+
화합물 62.10의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 62.10. (0.070g, 수율: 45.03%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 569.3 [M+H]+
화합물 I-569의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-569. (수율: 0.038g, 65.89%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 469.35 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 6.32 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.18 (bs, 1H), 3.08-3.06 (d, J=10Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (bs, 1H), 1.96-1.94 (d, J=8Hz, 2H), 1.79 (bs, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.79 (bs, 2H), 0.50 (bs, 2H).
실시예 63: 5-((1-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1049).
Figure pct00596
화합물 63의 합성. 화합물을 실시예 30의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 63. (수율: 57.95%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 63.1의 합성. 화합물을 실시예 62의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 63.1. (수율: 97.91%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 240.1 [M+H]+
화합물 63.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 63.2. (0.130g, 57.98%)를 수득하였다. MS (ES): 613.32 [M+H]+
화합물 I-1049의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1049 (0.100, 91.95%)를 수득하였다. MS (ES): 513.72 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.03%, 키랄 HPLC: 49.13% 50.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.34-6.30 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.64-4.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.52-4.50 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08-3.05 (d, J=11.2Hz, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.74-2.71(t, J=4.8Hz, 1H), 2.67-2.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.77 (bs, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.12 (bs, 1H).
실시예 64: 5-((1-((S)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1S,2S)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1050).
Figure pct00597
화합물 64.2의 합성. 64. (5.0g, 26.88mmol, 1eq) 및 64.1 (5.6g, 32.25mmol, 1.2eq)의 디메틸포름아미드 (50mL) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.9g, 53.76mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 64.2 (4.0g, 64.14%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 233.16 [M+H]+.
화합물 64.3의 합성. 64.2 (4.0g, 17.24mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (90mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 64.3. (2.4g, 82.65%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 169.09 [M+H]+
화합물 64.5. 64.3 (2.4g, 14.26mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (45mL) 중 냉각된 용액에 64.4 (2.1g, 14.26mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.8g, 18.53mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.347g, 2.85mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 64.5. (0.7g, 18.33%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.13 [M+H]+.
화합물 64.6의 합성. 64.5 (0.7g, 2.60mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (15mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.624g, 26.0mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 64.6. (0.5g, 75.37%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 255.11 [M+H]+.
화합물 64.7의 합성. 64.6 (0.5g, 1.96mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (10mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.336g, 3.33mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.698g, 2.54mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 64.7. (0.4g, 62.51%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 326.18 [M+H]+.
화합물 64.8의 합성. 64.7 (0.4g, 1.22mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (6mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 64.8. (0.250g, 77.70%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 240.1 [M+H]+
화합물 64.9의 합성. 화합물을 실시예 30의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 64.9. (수율: 57.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 64.10의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 64.10. (0.126g, 57.51%)을 수득하였다. MS (ES): 599.31 [M+H]+
화합물 I-1050의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1050 (0.095, 90.54%)을 수득하였다. MS (ES): 499.5 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.47%, 키랄 HPLC: 48.30% 51.69%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94 (bs, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=6Hz, 1H), 4.67-4.64 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.55-4.52 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.12 (bs, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H),1.55-1.50 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H).
실시예 65: 5-(벤조[d]옥사졸-4-일아미노)-N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1051).
Figure pct00598
화합물 65의 합성. 화합물을 실시예 30의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 65. (수율: 57.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 65.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 65.2. (수율: 0.130g, 69.99%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 508.23 [M+H]+
화합물 I-1051의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1051 (0.025g, 수율: 77.86%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 408.57 [M+H]+, LCMS 순도: 96%, HPLC 순도: 98.16%, 키랄 HPLC: 50%, 49%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.56-7.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.43 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H).
실시예 66: 5-((1-((R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1096).
Figure pct00599
화합물 66.2의 합성. 66 (5.0g, 26.88mmol, 1eq) 및 66.1 (5.6g, 32.25mmol, 1.2eq)의 디메틸포름아미드 (50mL) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.9g, 53.76mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 66.2 (3.8g, 60.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 233.16 [M+H]+.
화합물 66.3의 합성. 66.2 (3.8g, 16.35mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (80mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 66.3. (2.4g, 97.12%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 133.11 [M+H]+
화합물 66.5의 합성. 66.3 (1.7g, 12.87mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (32mL) 중 냉각된 용액에 66.4 (1.98g, 12.87mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.5g, 16.73mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.314g, 2.57mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 66.5. (0.610g, 17.68%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.13 [M+H]+.
화합물 66.6의 합성. 66.5 (0.610g, 2.27mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.544g, 22.7mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 66.6. (0.5g, 86.49%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 255.11 [M+H]+.
화합물 66.7의 합성. 66.6 (0.5g, 1.96mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (10mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.336g, 3.33mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.698g, 2.54mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 66.7. (0.390g, 60.95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 326.18 [M+H]+.
화합물 66.8의 합성. 66.7 (0.390g, 1.22mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (6mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 66.8. (0.320g, 98.82%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 226.61M+H]+
화합물 66.9의 합성. 화합물을 실시예 30의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 66.9. (수율: 57.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 66.10의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 66.10. (0.130g, 59.33%)을 수득하였다. MS (ES): 599.31 [M+H]+
화합물 I-1096의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1096 (0.108g, 99.76%)을 수득하였다. MS (ES): 499.47 [M+H]+ LCMS 순도: 99.50%, HPLC 순도: 98.07%, 키랄 HPLC: 49.40%, 50.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=6Hz, 1H), 6.39-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.66-4.64 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.55-4.52 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.85 (bs, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H),1.83-1.76 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H).
실시예 67: N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로프로필)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-653).
Figure pct00600
화합물 67.1의 합성. 1 (5g, 26.455mmol, 1.0 eq)의, 디클로로메탄 (85mL) 중 용액에 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (13.2, 50.26mmol, 1.9eq) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (12.9g, 85.97mmol, 1.9eq)을 0℃에서 15min 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 2N 황산 용액으로 옮기고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 67.1 (2g, 24.94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 304.43 [M+H]+.
화합물 67.2의 합성. 67.1 (2g, 6.5mmol, 1.0 eq)의, 벤젠 (40mL) 중 용액에 디에틸 아연 (112.3mL, 98.73, 15eq) 및 디-요오도메탄 (26.36g, 98.73mmol, 15eq)을 0℃에서 15min 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 2N 황산 용액으로 옮기고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액 및 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 67.2 (1.g, 47.79%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 318.36 [M+H]+.
화합물 67.3의 합성. 67.2 (0.55gg, 1.757mmol, 1.0 eq)의 용액에 하이드라진 하이드레이트 (0.52g, 10.50mmol, 6eq)를 5min 동안 디클로로메탄 (2.5mL) 및 에탄올 (2.5mL)의 혼합물 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하여 67.3 (0.3.g, 92.42%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 188.36 [M+H]+.
화합물 67.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 67.4 (26g, 62.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 355 [M+H]+.
화합물 67.5의 합성. 67.4 (0.1g, 0.290mmol, 1.0 eq)의, 디옥산 (5mL) 중 용액에 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (0.129g, 0.377, 1.3eq) 및 나트륨 카보네이트 (0.076g, 0.725mmol 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄 (0)과의 복합물 (0.028g, 0.029mmol 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 67.5 (0.083g, 54.35%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 527 [M+H]+.
화합물 67.6의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 67.6 (0.220g, 9055%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 427 [M+H]+.
화합물 67.7의 합성. 67.6 (1g, 2.34mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.200g, 4.68mmol, 2eq)를 첨가하고, 20 min 동안 교반하고, 이어서, 2-요오도프로판 (1.3g, 3.52mmol, 1.5eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 52% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 67.7 (0.85g, 77.37%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 469.60 [M+H]+.
화합물 67.8의 합성. 67.7 (0.3g, 0.95mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.396g, 9.58 mmol, 5eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 67.8 (0.25g, 83.64%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 441.51 [M+H]+.
화합물 67.9의 합성. 화합물 67.8 (0.2g, 0.45mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시켰다. 트리플산을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 67.9 (0.12g, 75.40%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 351.38 [M+H]+
화합물 67.10의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 67.10. (0.070g, 39.33%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 520.7 [M+H]+.
화합물 I-653의 합성. 화합물 2.0 (0.070g, 0.134mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (0.2mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-653. (0.040g, 73.25%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 406.44 [M+H]+ LCMS 순도: 98.80%, HPLC 순도: 95.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.92-2.90 (m, 1H), 1.60-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.06-1.01(m, 1H), ), 0.85-0.80 (m, 2H).
실시예 68: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-439).
Figure pct00601
화합물 68의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 68. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 68.1의 합성. 화합물을 실시예 67의 실험 과정에 따라 합성하여 68. (수율: 92.42%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 188.36 [M+H]+
화합물 68.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 68.2. (0.340g, 63.98%)를 수득하였다. MS (ES): 497.20 [M+H]+
화합물 68.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 68.4. (0.159g, 76.09%)를 수득하였다. MS (ES): 610.31 [M+H]+
화합물 I-439의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-439 (0.126g, 96.99%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 396.17 [M+H]+, LCMS 순도: 95.90%, HPLC 순도: 98.08%, 키랄 HPLC 순도: 46.20%, 40.94% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.20-8.16 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.35-4.34 (d, J=6Hz 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 1H), 0.74-0.73 (d, J=5.2Hz, 4H), 0.55(bs, 1H).
실시예 69: N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로프로필)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-732) 및
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로프로필)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-733).
Figure pct00602
화합물 I-732 & I-733의 합성. I-653의 이성체 (실시예 67) (0.8g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 및 메탄올 및 이소프로필 알콜 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a. (0.026g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 406.48 [M+H]+, LCMS 순도: 95.16 %, HPLC 순도: 97.46%, 키랄 HPLC 순도: 96.12%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=2Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.92-2.90 (d, J=3.6Hz, 1H), 1.60-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.06-1.01 (m, 1H), ), 0.85-0.80 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 406.46 [M+H]+, LCMS 순도: 96.16%, HPLC 순도: 98.21%, 키랄 HPLC 순도: 93.76%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=2Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.59-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.05-1.01(m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H).
실시예 70: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로프로필)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-438).
Figure pct00603
화합물 70의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 70. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 70.1의 합성. 화합물을 실시예 67의 실험 과정에 따라 합성하여 70. (수율: 92.42%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 188.36 [M+H]+
화합물 70.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 70.2. (0.340g, 63.98%)를 수득하였다. MS (ES): 497.20 [M+H]+
화합물 70.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 70.4. (0.162g, 80.98%)를 수득하였다. MS (ES): 584.30 [M+H]+
화합물 I-438의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-438 (0.110g, 97.55%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 370.44 [M+H]+, LCMS 순도: 96.21%, HPLC 순도: 90.76%, 키랄 HPLC 순도: 47.52%, 42.26% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.66-7.65 (d, J=4Hz 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.83-6.81 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.55 (bs, 1H).
실시예 71: N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-423).
Figure pct00604
화합물 71의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 71. (수율: 71.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 415.42 [M+H]+
화합물 71.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 71.2. (0.150g, 62.47%)를 수득하였다. MS (ES): 498.24 [M+H]+
화합물 I-423의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-423 (0.104g, 86.80%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 398.22 [M+H]+, LCMS 순도: 98.12%, HPLC 순도: 97.55%, 키랄 HPLC: (48.18%, 48.70%) 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.91-4.90 (d, J=4Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.76-3.73 (t, J=5.2Hz, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.34 (bs, 4H), 0.73 (bs, 1H).
실시예 72: (R)- N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-448) 및
(S)- N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-449).
Figure pct00605
화합물 I-449 & I-449의 합성. I-423의 이성체 (실시예 71) (0.090g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 398.55 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90 (t, J=3.2Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.90 (s, J=7.6Hz, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.75-3.73 (t, J=4.8Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 2H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 396.6 [M-H]+, LCMS 순도: 98.76%, HPLC 순도: 98.66%, 키랄 HPLC 순도: 96.99%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90(d, J=3.6Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90(s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.75(bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H).
실시예 73: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-(2-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-424),
5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-465), 및
5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-466).
Figure pct00606
화합물 73의 합성: 화합물을 실시예 56의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 73. (수율: 79.78%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 441.18 [M+H]+.
화합물 73.1의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 73.1 (0.147g, 61.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 524.59 [M+H]+.
화합물 I-424의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-424 (0.118g, 99.25%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 424.22 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.91%, 키랄 HPLC: 49.99% 및 50.00% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.91-4.90 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.34 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.75-3.74(m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.26-1.21(m, 2H), 0.80-0.73 (m, 4H).
I-424의 이성체 (0.118g)를 컬럼 (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u)을 공-용매로서 IPA:MeOH (50:50) 중 0.1% DEA 중에서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.015g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 424.28 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.17%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.74(m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.27-1.18(m, 2H), 0.80-0.72 (m, 4H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.016g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 424.33 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.91%, 키랄 HPLC 순도: 97.19%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): ): 8.70 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.27-1.20(m, 2H), 0.80-0.72 (m, 4H).
실시예 74: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-320).
Figure pct00607
화합물 74.1의 합성. 74 (0.50g, 2.67mmol, 1.0eq)에 디옥산 중 염산 (5mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디에틸에테르로 연마에 의해 정제하여 74.1 (0.30g, 90.91%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 124.58 [M+H]+.
화합물 74.2의 합성. 화합물을 코어의 일반 합성에 따라 합성하여 74.2를 수득하였다.
화합물 74.3의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 74.3 (수율: 26.02%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.84 [M+H]+.
화합물 74.4의 합성. 화합물을 실시예 55의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 74.5의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 74.5 (0.05g, 38.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 510.57 [M+H]+.
화합물 I-320의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-320 (0.02g, 62.23%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 410.45 [M+H]+, LCMS 순도: 95.11%, HPLC 순도: 95.18%, 키랄 HPLC: 98%, 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.75 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96- 7.86 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.10-5.09 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.24-4.23 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.18-3.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.93-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 3H).
실시예 75: N-사이클로프로필-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-175).
Figure pct00608
화합물 75.2의 합성. 75 (1g, 6.31mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.505g, 12.62mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 테트라듀테로메탄올 (0.250g, 6.94mmol, 1.1eq)를 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 13% 에틸 아세테이트에서 용리시켜 순수한 75.2 (0.900g, 90.80%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 158.14 [M+H]+.
화합물 75.3의 합성. 75.2 (0.900g, 5.73mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.220g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 75.3 (0.650g, 89.25%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 128.16 [M+H]+.
화합물 75.4의 합성. 화합물을 실시예 27의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 75.4 (수율: 57.16%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82 [M+H]+
화합물 75.5의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 75.5 (0.075g, 60.10%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 457.52 [M+H]+
화합물 I-175의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-175 (0.035g, 59.78%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 357.4 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.53%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.80-7.79 (d, J=4Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.91-2.89 (d, J=8Hz, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 2H).
실시예 76: N-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-321).
Figure pct00609
화합물 76의 합성. 화합물을 실시예 74의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 76.1의 합성. 화합물을 실시예 75의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 76.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 76.2. (0.06g, 48.81%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 487.55 [M+H]+.
화합물 I-321의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-321 (0.02g, 56.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 387.43 [M+H]+, LCMS 순도: 95.02%, HPLC 순도: 97.27%, 키랄 HPLC: 98.24%, 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.94 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93- 7.88 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H).
실시예 77: N-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-630).
Figure pct00610
화합물 77의 합성. 화합물을 실시예 67의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다 (0.12g, 75.40%). MS(ES): m/z 351.38 [M+H]+
화합물 I-630의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-630 (0.035g, 34.39%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 420.49 [M+H]+. LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.67%, 키랄 HPLC 순도: 98.60%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80-8.79 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37-8.35 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.25-8.23 ( d, J=4.8Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 4.57-4.56 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.46-4.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.34-2.28 (m, 4H), 1.60-1.59 (d, J=6.8Hz, 6H).
실시예 78: N-사이클로프로필-5-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-960).
Figure pct00611
화합물 78의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 78. (수율: 45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 345.10 [M+H]+.
화합물 78.2의 합성. 아르곤을 78 (3.5g, 10.15mmol, 1.0eq), 78.1 (4.5g, 13.19 mmol, 1.3eq) 및 나트륨 카보네이트 (2.6g, 25.37mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산:물 (140mL, 9:1) 중 교반된 용액을 통해 15 min 동안 퍼징하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.738mg, 1.01mmol, 0.1eq)를 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 110℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 78.2. (3.1g, 57.99%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 527.24[M+H]+
화합물 78.3의 합성. 78.2 (3.1g, 5.88mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (60mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 78.3. (2.1g, 83.64%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.18 [M+H]+
화합물 78.4의 합성. 아르곤을 78.3 (1.0g, 2.34mmol, 1.0eq), 사이클로프로필 보론산 (0.261g, 3.04 mmol, 1.3eq) 및 제2구리 아세테이트 (1.0g, 5.85mmol, 2.5eq)의 디클로로메탄 (80mL) 중 교반된 용액을 통해 15 min 동안 퍼징하고, 2,2'-비피리딘 (0.182 mg, 1.17 mmol, 0.5eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 50℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 78.4. (0.539 g, 49.27%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 467.22 [M+H]+
화합물 78.5의 합성. 78.4 (0.539g, 1.15mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란 : 메탄올 (12mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.276g, 11.5mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 78.5. (0.4g, 78.96%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 439.18 [M+H]+.
화합물 78.7의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 78.7. (0.065g, 59.68%)을 수득하였다. MS (ES): 478.23 [M+H]+
화합물 I-960의 합성. 78.2 (0.065g, 0.13mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-960 (0.040g, 75.85%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 388.34 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44-8.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.25-8.23 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.84-6.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.81-3.78 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.94-2.93 (m, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.88-0.86 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.62 (bs, 2H).
실시예 79: N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1048).
Figure pct00612
화합물 79의 합성. 화합물을 실시예 78의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 79. (수율: 83.64%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 427.18 [M+H]+
화합물 79.2의 합성. 79 (0.5g, 1.17mmol, 1.0eq), 및 79.1 (0.386g, 2.34mmol, 1.2eq)의 아세토니트릴 (15mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 세슘 카보네이트 (0.9g, 2.92mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 79.2. (0.150g, 25.06%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 511.24 [M+H]+.
화합물 79.3의 합성. 79.2 (0.150g, 0.29mmol, 1.0eq)의, 메탄올:테트라하이드로푸란 (4mL, 2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.069g, 2.9mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 79.3. (0.140g, 98.76%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 483.21 [M+H]+
화합물 79.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 79.5. (0.135g, 84.35%)를 수득하였다. MS (ES): 552.27 [M+H]+
화합물 I-1048의 합성: 79.5 (0.035g, 0.063mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (0.5mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-1048 (0.025g, 85.38%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 462.36 [M+H]+, LCMS 순도: 98.10%, HPLC 순도: 96.75%, 키랄 HPLC: 52.72%, 47.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99-8.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56-8.54 (d, J=8Hz, 1H), 8.38-8.37 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.85-8.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.15-5.14 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.63-4.60 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.66-3.61 (t, J=10.4Hz, 2H), 3.17-3.16 (t, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.09 (bs, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H).
실시예 80: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-366).
Figure pct00613
화합물 80.2의 합성. 80 (1g, 7.04mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.323g, 14.08mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 사이클로 프로판올 (0.530g, 9.15mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 3-4% 에틸 아세테이트으로 용리하여 순수한 80.2 (0.900g, 70.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.16 [M+H]+.
화합물 80.3의 합성. 80.2 (0.900g, 5.00mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.4g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 80.3 (0.600g, 79.98%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 151.18 [M+H]+.
화합물 80.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 80.4. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 80.5의 합성. 80.4 (0.600g, 1.69mmol, 1.0eq), 및 80.3 (0.253g, 1.69mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (3.4mL, 3.38mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 80.5 (0.480g, 60.58%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 469.51 [M+H]+.
화합물 80.6의 합성. 80.5 (0.480g, 1.02mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.428g, 10.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 80.6 (0.300g, 66.48%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 441.46 [M+H]+.
화합물 80.8의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 80.8. (0.127g, 73.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 510.17 [M+H]+
화합물 I-366의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-366 (0.095g, 87.43%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.45 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.41%, 키랄 HPLC 순도: 49.33%+49.52%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.34-5.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H), 1.03-0.74 (m, 4H).
실시예 81: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-392).
Figure pct00614
화합물 81의 합성. 화합물을 실시예 80의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 81. (수율: 66.48%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 441.46 [M+H]+
화합물 81.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 81.2. (0.120g, 69.15%)를 수득하였다. MS (ES): 510.24 [M+H]+
화합물 I-392의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-392 (0.090g, 93.34%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.22 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.85%, 키랄 HPLC: 59.62%, 50.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.68-8.66 (d, J=8Hz, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.87-7.86 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 4.31(bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.72 (bs, 1H), 0.81 (bs, 4H).
실시예 82: N-(2-하이드록시사이클로부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-390).
Figure pct00615
화합물 82의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 82. (수율: 71.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 415.42 [M+H]+.
화합물 82.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 82.2. (0.150g, 64.28%)를 수득하였다. MS (ES): 554.27 [M+H]+
화합물 I-390의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-390 (0.110g, 92.48%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 384.40 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.00%, 키랄 HPLC: 48.85%, 50.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.26-5.26 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.04-1.03 (d, J=6.4Hz, 2H).
실시예 83: N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-338).
Figure pct00616
화합물 83의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 83. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 83.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 83.2 (0.300g, 47.15%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 416.83 [M+H]+
화합물 83.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 83.4 (0.050g, 41.29%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 504.51 [M+H]+
화합물 I-338의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-338 (0.025g, 62.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 404.17 [M+H]+, LCMS 순도: 99.60%, HPLC 순도: 99.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, J=4Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.02-7.00 (t, J=8Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 3H).
실시예 84: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-339).
Figure pct00617
화합물 84의 합성. 화합물을 실시예 83의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 84.1의 합성. 화합물을 실시예 55의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 84.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 84.2 (0.052g, 40.83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 530.55 [M+H]+
화합물 I-339의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-339 (0.025g, 59.29%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 430.21 [M+H]+, LCMS 순도: 97.66%, HPLC 순도: 97.54%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 2H), 7.95-7.94 (t, J=4Hz, 1H), 7.04-7.03 (t, J=4Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.359-4.351 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 3H), 0.78-0.73 (m, 4H),.
실시예 85: N-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-468).
Figure pct00618
화합물 85.1의 합성. 85 (2g, 1.43mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (25mL) 및 물 (15mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (5.93g, 4.29mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 벤질 클로로포르메이트 (2.93g, 1.72mmol, 1.2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 정제하여 85.1 (2.5g, 수율: 54.33%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 238.26 [M+H]+.
화합물 85.2의 합성. 85.1 (1g, 4.22mmol, 1.0eq) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (0.36g, 1.26mmol, 0.3eq)의 테트라하이드로푸란 (25mL) 중 냉각된 용액에 테트라하이드로푸란 중 에틸 마그네슘 브로마이드 (1M) (12.63mL, 12.63mmol, 3.0eq)를 45 min 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 옮겼다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수 용액로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 추가로 정제하여 85.2 (0.4g, 수율: 40.34%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 236.28 [M+H]+.
화합물 85.3의 합성. 85.2 (1g, 4.25mmol, 1.0eq)의 에탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.33g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 85.3 (0.3g, 69.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 102.15 [M+H]+.
화합물 85.4의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 85.4 (수율: 71.18%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 415.42 [M+H]+
화합물 85.5. 85.4 (0.150g, 0.36mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (3mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 85.5 (0.110g, 100%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 315.38 [M+H]+
화합물 I-468의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-468. (수율: 0.04g, 33.03%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 398.22 [M+H]+, LCMS 순도: 95.00%, HPLC 순도: 95.25%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.84-7.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 0.54-0.53 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H).
실시예 86: 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-469).
Figure pct00619
화합물 86의 합성. 화합물을 실시예 56의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 86을 수득하였다.
화합물 86.1의 합성. 86 (0.2g, 0.45mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (3mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 86.1 (0.120g, 77.65%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 341.34 [M+H]+.
화합물 86.2의 합성. 화합물을 실시예 85의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 86.2를 수득하였다.
화합물 I-469의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-469. (수율: 0.04g, 33.03%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 424.27 [M+H]+, LCMS 순도: 95.51%, HPLC 순도: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.05-7.02 (t, J=5.2Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.45-3.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 4H), 0.53 (s, 2H), 0.342 (s, 2H).
실시예 87: N-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-470).
Figure pct00620
화합물 87의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 87. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 87.1의 합성. 87 (1.0g, 2.82mmol, 1.0eq), 및 2-(메톡시-d3)피리딘-3-아민 (0.36g, 2.82mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (5.6mL, 5.64mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 87.1 (0.9g, 71.68%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 446.49 [M+H]+.
화합물 87.2의 합성. 87.1 (0.9g, 2.02mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.848g, 20.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 87.2 (0.6g, 71.15%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 418.44 [M+H]+.
화합물 87.3의 합성. 화합물을 일반 절차 C에 따라서 합성하여 87.3. (0.4g, 87.70%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 318.44 [M+H]+.
화합물 87.4의 합성. 화합물을 실시예 85의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 87.4를 수득하였다.
화합물 I-470의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-470. (수율: 0.04g, 33.03%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 401.22 [M+H]+, LCMS 순도: 97.37%, HPLC 순도: 96.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 0.53 (bs, 2H), 0.33 (bs, 2H).
실시예 88: 5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-N-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-418).
Figure pct00621
화합물 88.1의 합성. 88 (1 g, 9.09mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 냉각된 용액에 보란-테트라하이드로푸란 (63 mL, 63.06 mmol, 7.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 메탄올을 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하여 88.1 (0.350 g, 33.77%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.80-3.70 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.02 (bs, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 6H).
화합물 88.3의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 88.3 (수율: 71.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 415.42 [M+H]+
화합물 88.4의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 88.4 (0.150 g, 60.76%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 512.25 [M+H]+
화합물 I-418의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-418 (0.100g, 82.89%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 412.25 [M+H]+, LCMS 순도: 98.88%, HPLC 순도: 99.50%, 키랄 HPLC 순도: 48.73% 및 51.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.31-8.21 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.92-7.89 (t, J=4Hz, 2H), 7.82-7.80 (t, J=8Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76-3.17 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.93-1.24 (m, 6H).
실시예 89: 5-((2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-N-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-419).
Figure pct00622
화합물 89의 합성. 화합물을 실시예 87의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 89. (수율: 71.15%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 418.44 [M+H]+.
화합물 89.1의 합성. 화합물을 실시예 88의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 89.1 (수율: 33.77%)을 수득하였다.
화합물 89.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 89.2 (0.150 g, 60.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 515.27 [M+H]+
화합물 I-419의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-419 (0.100g, 82.77%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 415.60 [M+H]+, LCMS 순도: 99.27%, HPLC 순도: 99.58%, 키랄 HPLC 순도: 48.72% 및 51.28%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.92-7.89 (t, J=4Hz, 2H), 7.82-7.79 (t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.76-3.17 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.93-1.24 (m, 6H).
실시예 90: 화합물 (여기서, R3은 카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 아민이다)의 합성.
7-아미노-5-((5-클로로-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-82)의 합성.
Figure pct00623
화합물 90의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 90. (수율: 38.00%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 391.86 [M+H]+.
90a의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-84)에 따라 합성하여 90a를 수득하였다.
90.1의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 90.2. (수율: 33.00%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 571.05 [M+H]+.
I-82의 합성. 90.1 (0.12g, 0.21mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 60℃에서 10 min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 옮기고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-82. (0.03g, 36.56%)를 수득하였다. MS(ES) : m/z 390.43 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.40%, 키랄 HPLC: 49.31%,49.31%, 1H NMR (DMSO- d6, 400MHZ): 8.85 (s,1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.26-7.22 (d, 2H), 5.99 (s,1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 14에 나타낸다. 표 14에서의 화합물을 I-82를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 90.1은 표 14에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 14
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
(S)-7-아미노-5-((2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-62)의 합성.
Figure pct00630
화합물 90.2의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 90.2. (수율: 62.0%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 422.0 [M+H]+.
화합물 90c의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-61) 시험에 따라 합성하여 90c를 수득하였다.
화합물 90.3의 합성. 90.2 (0.31g, 0.73mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (3mL) 중 용액에 90c (0.18g, 0.87mmol, 1.2eq), 세슘 카보네이트 (0.71g, 2.19mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.066g, 0.073mmol, 0.1eq) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.084g, 0.14mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 90.3 (0.18g, 41.30%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 592.72 [M+H]+.
화합물 90.4의 합성. 90.3 (0.18g, 0.30mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.12g, 3.0mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 90.4 (0.12g, 69.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 564.66 [M+H]+.
화합물 90.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 90.5 (수율: 75.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 563.68 [M+H]+.
화합물 I-62의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-62 (수율: 106.26%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 383.53 [M+H]+, LCMS 순도: 98.76%, HPLC 순도: 98.31%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.47(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.16-4.13 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.95-3.92 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 1.70 (bs, 1H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 1H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 15에 나타낸다. 표 15에서의 화합물을 I-62를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 90c를 표 15에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 15
Figure pct00631
Figure pct00632
7-아미노-5-((2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-일)아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-70)의 합성.
Figure pct00633
화합물 90.2의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 90.2 (수율: 62.00%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 422.05 [M+H]+.
화합물 90d의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-69)에 따라 합성하여 90d를 수득하였다.
화합물 90.6의 합성. 90.2 (0.20g, 0.47mmol, 1.0eq) 및 90d (0.09g, 0.47mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 용액에 칼륨 3급.부톡사이드 (0.9mL, 0.94mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 90.6 (0.17g, 62.46%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 590.63 [M+H]+.
화합물 90.7의 합성. 90.6 (0.17g, 0.29mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.12g, 2.9mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 70℃에서 pH 약 6-6.5로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 90.7 (0.12g, 72.60%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 562.58 [M+H]+.
화합물 90.8의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 90.8. (수율: 74.51%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 561.59 [M+H]+.
화합물 I-70의 합성. 90.8 (0.05g, 0.13mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1.5mL)의 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 옮기고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-70 (수율: 81.88%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 381.88 [M+H]+, LCMS 순도: 98.34%, HPLC 순도: 98.40%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.92 (t, J=15.2Hz, 3H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25-7.23 (d, J=8Hz, 2H), 6.38 (s, 1H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 16에 나타낸다. 표 16에서의 화합물을 I-70을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 90d를 표 16에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 16
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
7-아미노-5-((2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]-피리미딘-3-카복스아미드 (I-102)의 합성.
Figure pct00638
화합물 90.12의 합성. 화합물을 실시예 20 (I-113)에 따라 합성하여 90.12를 수득하였다.
화합물 90.13의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 91.13. (0.059g, 84.44%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 534.32 [M+H]+
화합물 I-102의 합성. 90.13 (0.059g, 0.110mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-102 (0.030g, 76.79%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 354.36 [M+H]+, LCMS 순도: 95.21%, HPLC 순도: 96.82%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.22 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (S, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.82 (s, 1H).
중간체 90a의 합성.
Figure pct00639
화합물 90b의 합성. 1 (0.800g, 6.22mmol, 1.3eq) 및 1.1 (0.527g, 4.79mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (8mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.71g, 12.44mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.177g, 0.933mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.164g, 1.866mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 115℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 90b (0.460g, 47.52%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 203.22 [M+H]+.
중간체 90e의 합성
Figure pct00640
화합물 1.2의 합성. 1 (2.0g, 8.46mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.189g, 0.846mmol, 0.1eq) 및 세슘 카보네이트 (4.11g, 12.69mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 1.1 (2.20g, 25.38mmol, 3eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 85℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (1.1 g, 49.50%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 243.60 [M+H]+.
화합물 90e의 합성. 1.2 (1.1 g, 4.43mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (10mL,2:1) 및 아세트산 (2.7g, 44.3mmol, 10eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이어서, 철 분말 (2.48g, 44.3mmol, 10eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 90e (0.60 g, 62.23%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 213.68 [M+H]+.
중간체 90f의 합성.
Figure pct00641
화합물 1.2의 합성. 1 ( 1g, 4.23mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (15mL) 중 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.095g, 0.423mmol, 0.1eq), 세슘 카보네이트 (2.06g, 6.33mmol, 1.5eq) 및 (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) (0.394g, 0.63mmol, 0.15eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 1.1 (1.2g, 16.91mmol, 4.0eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 2% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (0.380g, 39.64%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 227.66[M+H]+.
화합물 90f의 합성. 1.2 (0.380g, 1.68mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (1mL, 2:1) 및 아세트산 (1.008g, 16.8mmol, 10eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이어서, 철 분말 (0.564g, 10.08mmol, 6eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 90f (0.250 g, 75.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 197.68 [M+H]+.
실시예 91: 화합물 (여기서, R3은 N-(시스)-(2-하이드록시사이클로부틸)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
Figure pct00642
5-((1-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1090)의 합성.
화합물 91의 합성. 화합물을 I-654에 따라 합성하여 91. (수율: 50.51%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.84 [M+H]+.
화합물 91d의 합성. 화합물을 실시예 101 (I-1060)에 따라 합성하여 91d를 수득하였다. MS (ES): m/z 169.07 [M+H]+.
화합물 91.1의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 91.1 (0.135g, 67.53%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 527.5 [M+H]+.
화합물 I-1090의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1090 (0.022g, 77.58%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 428.51 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.80%,키랄 HPLC 순도: 47.59%, 51.10%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J=6Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08-7.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.83-6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.35-6.34 (t, J=2Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33 (bs, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.55 (bs, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 17에 나타낸다. 표 17에서의 화합물을 I-1090을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 91d를 표 17에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 17
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
5-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1013)의 합성.
Figure pct00677
화합물 91.3의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 91.3. (수율: 45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 345.10 [M+ H]+.
화합물 91.4. 아르곤을 91.3 (3.5g, 1.16mmol, 1.0eq), 91a (0.696g, 1.74 mmol, 1.5eq) 및 칼륨 카보네이트 (0.4g, 2.9mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산 (8ml) 중 교반된 용액을 통해 15 min 동안 퍼징하였다. 구리(I) 요오다이드 (0.043g, 0.23mmol, 0.2eq) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.077mg, 0.11mmol, 0.1eq)를 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 110℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 91.4. (0.4g, 63.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 545.23 [M+H]+.
화합물 91.5의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 91.5. (0.310g, 94.96%)를 수득하였다. MS (ES): 445.17 [M+ H]+.
화합물 91.6의 합성. 91.5 (0.310g, 0.69mmol, 1eq)의 디메틸포름아미드 (3mL) 중 용액에, 나트륨 하이드라이드 (0.033g, 1.38mmol, 2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이소프로필 요오다이드 (0.053mg, 0.89mmol, 1.3eq)를 여기에 첨가하고, 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 91.6. (0.262g, 수율: 77.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 487.22 [M+H]+
화합물 91.7의 합성. 91.6 (0.262g, 0.53mmol, 1.0eq)의, 메탄올:테트라하이드로푸란: 물 (5mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.127g, 5.3mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.7. (0.2g, 81.01%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 459.19 [M+H]+
화합물 91.8의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 91.8. (0.130g, 56.49%)을 수득하였다. MS (ES): 528.25 [M+H]+
화합물 I-1013의 합성: 91.8 (0.030g, 0.056mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (0.5mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-1013 (0.020g, 80.40%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 438.51 [M+H]+, LCMS 순도:95.94%, HPLC 순도: 94.13%, 키랄 HPLC: 47.78%, 47.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.66-8.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42 (bs, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.15-3.14 (d, J=4Hz, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 6H).
5-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-992)의 합성.
Figure pct00678
화합물 91.10의 합성. 화합물을 실시예 78에 따라 합성하여 91.10. (수율: 78.96%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 439.18 [M+H]+.
화합물 91.11의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 91.11. (0.170g, 73.43%)을 수득하였다. MS (ES): 508.24 [M+H]+.
화합물 I-992의 합성. 91.11 (0.170g, 0.33mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (2mL) 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-992 (0.110g, 78.67%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 418.57 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.40-8.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.42 (bs, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.84 (bs, 1H), 1.33 (bs, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
5-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((1S,2R)-2-하이드록시 사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1080) 및 5-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1081)의 합성.
Figure pct00679
화합물 I-1080 & I-1081의 합성. I-992의 이성체 (0.090g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_MEOH (70-30)를 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.030g을 수득하였다. MS(ES): m/z 418.57 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.96%, 키랄 HPLC 순도: 99.81%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.04 (m, 4H), 1.23-1.14 (m, 4H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.030g을 수득하였다. MS(ES): m/z 418.20 [M+H]+, LCMS 순도: 99.03%, HPLC 순도: 99.50%, 키랄 HPLC 순도: 98.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.04 (m, 4H), 1.23-1.14 (m, 4H).
N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-851)의 합성.
Figure pct00680
화합물 91.12의 합성. 화합물을 실시예 67 (I-653)에 따라 합성하여 91.12. (수율: 90.55%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 427.18 [M+H]+
화합물 91.14의 합성. 91.12 (1.5g, 3.52mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 중 용액에 91.13 (1.14g, 7.04mmol, 2.0eq), 칼륨 카보네이트 (1.4g, 10.56mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 이어서, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.129g, 0.35mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 36h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 52% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 91.14. (0.9g, 수율: 46.30%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 553.30 [M+H]+.
화합물 91.15의 합성. 91.14 (0.9g, 1.62mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (45mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.194g, 8.1 mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 91.15. (0.7g, 수율: 81.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 525.27 [M+H]+.
화합물 91.16의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 91.16. (0.150g, 수율: 66.27%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 594.33 [M+H]+.
화합물 I-851의 합성. 화합물 91.17 (0.030g, 0.050mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (1mL)에 용해시켰다. 트리플산 (0.5mL)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-851 (0.019g, 수율: 74.67%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 504.47 [M+H]+, LCMS 순도: 96.98%, HPLC 순도: 96.07%, 키랄 HPLC: 97.12%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.57-5.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.61-4.57 (t, J=6Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.13-3.11(d, J=4.4Hz, 3H), 2.84-2.80 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.22 (bs, 3H), 2.14 (s, 4H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.85 (bs, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.12-1.08 (t, J=7.2Hz, 2H), 0.86 (bs, 1H).
N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-906) 및 N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-907)의 합성.
Figure pct00681
화합물 91.16a 및 91.16b의 합성. 91.16의 이성체 (0.120g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 HEX_IPA-MEOH (50-50) 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 91.16a. (0.036g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 594.33 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 91.16b. (0.056g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 594.33 [M+H]+.
화합물 I-906 및 I-907의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 FR-a: (0.024g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 504.47 [M+H]+, LCMS 순도: 98.55%, HPLC 순도: 95.11%, 키랄 HPLC: 97.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.65 (m, 3H), 8.43-8.42 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.80-6.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.99-4.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=12.4Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.11 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J=13.6Hz, 1H) 및 FR-b: (0.038g) MS (ES): m/z 504.47 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 96.51%, 키랄 HPLC: 97.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): ): 8.90-8.65 (m, 3H), 8.43-8.42 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.80-6.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.99-4.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=12.4Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.11 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J=13.6Hz, 1H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 18에 나타낸다. 표 18에서의 화합물을 I-851을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 91.13을 표 18에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 18
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
N-(2-하이드록시사이클로부틸)-5-((1-((1R,4S)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-670) , N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-((1-((1R,4S)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-722), N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-((1-((1R,4R)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-723)의 합성.
Figure pct00688
화합물 91.18의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 91.18. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 91.19의 합성. 화합물을 I-361에 따라 합성하여 91.19. (수율: 41.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 237.32 [M+H]+.
화합물 91.20의 합성. 91.18 (1.04g, 2.96mmol, 1.0eq), 및 91.19 (0.7g, 2.96mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (5.93mL, 5.93mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 DCM 중 0-5% 메탄올로 용리하여 순수한 91.20 (0.400g, 24.60%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 555.49 [M+H]+.
화합물 91.21의 합성. 91.20 (0.300g, 0.54mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (8mL, 3:3:2) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.228g, 5.41 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 91.21 (0.150g, 52.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 527.25 [M+H]+.
화합물 91.22의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 91.22 (0.120g, 70.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 596.31 [M+H]+
화합물 I-670의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-670 (0.100g, 95.12%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 496.37 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 96.69%,키랄 HPLC: 50.03% 및 49.96% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.38 (s, 3H).
I-670의 이성체 (0.085g)를 컬럼 CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 순수한 분획-2 (FR-b)를 수득하였다.
FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.032g을 수득하였다. MS(ES): m/z 496.26 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.74%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H)1.38 (s, 3H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.032g을 수득하였다. MS(ES): m/z 496.31 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.34%, 키랄 HPLC 순도: 98.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H)1.38 (s, 3H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 19에 나타낸다. 표 19에서의 화합물을 I-670을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 91.19를 표 19에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 19
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
N-(2-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1341)의 합성.
Figure pct00705
화합물 91.22의 합성. 화합물을 I-960에 따라 합성하여 91.22. (수율: 83.64%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 427.18 [M+H]+
화합물 91.24. 91.22 (1.0g, 2.34mmol, 1.0 eq)의, 톨루엔 (10mL) 중 냉각된 용액에 91.23 (0.393g, 4.68mmol, 2.0eq) 및 p-톨루엔설폰산 (0.040g, 0.23mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10-12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리하여 91.24. (0.6g, 50.12%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 511.24 [M+H]+
화합물 91.25의 합성. 91.24 (0.6g, 1.75mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (6mL) 중 용액에, 메틸 요오다이드 (0.273g, 1.92mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 나트륨 하이드라이드 (0.084g, 3.5mmol, 2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 증류로 추가로 정제하여 순수한 91.25. (0.560g, 수율: 90.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 425.26 [M+H]+.
화합물 91.25a 및 91.25b의 합성. 91.25의 이성체 (0.75g)를 컬럼 (CHIRALPAK IB 250mm*4.6mm, 5u) 및 IPA:MEOH (50:50) 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 91.25a. (0.280g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 525.26 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 91.25b. (0.290g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 525.26 [M+H]+.
화합물 91.26a의 합성. 91.25a (0.280g, 0.53mmol, 1.0eq)의, 메탄올: 테트라하이드로푸란: 물 (6mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.127g, 5.3mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 91.26a. (0.220g, 83.01%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 497.23 [M+H]+.
화합물 91.27a의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 91.27a. (0.160g, 63.84%)를 수득하였다. MS (ES): 566.28 [M+H]+.
화합물 I-1341의 합성: 91.27a (0.040g, 0.070mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-1341 (0.030g, 89.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 476.82 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.94%, 키랄 HPLC: 49.62%, 50.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.25-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70-5.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.56-5.55 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.60 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.28-2.21 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.11-1.07 (t, J=6.8Hz, 3H).
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1247) 및 N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1246)의 합성.
Figure pct00706
화합물 91.27aa 및 91.27ab의 합성.: 91.27a의 이성체 (0.120g)를 컬럼 CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.045g을 수득하였다. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.045g을 수득하였다. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]+.
화합물 I-1247 및 I-1246의 합성. FR-a (0.045g, 0.079mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 트리플산 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 0.035g, 92.52%를 수득하였다. MS (ES): m/z 476.36 [M+H]+, LCMS 순도: 99.18%, HPLC 순도: 98.19%, 키랄 HPLC: 99.27%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70-5.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.55-5.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.61 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.23 (bs, 2H), 0.86 (s, 1H).
FR-b (0.045g, 0.079mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 트리플산 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 0.032g, 92.52%를 수득하였다. MS (ES): m/z 476.4 [M+H]+, LCMS 순도: 98.66%, HPLC 순도: 97.89%, 키랄 HPLC: 98.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.26-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 5.55-5.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.23 (bs, 2H), 0.85 (s, 1H).
N-(2-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1340)의 합성.
Figure pct00707
화합물 91.26b의 합성. 91.25b (0.290g, 0.55mmol, 1.0eq)의, 메탄올: 테트라하이드로푸란: 물 (6mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.132g, 5.5mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 91.26b. (0.220g, 80.15%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 497.23 [M+H]+
화합물 91.27b의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 91.27b. (0.155, 61.85%)를 수득하였다. MS (ES): 566.28 [M+H]+
화합물 I-1340의 합성. 91.27b (0.040g, 0.070mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-1340 (0.030g, 89.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 476.77 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC: 48.69%, 48.24%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s,1H), 8.62-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.43 (d, J=6Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.24 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.56-5.55 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.10-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 4H), 1.24 (bs, 3H).
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1224) 및 N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1223)의 합성.
Figure pct00708
화합물 91.27ba 및 91.27bb의 합성. 91.27b의 이성체 (0.115g)를 컬럼 CHIRALPAK OX-H_HEX_IPA-ACN (70-30) 중 0.1% DEA_및 HEX_IPA-ACN (70-30) 중 0.1% DEA_를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.043g을 수득하였다. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.043g을 수득하였다. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]+.
I-1224 및 I-1223의 합성. FR-a (0.043g, 0.076mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 0.031g, 85.76%를 수득하였다. MS (ES): m/z 476.77 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC: 99.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.56-5.55 (d, J=4Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.60-1.24 (bs, 3H).
FR-b (0.043g, 0.076mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 0.031g, 85.76%를 수득하였다. MS (ES): m/z 476.77 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72-5.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.56-5.55 (d, J=4Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.60-1.24 (bs, 3H).
N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (-I-1257)의 합성.
Figure pct00709
화합물 91.28의 합성. 화합물을 I-1258에 따라 합성하여 91.28을 수득하였다. MS (ES): m/z 421.19 [M+H]+
화합물 91.29의 합성. 91.28 (0.4g, 0.956mmol, 1.0eq)의, 메탄올:물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.219g, 9.56mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 91.29. (0.340g, 91.08%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 393.16 [M+H]+
화합물 I-1257의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-1257 (0.120g, 88.72%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 462.77 [M+H]+, LCMS 순도: 98.94%, HPLC 순도: 98.02%, 키랄 HPLC: 47.81%, 49.84%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04-9.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.82-8.81 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.68-8.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.04 (bs, 1H), 3.98-3.95 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.75-3.72 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.15-3.014 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.22 (bs, 4H), 1.86 (bs, 3H), 1.28-1.25 (m, 1H).
중간체 91a의 합성.
Figure pct00710
화합물 1.1.의 합성. 1. (0.7g, 2.67mmol, 1eq)의 디클로로메탄 (7mL) 중 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.015g, 0.13mmol, 0.05 eq) 및 트리에틸아민 (0.809g, 8.01mmol, 3eq)을 첨가하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트 (0.638g, 2.93mmol, 1.1eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1.1. (0.650g, 수율: 67.19%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 361.99 [M-H]+
화합물 91a의 합성. 1.1 (0.650g, 1.79mmol, 1.0eq) 및 헥사메틸디틴 (2.3g,7.16 mmol, 4.0eq)의 톨루엔 (39mL) 중 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.196 g, 0.17mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2h 동안 N2하에 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 91a. (0.5g, 수율: 69.81%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 400.06 [M+H]+
중간체 91b의 합성.
Figure pct00711
화합물 1.2의 합성. 1. (2.0g, 12.97mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (25mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.43g, 12.97mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.6g, 16.86mmol, 1.3eq), 4-디메틸아미노피리딘 (0.315g, 2.59mmol, 0.2eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.17g, 9.07mmol, 0.7eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2 (1.5g, 46.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 248.07 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.5g, 6.06mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.45g, 60.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (1.0g, 70.68%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 234.05 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (1.0g, 4.28mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (10mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.735g, 7.27mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.52g, 5.56mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.640g, 49.04%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 305.13 [M+H]+.
화합물 91b의 합성. 1.4 (0.640g, 2.10mmol, 1eq)의 디옥산 (8mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (12mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 91b. (0.480g, 97.80%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205.07 [M+HCl]+.
화합물 91c의 합성.
Figure pct00712
화합물 91c의 합성. 1. (1.0g, 9.08mmol, 1eq) 및 1.1 (1.90g, 10.89mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.5g, 18.16mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.344g, 1.81mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.319g, 3.63mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 91c. (0.6g, 32.35%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205.07 [M+H]+.
중간체 91d의 합성.
Figure pct00713
화합물 1.1의 합성. 아르곤을 1 (0.250g, 1.39mmol, 1.0eq), 비스(피나콜라토)디보론 (0.457g, 1.80 mmol, 1.3eq) 및 칼륨 아세테이트 (0.340g, 3.47mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 교반된 용액을 통해 15 min 동안 퍼징하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.095 mg, 0.13 mmol, 0.1eq)를 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.1. (0.163 g, 51.63%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 227.13 [M+H]+.
화합물 91d의 합성. 아르곤을 1.1 (0.163g, 0.72mmol, 1.0eq), 1.2 (0.136g, 0.79 mmol, 1.1eq) 및 나트륨 카보네이트 (0.228g, 2.16mmol, 3.0eq)의 1,4-디옥산:물 (4mL, 3:1) 중 교반된 용액을 통해 15 min 동안 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.041 mg, 0.036 mmol, 0.05eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 91d (0.072 g, 51.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 193.08 [M+H]+.
중간체 91e의 합성
Figure pct00714
화합물 91e의 합성. 1 (1.8g, 18.18mmol, 1.0eq) 및 1.1 (3.7g, 21.81mmol, 1.2eq)의 디메틸 설폭사이드 (30mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (5.0g, 36.36mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 91e (0.8g, 23.04%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 192.11 [M+H]+.
중간체 91f의 합성.
Figure pct00715
화합물 1.2의 합성. 1 (4.0g, 35.34mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (48mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (6.5g, 42.40mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (7.1g, 45.94mmol, 1.3eq), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.86g, 7.06mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (2.2g, 24.97%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 250.10 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.2g, 8.83mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (36mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.883g, 88.3mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (1.7g, 81.88%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 236.09 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (1.7g, 7.22mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (40mL) 중 용액에 트리에틸아민 (1.2g, 12.27mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (3.4g, 9.38mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (1.0g, 40.65%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 341.15 [M+H]+.
화합물 91f.의 합성: 1.4 (1.0g, 2.93mmol, 1.0eq)의 메탄올 (40ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.2g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 91f. (0.350g, 57.76%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 207.11 [M+H]+.
중간체 91h 및 91g의 합성
Figure pct00716
화합물 91h 및 91g의 합성. 1의 이성체 (1g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 0.3% 디에틸아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 91h 분획-1 및 91g 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 91h. (0.3g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 179.2 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 100%. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 91g. (0.35g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 179.2 [M+H]+, LCMS 순도: 98%, 키랄 HPLC 순도: 100%.
중간체 91i의 합성.
Figure pct00717
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 4.48mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (6.3mL) 및 에탄올 (1.3mL) 중 용액에, 1.1 (0.63g, 4.48mmol, 1.0eq), 구리 아세테이트 (0.81g, 4.48mmol, 1.0eq), 분자체 (0.20g) 및 트리에틸아민 (0.90g, 8.96mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 산소하에 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 5% 에틸 메탄올 디클로로메탄을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.400g, 37.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 236.24 [M+H]+.
화합물 91i의 합성. 1.2 (0.40g, 1.70mmol, 1.0eq)의 용액에 목탄상 팔라듐 (0.10g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 91i (0.142g, 39.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 208.28 [M+H]+.
중간체 91j 및 91k의 합성
Figure pct00718
화합물 1.1의 합성: 1 (2g, 9.09mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (18mL) 및 물 (1.6mL) 중 용액에 나트륨 카보네이트 (4.2g, 40.297mmol, 4.5eq) 및 2-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.49g, 11.81mmol, 1.3eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15min 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.06g, 0.909mmol, 0.1eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 7h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.1 (1.32g, 82.40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 177.23 [M+H]+
화합물 1.2의 합성: 1.1 (1.3g, 7.45mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.511g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.2 (0.8g, 52.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 179.2 [M+H]+
화합물 91j 및 91k의 합성. 1.2의 이성체 (0.8g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 0.360% 디에틸아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 91j 분획-1 및 91k 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 91j. (0.36g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 179.2 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 100%. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 91k. (0.36g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 179.2 [M+H]+, LCMS 순도: 98%, 키랄 HPLC 순도: 100%.
중간체 91l의 합성
Figure pct00719
화합물 1.5의 합성. 1.3 (2.0g, 12.97mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (22mL) 중 냉각된 용액에 1.4 (1.3g, 12.97mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.6g, 16.86mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.316g, 2.59mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.5. (1.8g, 57.03%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 244.07 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (1.8g, 7.40mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.7g, 74.5mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6. (1.4g, 82.54%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 230.06 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (1.4g, 6.10mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (14mL) 중 용액에 트리에틸아민 (1.0g, 10.37mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (2.1g, 7.93mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7. (1.1g, 59.96%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 301.13 [M+H]+.
화합물 91l의 합성. 1.7 (1.1g, 3.66mmol, 1eq)의 디옥산 (10mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (15mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 91l. (0.750g, 99.55%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 201.08 [M+HCl]+.
실시예 92: 화합물 (여기서, R3은 N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
5-((1-사이클로헥실-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1112)의 합성.
Figure pct00720
화합물 92의 합성. 화합물을 I-753에 따라 합성하여 92. (수율: 83.30%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 412.13 [M+H]+
화합물 92.1의 합성. 화합물을 실시예 108 (I-305)에 따라 합성하여 92.1. (수율: 96.92%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 193.26 [M+H]+
화합물 92.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 92.2. (0.140g, 수율: 67.72%)를 수득하였다. MS (ES): 568.28 [M+H]+
화합물 I-1112의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1112 (0.025g, 75.88%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 468.52 [M+H]+, LCMS 순도: 99.61%, HPLC 순도: 99.38%, 키랄 HPLC: 49.50%, 50.49%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (bs, 1H), 8.43-8.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.85-7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.40 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.35-6.32 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.58 (bs, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.08 (bs, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.73-3.70 (d, J=9.6Hz, 2H), 3.47-3.43 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.76 (bs, 1H),1.55 (bs, 1H), 1.34 (bs, 3H), 1.12 (bs, 3H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 20에 나타낸다. 표 20에서의 화합물을 I-1112를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, I-305를 표 20에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 20
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-791)의 합성.
Figure pct00733
화합물 92.3의 합성. 화합물을 I-582에 따라 합성하여 92.3 (수율: 94.47%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 512.44 [M+H]+.
화합물 92.4의 합성. 화합물을 92b를 사용하는 A의 일반 절차를 사용하여 합성하여 92.4 (0.150 g, 64.30%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 597.29 [M+H]+.
화합물 I-791의 합성. 92.4 (0.150g, 0.251mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-791 (0.100g, 78.53%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 507.47 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.61%, 키랄 HPLC: 49.87% 및 50.13%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=8Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8Hz, 1H), 8.39-8.37 (t, J=4Hz, 2H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72-5.71 (d, J=4Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 3H), 4.32-4.31 (d, J=4Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 5H), 3.13-3.11 (d, J=8Hz, 3H), 2.84-2.80 (t, J=8Hz, 2H), 2.51 (m, 4H).
N-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-855) 및 N-((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-856)의 합성.
Figure pct00734
화합물 I-855 & I-856의 합성. I-791의 이성체 (0.125g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_HEX_IPA-ACN (70-30)을 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 순수한 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.025g을 수득하였다. MS(ES): m/z 507.47 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.45%, 키랄 HPLC 순도: 99.11%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73-5.72 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 3H), 4.33 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.24 (bs, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.025g을 수득하였다. MS(ES): m/z 507.42 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.83%, 키랄 HPLC 순도: 99.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.29-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73-5.72 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.25 (bs, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H).
N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-764)의 합성.
Figure pct00735
화합물 92.5의 합성. 화합물을 실험 프로토콜 실시예 78 (I-960)에 따라 합성하여 92.5. (수율: 83.64%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 427.18 [M+H]+.
화합물 92.6의 합성. 92.5 (0.2g, 0.93mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (2mL) 중 용액에, 2-요오도프로판 (0.173g, 1.02mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 나트륨 하이드라이드 (0.044g, 1.86mmol, 2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 증류로 추가로 정제하여 순수한 92.6. (0.182g, 수율: 82.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 469.23 [M+H]+.
화합물 92.7의 합성. 92.6 (0.182g, 0.38mmol, 1.0eq)의, 메탄올 : 테트라하이드로푸란 : 물 (6mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.091g, 3.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 92.7 (0.150g, 87.67%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 441.20 [M+H]+.
화합물 92.8의 합성. 92.7 (0.150g, 0.34mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 92.8. (0.120g, 96.39%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 351.15 [M+H]+.
화합물 I-764의 합성. 화합물을 92b를 사용하여 일반 절차 A를 사용하여 I-764 (0.110g, 73.75%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 436.32 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC: 49.22%, 49.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91-8.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49-8.47 (d, J=8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.69-5.68 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.59-3.55 (t, J=8Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.27-1.24 (m, 1H).
N-((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-841) 및 N-((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-842)의 합성.
Figure pct00736
화합물 I-841 & I-842의 합성. I-764의 이성체 (0.125g)를 컬럼 CHIRAL PAK AD-H (250x4.6 mm, 5μM) 및 0.1% DEA_HEX_IPA-ACN (70-30)을 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.025g를 수득하였다. MS(ES): m/z 436.46 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 99.29%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93-8.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.26-8.25 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.71-5.69 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.77-3.74 (dd, J=2.0 & 7.6Hz, 1H), 3.60-3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.15-3.13 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.59-1.57 (m, 6H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.026g을 수득하였다. MS(ES): m/z 436.46 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.52%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93-8.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.27-8.26 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.658-4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.77-3.74 (dd, J=2.0 & 7.6Hz, 1H), 3.60-3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.15-3.13 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.60-1.57 (m, 6H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 20.1에 나타낸다. 표 20.1에서의 화합물을 I-764를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 2-요오도프로판을 표 20.1에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 20.1
Figure pct00737
N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-7-(메틸아미노)-5-((6-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-695)의 합성.
Figure pct00738
화합물 92.9의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 92.9. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 91k의 합성. 화합물을 중간체 91k의 합성에 대해 도시된 바와 같이 합성하였다. MS (ES): m/z 179.1 [M+H]+.
화합물 92.10의 합성. 92.9 (0.250g, 0.70mmol, 1.0eq), 및 91k (0.124g, 0.70mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (5mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (1.4mL, 1.4mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 92.10 (0.206g, 58.87%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 497.25 [M+H]+.
화합물 92.11의 합성. 92.10 (0.206g, 0.41mmol, 1.0eq)의, 메탄올: 물 (5mL, 2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.098g, 4.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 92.11 (0.162g, 83.35%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 469.22 [M+H]+.
화합물 92.12의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 92.12 (0.110g, 57.46%)를 수득하였다. MS (ES): 554.27 [M+H]+.
화합물 I-695의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-695 (0.085g, 94.33%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 454.51 [M+H]+, LCMS 순도: 97.33%, HPLC 순도: 97.44%, 키랄 HPLC: 49.04%, 49.43%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.71-7.67 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.96-6.95 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (bs, 1H), 5.53-5.52 (d, J=4Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.23-4.22 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.73-3.71 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.01 (bs, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.68 (bs, 3H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 21에 나타낸다. 표 21에서의 화합물을 I-695를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 91k를 표 21에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 21
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-7-(메틸아미노)-5-(1-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1251)의 합성.
Figure pct00747
화합물 92.13의 합성. 화합물을 I-1258에 따라 합성하여 92.13. (수율: 93.76%)을 수득하였다. MS (ES): 393.16 [M+H]+
화합물 I-1251의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-1251 (0.110g, 60.26%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 478.76 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.75%, 키랄 HPLC: 50.02%, 47.59%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94-8.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49-8.45 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.14-3.13 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.21 (bs, 2H), 1.86 (bs, 2H).
N-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)-7-(메틸아미노)-5-(1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1250)의 합성.
Figure pct00748
화합물 92.14의 합성. 화합물을 I-1258에 따라 합성하여 92.14. (수율: 91.76%)를 수득하였다. MS (ES): 393.16 [M+H]+
화합물 I-1250의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-1250 (0.120g, 65.74%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 478.62 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.24%, 키랄 HPLC: 49.29%, 49.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93-8.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46-8.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.38 (bs, 2H), 8.27 (bs, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.13-3.12 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.38 (bs, 1H), 1.85 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H).
중간체 92a의 합성.
Figure pct00749
화합물 1.1의 합성: 1 (2.0g, 1.31 mmol, 1.0 eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에 이미다졸 (1.5g, 6.55 mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 추가로 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.985g, 1396 mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 15h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물 1.1 (1.2g, 39.65%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 230.44 [M+H]+.
화합물 1.3.의 합성: 1.2 (1.3g, 8.4 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.93g, 8.4 mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (2g, 10.92 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.25g, 2.1mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.3 (0.9g, 29.18%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 366.55 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 1.3 (0.9g, 2.46mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.4 (0.6g, 96.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.28 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성: 1.4 (0.6g, 2.3mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.19g, 4.6mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 (0.480g, 3.45mmol, 1.50eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.5 (0.4g, 63.14%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성: 1.5 (0.85g, 3.2mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.3g, 32.2 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6 (0.67g, 83.22%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 253.3 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성: 1.7 (0.670g, 2.66mmol, 1.0eq)의 3급. 부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.45g, 4.53mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.95g, 3.45mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7 (0.5g, 58.16%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 322.41 [M+H]+.
화합물 92a의 합성: 1.7 (0.5g, 1.5mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 92a (0.34g, 92.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 259.75 [M+H]+.
중간체 92b의 합성.
Figure pct00750
화합물 1.1의 합성. N-브로모 석신이미드 (12.69g, 71.34mmol, 1.0eq)의 물 중 0℃에서 교반된 용액에 2,5-디하이드로푸란 (5.0g, 71.34mmol, 1.0eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 4.0% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.1 (2.50g, 20.99%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 168.00 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (2.50g, 14.97mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (33.00mL) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (3.10g, 22.45mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 20 min 동안 교반하고, 이어서, 2-페닐아세틸 클로라이드 (2.31g, 14.97mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (2.20g, 51.54%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 286.14 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.20g, 7.72mmol, 1.0eq)의 디메틸 설폭사이드 (31.0mL) 중 용액에, 나트륨 아지드 (2.50g, 38.60mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (1.1g, 57.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 248.25 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.500g, 2.02mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (19.0mL) 중 용액에, 1M 나트륨 하이드록사이드 용액 (26mL), 트리메틸포스핀 (0.461g, 6.06mmol, 3.0eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (1.32g, 6.06mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.4 (0.285g, 69.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 204.24 [M+H]+.
화합물 92b의 합성. 1.4 (0.285g, 1.40mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 (3.0mL) 중 4M 염산 (2.8mL)을 첨가하고, 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 92b (0.140g, 96.81%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 104.12 [M+H]+.
실시예 93: 화합물 (여기서, R3은 N-(트랜스)-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-852)의 합성.
Figure pct00751
화합물 93의 합성. 화합물을 I-851에 따라 합성하여 93. (수율: 81.94%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 525.27 [M+H]+.
화합물 93.1의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 93.1. (320g, 수율: 70.69%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 594.33 [M+H]+.
화합물 I-852의 합성. 화합물 93.1 (0.160g, 0.269mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시켰다. 트리플산 (1mL)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-852 (0.123g, 수율: 90.63%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 504.47 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.16%, 키랄 HPLC: 50.78%, 49.22%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83-2.80 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.87 (bs, 1H).
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-920) 및 N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-921)의 합성.
Figure pct00752
화합물 I-920 & I-921의 합성. I-852의 이성체 (0.123g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 0.1% DEA_MEOH (70-30)를 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.030g을 수득하였다. MS(ES): m/z 504.82 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.19%, 키랄 HPLC 순도: 97.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 6H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 3H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.028g을 수득하였다. MS(ES): m/z 504.67 [M+H]+, LCMS 순도: 98.13%, HPLC 순도: 97.28%, 키랄 HPLC 순도: 97.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 6H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 3H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 22에 나타낸다. 표 22에서의 화합물을 I-1112를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 93을 표 22에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 22
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
5-(벤조[d]옥사졸-4-일아미노)-N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-756)의 합성.
Figure pct00761
화합물 93.2의 합성. 화합물을 실시예 29 (I-676)에 따라 합성하여 93.2. (수율: 52.83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 396.14 [M+H]+.
화합물 93.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 93.3. (0.120g, 64.17%)을 수득하였다. MS (ES): 494.21 [M+H]+.
화합물 I-756의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-756 (0.020g, 83.63%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 394.4 [M+H]+, LCMS 순도: 98.95%, HPLC 순도: 98.42%, 키랄 HPLC: 44.46%, 51.41%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J=8Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.36-5.35 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.20-4.16 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.67-3.63 (t, J=8Hz, 1H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.46-1.41 (t, J=8.8Hz, 1H), 1.24 (bs, 1H).
5-(벤조[d]옥사졸-4-일아미노)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-858)의 합성.
Figure pct00762
화합물 93.3의 합성. 화합물을 상기한 바와 같이 합성하여 93.3. (수율: 64.17%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 494.21 [M+H]+
화합물 93.3a 및 93.3b의 합성. 93.3의 이성체 (0.090g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 IPA-ACN(70-30) 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 순수한 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 0.037g을 수득하였다. MS(ES): m/z 494.21 [M+H]+. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 0.040g을 수득하였다. MS(ES): m/z 494.21 [M+H]+.
화합물 I-858의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-858 (0.025g, 78.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 394.17 [M+H]+, LCMS 순도: 96.18%, HPLC 순도: 97.26%, 키랄 HPLC: 98.43%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.94-2.94 (d, J=3.2Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H), 1.24 (s, 1H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 23에 나타낸다. 표 23에서의 화합물을 I-756을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 벤조[d]옥사졸-4-아민을 표 23에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 23
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
Figure pct00772
Figure pct00773
Figure pct00774
Figure pct00775
Figure pct00776
Figure pct00777
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
Figure pct00781
Figure pct00782
Figure pct00783
Figure pct00784
Figure pct00785
Figure pct00786
5-((1-(2-사이클로프로폭시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-472)의 합성.
Figure pct00787
화합물 93.4. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 93.4. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 93.5의 합성. 화합물을 I-453에 따라 합성하여 93.5. (수율: 82.45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.1 [M+H]+.
화합물 93.6의 합성. 93.4 (0.5g, 1.41mmol, 1.0eq), 및 93.5 (0.273g, 1.41mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (2.8mL, 2.82mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 93.6. (0.450g, 62.30%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 513.24 [M+H]+.
화합물 93.7의 합성. 93.6 (0.450g, 0.87mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.365g, 8.7 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 93.7 (0.380g, 89.33%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 485.21 [M+H]+.
화합물 93.8의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 93.8. (0.152g, 70.01%)을 수득하였다. MS (ES): 554.27 [M+H]+.
화합물 I-472의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-472 (0.132g, 96.38%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 454.47 [M+H]+, LCMS 순도: 96.20%, HPLC 순도: 95.86%, 키랄 HPLC 순도: 48.09%,47.56% 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (s, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.33 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.45-5.43(d, J=7.2Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 3H), 3.87-3.83 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.75 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.51-1.46 (t, J=9.6Hz, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.40 (bs, 3H).
5-((1-(2-사이클로프로폭시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-515) 및 5-((1-(2-사이클로프로폭시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-514)의 합성.
Figure pct00788
화합물 I-513 및 I-514의 합성. I-472의 이성체 (0.100g)를 컬럼 (CHIRAL PAK IB 250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% 디에틸아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다.
분획-1을 감압하에 30℃에서 농축하여 0.040g을 수득하였다. MS(ES): m/z 454.50 [M+H]+. LCMS 순도: 95.95%, HPLC 순도: 96.49%, 키랄 HPLC 순도: 100%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34-7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.85-3.83 (d, J=6Hz, 1H), 3.77-3.74(t, J=5.2Hz, 2H), 2.90-2.90 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.29-1.14 (m, 3H), 0.41-0.40 (m, 2H).
분획-2를 감압하에 30℃에서 농축하여 0.025g을 수득하였다. MS(ES): m/z 454.50 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.72%, 키랄 HPLC 순도: 98.37%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.43-5.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.77-3.74 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 3H), 0.41-0.40 (m, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 24에 나타낸다. 표 24에서의 화합물을 I-472를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 93.5를 표 24에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 24
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
Figure pct00795
Figure pct00796
93a 및 93b의 중간체의 합성.
Figure pct00797
화합물 1의 합성. 화합물을 I-568에 따라 합성하여 1. (수율: 94.28%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 223.1 [M+H]+
화합물 93a 및 93b의 합성. 1의 이성체 (0.855g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 순수한 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 0.233g을 수득하였다. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]+. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 0.246g을 수득하였다. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]+.
실시예 94: 화합물 (여기서, R3은 N-(트랜스)-(3-하이드록시사이클로펜틸)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
N-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-702)의 합성.
Figure pct00798
화합물 94의 합성. 화합물을 실시예 105 (I-701)에 따라 합성하여 94. (수율: 59.79%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.1 [M+H]+.
화합물 94.1의 합성. 화합물을 I-696에 따라 합성하여 94.1을 수득하였다. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]+.
화합물 94.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 94.2. (0.140g, 67.39%)를 수득하였다. MS (ES): 568.28 [M+H]+.
화합물 I-702의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-702 (0.105g, 91.06%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 468.32 [M+H]+, LCMS 순도: 99.39%, HPLC 순도: 99.24%, 키랄 HPLC: 50.85%, 49.14%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.49-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.72-1.64 (m, 6H), 1.11-1.07 (t, J=6.8Hz, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 25에 나타낸다. 표 25에서의 화합물을 I-702를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 94.1을 표 25에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 25
Figure pct00799
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
Figure pct00804
Figure pct00805
실시예 95: 화합물 (여기서, R3은 N-(트랜스)-(3-하이드록시사이클로헥실)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
N-(3-하이드록시사이클로헥실)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-704)의 합성.
Figure pct00806
화합물 95의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 95. (수율: 46.25%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 424.17 [M+H]+.
화합물 95.1의 합성. 화합물을 I-696에 따라 합성하여 95.1을 수득하였다. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]+.
화합물 95.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 95.2. (0.130, 63.16%)을 수득하였다. MS (ES): 582.3 [M+H]+.
화합물 I-704의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-704 (0.110g, 97.56%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 482.31 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 96.83%, 키랄 HPLC: 52.32%, 47.67%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8Hz, 2H), 6.31-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.55-4.54 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.99 (bs, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.60-3.55 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.49-6.44 (t, J=8Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.88 (bs, 2H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.40-1.37 (d, J=12.4Hz, 4H), 1.24-1.19 (m, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 26에 나타낸다. 표 26에서의 화합물을 I-702를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, I-696을 표 26에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 26
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
Figure pct00813
Figure pct00814
Figure pct00815
N-(3-하이드록시사이클로헥실)-7-(메틸아미노)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1359)의 합성.
Figure pct00816
화합물 95.3의 합성. 화합물을 I-1048에 따라 95.4를 사용하여 합성하여 95.3. (수율: 98.76%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 493.54 [M+H]+.
화합물 95.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 95.5. (0.15g, 62.64%)를 수득하였다. MS (ES): 590.70 [M+H]+.
화합물 I-1359의 합성. 95.5 (0.040g, 0.067mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 트리플산 (0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 95.5 (0.025g, 75.28%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 490.18 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.65%, 키랄 HPLC: 50.40%, 47.94%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.84 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H) 6.79 (s, 1H), 5.12-5.06 (t, J=11.6Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.65-3.59 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.11-3.10 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 3H).
실시예 96: 화합물 (여기서, R3은 N-(사이클로프로필)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
5-((1-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1009)의 합성.
Figure pct00817
화합물 96의 합성. 화합물을 실시예 27 (I-127)에 따라 합성하여 96. (수율: 57.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82 [M+H]+.
화합물 96.1의 합성. 화합물을 실시예 108 (I-912)에 따라 합성하여 96.1. (수율: 42.59%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 247.15 [M+H]+.
화합물 96.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 96.2. (0.092g, 48.72%)를 수득하였다. MS (ES): 576.30 [M+H]+.
화합물 I-1009의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1009 (0.078g, 98.68%)를 수득하였다. MS (ES): 476.32 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 95.34%, 키랄 HPLC: 46.67%, 51.35%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.37-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.86-7.85 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.41 (bs, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.57 (bs, 1H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.69 (bs, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.94-0.91 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.52 (bs, 2H).
(S)-5-((1-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1347) 및 (R)-5-((1-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1346)의 합성.
Figure pct00818
화합물 I-1347 & I1346의 합성. I-1009의 이성체 (0.078g)를 컬럼 (CHIRAL PAK OX-H_250x4.6 mm, 5u) 및 DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50)를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.028g을 수득하였다. MS(ES): m/z 476.41 [M+H]+, LCMS 순도: 98.91%, HPLC 순도: 95.11%, 키랄 HPLC 순도: 96.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=4Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.32 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.95 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.18 (bs, 1H), 1.82 (bs, 3H), 1.65 (bs, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.49 (bs, 2H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 0.030g을 수득하였다. MS(ES): m/z 476.46 [M+H]+, LCMS 순도: 94.44%, HPLC 순도: 95.07%, 키랄 HPLC 순도: 95.74%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=4Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.86-2.84 (m, 3H), 1.85 (bs, 4H), 1.33-1.32 (m, 1H), 1.23 (bs, 3H), 0.85 (bs, 1H), 0.79-0.77 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.49 (bs, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 27에 나타낸다. 표 27에서의 화합물을 I-1009를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 화합물 96.1을 표 27에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 27
Figure pct00819
Figure pct00820
Figure pct00821
Figure pct00822
Figure pct00823
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
Figure pct00834
Figure pct00835
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
Figure pct00841
Figure pct00842
Figure pct00843
Figure pct00844
Figure pct00845
Figure pct00846
Figure pct00847
Figure pct00848
Figure pct00849
Figure pct00850
Figure pct00851
Figure pct00852
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
Figure pct00856
Figure pct00857
Figure pct00858
Figure pct00859
Figure pct00860
Figure pct00861
Figure pct00862
Figure pct00863
Figure pct00864
Figure pct00865
Figure pct00866
Figure pct00867
Figure pct00868
Figure pct00869
Figure pct00870
Figure pct00871
Figure pct00872
Figure pct00873
Figure pct00874
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Figure pct00876
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Figure pct00878
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Figure pct00890
Figure pct00891
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Figure pct00893
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Figure pct00896
Figure pct00897
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Figure pct00900
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Figure pct00903
Figure pct00904
Figure pct00905
Figure pct00906
Figure pct00907
Figure pct00908
Figure pct00909
N-사이클로프로필-5-((1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-107)의 합성.
Figure pct00910
화합물 96.3의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 96.3 (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 96.4의 합성. 화합물을 I-25에 따라 합성하여 96.4를 수득하였다.
화합물 96.5의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 96.5 (0.370g, 50.24%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 523.54 [M+H]+.
화합물 96.6의 합성. 96.5 (0.370g, 0.708mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (12mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.297g, 7.08 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 96.6 (0.260g, 74.26%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 495.48 [M+H]+.
화합물 96.7의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 96.7 (0.100g, 71.29%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 534.56 [M+H]+.
화합물 I-107의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-107 (0.060g, 73.86%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 434.34 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.32%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J=4Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.41-6.39 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.91-2.88 (m, 4H), 0.82-0.80 (d, J=8Hz, 2H), 0.54 (bs, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 28에 나타낸다. 표 28에서의 화합물을 I-825를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 화합물 96.4를 표 28에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 28
Figure pct00911
Figure pct00912
Figure pct00913
Figure pct00914
5-((1-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-652)의 합성.
Figure pct00915
화합물 96.9의 합성. 96.7 (1.0g, 3.81mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (50mL), 중 용액에 96.8 (0.545g, 4.95mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.31g, 9.52mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.083g, 0.95mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.108g, 0.57mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96.9. (0.450g, 수율: 40.49%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 292.1 [M+H]+.
화합물 93의 합성. 화합물을 실시예 27 (I-127)에 따라 화합물 96.9를 사용하여 합성하여 93. (수율: 57.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 366.82 [M+H]+.
화합물 96.10의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 96.10. (0.240g, 수율: 70.72%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 621.3 [M+H]+
화합물 96.11의 합성. 96.10 (0.240g, 0.38mmol, 1.0eq)의 메탄올 (4ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.070g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 92% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96.11. (0.190g, 78.91%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 623.3 [M+H]+.
화합물 96.12의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 96.12. (0.160g, 수율: 93.09%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 423.2 [M+H]+
화합물 I-652의 합성. 96.12 (0.160g, 0.37mmol, 1eq) 및 아크릴로니트릴 (0.022g, 0.43mmol, 1.1eq)의 디클로로메탄 (10mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.074g, 0.74mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 I-652 (0.035g, 19.43%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 476.26 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.34.6.30 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 4H), 4.72-2.66 (m, 4H), 2.25-2.19 (t, J=11.2Hz, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 0.80-0.79 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.50 (bs, 2H).
N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-584)의 합성.
Figure pct00916
화합물 96.13의 합성. 화합물을 I-582에 따라 화합물 96.14를 사용하여 합성하여 96.13 (수율: 99.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.51 [M+H]+.
화합물 96.15의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.225g, 5.6mmol, 4.0eq)를 96.13 (0.600g, 1.4mmol, 1.0eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 0℃에서 용액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20 min 동안 교반하고, 96.14 (0.780g, 4.22 mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2-3% 메탄올에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 96.15 (0.420g, 54.23%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 538.51 [M+H]+.
화합물 96.16의 합성. 96.15 (0.400g, 0.744 mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (20mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.315g, 7.44 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 순수한 96.16 (370 mg, 97.37%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 510.2 [M+H]+.
화합물 96.17의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 96.17 (0.130g, 67.01%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 549 [M+H]+.
화합물 I-584의 합성. 96.17 (0.130g, 0.236mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-584 (0.045g, 41.67%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 459.39 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 1H NMR ( DMSO-d6, 400MHZ): 8.67-8.63 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49-4.46 (t, J=13.6Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.79-2.76 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 29에 나타낸다. 표 29에서의 화합물을 I-584를 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 화합물 96.14를 표 29에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 29
Figure pct00917
Figure pct00918
5-((5-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-133)의 합성.
Figure pct00919
화합물 96.18의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 96.18. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 96.19의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-35)에 따라 합성하였다.
화합물 96.20의 합성. 96.18 (0.20g, 0.56mmol, 1.0eq) 및 96.19 (0.11g, 0.67mmol, 1.2eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 용액에 칼륨 3급.부톡사이드 (1.1mL, 1.12mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 96.20 (0.11g, 39.75%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 491.95 [M+H]+
화합물 96.21의 합성. 96.20 (0.11g, 0.22mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.09g, 2.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 70℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 96.21 (0.06g, 62.67%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 463.89 [M+H]+.
화합물 96.22의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 96.22 (수율: 70.97%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 402.86 [M+H]+.
화합물 I-133의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-133. (수율: 52.36%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 401.86 [M+H]+, LCMS 순도: 95.85%, HPLC 순도: 96.35%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.79-2.78 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 0.75-0.74 (d, J=5.2Hz, 2H), 0.56 (bs, 2H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 30에 나타낸다. 표 30에서의 화합물을 I-133을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 화합물 96.19를 표 30에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 30
Figure pct00920
Figure pct00921
Figure pct00922
Figure pct00923
5-(5-클로로-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-253).
Figure pct00924
화합물 96.23의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-272)에 따라 합성하여 96.23을 수득하였다.
화합물 96.24의 합성. 화합물을 A의 일반 절차를 사용하여 합성하여 96.24 (0.063g, 58.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 515.03 [M+H]+.
화합물 I-253의 합성. 96.24 (0.063g, 0.122mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-253 (0.025g, 50.04%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 424.50 [M+H]+, LCMS 순도: 96.47%, HPLC 순도: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40-8.37 (d, J=12Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.83 (bs, 2H), 0.64 (bs, 2H).
(R)-N-사이클로프로필-5-(1-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1367).
Figure pct00925
화합물 96.26의 합성. 96.25 (1.0g, 5.34mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (10mL) 중 용액에 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.0g, 5.34mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민 (0.646g, 6.40mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96.26 (0.8g, 43.87%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 342.13 [M+H]+.
화합물 96.27의 합성. 화합물을 I-960에 따라 합성하여 96.27. (수율: 83.64%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.18 [M+H]+
화합물 96.28의 합성. 96.27 (1.0g, 2.34mmol, 1.0eq) 및 96.26 (1.5g, 4.68mmol, 2.0eq)의 디메틸 설폭사이드 (10mL) 중 용액에 세슘 카보네이트 (1.52g, 4.68mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96.28. (0.6g, 42.96%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 596.29 [M+H]+.
화합물 96.29의 합성. 96.28 (0.6g, 1.00mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (8mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 96.29 (0.450g, 수율: 90.15%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 596.24 [M+H]+.
화합물 96.30의 합성. 96.29. (0.4g, 0.80mmol, 1eq) 및 2-플루오로요오도에탄 (0.167g, 0.96mmol, 1.2eq)의 아세토니트릴 (5mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.220g, 1.6mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 96.30. (0.310g, 70.91%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 542.26 [M+H]+
화합물 96.31의 합성. 96.30 (0.310g, 0.57mmol, 1.0eq)의, 메탄올: 물 (6mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.136g, 5.7mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 96.31. (0.262g, 89.63%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 514.23 [M+H]+.
화합물 96.32의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 96.32. (0.090g, 64.34%)를 수득하였다. MS (ES): 553.28 [M+H]+
I-1367의 합성. 96.32 (0.090g, 0.16mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-1367 (0.058g, 77.00%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 463.61 [M+H]+, LCMS 순도: 96.14%, HPLC 순도: 98.39%, 키랄 HPLC: 96.89%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.68-4.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.56-4.53 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.94-2.91(m, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.59 (bs, 2H).
96a의 중간체의 합성
Figure pct00926
화합물 1.2의 합성. 1. (1.0g, 6.48mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.14g, 6.48mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.3g, 8.42mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.157g, 1.29mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.680g, 33.45%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 314.13 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.680g, 2.17mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.520g, 21.7mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.490g, 75.44%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 300.12 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3. (0.490g, 1.63mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.279g, 2.77mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.582g, 2.11mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.4g, 65.96%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 371.19 [M+H]+.
중간체 96a의 합성. 1.4 (0.4g, 1.07mmol, 1eq)의 디옥산 (8mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96a. (0.3g, 90.56%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 307.12 [M+HCl]+.
중간체 96b의 합성
Figure pct00927
화합물 1.2의 합성. 1. (0.5g, 3.24mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (8mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.327g, 3.24mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.653g, 4.21mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.078g, 0.64mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.390g, 50.67%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 238.10 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.390g, 1.64mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (5mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.393g, 16.4mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.3g, 81.76%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 224.09 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.3g, 1.34mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.229g, 2.27mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.478g, 1.74mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.275g, 69.52%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 295.16 [M+H]+.
중간체 96b의 합성. 1.4 (0.275g, 0.93mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96b. (0.2g, 92.80%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 231.09 [M+HCl]+.
중간체 96c의 합성
Figure pct00928
화합물 1.2의 합성. 1 (2.0g, 10.0mmol, 1.0eq), 및 1.1 (1.5g, 12.0mmol, 1.2eq)의 아세토니트릴 (60mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 카보네이트 (3.4g, 25mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2. (2.0g, 81.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 247.18 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.0g, 8.11mmol, 1eq)의 디옥산 (40mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (80mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.3. (1.5g, 97.77%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 183.10 [M+HCl]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.5g, 9.73mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (18mL) 중 냉각된 용액에 1.3 (1.7g, 9.73mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.9g, 12.64mmol, 1.3eq), 4-디메틸아미노피리딘 (0.236g, 1.94mmol, 0.2eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.878g, 6.81mmol, 0.7eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.5. (0.6g, 21.84%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 283.14 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.670g, 2.37mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.568g, 23.7mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6. (0.580g, 91.09%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 269.13 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.580g, 2.16mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (10mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.370g, 3.67mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.77g, 2.80mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7. (0.470g, 64.05%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 340.20[M+H]+.
중간체 96c의 합성. 1.7 (0.470g, 1.38mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (10mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 96c. (수율: 90.54%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 240.15 [M+H]+.
중간체 96d의 합성.
Figure pct00929
중간체 96d의 합성. 1 (1g, 5.71mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (1.8g, 8.57mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.57g, 11.42mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.20g, 2.28mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.216 g, 1.14 mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96d (0.550g, 수율: 43.32%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 223.10 [M+H]+.
중간체 96e의 합성
Figure pct00930
화합물 1.2의 합성. 1 (0.5g, 3.24mmol, 1.0 eq)의, 아세토니트릴 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.395g, 3.56mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.652g, 4.21mmol, 1.3eq) 및 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.320g, 46.71%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 212.07 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.320g, 1.51mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.362g, 15.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.265g, 88.70%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.05 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.265g, 1.34mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.230g, 2.27mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.478g, 1.74mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.160g, 44.37%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.13 [M+H]+.
중간체 96e의 합성. 1.4 (0.160g, 0.59mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96e. (0.125g, 98.33%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205.05 [M+HCl]+.
중간체 96f의 합성
Figure pct00931
화합물 1.2의 합성. 1 (0.5g, 3.24mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (6mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.816g, 3.56mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.652g, 4.21mmol, 1.3eq), 4-디메틸아미노피리딘 (0.078g, 0.64mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.360g, 30.36%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 366.21 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.360g, 0.98mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (6mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.235g, 9.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.262g, 75.68%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 352.19 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.262g, 0.74mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.126g, 1.25mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.264g, 0.96mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.160g, 50.79%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 423.26[M+H]+.
중간체 96f의 합성. 1.4 (0.160g, 0.37mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (4mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 96f. (0.100g, 수율: 95.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 209.12 [M+H]+.
중간체 96g의 합성
Figure pct00932
화합물 1.2의 합성. 화합물 1 (0.300 g, 1.89mmol, 1.0eq) 및 화합물 1.1 (0.270g, 1.89mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (3mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.782g, 5.67mmol, 3.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10min 동안 탈기하고, 130℃에서 8h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸아세테이트로 용리하여 1.2. (0.230g, 수율: 45.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 266.11 [M+H]+.
중간체 96g의 합성. 1.2 (0.230g, 0.86mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.104g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 196g. (0.200g, 98.04%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 236.14 [M+H]+.
중간체 96h의 합성
Figure pct00933
화합물 1.2의 합성. 1 (0.8g, 5.19mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.451g, 5.19mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.28g, 6.747mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.158g, 1.29mmol, 0.25eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.520g, 44.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 224.45 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성: 1.2 (0.520g, 2.33mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.979g, 23.4 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5 (0.410g, 84.5%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 210 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 1.3 (0.41g, 1.96mmol, 1.0eq)의 3급. 부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.333g, 3.33mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.700g, 2.54mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.230g, 41.86%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 281.3 [M+H]+.
중간체 96h: 1.4 (0.230g, 0.820mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96h (0.150g, 84.38%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.35 [M+H]+.
중간체 96i의 합성
Figure pct00934
화합물 1.1.의 합성. 1 (2.0g, 1.31mmol, 1.0 eq)의 디클로로메탄 (10mL) 중 용액에 이미다졸 (1.5g, 6.55mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 추가 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.98g, 1.96mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물 1.1 (1.2g, 39.65%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 230.44 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.65g, 6.49mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.0g, 6.49mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.65g, 8.43 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.2g, 1.62mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.3 (0.6g, 38.92%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 366.55 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.6g, 1.64mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.69g, 1.64 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.4 (0.5g, 86.66%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 352.52 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.50g, 1.42mmol, 1.0eq)의 3급. 부탄올 (8mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.25g, 2.41mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.51g, 1.85mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.5 (0.3g, 49.90%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 423.64 [M+H]+.
중간체 96i의 합성. 1.5 (0.3g, 0.709mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (2mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4M 염산 (3mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96i (0.12g, 94.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 209.26 [M+H]+.
중간체 96j의 합성
Figure pct00935
화합물 1.1A의 합성: 화합물을 I-608에 따라 합성하여 1.1A를 수득하였다.
화합물 1.2의 합성: 1 (2g, 12.98mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (2.83g, 12.98mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.22g, 16.88mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.39g, 3.5mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (1.6g, 34.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 355.34 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성: 화합물 1.2 (1.6g, 4.5mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄 (4mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (0.2mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 1.3 (1.6g, 76.19%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 290 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 1.3 (1.6g, 5.55mmol, 1.0eq)의, 메탄올 (20mL) 중 냉각된 용액에 포름알데히드 (0.827g, 27.58mmol, 5.0eq) 및 아세트산 (1.9g, 33mmol, 6eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60min 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.02g, 16.88mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.4 (0.8g, 54.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.34 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성: 1.4 (0.5g, 1.86mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.78g, 18.7 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5 (0.350g, 73.86%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 255.35 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성: 1.5 (0.350g, 1.33mmol, 1.0eq)의 3급. 부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.236g, 2.33mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.475g, 1.72mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.6 (0.220g, 49.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 326.5 [M+H]+.
중간체 96j의 합성: 1.6 (0.220g, 0.670mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96j (0.150g, 98.48%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 226.35 [M+H]+.
중간체 96k의 합성
Figure pct00936
화합물 1.1A 및 1.1B의 합성: 1 (0.2g, 0.92mmol, 1.0eq)의, 메탄올 (20mL) 중 냉각된 용액에 암모늄 아세테이트 (0.499g, 6.48mmol, 7.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.085g, 1.3mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.1A (0.02g, 19.91%). MS(ES): m/z 219.35 [M+H]+ 및 1.1B (0.02g, 19.91%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 219.35 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성: 1.2 (2g, 12.98mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 1.1B (2.83g, 12.98mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.22g, 16.88mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.39g, 3.5mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.3 (1.6g, 34.94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 355.34 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 화합물 1.3 (1.6g, 4.5mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (4mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (0.2mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 1.4 (1.6g, 76.19%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 290 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성: 1.4 (1.6g, 5.55mmol, 1.0eq)의, 메탄올 (20mL) 중 냉각된 용액에 포름알데히드 (0.827g, 27.58mmol, 5.0eq) 및 아세트산 (1.9g, 33mmol, 6eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.02g, 16.88mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.5 (0.8g, 54.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.34 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성: 1.5 (0.5g, 1.86mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.78g, 18.7 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6 (0.350g, 73.86%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 255.35 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성: 1.6 (0.350g, 1.33mmol, 1.0eq)의 3급. 부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.236g, 2.33mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.475g, 1.72mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7 (0.220g, 49.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 326.5 [M+H]+.
중간체 96k의 합성: 1.7 (0.220g, 0.670mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96k (0.150g, 98.48%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 226.35 [M+H]+.
중간체 96l의 합성
Figure pct00937
화합물 1.2의 합성. 1 (0.5g, 3.24 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.536g, 3.24mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.807g, 4.21mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.078g, 0.64mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.2. (0.420g, 48.80%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.1 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.420g, 1.58mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.379g, 15.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.240g, 60.33%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.1 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.240g, 0.95mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.162g, 1.61mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.338g, 1.23mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.2g, 64.95%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.1 [M+H]+.
중간체 96l의 합성. 1.4 (0.2g, 0.62mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (4mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 96l. (0.140g, 94.28%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 223.1 [M+H]+
중간체 96m의 합성
Figure pct00938
화합물 1.2의 합성. 1 (0.6g, 3.89 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.455g, 3.89mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.968g, 5.05 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.093g, 0.77mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.2. (0.450g, 45.64%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 254.1 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.055g, 2.30 mmol, 1.3eq, 60% 분산액)의 N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 교반된 현탁액에 1.2 (0.450g, 1.77mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 용액을 0℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 20 min 동안 동일한 조건하에 교반하고, 메틸 요오다이드 (0.301g, 2.12 mmol, 1.2eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (5mL) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1.3. (0.340g, 75.56%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 254.1 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.340g, 1.34mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (8mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.229g, 2.27mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.478g, 1.74mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.280g, 64.30%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 325.1 [M+H]+.
중간체 96m의 합성. 1.4 (0.280g, 0.86mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (5mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 96m. (0.190g, 84.43%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 261.1 [M+H]+.
중간체 96n의 합성
Figure pct00939
화합물 1.1의 합성. 수소 퍼옥사이드 (30%) (60ml)를 진한 H2SO4 (120mL)에 적가하였다. 1 (10g, 76.92mmol, 1.0eq)의 진한 H2SO4 (180mL) 중 용액을 0℃에서 첫번째 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 나트륨 비카보네이트로 중성화하였다. 수득한 불용성 염을 여과하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리하여 1.1. (4.4g, 35.76%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 161.01 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (4.4g, 27.5mmol, 1.0eq)의 메탄올 (95mL) 중 용액에 나트륨 메톡사이드 (1.63g, 30.25mmol, 1.1eq)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 RT에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 24% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.2. (0.670g, 14.16%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 173.03 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.670g, 3.89mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.200g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 92% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3. (0.520g, 93.98%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 143.06 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.180g, 1.16 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 중 냉각된 용액에 1.3 (0.164g, 1.16 mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.288g, 1.50 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.028g, 0.23 mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.5. (0.210g, 64.62%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 279.07 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.210g, 0.75mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.125g, 3.0 mmol, 4.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.6. (0.180g, 90.26%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 265.06 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6. (0.180g, 0.68mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (4mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.116g, 1.15mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.242g, 0.88mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7. (0.125g, 54.72%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 336.13 [M+H]+.
중간체 96n의 합성. 1.7 (0.125g, 0.37mmol, 1eq)의 디옥산 (1mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (1mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96n. (0.070g, 79.84%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 236.08 [M+H]+.
중간체 96o의 합성
Figure pct00940
화합물 1.1의 합성: 1 (12g, 75.94mmol, 1.0 eq)의 에탄올 (120mL) 중 용액에 메틸 요오다이드 (54g, 379mmol, 5eq)를 실온에서 밀봉된 튜브에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.1 (12g, 91.31%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 174.23 [M+H]+
화합물 1.2의 합성: 1.1 (12g, 69.36mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (120mL) 중 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (5.12g, 138.64mmol, 2eq)를 -0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 증류로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (8.0g, 수율: 65.52%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 177.23 [M+H]+
화합물 1.4의 합성: 1.2 (8.0g, 45.45mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (80mL) 중 용액에, 1.3 (12.0g, 113.62mmol, 2.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (18.8g, 136.35mmol, 3.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.5g, 18.18mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (1.7g, 9.09mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.4 (4.45g, 수율: 47.71%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 206.20 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성: 1.4 (2g, 9.75mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.511g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.5 (1.4g, 69.32%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 208 [M+H]+
화합물 1.6의 합성: 1.5 (1.5g, 7.23mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.4g, 14.46mmol, 2.eq) 및 아세트산 무수물 (3.6g, 36.15mmol, 5.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.6. (0.8g, 수율: 51.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 250.15 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성: 1.6 (0.1g, 403mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (10mL) 중 용액에, N-요오도-석신이미드 (0.064g, 0.48mmol, 1.2.eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.7. (0.02g, 수율: 17.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 284.5 [M+H]+.
중간체 96o의 합성: 1.7 (031g, 1.095mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (0.301g, 2.18mmol, 2eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96o. (0.120g, 45.44%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 242.5 [M+H]+
중간체 96p의 합성
Figure pct00941
중간체 96p의 합성. 1. (0.5g, 2.8mmol, 1eq)의 디메틸 설폭사이드 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.797g, 5.78mmol, 2.0eq) 및 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드 (0.772g, 4.2mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 이어서, 150℃에서 20h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 96p (0.280g, 41.53%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 234.32 [M+H]+.
중간체 96q의 합성
Figure pct00942
화합물 1.1.의 합성. 1 (10.0g, 119.04mmol, 1.0eq)의, 디클로로메탄 (50mL) 중 용액에 브롬 (19.04g, 119.04mmol, 1.0eq)을 -78℃에서 적가하고, 트리에틸아민 (24.0g, 238.08mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성물을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.1. (4.5g, 23.22%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 162 [M-H]+
화합물 1.3의 합성. 1.1 (2.0g, 12.26mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에, 1.2 (1.88g, 14.71mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (3.38g, 24.52mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.107g, 1.22mmol, 0.1eq), 및 구리 요오다이드 (0.465g, 2.45mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.3. (1.3g, 수율: 22.40%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 211.08 [M+H]+
중간체 96q의 합성. 1.3. (0.5g, 2.38mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.2g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96q (0.300g, 59.43%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 213.10 [M+H]+
중간체 96r의 합성
Figure pct00943
화합물 1.1의 합성: 1. (20g, 198.01mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 냉각된 용액에 트리에틸아민 (60g, 594.01mmol, 3eq) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(64.74g, 297.05mmol, 1.5eq))를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 침전된 생성물을 여과하고, 잘 건조시켜 1.1 (14.7g, 36.94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 202.5 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성: 1.1 (14.7g, 73.13mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 디에틸 아조카복실레이트 (19.4g, 109.5mmol, 1.5eq) 트리페닐 포스핀 (28.7g, 109mmol, 1.50eq) 및 최종적으로 니트로 벤조산 (18.31g, 109mmol, 1.50eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (12g, 46.89%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 351.5 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성: 1.2 (12g, 34.18mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (14.15g, 102mmol, 3eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.3 (6.2g, 89.94%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 202.27 [M+H]+
화합물 1.4의 합성: 1.3 (6g, 29.85mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (2.3gg, 59.70mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 (6.35g, 44.77mmol, 1.50eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.4 (3.4g, 51.27%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 216.5 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성: 1.4 (3.4g, 15.84mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.5 (1.6g, 66.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 152.63 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성: 1.6 (1g, 6.4mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.5 (0.98g, 6.4mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.59g, 8.32mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.192g, 1.6mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.7 (0.650g, 39.87%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.5 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성: 1.7 (0.650g, 2.58mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1g, 25.79 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.8 (0.4g, 65.18%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.23 [M+H]+.
화합물 1.9의 합성: 1.8 (0.40g, 1.68mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.29g, 2.86mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.6g, 2.18mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.9 (0.190g, 36.54%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 309.38 [M+H]+.
중간체 96r의 합성: 1.9 (0.190g, 0.61mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (5mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96r (0.1g, 77.93%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 210 [M+H]+.
중간체 96s의 합성
Figure pct00944
화합물 1.1의 합성: 화합물 1 (10.0g, 90.01mmol, 1.0eq)의 헥사메틸포스포르아미드 (16.12g, 90.01mmol, 1.0eq) 중 0℃에서 용액에 나트륨 하이드라이드 (7.2g, 180.0mmol, 2.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20min 동안 교반되게 하고, 이어서, 1,2-디브로모에탄 (25.36g, 135.01mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1 (1.5g, 12.15%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 138.14.[M+H]+.
화합물 1.2의 합성: 화합물 1.2 (1.50g, 13.50mmol, 1.0eq)의 황산 (1.5ml) 중 용액을 황산 (9.0ml) 및 질산 (1.50ml)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60min 동안 교반되게 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 얼음으로 옮기고, 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 잘 건조시켜 1.2 (1.10g, 59.41%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 183.14.[M+H]+.
중간체 96s의 합성. 1.2 (1.10g, 6.03mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.511g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96 (0.479g, 52.13%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 153.15 [M+H]+.
중간체 96t의 합성
Figure pct00945
화합물 1.1의 합성. 1. (10g, 63.29mmol, 1.0eq)의 에탄올 (400ml) 중 용액에, 메틸 요오다이드 (44.9g, 316.45mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 정제하여 1.1. (13g, 수율: 99.60%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 172.98 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (13g, 43.33mmol, 1.0eq)의 메탄올 (200ml) 중 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (2.404g, 64.99mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 정제하여 1.2. (3.2g, 수율: 91.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 177.00 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.2 (1.5g, 8.52mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (25mL) 중 용액에, 1.3 (0.721g, 6.56mmol, 0.8eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.35g, 17.04mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.149g, 1.70mmol, 0.2eq), 및 구리 요오다이드 (0.323g, 1.70mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.4.(0.9g, 수율: 51.46%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 206.12 [M+H]+.
중간체 96t의 합성. 1.4. (0.9g, 4.39mmol, 1.0eq)의 메탄올 (20ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.4g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96t (0.540g, 51.46%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 208.14 [M+H]+.
중간체 96u의 합성
Figure pct00946
화합물 1.1.의 합성. 1 (3g, 16.93mmol, 1.0 eq)의, 황산 (3mL) 중 용액에 질산 (2mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1.5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 옮기고, 침전된 생성물을 여과하고, 잘 건조시켜 1.1 (1.2g, 43.45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 164.50 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1.2g, 7.36mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.12g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.2 (0.75g, 76.57.00%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 135.14 [M+H]+.
중간체 96u의 합성. 1.3 (0.4g, 1.025mmol, 1.0eq)의 이소프로필 알콜 (100mL) 중 용액에, 나트륨 카보네이트 (0.217g, 2.05mmol, 2.0eq) 및 1.2 (0.136g, 1.025mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 16h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 감압하에 농축시켜 96u (0.170g, 30.66%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.35 [M+H]+.
중간체 96v의 합성
Figure pct00947
화합물 1.1의 합성: 화합물 1 (1.4g, 9.52mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (0.274g, 11.42mmol, 1.2eq) 분획으로 첨가하고, 0℃에서 60min 동안 교반되게 하고, 이어서, 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란 (1.70g, 10.47mmol, 1.1eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 헥산 중에 용리하여 순수한 1.1 (0.800g, 36.34%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 232 [M+H]+.
중간체 96v의 합성. 1.1 (0.800g, 3.47mmol, 1.0eq) 및 1.2 (0.496g, 4.51mmol, 1.3eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.19g, 8.67mmol, 2.5eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.098g, 0.520mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.076g, 0.867mmol, 0.25eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 36h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 4.0% 메탄올로 용리하여 순수한 96v (0.150g, 16.65%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 261.13 [M+H]+.
중간체 96w의 합성
Figure pct00948
화합물 1.2의 합성: 1 (0.6g, 3.03mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.27g, 3.03mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 용액에 트리페닐 포스핀 (1.19g, 4.54mmol, 1.5eq) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.918g, 4.54mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.7g, 86.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.11 [M+H]+.
중간체 96w의 합성. 1.2 (0.52g, 1.94mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (26mL) 중 용액에 헥사메틸디틴 (1.91g, 5.82mmol, 3.0eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.224g, 0.194mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 96w (0.35g, 51.26%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 353.03 [M+H]+.
중간체 96x의 합성
Figure pct00949
화합물 1.1.의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.1. (수율: 59.79%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 186.61 [M+H]+.
중간체 96x의 합성. 1.1. (1.4g, 7.54mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.2 (1.6g, 11.31mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.0g, 15.08mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.26g, 3.01mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.28g, 1.50mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96x (0.36g, 수율: 16.25%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 294.71 [M+H]+.
중간체 96y의 합성
Figure pct00950
화합물 1.1의 합성: 1 (2g, 8.51mmol, 1.0eq)의, 디클로로메탄 (50mL) 중 냉각된 용액에 벤질 아민 (1.3g, 12.7mmol, 1.5eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.4g, 25.53mmol, 및 3.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.1 (1.2g, 43.24%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 327.39 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성: 1.1 (1.2g, 3.6mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.511g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.1 (0.8g, 92.10%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 237 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 1.3 (0.66g, 4.2mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 1.2 (1.0g, 4.2mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.104g, 6.747mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.120g, 1.05mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.4 (0.35g, 22.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 373.45 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성: 1.4 (0.520g, 1.39mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 1.5 (0.420g, 99.95%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 273.35 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성: 1.5 (0.41g, 1.5mmol, 1.0eq)의, 메탄올 (50mL) 중 냉각된 용액에 파라포름알데히드 (0.27g, 9.1mmol, 6.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.5g, 9.1mmol, 6.0eq) 및 아세트산 (0.54g, 9.1mmol, 6.0eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.6 (0.3g, 69.59%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 287.5 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성: 1.6 (0.3g, 1.01mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.432g, 10.10mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.7 (0.220g, 77.1%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 274.5 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 1.7 (0.220g, 0.80mmol, 1.0eq)의 3급. 부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.138g, 1.36mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.286g, 1.04mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.8 (0.160g, 57.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 344.34 [M+H]+.
중간체 96y의 합성: 1.8 (0.160g, 0.46mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 96y (0.125g, 95.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 280 [M+H]+.
중간체 96z의 합성
Figure pct00951
화합물 1.2의 합성. 1 (3g, 14.28mmol, 1.0eq) 및 1.1 (2.4g, 17.14mmol, 1.2eq)의 디옥산 (30mL) 중 용액에 구리 아세테이트 (2.60g, 14.28mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민 (5.00mL, 35.7mmol, 2.5eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.380g, 11.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 222.20 [M+H]+.
중간체 96z의 합성. 1.1 (0.380g, 1.71mmol, 1.0eq)의 메탄올 (4ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.4% 메탄올로 용리하여 순수한 96z (0.120g, 36.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+.
중간체 96aa의 합성
Figure pct00952
화합물 1.2의 합성. 1.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (50mL) 중 교반된 용액에 1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)을 한 분획으로 0℃에서 Ar하에 첨가하고, 이어서, 디이소프로필 에틸 아민 (6.3g, 48.71 mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.1g, 42.21 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.0g, 8.11 mmol, 0.25eq)을 Ar하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1.2 (4.3g, 52.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.42 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (4.0g, 15.94 mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (40mL) 중 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.3g, 31.88mmol, 2.0eq, 60% 분산액)를 소분획으로 10분 동안 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸 요오다이드 (2.9g, 20.72 mmol, 1.3 eq)를 10분 동안 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 이어서, 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.3 (2.30g, 54.50%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 266.34 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.30g, 8.68 mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (70mL) 중 교반된 용액에 메탄올 (24.5mL) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물 (1.5g, 34.72 mmol, 4.0eq)의 물 (35 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 1N HCl을 0℃에서 서서히 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 순수한 화합물 1.4 (1.9 g, 87.55%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.45 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.90g, 7.57 mmol, 1.0eq), 3급 부탄올 (20mL), 디페닐 포스포릴 아지드 (2.9g, 10.60 mmol, 1.4 eq) 및 트리에틸 아민 (1.07g, 10.60 mmol, 1.4eq)의 교반된 혼합물을 80℃에서 N2하에 18h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5 (1.8g, 74.07%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.34 [M+H]+.
중간체 96aa의 합성. 1.5 (1.8g, 5.59 mmol)의 디클로로메탄 (18 mL) 중 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (15mL)을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고체 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 96aa의 하이드로클로라이드 염 (1.20g, 82.75%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 223.64 [M+H]+.
중간체 96bb의 합성
Figure pct00953
화합물 1.2의 합성. 1 (3.0g, 19.46mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (2.5g, 19.46mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.9g, 25.29mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.475g, 3.89mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (1.1g, 21.30%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.13 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.1g, 4.14mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (22mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.993g, 41.4mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.8g, 76.79%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.8g, 3.18mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (20mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.545g, 5.40mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.1g, 4.13mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.550g, 53.58%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.19 [M+H]+.
중간체 96bb의 합성. 1.4 (0.550g, 1.70mmol, 1eq)의 디옥산 (12mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (24mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96bb. (0.4g, 98.89%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.14 [M-HCl]+.
중간체 96cc의 합성
Figure pct00954
중간체 96cc의 합성. 1. (0.180g, 1.24mmol, 1eq) 및 1.1 (0.264g, 1.48mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (6mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.342g, 2.48mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.045g, 0.24mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.043g, 0.49mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 96cc (0.050g, 23.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 243.04 [M+H]+.
중간체 96dd의 합성
Figure pct00955
중간체 96dd의 합성. 1. (0.070g, 0.63mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.123g, 0.69mmol, 1.1eq)의 1,4-디옥산 (3mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.173g, 1.26mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.022g, 0.12mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.022g, 0.25mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 96dd. (0.035g, 26.45%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 209.08 [M+H]+.
중간체 96ee 및 96ff의 합성
Figure pct00956
화합물 1.1의 합성: 1. (3g, 29.7mmol, 1.0eq)의, 메탄올 (30mL) 중 냉각된 용액에 트리에틸아민 (8.9g, 89mmol, 3eq) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 (9.7g, 44.5mmol, 1.5eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 침전되었다. 고체 화합물을 감압하에 여과하여 조 물질을 1.1 (0.650g, 39.87%)로서 수득하였다. MS(ES): m/z 252.5 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성: 1.1 (4g, 19.9mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (40mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.5g, 39.8mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 (4g, 28.5mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (2.8g, 65.44%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 216.5 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성: 1.2 (1.8g, 8.33mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.3 (1.2g, 94.98%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 152.63 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성: 1.4 (1g, 6.4mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.3 (0.98g, 6.4mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.59g, 8.32mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.192g, 1.6mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.5 (0.650g, 39.87%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.5 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성: 1.5 (0.650g, 2.58mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1g, 25.79 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6 (0.4g, 65.18%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.23 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성: 1.6 (0.40g, 1.68mmol, 1.0eq)의 3급 부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.29g, 2.86mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.6g, 2.18mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7 (0.190g, 36.54%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 309.38 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성: 1.7 (0.190g, 0.61mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (5mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.8 (0.1g, 77.93%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 210 [M+H]+.
중간체 96ff 및 96ee의 합성: 1.8의 이성체 (0.1g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 0.360% 디에틸아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 및 분획-2를 수득하였다. 분획-1을 감압하에 30℃에서 농축하여 0.04g을 수득하였다. MS(ES): m/z 210 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 100%. 분획-2를 감압하에 30℃에서 농축하여 0.045g을 수득하였다. MS (ES): m/z 210 [M+H]+, LCMS 순도: 98%, 키랄 HPLC 순도: 100%.
중간체 96gg의 합성
Figure pct00957
중간체 96gg의 합성. 1(1g, 6.92mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (1.8g, 10.38mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.9g, 13.84mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.24g, 2.76mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.26g, 1.38mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96gg (0.27g, 수율: 16.35%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 239.68 [M+H]+.
중간체 96hh의 합성
Figure pct00958
화합물 1.2의 합성. 1.0 (1 gm, 6.14mmol, 1.0eq) 및 1.1 (1.45g, 7.36mmol, 1.2eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 용액에 세슘 카보네이트 (3.99gm, 12.28mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온에서 18h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 40-80% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 (100-200메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.2. (0.580g, 29.10%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 325.07 [M+H]+.
중간체 96hh의 합성. 아르곤을 10 min 동안 1.2 (0.580g, 1.78mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (15mL) 중 교반된 용액을 통해 퍼징하고, 이어서, 헥사메틸디틴 (0.583g, 1.78 mmol, 1.0eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.205g, 0.17 mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 추가 퍼징을 5 min 동안 수행하였다. 반응물을 100℃에서 2h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 96hh. (0.300g, 41.09%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 409.13 [M+H]+.
중간체 96ii의 합성
Figure pct00959
중간체 96ii의 합성. 1 (1.0g, 6.29mmol, 1.0eq)의 메탄올 (25mL) 중 용액에, 10% 목탄상 팔라듐 (0.200g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 96ii (0.8g, 98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 130.11 [M+H]+.
중간체 96jj의 합성
Figure pct00960
화합물 1.2의 합성. 1.0 (1.0g, 5.05 mmol, 1.0eq), 1.1 (0.910 g, 6.06 mmol, 1.2eq) 및 세슘 카보네이트 (3.3g, 10.10 mmol, 2.0eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 혼합물을, 실온에서 18h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 40-80% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.2 (1.3g, 83.34%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 310.51 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 아르곤을 10 min 동안 1.2 (0.5g, 1.6 mmol, 1.0eq), 헥사부틸디틴 (0.530g, 1.60mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (15mL) 중 교반된 용액을 통해 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.185g, 0.16 mmol, 0.1eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 5min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 2h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.3 (0.710g)을 수득하였다. MS (ES): m/z 395.63 [M+H]+
중간체 96kk의 합성
Figure pct00961
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.2. (1.1g, 수율: 56.11%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 208.07 [M+H]+.
중간체 96kk의 합성. 1.2 (1.1g, 5.30mmol, 1.0eq)의 메탄올 (12mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.48g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 96kk. (0.620g, 65.90%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 178.09 [M+H]+.
중간체 96ll의 합성
Figure pct00962
화합물 1.2의 합성. 1.0 (1.0 gm, 5.05 mmol, 1.0eq), 1.1 (0.910 g, 6.06mmol, 1.2eq) 및 세슘 카보네이트 (3.3g, 10.10mmol, 2.0eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 용액을, 실온에서 18h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 40-80% 에틸 아세테이트에서 용리하는 실리카 겔 (100-200메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.2 (0.600g, 38.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 312.51 [M+H]+.
중간체 96ll의 합성. 아르곤을 10min 동안 1.2 (0.5g, 1.6mmol, 1.0eq), 헥사부틸디틴 (0.530g, 1.60mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (15mL) 중 교반된 용액을 통해 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.185g, 0.16mmol, 0.1eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 5min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 2h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 96ll (0.710g)을 수득하였다. MS (ES): m/z 397.63 [M+H]+
중간체 96mm의 합성
Figure pct00963
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 43.10mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (50mL) 중 냉각된 용액에 트리에틸 아민 (0.870g, 86.2mmol, 5.0eq), 이어서, 메실 클로라이드 (0.982g, 86.2mmol, 2.0eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 순수한 물질 1.1. (3.4g, 40.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 195.25 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3.4g, 5.15mmol, 1.0eq)의 디메틸 설폭사이드 (10mL) 중 용액에 나트륨 아지드 (3.7g, 56.7mmol, 11eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 순수한 물질 1.2. (2.3g, 93.08%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 141.11 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (2.3g, 16.29mmol, 1.0eq)의 메탄올 (45ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (1.2g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.3 (1.7g, 91.93%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 116.18 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.3 (0.373g, 3.24mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 중 냉각된 용액에 1.4 (0.500g, 3.24mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.810g, 4.22mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.079g, 0.649mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.5 (0.240g, 29.49%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.28 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.240g, 0.956mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (5mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.219g, 9.56mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6 (0.210g, 92.67%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.26 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.210g, 0.885mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.151g, 1.50mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.316g, 1.15mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7 (0.172g, 63%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 309.38 [M+H]+.
중간체 96mm의 합성. 1.7 (0.172g, 0.55mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96mm (0.110g, 80.59%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 208.72 [M-HCl]+.
중간체 96nn의 합성
Figure pct00964
화합물 1.2의 합성. 화합물 1 (0.500 g, 5.04mmol, 1.0eq) 및 화합물 1.1 (0.878g, 5.54mmol, 1.1eq)의 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (3.47g, 25.2mmol, 5.0eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10min 동안 탈기하고, 130℃에서 8h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸아세테이트로 정제하여 1.2. (0.2g, 수율: 18.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 221.22 [M+H]+.
중간체 96nn의 합성. 1.2 (0.2g, 0.90mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.104g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96nn. (0.170g, 98.33%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 192.11 [M+H]+.
중간체 96oo의 합성
Figure pct00965
화합물 1.1의 합성: 1 (3g, 17.55mmol, 1.0 eq)의, t-부탄올 중 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (4.9g, 43.87mmol, 2.5eq), 트리메틸 설폭소늄요오다이드 (9.6g,, 43.87mmol, 2.5eq)를 첨가하고, 50℃에서 48h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.1 (1.5g, 42.96%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 200.20 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성: 화합물 1.1 (1.5g, 7.53mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (0.2mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.6g, 80.40%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 100.1 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 1.2 (1g, 4.69mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (20mL) 중 용액에 1.3 (1.5g, 5.6mmol, 1.2eq), 세슘 카보네이트 (3g, 9.38mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 팔라듐 아세테이트(0) (0.052g, 0.234mmol, 0.05eq) 및 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀) (0.259.9g, 0.469mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 120℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리제로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.4 (0.450, 15.31%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 292.3 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 화합물 1.4 (0.45g, 1.5mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (0.2mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.5 (0.24g, 81.26%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 192.23 [M+H]+.
중간체 96pp의 합성
Figure pct00966
화합물 1.1.의 합성. 1 (1g, 6.33mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.1g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.1 (0.75g, 93.00%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 129.11 [M+H]+.
중간체 96pp의 합성. 1.1 (1g, 7.81mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.2 (1.88g, 11.72mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.9g, 15.62mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.38g, 3.125mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.19g, 1.56mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 96pp (0.40g, 수율: 24.24%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 208.20 [M+H]+.
중간체 96qq의 합성
Figure pct00967
중간체 96qq의 합성. 1 (1g, 7.81mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (1.8g, 11.57mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.1g, 15.62mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.274g, 3.21mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.296 g, 1.56 mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96qq (0.610g, 수율: 37.53%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 209.08 M+H]+.
중간체 96rr의 합성.
Figure pct00968
중간체 96rr의 합성. 1 (1g, 6.92mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (1.6g, 10.38mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.9g, 13.84mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.24g, 2.76mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.26g, 1.38mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96rr (0.70g, 수율: 45.04%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 225.65 [M+H]+.
중간체 96ss의 합성.
Figure pct00969
중간체 96ss의 합성. 1 (0.8g, 3.60mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (40mL) 중 용액에, 1.1 (0.599g, 4.68mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.24g, 9.0mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.079g, 0.9mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.102g, 0.54mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96ss (0.045g, 수율: 5.62%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 223.10 [M+H]+
중간체 96tt의 합성.
Figure pct00970
중간체 96tt의 합성. 1 (0.850g, 5.50mmol, 1eq) 및 1.1 (1.03g, 7.15mmol, 1.3eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.51g, 11.0mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.209g, 1.1mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.193g, 2.2mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.7% 메탄올로 용리하여 순수한 96tt (0.121g, 8.38%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 263.70 [M+H]+.
중간체 96uu의 합성.
Figure pct00971
화합물 1.1의 합성. 1 (10.0g, 80.64 mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 교반된 용액에 디-3급-부틸 카보네이트 (1.595g, 11.56mmol, 1.2eq)를 실온에서 N2하에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 14h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 1% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (12.0g, 66.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 225.44 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (10.0g, 44.64 mmol, 1.0eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (200mL) 중 교반된 용액에 3급-부틸 리튬 (105mL, 1.7 M 펜탄 중, 178.57 mmol, 4.0eq)을 -70℃에서 Ar하에 20 min 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 40 min 동안 -25℃까지 가온되게 하고, 10min 동안 교반하고, -70℃로 재냉각하였다. N-플루오로벤젠설폰아미드 (15.0g, 47.61 mmol, 1.06eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (50mL) 중 용액을 5min 동안 적가하고, 혼합물을 40 min 동안 -20℃까지 가온되게 하였다. 반응물을 냉수를 서서히 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 4% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (5.2g, 48.06%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 243.425 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (5.0g, 20.66 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (50mL) 중 교반된 용액에 트리메틸 실릴 요오다이드 (4.6g, 22.72 mmol, 1.1eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (10mL)과 혼합하고, 약간의 나트륨 티오설페이트의 습윤 결정을 첨가하였다. 혼합물을 갈색이 사라질 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수득한 고체 잔사를 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 1.3 (1.0g, 34.42%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H).
중간체 96uu의 합성. 1.3 (0.650g, 5.08 mmol, 1.0eq) 및 1.4 (1.33g, 7.62 mmol, 1.5eq)의 디메틸포름아미드 (16mL) 중 탈기된 용액에 칼륨 오르토포스페이트 (2.15g, 10.15 mmol, 2.0eq), 제1구리 요오다이드 (0.193g, 1.02 mmol, 0.2eq) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민(0.180g, 2.03 mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 4h 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8.5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96uu (0.100g, 9.35%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.20-8.15 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 3.6Hz, 1H), 7.67-7.60 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.72-6.67 (t, J= 8.4Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
중간체 96vv의 합성.
Figure pct00972
화합물 1.2의 합성. 1. (4.0g, 22.72mmol, 1eq) 및 1.1 (3.0g, 27.26mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (120mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (6.2g, 45.44mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.864g, 4.54mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.799g, 9.08mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 1.2. (3.2g, 48.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 292.16 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (3.2g, 10.99mmol, 1.0eq)의 메탄올 (60ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (1.5g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.3. (2.0g, 62.07%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 294.18 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.0g, 6.82mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.3g, 13.64mmol, 2.eq) 및 아세트산 무수물 (3.4g, 34.1mmol, 5.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.4. (1.7g, 수율: 74.35%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 336.19 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.5g, 4.47mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에, N-요오도-석신이미드 (1.2g, 5.36mmol, 1.2.eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.5. (0.810g, 수율: 48.97%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 370.15 [M+H]+
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.810g, 2.19mmol, 1eq)의 디옥산 (12mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (6mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.6. (0.726g, 98.42%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 307.07 [M+HCl]+
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.726g, 2.37mmol, 1.0eq)의 메탄올 (20mL) 중 용액에, 포름알데히드 (0.142g, 4.74mmol, 2.0eq) 및 포름산 (2ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 정제하여 1.7. (0.510g, 수율: 75.80%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 284.11 [M+H]+
중간체 96vv의 합성. 1.7 (0.510g, 1.79mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (0.494g, 3.58mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 96vv. (0.260g, 수율: 59.85%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 242.10 [M+H]+
중간체 96ww의 합성.
Figure pct00973
화합물 1.1의 합성. 1 (10.0g, 80.64 mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 교반된 용액에 디-3급-부틸 카보네이트 (1.595g, 11.56mmol, 1.2eq)를 실온에서 N2하에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 14h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 1% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (12.0g, 66.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 225.44 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (10.0g, 44.64 mmol, 1.0eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (200mL) 중 교반된 용액에 3급-부틸 리튬 (105mL, 1.7 M 펜탄 중, 178.57 mmol, 4.0eq)을 -70℃에서 아르곤하에 20 min 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 40 min 동안 -25℃까지 가온되게 하고, 10min 동안 교반하고, -70℃까지 재냉각시켰다. N-플루오로벤젠설폰아미드 (15.0g, 47.61 mmol, 1.06eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (50mL) 중 용액을 5 min 동안 적가하고, 혼합물을 40 min 동안 -20℃까지 가온되게 하였다. 반응물을 냉수를 서서히 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 4% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (5.2g, 48.06%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 243.425 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (5.0g, 20.66 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (50mL) 중 교반된 용액에 트리메틸 실릴 요오다이드 (4.6g, 22.72 mmol, 1.1eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 약간의 나트륨 티오설페이트의 습윤 결정을 첨가하였다. 혼합물을 갈색이 사라질 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체 잔사를 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 세척하고, 잘 건조시켜 1.3 (1.0g, 34.42%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H).
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.600g, 4.68 mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (12mL) 중 탈기된 용액에 1.4 (0.680g, 5.63 mmol, 1.2eq), 칼륨 카보네이트 (1.6g, 11.72 mmol, 2.5eq), 제1구리 요오다이드 (0.178g, 0.94 mmol, 0.2eq) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민(0.163g, 1.84 mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 14h 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.0% 메탄올에서 용리하여 순수한 1.5. (0.250g, 31.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 169.14 [M+H]+.
중간체 96ww의 합성. 1.5 (0.250g, 1.49 mmol, 1.0eq) 및 목탄상 팔라듐 (0.150g, C 상 5%)의 메탄올 (5mL) 중 혼합물을 수소하에 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 순수한 96ww. (0.220g, 86.91%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 171.14 [M+H]+.
중간체 96xx의 합성.
Figure pct00974
화합물 1.2의 합성. 1. (10g, 55.24mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (25mL) 중 용액에 마그네슘 분말 (8.48g, 353.53mmol, 6.4eq) 및 요오딘 (촉매적)을 첨가하였다. 1.1 (44.2g, 236.42mmol, 4.28eq)을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 40-50℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 정제하여 1.2 (2.5g, 수율: 44.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 103.07 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.5g, 24.50mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (50mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (2.94g, 73.5mmol, 3.0eq), 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.12g, 26.95mmol, 1.1eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 1.3. (1.0g, 수율: 16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 257.08 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.3 (1g, 3.90mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (10mL) 중 용액에, 1.4 (0.546g, 3.90mmol, 1.0eq) 및 세슘 카보네이트 (1.26g, 3.90mmol, 1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.5. (0.7g, 80.02%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 199.18 [M+H]+.
중간체 96xx의 합성. 1.5 (0.700g, 3.12mmol, 1.0eq)의 용액에 목탄상 팔라듐 (0.10g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 96xx. (0.5g, 82.45%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 195.1 [M+H]+.
중간체 96yy의 합성.
Figure pct00975
중간체 96yy의 합성. 1 (1g, 6.92mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에, 1.1. (1.3g, 7.61mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.9g, 13.84mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.24g, 2.76mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.26g, 1.38mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96yy (0.61g, 수율: 36.48%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 242.69 [M+H]+.
중간체 96zz의 합성.
Figure pct00976
화합물 1.2의 합성. 1. (0.300g, 1.85mmol, 1eq) 및 1.1 (0.244g, 2.22mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.510g, 3.77mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.703g, 3.77mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.065g, 0.74mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 1.2 (0.090g, 25.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 192.19 [M+H]+.
중간체 96aaa의 합성.
Figure pct00977
화합물 1의 합성. 화합물을 I-89에 따라 합성하여 1을 수득하였다.
화합물 36aaa의 합성. 1 (0.600g, 3.21mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.417g, 2.89mmol, 0.9eq)의 1,4-디옥산 (6mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.886g, 6.42mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.091g, 0.481mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.084g, 0.962mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.0% 메탄올로 용리하여 순수한 36aaa (0.200g, 24.87%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 251.69 [M+H]+.
중간체 96bbb의 합성.
Figure pct00978
화합물 1.1.의 합성. 화합물 1 (1.0g, 6.80mmol, 1.0eq)의 N,N 디메틸포름아미드 (10mL) 중, 0℃에서 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.323g, 8.092mmol, 1.19eq)를 분획으로 첨가하고, 0℃에서 60min 동안 교반되게 하고, 이어서, 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란 (1.32g, 7.41mmol, 1.09eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 헥산 중에 용리하여 순수한 1.1 (0.630g, 37.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 246.12.[M+H]+.
중간체 96bbb의 합성. 1.1 (0.630g, 2.57mmol, 1.0eq) 및 1.2 (0.367g, 3.34mmol, 1.3eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.710g ,5.14mmol ,2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.097g, 0.514mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.090g, 1.02mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 36h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 4.0% 메탄올로 용리하여 순수한 96bbb (0.260g, 36.88.00%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 275.32 [M+H]+.
중간체 96ccc의 합성.
Figure pct00979
화합물 1.2의 합성. 1 (0.7g, 4.54mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.625g, 4.54mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.131g, 5.90mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.139g, 1.135mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.450g, 41.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 238.26 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.45g, 1.90mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.362g, 15.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.36g, 85.03%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 224.23 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.36g, 1.61mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.277g, 2.74mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.576g, 2.093mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.320g, 67.41%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 295.35 [M+H]+.
중간체 96ccc의 합성. 1.4 (0.320g, 1.09mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96ccc. (0.24g, 95.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 231.69 [M+HCl]+.
중간체 96ddd의 합성.
Figure pct00980
화합물 1.2의 합성. 1 (0.7g, 4.54mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.625g, 4.54mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.131g, 5.90mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.139g, 1.135mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.450g, 41.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 238.26 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.45g, 1.90mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.362g, 15.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.36g, 85.03%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 224.23 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.36g, 1.61mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.277g, 2.74mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.576g, 2.093mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.320g, 67.41%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 295.35 [M+H]+.
중간체 96ddd의 합성. 1.4 (0.320g, 1.09mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96ddd. (0.24g, 95.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 231.69 [M+HCl]+.
중간체 96eee의 합성.
Figure pct00981
화합물 1.2의 합성. 1. (2.0g, 11.35mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에, 1.1. (1.74g, 13.62mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (7.83g, 56.75mmol, 5.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.249g, 2.83mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.323g, 1.70mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.2. (1.5g, 수율: 59.15%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 224.12 [M+H]+.
중간체 96eee의 합성. 1.2. (1.5g, 6.71mmol, 1.0eq)의 메탄올 (30ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.6g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96eee. (1.2g, 79.28%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 226.12 [M+H]+
중간체 96fff의 합성.
Figure pct00982
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 4.48mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (6.3mL) 및 에탄올 (1.3mL) 중 용액에, 1.1 (0.63g, 4.48mmol, 1.0eq), 구리 아세테이트 (0.81g, 4.48mmol, 1.0eq), 분자체 (0.20g) 및 트리에틸아민 (0.90g, 8.96mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 산소하에 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 5% 에틸 메탄올 디클로로메탄을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.46g, 43.63%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 236.24 [M+H]+.
중간체 96fff의 합성. 1.2 (0.46g, 1.96mmol, 1.0eq)의 용액에 목탄상 팔라듐 (0.10g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 96fff (0.17g, 41.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 208.28 [M+H]+.
중간체 96ggg의 합성.
Figure pct00983
화합물 1.1의 합성. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (21mL, 1M THF 중) (2.5g, 21mmol, 1.3eq)에 테트라하이드로푸란 (18mL) 중 1 (2.5g, 26.21mmol, 1.0eq)을 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 15min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (60mL) 중 N,N-페닐비스트리플루오로메탄 설폰아미드 (5.79g, 16.21mmol, 1.0eq)를 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 -50℃에서 및 1h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1.1 (1.3g, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHZ): 5.71-5.00 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.63-2.58 (t, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.28-1.90 (m, 3H), 1.85-1.74 (m, 1-3H), 0.92 (s, 1H).
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1.3g, 0.453mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보란 (1.17g, 0.462mmol, 1.02eq), 칼륨 아세테이트 (1.25g, 1.27mmol, 2.8eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합물 (0.231g, 0.028mmol, 0.05eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 아세토니트릴에 용해시키고, 생성물을 헵탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압하에 농축하여 1.2. (1.1g, 91.69%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHZ): 6.51 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 3H), 2.44-2.43 (d, J=4Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 3H), 2.19-2.18 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 12H).
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.600gm, 0.42mmol, 1.0eq) 및 1.2 (1.1g, 0.42mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (9mL) 및 에탄올 (1mL) (9:1) 중 용액에 트리에틸 아민 (1.8mL, 1.28mmol, 3.0eq) 및 구리 아세테이트 (0.777g, 0.42mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12h 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1.4. (0.300g, 47.87%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 278.5 [M+H]+.
화합물 1.4b의 합성. 1.4의 이성체 (0.300g)를 컬럼 (CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% 디에틸 아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 및 분획-2를 수득하였다. 분획-2를 감압하에 30℃에서 농축하여 0.120g을 수득하였다. MS (ES): m/z 277.5 [M+H]+
중간체 96ggg의 합성. 1.4b (0.120g, 0.043mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.120g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력하에 12h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96ggg (0.035g, 52.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 249.5 [M+H]+.
중간체 96hhh의 합성.
Figure pct00984
화합물 1.1.의 합성. 1 (4g, 12.94mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (40mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.04g, 25.88mmol, 2.0eq), 이어서, 메틸 요오다이드 (2.39g, 16.82mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 3-4% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (2.7g, 64.57%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 324.22 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1.7g, 2.32mmol, 1.0eq)의 에탄올 (20mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.8g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 1.2 (0.6g, 78.78%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 144.23 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.2 (0.600g, 4.19mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 중 냉각된 용액에 1.3 (0.645g, 4.19mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.838g, 5.40mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.286g, 1.04mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.4 (0.156g, 13.33%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 280.34 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.156g, 0.55mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.128g, 5.58 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5 (0.138g, 92.44%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 268.33 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.136g, 0.51mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.885g, 0.87mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.184g, 0.67mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 75℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.6 (0.130g, 74.45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 337.43 [M+H]+.
중간체 96hhh의 합성. 1.6 (0.130g, 0.102mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96hhh (0.100g, 41.31%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 237.32 [M+H]+.
중간체 96iii의 합성.
Figure pct00985
화합물 1.2의 합성. 1 (0.900g, 6.97mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (8mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.07g, 6.97mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.140g, 9.06mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.479g, 1.74mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.172g, 9.31%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.172g, 0.648mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.272g, 6.48mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.150g, 92.08%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.150g, 0.596mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.102g, 1.01mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.212g, 0.778mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.100g, 51.96%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.41 [M+H]+.
화합물 96iii의 합성. 1.4 (0.100g, 0.310mmol, 1eq)의 디옥산 (5mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (4mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96iii (0.070g, 87.22%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.41 [M-HCl]+.
중간체 96jjj의 합성.
Figure pct00986
화합물 1.2의 합성. 1 (0.900g, 6.97mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (8mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.07g, 6.97mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.140g, 9.06mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.479g, 1.74mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.172g, 9.31%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.172g, 0.648mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.272g, 6.48mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.150g, 92.08%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.150g, 0.596mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.102g, 1.01mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.212g, 0.778mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.100g, 51.96%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.41 [M+H]+.
화합물 96iii의 합성. 1.4 (0.100g, 0.310mmol, 1eq)의 디옥산 (5mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (4mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96iii (0.070g, 87.22%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.41 [M-HCl]+.
중간체 96jjj의 합성.
Figure pct00987
화합물 1.2의 합성. 1.1 (0.860g, 11.61mmol, 1.1eq)의 테트라하이드로푸란 (15mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.464g, 11.61mmol, 1.1eq), 이어서, 1 (1.5g, 10.56mmol, 1eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (1g, 48.29%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 197.16 [M+H]+.
화합물 96jjj의 합성. 1.2 (1g, 5.10mmol, 1.0eq)의 메탄올 (6ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.200g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 96jjj (0.700g, 82.63%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 167.18 [M+H]+.
중간체 96kkk의 합성.
Figure pct00988
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 5.66mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.163g, 11.32mmol, 2eq), 이어서, 1.1 (0.427g, 7.36mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.720g, 64.14%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 199.15 [M+H]+.
화합물 96kkk의 합성. 1.2 (0.720g, 3.63mmol, 1.0eq)의 메탄올 (8ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.180g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.8% 메탄올로 용리하여 순수한 96kkk (0.580g, 94.92%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 169.17 [M+H]+.
중간체 96lll의 합성.
Figure pct00989
화합물 1의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-190)에 따라 합성하였다.
화합물 96lll의 합성. 1 (0.400g, 0.867mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (8mL) 중 용액에, 헥사부틸디틴 (0.528g, 0.911mmol, 1.05eq), 팔라듐 아세테이트 (0.010g, 0.043mmol, 0.05eq) 및 트리페닐포스핀 (0.002g, 0.0069mmol, 0.008eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 반응물을 60℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조물질 96lll (0.610g)을 수득하였다. MS(ES): m/z 626.23 [M+H]+. [조 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다].
중간체 96mmm의 합성.
Figure pct00990
화합물 96mmm의 합성. 1.0 (0.5g, 4.54mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (40mL) 중 용액에, 1.1 (1.79g, 11.35mmol, 2.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.87g, 13.62mmol, 3.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.160g, 1.81mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.172g, 0.90mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 96mmm (0.180g, 수율: 21.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 188.20 [M+H]+.
중간체 96nnn의 합성.
Figure pct00991
화합물 1.1.의 합성. 1 (4g, 34.73mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (40mL) 중 용액에, 이미다졸 (7g, 104.19mmol, 3.0eq), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (7.8g, 52.09mmol, 1.5eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.1. (5.2g, 65.26%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 230.44 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (5.2g, 22.66mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (50mL) 중 용액에 1.2 (3.4g, 22.66mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드하이드로클로라이드 (6.5g, 33.99mol, 1.5eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.69g, 5.66mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.3 (1.8g, 21.73%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 366.55 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3. (1.8g, 4.92mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 염산 (10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하여 순수한 1.4 (1.2g, 96.98%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 252.28 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4. (1.2g, 4.78mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 용액에, 나트륨 하이드라이드 (0.10g, 7.17mmol, 1.5eq)를, 0℃에서 첨가하고, 이어서, 메틸 요오다이드 (0.67g, 4.78mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 1.4% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.5. (0.78g, 61.56%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.78g, 2.94mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.2g, 29.4mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.6 (0.65g, 87.99%)을 수득하였다. MS(ES): m/z : 252.28 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.65g, 2.59mmol, 1.0eq)의 3급- 부탄올 (6mL) 중 용액에 디페닐포스포릴아지드 (1.1g, 4.14mmol, 1.6eq), 트리메틸아민 (10mL, 7.7mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.7 (0.38g, 45.56%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 323.41 [M+H]+.
화합물 96nnn의 합성. 1.7 (0.38g, 1.18mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 염산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하여 순수한 96nnn (0.20g, 76.34%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 223.29 [M+H]+.
중간체 96ooo의 합성.
Figure pct00992
화합물 1.1.의 합성. 1 (1g, 6.32mmol, 1eq)의 헥산 (10mL) 중 냉각된 용액에 은 카보네이트 (3.50g, 12.65mmol, 2eq), 이어서, 요오도메탄-d3 (1.10g, 7.59mmol, 1.1eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (0.470g, 42.33%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 176.13 [M+H]+.
화합물 96ooo의 합성. 1.1 (0.470g, 2.68mmol, 1.0eq)의 메탄올 (7ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.230g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 1h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 96ooo (0.280g, 71.88%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 146.15 [M+H]+.
중간체 96ppp의 합성.
Figure pct00993
화합물 96ppp의 합성. 1. (0.40g, 2.94mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (4mL) 중 용액에, 메틸 마그네슘 클로라이드 (0.43g, 5.88mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸아세테이트로 정제하여 96ppp. (0.12g, 수율: 26.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 153.20 [M+H]+.
중간체 96qqq의 합성.
Figure pct00994
화합물 1.1의 합성. 1 (2.0g, 17.54mmol, 1.0eq)에 황산 (10mL) 및 질산 (1.35ml, 21.04mmol, 1.2eq)의 의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음으로 옮겼다. 침전된 화합물을 여과하고, 잘 건조시켜 1.1. (1.2g, 43.45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 164.04 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1.2g, 7.35mmol, 1.0eq)의 메탄올 (45ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.6g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.2. (0.750g, 76.57%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 134.07 [M+H]+.
화합물 96qqq의 합성. 1.2 (0.750gm, 5.63mmol, 1.0eq) 및 1.3 (1.09g, 5.06mmol, 0.9eq)의 이소프로필 알콜 (30mL) 중 용액에 나트륨 카보네이트 (1.8g, 16.89mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 18h 동안 환류까지 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 96qqq. (0.100g, 11.38%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 188.1 [M+H]+.
중간체 96rrr의 합성.
Figure pct00995
화합물 1.1.의 합성. 1.0 (5.0g, 32.01mmol, 1.0eq)의 메탄올성 암모니아 (65mL) 중 용액에 목탄상 팔라듐 (2.3g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.1 (2.5g, 49.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 158.21 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1.2g, 7.63mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 용액에 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카복실레이트 (1.17g, 7.63mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.90g, 9.91mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.233g, 1.90mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.2 (0.630g, 수율: 28.14%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 294.32 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.630g, 2.15mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.451g, 10.75mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.3 (0.500g, 수율: 83.35%)을 수득하였다. MS(ES): m/z : 280.29 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.500g, 1.79mmol, 1.0eq)의 3급-부틸 알콜 중 용액에 디페닐포스포릴아지드 (0.640g, 2.32mmol, 1.3eq), 트리에틸아민 (0.307g, 2.148mmol, 1.7eq)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 1.0% MeOH를 용리제로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.4 (0.330g, 수율: 52.60%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 351.42 [M+H]+.
화합물 96rrr의 합성. 1.4 (0.330g, 0.941mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (7mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 96rrr (0.038g, 19.56%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 207.25 [M+H]+.
중간체 96sss의 합성.
Figure pct00996
화합물 1.2의 합성. 1 (0.750g, 5.24mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.807g, 5.24mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.105g, 6.81mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.159g, 1.31mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.267g, 18.25%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 280.34 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.267g, 0.95mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.396g, 9.58 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.237g, 93.47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.232g, 0.87mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.150g, 1.48mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.320g, 1.13mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.180g, 61.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 337.43 [M+H]+.
화합물 96sss의 합성. 1.4 (0.180g, 0.535mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96sss (0.140g, 95.93%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 273.77 [M+H]+.
중간체 96ttt의 합성.
Figure pct00997
화합물 1의 합성. 화합물을 I-552에 따라 합성하여 1. (수율: 76.57%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 134.07 [M+H]+
화합물 96ttt의 합성. 1 (0.250gm, 1.87mmol, 1.0eq) 및 1.1. (0.389g, 1.68mmol, 0.9eq)의 이소프로필 알콜 (10mL) 중 용액에 나트륨 카보네이트 (0.594g, 5.61mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 18h 동안 환류까지 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 96ttt. (0.120g, 31.45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 204.1 [M+H]+.
중간체 96uuu의 합성.
Figure pct00998
화합물 96uuu의 합성. 1 (0.2g, 1.156mmol, 1.0 eq)의, 디메틸 설폭사이드 (1.6mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.638g, 4.624mmol, 4eq) 및 (s)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.316g, 2.31mmol, 2.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 10h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 96uuu (0.12g, 5.72.40%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 194.35 [M+H]+
중간체 96vvv의 합성.
Figure pct00999
화합물 96vvv의 합성. 화합물을 96uuu의 실험에 따라 합성하여 96vvv (0.12g, 53.72.%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 194.35 [M+H]+
중간체 96www의 합성.
Figure pct01000
화합물 1.2의 합성. 1 (2.5g, 16.89mmol, 1.0eq)의 N-메틸-2-피롤리돈 (30mL) 중 용액에 1.1 (1.8g, 25.33mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하여 순수한 1.2. (0.7g, 22.44%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 185.04 [M+H]+.
화합물 96www의 합성. 1.2 (0.7g, 3.80mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (7mL) 중 용액에 (2-비페닐)디사이클로헥실포스핀, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 (0.133g, 0.38mmol, 0.1eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.173g, 0.19mmol, 0.05eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (11.4ml, 11.4mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 70℃에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 96www. (0.310g, 49.49%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 166.09 [M+H]+.
중간체 96xxx의 합성.
Figure pct01001
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 43.41mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (75mL) 중 용액에 이미다졸 (14.76g, 217.05mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 30 min 동안 교반하고, 이어서, 3급-부틸(클로로)디메틸실릴 클로라이드 (9.76g, 65.11mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.1 (5g, 50.20%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 230.44 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (5g, 21.79mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 1.2 (3.36g, 21.79mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (5.44g, 28.32mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.655g, 5.44mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.3 (3.0g, 37.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 366.55 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (3.0g, 8.21mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 냉각된 용액에 1N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.4 (1.90g, 92.13%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 178.16 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.90g, 7.56mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (38ml) 중 용액에, 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (3.33g, 22.68mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 수소 가스를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 1.5 (1.0g, 49.85%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (1.0g, 3.77mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.58g, 37.7 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6 (0.650g, 68.63%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.32 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.650g, 2.59mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (8mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.444g, 4.40mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.925g, 3.36mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 75℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7 (0.410g, 49.16%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 323.41 [M+H]+.
화합물 96xxx의 합성. 1.7 (0.410g, 8.21mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96xxx (0.270g, 95.51%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.29 [M+H]+.
중간체 96yyy의 합성.
Figure pct01002
화합물 96yyy의 합성. 1 (1g, 6.92mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (1.3g, 10.38mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.9g, 13.84mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.24g, 2.76mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.26g, 1.38mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96yyy (0.16g, 수율: 10.08%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 237.66 [M+H]+.
중간체 96zzz의 합성
Figure pct01003
화합물 96zzz의 합성. 1. (1g, 9.08mmol, 1eq) 및 1.1 (2.05g, 10.90mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.50g, 18.16mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.345g, 1.81mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.320g, 3.63mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 96zzz (0.500g, 25.35%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 218.23 [M+H]+.
중간체 96aaaa의 합성.
Figure pct01004
화합물 96aaaa의 합성. 1. (0.160g, 0.893mmol, 1.1eq) 및 1.1 (0.09g, 0.812mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (6mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.220g, 1.62mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.023g, 0.121mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.015g, 0.162mmol, 0.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 96aaaa (0.026g, 15.30%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 209.19 [M+H]+.
중간체 96bbbb의 합성.
Figure pct01005
화합물 1.1.의 합성: 1 (1g, 1.33mmol, 1.0eq)의 트리메틸 오르토포르메이트 (3.6mL) 중 용액에 p-톨루엔 설폰산 (0.06g)을 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 마이크로파에서 15min 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (0.5g, 46.95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 165.12 [M+H]+.
화합물 96bbbb의 합성. 1.1 (0.5g, 3.05mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.05g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 96bbbb (0.3g, 73.41.00%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 135.14 [M+H]+.
중간체 96cccc의 합성
Figure pct01006
화합물 1.1.의 합성. 1. (10g, 42.21mmol, 1.0eq)의 1.4-디옥산:물 (9:1, 100mL) 중 용액에, 트리메틸 보락신(1.8g, 14.35mmol, 0.34eq), 세슘 카보네이트(13.7g, 42.21mmol, 1.0eq) 및 테트라키스 (4.8g, 4.22mmol,0.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸아세테이트로 정제하여 1.1. (2.6g, 수율: 35.80%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 173.03 [M+H]+.
화합물 96cccc의 합성. 1.1 (2g, 14.53mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에, 1.2 (1.2g, 11.62mmol, 0.8eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (4.0g, 29.06mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (5.1g, 58.12mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.55g, 2.90mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96cccc (1g, 수율: 34.19%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 202.23 [M+H]+.
중간체 96dddd의 합성.
Figure pct01007
화합물 1.2의 합성. 1. (1.0g, 6.48mmol, 1.0 eq), N,N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.726g, 6.48mmol, 1.0eq)을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.3g, 8.42mmol, 1.3eq), 4-디메틸아미노피리딘 (0.157g, 1.29mmol, 0.2eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.584g, 4.53mmol, 0.7eq)을, 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.8g, 49.67%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 249.06 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.8g, 3.22mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.772g, 32.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.6g, 79.49%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 235.05 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.6g, 2.56mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (10mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.439g, 4.35mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.913g, 3.32mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.430g, 54.97%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 306.12 [M+H]+.
화합물 96dddd의 합성. 1.4 (0.430g, 1.40mmol, 1eq)의 디옥산 (6mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96dddd. (0.3g, 96.89%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 206.07 [M+HCl]+.
중간체 96eeee의 합성.
Figure pct01008
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 27.32mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (100mL) 중 냉각된 용액에 3M 메틸 마그네슘 요오다이드 (18mL, 54.64mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (2.5g, 45.74%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 201.04[M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (2.5g, 12.50mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (25mL) 중 냉각된 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (16.5mL, 125mmol, 10eq)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 72h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (2.5g, 45.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 201.04[M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4 (0.410g, 45.83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 249.28 [M+H]+.
화합물 96eee의 합성. 1.4 (0.410g, 1.65mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.140g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96eeee (0.170g, 65.09%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 159.15 [M+H]+.
중간체 96ffff의 합성.
Figure pct01009
화합물 1.1의 합성. 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0eq)의 디메틸 포름아미드 (30mL) 중 교반된 용액에 N-브로모석신이미드 (4.7g, 26.47 mmol, 1.05eq)를 10℃에서 N2하에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 잘 건조시켜 1.1 (3.23g, 66.00%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (3.0g, 15.15 mmol, 1.0eq), 1.2 (3.1g, 30.30mmol, 2.0eq) 및 트리페닐 포스핀 (7.9g, 30.30mmol, 2.0eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (75mL) 중 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (6.1g, 30.30mmol, 2.0eq)를 0℃에서 Ar하에 20min 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔사를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 24% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (3.0g, 70.25%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 283.21 [M+H]+.
화합물 96ffff의 합성. 1.3 (1.0g, 3.54 mmol, 1.0eq) 및 헥사메틸 디틴 (4.6g, 14.18 mmol, 4.0eq)의 톨루엔 (60mL) 중 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.410 g, 0.35 mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2h 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 중 6.0% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 96ffff (0.840g, 64.61%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 368.25 [M+H]+.
중간체 96gggg의 합성.
Figure pct01010
화합물 1.2의 합성. 1. (3g, 17.24mmol, 1.0eq)의 N-메틸-2-피롤리돈 (60mL) 중 용액에, 1.1 (2.4g, 21.55mmol, 1.25eq) 및 세슘 카보네이트 (1.6g, 51.72mmol, 3.0eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 40% 에틸아세테이트로 정제하여 1.2. (0.71g, 수율: 15.30%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 270.07 [M+H]+.
화합물 96gggg의 합성. 1.2. (0.70g, 2.60mmol, 1.0eq)의 에탄올 (9mL) 중 용액에, 구리 분말 (0.01g, 0.31mmol, 0.12eq), L-아스코르브산 (0.09g, 0.52mmol, 0.2eq) 및 나트륨 아지드 (0.33g, 5.2mmol, 2.0eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 70% 에틸아세테이트로 정제하여 96ggg (0.23g, 수율: 43.09%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 207.19 [M+H]+.
중간체 96hhhh의 합성.
Figure pct01011
화합물 1.1의 합성. 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0eq)의 디메틸 포름아미드 (30mL) 중 교반된 용액에 N-브로모 석신이미드 (4.7g, 26.47 mmol, 1.05eq)를 10℃에서 N2하에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 잘 건조시켜 1.1 (3.23g, 66.00%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]+.
화합물 1.2의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.796g, 19.89 mmol, 1.3eq, 60% 분산액)의 N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 교반된 현탁액에 1.1 (3.0g, 15.30 mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (15 mL) 중 용액을 0℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 20 min 동안 동일한 조건하에 교반하고, 이소프로필 요오다이드 (3.1g, 18.36 mmol, 1.2eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (5mL) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1.2 (2.46g, 67.5%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 240.41 [M+H]+.
화합물 96hhhh의 합성. 1.2 (0.200g, 0.83 mmol, 1.0eq) 및 헥사메틸 디틴 (1.05g, 3.33 mmol, 4.0 eq)의 톨루엔 (10mL) 중 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.097g, 0.08 mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1h 동안 N2하에 가열하였다. RM을 실온으로 냉각시키고, 헥산 중 5.0% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 96hhhh (0.260g, 99.05%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 325.44 [M+H]+.
중간체 96iiii의 합성.
Figure pct01012
화합물 96iiii의 합성. 1. (0.5g, 2.80mmol, 1eq) 및 1.1 (0.54g, 3.36mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (15mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.772g, 5.6mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.106g, 0.56mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.098g, 1.12mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 96iiii. (0.3g, 41.39%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 259.08 [M+H]+.
중간체 96jjjj의 합성.
Figure pct01013
화합물 1.2의 합성. 1 (10g, 67.11mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (100ml) 중 용액에, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (7.17g, 80.53mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.2. (14g, 수율: 87.64%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 239.1 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1 (14g, 58.73mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (140mL) 중 용액에, 카보닐디이미다졸 (14.28g, 88.09mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.3. (11.2g, 수율: 86.54%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 221.1 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (11.2g, 50.83mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (110mL) 중 용액에 트리플산 (56ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 다음 단계에 사용하였다. 반응 혼합물 중에 테트라하이드로푸란 (100ml) 중 디-3급-부틸 디카보네이트 (16.62g, 76.24mmol, 1.5eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.23g, 10.16mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 추가로 정제하여 1.4. (4.6g, 39.29%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 231.1 [M+H]+
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.4g, 6.07mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (14mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 1.5. (0.860g, 84.89%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 167.04 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.5 (0.860g, 5.15mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 1.6. (0.793g, 5.15mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.27g, 6.69mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.156g, 1.28mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.7. (0.650g, 47.30%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 267.08 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 1.7 (0.650g, 2.44mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6.5mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.0g, 24.4 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.8. (0.532g, 86.40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 253.06 [M+H]+.
화합물 1.9의 합성. 1.8 (0.532g, 2.10mmol, 1.0eq)의 3급-부탄올 (10mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.360g, 3.57mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.751g, 2.73mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.9. (0.355g, 52.05%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 324.1 [M+H]+.
화합물 96jjjj의 합성. 1.9 (0.355g, 1.09mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (4mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 96jjjj. (0.205g, 83.64%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 224.08 [M+H]+.
중간체 96kkkk의 합성.
Figure pct01014
화합물 1.1.의 합성. 1.0 (0.250g, 1.62mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 용액에 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 하이드로클로라이드 (0.218g, 1.62mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.402g, 2.10mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.049g, 0.405mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.1 (0.180g, 수율: 47.17%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 236.24 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (0.180g, 0.765mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.160g, 3.82mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.2 (0.140g, 수율: 82.71%)를 수득하였다. MS(ES): m/z : 222.07 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.140g, 0.632mmol, 1.0eq)의 3급-부틸 알콜 중 용액에 디페닐포스포릴아지드 (0.226g, 0.821mmol, 1.3eq), 트리에틸아민 (0.108g, 1.074mmol, 1.7eq)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 1.0% MeOH를 용리제로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.3 (0.150g, 수율: 81.08%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 293.34 [M+H]+.
화합물 96kkkk의 합성. 1.3 (0.150g, 0.513mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (7mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 96kkkk (0.090g, 76.70%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 229.68 [M+H]+
중간체 96llll의 합성.
Figure pct01015
화합물 96llll의 합성. 1 (0.5g, 3.90mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.58g, 4.68mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.34g, 9.75mmol, 2.5eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10min 동안 탈기하였다. 여기에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.14g, 1.56mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 이어서, 구리(I) 요오다이드 (015g, 0.79mmol, 0.2 q)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 36 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 수개의 배치를 합하고, 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 96llll (0.3g, 4.76%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 203.09 [M+H]+.
중간체 96mmmm의 합성.
Figure pct01016
화합물 1.2의 합성. 1 (3g, 19.4mmol, 1eq)의 헥산 (30mL) 중 용액에 1.1 (3.89mL, 38.96mmol, 2eq), 이어서, 은 카보네이트 (6.40g, 23.3mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (1.5g, 39.28%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 197.21 [M+H]+.
화합물 96mmmm의 합성. 1.2 (1.5g, 7.65mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (30mL, 4:1) 및 아세트산 (4.41mL, 76.5mmol, 10eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 30min 동안 가열하고, 이어서, 철 분말 (3.38g, 60.48mmol, 8eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 16% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96mmmm (1 g, 78.69%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 167.22 [M+H]+.
중간체 96nnnn의 합성.
Figure pct01017
화합물 1.2의 합성. 1 (3g, 18.98mmol, 1eq)의 헥산 (50mL) 중 용액에 1.1 (3.79mL, 37.97mmol, 2eq), 이어서, 은 카보네이트 (6.28g, 22.27mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (2.2g, 48.29%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 197.16 [M+H]+.
화합물 96nnnn의 합성. 1.2 (2.2g, 10.99mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (44mL, 4:1), 아세트산 (6.34mL, 109.9mmol, 10eq) 및 철 분말 (4.92g, 87.92mmol, 8eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96nnnn (1.3 g, 68.47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 173.61 [M+H]+.
중간체 96oooo의 합성.
Figure pct01018
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 5.79mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.166g, 11.58mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.437g, 7.53mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.750g, 66.65%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 195.19 [M+H]+.
화합물 96oooo의 합성. 1.2 (0.750g, 3.86mmol, 1.0eq)의 아세트산 (11ml) 중 용액에, 철 분말 (1.08g, 19.3mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 96oooo (0.600g, 94.61%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 165.21 [M+H]+.
중간체 96pppp의 합성.
Figure pct01019
화합물 1.2의 합성. 1 (0.500g, 3.84mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (6mL) 중 냉각된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (9.6mL, 9.6mmol, 2.5eq), 이어서, 1.1 (0.546g, 3.84mmol, 1.0eq)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (0.370g, 38.19%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 253.27 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.370g, 1.47mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 16h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (0.370g, 92.02%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 223.29 [M+H]+.
중간체 96qqqq의 합성.
Figure pct01020
화합물 1.2의 합성. 1 (2g, 17.24mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 냉각된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (12.5mL, 12.58mmol, 0.73eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (2.4g, 17.24mmol, 1eq)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 26% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.740g, 18.04%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 239.24 [M+H]+.
화합물 96qqqq의 합성. 1.2 (0.740g, 3.11mmol, 1.0eq)의 메탄올 (8ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.200g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 96qqqq (0.490g, 75.75%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 209.26 [M+H]+.
중간체 96rrrr의 합성.
Figure pct01021
화합물 1.2의 합성. 1 (0.500g, 3.52mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (6mL) 중 냉각된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (7mL, 7.04mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.458g, 4.57mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.200g, 25.57%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.24 [M+H]+.
화합물 96rrrr의 합성. 1.2 (0.200g, 0.899mmol, 1.0eq)의 메탄올 (3ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.050g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.9% 메탄올로 용리하여 순수한 96rrrr (0.120g, 69.36%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 193.26 [M+H]+.
중간체 96ssss의 합성.
Figure pct01022
화합물 1.1.의 합성. 1 (20g, 238mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (200mL) 중 용액에 디클로로메탄 (100mL) 중 브롬 (12.2mL, 238mmol, 1.0eq)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2h 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 16h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (100mL) 중 트리에틸아민 (66 mL, 476mmol, 2.0eq)을 실온에서 적가하고, 이어서, 5h 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발에 의해 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 진공 증류 (80℃, 0.02mmHg)에 의해 정제하여, 순수한 화합물 1.1 (15g, 38.78%)을 수득하고, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.68 (s, 1H), 4.02-4.00 (t, J=4Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H).
화합물 1.3의 합성. 1.1 (8g, 49.38mmol, 1.0eq) 및 1.2 (6.51g, 59.25mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에 K2CO3 (13.6g, 98.76mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (1.4g, 7.40mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (1.60mL, 14.81mmol, 0.30eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 1.3 (8g, 84.81%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 193.09 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (8g, 20.83mmol, 1.0eq)의 메탄올 (100mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (4g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 16h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.4 (4g, 49.48%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (2g, 10.30 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20 mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 트리에틸아민 (4.33mL, 30.9mmol, 3.0eq) 및 아세트산 무수물 (1.55mL, 16.49mmol, 1.6eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 DCM 중 0-5% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5 (2.3g, 94.54%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 237.12 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (2.3g, 9.70mmol, 1.0eq)의, 디클로로메탄 (20mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 N-클로로석신아미드 (1.95g, 14.55mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 DCM 중 0-5% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6 (0.7g, 26.56%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 271.08 [M+H]+
화합물 96ssss의 합성. 화합물 1.6 (0.7g, 2.59mmol, 1.0eq)의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 K2CO3 (3.57g, 25.92mmol, 10eq.)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 메탄올을 증발시키고, 고체를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 96ssss (0.4g, 67.65%)를 수득하였다. MS(ES): m/z: 229.07 [M+H]+.
중간체 96tttt의 합성.
Figure pct01023
화합물 1.1의 합성: 1 (2.0g, 55.86 mmol, 1.0 eq)의 디클로로메탄 (10mL) 중 용액에 이미다졸 (18g, 277mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 추가 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (12.5g, 83.79mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물 1.1 (1.2g, 19.46%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 188.36 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성: 1.1 (2.0g, 10mmol, 1.0eq)의, 아세토니트릴 (30mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.9g, 21.39mmol, 2eq) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (3.3g, 15mmol, 1.5eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16h 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (1.2g, 41.73%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 270.38 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성: 1.2 (1.2g, 4.45mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 냉각된 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (5.82g, 22.3mmol, 5.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 침전된 고체를 여과하고, 잘 건조시켜 1.3 (0.650g, 156.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 92.62 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 1.3 (0.670g, 4.13mmol, 1.0eq), 및 2-플루오로-3-니트로피리딘 (0.584g, 4.13mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (4.13mL, 2.82mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 1.4 (0.500g, 43.72%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 278.2 [M+H]+.
화합물 96tttt의 합성. 1.4 (0.500g, 1.8mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.2g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96tttt (0.4g, 89.70%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 248.22 [M+H]+.
중간체 96uuuu의 합성.
Figure pct01024
화합물 1.2의 합성. 1 (2g, 14.08mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.12g, 28.16mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (1.61g, 21.11mmol, 1.5eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 11% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (1.7g, 60.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 199.18 [M+H]+.
화합물 96uuuu의 합성. 1.2 (1.7g, 8.58mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.500g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 96uuuu (1.3g, 90.10%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 169.20 [M+H]+.
중간체 96wwww의 합성.
Figure pct01025
화합물 1.1.의 합성. 1 (0.500g, 2.90mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (5mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.084g, 5.80mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 이어서, 테트라듀테로메탄올 (0.114g, 3.19mmol, 1.1eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 13% 에틸 아세테이트에서 용리시켜 순수한 1.1 (0.400g, 80.65%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 171.17 [M+H]+.
화합물 96wwww의 합성. 1.1 (0.400g, 5.73mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 96wwww (0.300g, 90.93%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 142.19 [M+H]+.
중간체 96vvvv의 합성.
Figure pct01026
화합물 96vvvv의 합성. 1. (2g, 12.42mmol, 1eq) 및 1.1 (1.64g, 14.91mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (3.42g, 24.84mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.354g, 1.86mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.328g, 3.72mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 96vvvv (0.145g, 6.14%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 191.21 [M+H]+.
중간체 96xxxx의 합성.
Figure pct01027
화합물 96xxxx의 합성. 1. (1.6g, 9.14mmol, 1.2eq) 및 1.1 (0.838g, 7.62mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (16mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.62g, 19.09mmol, 2.5eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.217g, 1.14mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.200g, 2.28mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 96xxxx (0.200g, 12.86%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205.23 [M+H]+.
중간체 96yyyy의 합성.
Figure pct01028
화합물 96yyyy의 합성. 1. (0.250g, 1.28mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (15mL) 중 용액에, 1.1. (0.169g, 1.53mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (0.441g, 3.2mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.028g, 0.32mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.036g, 0.19mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96yyyy (0.060g, 수율: 26.41%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 178.06 [M+H]+
중간체 96zzzz의 합성
Figure pct01029
화합물 96zzzz의 합성. 1. (2g, 18.16mmol, 1.0eq) 및 1.1 (4.19g, 21.80mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (5.01g, 36.32mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.689g, 3.63mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.639g, 7.26mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.3% 메탄올로 용리하여 순수한 96zzzz (0.700g, 17.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 222.28 [M+H]+.
중간체 96aaaaa의 합성.
Figure pct01030
화합물 96aaaaa의 합성. 1 (1.0g, 6.75mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (50mL) 중 용액에, 1.1 (0.891g, 8.1mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.3g, 16.87mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.148g, 1.68mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.192g, 1.01mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96aaaaa. (0.230g, 수율: 19.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 178.06 [M+H]+
중간체 96bbbbb의 합성.
Figure pct01031
화합물 96bbbbb의 합성. 1 (0.5g, 2.84mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (28mL) 중 용액에, 1.1 (0.381g, 3.40mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (0.979g, 7.1mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.062g, 0.71mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.079g, 0.42mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96bbbbb (0.2g, 수율: 34.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 206.09 [M+H]+
중간체 96ccccc의 합성.
Figure pct01032
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 7.14mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (10mL) 중 용액에, 1.1 (0.98g, 7.14mmol, 1.0eq) 및 세슘 카보네이트 (0.5g, 17.85mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.40g, 28.28%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 199.18 [M+H]+.
화합물 96ccccc의 합성. 1.2 (0.40g, 2.02mmol, 1.0eq)의 용액에 목탄상 팔라듐 (0.10g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 96ccccc (0.25g, 73.64%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 169.20 [M+H]+.
중간체 96eeeee의 합성.
Figure pct01033
화합물 1.1의 합성. 1 (10g, 104.02mmol, 1.0eq)의, 아세토니트릴 (92mL) 중 냉각된 용액에 N-브로모석신이미드 (20.36g, 114.22 mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.1 (3.5g, 19.22%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 173.98 [M+H]+.
화합물 96eeeee의 합성. 1.1 (1g, 5.71mmol, 1.0eq) 및 1.2 (1.25g, 11.42mmol, 2eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.57g, 11.42mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.325g, 1.71mmol, 0.3eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.150g, 1.71mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 120℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 96eeeee (0.120g, 10.28%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205.10 [M+H]+.
중간체 96fffff의 합성.
Figure pct01034
화합물 96fffff의 합성. 1 (0.340g, 2.09mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (20mL), 중 용액에 1.1 (0.275g, 2.50mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (0.720g, 5.22mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.045g, 0.52mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.059g, 0.31mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96fffff (0.092g, 수율: 22.93%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 192.07 [M+H]+
중간체 96ggggg의 합성.
Figure pct01035
화합물 1.2의 합성. 1 (1.0g, 9.00 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.39g, 9.00 mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.23g, 11.7mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.275g, 0.225mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.61g, 27.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 248.25 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.610g, 2.47 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.19g, 4.94 mmol, 2.0eq) 및 메틸 요오다이드 (0.42g, 2.96mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.0% 메탄올로 용리하여 1.3 (0.450g, 69.81%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 262.28 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.45g, 1.72mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.06g, 17.2 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.4 (0.362g, 85.01%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 248.25 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.362g, 1.46mmol, 1.0eq)의 3급 부탄올 (8mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.251g, 2.48mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.521g, 1.9mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.5 (0.17g, 36.47%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 319.38 [M+H]+.
화합물 96ggggg의 합성. 1.5 (0.17g, 0.533mmol, 1eq)의 디옥산 (2mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (1mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96ggggg (0.082g, 70.36%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 219.26 [M+H]+.
96hhhhh의 합성.
Figure pct01036
화합물 96hhhhh의 합성. 1 (1g, 7.77mmol, 1.0eq)의 디메틸 설폭사이드 (10mL) 중 용액에, 1.1 (1.65g, 23.31mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (3.21g, 23.31mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 190℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 96hhhhh (0.400g, 수율: 31.50%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 164.11 [M+H]+
중간체 96iiiii의 합성.
Figure pct01037
화합물 96iiiii의 합성. 1 (1.0g, 5.78mmol, 1.0eq) 및 모르폴린 (1.5g, 17.34mmol, 3.0eq)의 디메틸 설폭사이드 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.595g, 11.56mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 190℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 96iiiii (0.6g, 57.92%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 180.22 [M+H]+.
중간체 96jjjjj의 합성.
Figure pct01038
화합물 96jjjjj의 합성. 1. (1g, 9.08mmol, 1.0eq) 및 1.1 (1.94g, 11.80mmol, 1.3eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (3.75g, 27.24mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.345g, 1.81mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.320g, 3.63mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.6% 메탄올로 용리하여 순수한 96jjjjj (0.820g, 47.47%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 191.21 [M+H]+.
중간체 96kkkkk의 합성.
Figure pct01039
화합물 1.1.의 합성. 1 (1g, 7.14mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (10mL) 중 용액에, 2-프로필 브로마이드 (1.3g, 10.71mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.9g, 21.42mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.1 (0.320g, 수율: 24.61%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 183.07 [M+H]+.
화합물 96kkkkk의 합성. 1.1 (0.32g, 1.75mmol, 1.0eq)의 에탄올 (7ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.16g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 96kkkkk (0.220g, 82.29%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 153.10 [M+H]+.
중간체 96mmmmm의 합성
Figure pct01040
화합물 1.1의 합성. 1 (5.0g, 20.55 mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 교반된 용액에 트리에틸아민 (5.7mL, 41.1mmol, 2.0eq)을 0℃에서 질소하에 적가하고, 이어서, 에틸 클로로포르메이트 (2.56g, 23.63mmol, 1.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, -10℃로 냉각하고, NH4OH (12.33mL, 123.3mmol, 6 eq)를 적가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉수로 옮기고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1.1. (수율: 3.50g, 70.28%)을 수득하였다. MS (ES):m/z 243.3 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3.5g, 14.4 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (25mL) 중 교반된 용액에 트리에틸아민 (4.0mL, 28.8mmol, 2.0eq)을 -10℃에서 질소하에 적가하고, 이어서, 트리플루오로아세트산 무수물 (2.2mL, 15.84mmol, 1.1eq)를 적가하고, 3h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 (2.8g, 86.43%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 225.34 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.8g, 12.48 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (40mL) 중 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (8.0mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.3 (2.50g, 84.15%)을 수득하였다. MS (ES):m/z 126.19 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (2.3g, 14.92mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (65mL) 중 용액에 1.3 (1.85g, 14.92mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.7g, 19.39mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.455g, 3.73mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.5 (수율: 1.8g, 42.63%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 261.29 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (1.8g, 6.91mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (30mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.829g, 34.55mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.6. (수율: 1.1g, 72.67%)을 수득하였다. MS (ES) : m/z 247.29 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (1.1g, 4.47mmol, 1.0eq)의 3급-부틸 알콜 (12ml) 중 용액에 디-페닐포스포릴아지드 (1.59g, 5.81mmol, 1.3eq), 트리에틸아민 (0.766g, 7.59mmol, 1.7eq)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 1.0% MeOH를 용리제로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.7 (수율: 0.7g, 49.38%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 318.39 [M+H]+.
화합물 96mmmmm의 합성. 1.7 (0.7g, 2.20mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (10mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 96mmmmm (수율: 0.39g, 69.69%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 254.73 [M+H]+.
중간체 96nnnnn의 합성.
Figure pct01041
화합물 1.2의 합성. 1. (2.0g, 12.97mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.6g, 12.97mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.6g, 16.86mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.316g, 2.59mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (1.3g, 44.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 224.09 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.3g, 5.82mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (15mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.39g, 58.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (1.1g, 90.29%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 210.07 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (1.1g, 5.25mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (14mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.9g, 8.92mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.87g, 6.82mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (1.1g, 74.63%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 281.15 [M+H]+.
화합물 96nnnnn의 합성. 1.4 (0.300g, 1.07mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (8mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 96nnnnn. (0.220g, 94.88%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 181.09 [M+HCl]+.
실시예 97: 화합물 (여기서, R3은 N-(사이클로부틸)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
N-사이클로부틸-5-((2-(메톡시-d3)-5-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-260)의 합성.
Figure pct01042
화합물 97의 합성. 화합물을 I-122에 따라 합성하여 97. (수율: 60.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 380.85 [M+H]+
화합물 97.1의 합성. 화합물을 I-258에 따라 합성하여 97.1을 수득하였다.
화합물 97.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 97.2 (0.065g, 50.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 485.58 [M+H]+.
화합물 I-260의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-260 (0.030g, 58.17%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 385.53 [M+H]+, LCMS 순도: 98.30%, HPLC 순도: 99.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.91 (t, J=8Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 2.19-2.17 (d, J=8Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.63 (bs, 4H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 31에 나타낸다. 표 31에서의 화합물을 I-260을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 97.1을 표 31에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 31
Figure pct01043
Figure pct01044
Figure pct01045
Figure pct01046
Figure pct01047
Figure pct01048
Figure pct01049
Figure pct01050
Figure pct01051
Figure pct01052
Figure pct01053
Figure pct01054
Figure pct01055
Figure pct01056
Figure pct01057
Figure pct01058
Figure pct01059
Figure pct01060
Figure pct01061
Figure pct01062
Figure pct01063
Figure pct01064
Figure pct01065
5-(5-클로로-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-사이클로부틸-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-273)의 합성.
Figure pct01066
화합물 97.3의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-272)에 따라 합성하여 97.3을 수득하였다.
화합물 97.4의 합성. 화합물을 A의 일반 절차를 사용하여 합성하여 97.4 (0.075g, 67.46%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 529.26 [M+H]+.
화합물 I-273의 합성: 97.4 (0.075g, 0.142mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-273 (0.035g, 56.27%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 438.22 [M+H]+, LCMS 순도: 96.04%, HPLC 순도: 96.36%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.786-8.781 (d, J=2Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4Hz, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60-1.58 (d, J=8Hz, 6H).
N-사이클로부틸-5-((6'-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-130)의 합성.
Figure pct01067
화합물 97.5의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 97.5. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 97.6의 합성. 97.5 (0.30g, 0.84mmol, 1.0eq) 및 97a (0.11g, 0.92mmol, 1.1eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 용액에 칼륨 3급.부톡사이드 (1.7mL, 1.78mmol, 2.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 97.6 (0.31g, 70.56%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 520.56 [M+H]+.
화합물 97.7의 합성. 97.6 (0.31g, 0.59mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.24g, 5.90mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 50℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 97.7 (0.24g, 81.84%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 492.51 [M+H]+.
화합물 97.8의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 97.8 (수율: 30.08%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 545.62 [M+H]+.
화합물 I-130의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-130. (수율: 41.35%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 445.50 [M+H]+, LCMS 순도: 98.78%, HPLC 순도: 98.35%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.01 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.41-7.39 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.54-2.50 (m, 3H), 2.35-2.33 (d, J=8.4Hz, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.77-1.68 (m,1H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 32에 나타낸다. 표 32에서의 화합물을 I-130을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 97a를 표 32에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 32
Figure pct01068
Figure pct01069
Figure pct01070
Figure pct01071
Figure pct01072
97a의 중간체의 합성.
Figure pct01073
화합물 97a의 합성. 1. (2g, 18.16mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에, 1.1 (2.5g, 19.97mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (5.0g, 36.32mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.97g, 5.44mmol, 0.3eq), 및 구리 요오다이드 (0.51g, 2.72mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 97a (수율: 41.04%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 201.23 [M+H]+.
97b의 중간체의 합성.
Figure pct01074
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 7.04mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.570mL, 14.08mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.930g, 10.56mmol, 1.5eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.750g, 50.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 211.19 [M+H]+.
화합물 97b의 합성. 1.2 (0.750g, 3.57mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.250g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 순수한 97b (0.600g, 93.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 181.21 [M+H]+.
중간체 97c의 합성.
Figure pct01075
화합물 1.1.의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-111)에 따라 합성하여 1.1을 수득하였다.
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 7.04mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.563g, 14.08mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.790g, 7.74mmol, 1.1eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 9% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.800g, 50.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 225.22 [M+H]+.
화합물 97c의 합성. 1.2 (0800g, 3.57mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.250g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.9% 메탄올로 용리하여 순수한 97c (0.500g, 72.15%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+.
중간체 97d의 합성.
Figure pct01076
화합물 1.1.의 합성. 화합물을 실시예 103 (I-111)에 따라 합성하여 1.1을 수득하였다.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (0.711g, 6.97mmol, 1.1eq)의 테트라하이드로푸란 (7mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.278g, 6.97mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 이어서, 1 (0.900g, 6.33 mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.800g, 56.33%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 225.22 [M+H]+.
화합물 97d의 합성. 1.2 (0.800g, 3.57mmol, 1.0eq)의 에틸 아세테이트 (6ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 97d (0.500g, 72.15%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+.
중간체 97e의 합성.
Figure pct01077
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 7.04mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.310g, 7.74mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.660g, 9.15mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (0.900g, 65.85%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 195.19 [M+H]+.
화합물 97e의 합성. 1.2 (0.900g, 4.63mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.250g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 97e (0.600g, 78.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 165.21 [M+H]+.
중간체 97f의 합성.
Figure pct01078
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 7.04mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.570mL, 14.08mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.934g, 9.15mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (1g, 63.37%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 224.22 [M+H]+.
화합물 97f의 합성. 1.2 (1g, 4.46mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.250g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 순수한 97f (0.800g, 92.35%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+.
중간체 97g의 합성.
Figure pct01079
화합물 97g의 합성. 1. (0.700 g, 4.53mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.648g, 5.89mmol, 1.3eq)의 1,4-디옥산 (7mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.25g, 9.06mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.172g, 0.906mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.159g, 1.81mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 4.1% 메탄올로 용리하여 순수한 97g (0.140g, 13.55%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 229.26 [M+H]+.
중간체 97h의 합성.
Figure pct01080
화합물 97h의 합성. 1. (1 g, 6.10mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.805g, 7.32mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.68g, 12.20mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.348g, 1.83mmol, 0.3eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.161g, 1.83mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.3% 메탄올로 용리하여 순수한 97h (0.900g, 76.40%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 194.22 [M+H]+.
중간체 97i의 합성.
Figure pct01081
화합물 97i의 합성. 1. (1.5g, 8.57mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에, 1.1 (1.0g, 9.42mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.3g, 17.14mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.45g, 2.57mmol, 0.3eq), 및 구리 요오다이드 (0.24g, 1.28mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.2 (0.90g, 수율: 51.42%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 205.23 [M+H]+.
중간체 97j의 합성.
Figure pct01082
화합물 1.1.의 합성. 1. (2.0g, 11.59mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 냉각된 용액에, 메틸 마그네슘 요오다이드 (2.88g, 17.39mmol, 1.5eq)를 질소하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (1.4g, 69.98%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 173.61 [M+H]+.
화합물 97j의 합성. 1.1 (1.4 g, 8.11mmol, 1.0eq) 및 1.2 (0.803g, 7.30mmol, 0.9eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.24g, 16.22mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.308g, 1.62mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.286g, 3.24mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 19% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 97j (0.600g, 30.04%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 247.27 [M+H]+.
중간체 97k의 합성.
Figure pct01083
화합물 1.1의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.1. (수율: 96.22%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 165.21 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1g, 6.09mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (30mL) 중 용액에, N-브로모석신이미드 (1.3g, 7.30mmol, 1.2eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸아세테이트로 정제하여 1.2. (0.41g, 수율: 27.83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 244.10 [M+H]+.
화합물 97k의 합성. 1.2 (0.41g, 1.69mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에, 1.3 (0.20g, 1.85mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (0.23g, 5.08mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.07g, 0.67mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.06g, 0.33mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 97k (0.15g, 수율: 32.50%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 273.31 [M+H]+.
중간체 97l의 합성.
Figure pct01084
화합물 97l의 합성. 1. (1g, 9.08mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에, 1.1 (1.7g, 9.98mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.5g, 18.16mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.48g, 2.72mmol, 0.3eq), 및 구리 요오다이드 (0.24g, 1.28mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 97l (0.35g, 수율: 19.06%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 203.22 [M+H]+.
중간체 97m의 합성.
Figure pct01085
화합물 97m의 합성. 1. (2g, 12.42mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에, 1.1 (2.5g, 13.66mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (3.4g, 24.84mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.66g, 3.72mmol, 0.3eq), 및 구리 요오다이드 (0.35g, 1.86mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 97m (0.80g, 수율: 33.86%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 191.21 [M+H]+.
중간체 97n의 합성.
Figure pct01086
화합물 1.1.의 합성. 1 (4.0g, 25.47mmol, 1.0eq) 및 모르폴린 (3.32g, 38.21mmol, 1.5eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (40mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (7.32g, 38.21mmol, 1.5eq), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (4.12g, 30.56mmol, 1.2eq), 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (9.87g, 76.41mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (2.5, 46.74%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 211.06 [M+H]+.
화합물 97n의 합성. 1.1 ( 1.0g, 4.76mmol, 1.2 eq) 및 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (0.44g, 3.96mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.36g, 9.9mmol, 2.5 q)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10min 동안 탈기하였다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.14g, 1.58mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 이어서, 구리(I) 요오다이드 (015g, 0.79mmol, 0.2 q)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 4 h 동안 가열하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 97n (0.5g, 36.96%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 285.13 [M+H]+.
중간체 97o의 합성.
Figure pct01087
화합물 1.1.의 합성. 1. (2.0g, 12.65mmol, 1.0eq)의 메탄올 (20ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.400g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.1 (1.32g, 81.45%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 129.11 [M+H]+.
화합물 97o의 합성. 1.1 (0.500 g, 3.90mmol, 1.0eq) 및 1.2 (0.487g, 4.29mmol, 1.1eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.076g, 7.80mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.148g, 0.780mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.137g, 1.56mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 115℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.7% 메탄올로 용리하여 순수한 97o (0.380g, 47.45%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 206.19 [M+H]+.
실시예 98: 화합물 (여기서, R3은 N-(옥세탄-3-일)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
5-((5-클로로-2-사이클로부톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-N-(옥세탄-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-93)의 합성.
Figure pct01088
화합물 98의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 98. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 98.1. 화합물을 중간체 섹션의 중간체 98a에 따라 합성하였다.
화합물 98.2의 합성. 98 (0.300g, 0.847mmol, 1.0eq), 및 98.1 (0.168g, 0.847mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1.7mL, 1.69mmol, 2eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 98.2. (0.260g, 59.48%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 517.98 [M+H]+.
화합물 98.3의 합성. 98.2 (0.260g, 0.502mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.210g, 5.02 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.3% 메탄올로 용리하여 순수한 98.3 (0.180g, 73.20%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 489.93 [M+H]+.
화합물 98.4의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 98.4. (0.090g, 44.94%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 545.01 [M+H]+.
화합물 I-93의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-93 (0.040g, 54.47%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 444.35 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.05%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8Hz, 1H), 7.71-7.70 (d, J=4Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4Hz, 3H), 2.28-2.26 (t, J=8Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.23 (s, 3H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 33에 나타낸다. 표 33에서의 화합물을 I-93을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 98.1을 표 33에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 33
Figure pct01089
Figure pct01090
Figure pct01091
5-((1-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-N-(옥세탄-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-89)의 합성.
Figure pct01092
화합물 98.5의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 98.5 (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 98.6의 합성. 화합물을 중간체 섹션의 중간체 98b에 따라 합성하였다.
화합물 98.7의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 98.7 (0.270g, 59.73%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 535.58 [M+H]+.
화합물 98.8의 합성. 98.7 (0.270g, 0.505mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.212g, 5.05 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃ 온도에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 98.8 (0.200g, 78.18%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 507.52 [M+H]+.
화합물 98.9의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 98.9. (0.100g, 45.10%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 562.60 [M+H]+.
화합물 I-89의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-89 (0.035g, 42.59%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 462.56 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.34%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.27-9.25 (d, J=8Hz 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.61 (d, J=4Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.39-4.37 (d, J=4Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.12 (s, 2H), 1.02 (s, 2H).
중간체 98a의 합성.
Figure pct01093
화합물 1.2의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.250g, 10.36mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 냉각된 현탁액에 1.1 (0.679g, 9.42mmol, 1.0eq)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 화합물 1 (2g, 10.36mmol, 1.1eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.600g, 27.85%), MS(ES): m/z 229.63 [M+H]+.
화합물 98a의 합성. 1.2 (0.600g, 2.64mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (8mL, 2:1) 및 아세트산 (1.58g, 26.4mmol, 10eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이어서, 철 분말 (1.18g, 21.14mmol, 8eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 98a (0.400g, 76.73%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 199.65 [M+H]+.
중간체 98b의 합성.
Figure pct01094
화합물 1.2의 합성. 1 (3g, 20.41mmol, 1eq) 및 1.1 (2.10g, 24.49mmol, 1.2eq)의 1,2-디클로로에탄 (20mL) 중 용액에 나트륨 카보네이트 (2.57g, 24.49mmol, 1.2eq), 구리 아세테이트 (2.58g, 14.28mmol, 0.7eq) 및 2,2-비피리딘 (2.22g, 14.28mmol, 0.7eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소로 탈기하고, 이어서, 70℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (2g, 52.39%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 188.04 [M+H]+.
화합물 98b의 합성. 1.2 (2g, 10.69mmol, 1eq) 및 1.3 (1.06g, 9.62mmol, 0.9eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.95g, 21.38mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.304g, 1.60mmol, 0.15eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.281g, 3.20mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.9% 메탄올로 용리하여 순수한 98b (1g, 43.25%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.24 [M+H]+.
실시예 99: 화합물 (여기서, R3은 N-(((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)카복스아미드이고, R6은 수소이고, R7은 메틸아민이다)의 합성.
5-((1-(2-플루오로사이클로프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1061)의 합성.
Figure pct01095
화합물 99의 합성. 화합물을 I-541에 따라 합성하여 99. (수율: 45.44%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 410.87 [M+H]+
화합물 99.1의 합성. 화합물을 실시예 101 (I-1060)에 따라 합성하여 99.1을 수득하였다. MS(ES): m/z 169.05 [M+H]+.
화합물 99.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 99.2 (0.150g, 75.68%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 541.58 [M+H]+.
화합물 I-1061의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1061 (0.025g, 76.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 442.45 [M+H]+, LCMS 순도: 97.57%, HPLC 순도: 96.05%,키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (t, J=6Hz, 1H), 7.16-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.64-4.61 (t, J=6Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.28 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.22 (bs, 3H), 0.43 (bs, 2H).
5-((1-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1121) 및 5-((1-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1122)의 합성.
Figure pct01096
화합물 99.2a 및 99.2b의 합성. 99.2의 이성체 (0.110g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 HEX_IPA-MEOH (50-50) 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 99.2a. (0.044g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 542.58 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 99.2b. (0.044g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 542.58 [M+H]+.
화합물 I-1121 및 I-1122의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 0.028g을 수득하였다: MS (ES): m/z 442.52 [M+H]+, LCMS 순도: 97.16%, HPLC 순도: 97.14%, 키랄 HPLC: 97.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.34 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.46-5.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.861 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.30-3.29 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 4H) 및 0.029g: MS (ES): m/z 442.52 [M+H]+, LCMS 순도: 97.60%, HPLC 순도: 97.06%, 키랄 HPLC: 98.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.34 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.46-5.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.861 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.30-3.29 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 4H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 34에 나타낸다. 표 34에서의 화합물을 I-1061을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 99.1을 표 34에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 34
Figure pct01097
Figure pct01098
Figure pct01099
Figure pct01100
Figure pct01101
Figure pct01102
Figure pct01103
Figure pct01104
Figure pct01105
Figure pct01106
Figure pct01107
N-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-807)의 합성.
Figure pct01108
화합물 99.3의 합성. 화합물을 I-582에 따라 합성하여 99.3 (수율: 94.47%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 512.44 [M+H]+.
화합물 99.4의 합성. 99.3 (0.100g, 0.1956 mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 10% MeOH: 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 99.4 (0.070 g, 84.97%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 422.19 [M+H]+.
I-807의 합성. 화합물을 A의 일반 절차를 사용하여 합성하여 I-807 (0.032 g, 38.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 505.47 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 2H), 8.38 (s, 2H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 2H), 7.35-7.33 (d, J=4Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 6H), 3.39 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 0.53-0.47 (m, 4H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 35에 나타낸다. 표 35에서의 화합물을 I-807을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 99.3은 표 35에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 35
Figure pct01109
5-((1-(2-사이클로프로폭시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-577)의 합성.
Figure pct01110
화합물 99.5의 합성. 화합물을 실시예 109 (I-576)에 따라 합성하여 수득하였다 (0.3g, 94.53%). MS (ES): m/z 385.5 [M+H]+.
화합물 I-577의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-577 (0.055g, 44.22%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 468.5 [M+H]+. LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.75%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.39 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.34-3.30 (d, J=13.6Hz, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 0.43-0.39 (m, 8H).
상기 방법에 의해 제조된 추가 화합물에 대한 특성 데이터를 하기 표 36에 나타낸다. 표 36에서의 화합물을 I-577을 제조하기 위해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였고, 여기서, 99.5를 표 36에 나타낸 시약으로 대체하였다.
표 36
Figure pct01111
실시예 100: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(3-하이드록시-2-메틸프로필)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
100.1. N-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-434)의 합성
Figure pct01112
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1. (0.500g, 1.41mmol, 1.0eq), 및 1.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (2.8mL, 2.82mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 1.3 (0.630g, 96.22%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 442.48 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.312g, 13.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.4 (0.400g, 71.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 415.42 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.5. (0.165g, 70.42%)를 수득하였다. MS (ES): 486.24 [M+H]+
화합물 I-434의 합성. 1.5. (0.165g, 0.33mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (3mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고; 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 I-434 (0.120g, 91.62%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 386.50 [M+H]+, LCMS 순도: 99.04%, HPLC 순도: 97.82%, 키랄 HPLC 순도: 49.95%, 50.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.83-7.80 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.56-4.53 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.69-1.65 (m, 1H), 0.78-0.76 (d, J=4.8Hz, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 37에 나열한다. 상기 반응식의 1.2에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
표 37
Figure pct01113
100.2. 5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-N-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-593)의 합성
Figure pct01114
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1 (수율: 71.67%)을 수득하였다.
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2 (1.2g, 49.27%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 398.8 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4 (0.155g, 60.47%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 567.5 [M+H]+.
화합물 I-593의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-593 (0.122g, 95.60%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 467.41 [M+H]+, LCMS 순도: 98.31%, HPLC 순도: 96.37%, 키랄 HPLC 순도: 48.31% + 49.96%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.03 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.37-8.35 (d, J=6.8, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.06 (t, J =8.8Hz 1H), 7.98-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.75-7.73 (m ,1H), 7.45-7.44 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.53-6.49 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.247 (s, 1H), 4.64-4.62 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 38에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
표 38
Figure pct01115
Figure pct01116
Figure pct01117
1.3. N-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-434)의 키랄 분리
Figure pct01118
I-434의 이성체 (0.100g), I-483 및 I-484를, 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 하나의 순수한 이성체 (0.030g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 386.31 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.17%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.84-7.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.58-4.55 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.70-1.65 (m, 1H), 0.78-0.77 (d, J=6.8Hz, 3H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 다른 순수한 이성체 (0.027g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 386.31 [M+H]+, LCMS 순도: 98.88%, HPLC 순도: 96.34%, 키랄 HPLC 순도: 95.05%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.83-7.80 (t, J=6Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.69-1.64 (m, 1H), 0.78-0.77 (d, J=6.8Hz, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 39에 나열한다.
표 39
Figure pct01119
Figure pct01120
Figure pct01121
Figure pct01122
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
화합물 100a의 합성. 1. (1.0g, 9.08mmol, 1eq) 및 1.1 (1.7g, 10.89mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.5g, 18.16mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.345g, 1.86mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.319g, 3.632mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 100a (0.6g, 34.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 191.20 [M+H]+.
Figure pct01126
화합물 1.2의 합성. 1 (0.9g, 8.18mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (2.0g, 12.27mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (2.26g, 16.36mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.287g, 3.27mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.31g, 1.63mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.2 (1.2g, 수율: 76.33%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 193.22 [M+H]+.
화합물 100b의 합성. 1.2 (1.2g, 6.24mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.1g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 100b (0.96g, 79.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 195.23 [M+H]+.
Figure pct01127
화합물 1.1.의 합성. 1. (5g, 43.85mmol, 1.0eq)의 에탄올 (10mL) 중 용액에, 벤질 아민 (6.56g, 61.39mmol, 1.4eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.1. (2g, 20.63%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 222.14 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1. (1.5g, 6.78mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (75ml) 중 용액에, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (20mL, 20.34mmol, 3.0eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 1.2. (1.2g, 수율: 98.76%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 180.13 [M+H]+.
화합물 100c의 합성. 1.2 (0.5g, 2.78mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.25g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 100c. (0.3g, 96.53%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 90.01 [M+H]+
Figure pct01128
화합물 1.0의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.0 (수율: 71.67%)을 수득하였다.
화합물 100d의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 100d (1.2g, 49.27%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 398.8 [M+H]+.
실시예 101: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
101.1. N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-683)의 합성.
Figure pct01129
화합물 1.1.의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.1. (13.2g, 71.67%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.15g, 수율: 59.80%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 412.88 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.07g, 수율: 51.25%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 563.63 [M+H]+.
화합물 I-683의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-683 (0.041g, 88.65%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 463.50 [M+H]+ LCMS 순도: 98.74%, HPLC 순도: 98.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.03 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.87-7.83 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.50-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.28-3.27 (d, J=6Hz,2H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.84 (bs, 6H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 40에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 40
Figure pct01130
Figure pct01131
Figure pct01132
Figure pct01133
Figure pct01134
Figure pct01135
Figure pct01136
Figure pct01137
Figure pct01138
Figure pct01139
101.2. N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-588)의 합성.
Figure pct01140
화합물 1의 합성. 화합물을 I-653의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1을 수득하였다.
화합물 I-588의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-588. (수율: 32.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 436.53 [M+H]+, LCMS 순도: 97.90%, HPLC 순도: 97.86%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.58-1.57 (d, J=6.8Hz, 6H), 0.88 (bs, 6H).
101.3. I-571의 키랄 분리
Figure pct01141
화합물 I-598 & I-599.의 합성: I-571의 이성체 (0.120g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 및 메탄올 및 이소프로필 알콜 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 하나의 순수한 이성체 (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 470.55 [M+H]+ LCMS 순도: 98.45%, HPLC 순도: 98.5%, 키랄 HPLC 순도: 99.08%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.82 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=6Hz, 1H), 6.38-6.35 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.87-4.84 (d, J=10Hz, 1H), 4.69-4.66 (t, J=6Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.38-3.77 (m, 2H), 3.25-3.24 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.09 (d, J=6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.06-1.1.95 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.82 (bs, 6H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 다른 순수한 이성체 (0.042g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 470.55 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.48%, 키랄 HPLC 순도: 99.39%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19-8.177 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4Hz, 1H), 7.86-7.83 (t, J=6Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.39-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90-4.85 (t, J=10Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.60-3.55 (t, J=10Hz, 1H), 3.49-3.44 (t, J=10.4Hz, 2H), 3.26-3.25 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.11-3.10 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.77-1.71(m, 1H) 1.04-1.01 (m, 2H), 0.83 (bs, 6H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 41에 나열한다.
표 41
Figure pct01142
Figure pct01143
Figure pct01144
2.4. N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-818)의 합성.
Figure pct01145
화합물 1.0의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.0 (수율: 45.00%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 345.10 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 아르곤을 15 min 동안 1.1 (2.3g, 6.7mmol, 1.0eq), 1.0 (3.0g, 8.72mmol, 1.3eq) 및 나트륨 카보네이트 (1.78g, 16.75 mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 교반된 용액을 통해 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.550g, 0.67mmol, 0.1eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 순수한 1.2 (2.1 g, 59.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 527.51 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 1.2 (2.1g, 3.99 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 옮기고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.3. (1.69 g, 99.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.51 [M+H]+
화합물 1.5의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.225g, 5.6mmol, 4.0eq)를 1.3 (0.600g, 1.4mmol, 1.0eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 0℃에서 용액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20min 동안 교반하고, 1.4 (0.635g, 4.22mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2-2.5% 메탄올으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.5 (420 mg, 55.26%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 540.51 [M+H]+.
화합물 1.6.의 합성. 1.5 (0.400g, 0.744mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (20 mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.315g, 7.44 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 순수한 1.6 (0.360g, 94.47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 512.2 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.7. (0.065g, 55.72%)을 수득하였다. MS (ES): 597.33 [M+H]+
화합물 I-818의 합성: 1.7 (0.065g, 0.108mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄으로 연마하여 추가로 정제하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-818 (0.040g, 72.49%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 507.36 [M+H]+, LCMS 순도: 96.81%, HPLC 순도: 98.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.90 (bs, 1H), 8.74-8.69 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.45-8.42 (t, J=3.6Hz, 2H), 8.35 (bs, 2H), 7.40 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.77 (bs, 3H), 4.11 (bs, 1H), 3.77 (bs, 3H), 3.66 (bs, 3H), 3.37 (bs, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 0.88 (s, 6H).
Figure pct01146
38 (2g, 18.18mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (40mL) 중 용액에, 38.1 (7.2g, 45.45mmol, 2.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (7.5g, 54.54mmol, 3.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.640g, 7.27mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.692g, 3.636mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 101a (2g, 수율: 58.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 188.20 [M+H]+.
Figure pct01147
화합물 1.1.의 합성. 1 (1g, 6.33mmol, 1eq)의 헥산 (10mL) 중 냉각된 용액에 은 카보네이트 (3.50g, 12.66mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 요오도메탄 (0.988g, 6.96mmol, 1.1eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.1 (0.580g, 53.27%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 173.12 [M+H]+.
화합물 101b의 합성. 1.1 (0.580g, 3.37mmol, 1.0eq)의 메탄올 (6ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.150g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 101b (0.400g, 83.51%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 143.13 [M+H]+.
Figure pct01148
화합물 1.2의 합성. 1 (0.500g, 2.38mmol, 1.0 eq)의, 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 구리 아세테이트 (0.432g, 2.38mmol, 1.0eq), 1.1 (0.864g, 5.47mmol, 2.3eq) 및 피리딘 (0.376g, 4.76mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.140g, 24.49%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 241.06 [M+H]+
화합물 101c의 합성. 1.2 (0.140g, 0.58mmol, 1.0eq)의 메탄올 (3ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.080g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 101c. (0.080g, 64.67%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 231.10 [M+H]+
Figure pct01149
화합물 1.2의 합성: 1 (1.0g, 4.76mmol, 1.0 eq)의, 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 구리 아세테이트 (0.8g, 4.76mmol, 1.0eq), 1.1 (0.6g, 11.81mmol, 2.4eq)을 첨가하고, 트리에틸 아민 (1.3mL, 9.52mmol, 2.0eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.360g, 34.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 222.20 [M+H]+
화합물 101d의 합성. 1.2 (0.36g, 1.6mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 백금 디옥사이드 (0.2g)를 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 101d (0.8g, 52.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 194.23 [M+H]+
Figure pct01150
화합물 1.1.의 합성. 1.0 (2.0g, 12.98mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (60mL) 중 용액에 시스-3-메톡시사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드 (2.15g, 12.98mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.23g, 16.87mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.396g, 3.24mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.1 (1.70g, 수율: 49.38%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (0.800g, 3.02mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (20mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.633g, 15.1mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.1 (0.500g, 수율: 65.99%)을 수득하였다. MS(ES): m/z : 252.28 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.500g, 1.99mmol, 1.0eq)의 3급-부틸 알콜 중 용액에 디-페닐포스포릴아지드 (0.711g, 2.58mmol, 1.3eq), 트리에틸아민 (0.342g , 3.38mmol, 1.7eq)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 1.0% MeOH를 용리제로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.3 (0.408g, 수율: 63.60%). MS(ES)을 수득하였다: m/z 323.41 [M+H]+.
화합물 101e의 합성. 1.3 (0.408g, 1.27mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (7mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 101e (0.272g, 96.69%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 223.29 [M+H]+
Figure pct01151
화합물 1.2의 합성. 1 (0.5g, 3.24mmol, 1.0 eq)의, 아세토니트릴 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.395g, 3.56mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.652g, 4.21mmol, 1.3eq) 및 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.320g, 46.71%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 212.07 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.320g, 1.51mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (8mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.362g, 15.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.265g, 88.70%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.05 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.265g, 1.34mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.230g, 2.27mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.478g, 1.74mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.160g, 44.37%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.13 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.160g, 0.59mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.5. (0.125g, 98.33%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205.05 [M+HCl]+.
화합물 101f 및 101g의 합성. 1의 이성체 (0.420g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 101f. (0.190g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 169.07 [M+H]+. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 101g. (0.180g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 169.07 [M+H]+
실시예 102: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(-2-메톡시사이클로부틸)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
102.1. N-(-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-814)의 합성.
Figure pct01152
화합물 30의 합성. 화합물을 I-676의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 30. (수율: 52.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.14 [M+H]+
화합물 30.1의 합성. 30 (1.0g, 2.52mmol, 1eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에, 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.957g, 5.04mmol, 2.0 eq) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 (1.54g, 7.56mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 30.1. (0.600g, 수율: 57.95%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 30.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 30.3. (0.150g, 86.65%)을 수득하였다. MS (ES): 568.28 [M+H]+
화합물 I-814의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-814 (0.120g, 97.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 468.51 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 96.92%, 키랄 HPLC: 49.46%, 49.90%,, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.58-7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (t, J=10Hz, 1H), 3.50-3.45 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H), 1.12-1.09 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 42에 나열한다. 상기 반응식의 30.2에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 42
Figure pct01153
Figure pct01154
Figure pct01155
Figure pct01156
Figure pct01157
Figure pct01158
Figure pct01159
Figure pct01160
Figure pct01161
Figure pct01162
Figure pct01163
Figure pct01164
Figure pct01165
Figure pct01166
Figure pct01167
Figure pct01168
Figure pct01169
102.2. N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-885)의 합성.
Figure pct01170
화합물 1.0의 합성. 화합물을 I-653의 실험 프로토콜 실시예 67에 따라 합성하여 1.0 (0.500g, 수율: 90.55%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.48 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 1.0 (0.500g, 1.17mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (5mL) 중 용액에 1-(2-클로로에틸)-4-메틸피페라진 (0.380g,2.34mmol,2.0eq), 칼륨 카보네이트 (0.485g, 3.57mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 이어서, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.043g, 0.117mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 48h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 52% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (0.184g, 수율: 28.40%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 553.68 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성: 1.2 (0.184g, 0.332mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.069g, 1.66 mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.120g, 수율: 68.72%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 525.63 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.4. (0.140g, 75.53%)를 수득하였다. MS (ES): 608.34 [M+H]+
화합물 I-885의 합성: 화합물 1.4 (0.140g, 0.23mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄 (5mL)에 용해시켰다. 트리플산 (1mL)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-885 (0.103g, 수율: 86.38%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 518.72 [M+H]+, LCMS 순도:99.18%, HPLC 순도: 96.58%, 키랄 HPLC: 49.57%, 47.97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.52-4.48 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.41-4.37 (t, J=8Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.85-2.82 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.34 (bs, 4H), 2.18 (s, 6H), 1.63-1.56 (m, 3H), 0.87-0.85 (m, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 43에 나열한다. 상기 반응식의 1.1에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 43
Figure pct01171
102.3. N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-(메틸카바모일)푸란-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1111)의 합성.
Figure pct01172
화합물 1의 합성. 화합물을 I-814의 실험 프로토콜 실시예 30에 따라 합성하여 1. (수율: 57.95%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.2. (0.190g, 수율: 60.54%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 515.22 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.190g, 0.36mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 용액에 트리메틸아민 (0.047g, 0.81mmol, 1.5eq), 메틸아민 (0.025g, 0.81mmol, 1.5eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.092g, 0.72mmol, 2eq)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.3% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.150g, 79.10%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 514.24 [M+H]+.
화합물 I-1111의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1111 (0.120g, 99.37%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 414.25 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.66%, 키랄 HPLC: 49.93%, 49.84%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.36 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.00 (bs,1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.74-3.68 (m,1H), 3.21 (s, 3H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.79-2.78 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H).
102.4. N-(-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-814)의 키랄 분리.
Figure pct01173
I-814의 이성체 (0.12g), I-902 및 I-903을, 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) MEOH 중 0.1% DEA (70-30)를 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 468.52 [M+H]+, LCMS 순도: 99.58%, HPLC 순도: 99.24%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.026g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 468.23 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.27%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 44에 나열한다.
표 44
Figure pct01174
Figure pct01175
Figure pct01176
Figure pct01177
Figure pct01178
Figure pct01179
Figure pct01180
Figure pct01181
Figure pct01182
Figure pct01183
Figure pct01184
Figure pct01185
102.5. 5-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((1S,2S)-2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1053)의 합성
Figure pct01186
화합물 1.1.의 합성. 1. (0.7g, 2.67mmol, 1eq)의 디클로로메탄 (7mL) 중 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.015g, 0.13mmol, 0.05 eq) 및 트리에틸아민 (0.809g, 8.01mmol, 3eq)을 첨가하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트 (0.638g, 2.93mmol, 1.1eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1.1. (0.650g, 수율: 67.19%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 361.99 [M-H]+
화합물 1.2의 합성. 1.1 (0.650g, 1.79mmol, 1.0eq) 및 헥사메틸디틴 (2.3g,7.16 mmol, 4.0eq)의 톨루엔 (39mL) 중 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.196 g, 0.17mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2h 동안 N2하에 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1.2. (0.5g, 수율: 69.81%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 400.06 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.3. (수율: 45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 345.10 [M+ H]+.
화합물 1.4의 합성. 아르곤을 1.3 (3.5g, 1.16mmol, 1.0eq), 1.2 (0.696g, 1.74 mmol, 1.5eq) 및 칼륨 카보네이트 (0.4g, 2.9mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산 (8ml) 중 교반된 용액을 통해 15 min 동안 퍼징하였다. 구리(I) 요오다이드 (0.043g, 0.23mmol, 0.2eq) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.077mg, 0.11mmol, 0.1eq)를 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 110℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.4. (0.4g, 63.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 545.23 [M+H]+
화합물 1.5의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 1.5. (0.310g, 94.96%)를 수득하였다. MS (ES): 445.17 [M+ H]+
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.310g, 0.69mmol, 1eq)의 디메틸포름아미드 (3mL) 중 용액에, 나트륨 하이드라이드 (0.033g, 1.38mmol, 2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이소프로필 알콜 (0.053mg, 0.89mmol, 1.3eq)을 여기에 첨가하고, 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸아세테이트로 정제하여 1.6. (0.262g, 수율: 77.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 487.22 [M+H]+
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.262g, 0.53mmol, 1.0eq)의, 메탄올:테트라하이드로푸란: 물 (5mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.127g, 5.3mmol, 10eq)를 수득하였다. 반응물을 60℃에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.7. (0.2g, 81.01%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 459.19 [M+H]+
화합물 1.8의 합성: 화합물을 일반 절차 A에 따라 합성하여 1.8 (0.13, 55.05%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 542.19 [M+H]+.
화합물 I-1053의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1053 (0.021g, 83.97%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 452.21 [M+H]+, LCMS 순도: 95.41%, HPLC 순도: 95.89%, 키랄 HPLC: 50.82%, 49.17%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.91 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 2H), 8.30-8.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13-3.12 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.19-2.17 (d, J=8Hz, 1H), 2.08-2.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.24 (s, 2H).
102.6. 5-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1067)의 합성.
Figure pct01187
화합물 1의 합성. 화합물을 I-960의 실험 프로토콜 실시예 78에 따라 합성하여 1. (수율: 78.96%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 439.18 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.145g, 64.15%)를 수득하였다. MS (ES): 522.26 [M+H]+
화합물 I-1067의 합성: 1.2 (0.145g, 0.27mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-1067 (0.100g, 83.37%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 432.37 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 95.35%, 키랄 HPLC: 50.23%, 49.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.78-8.76 (d, J=6Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.45-8.44 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.24 (bs, 3H).
Figure pct01188
화합물 30의 합성. 화합물을 I-676의 실시예 29의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 30. (수율: 52.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.14 [M+H]+
화합물 102a의 합성. 30 (1.0g, 2.52mmol, 1eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에, 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.957g, 5.04mmol, 2.0 eq) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 (1.54g, 7.56mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 102a. (0.600g, 수율: 57.95%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.16 [M+H]+
Figure pct01189
화합물 102b의 합성. 1. (2.0g, 18.16mmol, 1eq) 및 1.1 (3.15g, 19.97mmol, 1.1eq)의 1,4-디옥산 (90mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (5.0g, 36.32mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.691g, 3.63mmol, 0.2eq) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.639g, 7.26mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 102b. (0.8g, 23.53%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 188.08 [M+H]+.
Figure pct01190
화합물 1.2의 합성. 1 (2.0g, 10.0mmol, 1.0eq), 및 1.1 (1.5g, 12.0mmol, 1.2eq)의 아세토니트릴 (60mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 카보네이트 (3.4g, 25mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2. (1.7g, 69.11%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 247.18 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.7g, 6.90mmol, 1eq)의 디옥산 (35mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (70mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.3. (1.5g, 95.19%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 183.10 [M+HCl]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.5g, 9.73mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (18mL) 중 냉각된 용액에 1.3 (1.7g, 9.73mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.9g, 12.64mmol, 1.3eq), 4-디메틸아미노피리딘 (0.236g, 1.94mmol, 0.2eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.878g, 6.81mmol, 0.7eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.5. (0.710g, 25.84%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 283.14 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.710g, 2.51mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.602g, 25.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6. (0.455g, 67.44%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 269.13 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.455g, 1.69mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (8mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.290g, 2.87mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.604g, 2.19mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.7. (0.210g, 36.48%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 340.20[M+H]+.
화합물 102c의 합성. 1.7 (0.210g, 0.61mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (8mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 102c. (0.160g, 수율: 94.56%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 240.15 [M+H]+.
Figure pct01191
화합물 1.2의 합성. 1.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (50mL) 중 교반된 용액에 1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)을 한 분획으로 0℃에서 Ar하에 첨가하고, 이어서, 디이소프로필 에틸 아민 (6.3g, 48.71 mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.1g, 42.21 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.0g, 8.11 mmol, 0.25eq)을 Ar하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 1.2 (4.3g, 52.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.42 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.5g, 5.98 mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (45mL) 중 교반된 용액에 메탄올 (16.5mL) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물 (1.1g, 25.71 mmol, 4.5eq)의 물 (22 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 1N 염산을 0℃에서 서서히 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 순수한 화합물 1.3 (0.90 g, 48.06%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.45 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.90g, 3.80 mmol, 1.0eq), 3급 부탄올 (11mL), 디페닐 포스포릴 아지드 (1.5g, 5.32 mmol, 1.4 eq) 및 트리에틸 아민 (540 mg, 5.32 mmol, 1.4eq)의 교반된 혼합물을 80℃에서 N2하에 18h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.4 (0.70g, 59.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 309.45 [M+H]+.
화합물 102d의 합성. 1.4 (0.70g, 2.27 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 중 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (5mL)을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고체 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 102d의 하이드로클로라이드 염 (0.40g, 72.11%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 209.32 [M+H]+.
Figure pct01192
화합물 1.2의 합성. 1. (1.0g, 6.48mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.619g, 7.12mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.3g, 8.42mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.157g, 1.29mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.8g, 55.23%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 224.09 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.8g, 3.58mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (12mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.859g, 35.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.7g, 93.37%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 210.07 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3. (0.7g, 3.34mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (7mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.572g, 5.67mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.19g, 4.34mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.6g, 63.97%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 281.15 [M+H]+.
화합물 102e의 합성. 1.4 (0.6g, 1.42mmol, 1eq)의 디옥산 (12mL) 중 냉각된 용액을 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 102e. (0.480g, 99.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.09 [M+HCl]+.
102e의 이성체 (0.48g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 FR-a (0.150g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.09 [M+H]+. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 FR-b. (0.155g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.09 [M+H]
Figure pct01193
화합물 1.2의 합성. 1 (1.0g, 6.48mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.982g, 6.48mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.30g, 8.42mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.157g, 1.29mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.4g, 29.53%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.4g, 1.59mmol, 1.0 eq)의, 디클로로메탄 (5mL) 중 용액에 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.470g, 3.18mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.3. (0.150g, 35.52%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 266.13 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.150g, 0.56mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (3mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.134g, 5.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.4. (0.123g, 86.58%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.123g, 0.48mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (3mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.081g, 0.81mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.171g, 0.62mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.5. (0.080g, 50.69%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.19 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5. (0.080g, 0.24mmol, 1eq)의 디옥산 (2mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (5mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.6. (0.060g, 93.45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 259.12 [M+HCl]+.
102f의 이성체 (0.9g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 FR-a. (0.300g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]+. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 FR-b. (0.280g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]+
실시예 103: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
103.1. 5-((3,5-디메틸페닐)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-2)의 합성.
Figure pct01194
화합물 1.1의 합성. 1 (10g, 64.45mmol, 1.0eq)의 에탄올 (300mL) 중 용액에 디에틸 말로네이트 (20.65g, 128.9mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 나트륨 에톡사이드 (74.97g, 21% 에탄올 용액, 3.59eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하면서 18h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고 이를 물에 용해시키고, 진한 염산으로 pH 약 3-4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 잘 건조시켜 순수한 1.1 (10g, 69.52%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 224.2 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3g, 13.44mmol, 1.0 eq)의 인 옥시클로라이드 (8.7mL) 중 혼합물에 디에틸 아닐린 (3.37g, 22.56mmol, 1.68eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후; 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 압력까지 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (3.0g, 85.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 261 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (3.0g, 11.54mmol, 1.0eq)의 이소프로필알콜 (30mL) 중 용액에 디이소프로필에틸아민 (4.2mL, 23mmol, 2.0eq)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 메틸아민(6.9mL, 13mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 압력까지 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.3. (2.9g, 95.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 310[M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.9g, 11.39mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (15mL) 중 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.138g, 1.139mmol, 0.1eq), 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트 (4.79g, 22.78, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.4. (2.9g, 71.78%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 355[M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.0g, 2.82mmol, 1.0eq) 및 3,5-디메틸아닐린 (2mL)의 혼합물을 80℃-85℃에서 1.5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트에서 용리하여 1.5. (1.0g, 80.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 440.5 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (1.0g, 2.28mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (15mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.957g, 22.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.6 (0.8g, 85.45%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 412 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (0.150g, 0.364mmol, 1.0eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (3mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.276g, 0.728mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온에서 20min 동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (0.195mL, 1.092mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 이어서, 암모늄 클로라이드 (0.058g, 1.092mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.7. (0.070g, 46.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 411.5 [M+H]+.
화합물 I-2의 합성. 화합물 1.7 (0.070g, 0.170mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.1mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 포화 비카보네이트 용액으로 염기성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-2 (0.025g, 94.47%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 311.54 [M+H]+, LCMS 순도: 98.61%, HPLC 순도: 97.72%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.51(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.25(s, 6H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 45에 나열한다. 상기 반응식의 단계-5의 3,5-디메틸아닐린에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 45
Figure pct01195
Figure pct01196
Figure pct01197
Figure pct01198
Figure pct01199
Figure pct01200
103.2. 5-(5,7-디메틸-1H-인돌-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-36)의 합성.
Figure pct01201
화합물 1.1.의 합성. 1. (10.0g, 57.08mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (100ml) 중 냉각된 용액에, 보란 테트라하이드로푸란 (114.0mL, 114.16mmol, 2.0eq)을 0℃ 온도에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 5% 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.1 (3.2g, 39.61%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 146.21 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3.2g, 22.04mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란:디메틸포름아미드 (40mL, 9:1)의 혼합물 중 냉각된 용액에, N-브로모석신아미드 (3.92g, 22.04mmol, 1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15min 동안 교반하고, 이어서, 트리에틸아민 (7.79g, 77.14mmol, 3.5eq), 4-디메틸아미노피리딘 (15mg), 및 디-3급-부틸 디카보네이트 (13.75g, 66.12mmol, 3eq)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (3.2 g, 44.79%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 325.22 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (3.2g, 9.87mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (25mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (7.53g, 29.61mmol, 3eq) 및 칼륨 아세테이트 (2.90g, 29.61mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 (0.241g, 0.295mmol, 0.03eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 110℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (1.2g, 32.75%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 372.28 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.4 (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.575g, 1.62mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (7mL) 및 물 (5mL) 중 용액에 1.3 (1.2g, 3.23mmol, 2eq)을 첨가하고, 칼륨 카보네이트 (0.600g, 4.86mmol, 3eq). 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로라이드 디클로로메탄 (0.039g, 0.0486mmol, 0.03eq)를 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 110℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 21% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.5 (0.320g, 42.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 464.54 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.320g, 0.690mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (2mL) 중 냉각된 용액에 트리에틸아민 (0.243g, 2.41mmol, 3.5eq)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15min 동안 교반하고, 디-3급-부틸 디카보네이트 (0.430g, 2.07mmol, 3.0eq)를 동일한 온도에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 3% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.200 g, 51.40%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 564.66 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.5 (0.200g, 0.354mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.148g, 3.54 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.4% 메탄올로 용리하여 순수한 1.7 (0.110g, 57.88%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 536.60 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.8. (0.070g, 63.75%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 535.62 [M+H]+
화합물 I-36의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-36 (0.030g, 68.52%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 335.27 [M+H]+, LCMS 순도: 100.0%, HPLC 순도: 98.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.10-3.09(d, J=4Hz, 3H), 2.34 (s, 6H).
103.3. 5-((1-(이속사졸-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-43)의 합성.
Figure pct01202
화합물 1.6의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.6 (수율: 45.0%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 316.76 [M+H]+
화합물 1.7의 합성. 화합물을 일반 절차 B 합성을 사용하여 합성하여 1.7 (0.055g, 31.71%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 457.47 [M+H]+
화합물 I-43의 합성. 1.7 (0.055g, 0.120mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (2mL)의 혼합물을 70℃에서 1h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-43 (0.027g, 61.17%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 367.42 [M+H]+, LCMS 순도: 99.60%, HPLC 순도: 98.59%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4Hz, 1H), 7.60-7.59 (d, J=4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.47-6.45 (t, J=8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8Hz, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 46에 나열한다. 상기 반응식의 1.5에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 46
Figure pct01203
Figure pct01204
Figure pct01205
Figure pct01206
Figure pct01207
Figure pct01208
Figure pct01209
Figure pct01210
Figure pct01211
103.4. 5-(5-클로로-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-272)의 합성.
Figure pct01212
화합물 1.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.4 (수율: 45.00%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 345.10 [M+H]+
화합물 1.5의 합성. 1.4. (0.500g, 1.45mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (10mL) 중 용액에, 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.161g, 0.14mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 1.3 (0.800g, 2.10mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 순수한 1.5 (0.400g, 49.17%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 562.64 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 순수한 1.6 (0.320 g, 97.38%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 461.92 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 1.6 (0.320g, 0.695mmol, 1eq)의 디메틸포름아미드 (4mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.041g, 1.04mmol, 1.5eq)를 수득하고, 이어서, 1.7 (0.130g, 0.764mmol, 1.1eq)을 질소 atm하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.8 (0.300g, 85.51%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 504.00 [M+H]+.
화합물 1.9의 합성. 1.8 (0.300g, 0.596mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.250g, 5.96 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.4% 메탄올로 용리하여 순수한 1.9 (0.220g, 77.66%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 475.95 [M+H]+.
화합물 1.10의 합성. 화합물을 A의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.10 (0.048g, 48.10%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 474.97 [M+H]+
화합물 I-272의 합성: 1.10 (0.048g, 0.101mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-272 (0.025g, 64.31%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 384.39 [M+H]+, LCMS 순도: 95.18%, HPLC 순도: 95.86%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J=8Hz, 2H), 8.26-8.25 (d, J=4Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4Hz, 3H), 1.59-1.58 (d, J=4Hz, 6H).
103.5: 5-((5-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-287)의 합성.
Figure pct01213
화합물 1.3의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.3 (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (1.0g, 2.82mmol, 1.0eq), 및 1.2 (0.604g, 2.82mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (5.6mL, 5.64mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 1.4 (0.630g, 41.97%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 533.66 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.630g, 2.82mmol, 1.0eq)의 메탄올 (7mL) 중 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (0.300g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.0% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5 (0.240g, 45.85%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 443.48 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.5 (0.240 g, 0.542mmol, 1.0eq) 및 1.6 (0.174g, 1.08mmol, 2eq)의 1,4-디옥산 (3mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.225g, 1.62mmol, 3.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.021g, 0.108mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.019g, 0.216mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 1.7 (0.130g, 45.86%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 523.57 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 1.7 (0.095g, 0.182mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (2mL, 2:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.076g, 1.82 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.8 (0.050g, 55.62%)을 수득하였다. MS(ES): m/z495.51 [M+H]+.
화합물 1.9의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.9. (0.035g, 70.14%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 494.53 [M+H]+
화합물 I-287의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-287 (0.020g, 71.68%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 394.17 [M+H]+, LCMS 순도: 97.13%, HPLC 순도: 95.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (bs, 3H), 2.09 (s, 3H).
103.6. 7-(메틸아미노)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-796)의 합성.
Figure pct01214
화합물 1.0의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.0 (수율: 45.00%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 345.10 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 아르곤을 15 min 동안 1.1 (2.3g, 6.7mmol, 1.0eq), 1.0 (3.0g, 8.72mmol, 1.3eq) 및 나트륨 카보네이트 (1.78g, 16.75 mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 교반된 용액을 통해 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.550g, 0.67mmol, 0.1eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.2 (2.1 g, 59.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 527.51 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 1.2 (2.1g, 3.99 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 옮기고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.3. (1.69 g, 99.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.51 [M+H]+
화합물 1.5의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.225g, 5.6mmol, 4.0eq)를 1.3 (0.600g, 1.4mmol, 1.0eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 용액에 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20min 동안 교반하고, 1.4 (0.635g, 4.22mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2-2.5% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.5 (420 mg, 55.26%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 540.51 [M+H]+.
화합물 1.6.의 합성. 1.5 (0.400g, 0.744mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (20 mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.315g, 7.44 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 순수한 1.6 (0.360g, 94.47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 512.2 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 화합물을 A의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.7 (0.070 g, 70.13%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 511.25 [M+H]+
I-796의 합성. 1.7 (0.070g, 0.1372 mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 10% MeOH: 디클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-796 (0.030g, 52.04%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 421.50 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J=8Hz, 1H), 8.39-8.37 (t, J=4Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52-4.49 (t, J=4Hz, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.11(s, 3H), 2.83-2.80 (t, 4Hz, 2H), 2.52 (m, 4H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 47에 나열한다. 상기 반응식의 1.4에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 47
Figure pct01215
103.7. 7-(메틸아미노)-5-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-39)의 합성.
Figure pct01216
화합물 1.2의 합성. 1 (2g, 13.61mmol, 1.0eq) 및 1.1 (3.3g, 16.33mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (30mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (4.2g, 30.62mmol, 2.25eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.258g, 1.36mmol, 0.1eq) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.386g, 2.72mmol, 0.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (1.8g, 29.30%). MS(ES): m/z 224.07[M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.8g, 8.07mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (18mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (4.1g, 16.14mmol, 2eq) 및 칼륨 아세테이트 (2.38g, 24.21mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.010g, 0.160mmol, 0.02eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.073g, 0.080mmol, 0.01eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 27% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (1g, 45.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 271.14 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.4 (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.500g, 1.41mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (12mL) 및 물 (3mL) 중 용액에 1.3 (0.46g, 1.69mmol, 1.20eq), 칼륨 카보네이트 (0.600g, 4.23mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.098g, 0.141mmol, 0.1eq)를 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 23% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.5 (0.300g, 46.03%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 463.51 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.300g, 0.648mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.272g, 6.48 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.4% 메탄올로 용리하여 순수한 1.6 (0.200g, 70.97%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 435.46 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.7. (0.085g, 42.60%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 434.47 [M+H]+
화합물 I-39의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-39 (0.030g, 45.89%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 334.17 [M+H]+, LCMS 순도: 95.83%, HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.49-8.47 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60-7.58 (t, J=8Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.13-3.11 (d, J=8Hz, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 48에 나열한다. 상기 반응식의 1에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 48
Figure pct01217
103.8. 5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-222)의 합성.
Figure pct01218
화합물 1.1.의 합성. 1 (1g, 8.46mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 냉각된 용액에, N-브로모석신아미드 (1.65g, 9.30mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 9% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (1.4 g, 83.94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.04 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (1.4g, 7.11mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (12mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.446g, 11.16mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 이어서, 1.2 (1.45g, 8.53mmol, 1.2eq)를 질소하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (1.2g, 70.63%)을 수득하고, MS(ES): m/z 240.12 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (1.2g, 5.02mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (15mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3.81g, 15.06mmol, 3eq), 칼륨 아세테이트 (1.23g, 12.5mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.409g, 0.502mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.4 (0.800g, 55.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 287.18 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.5 (수율: 62.0%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 316.76 [M+H]+
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.100g, 0.317mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (5mL) 중 용액에 1.4 (0.228g, 0.793mmol, 2.5eq), 나트륨 카보네이트 (0.084g, 0.793mmol, 2.5eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.026g, 0.031mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 10 min 동안 탈기하고, 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 16% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.6 (0.050g, 35.92%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 440.52 [M+H]+.
화합물 I-222의 합성. 1.6 (0.050g, 0.113mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-222 (0.035g, 88.06%)를 수득하였다. MS (ES): m/z :350.27 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.38-8.35 (d, J=12Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.89-1.57 (d, J=8Hz, 6H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 49에 나열한다. 상기 반응식의 1에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 49
Figure pct01219
Figure pct01220
화합물 1.2의 합성. 1 (0.8g, 5.71mmol, 1.0eq) 및 1.1 (1.58g, 11.42mmol, 2.0eq)의 1,4-디옥산 (35mL) 중 용액에, 구리 아세테이트 (1.5g, 8.57mmol, 1.5eq), 피리딘(3.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 40h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1N 염산으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (1g, 23.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 235 [M+H]+.
화합물 103a의 합성. 1.2 (0.1g, 0.427mmol, 1.0eq) 및 철 (0.11g, 2.13mmol,5.0eq)의 메탄올 (0.8mL), 물 (0.2mL) 중 혼합물에, 아세트산 (0.3mL, 6.41mmol, 15eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 103a (0.4g, 57.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205 [M+H]+.
Figure pct01221
화합물 1.3의 합성. 1 (1g, 7.14mmol, 1.0eq) 및 1.2 (2.9g, 14.28mmol, 2.0eq)의 1,4-디옥산 (60mL) 중 용액에, 구리 아세테이트 (1.9g, 10.71mmol, 1.5eq) 및 피리딘 (5.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 40h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1N 염산으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.3 (1g, 21.39%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 302 [M+H]+.
화합물 103b의 합성. 1.3 (0.40g, 1.53mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란: 메탄올 (5mL, 1:1) 중 용액에 아연 (0.99g, 15.3mmol, 10eq), 및 암모늄 클로라이드 (0.81g, 15.3mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 103b (0.21g, 50.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 272 [M+H]+.
Figure pct01222
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 7.14mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴:에탄올 (1.3ml 2:1) 중 용액에 2-(사이클로hex-1-en-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.29g, 14.2mmol, 2.0eq) 및 구리 아세테이트 (1.2g, 7.14mmol, 1.0eq), 이어서, 트리에틸아민 (0.86g, 8.56mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.570g, 36.26%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 221.
화합물 103c의 합성. 1.2 (0.57g, 4.07mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103c (0.150g, 16.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 193 [M+H]+.
Figure pct01223
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 35.6mmol, 1.0eq)의 메탄올 (50mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (2.0g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.1 (3.2g, 81.43%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 111.12 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3.2g, 29.06mmol, 1.0eq,)의 테트라하이드로푸란 (65ml) 중 용액에, 나트륨 카보네이트 (6.1g, 58.1mmol, 2.0eq) 및 벤질 클로로포르메이트 (6.2g, 36.3mmol, 1.2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.2(2.1g, 29.59%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 245 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.1g, 8.60mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에, 2-브로모티아졸 (2.1g, 12.9mmol, 1.5eq) 구리 요오다이드 (0.16g, 0.86mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.3 (1.8g, 63.95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 328 [M+H]+.
화합물 103d의 합성. 1.3 (1.8g, 7.37mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (1mL) 중 용액에, 트리메틸실릴 요오다이드 (5.8g, 29.4mmol, 4.0eq)를, 첨가하였다. 반응 혼합물을 18h 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸아민 (0.1mL)을 반응물에 첨가하고, 20min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 103d (0.60g, 56.47%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 194 [M+H]+.
Figure pct01224
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 23.04mmol, 1.0eq)의, 아세토니트릴 (50mL) 중 용액에, 구리 클로라이드 (3.7g, 27.64mmol, 1.2eq) 및 3급-부틸 니트라이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 100% 헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.1 (3.8g, 69.76%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 237.45 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3.8g, 16.07mmol, 1.0eq)의, 에탄올 (30mL) 중 용액에, 철 분말 (4.4g, 80.35mmol, 5.0eq) 및 아세트산(5.7mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트 용액으로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 12% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (3.0g, 90.14%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 207.47 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2. (3g, 14.53mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (80mL) 중 용액에, 비스피나콜라토디보란 (4.4g, 17.43mmol, 1.2eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.39g, 0.43mmol, 0.03eq), 트리사이클로헥실포스핀 (0.28g, 1.01mmol, 0.07eq), 칼륨 아세테이트 (2.1g, 21.79mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 탈기하였다. 아르곤 분위기하에. 반응 혼합물을 120℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1.3. (2.8g, 76.01%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 254.53[M+H]+.
화합물 103e의 합성. 1.3. (2.8g, 11.04mmol, 1.0eq)의, 1,4-디옥산 (25mL) 중 용액에, 2-브로모티아졸 (1.8g, 11.04mmol, 1.0eq), 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (2.5g, 2.20mmol, 0.2eq) 및 칼륨 포스페이트 삼염기성 (4.6g, 22.08mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 탈기하였다. 아르곤 분위기하에. 반응 혼합물을 100℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 103e. (0.50g, 21.49%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 211.68[M+H]+.
Figure pct01225
화합물 1의 합성. 화합물을 102e의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 103f의 합성. 1. (2.0g, 7.89mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (25mL) 중 용액에, 1.1 (1.2g, 7.89mmol, 1.0eq) 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (1.8g, 1.57mmol, 0.2eq) 및 칼륨 포스페이트 삼염기성 (3.3g, 15.78mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 100℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고,로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 103f. (0.53g, 32.35%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 208.66[M+H]+.
Figure pct01226
화합물 1.2의 합성. 1 (2.0g, 8.46mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.189g, 0.846mmol, 0.1eq) 및 세슘 카보네이트 (4.11g, 12.69mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 1.1 (2.20g, 25.38mmol, 3eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 85℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (1.1 g, 49.50%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 243.60 [M+H]+.
화합물 103g의 합성. 1.2 (1.1 g, 4.43mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (10mL,2:1) 및 아세트산 (2.7g, 44.3mmol, 10eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이어서, 철 분말 (2.48g, 44.3mmol, 10eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 103g (0.60 g, 62.23%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 213.68 [M+H]+.
Figure pct01227
화합물 1.1.의 합성. 1 (4g, 26.8mmol, 1.0eq)의, 에탄올 (10.4mL) 중 용액에 나트륨 에톡사이드 (21%) (8.6mL, 26.8mmol, 1.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮겼다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 순수한 1.1 (3.2g, 75.15%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 159 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 1.2 (15g, 107.07mmol, 1.0eq)의 메탄올 (100mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (1.5g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.3 (11g, 93.30%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 111 [M+H]+.
화합물 103h의 합성. 1.3 (11g, 99.89mmol, 1.0eq)의, 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에 1.1 (17g, 1.9.8mmol, 1.1eq), 칼륨 카보네이트 (27g, 199.78mmol, 2.0eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (35.1g, 39.95mmol, 0.4eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃ 온도에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 103h (0.50g, 2.16%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 233 [M+H]+
Figure pct01228
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 44.22mmol, 1.0eq)의, 1,2-디클로로에탄 (100mL) 중 용액에, 2,2-비피리딘 (6.8g, 44.22mmol, 1.0eq), 나트륨 카보네이트 (9.3g, 88.44mmol, 2.0eq) 및 구리 아세테이트 (8g, 44.22mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.1 (3g, 44.30%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 154.14 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3g, 19.59mmol, 1.0eq)의 메탄올 (60mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.85g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 16h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.2 (1.8g, 74.16%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 124.16 [M+H]+.
화합물 1.4.의 합성. 1.3 (1g, 8.12mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 용액에, 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카복실레이트 (1.2g, 8.12mmol, 1.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3h 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카보디이미드 (2.0g, 10.55mol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.19g, 1.62mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮겼다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 1.4 (0.60g, 28.50%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 260.27 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.60g, 2.31mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.97g, 23.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.5 (0.50g, 1137.22%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 246.24 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.50g, 26.32mmol, 1.0eq)용액에, 3급 부탄올 (0.5mL) 중 디페닐 포스포릴 아지드 (9.4g, 34.21mmol, 1.3eq), 트리메틸아민 (0.2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.6 (0.35g, 4.20%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 317.36 [M+H]+.
화합물 103i의 합성. 1.6 (0.35g, 0.94mmol, 1.0eq)의 용액에, 칼륨 하이드록사이드 (0.10g, 1.88mmol, 2.0eq)를 에틸렌 글리콜 (4mL) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 103i (0.16g, 78.03%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.24 [M+H]+.
Figure pct01229
화합물 103j의 합성. 1 (1 g, 8.06mmol, 1.0eq) 및 1.1 (1.56g, 9.67mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (25mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (4.82g, 20.15mmol, 2.5eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.154g, 0.806mmol, 0.1eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.141g, 1.612mmol, 0.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 103j (0.800g, 48.63%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 205.23[M+H]+.
Figure pct01230
화합물 1.2의 합성. 1 ( 1g, 4.61mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.420g, 0.461mmol, 0.1eq) 및 세슘 카보네이트 (4.5g, 13.83mmol, 3.0eq) 및 (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) (0.575g, 0.922mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 1.1 (0.430g, 5.99mmol, 1.3eq)를 첨가하고, 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.500g, 52.36%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 207.23[M+H]+.
화합물 103k의 합성. 1.2 (0.500g, 2.41mmol, 1.0eq)의 메탄올 (7ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.200g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103k (0.400g, 93.53%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 178.25 [M+H]+.
Figure pct01231
화합물 1.2.의 합성. 1 ( 1g, 4.61mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.422g, 0.462mmol, 0.1eq) 및 세슘 카보네이트 (4.51g, 13.86mmol, 3.0eq) 및 (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) (0.573g, 0.924mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 1.1 (0.955g, 6.91mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.430g, 39.33%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 238.26[M+H]+.
화합물 103l의 합성. 1.2 (0.430g, 1.81mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103l (0.380g, 95.83%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 208.28 [M+H]+.
Figure pct01232
화합물 1.1.의 합성. 1. (4.0g, 1.81mmol, 1.0eq)의 메탄올 (60ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (2.0g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.1 (3.0g, 93.11%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 125.14 [M+H]+.
화합물 103m의 합성. 1.1 (1 g, 8.06mmol, 1.0eq) 및 1.2 (1.56g, 9.67mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.22g, 16.12mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.306g, 1.612mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.283g, 3.22mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.8% 메탄올로 용리하여 순수한 103m (0.800g, 48.63%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 205.23 [M+H]+.
Figure pct01233
화합물 1.1.의 합성. 1. (2.0g, 11.46mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (40ml) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (4.47g, 28.65mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 에틸 요오다이드 (2.17g, 17.19mmol, 1.5eq)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, , 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (1.2g, 51.69%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 203.59 [M+H]+.
화합물 103n의 합성. 1.2 (1.2g, 5.92mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (9mL, 2:1) 및 아세트산 (3.55g, 59.2mmol, 10eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이어서, 철 분말 (1.65g, 29.6mmol, 5eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 23% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 103n (0.700 g, 68.47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 173.61 [M+H]+.
Figure pct01234
화합물 1.1.의 합성. 1. (10.0g, 57.08mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (100ml) 중 냉각된 용액에, 보란 테트라하이드로푸란 (114.0mL, 114.16mmol, 2.0eq)을 0℃ 온도에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 5% 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.1 (3.2g, 39.61%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 146.21 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3.2g, 22.04mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란:디메틸포름아미드 (40mL, 9:1)의 혼합물 중 냉각된 용액에, N-브로모석신아미드 (3.92g, 22.04mmol, 1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15min 동안 교반하고, 이어서, 트리에틸아민 (7.79g, 77.14mmol, 3.5eq), 4-디메틸아미노피리딘 (15mg), 및 디-3급-부틸 디카보네이트 (13.75g, 66.12mmol, 3eq)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (3.2 g, 44.79%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 325.22 [M+H]+.
화합물 103o의 합성. 1.2 (3.2g, 9.87mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (25mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (7.53g, 29.61mmol, 3eq) 및 칼륨 아세테이트 (2.90g, 29.61mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 (0.241g, 0.295mmol, 0.03eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 110℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 103o (1.2g, 32.75%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 372.28 [M+H]+.
Figure pct01235
화합물 1.1.의 합성. 1. (3.0g, 13.89mmol, 1.0eq)의 디에틸에테르 (100mL) 중 냉각된 용액에, 메틸 마그네슘 요오다이드 (2.0g, 20.83mmol, 1.5eq)를 질소하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 비카보네이트 용액으로 세척하고, 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (2.8g, 93.31%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 217.05 [M+H]+.
화합물 103p의 합성. 1. (2.8 g, 12.96mmol, 1.0eq) 및 1.2 (1.28g, 11.66mmol, 0.9eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (3.57g, 25.92mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.492g, 2.59mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.456g, 5.18mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 115℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 19% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 103p (1.6g, 50.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 246.48 [M+H]+.
Figure pct01236
화합물 1.2의 합성. 1 (2g, 13.61mmol, 1.0eq) 및 1.1 (3.3g, 16.33mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (30mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (4.2g, 30.62mmol, 2.25eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.258g, 1.36mmol, 0.1eq) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.386g, 2.72mmol, 0.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (1.8g, 29.30%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 224.07[M+H]+.
화합물 103q의 합성. 1.2 (1.8g, 8.07mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (18mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (4.1g, 16.14mmol, 2eq) 및 칼륨 아세테이트 (2.38g, 24.21mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.010g, 0.160mmol, 0.02eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.073g, 0.080mmol, 0.01eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 27% 에틸 아세테이트 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 103q (1g, 45.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 271.14 [M+H]+.
Figure pct01237
화합물 1.1.의 합성. 1. (1.0g, 5.73mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (10ml) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (1.98g, 14.35mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 1.1 (2.43g, 8.59mmol, 1.5eq)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, , 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 9% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (0.450g, 23.82%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 330.74 [M+H]+.
화합물 103r의 합성. 1.2 (0.450g, 1.36mmol, 1.0eq)에 메탄올:물 (4mL, 2:1) 및 아세트산 (0.816g, 13.6mmol, 10eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 이어서, 철 분말 (0.380g, 6.8mmol, 5eq)을 분획으로 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 16% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 103r (0.300 g, 73.33%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 300.76 [M+H]+.
Figure pct01238
화합물 1.2의 합성. 1 (2g, 12.98mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.09g, 12.98mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.61g, 16.87mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.395g, 3.24mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (1.0g, 35%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 221.18 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1g, 4.54mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (40mL, 2:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.953g, 22.7 mmol, 5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.675g, 72.09%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 207.16 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.675g, 3.27mmol, 1eq)의 3급.부탄올 (8mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.561g, 5.56mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.16g, 4.25mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 75℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.480g, 52.87%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 278.28 [M+H]+.
화합물 103s의 합성. 1.4 (0.480g, 1.73mmol, 1eq)의 디옥산 중 염산 (6mL) 중 용액을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 103s (0.250g, 81.52%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 178.16 [M+H]+.
Figure pct01239
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 34.02mmol, 1.0eq) 및 1.1 (8.33g, 40.42mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (40mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (10.56g, 76.54mmol, 2.25eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.646g, 3.40mmol, 0.1eq) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.589g, 6.80mmol, 0.2eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (3.2g, 42.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 224.07[M+H]+.
화합물 103t의 합성. 1.2 (2.7g, 8.07mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (30mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3.7g, 16.14mmol, 1.2eq), 칼륨 아세테이트 (2.38g, 24.21mmol, 2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.116g, 0.160mmol, 0.02eq) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.110g, 0.080mmol, 0.01eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 85℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 27% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 103t (1.2g, 36.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 271.14 [M+H]+.
Figure pct01240
화합물 1.2의 합성. 1 (4g, 25.39mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (40mL) 중 냉각된 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (4.11g, 30.47mmol, 1.2eq), 디이소프로필에틸아민 (5.25mL, 101.56mmol, 4.0eq) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.28g, 43.16mmol, 1.7eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 온도에서 15min 동안 교반하였다. 추가로 1.1 (2.17g, 30.47mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트에서 용리하여 1.2 (2.5g, 46.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 211.66 [M+H]+.
화합물 103u의 합성. 1.2 (1g, 4.75mmol, 1eq) 및 1.3 (0.627g, 5.70mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.31g, 9.5mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.190g, 0.95mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.167g, 1.9mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 103u (0.500g, 37.05%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 285.32 [M+H]+.
Figure pct01241
화합물 1.2의 합성. 1 (3g, 19.47mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.92g, 19.47mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 온도에서 3h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.92g, 25.31mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.594g, 4.86mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (1.7g, 37.29%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 235.21 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.7g, 7.26mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (68mL, 2:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.52g, 36.3 mmol, 5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (1.3g, 81.34%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 221.18 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (1.3g, 5.90mmol, 1eq)의 3급.부탄올 (20mL) 중 용액에 트리에틸아민 (1.01g, 10.03mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (2.10g, 7.67mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 75℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.400g, 23.26%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 292.31 [M+H]+.
화합물 103v의 합성. 1.4 (0.400g, 1.37mmol, 1eq)의 디옥산 중 염산 (5mL) 중 용액을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 103v (0.250g, 95.23%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 292.19 [M+H]+.
Figure pct01242
화합물 103w의 합성. 1 (0.500g, 2.89mmol, 1eq) 및 1.1 (0.295g, 3.47mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.797g, 5.78mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.109g, 0.578mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.101g, 1.15mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 103w (0.320g, 62.49%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 178.2 [M+H]+.
Figure pct01243
화합물 103x의 합성. 1. (1 g, 5.68mmol, 1.0eq) 및 1.1 (1.25g, 11.36mmol, 2eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.56g, 11.36mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.324g, 1.70mmol, 0.3eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.150g, 1.70mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 115℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.4% 메탄올로 용리하여 순수한 103x (0.800g, 68.61%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 206.19 [M+H]+.
Figure pct01244
화합물 1.1.의 합성. 1 (3g, 18.92mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 중 냉각된 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (8.65g, 22.70mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 실온에서 20min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (7.32mL, 56.76mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 이어서, 디메틸아민 (0.851g, 18.92mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.9% 메탄올로 용리하여 1.1 (2.5g, 71.18%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 186.61 [M+H]+.
화합물 103y의 합성. 1.1 (3g, 13.47mmol, 1.2eq) 및 1.2 (0.989g, 11.22mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (30mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (3.71g, 26.94mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.371g, 2.69mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.474g, 5.38mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 순수한 103y (1.2g, 41.24%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 260.27 [M+H]+.
Figure pct01245
화합물 1.1.의 합성. 1 (10g, 58.13mmol, 1.0 eq)의, 디클로로메탄 (100mL) 중 냉각된 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (20g, 116.26mmol, 2eq). 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 1N 나트륨 하이드록사이드로 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 27% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.1 (8g, 73.19%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 189.02 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 냉각된 1.1 (8g, 42.55mmol, 1.0 eq)에 황산 (11.33mL, 212.77mmol, 5eq) 및 질산 (8.96mL, 202.11mmol, 4.75eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15min 동안 교반하였다. 추가로 반응 혼합물을 80℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 잘 건조시켜 순수한 1.2 (5g, 50.43%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 234.02 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (5g, 21.46mmol, 1.0 eq)의 클로로포름 (50mL) 중 용액에 인 트리브로마이드 (7.6mL, 64.38mmol, 3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉 2N 나트륨 하이드록사이드로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 순수한 1.3 (3.2g, 68.72%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 218.02 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.5 (1.2g, 58.86%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 222.22 [M+H]+
화합물 103z의 합성. 1.5 (1.2g, 1.81mmol, 1.0eq)의 메탄올 (17ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.300g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 16h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103z (0.550g, 53.02%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 192.03 [M+H]+
Figure pct01246
화합물 1.1.의 합성. 1 (10g, 86.82mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (200mL) 중 용액에 이미다졸 (29.5g, 434.1mmol, 5.0eq) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (19.6g, 130.23mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.1 (7.2g, 36.14%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 230.44 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (7.2g, 31.38mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (40mL) 중 용액에 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카복실레이트 (4.8g, 31.38mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7h 동안 교반하고, 이어서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카보디이미드 (6.5g, 34.51mol, 1.1eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.95g, 7.84mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 1.2 (2.7g, 23.54%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 366.55 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.7g, 7.39mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (3.1g, 73.9mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.3 (2.2g, 84.73%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 352.52 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.2g, 6.26mmol, 1.0eq)의 3급- 부탄올 (35mL) 중 용액에 디페닐포스포릴아지드 (2.7g, 10.01mmol, 1.6eq), 트리메틸아민 (1.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 1.4 (1.27g, 48.01%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 423.64 [M+H]+.
화합물 103aa의 합성. 1.4 (1.27g, 3.00mmol, 1.0eq)의 무수 디클로로메탄 (10mL) 중 용액에 디옥산 중 4M 염산 (5mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 103aa (0.50g, 69.35%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 245.72 [M+H]+.
Figure pct01247
화합물 1.1의 합성. 1 (2g, 26.8mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 염산 (2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하여 순수한 1.1 (1.2g, 85.97%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 88.12 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.3 (0.700, 56.71%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 224.23 [M+H]+
화합물 103bb의 합성. 1.3 (0.700g, 3.14mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.200g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103bb (0.380g, 62.71%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 194.25 [M+H]+.
Figure pct01248
화합물 1.1의 합성. 1 (1.5g, 4.61mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 (S)-피페리딘-3-올 (0.69g, 6.91mmol, 1.5eq), 세슘 카보네이트 (4.5g, 13.83mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.42g, 0.46mmol, 0.1eq) 및 2-디페닐포스피노나프틸 (0.57g, 0.92mmol, 0.2eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 80℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리제로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.1 (0.93g, 85.07%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.26 [M+H]+.
화합물 103cc의 합성. 1.1 (0.93g, 3.92mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.20g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103cc (0.62g, 76.31%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 208.02 [M+H]+.
Figure pct01249
화합물 1.1.의 합성. 1 (2g, 12.62mmol, 1.0eq)의 메탄올 (14mL) 중 용액에 트리메틸실란 디아조메탄 (2.8g, 25.24mmol, 2.0eq) 및 디에틸 에테르 (14mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.1 (1.5g, 73.50%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 173.57 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1.6g, 9.27mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (4mL) 중 용액에 메틸 마그네슘 요오다이드 (2.12mL)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 희석된 염산으로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 (0.60g, 26.28%). MS(ES): m/z 173.5 [M+H]+.
화합물 103dd의 합성. 1.2.(0.56g, 3.24mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (9mL) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (0.89g, 6.48mmol, 2.0eq), 구리 요오다이드 (0.18g, 0.97mmol, 0.3eq), 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (0.71g, 6.348mmol, 2.0eq) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.08g, 0.97mmol, 0.3eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 103dd (0.28g, 35.05%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 247.27 [M+H]+.
Figure pct01250
화합물 103ee의 합성. 1 (1g, 5.78mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.75g, 8.67mmol, 1.5eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.5g, 11.56mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 구리 요오다이드 (0.10g, 0.57mmol, 0.1eq) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.10g, 1.15mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 70% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 103ee (0.75g, 72.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 180.18 [M+H]+.
Figure pct01251
화합물 1.2의 합성. 1 (1.40g, 9.08mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (10mL) 중 용액에 1.1 (1.49g, 9.08, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드하이드로클로라이드 (2.6g, 13.62mol, 1.5eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.27g, 2.27mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 1.2 (0.62g, 22.73%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 301.31 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2(0.62g, 2.06mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.86g, 20.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.3 (0.35g, 59.22%)을 수득하였다. MS(ES): m/z : 287.28 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.35g, 1.22mmol, 1.0eq)의 3급- 부탄올 (3mL) 중 용액에 디페닐포스포릴아지드 (0.53g, 1.95mmol, 1.6eq), 트리메틸아민 (2.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 1.4 (0.21g, 48.06%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 357.40 [M+H]+.
화합물 103ff의 합성. 1.4 (0.21g, 0.58mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 염산 (2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하여 순수한 103ff (0.11g, 63.73%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 294.74 [M+H]+.
Figure pct01252
화합물 1.1.의 합성. 1 (10g, 34.08mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (250mL) 중 용액에 모르폴린 (4.4g, 51.12mmol, 1.5eq) 및 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (10.8g, 51.12mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 1.1 (6.5g, 52.32%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 365.53 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (6.5g, 17.83mmol, 1.0eq)의 메탄올 (60mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.5g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.2 (2.7g, 82.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 185.28 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.2 (2.7g, 14.65mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (25mL) 중 용액에 1.3 (2.2g, 14.65mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드하이드로클로라이드 (3.6g, 19.04mol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.44g, 3.66mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 1.4 (1.2g, 25.56%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 321.39 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.2g, 3.75mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (5mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.5g, 37.5mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.5 (0.81g, 70.59%)를 수득하였다. MS(ES): m/z : 307.36 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.81g, 2.64mmol, 1.0eq)의 3급- 부탄올 (10mL) 중 용액에 디페닐포스포릴아지드 (1.2g, 4.48mmol, 1.7eq), 트리메틸아민 (0.26g, 2.64mmol, 1.7eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 1.6 (0.41g, 41.08%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 378.49 [M+H]+.
화합물 103gg의 합성. 1.6 (0.41g, 1.09mmol, 1.0eq)의 무수 디클로로메탄 (4mL) 중 용액에 디옥산 중 4M 염산 (8mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디에틸에테르로 연마에 의해 정제하여 103gg (0.14g, 41.07%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 314.83 [M+H]+.
Figure pct01253
화합물 1.1.의 합성. 망간 디옥사이드 (3.2g, 374.65mmol, 3.6eq)의 염산 (200mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 1 (10g, 104.07mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다시 망간 디옥사이드 (1.8g, 208.14mmol, 2.0eq,)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔사를 에테르에 용해시키고, 감압하에 농축하여 1.1 (5g, 28.43%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 169.96 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (5g, 29.59mmol, 1.0eq) 및 1.2 (3.7g, 29.59mmol, 1.0eq)의 에탄올 (80mL) 중 용액에 아세트산 (8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 고체를 여과하고, 잘 건조시켜 1.3 (2.6g, 33.91%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 260.06 [M+H]+.
화합물 103hh의 합성. 1.3 (2.6g, 10.04mmol, 1.0eq)의 에탄올 (10mL) 중 용액에, 하이드라진 하이드레이트 (1.9g, 100.4mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 20min 동안 마이크로파에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 103hh (0.50g, 24.28%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 206.19 [M+H]+.
Figure pct01254
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 5.18mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.311g, 7.77mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.502g, 5.70mmol, 1.1eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 13% 에틸 아세테이트에서 용리시켜 순수한 1.2 (0.350g, 27.61%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 245.63[M+H]+.
화합물 103ii의 합성. 1.2 (0.350g, 1.43mmol, 1.0eq)의 아세트산 (20ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.160g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 16h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 17% 에틸 아세테이트로 용리시켜 순수한 103ii (0.165g, 53.73%)를를 수득하였다. MS (ES): m/z 215.05 [M+H]+.
Figure pct01255
화합물 1.1의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.35g, 14.78mmol, 1.05eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 냉각된 현탁액에, 이소프로판올 (2.1g, 14.78mmol, 1.05eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고, 이어서, 1 (2g, 14.08mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 다시 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 18h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 70% 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.1 (1.3g, 50.70%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 182.18 [M+H]+.
화합물 103jj의 합성. 1.1 (1.3g, 7.14mmol, 1.0eq)의 에탄올 (60mL) 중 용액에 암모니아 포르메이트 (2.2g, 35.7mmol, 5.0eq) 및 팔라듐 하이드록사이드 (0.20g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103jj (1.05g, 96.68%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 153.20 [M+H]+
Figure pct01256
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 0.43mmol, 1.0eq)의 에탄올 (30mL) 중 용액에, 하이드라진 하이드레이트 (25.8g, 0.51mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3h 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 1.1 (4.5g, 93.20%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 113.13 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (4.5g, 40.13mmol, 1.0eq)의 아세트산 (40mL) 중 용액에, 브롬 (4.8g, 60.19mmol, 1.5eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 비카보네이트 용액로 옮기고, 여과하고, 물로 세척하였다.여과물을 감압하에 농축시켜 1.2 (2.5g, 56.57%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 111.12 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.5g, 22.70mmol, 1.0eq)용액에 하이드라진 하이드레이트 (2.6g, 52.21mmol, 2.3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1.3 (0.60g, 21.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 125.13 [M+H]+.
화합물 103kk의 합성. 1.3 (0.60g, 4.79mmol, 1.0eq)의 N-메틸-2-피롤리돈 (20mL) 중 용액에 1.4 (0.92g, 5.74mmol, 1.2eq), 디메틸 아세트아미드 (0.34g, 2.39mmol, 0.5eq), 구리 요오다이드 (0.91g, 4.79mmol, 1.0eq) 및 칼륨 카보네이트 (1.3g, 9.58mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 103kk (0.50g, 50.81%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 206.22 [M+H]+.
Figure pct01257
화합물 103ll의 합성. 1. (2g, 16.11mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에, 1.1 (3.1g, 19.33mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (4.4g, 32.22mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.42g, 4.83mmol, 0.3eq), 및 구리 요오다이드 (0.45g, 2.41mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 103ll (수율: 3.95%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 205.23 [M+H]+.
Figure pct01258
화합물 1.1의 합성. 1. (1.5g, 8.59mmol, 1.0eq), 은 카보네이트 (2.8g, 10.30mmol, 1.2eq) 및 2-요오도프로판 (1.7mL, 17.78mmol, 2.0eq)에 적가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 2% 에틸 아세테이트로 정제하여 순수한 1.1 (1.1g, 59.09%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 217.62 [M+H]+.
화합물 103mm의 합성. 1.1 (1.1g, 5.08mmol, 1.0eq)의 에틸 아세테이트 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.10g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 24h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103mm (0.70g, 73.86%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 187.64 [M+H]+.
Figure pct01259
화합물 1.2의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.55g, 23.32mmol, 1.5eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 0℃에서 현탁액에 1.1 (1.5g, 17.10mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고, 이어서, 1 (3g, 15.55mmol, 1.0eq)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 다시 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고, 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.2 (0.75g, 19.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 245.66 [M+H]+.
화합물 103nn의 합성. 1.2 (0.75g, 3.07mmol, 1.0eq)의 에틸 아세테이트 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.10g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103nn (0.50g, 75.98%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 215.65 [M+H]+.
Figure pct01260
화합물 1.1.의 합성. 화합물을 103qq의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.1을 수득하였다.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (0.407g, 3.99mmol, 1.1eq)의 테트라하이드로푸란 (7mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.159g, 3.99mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 이어서, 1 (0.700g, 3.63 mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.550g, 58.62%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 259.66 [M+H]+.
화합물 103oo의 합성. 1.2 (0.550g, 2.13mmol, 1.0eq)의 에틸 아세테이트 (6ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.200g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103oo (0.432g, 88.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 229.68 [M+H]+.
Figure pct01261
화합물 1.2의 합성. 1 (1 g, 7.14mmol, 1.0eq) 및 1.1 (1.29g, 8.57mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.97g, 14.28mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.269g, 1.42mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.251g, 2.85mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.4% 메탄올로 용리하여 순수한 1.2 (0.650g, 43.32%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 211.19 [M+H]+.
화합물 103pp의 합성. 1.2 (0.650g, 3.09mmol, 1.0eq)의 메탄올 (7ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.100g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103pp (0.407g, 73.03%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 181.21 [M+H]+.
Figure pct01262
화합물 1.1.의 합성. 1 (5.0g, 28.3mmol, 1.0eq)의 메탄올 (50mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (1.6mL, 42.5mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 순수한 1.2. (3.5g, 69.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 179.23 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (3.5g, 19.64mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (35mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.18g, 29.46 mmol, 1.5eq), 이어서, 메틸 요오다이드 (1.84mL, 29.46 mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조물질 1.2 (3.1g, 82.11%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 193.26 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (3.1g, 16.12mmol, 1.0eq)의 메탄올 (30ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (1.5g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.3 (1.6g, 97.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 103.13 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.3 (0.700g, 6.85mmol, 1eq)의 디클로로메탄 (16mL) 중 용액에 1.4 (1.15g, 6.85mmol, 1eq) 및 트리페닐포스핀 (2.15g, 8.22mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.66g, 8.22mmol, 0.15eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.5 (0.480g, 27.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.24 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.480g, 1.91mmol, 1eq)의 메탄올 (5mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.527g, 3.82mmol, 2eq) 및 물 (1mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.6 (0.190g, 97.37%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 103.13 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 1.6 (0.166g, 1.63mmol, 1.05eq)의 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.042g, 1.63mmol, 1.05eq), 이어서, 1.7 (0.300g, 1.55 mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.8 (0.180g, 44.77%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 259.66 [M+H]+.
화합물 103qq의 합성. 1.8 (0.180g, 0.695mmol, 1.0eq)의 메탄올 (3ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.150g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2-3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103qq (0.100g, 62.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 229.68 [M+H]+.
Figure pct01263
화합물 1.2의 합성. 1 (5g, 16.26mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (50mL) 중 용액에 1.1 (3.29g, 17.89mmol, 1.1eq), 세슘 카보네이트 (13.21g, 40.65mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.744g, 0.813mmol, 0.05eq) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.480g, 1.22mmol, 0.075eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 6% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.2 (2.8g, 47.72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 361.76. [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (2.8g, 7.76mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (28mL) 중 냉각된 용액에 2M 염산 (2.8mL)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (1.4g, 91.77%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 197.56 [M+H]+.
화합물 103rr의 합성. 1.3 (1.4g, 7.12mmol, 1eq) 및 1.4 (0.760g, 13.47mmol, 1.5eq)의 디메틸포름아미드 (14mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.45g, 17.8mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 103rr (0.720g, 43.72%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 232.22 [M+H]+.
Figure pct01264
화합물 1.2a 및 1.2b의 합성. 1 (15g, 182.69mmol, 1eq) 및 1.1 (54.07g, 365.38mmol, 2eq)의 1,2-디클로로에탄 (150mL) 중 용액에 나트륨 카보네이트 (50.422g, 365.38mmol, 2eq), 구리 아세테이트 (33.25g, 182.69mmol, 1eq) 및 2,2-비피리딘 (28.499g, 182.69mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소로 탈기하고, 이어서, 70℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 (1.2a+1.2b) (9.2g, 41.22%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 123.17 [M+H]+.
화합물 1.3a 및 1.3b의 합성. (1.2a+1.2b) (9.2g, 75.30mmol, 1.0eq)의, 아세토니트릴 (92mL) 중 냉각된 용액에 N-브로모석신이미드 (14.717g, 82.83 mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.3a+1.3b (6g, 39.63%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 202.07 [M+H]+.
화합물 103ss 및 103tt의 합성. (1.3a+1.3b) (2g, 9.95mmol, 1.0eq) 및 1.4 (2.47g, 19.89mmol, 2eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (2.74g, 19.89mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.566g, 2.98mmol, 0.3eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.263g, 2.98mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 36h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 103ss (0.155g, 6.38%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 245.30 [M+H]+ 및 103tt (0.163g, 6.71%). MS(ES): m/z 245.30 [M+H]+.
Figure pct01265
화합물 1.2의 합성. 1 (2g, 14.28mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (20mL) 중 용액에, 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (3.0g,17.13mmol,1.2eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.2 (0.80g, 29.48%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 191.11 [M+H]+.
화합물 103uu의 합성. 1.2 (0.80g, 4.21mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5mL) 중 용액에 목탄상 팔라듐 (0.10g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 103uu (0.60g, 89.04%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 161.12 [M+H]+.
Figure pct01266
화합물 1.2a 및 1.2b의 합성. 1 (15g, 182.69mmol, 1eq) 및 1.1 (54.07g, 365.38mmol, 2eq)의 1,2-디클로로에탄 (150mL) 중 용액에 나트륨 카보네이트 (50.422g, 365.38mmol, 2eq), 구리 아세테이트 (33.25g, 182.69mmol, 1eq) 및 2,2-비피리딘 (28.499g, 182.69mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소로 탈기하고, 이어서, 70℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 (1.2a+1.2b) (9.2g, 41.22%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 123.17 [M+H]+.
화합물 1.3a 및 1.3b의 합성. (1.2a+1.2b) (9.2g, 75.30mmol, 1.0eq)의, 아세토니트릴 (92mL) 중 냉각된 용액에 N-브로모석신이미드 (14.717g, 82.83 mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.3a+1.3b (6g, 39.63%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 202.07 [M+H]+.
화합물 103vv 및 103ww의 합성. (1.3a+1.3b) (3g, 14.92mmol, 1.0eq) 및 1.4 (2.63g, 29.84mmol, 2eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (4.12g, 29.84mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.850g, 4.47mmol, 0.3eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.393g, 4.47mmol, 0.3eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, 이어서, 100℃에서 36h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 103vv (0.200g, 6.38%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 265.71 [M+H]+ 및 103ww (0.120g, 3.04%). MS(ES): m/z 265.71 [M+H]+.
Figure pct01267
화합물 1.1의 합성. 1 (10g, 42.49mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (100mL) 중 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (16.69g, 127.47mmol, 3.0eq)를 -40℃에서 질소하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (2.5g, 25.65%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 231.49 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (2.5g, 10.85mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (30mL) 중 용액에 1.2 (1.46g, 11.39mmol, 1.05eq) 및 세슘 카보네이트 (7.05g, 21.7mmol, 2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.178g, 0.434mmol, 0.04eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.397g, 0.434mmol, 0.04eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 11% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.3 (1.6g, 63.12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 234.70 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3. (1.6g, 6.86mmol, 1.0eq)의 메탄올 (20ml) 및 테트라하이드로푸란 (3mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.250g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.4 (1.2g, 74.36%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 236.71 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.2g, 5.09mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (7mL) 중 용액에 칼륨 하이드록사이드 (1.08g, 20.36 mmol, 4eq) 및 요오딘 (1.29g, 5.09 mmol, 1eq)의 디메틸포름아미드 (5mL) 중 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 고체를 생성하고, 여과하고, 감압하에 건조시켜 순수한 1.5 (1.1 g, 59.75%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 362.61 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (1.1g, 3.04mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (15mL) 중 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.037g, 0.303mmol, 0.1eq) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 (0.80g, 3.65mmol, 1.2eq)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.6 (1 g, 71.20%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 462.72 [M+H]+.
화합물 103xx의 합성. 1.6 (0.600g, 1.30mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (15mL) 중 용액에, 트리부틸주석 하이드라이드 (0.580g, 1.36mmol, 1.05eq), 팔라듐 아세테이트 (0.015g, 0.065mmol, 0.05eq) 및 트리페닐포스핀 (0.003g, 0.01mmol, 0.008eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 반응물을 60℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조물질 103xx (0.860g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 626.23 [M+H]+.[조 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다].
Figure pct01268
화합물 1의 합성. 화합물을 103pp의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1을 수득하였다.
화합물 103yy 및 103zz의 합성. 1의 이성체 (0.407g)를 컬럼 (CHIRAL PAK IG 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 0.1% 디에틸아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 FR-a. (0.121g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.09 [M+H]+, LCMS 순도: 99%, 키랄 HPLC 순도: 97%. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 FR-b. (0.112g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.09 [M+H]+, LCMS 순도: 98%,키랄 HPLC 순도: 96%.
Figure pct01269
화합물 1.1.의 합성. 1 (1g, 8.46mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 냉각된 용액에, N-브로모석신아미드 (1.65g, 9.30mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 9% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (1.4 g, 83.94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.04 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (1.4g, 7.11mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (12mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.446g, 11.16mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 이어서, 1.2 (1.45g, 8.53mmol, 1.2eq)를 질소하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (1.2g, 70.63%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 240.12 [M+H]+.
화합물 103aaa의 합성. 1.3 (1.2g, 5.02mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (15mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3.81g, 15.06mmol, 3eq), 칼륨 아세테이트 (1.23g, 12.5mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.409g, 0.502mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 103aaa (0.800g, 55.70%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 287.18 [M+H]+.
Figure pct01270
화합물 1.1.의 합성. 1 (3g, 22.70mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (50mL) 중 냉각된 용액에, N-브로모석신아미드 (4.44g, 24.97mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 9% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (1.5 g, 31.31%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 212.06 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (1.5g, 7.14mmol, 1eq)의 디메틸포름아미드 (15mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.188g, 7.85mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 이어서, 1.2 (1.33g, 7.85mmol, 1.1eq)를 질소하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (1.1g, 61.14%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 254.14 [M+H]+.
화합물 103bbb의 합성. 1.3 (1.1g, 4.35mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (12mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3.30g, 13.05mmol, 3eq), 칼륨 아세테이트 (1.06g, 10.87mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.355g, 0.435mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 11% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 103bbb (0.800g, 61.33%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 301.21 [M+H]+.
Figure pct01271
화합물 1.1의 합성. 1 (5g, 32.77mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (50mL) 중 냉각된 용액에 칼륨 하이드록사이드 (7.34g, 131.08mmol, 4.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반하고, 요오딘 (8.32g, 32.77mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮겼다. 침전된 고체 여과하고, 잘 건조시켜 순수한 1.1 (4.3g, 47.12%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 279.48 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (4.3g, 15.44mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (43mL) 중 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.188g, 1.54mmol, 0.1eq) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 (3.70g, 16.98mmol, 1.1eq)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조물질 1.2 (4g, 68.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 379.59 [M+H]+. [조 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다].
화합물 103ccc의 합성. 1.2. (4g, 10.57mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (40mL) 중 용액에, 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (1.22g, 1.06mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 헥사메틸 디틴 (5.18g, 15.85mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 용리액으로서 헥산 중 0.2% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 103ccc (1.5g, 34.17%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 416.51 [M+H]+.
Figure pct01272
화합물 1.1.의 합성. 1. (5.0g, 32.44mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (50mL) 중 용액에, 벤질 브로마이드 (31.823g, 97.32mmol, 1.5eq) 및 세슘 카보네이트 (8.32g, 48.66mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (3.2g, 40.38%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 245.25 [M+H]+.
화합물 103ddd의 합성. 1.1 (3.2g, 13.10mmol, 1.0eq)의 메탄올:물 (39mL, 10:2) 중 용액에, 암모늄 클로라이드 (1.40g, 26.2mmol, 2eq)를 첨가하고, 철 분말 (3.67g, 65.5mmol, 5eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.8% 메탄올로 용리하여 순수한 103ddd (1.65g, 58.78%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 215.27 [M+H]+.
실시예 104: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
104.1. N-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(I-445)의 합성
Figure pct01273
화합물 32의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 32. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 32.3의 합성. 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0eq), 및 32.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (2.8mL, 2.82mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 32.3 (0.630g, 96.22%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 442.48 [M+H]+.
화합물 32.4의 합성. 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.312g, 13.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 32.4 (0.400g, 71.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 415.42 [M+H]+.
화합물 1.1의 합성. 32.4 (0.400 g, 0.96mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (2mL, 4M)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 1.1 (0.3g, 98.89%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 315.11 [M+H]+
화합물 I-445의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-445 (0.043 g, 42.72%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 396.17 [M+H]+ , LCMS 순도: 95.52%, HPLC 순도: 99.60%, 키랄 HPLC 순도: 99.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.95-7.91 (q, J=4Hz, 2H), 7.85 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.88 (d, J=4Hz, 1H), 3.65-3.63 (d, J=8Hz, 2H), 2.94-2.97 (m, 3H),1.68 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 50에 나열한다. 상기 반응식의 32.2에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 50
Figure pct01274
Figure pct01275
Figure pct01276
104.2. N-((1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-((5-클로로-2-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-741)의 합성.
Figure pct01277
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.160g, 42.73%)를 수득하였다. MS (ES): 408.14 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 I-711의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.3. (수율: 67.65%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 229.07 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.120g, 50.98%)를 수득하였다. MS (ES): 601.22 [M+H]+
화합물 I-741의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-741 (0.075g, 75.02%)을 수득하였다. MS (ES): 500.47 [M+H]+ LCMS 순도: 95.14%, HPLC 순도: 96.06%, 키랄 HPLC: 47.41% 47.09%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.27 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.86 (bs, 1H), 3.90-3.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.67-3.65 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.51-3.46 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.18-3.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.24 (bs, 3H).
104.3. 화합물 I-741의 키랄 분리
Figure pct01278
화합물 I-799 및 I-800의 합성. I-741의 이성체 (0.075g)를 컬럼 CHIRALPAK IB (250mm*4.6mm, 5u) 및 헥산_ IPA:메탄올 (50:50) 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다.
FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.021g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 500.46 [M+H]+, LCMS 순도: 96.58%, HPLC 순도: 96.29%, 키랄 HPLC 순도: 99.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J=4Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J =3.2Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.88-4.84 (t, J=8Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.67-3.63 (t, J=16 Hz, 3H), 3.52-3.46 (t, J=12Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.021g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 500.26 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.31%, 키랄 HPLC 순도: 98.02%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J=4Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J =3.2Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.88-4.84 (t, J=8Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.67-3.63 (t, J=16 Hz, 3H), 3.52-3.46 (t, J=12Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H).
Figure pct01279
화합물 1.2의 합성. 1 (0.65g, 6.49 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.0g, 6.49 mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.65g, 8.43 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.2g, 1.62 mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.6g, 39.35%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 238.26 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.6g, 2.53mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.06g, 25.3 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.5g, 88.57%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 224.23 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.70g, 3.14mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (8mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.54g, 5.33mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.12g, 5.33mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.6g, 65.00%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 295.35 [M+H]+.
화합물 104a의 합성. 1.4 (0.6g, 2.04mmol, 1eq)의 디옥산 (2mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (3mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 104a (0.4g, 85.06%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 231.11 [M+H]+.
화합물 104b 및 104c의 합성. 104a의 이성체 (0.4g)를 컬럼 (CHIRAL PAK IB 250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% 디에틸 아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 및 분획-2를 수득하였다. 분획-1을 감압하에 30℃에서 농축하여 순수한 분획-1 (0.15g)을 수득하였다. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.84% 키랄 HPLC: 98%, 분획-2를 감압하에 30℃에서 농축하여 순수한 분획-2 (0.14g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.90%, 키랄 HPLC: 99%.
실시예 105: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(3-하이드록시사이클로펜틸)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
105.1. 5-((2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)아미노)-N-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-461)의 합성
Figure pct01280
화합물 56의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 56. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 56.1의 합성. 화합물을 I-215의 실시예 55의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 56.1을 수득하였다.
화합물 56.2의 합성. 56. (3.0g, 8.46mmol, 1.0eq), 및 56.1 (1.27g, 8.46mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (30mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (16.9mL, 16.92mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 56.2 (2.45g, 61.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 469.5 [M+H]+.
화합물 56.3의 합성. 56.2 (2.4g, 5.12mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (80mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (2.150g, 51.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 56.3 (1.8g, 79.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 441.5 [M+H]+.
화합물 I-461의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-461 (0.150g, 97.60%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 424.22 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.01%, 키랄 HPLC 순도: 50.06% + 49.93%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56-4.55 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.46-1.44 (bs, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 4H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 51에 나열한다. 상기 반응식의 56.1에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 51
Figure pct01281
105.2. I-461의 키랄 분리
Figure pct01282
화합물 I-489 및 I-490의 합성. I-461의 이성체 (0.120g)를 컬럼 (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u)) 및 MEOH 중 0.1% DEA를 공-용매 (25%)로서 사용하여 3 mL/min의 유속으로 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 424.38 [M+H]+, LCMS 순도: 99.33%, HPLC 순도: 98.88%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.045g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 424.33 [M+H]+, LCMS 순도: 98.33%, HPLC 순도: 99.03%, 키랄 HPLC 순도: 97.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 52에 나열한다.
표 52
Figure pct01283
Figure pct01284
Figure pct01285
Figure pct01286
105.3. N-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-701)의 합성
Figure pct01287
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.6g, 59.79%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 410.1 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 중간체에 대해 제공된 실험 프로토콜에 따라 합성하였다. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.140g, 67.39%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 568.28 [M+H]+
화합물 I-701의 합성: 1.4 (0.140g, 0.24mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (3mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 I-701 (0.110g, 95.40%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 468.32 [M+H]+, LCMS 순도: 97.78%, HPLC 순도: 97.41%, 키랄 HPLC 순도: 49.80%, 50.19%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.49-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.74-4.74 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.60-3.55 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.19-1.16 (d, J=7.2Hz, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 53에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 53
Figure pct01288
Figure pct01289
실시예 106: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(3-하이드록시사이클로헥실)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
106.1. N-(3-하이드록시사이클로헥실)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7- (메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-459)의 합성.
Figure pct01290
화합물 32의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 32. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 32.3의 합성. 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0eq), 및 32.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (2.8mL, 2.82mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 32.3 (0.630g, 96.22%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 442.48 [M+H]+.
화합물 32.4의 합성. 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.312g, 13.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 32.4 (0.400g, 71.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 415.42 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.210g, 수율: 56.70%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 512.58 [M+H]+.
화합물 I-459의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-459 (0.154g, 수율: 91.18%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 412.17 [M+H]+, LCMS 순도: 97.51%, HPLC 순도: 95.08%, 키랄 HPLC: 50.01% 및 48.68%. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.90 (bs, 4H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 54에 나열한다. 상기 반응식의 32.2에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 54
Figure pct01291
7.2. 화합물 I-459의 키랄 분리
Figure pct01292
I-496 및 I-497의 합성. I-459의 이성체 (0.154g)를 컬럼 (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u)) 및 MeOH 중 0.1% DEA를 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다.
FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.034g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 412.30 [M+H]+, LCMS 순도: 99.45%, HPLC 순도: 99.04%, 키랄 HPLC 순도: 99.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ: 8.89 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.38-1.00 (m, 4H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.032g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 412.22 [M+H]+, LCMS 순도: 98.58%, HPLC 순도: 97.29%, 키랄 HPLC 순도: 99.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.90 (s, 1H) 4.47 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 4H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 55에 나열한다.
표 55
Figure pct01293
Figure pct01294
Figure pct01295
Figure pct01296
Figure pct01297
106.3. 5- N-(3-하이드록시사이클로헥실)-5-((1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-919)의 합성.
Figure pct01298
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.3g, 46.25%)를 수득하였다. MS (ES): 424.17 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.125g, 65.46%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 539.64 [M+H]+
화합물 I-919의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-919 (0.100g, 98.22%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 440.23 [M+H]+, LCMS 순도: 95.01%, HPLC 순도: 98.24%, 키랄 HPLC 순도: 46.35%, 50.58%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.59-7.57 (d, J=7.6Hz 1H), 7.47-7.46 (d, J=6.8 1H), 6.31-6.27 (t, J=14.4Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.91-2.90 (d, J=3.2Hz, 3H), 1.89-1.86 (d, J=11.2Hz, 2H) ,1.59-1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.40-1.35 (d, J=18Hz, 6H),1.22-1.15 (m, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 56에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 56
Figure pct01299
실시예 107. 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(2-하이드록시사이클로부틸)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
107.1. N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-363)의 합성.
Figure pct01300
화합물 32의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 32. (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 32.3의 합성. 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0eq), 및 32.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (2.8mL, 2.82mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 32.3 (0.630g, 96.22%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 442.48 [M+H]+.
화합물 32.4의 합성. 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.312g, 13.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 32.4 (0.400g, 71.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 415.42 [M+H]+.
화합물 32.5의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 32.5. (0.160g, 768.57%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 484.53 [M+H]+
화합물 I-363의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-363 (0.105g, 82.76%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 384.41 [M+H]+, LCMS 순도: 99.67%, HPLC 순도: 98.98%, 키랄 HPLC 순도: 49.64%+49.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, 1 J=7.2Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.92-2.91(d, J=4.4Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 57에 나열한다. 상기 반응식의 32.2에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 57
Figure pct01301
Figure pct01302
Figure pct01303
107.2. I-363의 키랄 분리
Figure pct01304
화합물 I-395 & I-396의 합성. I-363의 이성체 (0.105g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 및 0.1% DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)_GRD-07을 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 384.45 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 99.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.94 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.64 (t, J=7.2Hz, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.025g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 384.45 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.67%, 키랄 HPLC 순도: 98.79%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94-7.94 (d, J=3.2Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H) 3.97 (s, 3H), 3.67-3.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 58에 나열한다.
표 58
Figure pct01305
Figure pct01306
Figure pct01307
Figure pct01308
Figure pct01309
Figure pct01310
Figure pct01311
Figure pct01312
Figure pct01313
Figure pct01314
Figure pct01315
Figure pct01316
Figure pct01317
Figure pct01318
Figure pct01319
Figure pct01320
Figure pct01321
Figure pct01322
Figure pct01323
Figure pct01324
Figure pct01325
Figure pct01326
Figure pct01327
107.3. N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 I-586의 합성.
Figure pct01328
화합물 1.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.4 (26g, 62.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 355 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.1g, 0.290mmol, 1.0 eq)의, 디옥산 (5mL) 중 용액에 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (0.129g, 0.377, 1.3eq) 및 나트륨 카보네이트 (0.076g, 0.725mmol 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 복합물 (0) (0.028g, 0.029mmol 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.5 (0.083g, 54.35%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 527 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 1.6 (0.220g, 9055%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 427 [M+H]+.
화합물 1.7의 합성. 1.6 (1g, 2.34mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.200g, 4.68mmol, 2eq)를 첨가하고, 20 min 동안 교반하고, 이어서, 2-요오도프로판 (1.3g, 3.52mmol, 1.5eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 52% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.7 (0.85g, 77.37%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 469.60 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 1.7 (0.3g, 0.95mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (10mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.396g, 9.58 mmol, 5eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.8 (0.25g, 83.64%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 441.51 [M+H]+.
화합물 1.9의 합성. 화합물 1.8 (0.2g, 0.45mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시켰다. 트리플산을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.9 (0.12g, 75.40%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 351.38 [M+H]+
화합물 I-586의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-586. (수율: 64.89%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 420.49 [M+H]+, LCMS 순도: 96.49%, HPLC 순도: 96.15%, 키랄 HPLC: 50.03%, 49.97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50-5.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.33-4.29 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.03-3.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.11-2.09 (d, J=5.2Hz, 2H), 1.60-1.59 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.37-1.32 (t, J=9.2Hz, 1H), 1.25 (bs, 1H).
107.4. N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-((1-(4-메틸옥사졸-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드: I-658의 합성.
Figure pct01329
화합물 1의 합성: 화합물을 코어 합성의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1을 수득하였다.
화합물 1.1의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.1. (0.2g, 50.51%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 396.84 [M+H]+
화합물 1.2의 합성: 화합물을 중간체 실험 프로토콜에 따라서 합성하였다.
화합물 1.3.의 합성: 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.1. (0.128g, 65.73%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 551.83 [M+H]+.
화합물 I-658의 합성: 화합물 1.3 (0.128g, 0.233mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (0.2mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한: I-658를 수득하였다: (0.09g, 94%). MS(ES): m/z 451.83 [M+H]+. LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 95.78%, 키랄 HPLC 순도: 49.79%, 49.91%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.98 (s, 1H), 8.63-8.61 (t, J=6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.53-6.49 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.19-2.17 (d, J=0.8Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 59에 나열한다. 상기 반응식의 1.2에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 59
Figure pct01330
Figure pct01331
Figure pct01332
Figure pct01333
Figure pct01334
Figure pct01335
Figure pct01336
Figure pct01337
107.5. N-(2-하이드록시사이클로부틸)-7-(메틸아미노)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-792)의 합성.
Figure pct01338
화합물 1.0의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.0 (수율: 45.00%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 345.10 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 아르곤을 15 min 동안 1.1 (2.3g, 6.7mmol, 1.0eq), 1.0 (3.0g, 8.72mmol, 1.3eq) 및 나트륨 카보네이트 (1.78g, 16.75 mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 교반된 용액을 통해 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.550g, 0.67mmol, 0.1eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.2 (2.1 g, 59.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 527.51 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 1.2 (2.1g, 3.99 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 옮기고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.3. (1.69 g, 99.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.51 [M+H]+
화합물 1.5의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.225g, 5.6mmol, 4.0eq)를 1.3 (0.600g, 1.4mmol, 1.0eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 용액에 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20min 동안 교반하고, 1.4 (0.635g, 4.22mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2-2.5% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.5 (420 mg, 55.26%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 540.51 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.400g, 0.744mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (20 mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.315g, 7.44 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 순수한 1.6 (0.360g, 94.47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 512.2 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.8. (0.170g, 74.88%)을 수득하였다. MS (ES): 581.29 [M+H]+
화합물 I-792의 합성: 1.8 (0.170g, 0.292mmol, 1.0eq)의 1.0ml 디클로로메탄 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-792 (0.110g, 76.59%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 491.57 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.71%, 키랄 HPLC: 47.82%, 46.59%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.41-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.53-4.49 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.03-4.01(d, J=8Hz, 1H), 3.55 (bs, 4H), 3.13-3.11 (s, 3H), 2.85-2.81 (t, J=6.4Hz, 3H), 2.11-2.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.12-1.08 (t, J=7.2Hz, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 60에 나열한다. 상기 반응식의 1.4에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 60
Figure pct01339
Figure pct01340
화합물 80.2의 합성. 80 (1g, 7.04mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.323g, 14.08mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 이어서, 사이클로 프로판올 (0.530g, 9.15mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 3-4% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 80.2 (0.900g, 70.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 181.16 [M+H]+.
화합물 107a의 합성. 80.2 (0.900g, 5.00mmol, 1.0eq)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.4g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 펜탄으로의 연마에 의해 정제하여 순수한 107a (0.600g, 79.98%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 151.18 [M+H]+.
Figure pct01341
화합물 1.1의 합성: 1 (2g, 9.09mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (18mL) 및 물 (1.6mL) 중 용액에 나트륨 카보네이트 (4.2g, 40.297mmol, 4.5eq) 및 2-(3,4-디하이드로-2H-피란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.49g, 11.81mmol, 1.3eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15min 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.06g, 0.909mmol, 0.1eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 7h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.1 (1.32g, 82.40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 177.23 [M+H]+
화합물 107b의 합성: 1.1 (1.3g, 7.45mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.511g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 107b (0.8g, 52.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 179.2 [M+H]+
화합물 107c 및 107d의 합성. 107b의 이성체 (0.8g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 0.360% 디에틸아민을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 107c 분획-1 및 107d 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 107c. (0.36g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 179.2 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 100%. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 107d. (0.36g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 179.2 [M+H]+, LCMS 순도: 98%, 키랄 HPLC 순도: 100%.
Figure pct01342
화합물 107e 및 107f의 합성. 1의 이성체 (0.855g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) 및 메탄올 중 DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 1a를 수득하였다. 분획-1 및 1b. 분획-2 (FR-b). FR-a를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 107e (0.233g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]+. FR-b를 감압하에 30℃에서 증발시켜 순수한 107f. (0.246g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]+.
Figure pct01343
화합물 1의 합성. 화합물을 중간체 실험 프로토콜에 따라서 합성하였다. (수율: 36.13%). MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+
화합물 1.1.의 합성. 1 (2.0g, 10.30mmol, 1.0eq)의, 디클로로메탄 (45mL) 중 용액에 트리에틸아민 (2.28g, 22.66mmol, 2.2eq) 및 아세트산 무수물 (1.15g, 11.33mmol, 1.1eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.1. (1.8g, 73.99%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 237.12 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1. (1.8g, 7.59 mmol, 1.0eq)의 디메틸 포름아미드 (18mL) 중 교반된 용액에 N-클로로석신이미드 (2.01g, 15.18mmol, 2.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하여 순수한 1.2. (1.1g, 53.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 271.08 [M+2H]+.
화합물 107g의 합성. 1.2. (1.1g, 4.07mmol, 1.0eq)의 메탄올 (50mL) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (5.61g, 40.07mmol, 10eq)를 첨가하고, 실온에서 반응 혼합물을 16h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하여 순수한 107g. (0.4g, 43.05%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 229.07 [M+H]+.
실시예 108: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
108.1. 5-((1-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-106)의 합성.
Figure pct01344
화합물 1.5의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.5 (수율: 62.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.6 (0.270g, 59.73%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 535.58 [M+H]+.
화합물 1의 합성. 1.6 (0.270g, 0.505mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.212g, 5.05 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃ 온도에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1 (0.200g, 78.18%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 507.52 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.050g, 74.89%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 564.59 [M+H]+
화합물 I-106의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-106 (0.035g, 85.12%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 464.40 [M+H]+, LCMS 순도: 95.40%, HPLC 순도: 96.16%, 키랄 HPLC 순도: 98.48%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.25 (S, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.81-7.80 (d, J=4Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=4Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37-6.36 (t, J=4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.09-1.07 (d, J=8Hz, 2H), 1.01-1.00 (d, J=4Hz, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 61에 나열한다. 상기 반응식의 1.4에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 61
Figure pct01345
Figure pct01346
Figure pct01347
Figure pct01348
Figure pct01349
108.2. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)-5-((1-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-124)의 합성.
Figure pct01350
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.4g, 7.3mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (24mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (5.59g, 14.7mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온에서 15min 동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (3.81mL, 21.9mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 이어서, (1R,2S)-플루오로사이클로프로필아민 토실레이트 (1.80g, 7.3mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.4 (1.3g, 46.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 384.12 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1,4-디옥산 (1.0mL) 중 1.4 (0.125g, 0.326mmol, 1.0eq)에 1.2 (0.079g, 0.391mmol, 1.2eq), 나트륨 카보네이트 (0.069g, 0.652mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10min 동안 탈기하였다. 아르곤 분위기하에, 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.014g, 0.016mmol, 0.05eq) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.018g, 0.032mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 추가로 정제하여 순수한 1.5 (0.070g, 39.10%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 550.22 [M+H]+.
화합물 I-124의 합성. 화합물 1.5 (0.070g, 0.129mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄 (2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.1mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 I-124 (0.040g, 70.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 450.37 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.26%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.04 (s, 1H), 8.92-8.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.83-7.82 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.47-6.44 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98-4.82 (d, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.77-2.68 (m, 3H), 1.27-1.22 (t, J=10.4 Hz, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 62에 나열한다. 상기 반응식의 1.2에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 62
Figure pct01351
Figure pct01352
Figure pct01353
Figure pct01354
Figure pct01355
Figure pct01356
Figure pct01357
Figure pct01358
Figure pct01359
Figure pct01360
Figure pct01361
Figure pct01362
Figure pct01363
Figure pct01364
Figure pct01365
Figure pct01366
Figure pct01367
Figure pct01368
Figure pct01369
Figure pct01370
Figure pct01371
Figure pct01372
Figure pct01373
Figure pct01374
Figure pct01375
Figure pct01376
Figure pct01377
Figure pct01378
Figure pct01379
Figure pct01380
Figure pct01381
Figure pct01382
Figure pct01383
Figure pct01384
Figure pct01385
Figure pct01386
Figure pct01387
Figure pct01388
Figure pct01389
Figure pct01390
Figure pct01391
Figure pct01392
Figure pct01393
Figure pct01394
Figure pct01395
Figure pct01396
Figure pct01397
Figure pct01398
Figure pct01399
108.3. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-225)의 합성.
Figure pct01400
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.4g, 7.3mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (24mL) 중 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (5.59g, 14.7mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 실온에서 15min 동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (3.81mL, 21.9mmol, 3.0eq), 이어서, (1R,2S)-플루오로사이클로프로필아민 토실레이트 (1.80g, 7.3mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.4 (1.3g, 46.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 384.12 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1 (0.100g, 0.261mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (5mL) 중 용액에 1.1 (0.187g, 0.652mmol, 2.5eq), 나트륨 카보네이트 (0.069g, 0.652mmol, 2.5eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.021g, 0.026mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 10 min 동안 탈기하고, 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.5 (0.054g, 40.83%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 508.57 [M+H]+.
화합물 I-225의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-225 (0.035g, 80.74%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 408.54 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.03%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=8Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J=4Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 5.05-4.89 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 1.59-1.57 (d, J=8Hz, 6H), 1.34-1.27 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 63에 나열한다. 상기 반응식의 1.1에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 63
Figure pct01401
108.4. 5-(5-클로로-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-254)의 합성.
Figure pct01402
화합물 1.4의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.4 (수율: 45.00%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 345.10 [M+H]+
화합물 1.5의 합성. 1.4. (0.500g, 1.45mmol, 1.0eq)의 톨루엔 (10mL) 중 용액에, 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.161g, 0.14mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기시키고, 이어서, 1.3 (0.800g, 2.10mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 순수한 1.5 (0.400g, 49.17%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 562.64 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 순수한 1.6 (0.320 g, 97.38%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 461.92 [M+H]+.
화합물 1.8의 합성. 1.6 (0.320g, 0.695mmol, 1eq)의 디메틸포름아미드 (4mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.041g, 1.04mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 이어서, 1.7 (0.130g, 0.764mmol, 1.1eq)을 질소 atm하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.8 (0.300g, 85.51%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 504.00 [M+H]+.
화합물 1.9의 합성. 1.8 (0.300g, 0.596mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (6mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.250g, 5.96 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.4% 메탄올로 용리하여 순수한 1.9 (0.220g, 77.66%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 475.95 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 화합물을 A의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.2 (0.063g, 56.24%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 533.02 [M+H]+
화합물 I-254의 합성: 1.2 (0.063g, 0.122mmol, 1.0eq) 및 트리플산 (1mL)의 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-254 (0.025g, 47.78%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 442.46 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 96.90%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 2H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.99-4.82 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=8Hz, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.57-1.55 (d, J=8Hz, 6H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 1H).
108.5. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(I-415)의 합성
Figure pct01403
화합물 1.0의 합성:- 화합물을 I-144의 실험 프로토콜 실시예 19에 따라 합성하였다.
화합물 1.1의 합성:- 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하였다.
화합물 1.2의 합성:- 화합물을 B 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.2 (수율: 55.46%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 554.24 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성:- 화합물을 C 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.3 (수율: 97.66%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 454.48 [M+H]+.
화합물 I-415의 합성:- 1.3 (0.080g, 0.17mmol, 1.0eq)의 톨루엔 중 용액에 에틸렌 글리콜 (0.021g, 0.34mmol, 2.0eq), p-톨루엔 설폰산 (0.043g ,0.25mmol, 1.5eq), 이어서, 분자체 (0.016g)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 분취용 HPLC로 정제하여 I-415 (0.050g, 수율: 56.97%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 498.26 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.90%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.79 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.37-7.36 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 4H), 1.89-1.70 (m, 8H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H).
108.6. I-365의 키랄 분리
Figure pct01404
화합물 I-427 & I-428의 합성. I-365의 이성체 (0.09g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM)을 공-용매로서 DEA 중에서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.04g)를 수득하였다. MS(ES): ): m/z 456.1 [M+H]+, LCMS 순도:100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC 순도: 98.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.27-7.25 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.97-4.78 (m, 1H), 4.14-4.10 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.79 (bs, 1H), 1.61-1.58 (d, J=12.4Hz, 1H), 1.46 (bs, 3H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.91-0.83 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): ): m/z 456.32 [M+H]+, LCMS 순도:100%, HPLC 순도: 99.43%, 키랄 HPLC 순도: 95.91%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.96-4.79 (m, 1H), 4.14-4.10 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.79 (bs, 1H), 1.61-1.58 (d, J=12.4Hz, 1H), 1.45 (bs, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 64에 나열한다.
표 64
Figure pct01405
Figure pct01406
Figure pct01407
Figure pct01408
Figure pct01409
Figure pct01410
Figure pct01411
Figure pct01412
Figure pct01413
Figure pct01414
Figure pct01415
Figure pct01416
108.7. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-450)의 합성
Figure pct01417
화합물 1.5의 합성. 화합물을 I-144의 실험 프로토콜 실시예 19에 따라 합성하여 1.5 (수율: 51.08%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 384.81 [M+H]+
화합물 1.6의 합성. 1.4 (0.240g, 0.587 mmol, 1.5eq) 및 1.5 (0.150g, 0.391mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (6.0mL) 중 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.027g, 0.039mmol, 0.1eq) 및 제1구리 요오다이드 (0.008g, 0.039mmol, 0.1eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 75% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 콤비 플래쉬로 정제하여 순수한 1.6 (0.140g, 43.34%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 551.25 [M+H]+.
화합물 I-450의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 순수한 I-450 (0.060g, 52.44%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 451.35 [M+H]+, LCMS 순도: 99.84%, HPLC 순도: 99.46%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.03-9.00 (m, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.93-3.86 (t, J= 12.0Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 65에 나열한다. 상기 반응식의 1.4에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 65
Figure pct01418
Figure pct01419
Figure pct01420
108.8. 5-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-478)의 합성.
Figure pct01421
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1. (수율: 45%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 345.10 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 아르곤을 1 (1.0g, 2.90mmol, 1.0eq), 1.1 (1.29g, 3.77 mmol, 1.3eq) 및 칼륨 아세테이트 (0.711g, 7.25mmol, 2.5eq)의 1,4-디옥산(45ml) 중의 교반된 용액을 통해 15 min 동안 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (0.212 mg, 0.29 mmol, 0.1eq)을 여기에 첨가하고, 추가로 10 min 동안 퍼징을 수행하였다. 반응물을 100℃에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.2. (0.8 g, 52.29%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 527.24 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 1.3. (0.610g, 94.15%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 427.18 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 나트륨 하이드라이드 (60% 광유 중) (0.134mg, 5.6 mmol, 4.0eq)를 1.3 (600 mg, 1.40 mmol, 1.0eq)의 N-N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 용액에 0℃에서 분획으로 첨가하고, 동일한 온도에서 20 min 동안 교반하였다. N-부틸 브로마이드 (0.230 mg, 1.68 mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6h 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 2-2.5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 (230-400메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 1.4. (520 mg, 75.33%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 483.25 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.520g, 1.07 mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (25 mL, 1:1:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.256 mg, 10.7 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 순수한 1.5. (0.450 mg, 91.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 455.22 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.6. (0.100g, 59.23%)을 수득하였다. MS (ES): 512.2 [M+H]+
화합물 I-478의 합성. 1.6 (0.1g, 0.19mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-478 (0.035g, 42.48%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 422.33 [M+H]+, LCMS 순도: 99.35%, HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.67 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (bs, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.06-4.86 (m, 1H), 4.39-4.35 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.11-3.05 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.04-0.94 (m, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 66에 나열한다. 상기 반응식의 n-부틸 브로마이드 (1.3 내지 1.4으로부터의 단계)에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 66
Figure pct01422
Figure pct01423
108.9. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(I-551)의 합성
Figure pct01424
화합물 1.0의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.0. (수율: 60.5%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 317.75 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2 (74.14%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 374.1 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.045g, 28.88%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 544.60 [M+H]+
화합물 I-551의 합성: 1.4 (0.045g, 0.077mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5.0mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.050g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 I-551 (0.025g, 수율: 71.35%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 454.35 [M+H]+. LCMS 순도: 97.05%, HPLC 순도: 95.04%, 키랄 HPLC: 98.62% 1H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93- 7.92 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.0Hz, 3H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 67에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 67
Figure pct01425
108.10. -((1-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-628)의 합성.
Figure pct01426
화합물 1의 합성. 화합물을 I-144의 실험 프로토콜 실시예 19에 따라 합성하여. 1. (수율: 51.08%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 384.81 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.2. (0.190g, 57.09%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 639.3 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.190g, 0.29mmol, 1.0eq)의 메탄올 (2ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.040g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 92% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3. (0.160g, 83.95%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 641.3 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 1.4. (0.130g, 90.91%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 441.2 [M+H]+.
화합물 I-628의 합성. 1.4 (0.130g, 0.29mmol, 1eq) 및 1.5 (0.016g, 0.31mmol, 1.1eq)의 디클로로메탄 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.058g, 0.58mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 I-628 (0.110g, 75.52%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 494.32 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 96.45%, 키랄 HPLC:100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.47-7.45 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.80 (bs, 2H), 3.04 (bs, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.79 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H), 0.89-0.83 (m, 1H).
9.11. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2-(메틸카바모일)푸란-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(I-888)의 합성.
Figure pct01427
화합물 1의 합성. 화합물을 I-144의 실험 프로토콜 실시예 19에 따라 합성하여. 1. (수율: 51.08%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 384.81 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.2. (0.150g, 58.93%)를 수득하였다. MS (ES): 489.19 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 1 (0.150g, 0.30mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (12mL) 중 냉각된 용액에 메틸아민 (0.018g, 0.6mmol, 2.0eq), 이어서, 트리메틸알루미늄 (0.064g, 0.9mmol, 3.0eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.096g, 0.75mmol, 2.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.3. (0.095g, 63.46%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 488.20 [M+H]+.
화합물 I-888의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-888 (0.060g, 79.48%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 388.89 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.58%, 키랄 HPLC:100%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.30 (bs, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.79-2.78 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.22-1.16 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 68에 나열한다. 상기 반응식의 1.1에 상응하는 중간체를 각 화합물에 대해 나열한다.
표 68
Figure pct01428
108.12. 5-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(I-961)의 합성.
Figure pct01429
화합물 1의 합성. 화합물을 I-960의 실험 프로토콜 실시예 78에 따라 합성하여 1. (수율: 78.96%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 439.18 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.067g, 59.28%)를 수득하였다. MS (ES): 496.22 [M+H]+
화합물 I-961의 합성: 1.2 (0.067g, 0.13mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (1mL) 중 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 I-961 (0.035g, 63.85%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 406.20 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 97.84%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.67-8.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42-8.42 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.17-1.16 (d, J=5.6Hz, 4H).
Figure pct01430
화합물 1.2의 합성. 1 (1.2g, 9.29mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.43g, 9.29mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.87g, 12.07mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.843g, 2.32mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.260g, 10.55%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.260g,0.98mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.412g, 9.81mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.190g, 77.16%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.28 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.190g, 0.75mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.128g, 1.27mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.268g, 0.975mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.067g, 27.48%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.41 [M+H]+.
화합물 108a의 합성. 1.4 (0.067g, 0.207mmol, 1eq)의 디옥산 (3mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (4mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 108a (0.037g, 80.10%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 223.29 [M-HCl]+.
Figure pct01431
화합물 108b의 합성. 1 (0.5g, 3.90mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.58g, 4.68mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.34g, 9.75mmol, 2.5eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10min 동안 탈기하였다. 여기에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.14g, 1.56mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 이어서, 구리(I) 요오다이드 (015g, 0.79mmol, 0.2 q)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 36 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다.
(8개의 유사한 배치를 수집하고, 조 물질을 합하였다). 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여 108b (0.3g, 4.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 203.09 [M+H]+.
Figure pct01432
화합물 1.2의 합성. 1. (2g, 14.28mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (50mL) 중 용액에, 1.1 (4.4g, 21.42mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 이어서, 구리 아세테이트 (3.8g, 21.42mmol, 1.5eq) 및 피리딘 (10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 산소 분위기하에 탈기하고, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 100% 에틸아세테이트로 정제하여 1.2 (1.5g, 수율: 34.87%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 302.30 [M+H]+.
화합물 108c의 합성. 1.2. (1.5g, 4.98mmol, 1.0eq)의 메탄올: 물 (1:1) 중 용액에 첨가하였다. 이어서, 철 분말 (1.3g, 24.9mmol, 5.0eq) 및 아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15min 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108c (1.g, 수율: 74.03%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 272.32 [M+H]+.
Figure pct01433
화합물 1.1.의 합성. 1. (5g, 28.65mmol, 1.0eq)의 에틸 아세테이트 (45mL)중 용액에, 목탄상 팔라듐 (1g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 2h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 1.1 (1.2g, 28.98%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 145.56 [M+H]+.
화합물 108d의 합성. 1.1. (0.40g, 2.77mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 용액에, 1.2 (0.57g, 3.32mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (0.76g, 5.54mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.09g, 0.83mmol, 0.3eq), 및 구리 요오다이드 (0.07g, 0.41mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108d (수율: 48.87%)를 수득하였다. MS (ES): m/z236.66 [M+H]+.
Figure pct01434
화합물 108e의 합성. 1 (1 g, 5.78mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.814g, 6.36mmol, 1.1eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (1.59g, 11.56mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.218g, 1.15mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.202g, 2.30mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5min 동안 탈기하고, 이어서, 115℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 108e (0.480g, 37.71%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 221.21 [M+H]+.
Figure pct01435
화합물 1.2의 합성. 1 (0.500g, 2.4mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에, 1.1 (0.673g, 4.81mmol, 2.0eq), 구리 아세테이트 (0.655g, 3.6mmol, 1.5eq) 및 피리딘 (2.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성물을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1.2 (0.260g, 49.14%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 221.23 [M+H]+
화합물 108f의 합성. 1.2 (0.260g, 0.85mmol, 1.0eq)의 메탄올 (4mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.05g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 108f (0.220g, 96.92%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 193.26 [M+H]+.
Figure pct01436
화합물 1.2의 합성. 1 (0.250g, 1.78mmol, 1.0eq) 및 1.1 (0.419g, 1.78mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴:에탄올 (2:1, 15mL) 중 용액에 구리 아세테이트 (0.324g, 1.78mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민 (0.5mL, 3.56mmol, 2.0eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 0.7% 메탄올로 용리하여 순수한 1.2 (0.162g, 27.56%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 330.36 [M+H]+.
화합물 108g의 합성. 1.2 (0.162g, 0.491mmol, 1.0eq)의 메탄올 (3ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.040g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 108g (0.072g, 48.90%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 300.37 [M+H]+.
Figure pct01437
화합물 108h의 합성. 1 (1g, 6.92mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (1.6g, 10.38mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.9g, 13.84mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.24g, 2.76mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.26g, 1.38mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108h (0.40g, 수율: 25.74%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 225.65 [M+H]+.
Figure pct01438
화합물 1.1.의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.1. (수율: 60.09%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 197.63 [M+H]+.
화합물 108i의 합성. 1.1 (0.50g, 2.54mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에, 1.2 (0.27g, 2.54mmol, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (0.70g, 5.08mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.08g, 1.01mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.09g, 0.50mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108i (0.26g, 수율: 37.83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 271.29 [M+H]+.
Figure pct01439
화합물 1.2의 합성. 1 (10g, 57.47mmol, 1.0eq)의 1-메틸피롤리딘-2-온 (240mL) 중 용액에, 1.1 (7.34g, 63.79mmol, 1.1eq)을 첨가하고, 이어서, 세슘 카보네이트 (46.81g, 143.67mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 15h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 (2.6g, 16.81%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 269.04 [M]+.
화합물 108j의 합성. 1.2 (2.6g, 9.66mmol, 1.0eq)의 에탄올 (26mL) 중 용액에 구리 분말 (0.073g, 1.15mmol, 0.12eq), L-아스코르브산 (0.34g, 1.93mmol, 0.2eq), DL-피페콜산 (0.37g, 2.89mmol, 0.3eq) 및 나트륨 아지드 (2.26g, 34.77mmol, 3.6eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 55-60% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 108j (1.6g, 80.70%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 206.29 [M+H]+.
Figure pct01440
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 5.79mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.166g, 11.58mmol, 2eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.573g, 7.53mmol, 1.3eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 14% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.550g, 44.73%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 213.21 [M+H]+.
화합물 108k의 합성. 1.2 (0.550g, 2.59mmol, 1.0eq)의 메탄올 (6ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.130g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 1.3 (0.420g, 88.93%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 183.22 [M+H]+.
Figure pct01441
화합물 1.2의 합성. 1 (1g, 5.66mmol, 1.2eq)의 테트라하이드로푸란 (20mL) 중 냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.102g, 7.08mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 이어서, 1.1 (0.360g, 4.72mmol, 1eq)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.2 (0.370g, 36.26%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.17[M+H]+.
화합물 108l의 합성. 1.2 (0.370g, 1.71mmol, 1.0eq)의 메탄올 (5ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.120g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 3h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 28% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 108l (0.180g, 56.48%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 187.19 [M+H]+.
Figure pct01442
화합물 1.2의 합성. 1 (0.900g, 6.97mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (8mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.07g, 6.97mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.140g, 9.06mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.479g, 1.74mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2 (0.172g, 9.31%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 266.31 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.172g,0.648mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (10mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.272g, 6.48mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3 (0.150g, 92.08%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.150g, 0.596mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (5mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.102g, 1.01mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.212g, 0.778mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.100g, 51.96%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.41 [M+H]+.
화합물 108m의 합성. 1.4 (0.100g, 0.310mmol, 1eq)의 디옥산 (5mL) 중 냉각된 용액 디옥산 중 4N 염산 (4mL)을 액적으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 108m (0.070g, 87.22%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 223.41 [M-HCl]+.
Figure pct01443
화합물 108n의 합성. 1 (1g, 7.77mmol, 1.0eq)의 디메틸 설폭사이드 (10mL) 중 용액에, 1.1 (1.65g, 23.31mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (3.21g, 23.31mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 190℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108n (0.400g, 수율: 31.50%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 164.11 [M+H]+
Figure pct01444
화합물 108o의 합성. 1 (1g, 5.71mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에, 1.1 (1.8g, 8.57mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.57g, 11.42mmol, 2.0eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.20g, 2.28mmol, 0.4eq), 및 구리 요오다이드 (0.216 g, 1.14 mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108o (0.550g, 수율: 43.32%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 223.10 [M+H]+
Figure pct01445
화합물 1.2의 합성: 1 (0.5g, 1.66mmol, 1.0 eq)의, 에탄올: 아세토니트릴 (50mL) 중 용액에 구리 아세테이트 (0.301g, 1.66mmol, 1.0eq), 1.1 (0.23g, 1.66mmol, 1.0eq) 및 트리에틸 아민 (0.46mL, 3.32mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.2 (0.210g, 40.38%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 314.38 [M+H]+
화합물 108p의 합성: 1.2 (0.210g, 0.67mmol, 1.0eq)의 메탄올 및 아세트산 (10mL) 중 용액에, 철 (0.184g, 3.35mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 포화 비카보네이트 용액으로 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 108p (0.110g, 57.92%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 284.38 [M+H]+
Figure pct01446
화합물 108q의 합성. 1 (0.8g, 3.60mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (40mL) 중 용액에, 1.1 (0.599g, 4.68mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.24g, 9.0mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.079g, 0.9mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.102g, 0.54mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108q (0.045g, 수율: 5.62%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 223.10 [M+H]+
Figure pct01447
화합물 1.1의 합성. 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0eq)의 디메틸 포름아미드 (30mL) 중 교반된 용액에 N-브로모석신이미드 (4.7g, 26.47 mmol, 1.05eq)를 10℃에서 N2하에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 잘 건조시켜 1.1 (3.23g, 66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.1 (3.0g, 15.15 mmol, 1.0eq), 1.2 (3.1g, 30.30 mmol, 2.0eq) 및 트리페닐 포스핀 (7.9g, 30.30 mmol, 2.0eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (75mL) 중 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (6.1g, 30.30 mmol, 2.0eq)를 0℃에서 Ar하에 20min 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔사를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 24% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (3.0g, 70.25%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 283.21 [M+H]+.
화합물 108r의 합성. 1.3 (1.0g, 3.54 mmol, 1.0eq) 및 헥사메틸 디틴 (4.6g, 14.18 mmol, 4.0 eq)의 톨루엔 (60mL) 중 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.410 g, 0.35 mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2h 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 중 6.0% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 108r (0.840g, 64.61%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 368.25 [M+H]+.
Figure pct01448
화합물 108s의 합성. 1 (0.8g, 4.93mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (45mL) 중 용액에, 1.1 (0.650g, 5.91mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤 분위기하에 탈기하고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (1.70g, 12.32mmol, 2.5eq), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.108g, 1.23mmol, 0.25eq), 및 구리 요오다이드 (0.139g, 0.73mmol, 0.15eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추가로 정제하여 108s. (0.37g, 수율: 39.19%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 192.07 [M+H]+
Figure pct01449
화합물 1.1.의 합성. 1 (5g, 26.88mmol, 1.0 eq)의 에탄올 (50ml) 중 용액에 아크릴로니트릴 (7.1g, 134.4mmol, 5.0eq) 및 트리에틸 아민 (8.1g, 80.64mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.1. (4.6g, 71.60%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 240.17 [M+H]
화합물 1.2의 합성. 1.1 (4.6g, 19.24mmol, 1eq)의 디옥산 (35mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (60mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 1.2. (4.6g, 97.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 140.11 [M+HCl] +
화합물 1.4의 합성. 1.2 (4.6g, 33.09mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (45mL) 중 냉각된 용액에 1.3 (5.0g, 33.09mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (6.6g, 43.09mmol, 1.3eq), 4-디메틸아미노피리딘 (0.807g, 6.61mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.4. (0.945g, 10.39%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 276.1 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.945g, 3.43mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (14mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.823g, 34.3mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5. (0.650g, 72.48%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 262.11 [M+H]+
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.650g, 2.48mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (12mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.425g, 4.21mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.886g, 3.22mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.6. (0.3g, 36.28%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 333.19 [M+H]+
화합물 108t의 합성. 1.6 (0.3g, 0.90mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (12mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 함께 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 108t. (0.180g, 수율: 85.86%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 233.13 [M+H]+.
Figure pct01450
화합물 1.1의 합성. 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0eq)의 디메틸 포름아미드 (30mL) 중 교반된 용액에 N-브로모 석신이미드 (4.7g, 26.47 mmol, 1.05eq)를 10℃에서 N2하에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 잘 건조시켜 1.1 (3.23g, 66.00%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]+.
화합물 1.2의 합성. 나트륨 하이드라이드 (0.796g, 19.89 mmol, 1.3eq, 60% 분산액)의 N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 교반된 현탁액에 1.1 (3.0g, 15.30 mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (15 mL) 중 용액을 0℃에서 N2하에 적가하였다. 혼합물을 20 min 동안 동일한 조건하에 교반하고, 이소프로필 요오다이드 (3.1g, 18.36 mmol, 1.2eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (5mL) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1.2 (2.46g, 67.5%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 240.41 [M+H]+.
화합물 108u의 합성. 1.2 (0.200g, 0.83 mmol, 1.0eq) 및 헥사메틸 디틴 (1.05g, 3.33 mmol, 4.0 eq)의 톨루엔 (10mL) 중 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.097g, 0.08 mmol, 0.1eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1h 동안 N2하에 가열하였다. RM을 실온으로 냉각시키고, 헥산 중 5.0% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 108u (0.260g, 99.05%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 325.44 [M+H]+.
Figure pct01451
화합물 1.1의 합성. 1 (10.0g, 80.64 mmol, 1.0eq)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 교반된 용액에 디-3급-부틸 카보네이트 (1.595g, 11.56mmol, 1.2eq)를 실온에서 N2하에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 14h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 1% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.1 (12.0g, 66.66%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 225.44 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (10.0g, 44.64 mmol, 1.0eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (200mL) 중 교반된 용액에 3급-부틸 리튬 (105mL, 1.7 M 펜탄 중, 178.57 mmol, 4.0eq)을 -70℃에서 아르곤하에 20 min 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 40 min 동안 -25℃까지 가온되게 하고, 10min 동안 교반하고, -70℃까지 재냉각시켰다. N-플루오로벤젠설폰아미드 (15.0g, 47.61 mmol, 1.06eq)의 무수 테트라하이드로푸란 (50mL) 중 용액을 5 min 동안 적가하고, 혼합물을 40 min 동안 -20℃까지 가온되게 하였다. 반응물을 냉수를 서서히 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 4% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (5.2g, 48.06%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 243.425 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (5.0g, 20.66 mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (50mL) 중 교반된 용액에 트리메틸 실릴 요오다이드 (4.6g, 22.72 mmol, 1.1eq)의 디클로로메탄 (20mL) 중 용액을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 약간의 나트륨 티오설페이트의 습윤 결정을 첨가하였다. 혼합물을 갈색이 사라질 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체 잔사를 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 세척하고, 잘 건조시켜 1.3 (1.0g, 34.42%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H).
화합물 108v의 합성. 1.3 (0.650g, 5.08 mmol, 1.0eq) 및 1.4 (1.33g, 7.62 mmol, 1.5eq)의 디메틸포름아미드 (16mL) 중 탈기된 용액에 칼륨 오르토포스페이트 (2.15g, 10.15 mmol, 2.0eq), 제1구리 요오다이드 (0.193g, 1.02 mmol, 0.2eq) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민(0.180g, 2.03 mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 4h 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 8.5% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 108v (0.100g, 9.35%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.20-8.15 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 3.6Hz, 1H), 7.67-7.60 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.72-6.67 (t, J= 8.4Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
Figure pct01452
화합물 108w의 합성. 1. (0.150g, 1.36mmol, 1eq) 및 1.1 (0.244g, 1.36mmol, 1eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (0.371g, 2.72mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (0.051g, 0.272mmol, 0.2eq) 및 1,2-디메틸에틸렌디아민 (0.048g, 0.544mmol, 0.4eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5min 동안 탈기하고, 이어서, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 108w (0.033g, 11.64%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 202.2 [M+H]+.
Figure pct01453
화합물 1.2의 합성: 1. (10g, 71.42mmol, 1.0 eq)의, 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에 구리 아세테이트 (12.96g, 71.42mmol, 1.0eq), 1.1 (15.92g, 71.42mmol, 1.0eq) 및 트리에틸 아민 (20mL, 142mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.2 (9g, 53.60%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 236.24 [M+H]+
화합물 1.3의 합성: 1.2 (9g, 38.13mmol, 1.0eq)의 아세트산 (90mL) 중 용액에, 철 (10.6g, 190.1mmol, 5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 포화 비카보네이트 용액으로 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하여 순수한 1.3 (6g, 76.40%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 206.38 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성: 1.3 (6g, 29.12mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.6g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 5h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.4 (5g, 82.52%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 208 [M+H]+
화합물 1.5의 합성: 1.4 (5g, 24.15mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (25mL) 중 용액에, 트리에틸 아민 (4.8g, 48.30mmol, 2.0eq) 및 아세트산 무수물 (12.25g, 120mmol, 5.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.5 (5.5g, 수율: 91.45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 250.5 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성: 1.5 (5.5g, 22.08mmol, 1.0eq)의 디클로로메탄 (50mL) 중 용액에, N-요오도-석신이미드 (5.9g, 26.50mmol, 1.2.eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 이동시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 추가로 정제하여 1.6 (1.8g, 수율: 28.75%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 284.5 [M+H]+.
화합물 108x의 합성: 1.6 (1.8g, 6.3mmol, 1.0eq)의 메탄올 (15mL) 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (1.75g, 12.7mmol, 2eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 108x (0.8g, 50.17%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 242.5 [M+H]+
Figure pct01454
화합물 1.1.의 합성. 1 (2.0g, 10.74mmol, 1eq) 및 1-플루오로-2-요오도에탄 (2.24g, 12.89mmol, 1.2eq)의 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.164g, 32.22mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기시키고, 이어서, 70℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올으로 용리하여 순수한 1.1 (1.7g, 68.15%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 233.30 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1.1 (1.2g, 7.32mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (25mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 1.2. (0.9g, 93.04%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 133.18 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 1.2 (0.9g, 6.81 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 냉각된 용액에 1.3 (1.05g, 6.81mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.44g, 7.57 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.141g, 1.16mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.4. (0.37g, 20.25%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 269.29 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.370g, 1.38mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (6mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.288g, 12.0mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5. (0.31g, 88.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 255.26 [M+H]+.
화합물 1.6의 합성. 1.5 (0.310g, 1.22mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (6mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.210g, 2.074mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.436g, 1.586mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 85℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.6. (0.210g, 52.93%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 326.38 [M+H]+.
화합물 108y의 합성. 1.6 (0.210g, 0.645mmol, 1.0eq)에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (5mL)을 첨가하고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 108y (0.10g, 68.78%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 226.27 [M+H]+
Figure pct01455
화합물 1.2의 합성. 1 (2.0g, 12.97 mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (55mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.40g, 12.97 mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6h 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.61g, 16.86 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.316g, 2.59 mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 49% 에틸 아세테이트로 용리하여 1.2. (1.9g, 59.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 245.09 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.9g, 7.77mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (90mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.745g, 31.08 mmol, 4.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.3. (1.5g, 83.76%). MS(ES): m/z 231.07 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3. (1.5g, 6.51mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (30mL) 중 용액에 트리에틸아민 (1.1g, 11.06mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (2.32g, 8.46mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 24h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (1.1g, 98.96%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 287.14 [M+H]+.
화합물 108z의 합성. 1.4 (1.1g, 3.84mmol, 1eq)의 디옥산 (10mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 108z. (0.760g, 98.31%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 202.09 [M+H]+.
Figure pct01456
화합물 1.2의 합성. 1 (1.0g, 6.48mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.982g, 6.48mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.30g, 8.42mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.157g, 1.29mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.4g, 29.53%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.4g, 1.59mmol, 1.0 eq)의, 디클로로메탄 (5mL) 중 용액에 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.470g, 3.18mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리하여 1.3. (0.150g, 35.52%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 266.13 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.150g, 0.56mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (3mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.134g, 5.6mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.4. (0.123g, 86.58%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (0.123g, 0.48mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (3mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.081g, 0.81mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.171g, 0.62mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.5. (0.080g, 50.69%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.19 [M+H]+.
화합물 108aa. 1.5. (0.080g, 0.24mmol, 1eq)의 디옥산 (2mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (5mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 108aa. (0.060g, 93.45%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 259.12 [M+HCl]+.
Figure pct01457
화합물 1.2의 합성. 1 (0.154g, 0.99mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.114g, 0.99mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.198g, 1.28mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.023g, 0.19mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.7g, 53.67%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.4g, 1.59mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (4mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.360g, 15mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.3g, 79.43%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.10 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.3g, 1.26mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (9mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.216g, 2.14mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.448g, 1.63mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.160g, 41.03%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 309.18 [M+H]+.
화합물 108bb. 1.4 (0.160g, 0.51mmol, 1eq)의 디옥산 (4mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (8mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 108bb. (0.1g, 92.55%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 209.12 [M+HCl]+.
Figure pct01458
화합물 1.2의 합성. 1 (1.2g, 8.09 mmol, 1.0eq) 및 1.1 (2.5g, 8.09 mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (20mL) 및 에탄올 (4mL)의 혼합물 중 교반된 용액에 구리 (II) 아세테이트 (1.3g, 8.09 mmol, 1.0eq), 트리에틸 아민 (1.63g, 16.18 mmol, 2.0eq) 및 분말 분자체 (0.500g, 4Å)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 72h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물을 여과물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.2 (0.700g, 26.92%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 3222.42 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.400g, 1.24 mmol, 1.0eq) 및 탄소상 팔라듐 (0.200g, 10% w/w, 50% 수분)의 메탄올 중 교반된 혼합물을 1 수소 압력 분위기하에 수소화하고, 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.3 (0.300g, 82.19%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 294.34 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.300g, 1.02 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL) 중 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL)을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고체 잔사를 펜탄으로 연마하여 1.4의 하이드로클로라이드 염 (0.230g, 97.95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 194.44 [M+H]+.
화합물 108cc의 합성. 1.4 (0.180g, 0.93 mmol, 1.0eq)의 에탄올 (3 mL) 중 교반된 혼합물에 1.5 (0.180g, 0.93 mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 이어서, 트리에틸 아민 (0.190g, 1.87 mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 108cc (0.090g, 39.21%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 247.34 [M+H]+.
Figure pct01459
화합물 1.2의 합성. 1. (1.3g, 8.43mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (0.969g, 8.43mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.69g, 10.95mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.204g, 1.68mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (0.9g, 42.46%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.12 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.9g, 3.58mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (12mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.859g, 35.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.710g, 83.55%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.10 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.710g, 2.99mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (15mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.513g, 5.08mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.0g, 3.88mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4. (0.4g, 43.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 309.18[M+H]+.
화합물 108dd의 합성. 1.4 (0.4g, 1.29mmol, 1eq)의 디옥산 (6mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (10mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 108dd. (0.320g, 97.66%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 245.10 [M+HCl]+.
Figure pct01460
화합물 44.2의 합성. 44.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (50mL) 중 교반된 용액에 44 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)를 한 분획으로 0℃에서 Ar하에 첨가하고, 이어서, 디이소프로필 에틸 아민 (6.3g, 48.71 mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.1g, 42.21 mmol, 1.3eq) 및 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (1.0g, 8.11 mmol, 0.25eq)을 아르곤하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 44.2 (4.3g, 52.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.42 [M+H]+.
화합물 44.3의 합성. 44.2 (1.5g, 5.98 mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (45mL) 중 교반된 용액에 메탄올 (16.5mL) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물 (1.1g, 25.71 mmol, 4.5eq)의 물 (22 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 1N 염산을 0℃에서 서서히 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 순수한 화합물 44.3 (0.90 g, 48.06%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.45 [M+H]+.
화합물 44.4. 44.3 (0.90g, 3.80 mmol, 1.0eq), 3급 부탄올 (11mL), 디페닐 포스포릴 아지드 (1.5g, 5.32 mmol, 1.4 eq) 및 트리에틸 아민 (540 mg, 5.32 mmol, 1.4eq)의 교반된 혼합물을 80℃에서 N2하에 18h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 44.4 (0.70g, 59.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 309.45 [M+H]+.
화합물 108ee의 합성. 44.4 (0.70g, 2.27 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 중 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (5mL)을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 108ee (0.40g, 72.11%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 209.32 [M+H]+.
Figure pct01461
화합물 1.2의 합성. 1.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)의 N,N-디메틸 포름아미드 (50mL) 중 교반된 용액에 1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0eq)을 한 분획으로 0℃에서 Ar하에 첨가하고, 디이소프로필 에틸 아민 (6.3g, 48.71 mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (8.1g, 42.21 mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.0g, 8.11 mmol, 0.25eq)을 Ar하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.9% 메탄올로 용리하여 순수한 1.2 (4.3g, 52.76%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.42 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (4.0g, 15.94 mmol, 1.0eq)의 디메틸포름아미드 (40mL) 중 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.3g, 31.88mmol, 2.0eq, 60% 분산액)를 소분획으로 10분 동안 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고, 메틸 요오다이드 (2.9g, 20.72 mmol, 1.3 eq)를 10분 동안 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 이어서, 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 1.3 (2.30g, 54.50%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 266.34 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (2.30g, 8.68 mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (70mL) 중 교반된 용액에 메탄올 (24.5mL) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물 (1.5g, 34.72 mmol, 4.0eq)의 물 (35 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 1N HCl을 0℃에서 서서히 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 순수한 화합물 1.4 (1.9 g, 87.55%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 252.45 [M+H]+.
화합물 1.5의 합성. 1.4 (1.90g, 7.57 mmol, 1.0eq), 3급 부탄올 (20mL), 디페닐 포스포릴 아지드 (2.9g, 10.60 mmol, 1.4 eq) 및 트리에틸 아민 (1.07g, 10.60 mmol, 1.4eq)의 교반된 혼합물을 80℃에서 N2하에 18h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.5 (1.8g, 74.07%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 323.34 [M+H]+.
화합물 108ff의 합성. 1.5 (1.8g, 5.59 mmol)의 디클로로메탄 (18 mL) 중 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (15mL)을 0℃에서 N2하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고체 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 108ff의 하이드로클로라이드 염 (1.20g, 82.75%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 223.64 [M+H]+.
Figure pct01462
화합물 1.2의 합성. 1 (2.0g, 12.97mmol, 1.0 eq)의, N,N-디메틸포름아미드 (25mL) 중 냉각된 용액에 1.1 (1.12g, 12.97mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30min 동안 교반하고, 실온에서 15min 동안 추가로 교반하였다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.6g, 16.86mmol, 1.3eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.315g, 2.59mmol, 0.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.7% 메탄올로 용리하여 1.2. (1.3g, 44.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 224.09 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (1.3g, 5.82mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (26mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (1.3g, 58.2mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리하여 순수한 1.3. (0.9g, 73.87%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 210.07 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 1.3 (0.9g, 4.30mmol, 1.0eq)의 3급.부탄올 (12mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.738g, 7.31mmol, 1.7eq) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.5g, 5.59mmol, 1.3eq)를 질소하에 첨가하고, 이어서, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 1.4 (0.8g, 수율: 66.34%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 281.15 [M+H]+.
화합물 108gg의 합성. 1.4 (0.8g, 2.85mmol, 1eq)의 디옥산 (14mL) 중 냉각된 용액에 디옥산 중 4N 염산 (25mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 순수한 108gg. (0.650g, 97.05%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.07 [M+HCl]+.
실시예 109: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
109.1. 5-((1-(2-사이클로프로폭시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드: (I-576)의 합성.
Figure pct01463
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 1. (0.6g, 1.69mmol, 1.0eq), 및 1.1 (0.329g, 1.69mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (3.38mL, 3.38mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 1.6% 메탄올에서 용리하여 순수한 1.2 (0.550g, 63.45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 513.57 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 1.2 (0.550g, 1.07mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 물 (20mL, 2: 1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.44g, 10.7mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 헥산으로 연마에 의해 정제하여 순수한 1.3 (0.400g, 76.94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 485.5 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 1.4 (0.3g, 94.53%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 385.5 [M+H]+.
화합물 I-576.의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-576: (0.05g, 32.06%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 480.54 [M+H]+. LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.90-7.89(d, J=6Hz, 2H), 7.34-7.33 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.23-6.18 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.90-2.89 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.65-2.63 (d, J=8Hz, 3H), 2.08-2.03 (t, J=9.6Hz, 2H), 0.40 (bs, 4H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표 69에 나열한다. 상기 반응식의 1.1에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
표 69
Figure pct01464
109.2. 5-(1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(메틸아미노)-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드: (I-629)의 합성.
Figure pct01465
화합물 1의 합성. 화합물을 I-653의 실험 프로토콜 실시예 67에 따라 합성하였다. (0.12g, 75.40%). MS(ES): m/z 351.38 [M+H]+
화합물 I-629.의 합성: 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-629: (0.035g, 32.38%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 446.5 [M+H]+. LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 96.75%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37-35 (d, J=8Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.22 (bs, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4Hz, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.23-2.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.60-1.59 (d, J=6.4Hz, 6H).
실시예 110: N-하이드록시-5-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-710).
Figure pct01466
화합물 1.0의 합성. 화합물을 실시예 32의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.0 (수율: 71.18%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 315.42 [M+H]+
화합물 I-710의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 I-710 (0.04g, 27.8%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 330.2 [M+H]+, LCMS 순도: 97.99%, HPLC 순도: 95.28%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (bs, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.89 (s, 4H).
실시예 111: 5-((3'-플루오로-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (I-893).
Figure pct01467
화합물 111의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 111. (수율: 62.21%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
화합물 111.1의 합성. 화합물을 실시예 19의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 111.1. (수율: 80.70%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 206.29 [M+H]+
화합물 111.2의 합성. 111 (0.2g, 0.56mmol, 1.0eq), 및 111.1 (0.114g, 0.56mmol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란 (4mL) 중 0℃에서 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1M 테트라하이드로푸란 중) (1.1mL, 1.12mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여 순수한 111.2. (0.136g, 45.91%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 526.22 [M+H]+.
화합물 111.3의 합성. 111.2 (0.136g, 0.25mmol, 1.0eq)의, 테트라하이드로푸란: 메탄올: 물 (4mL, 2:2:1) 중 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.025g, 2.5 mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 여기에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH 약 6-6.5로 10℃에서 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 111.3. (0.096g, 74.87%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 496.17 [M+H]+
화합물 I-893의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-893 (0.056g, 73.11%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.27 [M+H]+, LCMS 순도: 95.20%, HPLC 순도: 92.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.89 (bs, 1H), 9.20-9.19 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.99 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.35-7.34 (t, J=6Hz, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.31 (bs, 1H), 2.89 (bs, 3H).
실시예 112: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 (2-메톡시사이클로프로필)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
112.1. N-(2-메톡시사이클로프로필)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1415)의 합성.
Figure pct01468
화합물 1.1.의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1.1. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.3. (0.640g, 52.83%)을 수득하였다. MS (ES): 396.14 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.140g, 77.00%)를 수득하였다. MS (ES): 554.27 [M+H]+
화합물 I-1415의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1415 (0.028g, 85.45%)를 수득하였다. MS (ES): 454.57 [M+H]+ LCMS 순도: 98.79%, HPLC 순도: 98.58%, 키랄 HPLC 순도: 48.78%, 50.56%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.67-7.66 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.82 (bs, 2H), 3.75-3.70 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.17-3.16 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.23 (bs, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다. 상기 반응식의 1a에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
Figure pct01469
112.2. 키랄 분리
Figure pct01470
화합물 I-1286 & I-1287의 합성. I-1412의 이성체 (0.12g)를 컬럼 (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 및 0.1% DEA_MEOH (70-30)를 사용하여 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.035g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 447.61 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.11%, 키랄 HPLC 순도: 99.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.12-3.11 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.57-0.56 (m, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.035g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 447.56 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.11%, 키랄 HPLC 순도: 99.43%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.09-1.07 (m, 1H), 0.57-0.56 (m, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다.
Figure pct01471
Figure pct01472
실시예 113: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(2-하이드록시-2-메틸사이클로헥실)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성.
113.1. I-1318의 합성
Figure pct01473
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.055g, 41.05%)를 수득하였다. MS (ES): 438.19 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.3. (수율: 82.29%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 153.10 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.130g, 68.55%)를 수득하였다. MS (ES): 554.30 [M+H]+
화합물 I-1318의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1318 (0.021g, 85.45%)을 수득하였다. MS (ES): 454.41 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC: 48.38%, 51.62%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J=6Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.31-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.92 (bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.88 (bs, 1H), 1.61 (bs, 3H), 1.58 (bs, 1H), 1.44 (bs, 1H), 1.35-1.33 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.01(s, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
Figure pct01474
113.2. 키랄 분리.
Figure pct01475
화합물 1의 합성. 화합물을 I-1318의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 66.66%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 554.58 [M+H]+.
화합물 1a 및 1b의 합성. 1의 이성체 (0.110g)를 컬럼 CHIRALCEL OX-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 0.1% DEA_HEX_IPA-CAN (70-30)을 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1(FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1a (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): 554.58 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1b (0.042g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 554.58 [M+H]+.
화합물 I-1276 및 I-1277의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 FR-a (0.021g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 454.42 [M+H]+, LCMS 순도: 98.09%, HPLC 순도: 99.22%, 키랄 HPLC: 98.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.32-6.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J=8Hz, 3H), 1.45-1.42 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J=7.8Hz, 9H), 1.02 (s, 3H).
및 FR-b (0.024g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 454.42 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100% 키랄 HPLC: 99.75%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.32-6.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J=8Hz, 3H), 1.45-1.42 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J=7.8Hz, 9H), 1.02 (s, 3H).
실시예 114: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(2-에톡시사이클로부틸)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
114.1. I-1294의 합성
Figure pct01476
화합물 1의 합성. 화합물을 I-705의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 45.44%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 396.84 [M+H]+
화합물 1.1.의 합성. 1. (0.135g, 0.34mmol, 1.0 eq)의, 디클로로메탄 (3mL) 중 냉각된 용액에 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.1g, 0.68mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리하여 1.1. (0.045g, 31.13%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 424.17 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.2. (수율: 58.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z188.20 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.3. (0.125g, 73.77%)을 수득하였다. MS (ES): 575.27 [M+H]+
화합물 I-1294의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1294 (0.020g, 80.73%)를 수득하였다. MS (ES): 475.57 [M+H]+ LCMS 순도: 95.42%, HPLC 순도: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.35-8.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.98-7.97 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.47-6.43 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.54-3.47 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.09-1.06 (t, J=6.8Hz, 3H).
114.2. 키랄 분리
Figure pct01477
화합물 1의 합성. 화합물을 I-1294의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 73.77%)을 수득하였다. MS (ES): 575.27 [M+H]+
화합물 1a 및 1b의 합성. 1의 이성체 (0.1g)를 컬럼 CHIRALPAK OX-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 DEA_HEX_IPA- ACN (70-30)_를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1a. (0.038g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 575.27 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1b. (0.037g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 575.27 [M+H]+.
화합물 I-1231 및 I-1232의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 FR-a (0.024g, 수율: 76.48%)를 수득하였다. MS (ES): 475.61 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.28%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.34-8.32 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.97-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.46-6.42 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H),1.08-1.05 (t, J=6.8Hz, 3H).
및 FR-b (0.037g, 수율: 78.55%)를 수득하였다. MS (ES): 475.66 [M+H]+ LCMS 순도:100%, HPLC 순도: 99.00%, 키랄 HPLC: 98.91%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.05 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.34-8.32 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.98-7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.46-6.42 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H),1.08-1.05 (t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 115: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
115.1. I-1336의 합성
Figure pct01478
화합물 1의 합성. 화합물을 I-1048의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 98.76%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 483.21 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.150g, 62.43%)를 수득하였다. MS (ES): 580.30 [M+H]+
화합물 I-1336의 합성: 1.2 (0.040g, 0.069mmol, 1.0eq)의 메탄올 (1ml) 중 용액에, 목탄상 팔라듐 (0.020g)을 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 4h 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 n-펜탄으로 연마에 의해 정제하여 순수한 I-1336 (0.025g, 수율: 74.01%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 490.52 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.27%, 키랄 HPLC: 49.97%, 50.02%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J=8Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.29-7.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.09-4.07 (d, J=8Hz, 1H), 3.65-3.60 (t, J=10.8Hz, 2H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.77 (bs, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.24 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다. 상기 반응식의 1에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
Figure pct01479
115.2. 키랄 분리
Figure pct01480
화합물 I-1280 & I-1281의 합성. I-1335의 이성체 (0.110g)를 컬럼 CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-a (0.028g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 446.76 [M+H]+, LCMS 순도: 98.05%, HPLC 순도: 97.26%, 키랄 HPLC 순도: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=7.6Hz,, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.24 (bs, 4H), 1.17-1.16 (d, J=5.2Hz, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.06-1.04 (d, J=6.4Hz, 1H).
FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 FR-b (0.030g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 446.76 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.39%, 키랄 HPLC 순도: 98.83%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H), 1.17-1.16 (d, J=5.2Hz, 4H), 1.05-1.04 (d, J=6Hz, 3H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다.
Figure pct01481
Figure pct01482
115.3. N-(2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1254)의 합성.
Figure pct01483
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.410g, 98.80%)를 수득하였다. MS (ES): 424.17 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.3. (수율: 36.13%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.172g, 83.56%)를 수득하였다. MS (ES): 582.30 [M+H]+
화합물 I-1254의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1254 (0.023g, 69.45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 482.77 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.24%, 키랄 HPLC: 47.25%, 48.62%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J=6Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.53-3.48 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.18 (bs, 1H), 1.97-1.94 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.67 (bs, 3H), 1.60 (bs, 3H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.05 (s, 3H).
실시예 116: N-(3-메톡시사이클로펜틸)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1334)의 합성.
Figure pct01484
화합물 1의 합성. 화합물을 I-701의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 59.79%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 410.1 [M+H]+.
화합물 1.1의 합성. 1. (0.3g, 0.73mmol, 1.0 eq)의, 디클로로메탄 (5mL) 중 냉각된 용액에 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.216g, 1.46mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리하여 1.1. (0.155g, 49.96%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 424.17 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.2. (수율: 36.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.3. (0.138g, 67.05%)을 수득하였다. MS (ES): 582.30 [M+H]+
화합물 I-1334의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1334 (0.028g, 89.00%)를 수득하였다. MS (ES): 482.41 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.29%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.92-791 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.11 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.54-3.48 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4Hz, 3H), 2.11 (bs, 2H), 1.97-1.95 (d, J=10Hz, 2H), 1.76-1.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.23 (bs, 4H).
실시예 117: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(3-메톡시사이클로헥실)아미노카보닐을 포함하는 화합물 (I-1297)의 합성.
Figure pct01485
화합물 1의 합성. 화합물을 I-703의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 46.25%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 424.17 [M+H]+
화합물 1.1의 합성. 1 (0.590g, 1.39mmol, 1.0eq)의, 디클로로메탄 (6mL) 중 용액에 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.411g, 2.78mmol, 2.0eq) 및 디 t-Bu 4-메틸 피리딘 (0.854g, 4.17mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 이동시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리하여 순수한 1.1. (0.360g, 59.06%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 438.19 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.2. (수율: 36.13%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.3. (0.160g, 수율: 78.42%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 596.32 [M+H]+
화합물 I-1297: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1297. (수율: 0.024g, 72.12%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 496.67 [M+H]+, LCMS 순도: 95.04%, HPLC 순도: 95.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.32-6.29 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.03-4.00 (d, J=12Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.78 (bs, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.39-1.36 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.20 (bs, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다. 상기 반응식의 1.2에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
Figure pct01486
Figure pct01487
실시예 118: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(3-하이드록시사이클로펜틸)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
118.1. 화합물 I-1358의 합성
Figure pct01488
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1. (수율: 71.67%)을 수득하였다. MS (ES): 327.7 [M+H]+.
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.3g, 47.83%)를 수득하였다. MS (ES): 410.87 [M+H]+.
화합물 1.3의 합성. 화합물을 중간체의 실험 절차에 따라 합성하여 1.3 (84%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 153.2 [M+H]+.
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B 합성을 사용하여 합성하여 1.4 (수율: 015g, 62.64%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 590.7 [M+H]+.
화합물 I-1358의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1358 (0.025g, 75.28%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 426.29 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.51%, 키랄 HPLC: 51.63%, 48.36%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.87(s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8Hz, 1H), 7.44-7.43 (d, J=6Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.18 (s, 1H) 3.36 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.45-1.24 (m, 6H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
Figure pct01489
118.2. 키랄 분리
Figure pct01490
화합물 1의 합성. 화합물을 I-1358의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 62.64%)을 수득하였다. MS (ES): 590.7 [M+H]+
화합물 1a 및 1b의 합성.: 1의 이성체 (0.1g)를 컬럼 CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1a. (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 526.27 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1b. (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 526.27 [M+H]+.
화합물 I-1265 및 I-1266의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 FR-a (0.029g, 89.56%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 426.82 [M+H]+, LCMS 순도: 98.96%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.16 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.36-1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 1H).
및 FR-b (0.029g, 89.56%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 426.82 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 100%, 키랄 HPLC: 95.39%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.16 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.66 (bs, 3H), 1.36-1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 1H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다.
Figure pct01491
실시예 119: 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 위치 3에서 N-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노카보닐을 포함하는 화합물의 합성
119.1. I-1337의 합성
Figure pct01492
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.160g, 95.50%)를 수득하였다. MS (ES): 438.19 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.3. (수율: 82.29%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 153.10 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.140g, 73.82%)를 수득하였다. MS (ES): 554.30 [M+H]+
화합물 I-1337의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1337 (0.025g, 76.30%)을 수득하였다. MS (ES): 454.77 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 99.23%, 키랄 HPLC: 49.44%, 50.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.28-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.89-1.86 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.74 (bs, 1H), 1.54 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.22 (bs, 3H).
119.2. 키랄 분리
Figure pct01493
화합물 1의 합성. 화합물을 I-1337의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 73.82%)을 수득하였다. MS (ES): 554.30 [M+H]+
화합물 1a 및 1b의 합성.: 1의 이성체 (0.1g)를 컬럼 CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 메탄올 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1a. (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 554.30 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1b. (0.040g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 554.30 [M+H]+.
화합물 I-1242 및 I-1243의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 FR-a (0.029g, 88.50%)를 수득하였다. MS (ES): 454.66 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.93%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.28-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.24 (bs, 2H), 1.18 (s, 4H).
및 FR-b (0.029g, 88.50%)를 수득하였다. MS (ES): 454.77 [M+H]+ LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.88%, 키랄 HPLC: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.15 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.35-1.34 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.16 (s, 4H).
실시예 120: N-(3-메톡시-3-메틸사이클로헥실)-7-(메틸아미노)-5-((2-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (I-1274)의 합성.
Figure pct01494
화합물 1의 합성. 화합물을 코어 합성의 일반 절차를 사용하여 합성하여 1을 수득하였다. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]+
화합물 1.2의 합성. 화합물을 일반 절차 A를 사용하여 합성하여 1.2. (0.510g, 수율: 55.86%)를 수득하였다. MS (ES): 452.20 [M+H]+
화합물 1.3의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1.3. (수율: 36.13%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 195.23 [M+H]+
화합물 1.4의 합성. 화합물을 일반 절차 B를 사용하여 합성하여 1.4. (0.120g, 수율: 77.35%)를 수득하였다. MS (ES): 610.33 [M+H]+
화합물 I-1274의 합성: 화합물을 일반 절차 C를 사용하여 합성하여 I-1274 (0.020g, 79.76%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 510.92 [M+H]+, LCMS 순도: 100%, HPLC 순도: 98.58%, 키랄 HPLC 순도: 47.20%, 49.45%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=6Hz, 1H), 6.29-6.26 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.54-3.48 (t, J=11.2Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.23 (bs, 6H), 1.14 (s, 5H), 0.85-0.79 (m, 2H).
실질적으로 동일한 방법으로 제조된 추가 화합물, 및 이들의 특성 데이터를, 하기 표에 나열한다. 상기 반응식의 1.3에 상응하는 중간체를 또한 각 화합물에 대해 나열한다.
Figure pct01495
Figure pct01496
화합물 1의 합성. 화합물을 중간체의 실험 프로토콜에 따라 합성하여 1. (수율: 94.88%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 217.07 [M+H]+
화합물 1a 및 1b의 합성. 1의 이성체 (0.105g)를 컬럼 CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) 및 IPA:MEOH (50:50) 중 0.1% DEA를 공-용매로서 사용하여 4 mL/min의 유속에서 분리하여 순수한 분획-1 (FR-a) 및 분획-2 (FR-b)를 수득하였다. FR-a를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1a. (0.205g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.07 [M+H]+. FR-b를 30℃에서 감압하에 농축시켜 순수한 1b. (0.210g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 217.07 [M+H]+
본 발명자들이 본 발명의 다수의 실시형태를 설명하지만, 본 발명자들의 기본적인 실시예가 변경되어 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 실시형태를 제공할 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 예의 방식으로 나타낸 특정 실시형태에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 것을 인식할 수 있다.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 I
    Figure pct01497

    상기 화학식 I에서,
    R3은 -C(O)NH2; -C(O)NHR3A; -C(O)N(R3A)2; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 m개의 R3B(m instances of R3B)로 치환되고;
    R5는 수소, 또는 -L1-R5A이고;
    R6은 수소, RA, 또는 RB이거나;
    R5 및 R6은 이들의 개입 원자(intervening atom)와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 R5A 및 n개의 RC에 의해 치환되고;
    R7은 수소, 할로겐, -NH2, -NHR7A, 또는 -NHC(O)R7A이거나;
    R6 및 R7은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p개의 RC에 의해 치환되고;
    L1은 공유결합 또는 C1 -4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -C(R5B)2-, -CH(R5B)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
    R3A 및 R7A는 각각 독립적으로 RB이고, 각각 q개의 RC에 의해 치환되고;
    R5A 및 각 경우의(each instance of) R5B는 각각 독립적으로 RA 또는 RB이고, 각각 r개의 RC로 치환되고;
    각 경우의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각 경우의 RB는 독립적으로 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
    각 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    동일한 질소상 2개의 R 그룹은 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    여기서, 탄소에 결합된 각각의 수소는 임의로 독립적으로 듀테륨으로 대체될 수 있고;
    각 경우의 m, n, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II 또는 III 중 하나인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 II
    Figure pct01498

    화학식 III
    Figure pct01499
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 V 또는 VI인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 V
    Figure pct01500

    화학식 VI
    Figure pct01501
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V-a 또는 VI-a인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 V-a
    Figure pct01502

    화학식 VI-a
    Figure pct01503
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -NH2 또는 -NHR7A인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V-c 또는 VI-c 중 하나인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 V-c
    Figure pct01504

    화학식 VI-c
    Figure pct01505
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3A 및 R7A 각각이 독립적으로 RB이고, q개의 RC에 의해 치환되고, 단, R3A도 R7A도 페닐이 아닌, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7A가 C1 -6 지방족인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7A가 메틸인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 본 명세서의 표 1에 도시된 것들로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제11항의 약제학적 조성물.
  13. 샘플을 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 제11항의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는 생물학적 샘플에서 TYK2를 억제하는 방법.
  14. 제11항의 약제학적 조성물, 또는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 환자에서 TYK2-매개된 장애, 질환, 또는 상태를 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애로부터 선택되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 장애인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 자가면역 장애가 1형 당뇨병, 강직척추염, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 다발성 경화증, 전신 경화증, 건선, 크론병, 궤양성 결장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 장애가 염증성 장애인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 염증성 장애가 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 크론병, 궤양성 결장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 장애가 증식성 장애인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 증식성 장애가 혈액암(hematological cancer)인, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 증식성 장애가 백혈병인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 백혈병이 T-세포 백혈병인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 T-세포 백혈병이 T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-ALL)인, 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 증식성 장애가 TYK2에서 하나 이상의 활성화 돌연변이와 연관되는, 방법.
  26. 제15항에 있어서, 상기 장애가 이식과 연관되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 장애가 이식거부 또는 이식편대숙주질환인, 방법.
  28. 제15항에 있어서, 상기 장애가 내분비 장애인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 내분비 장애가 다낭난소 증후군, 크루종 증후군, 또는 1형 당뇨병인, 방법.
  30. 제15항에 있어서, 상기 장애가 신경학적 장애인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 알츠하이머병인, 방법.
  32. 제14항에 있어서, 상기 장애가 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호전달과 연관되는, 방법.
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