RS65838B1 - Tyk2 inhibitori i njihova upotreba - Google Patents

Tyk2 inhibitori i njihova upotreba

Info

Publication number
RS65838B1
RS65838B1 RS20240886A RSP20240886A RS65838B1 RS 65838 B1 RS65838 B1 RS 65838B1 RS 20240886 A RS20240886 A RS 20240886A RS P20240886 A RSP20240886 A RS P20240886A RS 65838 B1 RS65838 B1 RS 65838B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
pharmaceutical composition
disease
Prior art date
Application number
RS20240886A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig E Masse
Jeremy Robert Greenwood
Sayan Mondal
Scott D Cowen
Thomas H Mclean
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS65838B1 publication Critical patent/RS65838B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna za inhibiranje ne-receptor tirozin-protein kinaze 2 („TYK2“), takođe poznate kao tirozin kinaza 2. Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja prema predmetnom pronalasku i pomenute kompozicije za upotrebu u tretmanu različitih poremećaja.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Potraga za novim terapeutskim agensima je poslednjih godina u velikoj meri potpomognuta boljim razumevanjem strukture enzima i drugih biomolekula povezanih sa bolestima. Jedna važna klasa enzima koja je bila predmet ekstenzivnog proučavanja je familija protein kinaza.
[0003] Protein kinaze čine veliku familiju strukturno srodnih enzima koji su odgovorni za kontrolu mnogih procesa prenosa signala unutar ćelije. Smatra se da su protein kinaze evoluirale iz zajedničkog predačkog gena usled konzervativnosti njihove strukture i katalitičke funkcije. Skoro sve kinaze sadrže slični katalitički domen od 250-300 aminokiselina. Kinaze se mogu kategorizovati u familije na osnovu supstrata koje fosforilišu (npr., protein-tirozin, proteinserin/treonin, lipidi, itd.).
[0004] Uopšteno, protein kinaze su medijatori intracelularne signalizacije izvođenjem fosforil tansfera od nukleozid trifosfata do proteinskog akceptora koji je uključen u signalni put. Ovi fosforilacioni događaji deluju kao molekularni prekidači uključeno/isključeno koji mogu da moduliraju ili regulišu biološku funkciju targetiranog proteina. Ovi fosforilacioni događaji su konačno inicijalizovani kao odgovor na mnoštvo ekstracelularnih i drugih stimulusa. Primeri takvih stimulusa uključuju sredinske i hemijske signale stresa (npr., osmotski šok, toplotni šok, ultraljubičasto zračenje, bakterijski endotoksini, i H2O2), citokine (npr., interleukin-1 (IL-1), interleukin-8 (IL-8), i faktor nekroze tumora a (TNF-α)), i faktore rasta (npr., faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF), i faktor rasta fibroblasta (FGF)). Ekstracelularni stimulus može uticati na jedan ili više ćelijskih odgovora koji su povezani sa rastom ćelije, migracijom, diferencijacijom, sekrecijom hormona, aktivacijom transkripcionih faktora, kontrakcijom mišića, metabolizmom glukoze, kontrolom sinteze proteina, i regulacijom ćelijskog ciklusa.
[0005] Mnoge bolesti su povezane sa abnormalnim ćelijskim odgovorima koji su inicijalizovani sa događajima u kojima posreduje kinaza. Ove bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke bolesti, neurološke i neurodegenerativne bolesti, kancer, kardiovaskularne bolesti, alergije i astmu, Alzheimer-ovu bolest, i bolesti povezane sa hormonima. U skladu sa tim, ostaje potreba da se pronađu inhibitori protein kinaze korisni kao terapeutski agensi.
WO 2011/006074 se odnosi na jedinjenja za koje se smatra da su inhibitori Trk kinaza i da su korisni u lečenju bolesti koje se mogu lečiti sa inhibitorom Trk kinaze kao što su bol, kancer, inflamacija, neurodegenerativne bolesti i određene infektivne bolesti.
WO 2017/087590 se odnosi na jedinjenja za koja se smatra da su korisna u moduliranju IL-12, IL-23 i/ili IFNα, delovanjem na Tyk-2 da bi se izazvala inhibicija prenosa signala.
US 2005/187224 se odnosi na prazolopirimidine, na postupak za pripremu ovih jedinjenja, i njihovu upotrebu za kontrolu neželjenih mikroorganizama.
WO 2004/076458 se odnosi na pirazolo[1,5-a]pirimidin derivate i njihove farmaceutski prihvatljive soli za koje se smatra da pokazuju aktivnost inhibiranja kinaze.
WO 2010/051549 se odnosi na jedinjenja za koja se smatra da su inhibitori JAK kinaze, i na postupke za lečenje ili ublažavanje težine bolesti ili stanja koje odgovara na inhibiciju aktivnosti JAK kinaze kod pacijenta.
WO 2006/087120 se odnosi na pirazolopirimidine i postupke za proizvodnju pomenutih supstanci i na njihovu upotrebu za kontrolisanje neželjenih mikroorganizama.
REZIME PRONALASKA
[0006] Sada je pronađeno da su jedinjenja predmetnog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, efektivni kao inhibitori TYK2 kinaze.
[0007] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, su korisni za lečenje različitih bolesti, poremećaja ili stanja, povezanih sa regulacijom signalnih puteva koji impliciraju TYK2 kinaze. Takve bolesti, poremećaji, ili stanja uključuju one koji su ovde opisani.
[0008] Jedinjenja obezbeđena predmetnim pronalaskom su takođe korisna za proučavanje TYK2 enzima u biološkim i patološkim fenomenima; proučavanje intracelularnih puteva prenosa signala koji se odigravaju u tkivima tela; i komparativnu procenu novih inhibitora TYK2 ili drugih regulatora kinaza, signalnih puteva, i nivoa citokina in vitro ili in vivo.
DETALJAN OPIS ODREĐENIH PRIMERA IZVOĐENJA
1. Opšti opis određenih primera izvođenja pronalaska:
[0009] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i njihove kompozicije, korisni su kao inhibitori TYK2 protein kinaze.
[0010] Pseudokinaza-vezujući džep od TYK2 sadrži mnoštvo mesta hidratacije, od kojih svako zauzima molekul vode. Svaki od ovih molekula vode ima rang stabilnosti povezano sa njim.
Kao što je ovde korišćeno, termin „rang stabilnosti“ odnosi se na numeričku kalkulaciju koja uključuje vrednosti entalpije, entropije, i slobodne energije povezane sa svakim molekulom vode. Ovaj rang stabilnosti omogućava merljivo određivanje relativne stabilnosti molekula vode koji zauzimaju mesta hidratacije u vezujućem džepu TYK2.
[0011] Molekuli vode koji zauzimaju mesta hidratacije u vezujućem džepu TYK2 koji imaju rang stabilnosti >2.5 kcal/mol se označavaju kao „nestabilne vode“.
[0012] Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, veruje se da izmeštanje ili remećenje nestabilnog molekula vode (tj., molekula vode koji ima rang stabilnosti >2.5 kcal/mol), ili zamena stabilne vode (tj., molekula vode koji ima rang stabilnosti <1 kcal/mol), sa inhibitorom rezultuje u čvršćem vezivanju tog inhibitora. U skladu sa tim, inhibitori dizajnirani da izmeste jedan ili više nestabilnih molekula vode (tj., onih nestabilnih molekula vode koji nisu izmešteni sa bilo kojim poznatim inhibitorom) biće jači vezivači, stoga, potentniji inhibitor u poređenju sa inhibitorom koji ne izmešta nestabilne molekule vode.
[0013] Iznenađujuće je pronađeno da obezbeđena jedinjenja izmeštaju ili remete jedan ili više nestabilnih molekula vode. U nekim primerima izvođenja, obezbeđeno jedinjenje izmešta ili remeti najmanje dva nestabilan molekula vode.
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0015] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku, za upotrebu u postupku lečenja TYK2-posredovane bolesti, poremećaja, ili stanja koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno, jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
2. Jedinjenja i definicije:
[0017] Kao što je ovde korišćeno, sledeće definicije će biti primenjene ukoliko nije drugačije naznačeno. Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75<th>Ed. Dodatno, opšti principi organske hemije su opisani u „Organic Chemistry“, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i „March’s Advanced Organic Chemistry“, 5<th>Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0018] Termin „alifatični“ ili „alifatična grupa“, kao što je ovde korišćeno, označava sa pravim lancem (tj., negranati) ili granati, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ili monociklični ugljovodonik ili biciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali koji nije aromatičan (ovde takođe označen kao „karbociklični“, „cikloalifatični“ ili „cikloalkil“), koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. Ukoliko nije drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-5 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih atoma ugljenika. U sledećim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-3 alifatičnih atoma ugljenika, i u sledećim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-2 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, „cikloalifatični“ (ili „karbociklični“ ili „cikloalkil“) odnosi se na monociklični C3-C6ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali koji nije aromatičan, koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. Pogodne alifatične grupe uključuju, ali nisu ograničene na, linearne ili granate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.
[0019] Kao što je ovde korišćeno, termin „premošćeni biciklični“ odnosi se na bilo koji biciklični sistem prstena, tj. karbociklični ili heterociklični, zasićeni ili delimično zasićeni, koji ima najmanje jedan most. Kao što je definisano od strane IUPAC, „most“ je negranati lanac atoma ili atom ili valentna veza koja vezuje dve glave mosta, gde je „glava mosta“ bilo koji skeletni atom sistema prstena koji je vezan za tri ili više skeletnih atoma (isključujući vodonik). U nekim primerima izvođenja, premošćena biciklična grupa ima 7-12 članova prstena i 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. Takve premošćene biciklične grupe su dobro poznate u tehnici i uključuju one grupe koje su date u nastavku, pri čemu je svaka grupa vezana za ostatak molekula na bilo kom atomu ugljenika ili azota koji se može supstituisati. Ukoliko nije drugačije naznačeno, premošćena biciklična grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je dato za alifatične grupe. Dodatno ili alternativno, bilo koji azot premošćene biciklične grupe koji se može supstituisati je izborno supstituisan. Primeri premošćenih bicikličnih struktura uključuju:
[0020] Termin „niži alkil“ odnosi se na C1-4linearnu ili granatu alkil grupu. Primeri nižih alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, i terc-butil.
[0021] Termin „niži haloalkil“ odnosi se na C1-4lineranu ili granatu alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma.
[0022] Termin „heteroatom“ označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora, ili silicijuma (uključujući, bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora, ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; azot heterocikličnog prstena koji se može supstituisati, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR<+>(kao u N-supstituisani pirolidinil)).
[0023] Termin „nezasićeni“, kao što je ovde korišćeno, označava da deo ima jednu ili više jedinica nezasićenosti.
[0024] Kao što je ovde korišćeno, termin „dvovalentni C1-8(ili C1-6) zasićeni ili nezasićeni, linerani ili granati, ugljovodonični lanac“, odnosi se na dvovalentne alkilen, alkenilen, i alkinilen lance koji su linerani ili granati kao što je ovde definisano.
[0025] Termin „alkilen“ odnosi se na dvovalentnu alkil grupu. „Alkilen lanac“ je polimetilen grupa, tj., -(CH2)n-, gde n je pozitivni ceo broj, poželjno od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2, ili od 2 do 3. Supstituisani alkilen lanac je polimetilen grupa u kojem su jedan ili više metilen vodonikovih atoma zamenjeni sa supstituentom. Pogodni supstituenti uključuju one opisane u nastavku za supstituisanu alifatičnu grupu.
[0026] Termin „alkenilen“ odnosi se na dvovalentnu alkenil grupu. Supstituisani alkenilen lanac je polimetilen grupa koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu u kojoj je jedan ili više vodonikovih atoma zamenjeno sa supstituentom. Pogodni supstituenti uključuju one opisane u nastavku za supstituisanu alifatičnu grupu.
[0027] Termin „halogen“ označava F, Cl, Br, ili I.
[0028] Termin „aril“ korišćen samostalno ili kao deo većeg dela kao u „aralkil“, „aralkoksi“, ili „ariloksialkil“, odnosi se na monociklični ili biciklični sistem prstena koji ima ukupno od pet do četrnaest članova prstena, pri čemu najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan i pri čemu svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin „aril“ se može koristiti naizmenično sa terminom „aril prsten“. U određenim primerima izvođenja „aril“ se odnosi na aromatični sistem prstena koji uključuje, ali nije ograničen na, fenil, bifenil, naftil, antracil i slično, koji mogu nositi jedan ili više supstituenata. Takođe je u obimu termina „aril“, kao što je ovde korišćeno, grupa u kojoj je aromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više nearomatičnih prstenova, kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil, ili tetrahidronaftil, i slično.
[0029] Termini „heteroaril“ i „heteroar-“, korišćeni samostalno ili kao deo većeg dela, npr., „heteroaralkil“ ili „heteroaralkoksi“, odnose se na grupe koje imaju 5 do 10 atoma prstena, poželjno 5, 6, ili 9 atoma prstena; koji imaju 6, 10, ili 14 π elektrona deljenih u cikličnom nizu; i koji imaju, dodatno atomima ugljenika, od jednog do pet heteroatoma. Termin „heteroatom“ odnosi se na azot, kiseonik, ili sumpor, i uključuje bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora, i bilo koji kvaternizovani oblik baznog azota. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, i pteridinil. Termini „heteroaril“ i „heteroar-“, kao što je ovde korišćeno, takođe uključuju grupe u kojima je heteroaromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više aril, cikloalifatičnih, ili heterocikličnih prstenova, pri čemu, ukoliko nije drugačije naznačeno, radikal ili tačka vezivanja je na heteroaromatičnom prstenu ili na jednom od prstenova sa kojim je heteroaromatični prsten fuzionisan. Neograničavajući primeri uključuju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, i tetrahidroizohinolinil. Heteroaril grupa može biti mono- ili biciklična. Termin „heteroaril“ se može koristiti naizmenično sa terminima „heteroaril prsten“, „heteroaril grupa“ ili „heteroaromatični“, pri čemu bilo koji od termina uključuje prstenove koji su izborno supstituisani. Termin „heteroaralkil“ odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa heteroaril, gde su alkil i heteroaril delovi nezavisno izborno supstituisani.
[0030] Kao što je ovde korišćeno, termini „heterociklični“, „heterociklil“, „heterociklični radikal“ i „heterociklični prsten“ su korišćeni naizmenično i odnose se na stabilni 5- do 7-člani monociklični ili 7-10-člani biciklični heterociklični deo koji je ili zasićen ili delimično nezasićen, i koji ima, dodatno ugljenikovim atomima, jedan ili više, poželjno jedan do četiri, heteroatoma, kao što su prethodno definisani. Kada je korišćeno da se odnosi na atom prstena heterociklusa, termin „azot“ uključuje supstituisani azot. Kao primer, u zasićenom ili delimično nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil), ili<+>NR (kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
[0031] Heterociklični prsten može biti vezan za njegovu bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu koji rezultuje u stabilnoj strukturi i bilo koji od atoma prstena može biti izborno supstituisan. Primeri takvih zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih radikala uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil pirolidinil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan i hinuklidinil. Termini „heterociklični“, „heterociklil“, „heterociklil prsten“, „heterociklična grupa“, „heterociklični deo“, i „heterociklični radikal“, ovde su korišćeni naizmenično, i takođe uključuju grupe u kojima je heterociklil prsten fuzionisan sa jednim ili više aril, heteroaril, ili cikloalifatičnih prstenova, kao što su indolinil, 3H-indolil, hromanil, fenantridinil, ili tetrahidrohinolinil. Heterociklil grupa može biti mono- ili biciklična. Termin „heterociklilalkil“ se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterociklil, pri čemu su alkil i heterociklil delovi nezavisno izborno supstituisani.
[0032] Kao što je ovde korišćeno, termin „delimično nezasićen“ odnosi se na grupu prstena koja uključuje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. Namera je da termin „delimično nezasićen“ obuhvata prstenove koji imaju više mesta nezasićenosti, ali nije namera da uključuje aril ili heteroaril grupe, kao što je ovde definisano.
[0033] kao što je ovde opisano, jedinjena mogu sadržati „izborno supstituisane“ delove. Uopšteno, termin „supstituisan“, bilo da mu prethodi termin „izborno“ ili ne, označava da je jedan ili više vodonika određenog dela zamenjeno sa pogodnim supstituentom. Ukoliko nije drugačije naznačeno, „izborno supstituisana“ grupa može imati pogodan supstituent na svakom položaju grupe koji se može supstituisati, i kada se više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može supstituisati sa više od jednog supstituenta izabranog od specificirane grupe, supstituent može biti ili isti ili različit na svakom položaju. Kombinacije supstituenata su poželjno one koje rezultuju u formiranju stabilnih ili hemijski mogućih jedinjenja. Termin „stabilan“, kao što je ovde korišćeno, odnosi se na jedinjenja koja nisu značajno izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju, i, u određenim primerima izvođenja, njihovu rekuperaciju, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više namena otkrivenih ovde.
[0034] Pogodni monovalentni supstituenti na atomu ugljenika koji se može supstituisati od „izborno supstituisane“ grupe su nezavisno halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koji se može supstituisati sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph koji se može supstituisati sa R°; -CH=CHPh, koji se može supstituisati sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridil koji se može supstituisati sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR; N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -N(R°)C(NR°)N(R°)2; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-
4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-
4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-
4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4linearni ili granati alkilen)ON(R°)2; ili -(C1-4linearni ili granati alkilen)C(O)O-N(R°)2, pri čemu svaki R° može biti supstituisan kao što je definisano u nastavku i nezavisno je vodonik, C1-6alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 člani heteroaril prsten), ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili, bez obzira na prethodnu definiciju, dva nezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa atomom (atomima) koi su između njih, formiraju 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, koji se mogu supstituisati kao što je definisano u nastavku.
[0035] Pogodni monovalentni supstituenti na R° (ili na prstenu formiranom uzimanjem dva nezavisna pojavljivanja R° zajedno sa atomima između njih), su nezavisno halogen, -(CH2)0-
2R<•>, -(haloR<•>), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR<•>, -(CH2)0-2CH(OR<•>)2; -O(haloR<•>), -CN, -N3, -(CH2)0-
2C(O)R<•>, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR<•>, -(CH2)0-2SR<•>, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR<•>, -(CH2)0-2NR•2, -NO2, -SiR•3, -OSiR•3, -C(O)SR<•>, -(C1-4linearni ili granati alkilen)C(O)OR<•>, ili -SSR<•>pri čemu je svaki R<•>nesupstituisan ili gde mu prethodi „halo“ je supstituisan samo as jednim ili više halogena, i nezavisno je izabran od C1-4alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika R° uključuju =O i =S.
[0036] Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika „izborno supstituisane“ grupe uključuju sledeće: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ili -S(C(R*2))2-3S-, pri čemu je svako nezavisno pojavljivanje R* izabrano od vodonika, C1-6alifatični koji može biti supstituisan kao što je definisano u nastavku, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti koji su vezani za susedne ugljenike „izborno supstituisane“ grupe koji se mogu supstituisati uključuju: -O(CR*2)2-3O-, pri čemu svako nezavisno pojavljivanje R* je izabrano od vodonika, C1-6alifatični koji može biti supstituisan kao što je definisano u nastavku, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0037] Pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi od R* uključuju halogen, -R<•>, -(haloR<•>), -OH, -OR<•>, -O(haloR<•>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<•>, -NH2, -NHR<•>, -NR<•>2, ili -NO2, pri čemu svaki R<•>je nesupstituisan ili gde mu prethodi „halo“ je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je C1-4alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0038] Pogodni supstituenti na azotu „izborno supstituisane“ grupe koji se može supstituisati uključuju -R<†>, -NR<†>2, -C(O)R<†>, -C(O)OR<†>, -C(O)C(O)R<†>, -C(O)CH2C(O)R<†>, -S(O)2R<†>, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, ili -N(R<†>)S(O)2R<†>; pri čemu je svaki R<†>nezavisno vodonik, C1-6alifatični koji može biti supstituisan kao što je definisano u nastavku, nesupstituisani -OPh, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, ili sumpora, ili, bez obzira na prethodnu definiciju, dva nezavisna pojavljivanja R<†>, uzeta zajedno sa njihovim atomom (atomima) formiraju nesupstituisani 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0039] Pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi R<†>su nezavisno halogen, -R<•>, -(haloR<•>), -OH, -OR<•>, -O(haloR<•>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<•>, -NH2, -NHR<•>, -NR<•>2, ili -NO2, pri čemu svaki R<•>je nesupstituisan ili kada mu prethodi „halo“ je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je C1-4alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, ili sumpora.
1
[0040] Kao što je ovde korišćeno, termin „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog, i koje su srazmerne sa racionalnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge et al., opisuje detaljno farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju one izvedene iz odgovarajućih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postupaka korišćenih u tehnici kao što je izmena jona. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrate, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično.
[0041] Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Reprezentativne soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljvie soli uključuju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarni amonijum, i amin katjone formirane korišćenjem protivjona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0042] Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovde prikazane strukture uključuju enantiomerne, dijastereomerne, i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomeri dvostruke veze, i Z i E konformacioni izomeri. Stoga, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enatiomerne, dijastereomerne, i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnih jedinjenja su unutar obima pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su unutar obima pronalaska. Dodatno, ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je takođe da ovde prikazane strukture uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predmetne strukture uključujući zamenu vodonik sa deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su unutar obima predmetnog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički alati, kao probe u biološkim testovima, ili kao terapeutski agens u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0043] Kao što je ovde korišćen, termin „inhibitor“ je definisan kao jedinjenje koje se vezuje za i/ili inhibira TYK2 sa merljivim afinitetom. U određenim primerima izvođenja, inhibitor ima IC50i/ili konstantnu vezivanja manju od oko 50 μM, manju od oko 1 μM, manju od oko 500 nM, manju od oko 100 nM, manju od oko 10 nM, ili manju od oko 1 nM.
[0044] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku se može vezati za detektabilni deo. Shvatiće se da su takva jedinjenja korisna kao agensi za vizuelizaciju. Stručnjak će prepoznati da detektabilni deo može biti vezan za obezbeđeno jedinjenje preko pogodnog suptituenta. Kao što je ovde korišćeno, termin „pogodni supstituent“ odnosi se na deo koji je sposoban za kovalentno vezivanje za detektabilni deo. Takvi delovi su dobro poznati stručnjaku i uključuju grupe koje sadrže, npr., karboksilatni deo, amino deo, tiol deo, ili hidroksil deo, da se navedu samo neki. Shvatiće se da takvi delovi mogu biti direktno vezani za obezbeđeno jedinjenje preko vezujuće grupe, kao što je dvovalentni zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac. U nekim primerima izvođenja, takvi delovi mogu biti vezani preko klik hemije. U nekim primerima izvođenja, takvi delovi mogu biti vezani preko 1,3-cikloadicije azida sa alkinom, izborno u prisustvu katalizatora bakra. Postupci upotrebe klik hemije su poznati u tehnici i uključuju one opisane od strane Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596-99 i Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.
[0045] Kao što je ovde korišćeno, termin „detektabilni deo“ je korišćen naizmenično sa terminom „obeleživač“ i odnosi se na bilo koji deo koji je sposoban da se detektuje, npr., primarni obeleživači i sekundarni obeleživači. Primarni obeleživači, kao što su radioizotopi (npr., tricijum,<32>P,<33>P,<35>S, ili<14>C), maseni-tagovi, i fluorescentni obeleživači su reporter grupe koje stvaraju signal koji se može detektovati bez dodatnih modifikacija. Detektabilni delovi takođe uključuju luminescentne i fosforescentne grupe.
[0046] Termin „sekundarni obeleživači“ kao što je ovde korišćeno odnosi se na delove kao što je biotin i različiti protein antigeni koji zahtevaju prisustvo drugog intermedijera za proizvodnju detektabilnog signala. Za biotin, sekundarni intermedijer može uključivati streptavidin-enzim konjugate. Za antigen obeleživače, sekundarni obeleživači mogu uključivati antietlo-enzim konjugate. Neke fluorescentne grupe se ponašaju kao sekundarni obeleživači jer prenose energiju drugoj grupi u postupku prenosa energije neradijativne fluorescentne rezonance (FRET), i druga grupa proizvodi detektovani signal.
[0047] Termini „fluorescentni obeleživač“, „fluorescentna boja“ i „fluorofor“ kao što je ovde korišćeno odnose se na delove koji apsorbuju svetlosnu energiju na definisanoj talasnoj dužini ekscitacije i emituju svetlosnu energiju na različitoj talasnoj dužini. Primeri fluorescentnih obeleživača uključuju, ali nisu ograničeni na: Alexa Fluor boje (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 i Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY boje (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), karboksirodamin 6G, karboksi-X-rodamin (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, kumarin 343, cijanin boje (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Dansyl, Dapoxyl, dialkilaminokumarin, 4’,5’-dihloro-2’,7’-dimetoksi-fluorescein, DM-NERF, eozin, eritrozin, fluorescein, FAM, hidroksikumarin, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, lizamin rodamin B, Marina Blue, metoksikumarin, naftofluorescein, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, piren, rodamin B, rodamin 6G, rodamin Green, rodamin Red, rodol Green, 2’,4’,5’,7’-tetra-bromosulfon-fluorescein, tetrametil-rodamin (TMR), karboksitetrametilrodamin (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.
[0048] Termin „maseni-tag“ kao što je ovde korišćeno odnosi se na bilo koji deo koji je sposoban da se jedinstveno detektuje na osnovu svoje mase korišćenjem detekcionih tehnika masene spektrometrije (MS). Primeri masenih-tagova uključuju tagove koji oslobađaju elektrofor kao što su N-[3-[4’-[(p-Metoksitetrafluorobenzil)oksi]fenil]-3-metilgliceronil]izonipekotinska kiselina, 4’-[2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(pentafluorofenoksil)]metil acetofenon, i njihovi derivati. Sinteza i upotreba ovih masenih-tagova je opisana u SAD patentima 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, i 5,650,270. Drugi primeri masenih-tagova uključuju, ali nisu ograničeni na, nukleotide, didezoksinukleotide, oligonukleotide različitih dužina i sastava baza, oligopeptida, oligosaharida, i drugih sintetičkih polimera različitih dužina i monomerne kompozicije. Velika raznolikost organskih molekula, i neutralnih i naelektrisanih (biomolekuli ili sintetička jedinjenja) odgovarajućeg raspona mase (100-2000 Daltona) mogu se takođe koristiti kao maseni-tagovi.
[0049] Termini „merljivi afinitet“ i „merljivo inhibira“, kao što je ovde korišćeno, označava merljivu promenu u aktivnosti TYK2 protein kinaze između uzorka koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegove kompozicije, i TYK2 protein kinaze, i ekvivalentnog uzorka koji sadrži TYK2 protein kinazu, u odsustvu pomenutog jedinjenja, ili njegove
1
kompozicije.
3. Opis primera izvođenja:
[0050] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<3>je -C(O)NH2; -C(O)NHR<3A>; -C(O)N(R<3A>)2; ili 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, pri čemu je pomenuti prsten supstituisan sa m instanci R<3B>;
R<5>je vodonik, ili -L<1>-R<5A>;
R<6>je vodonik, R<A>, ili R<B>;
ili R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa R<5A>i n instanci R<C>;
R<7>je vodonik, halogen, -NH2, -NHR<7A>, ili -NHC(O)R<7A>;
ili R<6>i R<7>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; gde je pomenuti prsten supstituisan sa p instanci R<C>;
L<1>je kovalentna veza ili a C1-4dvovalentni zasićeni ili nezasićeni, linearni ili granati ugljovodonični lanac gde su jedna ili dve metilen jedinice lanca izborno i nezavisno zamenjene sa -C(R<5B>)2-, -CH(R<5B>)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2-;
R<3A>i R<7A>su svaki nezavisno R<B>, i svaki supstituisan je sa q instanci R<C>;
R<5A>i svaka instanca R<5B>su svaki nezavisno R<A>ili R<B>, i svaki supstituisan je sa r instanci R<C>; svaka instanca R<A>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R;
svaka instanca R<B>je nezavisno C1-6alifatični; fenil; 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 8-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; ili 7-12 člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
svaka instanca R<C>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R ili izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
svaki R je nezavisno vodonik, ili izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: C1-6alifatik, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili: dve R grupe na istom azotu su uzete zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma, pored azota, nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
gde svaki vodonik vezan za ugljenik može biti izborno i nezavisno zamenjen sa deuterijumom; i
svaka instanca m, n, p, q, i r je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0051] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<3>je -C(O)NH2; -C(O)NHR<3A>; -C(O)N(R<3A>)2; -C(O)OR; -C(O)NOR; ili 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, pri čemu je pomenuti prsten supstituisan sa m instanci R<3B>;
R<5>je vodonik, ili -L<1>-R<5A>;
1
R<6>je vodonik, R<A>, ili R<B>;
ili R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa R<5A>i n instanci R<C>;
R<7>je vodonik, halogen, -NH2, -NHR<7A>, ili -NHC(O)R<7A>;
ili R<6>i R<7>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; gde je pomenuti prsten supstituisan sa p instanci R<C>;
L<1>je kovalentna veza ili a C1-4dvovalentni zasićeni ili nezasićeni, linearni ili granati ugljovodonični lanac gde su jedna ili deve metilen jedinice lanca izborno i nezavisno zamenjene sa -C(R<5B>)2-, -CH(R<5B>)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2-;
R<3A>i R<7A>su svaki nezavisno R<B>, i svaki supstituisan je sa q instanci R<C>;
R<5A>i svaka instanca R<5B>su svaki nezavisno R<A>ili R<B>, i svaki supstituisan je sa r instanci R<C>; svaka instanca R<A>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R;
svaka instanca R<B>je nezavisno C1-6alifatični; fenil; 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 8-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; ili 7-12 člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
svaka instanca R<C>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R ili izborno supstituisana grupa izabrana od sledećih: C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
svaki R je nezavisno vodonik, ili izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil,
1
3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili:
dve R grupe na istom azotu su uzete zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma, dodatno azotu, nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
gde svaki vodonik vezan za ugljenik može biti izborno i nezavisno zamenjen sa deuterijumom; i
svaka instanca m, n, p, q, i r je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0052] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule I':
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<3>je -C(O)NH2; -C(O)NHR<3A>; -C(O)N(R<3A>)2; -C(O)OR; -C(O)NHOR; ili 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa m instanci R<3B>;
R<5>je vodonik, ili -L<1>-R<5A>;
R<6>je vodonik, R<A>, ili R<B>;
ili R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa R<5A>i n instanci R<C>;
R<7>je vodonik, halogen, -NH2, -NHR<7A>, ili -NHC(O)R<7A>;
ili R<6>i R<7>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; gde je pomenuti prsten supstituisan sa p instanci R<C>;
L<1>je kovalentna veza ili C1-4dvovalentni zasićeni ili nezasićeni, linearni ili granati ugljovodonični lanac gde su jedna ili dve metilen jedinice lanca izborno i nezavisno zamenjene sa -C(R<5B>)2-, -CH(R<5B>)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2-;
R<3A>i R<7A>su svaki nezavisno R<B>, i svaki supstituisan je sa q instanci R<C>, gde su R<C>supstituenti na istom ugljeniku izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani
1
zasićeni ili delimično nezasićeni spiro-fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili gde su dva R<C>supstituenta na susednim ugljenicima izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
R<5A>i svaka instanca R<5B>su svaki nezavisno R<A>ili R<B>, i svaki supstituisan je sa r
instanci R<C>;
svaka instanca R<A>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R;
svaka instanca R<B>je nezavisno C1-6alifatični; fenil; 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 8-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; ili 7-12 člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
svaka instanca R<C>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R ili izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde su dva izborna supstituenta na istom ugljeniku izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni spirofuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili gde su dva izborna supstituenta na susednim ugljenicima izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
svaki R je nezavisno vodonik, ili izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma
1
nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili:
dve R grupe na istom azotu su uzete zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma, pored azota, nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora;
gde svaki vodonik vezan za ugljenik može biti izborno i nezavisno zamenjen sa deuterijumom; i
svaka instanca m, n, p, q, i r je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0053] Kao što je prethodno generalno definisano, R<3>je -C(O)NH2; -C(O)NHR<3A>; -C(O)N(R<3A>)2; -C(O)OR; -C(O)NOR; -C(O)NHOR; ili 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa m instanci R<3B>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NH2; -C(O)NHR<3A>; -C(O)N(R<3A>)2; ili 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa m instanci R<3B>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NH2ili -C(O)NHR<3A>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NOR. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)OR.
[0054] U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)N(R<3A>)2. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NHOR. U nekim primerima izvođenja, R<3>je 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa m instanci R<3B>.
[0055] U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NH2. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NHR<3A>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NHOR ili -C(O)OR. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NH2, -C(O)NHR<3A>, -C(O)NHOR ili -C(O)OR. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -C(O)NH2, -C(O)NHR<3A>ili -C(O)NHOR.
[0056] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećeg:
1
[0057] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećeg:
[0058] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećeg:
[0059] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećeg:
2
[0060] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0061] Kao što je prethodno generalno definisano, R<5>je vodonik, ili -L<1>-R<5A>; ili R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa R<5A>i n instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<5>je -L<1>-R<5A>.
[0062] U nekim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa R<5A>i n instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik ili -L<1>-R<5A>.
[0063] U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećeg:
�
�
�
�
�
�
�
[0064] U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećeg:
2
[0065] U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0066] Kao što je prethodno generalno definisano, R<6>je vodonik, R<A>, ili R<B>, ili R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa R<5A>i n instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<6>je vodonik.
[0067] U nekim primerima izvođenja, R<6>je R<A>. U nekim primerima izvođenja, R<6>je R<B>. U nekim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde je pomenuti prsten supstituisan sa R<5A>i n instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja R<6>je vodonik, R<A>ili R<B>.
[0068] U nekim primerima izvođenja, R<6>je metil.
[0069] U nekim primerima izvođenja, R<6>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0070] Kao što je prethodno generalno definisano, R<7>je vodonik, halogen, -NH2, -NHR<7A>, ili NHC(O)R<7A>; ili R<6>i R<7>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; gde je pomenuti prsten supstituisan sa p instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<7>je -NH2ili -NHR<7A>. U nekim primerima izvođenja, R<7>je -NHMe. U nekim primerima izvođenja, R<7>je -NHCD3.
[0071] U nekim primerima izvođenja, R<7>vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<7>je halogen. U nekim primerima izvođenja, R<7>je -NH2. U nekim primerima izvođenja, R<7>je -NHR<7A>. U nekim primerima izvođenja, R<7>je -NHC(O)R<7A>. U nekim primerima izvođenja, R<6>i R<7>su uzeti zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; gde je pomenuti prsten supstituisan sa p instanci R<C>.
[0072] U nekim primerima izvođenja, R<7>je izabran od sledećeg:
[0073] U nekim primerima izvođenja, R<7>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0074] Kao što je prethodno generalno definisano, L<1>je kovalentna veza ili C1-4dvovalentni zasićeni ili nezasićeni, linearni ili granati ugljovodonični lanac gde su jedna ili dve metilen jedinice lanca izborno i nezavisno zamenjene sa -C(R<5B>)2-, -CH(R<5B>)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2-. U nekim primerima izvođenja, L<1>je -N(R)-. U nekim primerima izvođenja, L<1>je -N(H)-.
[0075] U nekim primerima izvođenja, L<1>je kovalentna veza. U nekim primerima izvođenja, L<1>je C1-4dvovalentni zasićeni ili nezasićeni, linearni ili granati ugljovodonični lanac gde su jedna ili dve metilen jedinice lanca izborno i nezavisno zamenjene sa -C(R<5B>)2-, -CH(R<5B>)-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2-.
[0076] U nekim primerima izvođenja, L<1>je -N(R)- ili kovalentna veza. U nekim primerima izvođenja, L<1>je -N(H)- ili kovalentna veza.
[0077] U nekim primerima izvođenja, L<1>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0078] Kao što je prethodno generalno definisano, R<3A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>, gde dva R<C>supstituenta na istom ugljeniku su izborno uzeta zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni spiro-fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili gde dva R<C>supstituenta na susednim ugljenicima su izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično
4
nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora. U nekim primerima izvođenja, R<3A>je C1-6alifatični supstituisan sa q instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<3A>je 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten supstituisan sa q instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<3A>je ciklopropil ili ciklobutil; svaki supstituisan sa q instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<3A>je ciklopropil supstituisan sa q instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<3A>je ciklobutil supstituisan sa q instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<3A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>, uz uslov da R<3A>nije fenil.
[0079] U nekim primerima izvođenja, R<3A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>, gde dva R<C>supstituisana na istom ugljeniku su izborno uzeta zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni spiro-fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili gde dva R<C>supstituenta na susednim ugljenicima su izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0080] U nekim primerima izvođenja, R<3A>je C1-6alifatični supstituisan sa q instanci R<C>ili 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten supstituisan sa q instanci R<C>.
[0081] U nekim primerima izvođenja, R<3A>je izabran od sledećeg:
[0082] U nekim primerima izvođenja, R<3A>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0083] Kao što je prethodno generalno definisano, R<5A>je R<A>ili R<B>, i supstituisan je sa r instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<5A>je fenil ili 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; i supstituisan je sa r instanci R<C>.
[0084] U nekim primerima izvođenja, R<5A>je R<A>supstituisan sa r instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<5A>je R<B>supstituisan sa r instanci R<C>.
[0085] U nekim primerima izvođenja, R<5A>je izabran od sledećeg:
[0086] U nekim primerima izvođenja, R<5A>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0087] Kao što je prethodno generalno definisano, R<7A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<7A>je C1-6alifatični supstituisan sa q instanci R<C>. U nekim primerima izvođenja, R<7A>je metil. U nekim primerima izvođenja, R<7A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>, uz uslov da R<7A>nije aromatičan. U nekim primerima izvođenja, R<7A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>, uz uslov da R<7A>nije fenil.
[0088] U nekim primerima izvođenja, R<7A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>.
[0089] U nekim primerima izvođenja, R<7A>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<7A>je metil.
[0090] U nekim primerima izvođenja, R<7A>je izabran od sledećeg:
[0091] U nekim primerima izvođenja, R<7A>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0092] Kao što je prethodno generalno definisano, svaka instanca R<A>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R.
[0093] U nekim primerima izvođenja, R<A>je okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R.
[0094] U nekim primerima izvođenja, R<A>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0095] Kao što je prethodno generalno definisano, svaka instanca R<B>je nezavisno C1-6alifatični; fenil; 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 8-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; ili 7-12 člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0096] U nekim primerima izvođenja, R<B>je C1-6alifatični; fenil; 5-6 člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 8-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten; 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora; ili 7-12 člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0097] U nekim primerima izvođenja, R<B>je metil.
[0098] U nekim primerima izvođenja, R<B>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0099] Kao što je prethodno generalno definisano, svaka instanca R<C>je nezavisno okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R, ili izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde dva izborna supstituenta na istom ugljeniku su izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni spiro-fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili gde dva izborna supstituenta na susednim ugljenicima su izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0100] U nekim primerima izvođenja, R<C>je okso, halogen, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, ili -N(R)S(O)2R, ili izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, gde dva izborna supstituenta na istom ugljeniku su izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni spiro-fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, ili gde dva izborna supstituenta na susednim ugljenicima su izborno uzeti zajedno da bi formirali 3-6 člani zasićeni ili delimično nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0101] U nekim primerima izvođenja, R<C>je okso. U nekim primerima izvođenja, R<C>je metil, etil, izopropil, ili n-butil. U nekim primerima izvođenja, R<C>je fluoro. U nekim primerima izvođenja, R<C>je hloro. U nekim primerima izvođenja, R<C>je fenil.
[0102] U nekim primerima izvođenja, R<C>je izabran od sledećeg:
�
[0103] U nekim primerima izvođenja, R<C>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0104] Kao što je prethodno generalno definisano, svaki R je nezavisno vodonik, ili izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, or: dve R grupe na istom azotu su uzete zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma, dodatno azotu, nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0105] U nekim primerima izvođenja, R je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R je izborno supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatični, fenil, 3-7 člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora, i 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora. U nekim primerima izvođenja, dve R grupe na sitom azotu su uzete zajedno sa atomima između njih da bi formirali 4-7 člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma, dodatno azotu, nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0106] U nekim primerima izvođenja, R je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0107] Kao što je prethodno generalno definisano, svaki vodonik vezan za ugljenik može biti izborno i nezavisno zamenjen sa deuterijumom.
[0108] U nekim primerima izvođenja, vodonik vezan za ugljenik je zamenjen sa deuterijumom.
[0109] Kao što je prethodno generalno definisano, m je 0, 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, m je 0. U nekim primerima izvođenja, m je 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, m je 1. U nekim primerima izvođenja, m je 2. U nekim primerima izvođenja, m je 3. U nekim primerima izvođenja, m je 4.
[0110] U nekim primerima izvođenja, m je 1, 2, ili 3. U nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 3. U nekim primerima izvođenja, m je 2 ili 3. U nekim primerima izvođenja, m je 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, m je 1, 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, m je 1, 3 ili 4. U nekim primerima izvođenja, m je 2, 3 ili 4.
[0111] U nekim primerima izvođenja, m je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0112] Kao što je prethodno generalno definisano, n je 0, 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, n je 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, n je 1. U nekim primerima izvođenja, n je 2. U nekim primerima izvođenja, n je 3. U nekim primerima izvođenja, n je 4.
[0113] U nekim primerima izvođenja, n je 1, 2, ili 3. U nekim primerima izvođenja, n je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, n je 1 ili 3. U nekim primerima izvođenja, n je 2 ili 3. U nekim primerima izvođenja, n je 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, n je 1, 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, n je 1, 3 ili 4. U nekim primerima izvođenja, n je 2, 3 ili 4.
[0114] U nekim primerima izvođenja, n je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0115] Kao što je prethodno generalno definisano, p je 0, 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, p je 0. U nekim primerima izvođenja, p je 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, p je 1. U nekim primerima izvođenja, p je 2. U nekim primerima izvođenja, p je 3. U nekim primerima izvođenja, p je 4.
[0116] U nekim primerima izvođenja, p je 1, 2, ili 3. U nekim primerima izvođenja, p je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, p je 1 ili 3. U nekim primerima izvođenja, p je 2 ili 3. U nekim primerima izvođenja, p je 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, p je 1, 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, p je 1, 3 ili 4. U nekim primerima izvođenja, p je 2, 3 ili 4.
[0117] U nekim primerima izvođenja, p je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0118] Kao što je prethodno generalno definisano, q je 0, 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, q je 0. U nekim primerima izvođenja, q je 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, q je 1. U nekim primerima izvođenja, q je 2. U nekim primerima izvođenja, q je 3. U nekim primerima izvođenja, q je 4.
[0119] U nekim primerima izvođenja, q je 1, 2, ili 3. U nekim primerima izvođenja, q je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, q je 1 ili 3. U nekim primerima izvođenja, q je 2 ili 3. U nekim
4
primerima izvođenja, q je 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, q je 1, 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, q je 1, 3 ili 4. U nekim primerima izvođenja, q je 2, 3 ili 4.
[0120] U nekim primerima izvođenja, q je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0121] Kao što je prethodno generalno definisano, r je 0, 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, r je 0. U nekim primerima izvođenja, r je 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, r je 1. U nekim primerima izvođenja, r je 2. U nekim primerima izvođenja, r je 3. U nekim primerima izvođenja, r je 4.
[0122] U nekim primerima izvođenja, r je 1, 2, ili 3. U nekim primerima izvođenja, r je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, r je 1 ili 3. U nekim primerima izvođenja, r je 2 ili 3. U nekim primerima izvođenja, r je 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, r je 1, 2 ili 4. U nekim primerima izvođenja, r je 1, 3 ili 4. U nekim primerima izvođenja, r je 2, 3 ili 4.
[0123] U nekim primerima izvođenja, r je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, u nastavku.
[0124] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule I ili I' gde R<3>je -C(O)NH2ili -C(O)NHR<3A>, čime se formira jedinjenje formula II ili III:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od R<3A>, R<5>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisano i opisano ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0125] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule I ili I', gde L<1>je -N(R)-, čime se formira jedinjenje formule IV:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od R<3>, R<5A>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisano i opisano ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0126] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule II ili III, gde L<1>je N(R)-, čime se formira jedinjenje formule V ili VI respektivno:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde svaki od R, R<3A>, R<5A>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisano i opisano ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0127] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule IV gde R<5A>je fenil ili piridin-3-il, svaki supstituisan sa r instanci R<C>, čime se formira jedinjenje formule VII ili VIII respektivno:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od r, R, R<C>, R<3>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisano i opisano ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0128] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule VIII gde je jedna instanca R<C>na R<5A>je okso, čime se formira jedinjenje formule IX:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od r, R, R<C>, R<3>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisano i opisano ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0129] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule IV, V, VI, VII, VIII
4
ili IX, gde R je vodonik, čime se formira jedinjenje formule X, XI, XII, XIII, XIV, XV respektivno:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od r, R, R<C>, R<3>, R<3A>, R<5A>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisan i opisan ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0130] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule I, I’, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, ili XV, gde R<6>je vodonik, čime se formira jedinjenje formule I-a, II-a, III-a, IV-a, V-a, VI-a, VII-a, VIII-a, IX-a, X-a XI-a, XII-a, XIII-a, XIV-a, ili XV-a respektivno:
4
ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, gde svaki od r, R, R<C>, R<3>, R<3A>, R<5>, R<5A>, i R<7>je kao što je prethodno definisan i opisan ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0131] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I, I’, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, I-a, II-a, III-a, IV-a, V-a, VI-a, VII-a, VIII-a, IX-a, X-a XI-a, XII-a, XIII-a, XIV-a, ili XV-a gde R<7>je -NH2ili -NHR<7A>.
[0132] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita) jedinjenje formule I, I’, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, I-a, II-a, III-a, IV-a, V-a, VI-a, VII-a, VIII-a, IX-a, X-a XI-a, XII-a, XIII-a, XIV-a, ili XV-a gde R<7>je -NHR<7A>, čime se formira jedinjenje
4
formule I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, ili XV-c respektivno:
4
�
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde svaki od r, R, R<C>, R<3>, R<3A>, R<5>, R<5A>, R<6>, i R<7A>je kao što je prethodno definisan i opisan ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0133] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, ili XV-c, gde R<7A>je R<B>, supstituisan sa q instanci R<C>, gde R<7A>nije fenil. Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, ili XV-c, gde R<7A>je metil. Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I-b, II-b, III-b, IV-b, V-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XI-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, II-c, III-c, IV-c, V-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c XI-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, ili XV-c, gde R<7A>je -CD3.
[0134] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I-b, III-b, IV-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, III-c, IV-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, ili XV-c, gde R<3A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>, uz uslov da R<3A>nije fenil.
[0135] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I-b, III-b, IV-b, VI-b, VII-b, VIII-b, IX-b, X-b, XII-b, XIII-b, XIV-b, XV-b, I-c, III-c, IV-c, VI-c, VII-c, VIII-c, IX-c, X-c, XII-c, XIII-c, XIV-c, ili XV-c, gde svaki od R<3A>i R<7A>je R<B>, i supstituisan je sa q instanci R<C>, uz uslov da i R<3A>i R<7A>nije fenil.
[0136] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule IV gde R<5A>je piridin-2-il supstituisan sa r instanci R<C>, čime se formira jedinjenje formule XVI:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde svaki od r, R, R<C>, R<3>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisano i opisano ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0137] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I ili I', gde R<5>je -L<1>-R<5A>, L<1>je kovalentna veza, i R<5A>je 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora. Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I ili I', gde R<5>je -L<1>-R<5A>, L<1>je kovalentna veza, i R<5A>je 8-10 člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, i sumpora.
[0138] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule I ili I', gde R<5>je -L<1>-R<5A>, L<1>je kovalentna veza, i R<5A>je indol-1-il, indol-3-il, 4-azaindol-1-il, 7-azaindol-3-il, ili 7-azaindazol-3-il, svaki R<5A>supstituisan sa r instanci R<C>, čime se obezbeđuje jedinjenje formula XVII, XVIII, XIX, XX, ili XXI respektivno:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde svaki od r, R<C>, R<3>, R<6>, i R<7>je kao što je prethodno definisan i opisan ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0139] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule XVII, XVIII, XIX, XX, ili XXI gde R<6>je vodonik, čime se obezbeđuje jedinjenje formula XVII-a, XVIII-a, XIX-a, XX-a, ili XXI-a respektivno:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od r, R<C>, R<3>, i R<7>je kao što je prethodno definisan i opisan ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0140] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule XVII-a, XVIII-a, XIX-a, XX-a, ili XXI-a gde R<7>je -NHR<7A>, čime se obezbeđuje jedinjenje formula XVII-b, XVIII-b, XIX-b, XX-b, ili XXI-b respektivno:
2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od r, R<C>, R<3>, i R<7A>je kao što je prethodno definisan i opisan ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0141] Ovde je takođe opisano (ali nije tražena zaštita za) jedinjenje formule XVII-b, XVIII-b, XIX-b, XX-b, ili XXI-b gde R<3>je -C(O)NHR<3A>, čime se obezbeđuje jedinjenje formula XVII-c, XVIII-c, XIX-c, XX-c, ili XXI-c respektivno:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde svaki od r, R<C>, R<3>, i R<7A>je kao što je prethodno definisan i opisan ovde u primerima izvođenja, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0142] Određena jedinjenja su data u Tabeli 1, u nastavku. Jedinjenja prikazana u patentnim zahtevima su obeležena.
Tabela 1. Izabrana jedinjenja (jedinjenja prikazana u patentnim zahtevima su obeležena)
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
[0143] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili vehikulum za upotrebu kao lek.
[0144] Bez želje za vezivanjem za bilo koju određenu teoriju, smatra se da blizina inhibitornog jedinjenja, ili vezanog dela inhibitornog jedinjenja, za vodu od interesa olakšava izmeštanje ili poremećaj te vode od strane inhibitornog jedinjenja, ili vezanog dela inhibitornog jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, molekul vode koji je izmešten ili poremećen sa inhibitornim jedinjenjem, ili vezanim delom inhibitornog jedinjenja, je nestabilni molekul vode.
[0145] U određenim primerima izvođenja, postupak upotrebljava kompleks koji sadrži TYK2 i inhibitor, gde je najmanje jedna nestabilna voda iz TYK2 izmeštena ili poremećena sa inhibitorom. U nekim primerima izvođenja, najmanje dve izabrane nestabilne vode su izmeštene ili poremećene sa inhibitorom.
4. Opšti postupci obezbeđivanja predmetnih jedinjenja
[0146] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se generalno pripremiti ili izolovati sintetičkim i/ili polu-sintetičkim postupcima poznatim stručnjacima za analogna jedinjenja i postupcima opisanim ovde detaljno u Primerima.
5. Upotrebe, formulacije i primena
Farmaceutski prihvatljiva kompozicije
[0147] Prema sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili vehikulum. Količina jedinjenja u kompozicijama predmetnog pronalaska je takva da je efektivna da merljivo inhibira TYK2 protein kinazu, ili njen mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U određenim primerima izvođenja, količina jedinjenja u kompozicijama predmetnog pronalaska je takva da je efektivna da se merljivo inhibira TYK2 protein kinazu, ili njen mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U određenim primerima izvođenja, kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana za primenu na pacijenta kome je potrebna takva kompozicija. U nekim primerima izvođenja, kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana za oralnu primenu na pacijenta.
[0148] Termin „pacijent“, kao što je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0149] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili vehikulum“ odnosi se na netoksični nosač, ađuvans, ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisan. Farmaceutski prihvatljivi nosači, ađuvansi ili vehikulumi koji se mogu koristiti u kompozicijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, jonoizmenjivače, stipsu, alumininjum stearat, lecitin, serum proteine, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliackrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol i lanolin.
[0150] „Farmaceutski prihvatljiv derivat“ označava bilo koju netoksičnu so, estar, so estra ili drugi derivat jedinjenja predmetnog pronalaska koji je, nakon primene na recipijenta, sposoban da obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegov inhibitorno aktivni metabolit ili ostatak.
[0151] Kao što je ovde korišćeno, termin „njegov inhibitorno aktivni metabolit ili ostatak“ označava da njegov metabolit ili ostatak je takođe inhibitor TYK2 protein kinaze, ili njenog mutanta.
[0152] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se primeniti oralno, parenteralno, inhalacionim sprejem, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Termin „parenteralno“ kao što je ovde korišćeno uključuje potkožno, intravenski, intramuskularno, intra-artikularno, intra-sinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intrahepatički, intraleziono i intrakranijalno tehnikama injekcije ili infuzije. Poželjno, kompozicije su primenjene oralno, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injektabilni oblici kompozicija predmetnog pronalaska mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Ove suspenzije se mogu formulisati u skladu sa tehnikama poznatim u tehnici korišćenjem pogodnih dispergujućih ili agenasa za vlaženje i agenasa za stvaranje suspenzije. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Između prihvatljivih vehikuluma i rastvarača koji se mogu upotrebiti su voda, prstener rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, neisparljiva olja se konvencionalno koriste kao ratvarač ili medijum za suspenziju.
[0153] Za ovu svrhu, bilo koje blago neispraljivo ulje se može upotrebiti uključujući sintetičke mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni za pripremu injekcija, kao što su i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietilovanim varijantama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe sadržati razblaživač ili disperzant u vidu alkohola sa dugim lancem, kao što je karboksimetil celuloza ili slični dispergujući agensi koji se uobičajeno koriste u formulacijama farmaceutski prihvatljivih doznih oblika uključujući emulzije i suspenzije. Drugi uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao što su Tweens, Spans i drugi agensi za stvaranje emulzija ili poboljšivači bioraspoloživosti koji su uobičajeno korišćeni u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih, ili drugih doznih oblika mogu se takođe koristiti za svrhu formulacije.
[0154] Farmaceutski prihvatljive kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti primenjene u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali se ne ograničavajući na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, uobičajeno korišćeni nosači uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikanti, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su neophodne vodene suspenzije za oralnu upotrebu, aktivni sastojak je kombinovan sa agensom za stvaranje emulzije i agensima za stvaranje suspenzije. Ukoliko se želi, određeni zaslađivači, aromatizeri ili boje se takođe mogu dodati.
[0155] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti u obliku supozitorija za rektalnu primenu. One se mogu pripremiti mešanjem agensa sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali uključuju kako puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0156] Farmaceutski prihvatljive kompozicije predmetnog pronalaska mogu se takođe primeniti topikalno, naročito kada ciljno mesto lečenja uključuje površine ili organe kojima se lako može pristupiti topikalnom primenom, uključujući bolesti oka, kože, ili donjeg dela intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih površina ili organa.
[0157] Topikalna primena za donji deo intestinalnog trakta može se izvesti u formulaciji rektalne supozitorije (videti prethodno) ili u pogodnoj formulaciji klistira. Takođe se mogu koristiti topikalni transdermalni flasteri.
[0158] Za topikalne primene, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu se formulisati u pogodnom ulju koje sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije se mogu formulisati u pogodnom losionu ili kremi koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estara, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
4
[0159] Za oftalmičku upotrebu, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije se mogu formulisati kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, pH podešenom sterilnom fiziološkom rastvoru, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, pH podešenom sterilnom fiziološkom rastvoru, ili sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmičke upotrebe, farmaceutski prihvatljive kompozicije se mogu formulisati u ulju kao što je vazelin.
[0160] Farmaceutski prihvatljive kompozicije predmetnog pronalaska mogu se takođe primeniti nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije su pripremljene u skladu sa tehnikama dobro poznatim u tehnici farmaceutske formulacije i mogu se pripremiti kao rastvori u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, promotera apsorpcije da bi se poboljšala bioraspoloživost, fluorougljenika, i/ili drugih konvencionalnih agenasa za poboljšanje rastvorljivosti ili stvaranje disperzije.
[0161] Najpoželjnije, farmaceutski prihvatljive kompozicije predmetnog pronalaska su formulisane za oralnu primenu. Takve formulacije se mogu primeniti sa ili bez hrane. U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive kompozicije predmetnog pronalaska su primenjene bez hrane. U drugim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive kompozicije predmetnog pronalaska su primenjene sa hranom.
[0162] Količina jedinjenja predmetnog pronalaska koja se može kombinovati sa nosačkim materijalima da se proizvede kompozicija u jediničnom doznom obliku variraće u zavisnosti od lečenog domaćina, određenog načina primene. Poželjno, obezbeđene kompozicije treba da budu formulisane tako da doza između 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/dan inhibitora može biti primenjena na pacijenta koji prima ove kompozicije.
[0163] Takođe se podrazumeva da specifična doza i režim tretmana za bilo kog određenog pacijenta će zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, vremena primene, stope ekskrecije, kombinacije lekova, i procene lekara koji izvodi tretman i težine određene bolesti koja se leči. Količina jedinjenja predmetnog pronalaska u kompoziciji će takođe zavisiti od određenog jedinjenja u kompoziciji.
Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0164] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije su generalno korisni za inhibiciju aktivnosti kinaze jednog ili više enzima. U nekim primerima izvođenja kinaza koja je inhibirana jedinjenjima i postupcima prema pronalasku je TYK2
[0165] TYK2 je nereceptorska tirozin kinaze član familije Janus kinaza (JAKs) protein kinaza. Sisarska JAK familija koja se sastoji od četiri člana, TYK2, JAK1, JAK2, i JAK3. JAK proteina, uključujući TYK2, integralna je za citokin signalizaciju. TYK2 se povezuje sa
4 1
citoplazmatskim domenom tipa I i tipa II citokinskih receptora, kao i interferon tip I i III receptora, i aktivirana je ovim receptorima nakon vezivanja citokina. Citokini uključeni u aktivaciju TYK2 uključuju interferone (npr. IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, i IFN-ζ (takođe poznata kao limitin), i interleukine (npr. IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, onkostatin M, cilijarni neurotrofni faktor, kardiotrofin 1, kardiotrofinu-slični citokin, i LIF). Velasquez et al., „A protein kinaze in the interferon α/β signaling pathway,“ Cell (1992) 70:313; Stahl et al., „Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6β receptor components,“ Science (1994) 263:92; Finbloom et al., „IL-10 induces the tirozin phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes,“ J. Immunol. (1995) 155:1079; Bacon et al., „Interleukin 12 (IL-12) induces tirozin phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus family kinazes by IL-2 i IL-12,“ J. Exp. Med. (1995) 181:399; Welham et al., „Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin,“ J. Biol. Chem. (1995) 270:12286; Parham et al., „A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R,“ J. Immunol. (2002) 168:5699. Aktivirana TYK2 zatim fosforiliše dalje signalizacione proteine kao što su članovi STAT familije, uključujući STAT1, STAT2, STAT4, i STAT6.
[0166] TYK2 aktivacija sa IL-23, povezana je sa inflamatornom bolešću creva (IBD), Crohnovom bolešću, i ulceroznim kolitisom. Duerr et al., „A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as Inflamatorna bolest creva Gene,“ Science (2006) 314:1461-1463. Kao nishodni efektor IL-23, TYK2 takođe igra ulogu u psorijazi, ankiloznom spondilitisu, i Behçetovoj bolesti. Cho et al., „Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune bolest,“ N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623; Cortes et al., „Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci,“ Nat. Genet. (2013) 45(7):730-738; Remmers et al., „Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, i IL23R-IL12RB2 regions associated with Behçet’s disease,“ Nat. Genet. (2010) 42:698-702. Studija povezanosti celog genoma 2,622 pojedinaca sa psorijazom identifikovala je povezanost između podložnosti bolesti i TYK2. Strange et al., „A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and interaction between HLA-C and ERAP1,“ Nat. Genet. (2010) 42:985-992. Nokaut ili inhibicija trifostina TYK2 značajno smanjuje i IL-23 i IL-22-indukovani dermatitis. Ishizaki et al., „Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation,“ Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062.
4 2
[0167] TYK2 takođe igra ulogu u respiratornim bolestima kao što je astma, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), kancer pluća, i cistična fibroza. Hiperplazija peharastih ćelija (GCH) i hipersekrecija sluzi je posredovana sa IL-13-indukovanom aktivacijom TYK2, koja zauzvrat aktivira STAT6. Zhang et al., „Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway,“ FASEB J. (2012) 26:1-11.
[0168] Smanjena TYK2 aktivnost dovodi do zaštite zglobova od artritisa indukovanog antitelom na kolagen, model humanog reumatoidnog artritisa. Mehanički, smanjena Tyk2 aktivnost je smanjila proizvodnju Th1/Th17-povezanih citokina i matriksnih metaloproteinaza, i drugih ključnih markera inflamacije. Ishizaki et al., „Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antitelo-induced arthritis in mice,“ Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582.
[0169] TYK2 nokaut miševi su pokazivali kompletnu rezistenciju u eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu (EAE, životinjski model multiple skleroze (MS)), bez infiltracije CD4 T ćelija u kičmenu moždinu, u poređenju sa kontrolama, što sugeriše da je TYK2 esencijalna za patogeni razvoj CD4-posredovane bolesti u MS. Oyamada et al., „Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimuni Encephalomyelitis,“ J. Immunol. (2009) 183:7539-7546. Ovo je u skladu sa ranijim studijama koje su povezivale povećanu TYK2 ekspresiju sa prijemčivošću za MS. Ban et al., „Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor,“ Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313. Mutacija gubitka funkcije u TYK2, dovodi do smanjene demijelinizacije i povećane remijelinizacije neurona, što dodatno sugeriše ulogu inhibitora TYK2 u tretmanu MS i drugih CNS demijelinizujućih poremećaja.
[0170] TYK2 je jedini signalni glasnik zajednički i za IL-12 i za IL-23. TYK2 nokaut je smanjio debljinu stopala izazvanu injekcijom metilovanog BSA, imikvimod-indukovane inflamacije kože slične psorijazi, i kolitisa kod miševa izazvanog sa dekstran sulfat natrijumom ili 2,4,6-trinitrobenzen sulfonskom kiselinom.
[0171] Studije veze i povezanosti zglobova različitih tipova I IFN signalnih gena sa sistemskim eritemskim lupusom (SLE, autoimuni poremećaj), pokazale su snažnu, i značajnu korelaciju između mutacije gubitka funkcije TYK2 i smanjene prevalence SLE u porodicama sa pogođenim članovima. Sigurdsson et al., „Polimorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupis Erythematosus,“ Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537. Studije povezanosti pojedinaca sa SLE na nivou genoma nasuprot kohorte koja nije pogođena pokazale su visoko značajnu korelaciju između TYK2 lokusa i SLE. Graham et al., „Association of NCF2, IKZF1, IRF8, IFIH1, i TYK2 with
4
Systemic Lupus Erythematosus,“ PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341.
[0172] Pokazano je da TYK2 igra važnu ulogu u održavanju nadgledanja tumora i TYK2 nokaut miševi pokazali su kompromitovani odgovor citotoksičnih T ćelija, i ubrzan razvoj tumora. Međutim, ovi efekti su bili povezani sa efikasnom supresijom prirodnih ubica (NK) i citotoksičnih T limfocita, sugerišući da bi inhibitori TYK2 bili veoma pogodni za tretman autoimunih poremećaja ili odbacivanja transplanta. Iako drugi članovi JAK familije kao što je JAK3 imaju slične uloge u imunom sistemu, pretpostavljeno je da TYK2 je superiorno ciljno mesto zbog svoje uključenosti u manje i bliže povezane signalne puteve, koji dovode do manje efekata van ciljnog mesta. Simma et al. „Identification of Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance,“ Cancer Res. (2009) 69:203-211.
[0173] Međutim, paradoksalno smanjenom nadgledanju tumora uočenom od strane Simma et al., studije T-ćelijske akutne limfoblastne leukemije (T-ALL) ukazuju da je T-ALL visoko zavisan od IL-10 preko TYK2 preko STAT1-posredovanog prenosa signala da bi se održalo preživljavanje ćelija kancera preko ushodne regulacije anti-apoptotskog proteina BCL2. Nokdaun TYK2, ali ne drugih članova JAK familije, smanjio je ćelijski rast. Specifične aktivirajuće mutacije TYK2 koje stimulišu preživljavanje ćelija kancera uključuju one na FERM domenu (G36D, S47N, i R425H), JH2 domenu (V731I), i domenu kinaze (E957D i R1027H). Međutim, takođe je identifikovano da je kinazna funkcija TYK2 neophodna za povećano preživljavanje ćelija kancera, jer su TYK2 enzimi koji imaju mrtva-kinaza mutacije (M978Y ili M978F) dodatno aktivirajućoj mutaciji (E957D) rezultovali u neuspehu transformacije. Sanda et al. „TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia,“ Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577.
[0174] Stoga, sugerisano je da je selektivna inhibicija TYK2 pogodno ciljno mesto za pacijente sa IL-10 i/ili BCL2-zavisnim tumorima, kao što je 70% adultnih slučajeva T-ćelijske leukemije. Fontan et al. „Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL,“ Cancer Disc. (2013) 3:494-496.
[0175] Takođe je pokazano da TYK2 posredovana STAT3 signalizacija posreduje ćelijsku smrt neurona izazvanu sa amiloid-β (Aβ) peptidom. Smanjena TYK2 fosforilacija STAT3 nakon primene Aβ dovela do smanjene ćelijske smrti neurona, i uočena je povećana fosforilacija STAT3 u postmorterm mozgovima pacijenata sa Alzheimer-ovom bolešću. Wan et al. „Tyk/STAT3 Signaling Mediates β-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer’s Bolest,“ J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881.
[0176] Inhibicija JAK-STAT signalnih puteva je takođe implicirana u rastu kose, i preokretanju gubitka kose sa alopecia areata. Xing et al., „Alopecia areata is driven by cytotoxic T
4 4
lymphocytes and is reversed by JAK inhibition,“ Nat. Med. (2014) 20: 1043-1049; Harel et al., „Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth,“ Sci. Adv. (2015) 1(9):e1500973.
[0177] U skladu sa tim, jedinjenja koja inhibiraju aktivnosti TYK2 su korisna, naročito ona sa selektivnošću u odnosu na JAK2. Takva jedinjenja treba da daju farmakološki odgovor koji poželjno leči jedno ili više od stanja opisanih ovde bez sporednih efekata povezanih sa inhibicijom JAK2.
[0178] Iako su inhibitori TYK2 poznati u tehnici, postoji stalna potreba da se obezbede novi inhibitori koji imaju efektivnije ili bolje farmaceutski relevantne osobine. Na primer, jedinjenja sa povećanom aktivnošću, selektivnošću u odnosu na druge JAK kinaze (naročito JAK2), i ADMET (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija, i/ili toksičnost) osobine. Stoga, u nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitore TYK2 koji pokazuju selektivnost u odnosu na JAK2.
[0179] Aktivnost jedinjenja koje je korišćeno u ovom pronalasku kao inhibitor TYK2 ili njegov mutant, može se testirati in vitro, in vivo ili u ćelijskoj liniji. In vitro testovi obuhvataju testove koji određuju inhibiciju fosforilacione aktivnosti i/ili kasnijih funkcionalnih posledica, ili aktivnost ATPaze aktiviranog TYK2, ili njegovog mutanta. Alternativni in vitro testovi kvantitativno određuju sposobnost inhibitora da se veže za TYK2. Vezivanje inhibitora se može meriti radioaktivnim obeležavanjem inhibitora pre vezivanja, izolacijom kompleksa inhibitora/TYK2 i određivanjem količine vezanog radioaktivnog obeleživača. Alternativno, vezivanje inhibitora se može odrediti izvođenjem eksperimenta kompeticije gde su novi inhibitori inkubirani sa TYK2 vezanim za poznate radioligande. Detaljni uslovi za testiranje jedinjenja koji je korišćen u ovom pronalasku kao inhibitor TYK2, ili njegov mutant, su navedeni u Primerima u nastavku.
[0180] Kao što su ovde korišćeni, termini „lečenje“, „lečiti“, i „tretman“ odnose se na preokretanje, ublažavanje, odlaganje početka, ili inhibiciju progresa bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njenih simptoma, kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, tretman se može primeniti nakon razvijanja jednog ili više simptoma. U drugim primerima izvođenja, tretman se može primeniti u odsustvu simptoma. Na primer, lečenje se može primeniti na prijemčivog pojedinca pre pojave simptoma (npr., u svetlu istorije simptoma i/ili u svetlu genetičkih ili drugih faktora podložnosti). Lečenje se takođe može nastaviti nakon nestajanja simptoma, na primer da bi se sprečila ili odložila ponovna pojava.
[0181] Obezbeđena jedinjenja su inhibitori TYK2 i stoga su korisna za lečenje jednog ili više poremećaja povezanih sa aktivnošću TYK2 ili njihovih mutanata. Stoga, u određenim
4
primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje TYK2-posredovanog poremećaja koji sadrži korak primene na pacijenta kome je potrebno jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije.
[0182] Kao što je ovde korišćen, termin „TYK2-posredovani“ poremećaji, bolesti, i/ili stanja kao što je ovde korišćen označavaju bilo koju bolest ili drugo štetno stanje u kome je poznato da TYK2 ili njegov mutant igraju ulogu. U skladu sa tim, sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska se odnosi na lečenje ili smanjenje težine jedne ili više bolesti u kojima se zna da TYK2, ili njen mutant, igra ulogu. Takvi TYK2-posredovani poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na autoimuni poremećaje, inflamatorne poremećaje, proliferativne poremećaje, endokrine poremećaje, neurološke poremećaje i poremećaje povezane sa transplantacijom.
[0183] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za lečenje jednog ili više poremećaja, pri čemu su poremećaji izabrani od autoimunih poremećaja, inflamatornih poremećaja, proliferativnih poremećaja, endokrinih poremećaja, neuroloških poremećaja, i poremećaja povezanih sa transplantacijom, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno, farmaceutske kompozicije koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0184] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je autoimuni poremećaj. U nekim primerima izvođenja poremećaj je izabran od dijabetesa tipa 1, kožnog eritemskog lupusa, sistemskog eritemskog lupusa, multiple skleroze, psorijaze, Behçet-ove bolesti, POEMS sindroma, Crohnove bolesti, ulceroznog kolitisa, i inflamatorne bolesti creva.
[0185] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, inflamatorni poremećaj je reumatoidni artritis, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, psorijaza, hepatomegalija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, inflamatorna bolest creva.
[0186] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je proliferativni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, proliferativni poremećaj je hematološki kancer. U nekim primerima izvođenja proliferativni poremećaj je leukemija. U nekim primerima izvođenja, leukemija je T-ćelijska leukemija. U nekim primerima izvođenja T-ćelijska leukemija je T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (T-ALL). U nekim primerima izvođenja proliferativni poremećaj je policitemija vera, mijelofibroza, esencijalna ili trombocitoza.
[0187] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je endokrini poremećaj. U nekim primerima
4
membrane, bolest bubrega, glomerularnu bolest, bolest alkoholne jetre, multiplu sklerozu, endokrinu oftalmopatiju, Grave-ovu bolest, sarkoidozu, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, multiplu sklerozu, primarnu bilijarnu cirozu, uveitis (anteriorni i posteriorni), Sjogren-ov sindrom, keratokonjuktivitis sika i vernalni konjuktivitis, intersticijalnu fibrozu pluća, psorijatični artritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, kriopirin-povezani periodni sindrom, nefritis, vaskulitis, divertikulitis, intersticijalni cistitis, glomerulonefritis (sa i bez nefrotičnog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotički sindrom ili nefropatija sa minimalnom promenom), hroničnu granulomatoznu bolest, endometriozu, leptospirioznu bubrežnu bolest, glaukom, retinalnu bolest, starenje, glavobolju, bol, sindrom kompleksnog regionalnog bola, kardijačnu hipertrofiju, smanjenje mišića, katabolički poremećaji, gojaznost, usporenje fetalnog rasta, hiperhlolesterolemiju, bolest srca, hroničnu srčanu insuficijenciju, mezoteliom, anhidrotičnu ekodermalnu displaziju, Behcet-ovu bolest, incontinentia pigmenti, Paget-ovu bolest, pankreatitis, sindrom nasledne periodične groznice, astmu (alergijska i nealergijska, blaga, umerena, teška, bronhitična, i uzrokovana vežbanjem), akutnu povredu pluća, sindrom akutnog respiratornog distresa, eozinofiliju, hipersenzitivnosti, anafilaksu, nazalni sinuzitis, okularnu alergiju, bolesti izazvane silicijumom, COPD (smanjenje štete, inflamacija vazdušnih puteva, bronhijalna hiperreaktivnost, remodelovanje ili progresija bolesti), plućna bolest, cističnu fibrozu, povredu pluća uzrokovanu kiselinom, plućnu hipertenziju, polineuropatiju, katarakte, inflamaciju mišića povezanu sa sistemskom sklerozom, miozitis inkluzionog tela, mijasteniju gravis, tiroiditis, Addison-ovu bolest, lichen planus, dijabetes tipa 1, ili dijabetes tipa 2, apendicitis, atopijski dermatitis, astmu, alergiju, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, hronično odbacivanje grafta, kolitis, konjuktivitis, Crohn-ovu bolest, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, Henoch-Schonlein purpuru, hepatitis, hidradenitis suppurativa, imunoglobulin A nefropatiju, intersticijalnu bolest pluća, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis miokarditis, miozitis, enfritis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumoniju, polimiozitis, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinuzitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzillitis, ulcerozni kolitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis, ili vulvitis.
[0194] U nekim primerima izvođenja inflamatorna bolest koja se može lečiti prema pronalasku je izabrana od akutnog i hroničnog gihta, hroničnog gihtnog artritisa, psorijaze, psorijatičnog artritisa, reumatoidnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (SJIA), periodnog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS) i
4
osteoartritisa.
[0195] U nekim primerima izvođenja inflamatorna bolest koja se može lečiti prema predmetnom pronalasku je bolest posredovana preko Th1 ili Th17. U nekim primerima izvođenja bolest posredovana preko Th17 je izabrana od kožnog eritemskog lupusa, sistemskog eritemskog lupusa, multiple skleroze, i inflamatorne bolesti creva (uključujući Crohn-ovu bolest ili ulcerozni kolitis).
[0196] U nekim primerima izvođenja inflamatorna bolest koja se može lečiti prema predmetnom pronalasku je izabrana od Sjogren-ovog sindroma, alergijskih poremećaja, osteoartritisa, očnih stanja kao što je okularna alergija, konjuktivitis, keratokonjuktivitis sika i vernalni konjuktivitis, i bolesti koje pogađaju nos kao što je alergijski rinitis.
[0197] Dodatno, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema ovde datim definicijama, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili hidrata ili solvata za pripremu leka za tretman autoimunog poremećaja, inflamatornog poremećaja, ili proliferativnog poremećaja, ili poremećaja koji se uobičajeno javlja u vezi sa transplantacijom.
Kombinovane terapije
[0198] U zavisnosti od određenog stanja, ili bolesti, koje treba lečiti, dodatni terapeutski agensi, koji su normalno primenjeni za lečenje tog stanja, mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjima i kompozicijama predmetnog pronalaska. Kao što je ovde korišćeno, dodatni terapeutski agensi koji se normalno primenjuju za lečenje određene bolesti, ili stanja, poznati su kao „odgovarajući za bolest, ili stanje, koje se leči“.
[0199] U određenim primerima izvođenja, obezbeđena njihova kombinacija, ili kompozicija, je primenjena u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom.
[0200] Primeri agenasa sa kojima se kombinacije predmetnog pronalaska mogu takođe kombinovati uključuju, bez ograničenja: tretmani za Alzheimer-ovu bolest kao što su Aricept<®>i Excelon<®>; tretmani za HIV kao što su ritonavir; tretmani za Parkinson-ovu bolest kao što su L-DOPA/karbidopa, entakapon, ropinrol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksefendil, i amantadin; agensi za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr., Avonex<®>i Rebif<®>), Copaxone<®>, i mitoksantron; tretmani za astmu kao što su albuterol i Singulair<®>; agensi za lečenje šizofrenije kao što su zipreksa, risperdal, serokvel, i haloperidol; antiinflamatorni agensi kao što su kortikosteroidi, TNF blokatori, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid, i sulfasalazin; imunomodulatorni i imunosupresivni agensi kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferoni, kortikosteroidi, ciklofosfamid, azatioprin, i sulfasalazin; neutrotrofni faktori kao što su inhibitori acetilholinesteraze, inhibitori MAO, interferoni, anti-konvulzanti, blokatori jonskih kanala,
4
riluzol, i anti-Parkinsonski agensi; agensi za lečenje kardiovaskularne bolesti kao što su betablokatori, inhibitori ACE, diuretici, nitrati, blokatori kalcijumovih kanala, i statini; agensi za lečenje bolesti jetre kao što su koritkosteroidi, holestiramin, interferoni, i anti-virusni agensi; agensi za lečenje poremećaja krvi kao što su kortikosteroidi, anti-leukemijski agensi, i faktori rasta; agensi koji prolongiraju ili poboljšavaju farmakokinetiku kao što su inhibitori citohroma P450 (tj., inhibitori metaboličkog razlaganja) i inhibitori CYP3A4 (npr., ketokenozol i ritonavir), i agensi za lečenje poremećaja imunoinsuficijencije kao što je gama globulin.
[0201] U određenim primerima izvođenja, kombinovane terapije predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije, primenjeni su u kombinaciji sa monoklonskim antitelom ili siRNK terapeutikom.
[0202] Ovi dodatni agensi se mogu primeniti zasebno od obezbeđene kombinovane terapije, kao deo višestrukog doznog režima. Alternativno, ovi agensi mogu biti deo pojedinačnog doznog oblika, pomešani zajedno sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku u pojedinačnoj kompoziciji. Ukoliko su primenjeni kao deo višestrukog doznog režima, dva aktivna agensa mogu biti data simultano, sekvencijalno ili odvojeno unutar vremenskog perioda od normalno 5 časova.
[0203] Kao što je ovde korišćeno, termin „kombinacija“, „kombinovano“, i srodni termini odnose se na simultanu ili sekvencijalnu primenu terapeutski agenasa u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, kombinacija predmetnog pronalaska može biti primenjena sa drugim terapeutskim agensom simulatno ili sekvencijalno u zasebnom doznom obliku ili zajedno u pojedinačnom doznom obliku.
[0204] Količina dodatnog terapeutskog agensa prisutna u kompozicijama predmetnog pronalaska neće biti veća od količine koja bi bila normalno primenjena u kompoziciji koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Poželjno količina dodatnog terapeutskog agensa u predmetnim kompozicijama biće u opsegu od oko 50% do 100% od količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži taj agens kao jedini terapeutski aktivni agens.
[0205] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Terapeutski agens se može primeniti zajedno sa jedinjenjem za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima, ili se može primeniti pre ili nakon primene jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima. Pogodni terapeutski agensi su detaljnije opisani u nastavku. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je tražena zaštita u patentnim zahtevima može se primeniti do 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 1 čas, 2 časa, 3 časa, 4 časa, 5, časova, 6 časova, 7 časova, 8 časova, 9 časova, 10 časova, 11 časova, 12 časova, 13 časova,
41
14 časova, 15 časova, 16 časova, 17 časova, ili 18 časova pre terapeutskog agensa. U drugim primerima izvođenja, jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima može se primeniti do 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 1 čas, 2 časa, 3 časa, 4 časa, 5, časova, 6 časova, 7 časova, 8 časova, 9 časova, 10 časova, 11 časova, 12 časova, 13 časova, 14 časova, 15 časova, 16 časova, 17 časova, ili 18 časova nakon terapeutskog agensa.
[0206] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja inflamatorne bolesti, poremećaja ili stanja primenom na pacijenta kome je potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Takvi dodatni terapeutski agensi mogu biti mali molekuli ili rekombinantni biološki agensi i uključuju, na primer, acetaminofen, ne-steroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDS) kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, etodolak (Lodine<®>) i celekoksib, kolhicin (Colcrys<®>), kortikosteroidi kao što je prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon, i slično, probenecid, alopurinol, febuksostat (Uloric<®>), sulfasalazin (Azulfidine<®>), antimalarike kao što je hidroksihlorohin (Plaquenil<®>) i hlorohin (Aralen<®>), metotreksat (Rheumatrex<®>), soli zlata kao što je zlato tioglukoza (Solganal<®>), zlato tiomalat (Myochrysine<®>) i auranofin (Ridaura<®>), D-penicilamin (Depen<®>ili Cuprimine<®>), azatioprin (Imuran<®>), ciklofosfamid (Cytoxan<®>), hlorambucil (Leukeran<®>), ciklosporin (Sandimmune<®>), leflunomid (Arava<®>) i „anti-TNF“ agensi kao što su etanercept (Enbrel<®>), infliksimab (Remicade<®>), golimumab (Simponi<®>), certolizumab pegol (Cimzia<®>) i adalimumab (Humira<®>), „anti-IL-1“ agense kao što su anakinra (Kineret<®>) i rilonacept (Arcalyst<®>), canakinumab (Haris<®>), anti-Jak inhibitore kao što je tofacitinib, antitela kao što je rituksimab (Rituxan<®>), „anti-T-ćelijske“ agense kao što je abatacept (Orencia<®>), „anti-IL-6“ agense kao što su tocilizumab (Actemra<®>), diklofenak, kortizon, hijaluronska kiselina (Synvisc<®>ili Hyalgan<®>), monoklonska antitela kao što je tanezumab, antikoagulanti kao što su heparin (Calcinparine<®>ili Liquaemin<®>) i varfarin (Coumadin<®>), antidiareike kao što su difenoksilat (Lomotil<®>) i loperamid (Imodium<®>), agense koji vezuju žučnu kiselinu kao što su holestiramin, alosetron (Lotronex<®>), lubiproston (Amitiza<®>), laksative kao što su magnezijumovo mleko, polietilen gliol (MiraLax<®>), Dulcolax<®>, Correctol<®>i Senokot<®>, antiholinergike ili antispazmodike kao što su diciklomin (Bentyl<®>), Singulair<®>, beta-2 agoniste kao što su albuterol (Ventolin<®>HFA, Proventil<®>HFA), levalbuterol (Xopenex<®>), metaproterenol (Alupent<®>), pirbuterol acetat (Maxair<®>), terbutalin sulfat (Brethaire<®>), salmeterol ksinafoat (Serevent<®>) i formoterol (Foradil<®>), antiholinergičke agense kao što su ipratropium bromid (Atrovent<®>) i tiotropium (Spiriva<®>), inhalacione kortikosteroide kao što su beklometazon dipropionat (Beclovent<®>, Qvar<®>, i Vanceril<®>), triamcinolon acetonid (Azmacort<®>), mometazon (Astmanex<®>), budezonid (Pulmocort<®>), i flunizolid (Aerobid<®>), Afviar<®>, Symbicort<®>, Dulera<®>, kromolin natrijum (Intal<®>), metilksantine kao što su teofilin (Theo-Dur<®>, Theolair<®>, Slo-bid<®>, Uniphyl<®>, Theo-24<®>) i aminofilin, IgE antitela kao što je omalizumab (Xolair<®>), nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze kao što su zidovudin (Retrovir<®>), abakavir (Ziagen<®>), abakavir/lamivudin (Epzicom<®>), abakavir/lamivudine/zidovudin (Trizivir<®>), didanozin (Videx<®>), emtricitabin (Emtriva<®>), lamivudin (Epivir<®>), lamivudin/zidovudin (Combivir<®>), stavudin (Zerit<®>), i zalcitabin (Hivid<®>), nenuklozidne inhibitore reverzne transkriptaze kao što su delavirdin (Rescriptor<®>), efavirenc (Sustiva<®>), nevairapin (Viramune<®>) i etravirin (Intelence<®>), nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze kao što je tenofovir (Viread<®>), inhibitori proteaze kao što su amprenavir (Agenerase<®>), atazanavir (Reyataz<®>), darunavir (Prezista<®>), fosamprenavir (Lexiva<®>), indinavir (Crixivan<®>), lopinavir i ritonavir (Kaletra<®>), nelfinavir (Viracept<®>), ritonavir (Norvir<®>), sahinavir (Fortovase<®>ili Invirase<®>), i tipranavir (Aptivus<®>), inhibitore ulaska kao što su enfuvirtid (Fuzeon<®>) i maravirok (Selzentry<®>), inhibitore integraze kao što su raltegravir (Isentress<®>), doksorubicin (Hidrodaunorubicin<®>), vinkristin (Oncovin<®>), bortezomib (Velcade<®>), i deksametazon (Decadron<®>) u kombinaciji sa lenalidomidom (Revlimid<®>), ili bilo koja njihova(e) kombinacije.
[0207] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja reumatoidnog artritisa koji sadrži primenu na pacijenta kome je potrebno jedinjenje kao što je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIDS) kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, etodolak (Lodine<®>) i celekoksib, kortikosteroida kao što su prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon, i slično, sulfasalazin (Azulfidine<®>), antimalarika kao što su hidroksihlorohin (Plaquenil<®>) i hlorohin (Aralen<®>), metotreksat (Rheumatrex<®>), soli zlata kao što su zlato tioglukoza (Solganal<®>), zlato tiomalat (Myochrysine<®>) i auranofin (Ridaura<®>), D-penicilamin (Depend ili Cuprimine<®>), azatioprin (Imuran<®>), ciklofosfamid (Cytoxan<®>), hlorambucil (Leukeran<®>), ciklosporin (Sandimmune<®>), leflunomid (Arava<®>) i „anti-TNF“ agenasa kao što su etanercept (Enbrel<®>), infliksimab (Remicade<®>), golimumab (Simponi<®>), certolizumab pegol (Cimzia<®>) i adalimumab (Humira<®>), „anti-IL-1“ agenasa kao što su anakinra (Kineret<®>) i rilonacept (Arcalyst<®>), antitela kao što je rituksimab (Rituxan<®>), „anti-T-ćelijskih“ agenasa kao što je abatacept (Orencia<®>) i „anti-IL-6“ agenasa kao što je tocilizumab (Actemra<®>).
[0208] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja osteoartritisa koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od acetaminofena, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIDS) kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, etodolak (Lodine<®>) i celekoksib, diklofenak, kortizon, hijaluronska kiselina (Synvisc<®>ili Hyalgan<®>) i monoklonskih antitela kao što je tanezumab.
[0209] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja kožnog eritemskog lupusa ili sistemskog eritemskog lupusa koji sadrži primenu na pacijenta kome je potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od acetaminofena, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIDS) kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, etodolal (Lodine<®>) i celekoksib, kortikosteroida kao što su prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon, i slično, antimalarika kao što su hidroksihlorohin (Plaquenil<®>) i hlorohin (Aralen<®>), ciklofosfamid (Cytoxan<®>), metotreksat (Rheumatrex<®>), azatioprin (Imuran<®>) i antikoagulanata kao što su heparin (Calcinparine<®>ili Liquaemin<®>) i varfarin (Coumadin<®>).
[0210] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja Crohn-ove bolesti, ulceroznog kolitisa, ili inflamatorne bolesti creva koji sadrži primenu na pacijenata kome je potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od mezalamina (Asacol<®>), sulfasalazina (Azulfidine<®>), antidiareika kao što su difenoksilat (Lomotil<®>) i loperamid (Imodium<®>), agenasa koji vezuju žučnu kiselinu kao što su holestiramin, alosetron (Lotronex<®>), lubiproston (Amitiza<®>), laksativa kao što su magnezijumovo mleko, polietilen glikol (MiraLax<®>), Dulcolax<®>, Correctol<®>i Senokot<®>i antiholinergika ili antispazmodika kao što su diciklomin (Bentyl<®>), anti-TNF terapija, steroida i antibiotika kao što su flagil ili ciprofloksacin.
[0211] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja astme koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od Singulair<®>, beta-2 agonista kao što su albuterol (Ventolin<®>HFA, Proventil<®>HFA), levalbuterol (Xopenex<®>), metaproterenol (Alupent<®>), pirbuterol acetat (Maxair<®>), terbutalin sulfat (Brethaire<®>), salmeterol ksinafoat (Serevent<®>) i formoterol (Foradil<®>), anticholinergičkih agenasa kao što su ipratropium bromid (Atrovent<®>) i tiotropium (Spiriva<®>), inhalacionih kortikosteroida kao što su prednizon, prednizolon, beklometazon dipropionat (Beclovent<®>, Qvar<®>, i Vanceril<®>), triamcinolon
41
acetonid (Azmacort<®>), mometazon (Astmanex<®>), budezonid (Pulmocort<®>), flunisolid (Aerobid<®>), Afviar<®>, Symbicort<®>, i Dulera<®>, kromolin natrijum (Intal<®>), metilksantina kao što su teofilin (Theo-Dur<®>, Theolair<®>, Slo-bid<®>, Uniphyl<®>, Theo-24<®>) i aminofilin, i IgE antitela kao što je omalizumab (Xolair<®>).
[0212] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja COPD koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od beta-2 agonista kao što su albuterol (Ventolin<®>HFA, Proventil<®>HFA), levalbuterol (Xopenex<®>), metaproterenol (Alupent<®>), pirbuterol acetat (Maxair<®>), terbutalin sulfat (Brethaire<®>), salmeterol ksinafoat (Serevent<®>) i formoterol (Foradil<®>), antiholinergičkih agenasa kao što su ipratropium bromid (Atrovent<®>) i tiotropium (Spiriva<®>), metilksantina kao što je teofilin (Theo-Dur<®>, Theolair<®>, Slo-bid<®>, Uniphyl<®>, Theo-24<®>) i aminofilin, inhalacionih kortikosteroida kao što je prednizon, prednizolon, beklometazon dipropionat (Beclovent<®>, Qvar<®>, i Vanceril<®>), triamcinolon acetonid
(Azmacort<®>), mometazon (Astmanex<®>), budezonid (Pulmocort<®>), flunizolid (Aerobid<®>), Afviar<®>, Symbicort<®>, i Dulera<®>,
[0213] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od rituksimaba (Rituxan<®>), ciklofosfamida (Cytoxan<®>), doksorubicina (Hidrodaunorubicin<®>), vinkristina (Oncovin<®>), prednizona, inhibitora signalnog puta „hedgehog“, inhibitora BTK, inhibitora JAK/pan-JAK, inhibitora PI3K, inhibitora SYK i njihove kombinacije.
[0214] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja solidnog tumora koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od rituksimaba
(Rituxan<®>), ciklofosfamida (Cytoxan<®>), doksorubicina (Hidrodaunorubicin<®>), vinkristina (Oncovin<®>), prednizona, inhibitora signalnog puta „hedgehog“, inhibitora BTK, inhibitora JAK/pan-JAK, inhibitora PI3K, inhibitora SYK i njihove kombinacije.
[0215] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i inhibitora signalnog puta „hedgehog“ (Hh). U nekim primerima izvođenja, hematološki malignitet je DLBCL (Ramirez et al „Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma“ Leuk. Res. (2012), objavljeno onlajn 17. jula).
[0216] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja difuznog krupnoćelijskog B-ćelijskog limfoma (DLBCL) koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od rituksimaba (Rituxan<®>), ciklofosfamida (Cytoxan<®>), doksorubicina (Hidrodaunorubicin<®>), vinkristina (Oncovin<®>), prednizona, inhibitora signalnog puta „hedgehog“, i njihove kombinacije.
[0217] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja multiplog mijeloma koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih od bortezomiba (Velcade<®>) i deksametazona (Decadron<®>), inhibitora signalnog puta „hedgehog“, inhibitora BTK, inhibitora JAK/pan-JAK,
inhibitora TYK2, inhibitora PI3K, inhibitora SYK u kombinaciji sa lenalidomidom (Revlimid<®>).
[0218] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja ili smanjenja težine bolesti koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i inhibitora BTK, pri čemu je bolest izabrana od inflamatorne bolesti creva, artritisa, kožnog eritemskog lupusa, sistemskog eritemskog lupusa (SLE), vaskulitisa, idiopatske trombocitopenijske purpure (ITP), reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, osteoartritisa, Still-ove bolesti, juvenilnog artritisa, dijabetesa, mijastenije gravis, Hashimotoovog tiroiditisa, Ord-ovog tiroiditisa, Graves-ove bolesti, autoimunog tiroiditisa, Sjogren-ovog sindroma, multiple skleroze, sistemske skleroze, lajmske neuroborelioze, Guillain-Barre sindroma, akutnog diseminovanog encefalomijelitisa, Addison-ove bolesti, opsoklonusmioklonus sindroma, ankiloznog spondilozisa, antifosfolipid antitelo sindroma, aplastične anemije, autoimunog hepatitisa, autoimunog gastritisa, perniciozne anemije, celijačne bolesti, Goodpasture-ovog sindroma, idiopatske trombocitopenijske purpure, optičkog neuritisa, skleroderme, primarne bilijarne ciroze, Reiter-ovog sindroma, Takayasu-ovog arteritisa, temporalnog arteritisa, tople autoimune hemolitičke anemije, Wegener-ove granulomatoze,
41
psorijaze, potpune alopecije, Behcet-ove bolesti, hroničnog umora, disautonomije, membranozne glomerulonefropatije, endometrioze, intersticijalnog cistitisa, pemfigus vulgaris, buloznog pemfigoida, neuromiotonije, skleroderme, vulvodinije, hiperproliferativne bolesti, odbacivanja transplantiranih organa ili tkiva, sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA, takođe poznata kao HIV), dijabetesa tipa 1, bolesti transplanta protiv domaćina, transplantacije, transfuzije, anafilakse, alergija (npr., alergije na biljni polen, lateks, lekove, hranu, otrov insekata, životinjsku dlaku, perut životinja, grinje, ili kaliks bubašvabe), hipersenzitivnosti tipa I, alergijskog konjuktivitisa, alergijskog rinitisa, i atopijskog dermatitisa, astme, apendicitisa, atopijskog dermatitisa, astme, alergije, blefaritisa, bronhiolitisa, bronhitisa, burzitisa, cervicitisa, holangitisa, holecistitisa, hroničnog odbacivanja grafta, kolitisa, konjuktivitisa, Crohn-ove bolesti, cistitisa, dakrioadenitisa, dermatitisa, dermatomiozitisa, encefalitisa, endokarditisa, endometritisa, enteritisa, enterokolitisa, epikondilitisa, epididimitisa, fasciitisa, fibrozitisa, gastritisa, gastroenteritisa, Henoch-Schonlein purpure, hepatitisa, hidradenitis suppurativa, imunoglobulin A nefropatije, intersticijalne bolesti pluća, laringitisa, mastitisa, meningitisa, mijelitisa, miokarditisa, miozitisa, nefritisa, ooforitisa, orhitisa, osteitisa, otitisa, pankreatitisa, parotitisa, perikarditisa, peritonitisa, faringitisa, pleuritisa, flebitisa, pneumonitisa, pneumonije, polimiozitisa, proktitisa, prostatitisa, pijelonefritisa, rinitisa, salpingitisa, sinuzitisa, stomatitisa, sinovitisa, tendonitisa, tonzilitisa, ulceroznog kolitisa, uveitisa, vaginitisa, vaskulitisa, ili vulvitisa, B-ćelijskog proliferativnog poremećaja, npr., difuznog krupnoćelijskog B ćelijskog limfoma, folikularnog limfoma, hroničnog limfocitnog limfoma, hronične limfocitne leukemije, akutne limfocitne leukemije, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, limfoplazmacitnog limfoma/Waldenstrom makroglobulinemije, limfoma marginalne zone slezine, multiplog mijeloma (takođe poznatog kao mijelom plazma ćelija), ne-Hodgkin-ovog limfoma, Hodgkin-ovog limfoma, plazmacitoma, ekstranodalnog B ćelijskog limfoma marginalne zone, nodalnog B ćelijskog limfoma marginalne zone, limfoma mantle ćelija, mediastinalnog (timusnog) krupnoćelijskog B ćelijskog limfoma, intravaskularnog krupnoćelijskog B ćelijskog limfoma, primarnog efuzionog limfoma, Burkitt limfoma/leukemije, ili limfomatoidne granulomatoze, kancera dojke, kancera prostate, ili kancera mast ćelija (npr., mastocitom, leukemija mast ćelija, sarkoma mast ćelija, sitemska mastocitoza), kancera kostiju, kolorektalnog kancera, kancera pankreasa, bolesti kostiju i zglobova uključujući, bez ograničenja, reumatoidni artritis, seronegativne spondiloartropatije (uključujući ankilozni spiondilitis, psorijatični artritis i Reiter-ovu bolest), Behcet-ove bolesti, Sjogren-ovog sindroma, sistemske skleroze, osteoporoze, kancera kostiju, metastaze kostiju, tromboembolijskog poremećaja, (npr., infarkt miokarda, angina pectoris, reokluzija nakon
41
angioplastike, restenoza nakon angioplastike, reokluzija nakon aortokoronarnog bajpasa, restenoza nakon aortokoronarnog bajpasa, šlog, prolazna ishemija, periferni arterijski okluzivni poremećaj, plućna embolija, duboka venska tromboza), inflamatornih bolesti pelvisa, uretritisa, opekotina od sunca, sinuzitisa, pneumonitisa, encefalitisa, meningitisa, miokarditisa, nefritisa, osteomijelitisa, miozitisa, hepatitisa, gastritisa, enteritisa, dermatitisa, gingivitisa, apendicitisa, pankreatitisa, holocistitisa, agamaglobulinemije, psorijaze, alergije, Crohn-ove bolesti, sindroma iritabilnog creva, ulceroznog kolitisa, Sjogren-ove bolesti, odbacivanja grafta tkiva, hiperakutnog odbacivanja transplantiranih organa, astme, alergijskog rinitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), autoimune poliglandularne bolesti (takođe poznate kao autoimuni poliglandularni sindrom), autoimune alopecije, perniciozne anemije, glomerulonefritisa, dermatomiozitisa, multiple skleroze, skleroderme, vaskulitisa, autoimunih hemolitičkih i trombocitopenijskih stanja, Goodpasture-ovog sindroma, ateroskleroze, Addison-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, dijabetesa, septičkog šoka, kožnog eritemskog lupusa, sistemskog eritemskog lupusa (SLE), reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, juvenilnog artritisa, osteoartritisa, hronične idiopatske trombocitopenijske purpure, Waldenstrom-ove makroglobulinemije, mijastenije gravis, Hashimoto-ovog tiroiditisa, atopijskog dermatitisa, degenerativnih bolesti zglobova, vitiliga, autoimunog hipopituitarizma, Guillain-Barre sindroma, Behcet-ove bolesti, skleraderme, mycosis fungoides, akutnih inflamatornih odgovora (kao što je akutni respiratorni distres sindrom i ishemijska/reperfuziona povreda), i Graves-ove bolesti.
[0219] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja ili smanjenja težine bolesti koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje se traži zaštita u patentnim zahtevima i inhibitora PI3K, gde je bolest izabrana od kancera, neurodegenativnog poremećaja, angiogenog poremećaja, virusne bolesti, autoimune bolesti, inflamatornog poremećaja, bolesti povezane sa hormonima, stanja povezanih sa transplantacijom organa, imunodeficijentnog poremećaja, destruktivnog poremećaja kostiju, proliferativnog poremećaja, infektivne bolesti, stanja povezanog sa smrću ćelije, trombin-indukovane agregacije trombocita, hroničene mijelogene leukemije (CML), hronične limfocitne leukemije (CLL), bolesti jetre, patoloških imunih stanja koja uključuju aktivaciju T ćelija, kardiovaskularni poremećaj i CNS poremećaj.
[0220] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja ili smanjenja težine bolesti koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita
41
u patentnim zahtevima i inhibitora PI3K, gde je bolest izabrana od benignog ili malignog tumora, karcinoma ili solidnog tumora mozga, bubrega (npr., karcinoma bubrežnih ćelija (RCC)), jetre, nadbubrežne žlezde, bešike, dojke, želuca, gastričkih tumora, jajnika, debelog creva, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vagine, endometrijuma, cerviksa, testisa, urogenitalnog trakta, jednjaka, dušnika, kože, kostiju ili tiroidee, sarkoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiplog mijeloma ili gastrointestinalnog kancera, naročito karcinoma debelog creva ili kolorektalnog adenoma ili tumora vrata i glave, epidermalne hiperproliferacije, psorijaze, hiperplazije prostate, neoplazije, neoplazije epitelnog karaktera, adenoma, adenokarcinoma, keratoakantoma, epidermoidnog karcinoma, krupnoćelijskog karcinoma, sitnopćelijskog karcinoma pluća, limfoma, (uključujući, na primer, ne-Hodgkin-ov limfom (NHL) i Hodgkin-ov limfom (takođe nazvan Hodgkin ili Hodgkin-ova bolest)), karcinom mlečne žlezde, folikularni karcinom, nediferencirani karcinom, papilarni karcinom, seminom, melanom, ili leukemija, bolesti uključuju Cowden-ov sindrom, Lhermitte-Dudos bolest i Bannayan-Zonana sindrom, ili bolesti kod kojih PI3K/PKB put je aberantno aktiviran, astma bilo kog tipa ili geneze uključujući i intrinzičnu (ne-alergijsku) astmu i ekstrinzičnu (alergijsku) astmu, blagu astmu, umerenu astmu, tešku astmu, bronhitičnu astmu, astmu izazvanu vežbanjem, astmu izazvanu kao posledica zanimanja i astmu indukovanu nakon bakterijske infekcije, akutnu povredu pluća (ALI), adultni/akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), hroničnu opstruktivnu pulmonalnu bolest, bolest vazdušnih puteva ili pluća (COPD, COAD ili COLD), uključujući hronični bronhitis ili dispneju povezanu sa njima, emfizem, kao i pogoršanje hiper-reaktivnosti vazdušnih puteva kao posledica terapije drugim lekom, naročito drugom inhalacionom terapijom lekom, bronhitis bilo kog tipa ili geneze uključujući, ali se ne ograničavajući na, akutni, arahidni, kataralni, krupozni, hronični ili ftinoidni bronhitis, pneumokoniozu (inflamatornu, običnu kao posledica zanimanja, bolest pluća, često praćena sa opstrukcijom vazdušnih puteva, bilo hronična ili akutna, i povremeno sa ponovljenom inhalacijom praha) bilo kog tipa ili geneze, uključujući, na primer, aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bizinozu, Loffler-ov sindrom, eozinofiliju, pneumoniju, parazitsku (naročito sa metazoama) infestaciju (uključujući tropsku eozinofiliju), bronhopulmonalnu aspergilozu, nodozni poliarteritis (uključujući Churg-Strauss sindrom), eozinofilni granulom i poremećaje povezane sa eozinofilima koji pogađaju vazdušne puteve povremeno reakcijom na lekove, psorijazu, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, sklerodermu, vitiligo, hipersenzitivni angiitis, urtikariju, bulozni pemfigoid, eritemski lupus, pemfizus, stečenu buloznu epidermolizu, konjuktivitis, keratokonjunktivitis sika, i vernalni konjunktivitis, bolesti
41
koji pogađaju nos uključujući alergijski rinitis, i inflamatornu bolest u kojoj su implicirane autoimune reakcije ili koja ima autoimunu komponentu ili etiologiju, uključujući autoimune hematološke poremećaje (npr. hemolitičku anemiju, aplastičnu anemiju, čistu anemiju crvenih krvnih ćelija i idiopatsku trombocitopeniju), kožni eritemski lupus, sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, polihondritis, sklerodomu, Wegener granulamatozu, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, Steven-Johnson sindrom, idiopatsku celijačnu bolest, autoimunu inflamatornu bolest creva (npr. ulcerozni kolitis i Crohn-ovu bolest), endokrinu oftalmopatiju, Grave-ovu bolest, sarkoidozu, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, multiplu sklerozu, primarnu bilijarnu cirozu, uveitis (anteriorni i posteriorni), keratokonjunktivitis sika i vernalni keratokonjunktivitis, intersticijalnu fibrozu pluća, psorijatični artritis i glomerulonefritis (sa i bez nefrotičkog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotički sindrom ili nefropatiju sa minalnom promenom, restenozu, kardiomegaliju, aterosklerozu, infarkt miokarda, ishemijski šlog i kongestivnu srčanu insuficijenciju, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, Huntington-ovu bolest, i cerebralnu ishemiju, i neurodegenerativnu bolest izazvanu traumatskom povredom, glutamat neurotoksičnost i hipoksiju.
[0221] U nekim primerima izvođenja predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja ili smanjenja težine bolesti koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima i inhibitora Bcl-2, gde je bolest inflamatorni poremećaj, autoimuni poremećaj, proliferativni poremećaj, endokrini poremećaj, neurološki poremećaj, ili poremećaj povezan sa transplantacijom. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je proliferativni poremećaj, lupus, ili nefrotički lupus. U nekim primerima izvođenja, proliferativni poremećaj je hronična limfocitna leukemija, difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom, Hodgkin-ova bolest, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, mijelodisplastični sindrom, limfom, hematološka neoplazma, ili solidni tumor.
[0222] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja ili smanjenja težine bolesti, koji sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno jedinjenja koje se vezuje za (JH2) domen TYK2 pseudokinaze i jedinjenja koje se vezuje za (JH1) domen TYK2 kinaze. U nekim primerima izvođenja, bolest je autoimuni poremećaj, inflamatorni poremećaj, proliferativni poremećaj, endokrini poremećaj, neurološki poremećaj, ili poremećaj povezan sa transplantacijom. U nekim primerima izvođenja jedinjenje koje se vezuje za JH2 je jedinjenje za koje je tražena zaštita u patentnim zahtevima. Druga pogodna jedinjenja koja se vezuju za JH2 domen uključuju ona
41
opisana u WO2014074660A1, WO2014074661A1, WO2015089143A1. Pogodna jedinjenja koja se vezuju za JH1 domen uključuju ona opisana u WO2015131080A1.
[0223] Jedinjenja i kompozicije, prema predmetnom pronalasku, mogu se primeniti korišćenjem bilo koje količine i bilo kojim putem primene efektivnim za lečenje ili smanjivanje težine autoimunog poremećaja, inflamatornog poremećaja, proliferativnog poremećaja, endokrinog poremećaja, neurološkog poremećaja, ili poremećaja povezanog sa transplantacijom. Tačna količina koja je neophodna variraće od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti, i opšteg stanja subjekta, težine infekcije, određenog agensa, načina njegove primene, i slično. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u jediničnom doznom obliku za lakoću primene i uniformnost doze. Izraz „jedinični dozni oblik“ kao što je ovde korišćeno odnosi se na fizički diskretnu jedinicu agensa odgovarajuću za pacijenta kog treba lečiti. Podrazumeva se, međutim, da će ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicija predmetnog pronalaska biti određena od strane nadležnog lekara unutar racionalne medicinske procene. Specifični nivo efektivne doze za bilo kog određenog pacijenta ili organizam zavisiće od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja; upotrebljene specifične kompozicije; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, put primene i stopu ekskrecije specifičnog upotrebljenog jedinjenja; trajanje lečenja; lekova korišćenih u kombinaciji sa ili koji se istovremeno primenjuju sa specifičnim upotrebljenim jedinjenjem, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci. Termin „pacijent“, kao što je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0224] Farmaceutski prihvatljive kompozicije predmetnog pronalaska mogu se primeniti na ljude i druge životinje oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao praškovi, ulja, ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od težine infekcije koja se leči. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti oralno ili parenteralno na nivoima doze od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta na dan, jednom ili više puta na dan, da bi se dobio željeni terapeutski efekat.
[0225] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu sadržati inertne razblaživače koji se obično koriste u tehnici kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za povećanje rastvorljivosti i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, semena pamuka,
42
kikirikija, kukuruza, klice, masline, ricinusa, i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glioli i estri masnih kiselina sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe uključivati ađuvanse kao što su ovlaživači, agensi za stvaranje emulzije i suspenzije, zaslađivači, aromatizeri, i parfimišući agensi.
[0226] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu se formulisati prema poznatoj tehnici korišćenjem pogodnih dispergujućih agenasa ili ovlaživača i agenasa za stvaranje suspenzije. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji se mogu upotrebiti su voda, Ringer-ov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, neisparljiva ulja se obično upotrebljavaju kao rastvarač ili medijum za suspenziju. Za ovu svrhu bilo koje čisto neisparljivo ulje može se upotrebiti uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina su korišćene za pripremu injektabilnih preparata.
[0227] Injektabilne formulacije se mogu sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugrađivanjem sterilizujući agenasa u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0228] Da bi se produžio efekat jedinjenja predmetnog pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz potkožne ili intramuskularne injekcije. Ove se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji se slabo rastvara u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja onda zavisi od stope njegovog rastvaranja koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja je postignuta rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom vehikulumu. Injektabilni depo oblici se prave formiranjem mikroinkapsulirajućih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što su polilaktide poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode određenog upotrebljenog polimera, stopa oslobađanja jedinjenja se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije se takođe pripremaju zarobljavanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima tela.
[0229] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kako puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na temperaturi tela i stoga se tope u rektumu ili vaginaloj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0230] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, plilule, praškove, i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumova kiselina, b) vezujućim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) humektantima kao što je glicerol, d) agensima za raspadanje kao što su agar--agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat, e) agensima za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) agensima koji ubrzavaju apsorpciju kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) agensima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe sadržati pufere.
[0231] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se upotrebiti kao punioci u mekano i tvrdopunjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slično. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula mogu se pripremiti sa oblogama ili omotačima kao što su enteričke obloge i druge obloge dobro poznate u tehnici farmaceutske formulacije. One mogu izborno sadržati agense za postizanje neprovidnosti i mogu takođe biti kompozicije koje oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili preferencijalno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri utiskujućih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u mekano i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenasa kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikola velike molekulske težine i slično.
[0232] Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikro-inkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je prethodno napomenuto. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula mogu se pripremiti sa oblogama i omotačima kao što su enteričke obloge, obloge za kontrolisanim oslobađanjem i druge obloge dobro poznate u tehnici farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe sadržati, što je normalna praksa, dodatne supstance koji nisu inertni razblaživači, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržati pufere. Oni mogu izborno sadržati agense za postizanje neprovidnosti i mogu takođe biti od kompozicije iz koje otpuštaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili preferencijalno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri utisnutih kompozicija koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0233] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju ulja, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponeta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima koji mogu biti neophodni. Oftalmička formulacija, kapi za uši, i kapi za oči su takođe predviđeni da budu unutar obima pronalska. Dodatno, predmetni pronalazak predviđa upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost da obezbeđuju kontrolisanu isporuku jedinjenja telu. Takvi dozni oblici mogu se napraviti rastvaranjem ili stavljanjem jedinjenja u odgovarajući medijum. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti da bi se povećao protok jedinjenja kroz kožu. Stopa mopže biti kontrolisana ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše stopu ili disperzijom jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.
[0234] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak inhibiranja aktivnosti protein kinaze u biološkom uzorku koji sadrži korak dovođenja u kontakt pomenutog biološkog uzorka sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku, ili kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje.
[0235] Prema sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak inhibicije aktivnosti TYK2, ili njenog mutanta, u biološkom uzorku koji sadrži korak dovođenja u kontakt pomenutog biološkog uzorka sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku, ili sa kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje. U određenim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak ireverzibilne inhibicije aktivnosti TYK2, ili njenog mutanta, u biološkom uzorku koji sadrži korak dovođenja u kontakt pomenutog biološkog uzorka sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku, ili kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje.
[0236] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za selektivnu inhibiciju TYK2 u odnosu na jednu ili više od JAK1, JAK2, i JAK3. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je više od 2-puta selektivnije u odnosu na JAK1/2/3. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je više od 5-puta selektivnije u odnosu na JAK1/2/3. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je više od 10-puta selektivnije u odnosu na JAK1/2/3. U nekim
42
primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je više od 50-puta selektivnije u odnosu na JAK1/2/3. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je više od 100-puta selektivnije u odnosu na JAK1/2/3.
[0237] Termin „biološki uzorak“, kao što je ovde korišćeno, uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal dobijen biopsijom od sisara ili njegovi ekstrakti; i krv, pljuvačka, urin, feces, sprema, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihovi ekstrakti.
[0238] Inhibicija aktivnosti TYK2 (ili njenog mutanta) u biološkom uzorku je korisna za različite svrhe koje su poznate stručnjacima. Primeri takvih svrha uključuju, ali nisu ograničeni na, transfuziju krvi, transplantaciju organa, skladištenje biološkog uzorka, i biološke analize.
[0239] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska odnosi se na postupak inhibicije aktivnosti protein kinaze kod pacijenta koji sadrži korak primene na pomenutog pacijenta jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje.
[0240] Prema sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku inhibicije aktivnosti TYK2, ili njenog mutanta, kod pacijenta koji sadrži korak primene na pomenutog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje. Prema određenim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku reverzibilne ili ireverzibilne inhibicije aktivnosti jedne ili više TYK2, ili njenog mutanta, kod pacijenta koji sadrži korak primene na pomenutog pacijenta jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje. U drugim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja posredovanog sa TYK2, ili njenim mutantom, kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži korak primene na pomenutog pacijenta jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije. Takvi poremećaji su ovde opisani detaljno.
[0241] U zavisnosti od određenog stanja, ili bolesti, koje se leči, u kompoziciji prema predmetnom pronalasku mogu takođe biti prisutni dodatni terapeutski agensi koji se normalno primenjuju u tretmanu tog stanja. Kao što je ovde korišćeno, dodatni terapeutski agensi koji su normalno primenjeni za lečenje određene bolesti, ili stanja, poznati su kao „odgovarajući za bolest, ili stanje, koje se leči“.
[0242] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku se takođe može koristiti kao korisno u kombinaciji sa drugim terapeutskim jedinjenjima. U nekim primerima izvođenja, druga terapeutska jedinjenja su antiproliferativna jedinjenja. Takva antiproliferativna jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na inhibitore aromataze; antiestrogene; inhibitore topoizomeraze I; inhibitore topoizomeraze II; aktivna jedinjenja mikrotubula; alkilujuća jedinjenja; inhibitore histonske deacetilaze; jedinjenja koja indukuju procese ćelijske diferencijacije; inhibitore ciklooksigenaze; inhibitore MMP; inhibitore mTOR; antineoplastične antimetabolite; jedinjenja platine; jedinjenja koja ciljno deluju na/smanjuju aktivnost protein ili lipid kinaze i dodatno anti-angiogena jedinjenja; jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost protein ili lipid fosfataze; agoniste gonadorelina; antiandrogene; inhibitore metionin aminopeptidaze; inhibitore matriks metaloproteinaze; bisfosfonate; modifikatore biološkog odgovora; antiproliferativna antitela; inhibitore heparanaze; inhibitore Ras onkogenih izoformi; inhibitore telomeraze; inhibitore proteazoma; jedinjenja korišćena u tretmanu hematoloških maligniteta; jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Flt-3; inhibitori Hsp90 kao što su 17-AAG (17-alilaminogeldanamicin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoksi-geldanamicin, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 od Conforma Therapeutics; temozolomid (Temodal<®>); inhibitori kinezin proteina vretena, kao što su SB715992 ili SB743921 od GlaxoSmithKline, ili pentamidin/hlorpromazin od CombinatoRx; inhibitori MEK kao što su ARRY142886 od Array BioPharma, AZD6244 od AstraZeneca, PD181461 od Pfizer i leukovorin. Termin „inhibitor aromataze“ kao što je ovde korišćen odnosi se na jedinjenje koje inhibira proizvodnju estrogena, na primer, konverziju supstrata androstenediona i testosterona u estron i estradiol, respektivno. Termin uključuje, ali nije ograničen na steroide, naročito atamestan, egzemestan i formestan i, naročito, ne-steroide, naročito aminoglutetimid, rogletimid, piridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol i letrozol. Egzemestan se prodaje pod trgovačkim nazivom Aromasin™. Formestan se prodaje pod trgovačkim nazivom Lentaron™. Fadrozol se prodaje pod trgovačkim nazivom Afema™. Anastrozol se prodaje pod trgovačkim nazivom Arimidex™. Letrozol se prodaje pod trgovačkim nazivima Femara™ ili Femar™. Aminoglutetimid se prodaje pod trgovačkim nazivom Orimeten™. Kombinacija prema pronalasku koja sadrži hemoterapeutski agens koji je inhibitor aromataze je naročito koristan za tretman tumora pozitivnih na receptor hormona, kao što su tumori dojki.
[0243] Termin „antiestrogen“ kao što je ovde korišćen odnosi se na jedinjenje koje antagonizuje efekat estrogena na nivou receptora za estrogen. Termin uključuje, ali nije ograničen na tamoksifen, fulvestrant, raloksifen i raloksifen hidrohlorid. Tamoksifen se prodaje pod trgovačkim nazivom Nolvadex™. Raloksifen hidrohlorid se prodaje pod trgovačkim nazivom Evista™. Fulvestrant se može primeniti pod trgovačkim nazivom Faslodex™. Kombinacija prema pronalasku koja sadrži hemoterapeutski agens koji je antiestrogen je naročito korisna za lečenje tumora pozitivnih na receptor za estrogen, kao što su tumori dojki.
42
[0244] Termin „anti-androgen“ kao što je ovde korišćeno odnosi se na bilo koju supstancu koja je sposobna da inhibira biološke efekte androgenih hormona i uključuje, ali nije ograničena na, bikalutamid (Casodex™). Termin „agonist gonadorelina“ kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na abareliks, goserelin i goserelin acetat. Goserelin se može primeniti pod trgovačkim nazivom Zoladex™.
[0245] Termin „inhibitor topoizomeraze I“ kao što je ovde korišćeno uključuje, ali nije ograničen na topotekan, gimatekan, irinotekan, kamptotecian i njihove analoge, 9-nitrokamptotecin i makromolekulski kamptotecin konjugat PNU-166148. Irinotekan se može primeniti, npr. u obliku kakav je na tržištu, npr. pod trgovačkim nazivom Camptosar™. Topotekan je se prodaje pod trgovačkim nazivom Hycamptin™.
[0246] Termin „inhibitor topoizomeraze II“ kao što je ovde korišćeno uključuje, ali nije ograničen na antracikline kao što su doksorubicin (uključujući lipozomalnu formulaciju, kao što je Caelyx™), daunorubicin, epirubicin, idarubicin i nemorubicin, antrahinone mitoksantron i lozoksantron, i podofilotoksine etopozid i tenipozid. Etopozid se prodaje pod trgovačkim nazivom Etopophos™. Tenipozid se prodaje pod trgovačkim nazivom VM 26-Bristol Doksorubicin se prodaje pod trgovačkim nazivom Acriblastin™ ili Adriamycin™. Epirubicin se prodaje pod trgovačkim nazivom Farmorubicin™. Idarubicin se prodaje pod trgovačkim nazivom Zavedos™. Mitoksantron se prodaje pod trgovačkim nazivom Novantron.
[0247] Termin „aktivni agens mikrotubula“ odnosi se na jedinjenja za stabilizaciju mikrotubula, jedinjenja za destabilizaciju mikrotubula i inhibitore polimerizacije mikrotubulina uključujući, ali se ne ograničavajući na taksane, kao što su paklitaksel i docetaksel; alkaloidi vinke, kao što su vinblastin ili vinblastin sulfat, vinkristin ili vinkristin sulfat, i vinorelbin; diskodermolidi; kohicin i epotiloni i njihovi derivati. Paklitaksel se prodaje pod trgovačkim nazivom Taxol™. Docetaksel se prodaje pod trgovačkim nazivom Taxotere™. Vinblastin sulfat se prodaje pod trgovačkim nazivom Vinblastin R.P™. Vinkristin sulfat se prodaje pod trgovačkim nazivom Farmistin™.
[0248] Termin „alkilujući agens“ kao što je ovde korišćeno uključuje, ali nije ograničen na, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan ili nitrozoureu (BCNU ili Gliadel). Ciklofosfamid se prodaje pod trgovačkim nazivom Ciklostin™. Ifosfamid se prodaje pod trgovačkim nazivom Holoxan™.
[0249] Termin „inhibitori histonske deacetilaze“ ili „inhibitori HDAC“ odnose se na jedinjenja koja inhibiraju histonsku deacetilazu i koja poseduju antiproliferativnu aktivnost. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, suberoilanilid hidroksamnu kiselinu (SAHA).
[0250] Termin „antineoplastični antimetabolit“ uključuje, ali nije ograničen na, 5-fluorouracil
42
ili 5-FU, kapecitabin, gemcitabin, jedinjenja koja demetiluju DNK, kao što su 5-azacitidin i decitabin, metotreksat i edatreksat, i antagonisti folne kiseline kao što su pemetreksed. Kapecitabin se prodaje pod trgovačkim nazivom Xeloda™. Gemcitabin se prodaje pod trgovačkim nazivom Gemzar™.
[0251] Termin „jedinjenje platine“ kao što je ovde korišćeno uključuje, ali nije ograničeno na, karboplatin, cis-platin, cisplatinu i oksaliplatin. Karboplatin se može primeniti, npr., u obliku kakav je na tržištu, npr. pod trgovačkim nazivom Karboplat™. Oksaliplatin se može primeniti, npr., u obliku kakav je na tržištu, npr. pod trgovačkim nazivom Eloxatin™.
[0252] Termin „jedinjenja koja targetiraju/smanjuju aktivnost protein ili lipid kinaze; ili aktivnost protein ili lipid fosfataze; ili dodatno anti-angiogena jedinjenja“ kao što je ovde korišćeno uključuje, ali nije ograničen na, inhibitore protein tirozin kinaze i/ili serin i/ili treonin kinaze ili inhibitore lipid kinaze, kao što su a) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost iz trombocita izvedenih receptora faktora rasta (PDGFR), kao što su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost PDGFR, naročito jedinjenja koja inhibiraju PDGF receptor, kao što su N-fenil-2-pirimidin-amin derivat, kao što su imatinib, SU101, SU6668 i GFB-111; b) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR); c) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost insulinu-sličnog receptora I faktora rasta (IGF-IR), kao što su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost IGF-IR, naročito jedinjenja koja inhibiraju aktivnost kinaze IGF-I receptora, ili antitela koja ciljno deluju na ekstracelularni domen IGF-I receptora ili njegove faktore rasta; d) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije Trk receptor tirozin kinaza, ili inhibitore efrin B4; e) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije AxI receptor tirozin kinaza; f) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Ret receptor tirozin kinaze; g) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Kit/SCFR receptor tirozin kinaze, kao što su imatinib; h) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost C-kit receptor tirozin kinaza, koje su deo PDGFR familije, kao što su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije c-Kit receptor tirozin kinaze, naročito jedinjenja koja inhibiraju c-Kit receptor, kao što je imatinib; i) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova c-Abl familije, njihovih proizvoda fuzije gena (npr. BCR-Abl kinaza) i mutanata, kao što su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost čalnova c-Abl familije i njihovi proizvodi fuzije gena, kao što su N-fenil-2-pirimidinamin derivat, kao što su imatinib ili nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 od ParkeDavis; ili dasatinib (BMS-354825); j) jedinjenja koja ciljno deluju na,
42
smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova protein kinaze C (PKC) i Raf familije serin/treonin kinaza, članovi MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, BTK i TEC familije, i/ili članovi familije ciklin-zavisne kinaze (CDK) uključujući derivate staurosporina, kao što su midostaurin; primeri dodatnih jedinjenja uključuju UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatin 1, Perifosin; llmofosin; RO 318220 i RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; izohinolin jedinjenja; FTIs; PD184352 ili QAN697 (P13K inhibitor) ili AT7519 (CDK inhibitor); k) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost protein-tirozin kinaze inhibitora, kao što su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost protein-tirozin kinaze inhibitora uključuju imatinib mezilat (Gleevec™) ili tirfostin kao što su tirfostin A23/RG-50810; AG 99; tirfostin AG 213; tirfostin AG 1748; tirfostin AG 490; tirfostin B44; tirfostin B44 (+) enantiomer; tirfostin AG 555; AG 494; tirfostin AG 556, AG957 i adafostin (adamantil estar 4-{[(2,5-dihidroksifenil)metil]amino}-benzojeve kiseline; NSC 680410, adafostin); l) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije epidermalnog faktora rasta receptor tirozin kinaza (EGFR1ErbB2, ErbB3, ErbB4 kao homo- ili heterodimeri) i njihove mutante, kao što su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije receptora epidermalnog faktora rasta su naročito jedinjenja, proteini ili antitela koji inhibiraju članove familije EGF receptor tirozin kinaza, kao što su EGF receptor, ErbB2, ErbB3 i ErbB4 ili se vezuju za EGF ili EGF srodne ligande, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (Herceptin™), cetuksimab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ili E7.6.3, i derivati 7H-pirolo-[2,3-d]pirimidina; m) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost c-Met receptora, kao što su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost c-Met, naročito jedinjenja koja inhibiraju aktivnost kinaze c-Met receptora, ili antitela koja targetiraju ekstracelularni domen c-Met ili se vezuju za HGF, n) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost kinaze jednog ili više članova JAK familije (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 i/ili pan-JAK), uključujući, ali se ne ograničavajući na PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pakritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib, i ruksolitinib; o) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju kinaznu aktivnost PI3 kinaze (PI3K) uključujući, ali se ne ograničavajući na ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, piktrelisib, PF-4691502, BYL-719, daktolisib, XL-147, XL-765, i idelalisib; i; i q) jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju signalnih efekata puteva proteina „hedgehog“ (Hh) ili „smoothened“ receptora (SMO), uključujući, ali se ne ograničavajući na ciklopamin, vizmodegib, itrakonazol, erismodegib, i IPI-926 (saridegib).
42
[0253] Termin „inhibitor PI3K“ kao što je ovde korišćeno uključuje, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv jednog ili više enzima iz familije fosfatidilinozitol-3-kinaza, uključujući, ali se ne ograničavajući na PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2 α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, i p87. Primeri inhibitora PI3K korisnih u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, piktrelisib, PF-4691502, BYL-719, daktolisib, XL-147, XL-765 i idelalisib.
[0254] Termin „inhibitor BTK“ kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv Bruton-ove Tirozin Kinaze (BTK), uključujući, ali se ne ograničavajući na AVL-292 i ibrutinib.
[0255] Termin „inhibitor SYK“ kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv tirozin kinaze slezine (SYK), uključujući ali se ne ograničavajući na PRT-062070, R-343, R-333, Ekscelair, PRT-062607 i fostamatinib.
[0256] Termin „inhibitor Bcl-2“ kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv proteina B-ćelijskog limfoma 2 (Bcl-2), uključujući, ali se ne ograničavajući na ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogosipol, inhibitore Ascenta pan-Bcl-2, kurkumin (i njegovi analozi), dvostruki Bcl-2/Bcl-xL inhibitori (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (i njihovi analozi; videti WO2008118802), navitoklaks (i njegovi analozi, videti US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), obatoklaks (i njegovi analozi, videti WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW serija jedinjenja (Univ. of Michigan) i venetoklaks. U nekim primerima izvođenja inhibitor Bcl-2 je terapeutik malog molekula. U nekim primerima izvođenja inhibitor Bcl-2 je peptidomimetik.
[0257] Dodatni primeri BTK inhibitornih jedinjenja, i stanja koja se mogu lečiti sa takvim jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu se naći u WO2008039218 i WO2011090760.
[0258] Dodatni primeri SYK inhibitornih jedinjenja, i i stanja koja se mogu lečiti sa takvim jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu se naći u WO2003063794, WO2005007623, i WO2006078846.
[0259] Dodatni primeri PI3K inhibitornih jedinjenja, i stanja koja se mogu lečiti sa takvim jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu se naći u WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, i WO2007044729.
[0260] Dodatni primeri JAK inhibitornih jedinjenja, i stanja koja se mogu lečiti sa takvim
42
jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu se naći u WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, i WO2007070514.
[0261] Dodatna anti-angiogena jedinjenja uključuju jedinjenja koja imaju drugačiji mehanizam aktivnosti, npr. nevezan za inhibiciju protein ili lipid kinaze npr. talidomid (Thalomid™) i TNP-470.
[0262] Primeri inhibitora proteazoma korisnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na bortezomib, disulfiram, epigalokatehin-3-galat (EGCG), salinosporamid A, karfilzomib, ONX-0912, CEP-18770, i MLN9708.
[0263] Jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost protein ili lipid fosfataze su npr. inhibitori fosfataze 1, fosfataze 2A, ili CDC25, kao što su okadainska kiselina ili njihov derivat.
[0264] Jedinjenja koja indukuju proces ćelijske diferencijacije uključuju, ali nisu ograničena na, retinoinsku kiselinu, α-γ- ili δ-tokoferol ili α-γ- ili δ-tokotrienol.
[0265] Termin inhibitor ciklooksigenaze kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na, inhibitore Cox-2, 5-alkil supstituisanu 2-arilaminofenilsirćetnu kiselinu i derivate, kao što su celekoksib (Celebrex™), rofekoksib (Vioxx™), etorikoksib, valdekoksib ili 5-alkil-2-arilaminofenilsirćetna kiselina, kao što su 5-metil-2-(2'-hloro-6'-fluoroanilino)fenil sirćetna kiselina, lumirakoksib.
[0266] Termin „bisfosfonati“ kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na, etridonsku, klodronsku, tiludronsku, pamidronsku, alendronsku, ibandronsku, rizedronsku i zoledronsku kiselinu. Etridonska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Didronel™. Klodronska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Bonefos™. Tiludroniska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Skelid™. Pamidronska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Aredia™. Alendronska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Fosamax™. Ibandronska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Bondranat™. Rizedronska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Actonel™. Zoledronska kiselina se prodaje pod trgovačkim nazivom Zometa™. Termin „inhibitori mTOR“ odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju sisarsko ciljno mesto rapamicina (mTOR) i koja poseduju antiproliferativnu aktivnost kao što su sirolimus (Rapamune<®>), everolimus (Certican™), CCI-779 i ABT578.
[0267] Termin „inhibitor heparanaze“ kao što je ovde korišćeno odnosi se na jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju degradaciju heparin sulfata. Termin uključuje, ali nije ograničen na, PI-88. Termin „modifikator biološkog odgovora“ kao što je ovde korišćeno odnosi se na limfokine ili interferone.
[0268] Termin „inhibitor Ras onkogenih izoformi“, kao što su H-Ras, K-Ras, ili N-Ras, kao što
4
je ovde korišćeno odnosi se na jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju onkogenu aktivnost Ras; na primer, „inhibitor farnezil transferaze“ kao što su L-744832, DK8G557 ili R115777 (ZarnestraTM). Termin „inhibitor telomeraze“ kao što je ovde korišćeno odnosi se na jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze. Jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze su naročito jedinjenja koja inhibiraju receptor telomeraze, kao što je telomestatin.
[0269] Termin „inhibitor metionin aminopeptidaze“ kao što je ovde korišćen odnosi se na jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin aminopeptidaze. Jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin aminopeptidaze uključuju, ali nisu ograničena na, bengamid ili njegove derivate.
[0270] Termin „inhibitor proteazoma“ kao što je ovde korišćen odnosi se na jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma. Jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma uključuju, ali nisu ograničena na, Bortezomib (Velcade™) i MLN 341.
[0271] Termin „inhibitor matriksne metaloproteinaze“ ili („MMP“ inhibitor) kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na, kolagen peptidomimetik i nepeptidometik inhibitore, derivate tetraciklina, npr. hidroksamat peptidomimetik inhibitor i njegov oralno bioraspoloživi analog marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ili AAJ996.
[0272] Termin „jedinjenja korišćena u lečenju hematoloških maligniteta“ kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na, inhibitore FMS-slične tirozin kinaze, koji su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost FMS-slične tirozin kinaznih receptore (Flt-3R); interferon, 1-β-D-arabinofuranzilcitozin (ara-c) i bisulfan; inhibitore ALK, koji su jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju kinazu anaplastičnog limfoma i inhibitore Bcl-2.
[0273] Jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost FMS-sličnih tirozin kinaznih receptora (Flt-3R) su naročito jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju članove familije Flt-3R receptor kinaza, kao što su PKC412, midostaurin, derivati staurosporina, SU11248 i MLN518.
[0274] Termin „inhibitori HSP90“ kao što je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na, jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju intrinzičku aktivnost ATPaze od HSP90; degradiraju, ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju HSP90 klijent proteine preko ubikvitin proteozom puta. Jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju intrinzičku aktivnost ATPaze od HSP90 su naročito jedinjenja, proteini ili antiela koja inhibiraju aktivnost ATPaze
4 1
od HSP90, kao što su 17-alilamino,17-demetoksigeldanamicin (17AAG), derivat geldanamicina; druga jedinjenja srodna geldanamicinu; radicikol i inhibitori HDAC.
[0275] Termin „antiproliferativna antitela“ kao što je ovde korišćeno uključuje, ali nije ograničen na, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erbituks, bevacizumab (Avastin™), rituksimab (Rituxan<®>), PRO64553 (anti-CD40) i 2C4 antitelo. Pod antitelima se podrazumevaju intaktna monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela formirana od najmanje 2 intaktna antitela, i fragmenti antitela sve dok pokazuju željenu biološku aktivnost.
[0276] Za tretman akutne mijeloidne leukemije (AML), jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa standardnim terapijama za leukemiju, naročito u kombinaciji sa terapijama korišćenim za tretman AML. Naročito, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti u kombinaciji sa, na primer, inhibitorima farnezil transferaze i/ili drugim lekovima korisnim za tretman AML, kao što su Daunorubicin, Adriamicin, Ara-C, VP-16, Tenipozid, Mitoksantron, Idarubicin, Karboplatina i PKC412. U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku lečenja AML povezanom sa ITD i/ili D835Y mutacijom, koji sadrži primenu jedinjenja prema predmetnom prnalasku zajedno sa jednim ili više inhibitora FLT3. U nekim primerima izvođenja, inhibitori FLT3 su izabrani od hizartiniba (AC220), derivata staurosporina (npr. midostaurin ili lestaurtinib), sorafeniba, tandutiniba, LY-2401401, LS-104, EB-10, famitiniba, NOV-110302, NMS-P948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, fedratiniba, tozasertiba, i sunitiniba. U nekim primerima izvođenja, inhibitori FLT3 su izabrani od hizartiniba, midostaurina, lestaurtiniba, sorafeniba i sunitiniba.
[0277] Druga anti-leukemijska jedinjenja uključuju, na primer, Ara-C, analog pirimidina, koji je 2’-alfa-hidroksi riboza (arabinozid) derivat dezoksicitidina. Takođe je uključen purinski analog hipoksantina, 6-merkaptopurin (6-MP) i fludarabin fosfat. Jedinjenja koja ciljno deluju na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost inhibitora histonske deacetilaze (HDAC) kao što su natrijum butirat i suberoilanilid hidroksamna kiselina (SAHA) inhibiraju aktivnost enzima poznatih kao histonske deacetilaze. Specifični inhibitori HDAC uključuju MS275, SAHA, FK228 (ranije FR901228), Trihostatin A i jedinjenja otkrivena u US 6,552,065 uključujući, ali se ne ograničavajući na, N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i N-hidroksi-3-[4-[(2-hidroksietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naročito laktat so. Antagonisti receptora za somatostatin kao što
4 2
je ovde korišćen odnose na jedinjenja koja ciljno deluju na, leče ili inhibiraju receptor za somatostatin kao što su oktreotid, i SOM230. Pristupi oštećivanja tumorskih ćelija odnose se na pristupe kao što su jonizujuće zračenje. Termin „jonizujuće zračenje“ pomenuto prethodno i u ovom tekstu označava jonizujuće zračenje koje se ispoljava ili kao elektromagnetni zraci (kao što su X-zraci i gama zraci) ili čestice (kao što su alfa i beta čestice). Jonizujuće zračenje je obezbeđeno u, ali se ne ograničavajući na, terapiju zračenjem i poznato je u tehnici. Videti Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4<th>Edition, Vol.1, pp.248-275 (1993).
[0278] Takođe su uključeni EDG vezujući agensi i inhibitori ribonukleotid reduktaze. Termin „EDG vezujući agensi“ kao što je ovde korišćen odnosi se na klasu imunosupresanata koji moduliraju recirkulaciju limfocita, kao što su FTY720. Termin „inhibitori ribonukleotid reduktaze“ odnosi se na pirimidinske ili purinske nukleozidne analoge uključujući, ali se ne ograničavajući na, fludarabin i/ili citozin arabinozid (ara-C), 6-tioguanin, 5-fluorouracil, kladribin, 6-merkaptopurin (naročito u kombinaciji sa ara-C against ALL) i/ili pentostatin. Inhibitori ribonukleotid reduktaze su naročito hidroksiurea ili 2-hidroksi-1H-izoindol-1,3-dion derivati.
[0279] Takođe su naročito uključena ona jedinjenja, proteini ili monoklonska antitela VEGF kao što su 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin sukcinat; Angiostatin™; Endostatin™; amidi antranilne kiseline; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ili anti-VEGF antitela ili anti-VEGF receptor antitela, kao što su rhuMAb i RHUFab, VEGF aptamer kao što je Macugon; inhibitori FLT-4, inhibitori FLT-3, VEGFR-2 IgGI antitelo, Angiozim (RPI 4610) i Bevacizumab (Avastin™).
[0280] Fotodinamska terapija kao što je ovde korišćena odnosi se na terapiju koja koristi određene hemikalije poznate kao fotosenzitivirajuća jedinjenja za tretman ili prevenciju kancera. Primeri fotodinamske terapije uključuju tretman jedinjenjima, kao što su Visudyne™ i porfimer natrijum.
[0281] Angiostatski steroidi kao što je ovde korišćeno odnose na jedinjenja koja blokiraju ili inhibiraju angiogenezu, kao što su, npr., anekortav, triamcinolon, hidrokortizon, 11-αepihidrokortizol, korteksolon, 17α-hidroksiprogesteron, kortikosteron, dezoksikortikosteron, testosteron, estron i deksametazon.
[0282] Implanti koji sadrže kortikosteroide odnosi se na jedinjenja, kao što su fluocinolon i deksametazon.
[0283] Druga hemoterapeutska jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na, biljne alkaloide,
4
hormonska jedinjenja i antagonisti; modifikatore biološkog odgovora, poželjno limfokine ili interferone; antisens oligonukleotide ili derivate oligonukleotida; shRNK ili siRNK; ili druga jedinjenja ili jedinjenja sa drugim ili nepoznatim mehanizmom dejstva.
[0284] Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna ka ko-terapeutska jedinjenja za upotrebu u kombinaciji sa drugim supstancama lekovima kao što su anti-inflamatorne, bronhodilatorne ili antihistaminske supstance lekova, naročito u tretmanu opstruktivnih ili inflamatornih bolesti vazdušnih puteva kao što su one pomenute ovde prethodno, na primer kao potencijatori terapeutske aktivnosti takvih lekova ili kao sredstva za smanjenje neophodne doze ili potencijalnih sporednih efekata takvih lekova. Jedinjenje prema pronalasku može biti pomešano sa drugom supstancom leka u neisparljivoj farmaceutskoj kompoziciji ili se može primeniti zasebno, pre, simultano sa ili nakon druge supstance leka. Prema pronalasku uključena je kombinacija jedinjenje prema pronalasku kao što je prethodno opisano sa antiinflamatornom, bronhodilatornom, antihistaminskom ili anti-tuzivnom supstancom leka, pri čemu pomenuto jedinjenje prema pronalasku i pomenuta supstanca leka su u istoj ili različitoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0285] Pogodni anti-inflamatorni lekovi uključuju steroide, naročito glukokortikosteroide kao što su budezonid, beklametazon dipropionat, flutikazon propionat, ciklezonid ili mometazon furoat; ne-steroidne agoniste glukokortikosteroidnih receptora; LTB4 antagoniste kao što su LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 antagonisti kao što su montelukast i zafirlukast; inhibitore PDE4 kao što su cilomilast (Ariflo<®>GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), arofilin (Almirall Prodesfarma), PD189659 /PD168787 (ParkeDavis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); agoniste A2a; antagoniste A2b; i agoniste beta-2 adrenoceptora kao što su albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalin, salmeterol fenoterol, prokaterol, i naročito, formoterol i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni bronhodilatori uključuju antiholinergička ili antimuskarinska jedinjenja, naročito ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum soli i CHF 4226 (Chiesi), i glikopirolat.
[0286] Pogodne antihistaminske supstance leka uključuju cetirizin hidrohlorid, acetaminofen, klemastin fumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhidramin i feksofenadin hidrohlorid, aktivastin, astemizol, azelastin, ebastin, epinastin, mizolastin i tefenadin.
[0287] Druge korisne kombinacije jedinjenja prema pronalasku sa anti-inflamatornim lekovima su ona sa antagonistima hemokin receptora, npr. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5,
4 4
CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 i CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, naročito antagonisti CCR-5 kao što su Schering-Plough antagonisti SC-351125, SCH-55700 i SCH-D, i Takeda antagonisti kao što su N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociklohepten-8-il]karbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminijum hlorid (TAK-770).
[0288] Struktura aktivnih jedinjenja identifikovanih sa kodnim brojevima, generičkim ili trgovačkim nazivima mogu se naći u aktuelnom izdanju standardnog kompedijuma „The Merck Index“ ili iz baza podataka, npr. Patents International (npr. IMS World Publications).
[0289] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se takođe koristiti u kombinaciji sa poznatim terapeutskim postupcima, na primer, primenom hormona ili zračenja. U određenim primerima izvođenja, obezbeđeno jedinjenje je korišćeno kao radiosenzitizer, naročito za lečenje tumora koji pokazuju slabu osetljivost na terapiju zračenjem.
[0290] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se primeniti zasebno ili u kombinaciji sa jedinim ili više drugih terapeutskih jedinjenja, pri čemu su moguće kombinovane terapije u obliku neisparljivih kombinacija ili je primena jedinjenja prema pronalasku i jednog ili više drugih terapeutskih jedinjenja raspoređena ili data međusobno nezavisno, ili je kombinovana primena neisparljivih kombinacija i jednog ili više drugih terapeutskih jedinjenja. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može pored ili dodatno biti primenjeno naročito za terapiju tumora u kombinaciji sa hemoterapijom, radioterapijom, imunoterapijom, fototerapijom, hirurškom intervencijom, ili njihovom kombinacijom. Dugoročna terapija je podjednako moguća kao što je terapija ađuvansom u kontekstu drugih strategija lečenja, kao što je prethodno opisano. Druga moguća lečenja su terapija da se zadrži status pacijenta nakon regresije tumora, ili čak hemopreventivna terapija, na primer kod pacijenata u riziku.
[0291] Ovi dodatni agensi mogu se primeniti zasebno od kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, kao deo višestrukog doznog režima. Alternativno, ovi agensi mogu biti deo pojedinačnog doznog oblika, pomešani zajedno sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku u pojedinačnoj kompoziciji. Ukoliko su primenjeni kao deo režima višestruke doze, dva aktivna agensa mogu se dati istovremeno, sekvencijalno ili međusobno razdvojeno unutar vremenskog perioda normalno unutar pet časova.
[0292] Kao što je ovde korišćeno, termin „kombinacija“, „kombinovan“, i srodni termini odnose se na istovremenu ili sekvencijalnu primenu terapeutskih agenasa u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se primeniti sa drugim terapeutskim agensom istovremeno ili sekvencijalno u zasebnim jediničnim doznim oblicima ili zajedno u pojedinačnom jediničnom obliku. U skladu sa tim, predmetni pronalazak
4
obezbeđuje jedan jedinični dozni oblik koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku, dodatni terapeutski agens, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili vehikulum.
[0293] Količina i jedinjenja prema pronalasku i dodatnog terapeutskog agensa (u onim kompozicijama koje sadrže dodatni terapeutski agens kao što je prethodno opisano) koja se može kombinovati sa nosačkim materijalima da bi se proizveo pojedinačni dozni oblik variraće u zavisnosti od lečenog domaćina i određenog načina primene. Poželjno, kompozicije prema predmetnom pronalasku treba da budu formulisane tako da doza između 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/dan jedinjenja prema predmetnom pronalasku može biti primenjena.
[0294] U onim kompozicijama koje sadrže dodatni terapeutski agens, taj dodatni terapeutski agens i jedinjenje prema predmetnom pronalasku mogu delovati sinergistički. Stoga, količina dodatnog terapeutskog agensa u takvim kompozicijama biće manje nego što je neophodno u monoterapiji koja koristi samo terapeutski agens. U takvim kompozicijama može se primeniti doza između 0.01 - 1000 μg/kg telesne težine/dan dodatnog terapeutskog agensa.
[0295] Količina dodatnog terapeutskog agensa prisutna u kompozicijama prema predmetnom pronalasku neće biti veća od količina koja bi normalno bila primenjena u kompoziciji koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Poželjno količina dodatnog terapeutskog agensa u sada otkrivenim kompozicijama biće u opsegu od oko 50% do 100% količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži taj agens kao jedini terapeutski aktivni agens.
[0296] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije, mogu se takođe inkorporirati u kompozicije za oblaganje implantabilnog medicinskog uređaja, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri. Vaskularni stentovi, na primer, korišćeni su za prevazilaženje restenoze (ponovnog sužavanja zida krvnog suda nakon povrede). Međutim, pacijenti koji koriste stentove ili druge implantabilne uređaje u riziku su od formiranja ugruška ili aktivacije trombocita. Ovi neželjeni efekti se mogu sprečiti ili ublažiti prethodnim oblaganjem uređaja farmaceutski prihvatljivom kompozicijom koja sadrži inhibitor kinaze. Implantabilni uređaji obloženi jedinjenjem prema predmetnom pronalasku su sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska.
PRIMERI
[0297] Kao što je prikazano u Primerima u daljem tekstu, u određenim ilustrativnim primerima izvođenja, jedinjenja su pripremljena prema sledećeim opštim postupcima. Biće jasno da, iako opšti postupci prikazuju sintezu određenih jedinjenja, sledeći opšti postupci i drugi postupci poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, mogu se primeniti na sva jedinjenja i podklase i vrste svakog od ovih jedinjenja, kao što su ovde opisani. Dodatna jedinjenja su pripremljena pomoću postupaka sličnih onima opisanim ovde u Primerima i postupcima poznatim stručnjaku
4
iz date oblasti tehnike.
Opšti postupak A (Kuplovanje kiseline-amina):
[0298]
[0299] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (4g, 12.26mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (40mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (9.32g, 24.53mmol, 2.0ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi (RT) 15min. U ovo je dodat diizopropiletilamin (6.40mL, 36.78mmol, 3.0ekv.) zatim je dodat ciklopropanamin (0.699g, 12.26mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanima da bi se dobio 1.1 (2.4g, 53.69%). MS(ES): m/z 366.13 [M+H]<+>.
Opšti postupak B (Buchwald aminacija):
[0300]
[0301] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (0.125g, 0.342mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL) dodat je 1.1 (0.082g, 0.410mmol, 1.2ekv.), natrijum karbonat (0.072g, 0.684mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.015g, 0.017mmol, 0.05ekv.) i 4,5-
4
Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.019g, 0.034mmol, 0.1ekv.), ponovo je degazirana 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 4 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 3% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.070g, 38.6%). MS(ES): m/z 532.23 [M+H]<+>.
Opšti postupak C (BOC-deprotekcija):
[0302]
[0303] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje 1 (0.070g, 0.131mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i trifluorosirćetna kiselina (0.1mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.2 (0.040g, 70.17%). MS(ES): m/z 432.24 [M+H]<+>
Priprema jezgra A: 7-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina.
[0304]
4
[0305] Sinteza jedinjenja 1.1.. U rastvor 1 (50g, 322.25mmol, 1.0ekv.) u etanolu (250mL) dodat je dietil malonat (103.2g, 644.51mmol, 2.0ekv.), zatim je ukapavanjem dodavan natrijum etoksid (75mL, 21% etanolski rastvor, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana uz zagrevanje pod refluksom u trajanju od 20h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u vodi, zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH~3-4. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, dietil etrom i dobro osušena da bi se dobio čist 1.1 (43g, 59.79%). MS(ES): m/z 224.2 [M+H]<+>.
[0306] Sinteza jedinjenja 1.2. U smešu 1.1 (43g, 192.6mmol, 1.0 ekv.) u fosfor oksihloridu (191g, 1251mmol, 6.5ekv.) dodat je dietil anilin (43g, 288.9mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije; reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do dobijenog ostatka koji je prebačen u ledeno hladnu vodu i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata zatim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom do pritiska da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (35g, 69.85%). MS(ES): m/z 261 [M+H]<+>.
[0307] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (35g, 134.58mmol, 1.0ekv.) u etanolu (350mL) dodat je kalijum karbonat (18.57g, 134.58mmol, 1.0ekv.) na 0°C zatim metilamin (40% u vodi)(10.95mL, 141.3mmol, 1.05ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije; reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prebačen u ledeno hladnu vodu. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i dobro osušena pod vakuumom da bi se dobio 1.3. (30g, 87.53 %). MS(ES):
4
m/z 255.6 [M+H]<+>.
[0308] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (30g, 117.8mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (300mL) dodat je N,N-dimetilaminopiridin (1.43, 11.78mmol, 0.1 ekv.) zatim Di-terc-butil dikarbonat (51.36g, 235.6mmol, 2.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.4. (26g, 62.21 %). MS(ES): m/z 355 [M+H]<+>.
[0309] Sinteza jezgra A. U suspenziju 1.4 (20g, 56.37mmol, 1.0ekv.) u toluenu (200mL) dodat je tributilkalaj oksid (67.19g, 112.73mmol, 2.0) i reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata i ispran heksanom. Vodeni sloj je odvojen i zakiseljen sa 1N hlorovodoničnom kiselinom do pH ~5-6 i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturisana sa heksanom da bi se dobilo čisto jezgro A. (13.2g, 71.67%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
Priprema jezgra B: 5-hloro-7-(dibenzilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid [0310]
[0311] Sinteza jedinjenja 1.1.. U rastvor 1 (50g, 462.5mmol, 1.0ekv.) u etanolu (400mL) dodat
44
je dietil malonat (141mL, 925.06mmol, 2.0ekv.), zatim je ukapavanjem dodavan natrijum etoksid (21% u etanolu) (108mL, 1387.5mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana uz zagrevanje pod refluksom u trajanju od 10h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u vodi, zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH~3-4. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, dietil etrom i dobro osušena da bi se dobio čist 1.1 (50g, 61.38%). MS(ES): m/z 177.14 [M+H]<+>.
[0312] Sinteza jedinjenja 1.2. U smešu 1.1 (50g, 283.87mmol, 1.0ekv.) u fosfor oksihloridu (163mL, 1704.54mmol, 6.0ekv.) dodat je dietil anilin (68.26mL, 426.13mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije; reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do dobijenog ostatka koji je prebačen u ledeno hladnu vodu i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata zatim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom do pritiska da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (45g, 74.42%). MS(ES): m/z 214.02 [M+H]<+>.
[0313] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (10g, 46.94mmol, 1.0ekv.) u etanolu (315mL) dodat je kalijum karbonat (7.12g, 51.63mmol, 1.1 ekv.) na 0°C, zatim dibenzil amin (9.97mL, 51.63mmol, 1.1ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije; reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do dobijenog ostatka koji je prebačen u ledeno hladnu vodu. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i dobro osušena pod vakuumom da bi se dobio 1.3. (11g, 62.68%). MS(ES): m/z 374.84 [M+H]<+>.
[0314] Sinteza jezgra B. U rastvor 1.3 (11g, 29.42mmol, 1.0ekv.) u smeši toluena:etanola: vode (160mL, 1.0:0.5:0.25) dodat je trifenilfosfin (1.54, 5.88mmol, 0.2ekv.) na 0°C zatim acetaldoksim (3.47g, 58.84mmol, 2.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na 110°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobilo jezgro B. (4.3g, 37.29 %). MS(ES): m/z 392.86 [M+H]<+>,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.48 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 10H), 6.46 (s, 1H), 5.19 (s, 4H).
Priprema jezgra C: Etil 5-hloro-7-(dibenzilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat.
[0315]
[0316] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom postupku [0002] sinteze jezgra.
[0317] Sinteza jezgra C U rastvor 1 (1.0g, 3.85mmol, 1.0ekv.) u etanolu (8mL) dodat je kalijum karbonat (1.06g, 7.7mmol, 2.0ekv.), zatim je ukapavanjem dodavan dibenzil amin (0.834g, 4.23mmol, 1.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom zatim dietil etrom i dobro osušena da bi se dobilo čisto jezgro C (1.0g, 62%). MS(ES): m/z 421.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.47 (s, 1H), 7.39-7.35(m, 6H), 7.30-7.26 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 4.47-4.42 (q, 2H), 1.46-1.43 (t, 3H).
Intermedijer A: 3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piridin-2(1H)-on
[0318]
[0319] Sinteza jedinjenja A.2. U rastvor A (0.60g, 2.86mmol, 1.0ekv.), u etanolu: acetonitrilu (1:1) (1mL), dodati su A.1 (0.40g, 2.86mmol, 1.0ekv.) bakar acetat (0.51g, 2.86mmol, 1.0ekv.), molekularna sita (0.40g, 2.86mmol, 1.0ekv.) i trietilamin (0.5g, 5.72mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i proizvod je ispran metanolom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio čist A.2 (0.19g, 29.94%). MS(ES): m/z 222.20 [M+H]+
[0320] Sinteza intermedijera A. U rastvor A.2 (0.19g, 0.85mmol, 1.0ekv.) u metanolu (3mL), dodat je paladijum na uglju (0.04g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio Intermedijer A (0.06g, 36.13%). MS(ES): m/z 195.23 [M+H]<+>.
Intermedijeri B-i i B-ii: (S)-3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piridin-2(1H)-on (Bi) i (R)-3-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piridin-2(1H)-on (B-ii).
[0321]
[0322] Sinteza intermedijera A. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijer A da bi se dobio Intermedijer A. (Prinos: 36.13%). MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>
[0323] Sinteza jedinjenja B-i i B-ii. Izomeri Intermedijera A (0.8g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) i 0.3% dietilamina u metanolu kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista 1a. frakcija-1 i 1b. frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavan pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista frakcija-1. (0.3g). MS(ES): m/z 195.11 [M+H]<+>. FR-b je uparavan pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista frakcija-2. (0.3g). MS(ES): m/z 195.11 [M+H]<+>.
Primer 1: N-ciklopropil-5-((3,5-dimetilfenil)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1).
[0324]
44
[0325] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (10g, 64.45mmol, 1.0ekv.) u etanolu (300mL) dodat je dietil malonat (20.65g, 128.9mmol, 2.0ekv.), zatim je ukapavanjem dodavan natrijum etoksid (74.97g, 21% etanolski rastvor, 3.59ekv.). Reakciona smeša je mešana uz zagrevanje pod refluksom u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u vodi, zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH~3-4. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, dietil etrom i sušena da bi se dobio čist 1.1 (10g, 69.52%). MS(ES): m/z 224.2 [M+H]<+>.
[0326] Sinteza jedinjenja 1.2. U smešu 1.1 (3g, 13.44mmol, 1.0 ekv.) u fosfor oksihloridu (8.7mL) dodat je dietil anilin (3.37g, 22.56mmol, 1.68ekv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, smeša je razblažena ledeno hladnom vodom, neutralizovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom do pritiska da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (3.0g, 85.82%). MS(ES): m/z 261 [M+H]<+>.
[0327] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (3.0g, 11.54mmol, 1.0ekv.) u izopropilalkoholu (30mL) dodat je diizopropiletilamin (4.2mL, 23mmol, 2.0ekv.) na 0°C, zatim metilamin (6.9mL, 13mmol, 1.2ekv.) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. U ovaj ostatak, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom do pritiska da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.3. (2.9g, 95.12 %). MS(ES): m/z 310[M+H]<+>.
[0328] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (2.9g, 11.39mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (15mL) dodat je N,N-dimetilaminopiridin (0.138g, 1. 139mmol, 0.1ekv.), zatim di-terc-butil dikarbonat (4.79g, 22.78, 2.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.4. (2.9g, 71.78 %). MS(ES): m/z 355[M+H]<+>.
[0329] Sinteza jedinjenja 1.5. Smeša 1.4 (1.0g, 2.82mmol, 1.0ekv.) i 3,5-dimetilanilina (2mL) mešana je na 80°C-85°C u trajanju od 1. 5h. Posle završetka reakcije, smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.5. (1.0g, 80.72 %). MS(ES): m/z 440.5 [M+H]<+>.
[0330] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (1.0g, 2.28mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (15mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.957g, 22.8mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovaj ostatak, dodat je vodeni 1N rastvor hlorovodonične kiseline da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.6 (0.8g, 85.45%). MS(ES): m/z 412 [M+H]<+>.
[0331] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.110g, 0.267mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (2mL) dodat je 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (0.203g, 0.535mmol, 2.0ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20min. U ovu smešu, dodat je diizopropiletilamin (0.14mL, 0.801mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat ciklopropanamin (0.030g, 0.535mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim
44
rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.7. (0.070g, 58.12 %). MS(ES): m/z 451.5 [M+H]<+>.
[0332] Sinteza jedinjenja I-1. Jedinjenje 1.7 (0.070g, 0.155mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i trifluorosirćetna kiselina (0. 1mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, smeša je sipana u vodu, bazifikovana zasićenim rastvorom bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-1 (0.025g, 45.92%). MS(ES): m/z 351.56 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.68%, HPLC čistoća : 96.09%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 6.73(s, 1H), 5.50(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.30(s, 6H), 0.72-0.67(m, 2H), 0.35(m, 2H).
Primer 2: 5-((3,5-dimetilfenil)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-2).
[0333]
[0334] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.150g, 0.364mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodat je 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (0.276g, 0.728mmol, 2.0ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20min. U ovu smešu, dodat je diizopropiletilamin (0.195mL, 1.092mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat amonijum hlorid (0.058g, 1.092mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.7. (0.070 g, 46.78%). MS(ES): m/z 411.5 [M+H]<+>.
44
[0335] Sinteza jedinjenja I-2. Jedinjenje 1.7 (0.070 g, 0.170 mmol, 1.0 ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2 mL) i trifluorosirćetna kiselina (0.1 mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, smeša je razblažena vodom, bazifikovana zasićenim rastvorom bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-2 (0.025 g, 94.47%). MS(ES): m/z 311.54 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.61%, HPLC čistoća : 97.72%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.51(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.25(s, 6H).
Primer 3. Test vezivanja TYK2 JH2 domena
[0336] Vezujuće konstante za jedinjenja protiv JH2 domena su određene sledećim protokolom za KINOMEscan<®>test (DiscoveRx). Fuzioni protein konstrukta delimične dužine humanog TYK2 (JH2domen-pseudokinaza) (aminokiseline G556 do D888 na osnovu referentne sekvence NP_003322.3) i DNK vezujući domen NFkB je eksprimiran u prelazno transficiranim HEK293 ćelijama. Iz ovih HEK 293 ćelija, ekstrakti su pripremljeni u M-PER ekstrakcionom puferu (Pierce) u prisustvu Protease Inhibitor Cocktail Complete (Roche) i Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II (Merck) po uputstvima proizvođača. TYK2(JH2domen-pseudokinaza) fuzioni protein je obeležen himernim dvolančanim DNK obeleživačem koji sadrži NFkB vezujuće mesto (5’-GGGAATTCCC-3’) fuzionisano za amplikon za qPCR očitavanje, koji je dodat direktno u ekspresioni ekstrakt (finalna koncentracija DNK-obeleživača u reakciji vezivanja je 0.1 nM).
[0337] Streptavidinom-obložene magnetne kuglice (Dynal M280) su tretirane biotinilovanim ligandom malim molekulom u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi da bi se generisale afinitetne smole za testove vezivanja. Ligandirane kuglice su blokirane sa viškom biotina i isprane blokirajućim puferom (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT) da bi se uklonio nevezani ligand i da bi se smanjilo nespecifično vezivanje.
[0338] Reakcija vezivanja je sastavljena kombinovanjem 16 μl DNK-obeleženog ekstrakta kinaze, 3.8 μl ligandiranih afinitetnih kuglica i 0.18 μl test jedinjenja (PBS/0.05% Tween 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml ultrazvukom obrađene DNK semene tečnosti lososa)]. Ekstrakti su korišćeni direktno u testovima vezivanja bez bilo kakvih koraka prečišćavanja enzima na ≥10000-strukom ukupnom osnovnom razblaženju (finalna koncentracija DNK-obeleženog enzima <0.1 nM). Ekstrakti su napunjeni sa DNK-obeleživačem i razblaženi u reakciji vezivanja u postupku od dva koraka. Ovi ekstrakti su razblaženi 1:100 u 1x vezujućem puferu
44
(PBS/0.05% Tween 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml ultrazvukom obrađena DNK semene tečnosti lososa) koji sadrži 10 nM DNK-obeleživač. Ovo razblaženje je ostavljeno da se ekvilibriše na sobnoj temperaturi 15 minuta i zatim je naknadno razblaženo 1:100 u 1x vezujućem puferu. Test jedinjenja su pripremljena kao 111x osnovni rastvori u 100% DMSO. Kdsu određivani upotrebom serije 3-strukog razblaženja jedinjenja od 11 tačaka sa tri DMSO kontrolne tačke. Sva jedinjenja za merenja Kdsu raspoređena akustičkim prenosom (nekontaktno sipanje) u 100% DMSO. Jedinjenja su zatim razblažena direktno u testovima tako da je finalna koncentracija DMSO bila 0.9%. Sve reakcije su izvedene u polipropilenskim pločama sa 384 bunarčića. Svaka je bila u krajnjoj zapremini od 0.02 mL. Testovi su inkubirani uz mućkanje u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Zatim su kuglice peletirane i isprane puferom za ispiranje (1x PBS, 0.05% Tween 20) da bi se uklonila premeštena kinaza i test jedinjenje. Isprane baze su resuspendovane u puferu za eluiranje (1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 μM ne-biotinilovani afinitetni ligand) i inkubirane na sobnoj temperaturi uz mućkanje u trajanju od 30 minuta. Koncentracija kinaze u eluatima je merena pomoću qPCR. qPCR reakcije su sastavljene dodavanjem 2.5 μL kinaznog eluata u 7.5 μL qPCR master mešavine koja sadrži 0.15 μM amplikon prajmere i 0.15 μM amplikon probu. qPCR protokol se sastojao od 10 minutnog vrelog početka na 95°C, zatim od 35 ciklusa od 95°C u trajanju od 15 sekundi, 60°C u trajanju od 1 minute.
[0339] Test jedinjenja su pripremljena kao 111x osnovni rastvori u 100% DMSO. Kdsu određeni upotrebom serije 3-strukog razblaženja jedinjenja od 11 tačaka sa tri DMSO kontrolne tačke. Sva jedinjenja za merenja Kdsu raspoređena akustičkim prenosom (ne-kontaktno sipanje) u 100% DMSO. Jedinjenja su zatim razblažena direktno u testovima tako da je krajnja koncentracija DMSO bila 0.9%. Kdsu određeni upotrebom maksimalne koncentracije jedinjenja od 30000 nM. Merenja Kdsu izvedena u duplikatu.
[0340] Vezujuće konstante (Kd) su izračunate sa standardnom krivom doze-odgovora upotrebom Hill jednačine:
[0341] Hill nagib je podešen do -1. Krive su aproksimirane upotrebom nelinerane aproksimacije najmanjih kvadrata sa Levenberg-Marquardt algoritmom (Levenberg, K., A method for the solution certain non-linear problems in least squares, Q. Appl. Math.2, 164-168 (1944)).
[0342] Rezultati testa vezivanja Tyk2 JH2 domena su predstavljeni u Tabeli 2. Jedinjenja označena kao „A“ imala su Kd niži od 200 pM; jedinjenja označena kao „B“ imala su Kd
44
između 200 pM i 1 nM; jedinjenja označena kao „C“ imala su Kd između 1 nM i 10 nM; i jedinjenja označena kao „D“ imala su Kd veći od 10 nM.
[0342] Rezultati testa vezivanja Tyk2 JH2 domena su predstavljeni u Tabeli 2. Jedinjenja označena kao „A“ imala su Kd niži od 200 pM; jedinjenja označena kao „B“ imala su Kd između 200 pM i 1 nM; jedinjenja označena kao „C“ imala su Kd između 1 nM i 10 nM; i jedinjenja označena kao „D“ imala su Kd veći od 10 nM.
Tabela 2. Rezultati testa vezivanja Tyk2 JH2 domena
44
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
Primer 4. Test radioaktivne kinaze Tyk2 & JAK2
[0343] Peptidni supstrat, [KKSRGDYMTMQIG], (20 μM) je pripremljen u reakcionom puferu (20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3PO4, 2 mM DTT, 1% DMSO). Dodata je TYK2 (Invitrogen) kinaza, zatim jedinjenja u DMSO. 33PATP je dodat da bi se započela reakcija u ATP na 10 μM. Reakcija kinaze je inkubirana 120 min na sobnoj temp i reakcije su zabeležene na P81 jono-izmenjivačkom papiru (Whatman # 3698-915) i zatim obilno isprane u 0.75% fosfornoj kiselini, pre očitavanja vrednosti reaktivnosti. Za test JAK2 (Invitrogen) kinaze korišćen je peptidni supstrat poli[Glu:Tyr] (4:1), 0.2 mg/ml, u reakciji izvedenoj isto kao za TYK2.
[0344] Test Tyk2 i JAK2 radioaktivne kinaze meri procenat inhibicije na domenu Tyk2 kinaze (JH1) i procenat inhibicije na domenu JAK2 kinaze (JH1). Rezultati testa su izraženi kao procenat inhibicije na 10 μM.
4
[0345] Rezultati testa Tyk2 i JAK2 radioaktivne kinaze su predstavljeni u Tabeli 3. Jedinjenja označena kao „A“ imala su procenat inhibicije na 10 μM niži od 50; jedinjenja označena kao „B“ imala su procenat inhibicije na 10 μM između 50 i 70; jedinjenja označena kao „C“ imala su procenat inhibicije na 10 μM između 70 i 90; i jedinjenja označena kao „D“ imala su procenat inhibicije na 10 μM veći od 90.
Tabela 3. Test Tyk2 & JAK2 radioaktivne kinaze
4 1
42
4
44
4
4
4
4
4
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
Primer 5. Test Tyk2 & JAK2 kalipera
[0346] Kaliper mašina koristi test promene mobilnosti van čipa za detekciju fosforilisanih peptidnih supstrata iz testova kinaze, upotrebom tehnologije mikrofluida. Testovi su izvedeni na koncentraciji ATP-a ekvivalentnoj ATP Km, i na 1 mM ATP. Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO, zatim dalje razblažena u test puferu (25 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 0.01% Triton, 0.5 mM EGTA).5ul razblaženog jedinjenja je dodato u bunarčiće prvo, zatim je 10 ul enzimske mešavine dodato u bunarčiće, zatim 10 uL supstratne mešavine (peptid i ATP u 10 mM MgCl2) da bi se započela reakcija. Reakcija je inkubirana na 28°C u trajanju od 25 min i zatim je dodato 25 ul stop pufera (100 mM HEPES, 0.015% Brij-35, 50 mM EDTA), zatim je izvršeno očitavanje pomoću kalipera. JAK2 u finalnoj koncentraciji od 1 nM i TYK2 na 9.75 nM su iz Carna, i korišćeni supstrati su ATP na 20 i 16 uM, respektivno. JAK2 test koristi peptid 22 i TYK2 koristi peptid 30 (Caliper), svaki na 3 uM.
Primer 6. IL-12 Indukovani pSTAT4 u humanim PBMC
[0347] Humani PBMC su izolovani iz „buffy coat“ i čuvani su zamrznuti za testove prema potrebi. Ćelije za test su odmrznute i resuspendovane u kompletnom medijumu koji sadrži serum, zatim su ćelije razblažene do 1.67 E6 ćelija/ ml tako da je 120 µl po komori jednako 200 000 ćelija. 15 µl jedinjenja ili DMSO je dodato u bunarčić na željenim koncentracijama i inkubirano 1 h na 37 C.15 µl stimulusa (finalna koncentracija od 1.7 ng/mL IL-12) je dodato 30 minuta pre pSTAT4 i totalne STAT4 analize upotrebom ćelijskih lizata pripremljenih i analiziranih pomoću MSD reagenasa prema protokolu proizvođača. Finalna koncentracija DMSO jedinjenja u testu je 0.1%.
[0348] IL-12 indukovani pSTAT4 test procenjuje inhibiciju IL-12 indukovane STAT4 fosforilacije posredovane preko Tyk2/JAK2 (heterodimerni kompleks).
[0349] Rezultati IL-12 indukovanog pSTAT4 u humanim PBMC su predstavljeni u Tabeli 4.
Jedinjenja označena kao „A“ imala su IC50nižu od 0.1 µM; jedinjenja označena kao „B“ imala su IC50između 0.1 i 0.5 μM; jedinjenja označena kao „C“ imala su IC50između 0.5 i 1.0 μM; i jedinjenja označena kao „D“ imala su IC50veću od 1.0 μM.
Tabela 4. Rezultati testa IL-12 indukovanog pSTAT4 u humanim PBMC.
2
2
2
2
2
1
2
4
Primer 7. GM-CSF indukovani pSTAT5 u humanim PBMC
[0350] Ćelije su pripremljene za analizu kao u gornjem postupku i 15 µl GM-CSF (finalna koncentracija 5 ng/mL) je dodato 20 minuta pre pSTAT5 i analiza ukupnog STATS upotrebom ćelijskih lizata je pripremljena i analizirana pomoću MSD reagenasa prema protokolu proizvođača. Finalna koncentracija DMSO jedinjenja u testu je 0.1%.
[0351] GM-CSF indukovan pSTAT5 test je test JAK2 ćelijske selektivnosti koji procenjuje inhibiciju GM-CSF indukovane STATS fosforilacije posredovane preko JAK2/JAK2 homodimernog kompleksa.
[0352] Rezultati GM-CSF indukovanog pSTAT5 testa su predstavljeni u Tabeli 5. Jedinjenja označena kao „A“ imala su IC50>50 µM; jedinjenja označena kao „B“ imala su IC50rezultat od >12.5, >20, >25, ili >30 µM; jedinjenja označena kao „C“ imala su IC50rezultat od >2.5 ili >10 µM; i jedinjenja označena kao „D“ imala su IC50rezultat od >0.3, >0.5 ili >1.0 µM.
Tabela 5. Rezultati GM-CSF indukovanog pSTAT5 testa.
4
41
42
4
44
4
4
4
Primer 8. Ex vivo studije IL-12 indukovanog IFNγ na mišu
[0353] C57/BL6 miševima davana je jedna oralna doza vehikuluma ili različite doze jedinjenja zapremine od 10 mL/kg.30 minuta do 1 čas posle doziranja, životinje su eutanazirane i krv je sakupljana preko vena cava u epruvete za sakupljanje krvi sa natrijum heparinom i obrnute su nekoliko puta. Krv je zatim postavljena na ploču i to na ploče obložene anti-CD3 i stimulisana sa 2 ng/ml mišjeg IL-12 u RPMI medijumu u trajanju od 24 časa na 37°C u humidifikovanom inkubatoru sa 5% CO2. Na kraju inkubacije, krv je centrifugirana na 260g u trajanju od 5 minuta da bi se sakupio supernatant. Koncentracija IFNγ u supernatantu je određena sa kompletom mišjeg IFNγ MSD prema uputstvima proizvođača (Meso Scale Discovery). U vreme sakupljanja krvi, plazma je sakupljena za analizu nivoa leka pomoću LC-MS/MS.
Primer 9. Test proliferacije T-ALL ćelija
4
[0354] T-ALL ćelijske linije KOPT-K1, HPB-ALL, DND-41, PEER i CCRF-CEM su kultivisane u RPMI-1640 medijumu sa 10% fetusnim goveđim serumom i penicilinom/streptomicinom. Ćelije su postavljene na ploče u tri kopije na 1 x 10<4>ćelija po bunarčiću u ploče sa 96 bunarčića. T-ALL ćelijske linije DU.528, LOUCY i SUP-T13 su kultivisane u istom medijumu i postavljene na ploče u gustini od 1.5 x 10<4>ćelija po bunarčiću. Ćelije su tretirane sa DMSO ili različitim koncentracijama svakog jedinjenja. Ćelijska vijabilnost pri 72-časovnom izlaganju leku je procenjena pomoću CellTiter-Glo luminiscentnog testa ćelijske vijabilnosti (Promega). CellTiter-Glo reagens je dodat u bunarčić i inkubiran 10 minuta. Luminiscencija je merena naknadno upotrebom uređaja za očitavanje luminiscencije ploče sa 96 bunarčića. Ćelijska vijabilnost je izračunavana upotrebom DMSO tretiranih uzoraka kao 100%. IC50vrednost je izračunata pomoću nelinearne regresije upotrebom GraphPad Prism softvera.
Primer 10: N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-((2-morfolinoetil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid I-388.
[0355]
[0356] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-387. da bi se dobio 1. (Prinos: 64.66%). MS (ES): m/z 426.15 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.1. (0.200g, 39.19%), MS (ES): 483.19 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio
4
1.2. (0.058g, 24.54%), MS (ES): 571.27 [M+H]<+>
[0357] Sinteza jedinjenja I-388: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-388 (0.036g, 75.28%), MS (ES): m/z 471.56 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.38%, HPLC čistoća : 98.69%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.89-7.88 (d, J=3.6Hz 1H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.05(s, 1H), 4.87-4.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 4H) 3.34 (s, 2H), 2.90-2.89 (d, J=4Hz ,1H), 2.63-2.59 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76 (bs, 1H).
Primer 11: N-ciklopropil-7-(ciklopropilamino)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid I-336.
[0358]
[0359] Sinteza jedinjenja 11. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra A da bi se dobio 11.
[0360] Sinteza jedinjenja 11.2. U rastvor 1 (5g, 19.23mmol, 1.0ekv.) i 11.1 (1.21g, 21.15mmol, 1.1ekv.) u etanolu (50mL) dodat je kalijum karbonat (2.92g, 21.15mmol, 1.1ekv.).
Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u hladnu ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 13% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (4g, 74.12%). MS (ES): m/z 281.71 [M+H]<+>.
[0361] Sinteza jedinjenja 11.3. U ohlađen rastvor 11.2 (4g, 14.25mmol, 1.0 ekv.), u dioksanu (30mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (4.66g, 21.37mmol, 1.5 ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.173g, 1.42mmol, 0.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 11% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.3 (4.2g, 77.44%). MS(ES): m/z 381.83 [M+H]<+>.
[0362] Sinteza jedinjenja 11.5. U ohlađen rastvor 11.3 (0.800g, 2.10mmol, 1.0ekv.) i 11.4 (0.290g, 2.31mmol, 1.1ekv.) u dimetilformamidu (8mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (5.2mL, 5.26mmol, 2.5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 18% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5. (0.500g, 50.80%). MS (ES): m/z 469.51 [M+H]<+>.
[0363] Sinteza jedinjenja 11.6. U rastvor 11.5 (0.500g, 1.07mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (20mL, 2:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.449g, 10.7 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 11.6 (0.400g, 85.10%). MS(ES): m/z 441.46 [M+H]<+>.
[0364] Sinteza jedinjenja 11.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 11.7. (0.060g, 55.11%). MS (ES): m/z 480.44 [M+H]<+>
1
[0365] Sinteza jedinjenja I-336. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-336 (0.025g, 52.66%). MS (ES): m/z 380.39 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.13%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.949-7.941 (d, J= 3.2Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.84-00.82 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 4H), 0.34-0.36 (m, 2H).
Primer 12: 7-(ciklopropilamino)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid I-337.
[0366]
[0367] Sinteza jedinjenja 12. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-336.
[0368] Sinteza jedinjenja 12.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.2 (0.070g, 61.97%), MS (ES): m/z 498.53 [M+H]<+>
[0369] Sinteza jedinjenja I-337: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-337 (0.050g, 89.42%), MS (ES): m/z 398.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.62%, HIRALNA HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J=4Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=4Hz, 1H), 7.01-6.99 (t, J=8Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.87-4.69 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.60 (bs, 1H), 1.26-1.10 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 2H).
Primer 13: N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-((metil-
2
d3)amino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid I-374.
[0370]
[0371] Sinteza jedinjenja 13. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom postupku [0002] sinteze jezgra (Prinos: 69.85%). MS(ES): m/z 261 [M+H]<+>.
[0372] Sinteza jedinjenja 13.1 . U rastvor 13 (1.5g, 5.76mmol, 1.0ekv.) u etanolu (20mL), dodat je metil-D3-amin (0.215g, 6.33mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (0.873g, 6.33mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. On dalje prečišćen pomoću 20% etil acetata u heksanu da bi se dobio 13.1. (1.5g, Prinos: 100%). MS (ES): m/z 258.08 [M+H]<+>.
[0373] Sinteza jedinjenja 13.2. U rastvor 13.1 (1.5g, 5.82mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (15mL) dodat je N,N-dimetilaminopiridin (0.071g, 0.58mmol, 0.1ekv.), zatim Di-terc-butil dikarbonat (2.53g, 11.64mmol, 2.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 13.2. (1.2g, 57.62 %). MS(ES): m/z 358.13 [M+H]<+>.
[0374] Sinteza jedinjenja 13.3. U suspenziju 13.2. (1.2g, 3.35mmol, 1.0ekv.) u toluenu (20mL) dodat je tributilkalaj oksid (3.99g, 6.7mmol, 2.0) i reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata i ispran heksanom. Vodeni sloj je odvojen i zakiseljen sa 1N hlorovodoničnom kiselinom do pH~5-6 i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturisana sa heksanom da bi se dobio čist 13.3. (1g, 90.42 %). MS(ES): m/z 330.10 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 13.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 13.5. (0.480g, 40.92%), MS (ES): 387.14 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 13.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 13.7. (0.065g, 52.99%), MS (ES): 475.23 [M+H]<+>
[0375] Sinteza jedinjenja I-374: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-374 (0.028g, 54.60%), MS (ES): m/z 375.30 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.13%, HPLC čistoća : 98.12%, HIRALNA HPLC : 98.42%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.24-8.20 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.83-7.82 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 2.90 (bs, 1H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 1H).
Primer 14: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-((metil-d3)amino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid I-375.
[0376]
4
[0377] Sinteza jedinjenja 14. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-374 da bi se dobio 14. (Prinos: 40.92%), MS (ES): m/z 387.14 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 14.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-366 da bi se dobio 14.1. (Prinos: 79.98%), MS (ES): m/z 151.18 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 14.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 14.2. (0.070g, 54.10%), MS (ES): 501.24 [M+H]<+>
[0378] Sinteza jedinjenja I-375: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-375 (0.035g, 62.50%), MS (ES): m/z 401.50 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.08%, HPLC čistoća : 97.25%, HIRALNA HPLC : 99.31%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.92 (bs, 2H), 7.81-7.80 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.90 (bs, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.76-0.75 (m, 5H).
Primer 15: N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-((3-morfolinopropil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid I-377.
[0379]
[0380] Sinteza jedinjenja 15. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-376 da bi se dobio 1. (Prinos: 78.4%), MS (ES): m/z 588.44 [M+H]<+>
[0381] Sinteza jedinjenja 15.2. U rastvor 1 (0.150g, 0.284mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (2mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (0.216g, 0.569mmol, 2.0ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 15min. U ovo je dodat diizopropiletilamin (0.3mL, 1.42mmol, 5.0ekv.), zatim je dodat 1 (0.140g, 0.569mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% dihlorometanu u metanolu da bi se dobio 1.2. (0.130g, 93.2%). MS(ES): m/z 485.1 [M+H]<+>.
[0382] Sinteza jedinjenja I-377: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-377 (0.050g, 55.56%), MS (ES): m/z 485.26 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.78%, HPLC čistoća : 96.31%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 3H), 7.90-7.89 (d, J=3.6Hz ,1H), 7.83-7.82 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.92-2.90 (t, J=9.6Hz, 1H) 2.42-2.39 (d, J=12.8Hz, 6H), 1.86-1.83 (t, J=13.2Hz, 2H), 1.21-1.08 (m, 2H), 0.87 (s, 1H), 0.78 (s, 1H).
Primer 16: N-ciklopropil-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-((3-morfolinopropil) amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid I-376.
[0383]
[0384] Sinteza jedinjenja 16.: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka [0002] sinteze jezgra da bi se dobio 16. (35g, 69.85%). MS(ES): m/z 261 [M+H]<+>.
[0385] Sinteza jedinjenja 16.2. U rastvor 16 (2.2g, 8.46mmol, 1.0 ekv.), u etanolu (25mL) dodat je 16.2 (1.3g, 9.30mmol, 1.1ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 16.2 (1.5g, 48.21%). MS(ES): m/z 368.83 [M+H]<+>.
[0386] Sinteza jedinjenja 16.3. U rastvor 16.2 (1.5g, 4.08mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (15mL) dodat je N,N-dimetilaminopiridin (49mg, 40.8mmol, 0.1 ekv.) zatim Di-terc-butil dikarbonat (1.7g, 8.15mmol, 2.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 16.3 (1.5g, 78.61 %). MS(ES): m/z 468.9 [M+H]<+>.
[0387] Sinteza jedinjenja 16.5. U suspenziju 16.3 (2g, 4.21 mmol, 1.0ekv.) i 1.4 (0.7g, 5.55mmol, 1.3ekv.) u tetrahidrofuranu (40mL) dodat je kalijum terc-butoksid (8.5mL, 8.52mmol, 2.0) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 50% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 16.5 (2g, 84.42%), MS(ES): m/z 556.28 [M+H]<+>.
[0388] Sinteza jedinjenja 16.6. U suspenziju 16.5 (2g, 3.60mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (1.5g, 36.01mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 16.6 (1.5g, 78.4%). MS(ES): m/z 528.44 [M+H]<+>.
[0389] Sinteza jedinjenja 16.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 16.7. (0.480g, 40.92%), MS (ES): 567.1 [M+H]<+\>
[0390] Sinteza jedinjenja I-376: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-376 (0.050 g, 60.73%), MS (ES): m/z 467.3 [M+H]<+>LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća : 95.21%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.80-7.79 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 6H), 1.86-1.82 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
Primer 17: N-ciklopropil-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-((2-morfolinoetil)amino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid I-387.
[0391]
[0392] Sinteza jedinjenja 17.2. U rastvor 17 (2.2g, 8.46mmol, 1.0ekv.) u etanolu (22mL) dodat je 17.1 (1.20g, 9.30mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (1.28g, 9.3mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 20% etil acetata u heksanu da bi se dobio 17.2 (1.8g, Prinos: 60.14%). MS (ES): m/z 354.13 M+H]<+>.
[0393] Sinteza jedinjenja 17.3. U rastvor 17.2 (1.8g, 5.09mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je N,N-dimetilaminopiridin (0.062g, 0.50mmol, 0.1 ekv.), zatim Di-terc-butil dikarbonat (1.66g, 7.63, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 17.3. (1.5g, 64.95 %). MS(ES): m/z 454.18[M+H]<+>.
[0394] Sinteza jedinjenja 17.4. U rastvor 17.3 (1.5g, 3.31mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1.39g, 33.1 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 17.4 (0.910g, 64.66%). MS(ES): m/z 426.15 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 17.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 17.5 (0.170g, 34.60%), MS (ES): 465.20 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 17.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 17.6 (0.070g, 45.30%), MS (ES): 553.28 [M+H]<+>
[0395] Sinteza jedinjenja I-387: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-387 (0.034g, 59.32%), MS (ES): m/z 453.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.67%, HPLC čistoća : 99.85%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.93-7.92 (d, J=3.6Hz 1H), 7.79-7.78 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.80-2.76 (s, 1H), 2.62-2.60 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.59-2.46 (m, 4H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.36 (bs, 2H).
Primer 18: 7-amino-5-((3'-fluoro-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid I-954.
[0396]
[0397] Sinteza jedinjenja 18. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 18. MS (ES): m/z 421.14 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 18.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 (I-144) da bi se dobio 18.1. (Prinos: 80.70%), MS (ES): m/z 206.29 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 18.2 : U ohlađen rastvor 18 (0.1g, 0.23 mmol, 1.0ekv.) i 18.1. (0.047g, 0.23mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (2mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1M u tetrahidrofuranu) (0.5mL, 0.46mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 18.2. (0.089g, 63.53%). MS (ES): m/z 590.23 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 18.3. U rastvor 18.2 (0.089g, 0.15mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu (2mL, 1:1) dodat je litijum hidroksid (0.036g, 1.5mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 18.3. (0.079g, 93.20%). MS(ES): m/z 562.20 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 18.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio
1
18.5. (0.059g, 67.79%), MS (ES): m/z 619.23 [M+H]<+>
[0398] Sinteza jedinjenja I-954: Smeša 18.5 (0.059g, 0.95mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometanu je hlađena do 0°C i u to je dodata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. On je dalje prečišćen trituracijom sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-954 (0.033g, 78.93%), MS (ES): m/z 439.61 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.70%, HPLC čistoća : 98.19%, HIRALNA HPLC : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.05 (bs, 1H), 8.51-8.50 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.08-8.03 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J =4.4Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 4.44-7.43 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.43-6.39 (t, J =7.2Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.80 (bs, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 1H). Primer 19: 5-((3'-fluoro-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid I-144.
[0399]
[0400] Sinteza jedinjenja 19.2. U rastvor 19 (10g, 57.47mmol, 1.0ekv.) u 1-metilpirolidin-2-
2
onu (240mL), dodat je 19.1 (7.34g, 63.79mmol, 1.1ekv.), zatim je dodat cezijum karbonat (46.81g, 143.67mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 15h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 50% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio 19.2 (2.6g, 16.81%). MS (ES): m/z 269.04 [M]<+>.
[0401] Sinteza jedinjenja 19.3. U rastvor 19.2 (2.6g, 9.66mmol, 1.0ekv.) u etanolu (26mL) dodat je bakar u prahu (0.073g, 1.15mmol, 0.12ekv.), L-askorbinska kiselina (0.34g, 1.93mmol, 0.2ekv.), DL-pipekolna kiselina (0.37g, 2.89mmol, 0.3ekv.) i natrijum azid (2.26g, 34.77mmol, 3.6ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 55-60% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio 19.3 (1.6g, 80.70 %). MS (ES): m/z 206.29 [M+H]<+>
[0402] Sinteza jedinjenja 19.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 19.4. (Prinos: 71.67%).
[0403] Sinteza jedinjenja 19.6. U rastvor 19.4 (10g, 30.61 mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (300mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (15.12g, 39.79mmol, 1.3ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 15min. U ovo je dodat 19.5 (7.5g, 30.61mmol, 1.0ekv.), zatim je dodat diizopropiletilamin (16mL, 91.83mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 35% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 19.6 (6g, 51.08%). MS (ES): m/z 384.8 [M+H]<+>
[0404] Sinteza jedinjenja 19.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.7. (Prinos: 42.78%). MS (ES): m/z 553.47 [M+H]<+>
[0405] Sinteza jedinjenja I-144. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-144 (Prinos: 91.05%). MS (ES): m/z 453.40 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća : 99.68%, Hiralna HPLC: 99.34%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02 (s, 1H), 8.528.51 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.09-8.05 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J =4.4Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.44-7.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.45-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.01-4.83 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H).
[0406] Dodatno, revidirana Sinteza I-144 je razvijena kao što je opisano u daljem tekstu.
[0407] Revidirani sintetički put.
4
PROIZVODNJA
[0408] Sve reakcije i postupci su izvedeni pod inertnom atmosferom N2gasa osim ukoliko je naznačeno drugačije.
Sinteza jedinjenja 19.6
[0409]
Tabela sirovih materijala, rastvarača i reagenasa
[0410]
Tabela 6. Reagensi i uslovi za pripremu 19.6.
Opis postupka
[0411]
1. Sipati DCM (5.5 L, 10 V), 19.4 (550 g, 1.0 ekv.) i TEA (681 g, 4.0 ekv.) u reaktor pod zaštitom azota.
2. Sipati ukapavanjem T3P (750 g, 1.4 ekv.) u reaktor na 20-30°C.
3. Mešati 20 min na 20-30°C.
4. Sipati jedinjenje 19.5 (539 g, 1.3 ekv.) u šarže reaktora na 20-30°C.
5. Mešati 2h na 20-30°C pod azotom.
6. Uzorkovati za IPC (84% čistoća).
7. Sipati 1.0 N vodeni rastvor K2CO3(11 L, 20 V) u reaktor i podesiti pH vodenog rastvora do 9~10 sa K2CO3u prahu.
8. Mešati 30min.
9. Odvojiti, sipati 1.0 N vodeni rastvor K2CO3(4 L, 10 V) u organsku fazu.
10. Mešati 30 min.
11. Odvojiti. Ponoviti korak 10-12, 4 puta.
12. Isprati organski sloj fiziološkim rastvorom (1.4 L, 2.5 V). Koncentrovati organsku fazu pod 40°C pod vakuumom do 1V, sipati EA (1.65 L, 3V) u ostatak, koncentrovati organsku fazu pod 50°C pod vakuumom do 1V.
13. Sipati heptan (2.75 L, 5 V) u ostatak, mešati 30min, filtrirati.
14. Sakupiti kolač, sušiti pod vakuumom pod 60°C do konstantne težine da bi se dobilo 494 g jedinjenja 19.6 sa 99.27% čistoće i 76.5% izolovanog prinosa.
Sinteza jedinjenja 19.3
[0412]
Tabela 7. Reagensi i uslovi za pripremu 19.3.
Opis postupka
[0413]
1. Sipati DMA (3.0 L, 20 V), HCl so jedinjenja 19a (150 g, 1.0 ekv.), jedinjenje 19.1 (152.6g, 1.3 ekv.) i K3PO4(780 g, 3.6 ekv.) u reaktor pod zaštitom azota.
2. Zagrevati do 90~95°C.
3. Mešati preko noći na 90~95°C.
4. Uzorkovati za IPC (HPLC je pokazala da je jedinjenje 19a bilo 4.1%).
5. Hladiti do 15~25°C.
6. Sipati DCM (3.0 L, 20 V) i vodu (3.0 L, 20 V) u reaktor, mešati u trajanju od 0.5h.
7. Filtrirati kroz čep od celita (300 g, 2 tež./tež., 15 cm širine i pakovan do 3-4 cm visine), isprati čep od celita sa DCM (1.5 L, 10 V). Ako nema čepa od celita, emulzifikacija bi se javila u toku ekstrakcije.
8. Odvojiti, ekstrahovati vodenu fazu sa DCM (3.0 L, 20 V) tri puta. (Napomena: Oko 5% jedinjenja 19.3 izgubljeno u vodenoj fazi)
9. Kombinovati organsku fazu, isprati fiziološkim rastvorom (1.5 L, 10 V) tri puta. (Napomena: Oko 5% jedinjenja 19.3 izgubljeno u fiziološkom rastvoru)
10. Koncentrovana organska faza pod vakuumom pod 60°C sve dok nema frakcija da bi se dobilo sirovo ulje (Prinos testa 75%).
11. Sipati ukapavanjem ostatak u heptan (7.5 L, 50 V) i mešati 2h na 20~30°C.
12. Filtrirati, isprati kolač heptanom (1.5 L, 10 V).
13. Sipati EA (0.3 L, 2 V) i sirovu čvrstu supstancu (HPLC:92%) u reaktor, mešati 2h, zatim sipati ukapavanjem heptan (1.2 L, 8 V) u smešu, mešati 2 h.
14. Filtrirati, sakupiti kolač i sušiti pod vakuumom pod 60°C do konstantne težine da bi se dobilo 141.2 g jedinjenja 19.3 sa 97.41% čistoćom i 67.2% izolovanog prinosa.
Sinteza jedinjenja 19.7
[0414]
Opis postupka
[0415]
1. Sipati DME (2.4 L, 10 V), jedinjenje 19.3 (240 g, 1.0 ekv.), jedinjenje 19.6 (514 g, 1.15 ekv.) i Na2CO3(272 g, 2.2ekv.) u reaktor pod zaštitu azota.
2. Mešati 15 min na sobnoj temperaturi sa azotom koji oslobađa mehuriće ispod nivoa tečnosti.
3. Sipati Pd2(dba)3(78.4 g, 0.065 ekv.) i Xantphos (88.8 g, 0.13 ekv.) u reaktor pod azotom.
4. Mešati 30 min sa azotom koji oslobađa mehuriće ispod nivoa tečnosti.
5. Zagrevati do 80-82°C i mešati 16h pod azotom.
6. Uzorkovati za IPC (90.0% čistoća).
7. Hladiti do 15~25°C.
8. Sipati EA (7.2 L, 30 V) i vodu (12 L, 50V) u reaktor, sipati reakcionu smešu u reaktor, mešati 2h.
9. Filtrirati, isprati kolač sa EA (1.2 L, 5 V) i odvojiti filtrat.
10. Odvojiti.
11. ekstrahovati vodenu fazu sa EA (2.4 L, 10 V) dva puta. Kombinovati organsku fazu, isprati vodom (1.2 L, 5 V) jednom.
12. Koncentrovati organski sloj pod 50°C pod vakuumom do 6 V.
13. Sipati ostatak u reaktor, sipati ukapavanjem n-heptan (1.4 L, 6 V) u reaktor.
14. Filtrirati, isprati kolač sa EA: n-Heptanom=1:1 (0.5 L, 2 V), sipati kolač nazad u reaktor.
15. Sipati EA (1.9 L, 8 V) u reaktor, zagrevati do 77°C i mešati 1h na 77°C.
16. Hladiti do 15-25°C, sipati ukapavanjem n-heptan (3.8 L, 12 V) u reaktor, mešati 2 h.
17. Filtrirati, isprati kolač sa EA: n-heptanom=1:1(0.5 L, 2 V).
18. Sakupiti kolač, sušiti pod vakuumom pod 60°C do konstantne težine da bi se dobilo 609 g jedinjenja 19.7 sa 96.23% čistoćom i 94.7% izolovanog prinosa. (rezidualni Pd: 10800 ppm) 19. Sipati sirovo jedinjenje 19.7 u reaktor, sipati sceton (14.4 L, 60 V) u reaktor. Zagrevati do 55°C i mešati sve dok se ne dobije bistar rastvor.
20. Koncentrovati rastvor do 9 V, mešati 2 h na 15-25°C.
21. Filtrirati, isprati kolač acetonom (0.48 L, 2 V).
22. Sakupiti kolač, sušiti pod vakuumom pod 60°C do konstante težine da bi se dobilo 550 g jedinjenja 19.7 sa 99.51% čistoće i 78% izolovanog prinosa. (Rezidualni Pd:2120 ppm) 23. Sipati čisto jedinjenje 19.7 u reaktor, sipati THF (14.4 L, 60 V) u reaktor. Zagrevati do 65°C sve dok se ne dobije bistar rastvor.
24. Sipati aktivni ugalj (100 g,0.42 tež./tež.) u reaktor, mešati preko noći na 65°C. (Rezidualni Pd:512 ppm)
25. Hladiti do 20-30°C, filtrirati.
26. Sipati filtraciju nazad u reaktor, sipati tiol silika gel (50 g, 0.21 tež./tež.) u reaktor. Zagrevati do 65°C i mešati preko noći. (Rezidualni Pd:62 ppm)
27. Hladiti do 20-30°C, filtrirati.
28. Koncentrovati filtraciju do 4V, mešati 2 časa na 20-30°C.
29. Filtrirati, sakupiti kolač i sušiti pod vakuumom pod 50°C do konstantne težine da bi se dobilo 470 g jedinjenja 19.7 sa 99.56% čistoćom i 73% izolovanog prinosa. (Rezidualni Pd:13 ppm)
Sinteza I-144
[0416]
Tabela 9. Reagensi i uslovi za pripremu I-144.
Opis postupka
[0417]
1. Sipati DCM (4.7 L, 10 V), jedinjenje 19.7 (468 g, 1.0 ekv.), TFA (940 mL, 2V) u reaktor pod zaštitu azota.
2. Mešati 4h na sobnoj temperaturi.
3. Uzorkovati za IPC (HPLC je pokazala da je jedinjenje 19.7 bilo 0.5%).
1
4. Filtrirati da bi se uklonila mehanička primesa.
5. Sipati ukapavanjem reakcionu smešu u 0.5 N K2CO3(23.5 L, 50 v/tež.).
6. Mešati 2h.
7. Filtrirati, isprati mekom vodom (2.4 L, 5 V) i DCM (940 mL, 2V).
8. Sušiti kolač da bi se dobila nekompaktna čvrsta supstanca. (KF≈15%)
9. Suspendovati sirovi materijal sa mekom vodom (4.7 L, 10 V) u trajanju od 3h.
10. Filtrirati, isprati mekom vodom (940 mL, 2 V).
11. Sakupiti kolač, sušiti pod vakuumom pod 60°C sve dok KF nije bio manji od 0.5% da bi se dobilo 350 g 1-144 sa 99.1% čistoćom i 91% izolovanog prinosa. Rezidualni Pd je bio 15 ppm.
ANALITIČKI DEO
[0418]
TABELA 10. ANALITIČKI POSTUPAK 1 NA IPC
Tabela 11. Gradijent za analitički postupak 1 na IPC.
Tabela 12. Analitički postupak 2 na IPC.
2
Tabela 13. Gradijent za analitički postupak 2 na IPC.
Primer 20: 7-amino-N-ciklopropil-5-((2-(trifluorometoksi)piridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-113).
[0419]
[0420] Sinteza jedinjenja 20. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 20 (Prinos: 62.0%). MS (ES): m/z 422.0 [M+H]<+>
[0421] Sinteza jedinjenja 20.2. U ohlađen rastvor 20 (0.380g, 0.902mmol, 1 ekv.) i 20.1 (0.144g, 0.812mmol, 0.9ekv.) u tetrahidrofuranu (5mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1.80mL, 1.80mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 17% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 20.2. (0.270g, 53.16%). MS (ES): m/z 563.55 [M+H]<+>.
[0422] Sinteza jedinjenja 20.3. U rastvor 20.2 (0.270g, 0.497mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (8mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.208g, 4.97 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljeno je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 20.3 (0.210g, 78.94%). MS(ES): m/z 535.50 [M+H]<+>.
[0423] Sinteza jedinjenja 20.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.4. (0.060g, 78.87%). MS (ES): m/z 574.58 [M+H]<+>
[0424] Sinteza jedinjenja I-113. Smeša 20.4 (0.060g, 0.104mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-113 (0.025g, 60.76%). MS (ES): m/z 394.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.64%, HPLC čistoća : 95.18%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.25 (s, 1H), 8.33-8.31 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.12 (d, J=4Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.65-7.64 (d, J=4Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H).
Primer 21: 7-amino-N-(oksetan-3-il)-5-((6-(2-oksopirolidin-1-il)piridin-2-il)amino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-101).
[0425]
4
[0426] Sinteza jedinjenja 21. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 21 (Prinos: 62.0%). MS (ES): m/z 422.0 [M+H]<+>
[0427] Sinteza jedinjenja 21.2. U ohlađen rastvor 21 (0.300g, 0.712mmol, 1 ekv.) i 21.1 (0.123g, 0.712mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (6mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1.43mL, 1.42mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 21.2. (0.180g, 45.30%). MS (ES): m/z 558.45 [M+H]<+>.
[0428] Sinteza jedinjenja 21.3. U rastvor 21.2 (0.180g, 0.322mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 2:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.135g, 3.22 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 21.3 (0.165g, 96.52%). MS(ES): m/z 530.40 [M+H]<+>.
[0429] Sinteza jedinjenja 21.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 21.5 (0.150g, 82.34%). MS (ES): m/z 585.48 [M+H]<+>
[0430] Sinteza jedinjenja 21.7. U rastvor 21.5 (0.150g, 0.256mmol, 1ekv.) i 21.6 (0.043g, 0.513mmol, 2.0ekv.) u 1,4-dioksanu (2mL) dodat je kalijum karbonat (0.071g, 0.513mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.0073g, 0.038mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.0067g, 0.076mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je usledilo zagrevanje na 110°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.8% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 21.7 (0.062g, 41.04 %). MS(ES): m/z 589.67 [M+H]<+>.
[0431] Sinteza jedinjenja I-101. Smeša 1.7 (0.062g, 0.105mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1 mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bib se dobio I-101 (0.027g, 62.77%). MS (ES): m/z 409.39 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.18%, HPLC čistoća : 95.11%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.12-2.08 (m, 3H).
Primer 22: 7-amino-N-(oksetan-3-il)-5-((2-(trifluorometoksi)piridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-103).
[0432]
[0433] Sinteza jedinjenja 22. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 20 (I-113) da bi se dobio 22.
[0434] Sinteza jedinjenja 22.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 22.1. (0.055g, 71.23%). MS (ES): m/z 590.58 [M+H]<+>
[0435] Sinteza jedinjenja I-103: Smeša 22.1 (0.055g, 0.093mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-103 (0.030g, 78.76%), MS (ES): m/z 410.39 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.74%, HPLC čistoća : 96.31%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.49-9.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.38-7.36 (t, J=4Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.37-4.35 (t, J=8Hz, 1H), 4.17-4.16 (d, J=4Hz, 2H), 3.64-3.63 (d, J=4Hz, 1H).
Primer 23:7-amino-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-5-((2-izopropoksipiridin-3-il)amino)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-206).
[0436]
[0437] Sinteza jedinjenja 23.2. Smeša 23 (20g, 128.90mmol, 1.0ekv.) i 23.1 (22.45g, 128.90mmol, 1.0ekv.) u tributil aminu (48mL) je mešana na 160°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Vodeni sloj je zakiseljen upotrebom 1M hlorovodonične kiseline. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, dobro osušena da bi se dobio čist 23.2 (13.5 g, 44.15 %). MS(ES): m/z 238.22 [M+H]<+>.
[0438] Sinteza jedinjenja 23.3. U ohlađenu smešu 23.2 (13.5g, 56.91mmol, 1.0ekv.) i N,N-dietil anilina (13.67mL, 85.36mmol, 1.5ekv.) dodat je fosforoksihlorid (135mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 24% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 23.3 (8g, 51.28%). MS (ES): m/z 275.10 [M+H]<+>.
[0439] Sinteza jedinjenja 23.4. U rastvor 23.3 (2g, 7.30mmol, 1.0ekv.), u etanolu (40mL) dodat je kalijum karbonat (1.10g, 8.03 mmol, 1.1ekv.). Amonijak je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 30min. na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, dobro osušena da bi se dobio da bi se dobio čist 23.4 (1.62g, 87.18%). MS(ES): m/z 255.67 [M+H]<+>.
[0440] Sinteza jedinjenja 23.5. U rastvor 23.4 (1.62g, 6.36mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (16mL) dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.076g, 0.63mmol, 0.1 ekv.), zatim Di-terc-butil dikarbonat (2.77g, 12.72mmol, 2ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, dobro osušena da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 23.5 (1 g, 34.56 %). MS(ES): m/z 455.91 [M+H]<+>.
[0441] Sinteza jedinjenja 23.6. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-72 . da bi se dobio 23.6.
[0442] Sinteza jedinjenja 23.7. U ohlađen rastvor 23.5 (0.700g, 1.54mmol, 1.0ekv.) i 23.6 (0.281g, 1.85mmol, 1.2ekv.) u N,N-dimetilformamidu (7mL) na 0°C dodat je kalijum terbutoksid (3.1mL, 3.08mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 18% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 23.7 (0.690g, 78.58%). MS (ES): m/z 571.65 [M+H]<+>.
[0443] Sinteza jedinjenja 23.8. U rastvor 23.7 (0.690g, 1.21mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (12mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.508g, 12.1 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 23.8 (0.480g, 73.16%). MS(ES): m/z 543.59 [M+H]<+>.
[0444] Sinteza jedinjenja 23.10. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 23.10. (0.104g, 58.81%). MS (ES): m/z 600.66 [M+H]<+>
[0445] Sinteza jedinjenja I-206: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-206 (0.065g, 93.83%), MS (ES): m/z 400.50 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.61%, HIRALNA HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.17 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J= 8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, J=4Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.99-6.98 (t, J=4Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.27-1.25 (t, .J=8Hz, 6H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 1H).
Primer 24: 7-amino-N-ciklopropil-5-((2-izopropoksipiridin-3-il)amino)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-207).
[0446]
[0447] Sinteza jedinjenja 24. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 23 da bi se dobio 24.
[0448] Sinteza jedinjenja 24.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 24.2. (0.089g, 51.89%). MS (ES): m/z 582.67 [M+H]<+>
[0449] Sinteza jedinjenja I-207: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-207 (0.055g, 94.24%), MS (ES): m/z 382.33 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.84%, HPLC čistoća : 98.21%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.12 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.62 (d, J=4Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.23-1.22 (d, J= 4Hz, 6H), 0.65-0.61 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H).
Primer 25: 7-amino-N-ciklobutil-5-((2-izopropoksipiridin-3-il)amino)-6-metil pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-208).
[0450]
[0451] Sinteza jedinjenja 25. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 23 da bi se dobio 25.
[0452] Sinteza jedinjenja 25.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 25.2. (0.095g, 54.08%). MS (ES): m/z 596.70 [M+H]<+>
[0453] Sinteza jedinjenja I-208: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-208 (0.058g, 91.96%), MS (ES): m/z 396.53 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.73%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.09 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.05-7.03 (t, J=8Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.16 (s, 5H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.24-1.22 (d, J=8Hz, 6H).
Primer 26: 5-((1-(5-(dimetilkarbamoil)pirazin-2-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-53).
[0454]
1
[0455] Sinteza jedinjenja 26.1. U ohlađen rastvor 26 (3g, 18.92mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (8.65g, 22.70mmol, 1.2ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 20min. Reakciona smeša je ponovo hlađena, dodat je diizopropiletilamin (7.32mL, 56.76mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat dimetilamin (0.851g, 18.92mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 26.1 (2.5g, 71.18%). MS(ES): m/z 186.61 [M+H]<+>.
[0456] Sinteza jedinjenja 26.3. U rastvor 26.1 (3g, 13.47mmol, 1.2ekv.) i 26.2 (0.989g, 11.22mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (30mL) dodat je kalijum karbonat (3.71g, 26.94mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.371g, 2.69mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.474g, 5.38mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da
2
bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 26.3 (1.2g, 41.24 %). MS(ES): m/z 260.27 [M+H]<+>.
[0457] Sinteza jedinjenja 26.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 26.4 (Prinos: 62.0%). MS (ES): m/z 316.76 [M+H]<+>
[0458] Sinteza jedinjenja 26.5. U rastvor 26 (0.150g, 0.478mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL) dodat je 26.1 (0.147g, 0.570mmol, 1.2ekv.), cezijum karbonat (0.359g, 1.53mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.023g, 0.023mmol, 0.05ekv.) i 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.027g, 0.047mmol, 0.1 ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 2% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 26.5 (0.090g, 35.18%). MS(ES): m/z 539.57 [M+H]<+>.
[0459] Sinteza jedinjenja I-53. Smeša 26.5 (0.090g, 0.167mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (2mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-53 (0.025g, 33.36%). MS (ES): m/z 449.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.97%, HPLC čistoća : 97.25%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.21 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33-8.31 (t, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.51-6.50 (t, J=4Hz,1H), 6.24 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, J=12Hz, 6H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H).
Primer 27: N-ciklopropil-5-((1-(5-(dimetilkarbamoil)pirazin-2-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-127).
[0460]
[0461] Sinteza jedinjenja 27. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 27. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z326.74 [M+H]<+.>
[0462] Sinteza jedinjenja 27.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom sinteze Opšteg postupka A da bi se dobio 27.1 (Prinos: 57.16%). MS (ES): m/z366.82 [M+H]<+>.
[0463] Sinteza jedinjenja 27.2. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 26.
[0464] Sinteza jedinjenja 27.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 27.3. (Prinos: 22.37%). MS (ES): m/z 589.63 [M+H]<+.>
[0465] Sinteza jedinjenja I-127. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-127 (Prinos: 66.94%). MS (ES): m/z 489.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC
4
čistoća : 98.60%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.56-6.52 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.09-3.06 (m, 6H), 2.92-2.86 (m, 4H), 1.35-1.33 (d, J=8Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.834-0.788 (m, 2H).
Primer 28: N-ciklopropil-7-(metilamino)-5-((1-(5-metiltiazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-261).
[0466]
[0467] Sinteza jedinjenja 28.2. U rastvor 28 (1g, 9.08mmol, 1ekv.) i 28.1 (1.94g, 10.90mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (2.50g, 18.16mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.345g, 1.81mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.320g, 3.63mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 28.2 (0.400g, 21.25 %). MS(ES): m/z 208.25 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 28.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 27 da bi se dobio 28.3 (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 28.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 28.4 (0.060g, 40.90%), MS (ES): m/z 537.61 [M+H]<+>
[0468] Sinteza jedinjenja I-261: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-261 (0.030g, 61.47%), MS (ES): m/z 437.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.07%, HPLC čistoća : 99.38%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.29 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J=8Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.99 (d, J=4Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=4Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.65-6.64 (t, J=4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.80-0.78 (m, 2H), 0.51 (bs, 2H).
Primer 29: N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((1-(5-metiltiazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-676).
[0469]
[0470] Sinteza jedinjenja 29. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 29 (Prinos: 71.67%), MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 29.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 29.2. (0.640g, 52.83%), MS (ES): m/z 396.14 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 29.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 28 da bi se dobio 29.3. (Prinos: 21.25%), MS (ES): m/z 208.25 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 29.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 29.4. (0.130g, 72.65%), MS (ES): m/z 567.2 [M+H]<+>
[0471] Sinteza jedinjenja I-676: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-676 (0.100g, 93.43%), MS (ES): m/z 467.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 95.88%, HIRALNA HPLC : 47.58%,46.55%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.34 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.68-6.64 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.25-4.20 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.87-3.85 (d, J=8Hz, 1H), 2.93 (bs, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.52-1.47 (d, J= 9.2Hz, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H).
Primer 30: N-(-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-814).
[0472]
[0473] Sinteza jedinjenja 30. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 29 da bi se dobio 30. (Prinos: 52.83%), MS (ES): m/z 396.14 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 30.1. U rastvor 30 (1.0g, 2.52mmol, 1ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodat je trietiloksonijum tetrafluoroborat (0.957g, 5.04mmol, 2.0 ekv.) i 2,6-Di-terc-butil-4-metilpiridin (1.54g, 7.56mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 30.1. (0.600g, Prinos: 57.95%). MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 30.2. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijer B-i da bi se dobio 30.2. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 30.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 30.3. (0.150g, 86.65%), MS (ES): 568.28 [M+H]<+>
[0474] Sinteza jedinjenja I-814: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-814 (0.120g, 97.13%), MS (ES): m/z 468.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća :96.92%, Hiralna HPLC: 49.46%, 49.90%,,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.58-7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (t, J=10Hz, 1H), 3.50-3.45 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H), 1.12-1.09 (m, 1H).
Primer 31: N-((1R,2R)-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-902), N-((1S,2S)-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-903).
[0475]
[0476] Sinteza jedinjenja I-902 & I-903. Izomeri I-814 (0.12g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA u MEOH (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.025g). MS(ES): m/z 468.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99.58%, HPLC čistoća: 99.24%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H).
[0477] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.026g). MS(ES): m/z 468.23 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.27%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H).
Primer 32: N-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-363).
[0478]
[0479] Sinteza jedinjenja 32. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 32. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0480] Sinteza jedinjenja 32.3. U ohlađen rastvor 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0ekv.) i 32.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (2.8mL, 2.82mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 32.3 (0.630g, 96.22%). MS (ES): m/z 442.48 [M+H]<+>.
[0481] Sinteza jedinjenja 32.4. U rastvor 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.312g, 13.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 32.4 (0.400g, 71.18%). MS(ES): m/z 415.42 [M+H]<+>.
[0482] Sinteza jedinjenja 32.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 32.5. (0.160g, 768.57%). MS (ES): m/z 484.53 [M+H]<+>
[0483] Sinteza jedinjenja I-363. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-363 (0.105g, 82.76%). MS (ES): m/z 384.41 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.67%, HPLC čistoća : 98.98%, Hiralna HPLC čistoća : 49.64%+49.66%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, 1 J=7.2Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.92-2.91(d, J=4.4Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H).
Primer 33: N-(2-hidroksi-2-metilciklobutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-911).
[0484]
1
[0485] Sinteza jedinjenja 33.1. U ohlađen rastvor 33 (5g, 21.70mmol, 1.0 ekv.), u smeši acetona (10mL) i vode (5mL) dodat je gvožđe hlorid (III) (3.519g, 21.70mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 33.1. (1.0g, 53.54%). MS(ES): m/z 87.09 [M+H]<+>.
2
[0486] Sinteza jedinjenja 33.2. U rastvor 33.1 (1.0g, 11.62mmol, 1.0ekv.), u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je difenil amin (3.93g, 23.24mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 33.2 (1.2g, 38.93%). MS(ES): m/z 266.36 [M+H]<+>.
[0487] Sinteza jedinjenja 33.3. U rastvor 33.2 (1.2g, 4.52mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (6mL) dodat je metil magnezijum bromid (0.81g, 6.78mmol, 1.5ekv.) pod uslovima zota na 0°C u trajanju od 1h. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 33.3. (0.8g, 62.87%). MS(ES): m/z 282.40 [M+H]<+>.
[0488] Sinteza jedinjenja 33.4. U rastvor 33.3 (0.5g, 1.78mmol, 1.0ekv.) u etanolu (4ml), dodat je paladijum na uglju (0.070g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 92% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 33.4. (0.111g, 61.76%). MS (ES): m/z 102.15 [M+H]<+>.
[0489] Sinteza jedinjenja 33.5. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 33.5 (Prinos: 71.18%). MS(ES): m/z 415.42 [M+H]<+>.
[0490] Sinteza jedinjenja 33.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 33.6. (0.15g, 62.47%), MS (ES): m/z 498.56 [M+H]<+>
[0491] Sinteza jedinjenja I-911: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-911 (0.11g, 91.81%), MS (ES): m/z 398.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.66%, HIRALNA HPLC : 50%, 50%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.82 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.91-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.11-7.08 (t, J=5.2Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 4H).
Primer 34: N-((1S,2R)-2-hidroksi-2-metilciklobutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1015), N-((1R,2S)-2-hidroksi-2-metilciklobutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1016).
[0492]
[0493] Sinteza jedinjenja I-1015 & I-1016. Izomeri I-911 (0.09g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 0.1% DEA HEX IPA-MEOH (50-50) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.021g). MS(ES): m/z 398.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 97.34%, HPLC čistoća: 98.14%, HIRALNA HPLC čistoća: 98.16%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.68-8.70 (d, J=8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97-7.99 (d, J=8Hz, 1H), 7.90-7.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.85 (d, J=4Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.29-4.31 (d, J=8Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.92-2.93 (d, J=4Hz, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.14-1.16 (t, J=8Hz, 1H).
[0494] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.023g). MS(ES): m/z 398.25 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 96.44%, HPLC čistoća: 97.70%, HIRALNA HPLC čistoća: 97.97%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.63-8.65 (d, J=8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.82-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 4H), 2.08-2.09 (t, J=4Hz, 1H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.14-1.16 (t, J=8Hz, 1H).
Primer 35: 5-((3'-fluoro-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-863).
[0495]
4
[0496] Sinteza jedinjenja 35. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 da bi se dobio 35. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 35.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 da bi se dobio 35.1. (Prinos: 80.70%), MS (ES): m/z 206.29 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 35.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 35.2. (0.150g, 70.84%), MS (ES): 579.24 [M+H]<+>
[0497] Sinteza jedinjenja I-863: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-863 (0.020g, 60.46%), MS (ES): m/z 479.42 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.97%, Hiralna HPLC: 49.85%, 49.96%,,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.32 (t, J=8Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.25 (bs, 1H).
Primer 36: 5-((3'-fluoro-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-N-((1R,2R)-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-904), 5-((3'-fluoro-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-N-((1S,2S)-2-metoksiciklobutil)-7(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-905).
[0498]
[0499] Sinteza jedinjenja 36. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 35 da bi se dobio 36. (Prinos: 70.84%). MS (ES): m/z 579.24 [M+H]<+>.
[0500] Sinteza jedinjenja 36a i 36b. Izomeri 36 (0.100g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALPAK IB 250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.041g). MS(ES): m/z 579.50 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.043g). MS(ES): m/z 579.50 [M+H]<+>.
[0501] Sinteza jedinjenja I-904 i I-905 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobila deprotektovana FR-a (0.030g) MS (ES): m/z 479.31 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.30%, Hiralna HPLC: 98.50<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=12Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.50-6.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.34 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 1H).
i deprotektovana FR-b (0.030g) MS (ES): m/z 479.31 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.33%, HPLC čistoća : 98.61% Hiralna HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.08 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=12Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.49 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.50-6.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.34 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 1H).
Primer 37: N-(2-hidroksi-2-metilciklobutil)-5-((1-izopropil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1116).
[0502]
[0503] Sinteza jedinjenja 37. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 37. MS(ES): m/z 355.11 [M+ H]<+>.
Sinteza jedinjenja 37.2. U ohlađen rastvor 37 (1.0g, 2.81mmol, 1.0ekv.), i 37.1 (0.512g, 2.37mmol, 1.2ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1M u tetrahidrofuranu) (5.6mL, 5.62mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 37.2. (0.820g, 61.83%). MS (ES): m/z 471.23 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 37.3. U rastvor 37.2 (0.820g, 1.74mmol, 1.0ekv.), u metanolu:tetrahidrofuranu:vodi (15mL, 2:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.417g, 17.4mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 37.3. (0.690g, 89.48%). MS(ES): m/z 443.20 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 37.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 37.5. (0.188g, 79.13%), MS (ES): m/z 526.27 [M+H]<+>
[0504] Sinteza jedinjenja I-1116: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1116 (0.133g, 87.39%), MS (ES): m/z 426.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.88%, HPLC čistoća : 98.90%, HIRALNA HPLC : 49.74%, 50.25%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.84 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.88-7.87 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=6Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.37-4.31 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.10 (bs, 1H), 1.81-1.77 (t, J=6.4Hz, 1H), 1.78 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.24 (bs, 1H).
Primer 38: N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-683).
[0505]
[0506] Sinteza jedinjenja 38.2. U rastvor 38 (2g, 18.18mmol, 1.0ekv.) u 1, 4-dioksanu (40mL), dodat je 38.1 (7.2g, 45.45mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (7.5g, 54.54mmol, 3.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.640g, 7.27mmol, 0.4ekv.) i bakar jodid (0.692g, 3.636mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. On je dalje prečišćen pomoću 3% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 38.2 (2g, Prinos: 58.82%). MS (ES): m/z 188.20 [M+H]<+>.
[0507] Sinteza jedinjenja 38.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 38.3. 13.2g, 71.67%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
[0508] Sinteza jedinjenja 38.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 38.4. (0.15g, Prinos: 59.80%). MS (ES): m/z 412.88 [M+H]<+>.
[0509] Sinteza jedinjenja 38.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 38.5. (0.07g, Prinos: 51.25%). MS (ES): m/z 563.63 [M+H]<+>.
[0510] Sinteza jedinjenja I-683. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-683 (0.041g, 88.65%). MS(ES): m/z 463.50 [M+H]<+>LCMS čistoća : 98.74%, HPLC čistoća : 98.50%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.03 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.87-7.83 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.50-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.28-3.27 (d, J=6Hz ,2H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.84 (bs, 6H).
Primer 39: N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-816).
[0511]
[0512] Sinteza jedinjenja 39. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 da bi se dobio 39. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 39.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 38 da bi se dobio 39.1. (Prinos: 58.82%), MS (ES): m/z 188.20 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 39.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 39.2. (0.125g, 60.93%), MS (ES): 561.25 [M+H]<+>
[0513] Sinteza jedinjenja I-816: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-816 (0.105g, 97.39%), MS (ES): m/z 461.40 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.84%, HPLC čistoća : 93.86%, Hiralna HPLC: 47.78%, 51.75%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.06 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.36-8.34 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.05-8.04 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.99-7.97 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.47-6.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H).
Primer 40: N-((1R,2R)-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-908), N-((1S,2S)-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-909).
[0514]
[0515] Sinteza jedinjenja I-908 & I-909. Izomeri I-816 (0.105g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_MEOH (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.025g). MS(ES): m/z 461.42 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99.70%, HPLC čistoća: 99.53%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.05 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.48-6.45 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.76-3.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H).
[0516] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.026g). MS(ES): m/z 461.57 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 95.64%, HPLC čistoća: 95.06%, HIRALNA HPLC čistoća: 98.21%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.66-8.65 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J 5.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15-8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.08-8.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63-7.61(d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.48-6.45 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H).
1
Primer 41: N-ciklopropil-5-((6'-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-765).
[0517]
[0518] Sinteza jedinjenja 41.2. U rastvor 41 (3.0g, 17.44mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (150mL), dodat je 41.1 (2.30g, 20.92mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (6.0g, 43.6mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.384g, 4.36mmol, 0.25ekv.) i bakar jodid (0.497g, 2.61mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 115°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 5%
2
metanola u dihlorometanu da bi se dobio 41.2. (1.56g, Prinos: 44.45%). MS (ES): m/z 202.09 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 41.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 27 da bi se dobio 41.3. (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82[M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 41.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 41.4. (0.070g, 48.26%), MS (ES): 531.24 [M+H]<+>
[0519] Sinteza jedinjenja I-765: Smeša 41.4 (0.070g, 0.13mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometana je hlađena do 0°C i u to je dodata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-765 (0.040g, 70.43%), MS (ES): m/z 431.43 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.00%, HPLC čistoća : 95.38%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.01 (s, 1H), 8.59-8.59 (d, J=2Hz, 1H), 8.26-8.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.48-7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 0.84-0.79 (m, 2H), 0.54 (bs, 2H).
Primer 42: N-(2-metoksiciklobutil)-5-((6'-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-843).
[0520]
[0521] Sinteza jedinjenja 42. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 da bi se dobio 42. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 42.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 41 da bi se dobio 42.1. (Prinos: 44.45%), MS (ES): m/z 202.09 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 42.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 42.2. (0.150g, 71.33%), MS (ES): 575.27 [M+H]<+>
[0522] Sinteza jedinjenja I-843: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-843 (0.020g, 69.20%), MS (ES): m/z 475.36 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.78%, HPLC čistoća : 97.44%, HIRALNA HPLC : 46.90%, 46.26%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.04 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.38-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.44-6.41 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.37-4.33 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.76-3.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (bs, 3H), 2.58 (bs, 3H), 1.57-1.52 (t, J=9.6Hz, 2H), 1.45-1.40 (t, J=9.2Hz, 1H), 1.25 (bs, 1H).
Primer 43: N-((1S,2S)-2-metoksiciklobutil)-5-((6'-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-
4
il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-973), N-((1R,2R)-2-metoksiciklobutil)-5-((6'-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-974).
[0523]
[0524] Sinteza jedinjenja 43. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 42 da bi se dobio 43. (Prinos: 67.75%), MS (ES): m/z 565.25 [M+H]<+>.
[0525] Izomeri I-890 (0.09g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) 0.1% _DEA_HEX_IPA-MEOH (50-50) da bi se dobila čista frakcija-1 (43.1) i frakcija-2 (43.2). FR-1 je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 43.1. (0.040g). MS(ES): m/z 575.64 [M+H]<+>. FR-2 je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 43.2. (0.038g). MS(ES): m/z 575.64 [M+H]<+>.
[0526] Sinteza I-973 i I-974. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio deprotektovani 43.1 (0.025g). MS(ES): m/z 475.66 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 98.05%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.89%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.35-8.32 (d, J=8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 3H), 6.45-6.43 (t, J=8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.32-4.30 (t, J=8Hz, 1H), 3.73-3.71 (d, J=8Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.91 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.52-1.50 (t, J=8Hz, 1H), 1.38-1.35 (t, J=12Hz, 1H), 1.27-1.25 (d, J=8Hz, 1H); i deprotektovan 43.2 (0.025g). MS(ES): m/z 475.66 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.17%, HIRALNA HPLC čistoća: 96.45%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.10(s, 1H), 8.35-8.33 (d, J=8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.51-7.49(m, 3H), 6.45-6.43 (t, J=8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.31-4.29 (t, J=8Hz, 1H), 3.72-3.70 (d, J=8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.91 (d, J=8Hz, 3H), 2.20(s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.52-1.50 (t, J=8Hz, 1H), 1.38-1.35 (t, J=12Hz, 1H), 1.27-1.25 (d, J=8Hz, 1H).
Primer 44: N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-5-((1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-988).
[0527]
[0528] Sinteza jedinjenja 44.2. U mešani rastvor 44.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (50mL) dodat je 44 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u jednoj porciji na 0°C pod Ar, zatim diizopropil etil amin (6.3g, 48.71 mmol, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3h. Dodati su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (8.1g, 42.21 mmol, 1.3ekv.) i zatim 4-dimetilaminopiridin (1.0g, 8.11 mmol, 0.25ekv.) pod argonom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 44.2 (4.3g, 52.76 %). MS(ES): m/z 252.42 [M+H]<+>.
[0529] Sinteza jedinjenja 44.3. U mešani rastvor 44.2 (1.5g, 5.98 mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (45mL) dodat je metanol (16.5mL) i rastvor litijum hidroksid monohidrata (1.1g, 25.71 mmol, 4.5ekv.) u vodi (22 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je podešen do pH 3 sporim dodavanjem 1N hlorovodonične kiseline na 0°C. Talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobilo čisto jedinjenje 44.3 (0.90 g, 48.06 %). MS(ES): m/z 238.45 [M+H]<+>.
[0530] Sinteza jedinjenja 44.4. Mešana smeša 44.3 (0.90g, 3.80 mmol, 1.0ekv.), terc butanola (11mL), difenil fosforil azida (1.5g, 5.32 mmol, 1.4 ekv.) i trietil amina (540 mg, 5.32 mmol, 1.4ekv.) je zagrevana na 80°C pod N2u trajanju od 18h. Reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski rastvor je ispran vodom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 44.4 (0.70g, 59.82 %). MS(ES): m/z 309.45 [M+H]<+>.
[0531] Sinteza jedinjenja 44.5. U mešani rastvor 44.4 (0.70g, 2.27 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (5mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 44.5 (0.40g, 72.11 %). MS(ES): m/z 209.32 [M+H]<+>.
[0532] Sinteza jedinjenja 44.6. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 da bi se dobio 44.6 (Prinos: 51.08%). MS (ES): m/z 384.81 [M+H]<+>
[0533] Sinteza jedinjenja 44.7. U degaziranu smešu 44.5 (0.077g, 0.313 mmol, 1.2ekv.) i 44.6 (0.100g, 0.261 mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (7mL) dodat je natrijum karbonat (0.083g, 0.783 mmol, 3.0ekv.), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.015g, 0.026 mmol, 0.1ekv.) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.012g, 0.013 mmol, 0.05ekv.) i reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 2% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 44.7 (0.100g, 69.90%). MS(ES): m/z 556.41 [M+H]<+>.
[0534] Sinteza jedinjenja I-988. U mešani rastvor 44.7 (0.100g, 0.180 mmol) u dihlorometanu (2mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (2mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i čvrsti ostatak je triturisan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Prljavo beli talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobio I-988 (0.040g, 48.10 %). MS(ES): m/z 456.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.70%, Hiralna HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 -8.12 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.39-7.37 (d, J= 6.8Hz, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.95 (bs, 1H), 2.99 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 3H), 1.31-1.16 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H).
Primer 45: 5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-N-(spiro[3.3]heptan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-408).
[0535]
[0536] Sinteza jedinjenja 45. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 45. (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 415.42 [M+H]<+>
[0537] Sinteza jedinjenja 45.1. U 45 (0.150g, 0.36mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (3mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 45.1 (0.110g, 100%). MS (ES): m/z 315.38 [M+H]<+>
[0538] Sinteza jedinjenja I-408. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-408 (0.04g, 27.8%). MS (ES): m/z 410.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.15%, HPLC čistoća : 96.75%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H),
Primer 46: N-(2-cijanopropan-2-il)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-476).
[0539]
[0540] Sinteza jedinjenja 46. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 45 da bi se dobio 46. (Prinos: 100%). MS (ES): m/z 315.38 [M+H]<+>
[0541] Sinteza jedinjenja I-476. U rastvor 46 (0.35g, 1.0ekv.) u dihlorometanu (4mL) dodat je oksalil hlorid (0.279g, 2.22mmol, 2.0ekv.) na 0°C, zatim N,N-dimetilformamid (katalitički). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je 46.1 (0.280g, 3.33mmol, 3.0ekv.) u tetrahidrofuranu (5mL), trietilamin (0.699g, 5.55mmol, 5.0ekv.) na 0°C i reakciona smeša je mešana 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio I-476. (0.28g, 7.0%), MS(ES): m/z 381.31 [M+H]<+>LCMS čistoća : 96.33%, HPLC čistoća : 97.85%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.58 (s,6H).
Primer 47: N-ciklopropil-7-(metilamino)-5-((6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-2-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-432), (R)-N-ciklopropil-7-(metilamino)-5-((6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridin-2-il)amino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-463) i (S)-N-ciklopropil-7-(metilamino)-5-((6-(tetrahidro-
1
2H-piran-2-il)piridin-2-il)amino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-464).
[0542]
[0543] Sinteza jedinjenja 47.1 U rastvor 47 (0.2g, 1.075mmol, 1.0 ekv.) u suvom dihlorometanu (5mL) dodat je but-3-en-1-ol (0.077g, 1.075mmol, 2.0ekv.), zatim metan sulfonska kiselina (0.7mL) i mešan je na 0°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 47.1 (0.25.g, 69.16%). MS(ES): m/z 337.20 [M+H]<+>.
[0544] Sinteza jedinjenja 47.2. U rastvor 47.1 (0.240g, 0.711 mmol, 1.0 ekv.), u dimetoksi etanu (10mL) dodati su cink (0.231g, 3.5 mmol, 5.0ekv.) i natrijum jodid (1.58g, 10.66mmol, 15ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dietil
11
acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 47.2 (0.12g, 57.86%). MS(ES): m/z 243.12 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 47.3. Rastvor 1 (0.125g, 0.52mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (5mL) je degaziran 10 min. pod atmosferom argona, zatim su dodati (2-Bifenil)dicikloheksilfosfino(0) (0.009g, 0.025mmol, 0.05ekv.) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.047g, 0.052mmol, 0.1 ekv.), ponovo je degaziran u trajanju od 5 min. Zatim je litijum bis(trimetilsilil)amid (0.10mL, 0.104mmol, 2.00ekv.) dodat u reakcionu smešu na 0°C. Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 45min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 3% metanola u dihlorometanu kao eluentom da bi se dobio čist 47.3 (0.09g, 97.81%). MS(ES): m/z 179.2 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 47.4. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 27 da bi se dobio 47.4 (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 47.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 47.5. (0.150g, 26.34%) MS(ES): m/z 508.60 [M+H]<+>
[0545] Sinteza jedinjenja I-432. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-432. (0.120g, 99.06%). MS(ES): m/z 408.48 [M+H]<+>LCMS čistoća : 98.06%, HPLC čistoća : 96.46%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02(d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H),. 0.80-0.75 (m, 2H). 0.56-0.55 (m, 2H),
[0546] Sinteza jedinjenja I-463 & I-464. Izomeri I-432 (0.8g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu i izopropil alkoholu kao korastvaraču sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.026g). MS(ES): m/z 408.48 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.89%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49
12
(d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02 (d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H). 0.56-0.55 (m, 2H). FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.028g). MS(ES): m/z 406.46 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.48%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.32 (d, J=10Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.04-2.02 (d, J=11.26Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H) 0.56-0.55 (m, 2H).
Primer 48: N-(2-cijanopropan-2-il)-5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-492).
[0547]
[0548] Sinteza jedinjenja 48. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 47 da bi se dobio 48. (Prinos: 90.59%). MS (ES): m/z 341.1 [M+H]<+>
[0549] Sinteza jedinjenja I-492. U rastvor 48. (0.2g, 0.58mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (3mL) dodat je oksalil hlorid (0.149g, 1.16mmol, 2.0ekv.) na 0°C, zatim N,N-dimetilformamid (katalitički). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je 48.1 (0.097g, 1.16mmol, 2.0ekv.) u tetrahidrofuranu (4ml), trietilamin (0.292g, 2.9mmol, 5.0ekv.) na 0°C i reakciona smeša je mešana 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio I-492. (0.28g, 11.72%), MS(ES): m/z
1
407.67 [M+H]<+>LCMS čistoća : 95.01%, HPLC čistoća : 97.29%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.04-4.01 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.35-7.32 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 0.79-0.74 (m, 2H), 0.68 (bs, 2H).
Primer 49: N-(2-hidroksiciklobutil)-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metil amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-391), N-((1S,2R)-2-hidroksiciklobutil)-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-399) i N-((1R,2S)-2-hidroksiciklobutil)-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-400).
[0550]
[0551] Sinteza jedinjenja 49.1. U ohlađen rastvor 49 (1g, 6.31mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.505g, 12.62mmol, 2.0ekv.) i mešan u trajanju od 20 min., zatim je dodat tetradeuterometanol (0.250g, 6.94mmol, 1.1ekv.) pod
14
azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 13% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 49.1 (0.900g, 90.80%), MS(ES): m/z 158.14 [M+H]<+>.
[0552] Sinteza jedinjenja 49.2. U rastvor 49.1 (0.900g, 5.73mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.400g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 49.2 (0.650g, 89.25%). MS (ES): m/z 128.16 [M+H]<+>.
[0553] Sinteza jedinjenja 49.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 49.3 (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0554] Sinteza jedinjenja 49.4. U ohlađen rastvor 49.3 (0.600g, 1.69mmol, 1.0ekv.), i 49.2 (0.215g, 1.69mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1M u tetrahidrofuranu) (3.3mL, 3.38mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 49.4. (0.59g, 78.31%). MS (ES): m/z 446.40 [M+H]<+>.
[0555] Sinteza jedinjenja 49.5. U rastvor 49.4 (0.590g, 1.32mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (8mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.554g, 13.2 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 49.5 (0.380g, 68.74%). MS(ES): m/z 418.44 [M+H]<+>.
[0556] Sinteza jedinjenja 49.7. U rastvor 49.5 (0.190g, 0.455mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (3mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (0.345g, 0.91mmol, 2.0ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 15min. U ovo je dodat diizopropiletilamin (0.4mL, 2.275mmol, 5.0ekv.) zatim je
1
dodat 49.6 (0.113g, 0.910mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% dihlormetanu u metanolu da bi se dobio 49.7 (0.145g, 65.48%). MS(ES): m/z 487.5 [M+H]<+>.
[0557] Sinteza jedinjenja I-391. U ohlađeni rastvor 49.7 (0.145g, 0.298mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (5mL) na 0°C dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (4mL) ukapavanjem. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30-50min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-391 (0.100g, 86.83%). MS (ES): m/z 387.23 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća : 95%,Hiralna HPLC: 47.49% i 48.37%<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.66-8.64 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-705 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.27-5.26 (d, J=4Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H).
[0558] Izomeri I-391 (0.085g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALPAK IC (250mm*4.6mm, 5u)) u 0.1% DEA u IPA:ACN (50:50) kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b).
[0559] FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.025g). MS(ES): m/z 387.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 95.12%, HPLC čistoća: 96.61%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-705 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.26-5.25 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H).
[0560] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.025g). MS(ES): m/z 387.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 96.16%, HPLC čistoća: 96.61%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.27-5.26 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 2.93-2.92 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.71-1.69 (m,
1
1H).
Primer 50: 5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-N-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-417).
[0561]
I-417
[0562] Sinteza jedinjenja 50. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 49 da bi se dobio 50. (Prinos: 68.74%). MS (ES): m/z 418.44 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 50.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 50.1. (0.148g, 77.88%), MS (ES): 318.13 [M+H]<+>
[0563] Sinteza jedinjenja I-417: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-417 (0.030g, 32.97%), MS (ES): m/z 413.23 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.07%, HPLC čistoća : 98.17%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H) 4.24-4.18 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.51 (bs, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H).
Primer 51: N-(2-cijanopropan-2-il)-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-493).
[0564]
1
[0565] Sinteza jedinjenja 51. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 50 da bi se dobio 51. (Prinos: 77.88%). MS (ES): m/z 318.13 [M+H]<+>
[0566] Sinteza jedinjenja I-493. U rastvor 51. (0.2g, 0.63 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (4mL) dodat je oksalil hlorid (0.162g, 1.26mmol, 2.0ekv.) na 0°C, zatim N,N-dimetilformamid (katalitički). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodat je 51.1 (0.158g, 1.89mmol, 3.0ekv.) u tetrahidrofuranu (5ml), trietilamin (0.406g, 3.15mmol, 5.0ekv.) na 0°C i reakciona smeša je mešana 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio I-493. (0.26g, 10.76%), MS(ES): m/z 384.45 [M+H]<+>LCMS čistoća : 98.60%, HPLC čistoća : 98.08%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.98-7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.91-7.90 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.60 (s, 6H).
Primer 52: N-(terc-butoksi)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-612).
[0567]
1
[0568] Sinteza jedinjenja 52. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 52. (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 415.42 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 52.1. Jedinjenje 1 (0.200g, 0.483mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (6mL) i trifluorosirćetna kiselina (1.5mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 52.1 (0.140g, 92.30%). MS(ES): m/z 315.12 [M+H]<+>
[0569] Sinteza jedinjenja I-612. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-612 (0.04g, 37.67%). MS (ES): m/z 386.4 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.82%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.262-8.244 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.94-7.89 (d, J=18Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
Primer 53: N-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-420).
[0570]
1
[0571] Sinteza jedinjenja 53.1. U ohlađen rastvor 53 (2.0g, 19.20mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (40mL) dodat je piridin (3.03g, 38.4mmol, 2.0ekv.), zatim mezil hlorid (2.29g, 20. 16mmol, 1.05ekv.) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 53.1. (1.5g, 42.86%), MS(ES): m/z 183.06 [M+H]<+>.
[0572] Sinteza jedinjenja 53.2. U rastvor 53.1 (1.5g, 8.23mmol, 1.0ekv.) u dimetil formamidu (15mL) dodat je natrijum azid (1.60g, 24.69mmol, 3.0ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 20h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko
2
natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 53.2. (0.330g, 31.04%), MS(ES): m/z 130.09 [M+H]<+>.
[0573] Sinteza jedinjenja 53.3. U rastvor 53.2 (0.330g, 2.55mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (15mL) dodat je trifenilfosfin (1.0g, 3.82mmol, 1.5ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 20h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 53.3. (0.2g, 75.88%), MS(ES): m/z 104.10 [M+H]<+>.
[0574] Sinteza jedinjenja 53.4. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 53.4. (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 415.42 [M+H]<+>
[0575] Sinteza jedinjenja 53.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 53.5. (0.065g, 71.89%), MS (ES): 500.2 [M+H]<+>
[0576] Sinteza jedinjenja I-420: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-420 (0.027g, 51.95%), MS (ES): m/z 400.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.47%, HPLC čistoća : 95.82%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
Primer 54: N-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-421).
[0577]
21
[0578] Sinteza jedinjenja 54. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 49 da bi se dobio 54. (Prinos: 68.74%). MS (ES): m/z 418.44 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 54.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 53 da bi se dobio 54.1. (Prinos: 75.78%). MS (ES): m/z 104.10 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 54.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 54.2. (0.058g, 48.17%), MS (ES): 503.28 [M+H]<+>
[0579] Sinteza jedinjenja I-421: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-421 (0.029g, 62.44%), MS (ES): m/z 403.42 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.56%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.70-7.67 (t, J=5.2Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.34 (s, 1H) 3.35 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.57-1.53 (t, J=8Hz, 2H), 1.13 (s, 6H).
Primer 55: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-ciklopropil-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-215).
[0580]
[0581] Sinteza jedinjenja 55.2. U ohlađen rastvor 55.1 (0.224g, 3.87mmol, 1.1ekv.) u tetrahidrofuranu (5mL) dodat je natrijum hidrid (0.155g, 3.87mmol, 1.1ekv.) zatim je dodat 1 (0.500g, 3.52mmol, 1ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 11% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist
22
55.2 (0.400g, 63.09%), MS(ES): m/z 181.16 [M+H]<+>.
[0582] Sinteza jedinjenja 55.3. U rastvor 55.2 (0.400g, 2.22mmol, 1.0ekv.) u metanolu (6ml), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 55.3 (0.300g, 89.97%). MS (ES): m/z 151.18 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 55.4. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 27 da bi se dobio 55.4 (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 55.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 55.5 (0.68g, 51.87%), MS (ES): m/z 480.54 [M+H]<+>
[0583] Sinteza jedinjenja I-215: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-215 (0.035g, 70.63%), MS (ES): m/z 380.24 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.07%, HPLC čistoća : 96.22%,<1>H NMR (MEOD-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4Hz, 1H), 7.78-7.77 (d, J=4Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.348-4.340 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.78-2.77 (d, J=4Hz, 1H), 0.78-0.69 (m, 6H), 0.34 (bs, 2H).
Primer 56: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-(3-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-461), 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-489) i 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-490).
[0584]
2
[0585] Sinteza jedinjenja 56. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 56. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0586] Sinteza jedinjenja 56.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 55 da bi se dobio 56.1
[0587] Sinteza jedinjenja 56.2. U ohlađen rastvor 56. (3.0g, 8.46mmol, 1.0ekv.) i 56.1 (1.27g, 8.46mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (30mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (16.9mL, 16.92mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometan da bi se dobio
24
čist 56.2 (2.45g, 61.84%). MS (ES): m/z 469.5 [M+H]<+>.
[0588] Sinteza jedinjenja 56.3. U rastvor 56.2 (2.4g, 5.12mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (80mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (2.150g, 51.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 56.3 (1.8g, 79.78%). MS(ES): m/z 441.5 [M+H]<+>.
[0589] Sinteza jedinjenja I-461. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-461 (0.150g, 97.60%), MS (ES): m/z 424.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.01%, Hiralna HPLC čistoća : 50.06% 49.93%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56-4.55 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.46-1.44 (bs, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 4H).
[0590] Izomeri I-461 (0.120g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u)) u 0.1% DEA u MEOH kao ko-rastvarača (25%) sa stopom protoka od 3 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.040g). MS(ES): m/z 424.38 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99.33%, HPLC čistoća: 98.88%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
[0591] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.045g). MS(ES): m/z 424.33 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.33%, HPLC čistoća: 99.03%, HIRALNA HPLC čistoća: 97.83%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
2
Primer 57: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-(3-hidroksi-3-metilbutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-422).
[0592]
[0593] Sinteza jedinjenja 57: Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 56 da bi se dobio 57.
[0594] Sinteza jedinjenja 57.1 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 57.1 (0.058g, 48.60%). MS (ES): m/z 526.61 [M+H]<+>.
[0595] Sinteza jedinjenja I-422: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-422 (0.029g, 61.76%). MS (ES): m/z 426.60 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.34%, HPLC čistoća : 94.48%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m ,2H), 7.68-7.66 (t, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.13 (s, 6H), 0.79-0.76 (m,4H).
Primer 58: 3-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-NS-(2-metoksipiridin-3-il)-N7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin (I-1008).
[0596]
2
[0597] Sinteza jedinjenja 58.2. U rastvor 58 (20.0g, 240.96mmol, 1.0ekv.) 58.1 (38.5g, 240.96mmol, 1.0ekv.) u etanolu (200mL) dodat je metal natrijum (6.6g, 289.15mmol, 1.2ekv.) i refluksovan je na 80°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 58.2. (15.0g, Prinos: 41.24%). MS(ES): m/z 152.04 [M+H]<+>.
[0598] Sinteza jedinjenja 58.3. U rastvor 58.2 (15.0g, 99.33mmol, 1.0ekv.) 58.2 (38.5g, 240.96mmol, 1.0ekv.) u dimetilaminu (90mL) dodat je fosforil hlorid (18.23g, 119.19mmol, 1.2ekv.) i mešan na 60°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan
2
pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 58.3. (11.0g, Prinos: 58.95%). MS(ES): m/z 190.96 [M+H]<+>.
[0599] Sinteza jedinjenja 58.4 U rastvor 58.3 (5.0g, 26.59mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (50mL), dodat je N-jodo-sukcinimid (7.17g, 31.90mmol, 1.2.ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 20% etil acetata u heksanu da bi se dobio 58.4. (3.7g, Prinos: 44.32%). MS (ES): m/z 314.86 [M+H]<+>.
[0600] Sinteza jedinjenja 58.5. U rastvor 58.4 (3.7g, 11.78mmol, 1.0ekv.) u izopropil alkoholu (50mL) dodat je metilamin (0.438g, 14.13mmol, 1.2ekv.) i mešan na 50°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 58.5. (2.8g, Prinos: 77.00%). MS(ES): m/z 309.93 [M+H]<+>.
[0601] Sinteza jedinjenja 58.6. U rastvor 58.5 (2.8g, 9.07mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (30mL) dodati su Di-terc-butil dikarbonat (3.5g, 16.32mmol, 1.8ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.197g, 0.90mmol, 0.1 ekv.), mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 58.6. (2.3g, Prinos: 62.02%). MS(ES): m/z 409.98 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 58.7. U rastvor 58.6. (2.3g, 5.62mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (25mL) dodati su bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorid (0.394g, 0.56mmol, 0.1ekv.), kalijum karbonat (1.5g, 11.24mmol, 2.0ekv.), zatim je dodat tetrabutilamonijum jodid (0.207g, 0.56mmol, 0.1ekv.) i bakar (I) jodid (0.213g, 1. 12mmol, 0.2ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je
2
eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 58.7. (1.7g, Prinos: 79.70%), MS(ES): m/z 379.13 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 58.8. U rastvor 58.7. (1.7g, 4.48mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) dodat je tetra-n-butilamonijum fluorid (2.3g, 8.96mmol, 2.0ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 50% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 58.8. (0.9g, Prinos: 65.40%), MS(ES): m/z 307.09 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 58.10. U rastvor 58.8 (1.0g, 3.25mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 1:1) dodat je natrijum azid (0.274g, 4.22mmol, 1.3ekv.) i 58.9 (0.399g, 3.25mmol, 1.0ekv.), zatim je dodat bakar(II) sulfat (0.039g, 0.16mmol, 0.05ekv.) i natrijum askorbat, (0.320g, 1.62mmol, 0.5ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 75°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 3% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 58.10. (0.390g, Prinos: 30.53%), MS(ES): m/z 392.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 58.12. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 58.12. (0.070g, 28.60%), MS (ES): 480.24 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja I-1008 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1008 (0.040g, 72.22%), MS (ES): 380.44 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.04%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.88 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.94-2.93 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.58-1.56 (d, J=6.8Hz, 5H), 1.22 (bs, 2H).
Primer 59: NS-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-3-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamin (I-985).
[0602]
2
[0603] Sinteza jedinjenja 59. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 58 da bi se dobio 59. (Prinos: 30.53%). MS (ES): m/z 392.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 59.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 59.2. (0.085g, Prinos: 34.67%). MS (ES): m/z 506.26 [M+H]<+>
[0604] Sinteza jedinjenja I-985: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-985 (0.040g, 58.68%), MS (ES): m/z 406.30 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.69%, HPLC čistoća : 98.37%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.90-8.88 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.92-4.85 (s, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.74 (bs, 1H), 1.57-1.56 (d, J= 6.8Hz, 6H), 1.24 (bs, 3H).
Primer 60: N-etoksi-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-409).
[0605]
[0606] Sinteza jedinjenja 60. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 60. (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 415.42 [M+H]<+>
[0607] Sinteza jedinjenja I-409. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-409 (0.04g, 27.8%). MS (ES): m/z 358.49 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.72%, HPLC čistoća : 99.24%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91-3.86 (dd, J=6.8Hz, 7.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.19-1.16 (t, 3H).
Primer 61: N-etoksi-5-((3'-fluoro-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-798).
[0608]
1
[0609] Sinteza jedinjenja 61. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 61 (Prinos , 71.67%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
Sinteza jedinjenja 61.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 61.2 (0.1g, 29.45%), MS (ES): m/z 370.4 [M+H]+
Sinteza jedinjenja 61.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 da bi se dobio 61.3 (Prinos: 80.70 %). MS (ES): m/z 206.29 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 61.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 61.4 (0.080g, 54.93%), MS (ES): m/z 539.6 [M+H]<+>
[0610] Sinteza jedinjenja I-798: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-798 (0.040g, 61.42%), MS (ES): m/z 439.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.23%, HPLC čistoća : 97.23%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 10.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.78-7.71(m, 1H), 7.44-7.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.98-3.96 (q, 2H), 3.90-3.89 (d, 3H), 1.27-1.24 (t, 3H).
Primer 62: N-ciklopropil-5-((1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-569).
[0611]
2
[0612] Sinteza jedinjenja 62.2. U rastvor 62 (0.2g, 0.99mmol, 1ekv.) i 62.1 (0.149g, 1.18mmol, 1.2ekv.) u acetonitrilu (20mL) dodat je kalijum karbonat (0.409g, 2.97mmol, 3.0ekv.) i degaziran sa argonom u trajanju od 15 min, zatim je usledilo zagrevanje na 85°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 62.2 (1.3g, 52.85 %). MS(ES): m/z 247.1 [M+H]<+>.
[0613] Sinteza jedinjenja 62.3. U 62.2 (1.3g, 5.27mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (25mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 62.3. (0.9g, 93.36%). MS (ES): m/z 183.1 [M+H]<+>
[0614] Sinteza jedinjenja 62.5. U ohlađen rastvor 62.4 (0.9g, 5.83 mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (20mL) dodat je 62.3 (1.06g, 5.83mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.44g, 7.57 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.141 g, 1.16mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 62.5. (0.440g, 26.69%). MS(ES): m/z 283.1 [M+H]<+>.
[0615] Sinteza jedinjenja 62.6. U rastvor 62.5 (0.340g, 1.20mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (6mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.288g, 12.0mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 62.6. (0.220g, 68.09%). MS(ES): m/z 269.1 [M+H]<+>.
[0616] Sinteza jedinjenja 62.7. U rastvor 62.6 (0.220g, 0.82mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.140g, 1.39mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.291g, 1.06mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 62.7. (0.220g, 79.05%). MS(ES): m/z 340.2 [M+H]<+>. Sinteza jedinjenja 62.8. U 62.7 (0.220g, 0.64mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična
4
kiselina u 1,4-dioksanu (5mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 62.8. (0.180g, 97.91%). MS (ES): m/z 240.1 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 62.9. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 27 da bi se dobio 62.9. (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 62.10. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 62.10. (0.070g, Prinos: 45.03%). MS (ES): m/z 569.3 [M+H]<+>
[0617] Sinteza jedinjenja I-569. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-569. (Prinos: 0.038g, 65.89%). MS (ES): m/z 469.35 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 6.32 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.18 (bs, 1H), 3.08-3.06 (d, J=10Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (bs, 1H), 1.96-1.94 (d, J=8Hz, 2H), 1.79 (bs, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.79 (bs, 2H), 0.50 (bs, 2H).
Primer 63: 5-((1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1049).
[0618]
[0619] Sinteza jedinjenja 63. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 da bi se dobio 63. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 63.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 62 da bi se dobio 63.1. (Prinos: 97.91%), MS (ES): m/z 240.1 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 63.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 63.2. (0.130g, 57.98%), MS (ES): 613.32 [M+H]<+>
[0620] Sinteza jedinjenja I-1049: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1049 (0.100, 91.95%), MS (ES): 513.72 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.03%, HIRALNA HPLC : 49.13% 50.65%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.34-6.30 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.64-4.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.52-4.50 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08-3.05 (d, J=11.2Hz, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.74-2.71 (t, J=4.8Hz, 1H), 2.67-2.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.77 (bs, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.12 (bs, 1H).
Primer 64: 5-((1-((S)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)N-((1S,2S)-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1050).
[0621]
[0622] Sinteza jedinjenja 64.2. U rastvor 64. (5.0g, 26.88mmol, 1ekv.) i 64.1 (5.6g, 32.25mmol, 1.2ekv.) u dimetilformamidu (50mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (6.9g, 53.76mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 64.2 (4.0g, 64.14%). MS(ES): m/z 233.16 [M+H]<+>.
[0623] Sinteza jedinjenja 64.3. U 64.2 (4.0g, 17.24mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (90mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 64.3. (2.4g, 82.65%). MS (ES): m/z 169.09 [M+H]<+>
[0624] Sinteza jedinjenja 64.5. U ohlađen rastvor 64.3 (2.4g, 14.26mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (45mL) dodat je 64.4 (2.1g, 14.26mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.8g, 18.53mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.347g, 2.85mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 64.5. (0.7g, 18.33%). MS(ES): m/z 269.13 [M+H]<+>.
[0625] Sinteza jedinjenja 64.6. U rastvor 64.5 (0.7g, 2.60mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: vodi (15mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.624g, 26.0mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 64.6. (0.5g, 75.37%). MS(ES): m/z 255.11 [M+H]<+>.
[0626] Sinteza jedinjenja 64.7. U rastvor 64.6 (0.5g, 1.96mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (10mL) dodat je trietilamin (0.336g, 3.33mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.698g, 2.54mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 64.7. (0.4g, 62.51%). MS(ES): m/z 326.18 [M+H]<+>. Sinteza jedinjenja 64.8. U 64.7 (0.4g, 1.22mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (6mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 64.8. (0.250g, 77.70%). MS (ES): m/z 240.1 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 64.9. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 da bi se dobio 64.9. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 64.10. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 64.10. (0.126g, 57.51%), MS (ES): 599.31 [M+H]<+>
[0627] Sinteza jedinjenja I-1050: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1050 (0.095, 90.54%), MS (ES): 499.5 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.47%, HIRALNA HPLC : 48.30% 51.69%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.94 (bs, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=6Hz, 1H), 4.67-4.64 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.55-4.52 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.12 (bs, 1H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.41-2.34 (m,3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H),1.55-1.50 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H).
Primer 65: 5-(benzo[d]oksazol-4-ilamino)-N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-1051).
[0628]
[0629] Sinteza jedinjenja 65. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 da bi se dobio 65. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 65.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 65.2. (Prinos: 0.130g, 69.99%). MS (ES): m/z 508.23 [M+H]<+>
[0630] Sinteza jedinjenja I-1051: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1051 (0.025g, Prinos: 77.86%), MS (ES): m/z 408.57 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96%, HPLC čistoća : 98.16%, HIRALNA HPLC: 50%, 49%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.56-7.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.43 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H).
Primer 66: 5-((1-((R)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1096).
[0631]
4
[0632] Sinteza jedinjenja 66.2. U rastvor 66 (5.0g, 26.88mmol, 1ekv.) i 66.1 (5.6g, 32.25mmol, 1.2ekv.) u dimetilformamidu (50mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (6.9g, 53.76mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 66.2 (3.8g, 60.94%). MS(ES): m/z 233.16
41
[M+H]<+>.
[0633] Sinteza jedinjenja 66.3. U 66.2 (3.8g, 16.35mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (80mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 66.3. (2.4g, 97.12%). MS (ES): m/z 133.11 [M+H]<+>
[0634] Sinteza jedinjenja 66.5. U ohlađen rastvor 66.3 (1.7g, 12.87mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (32mL) dodat je 66.4 (1.98g, 12.87mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.5g, 16.73mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.314g, 2.57mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 66.5. (0.610g, 17.68%). MS(ES): m/z 269.13 [M+H]<+>.
[0635] Sinteza jedinjenja 66.6. U rastvor 66.5 (0.610g, 2.27mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.544g, 22.7mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 66.6. (0.5g, 86.49%). MS(ES): m/z 255.11 [M+H]<+>.
[0636] Sinteza jedinjenja 66.7. U rastvor 66.6 (0.5g, 1.96mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (10mL) dodat je trietilamin (0.336g, 3.33mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.698g, 2.54mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 66.7. (0.390g, 60.95%). MS(ES): m/z 326.18 [M+H]<+>. Sinteza jedinjenja 66.8. U 66.7 (0.390g, 1.22mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (6mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije,
42
reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 66.8. (0.320g, 98.82%). MS (ES): m/z 226.61M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 66.9. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 da bi se dobio 66.9. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 66.10. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 66.10. (0.130g, 59.33%), MS (ES): 599.31 [M+H]<+>
[0637] Sinteza jedinjenja I-1096: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1096 (0.108g, 99.76%), MS (ES): 499.47 [M+H]<+>LCMS čistoća : 99.50%, HPLC čistoća : 98.07%, HIRALNA HPLC : 49.40%, 50.60%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=6Hz, 1H), 6.39-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.66-4.64 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.55-4.52 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.85 (bs, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H),1.83-1.76 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H).
Primer 67: N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopropil)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-653).
[0638]
4
[0639] Sinteza jedinjenja 67.1. U rastvor 1 (5g, 26.455mmol, 1.0 ekv.), u dihlorometanu (85mL) dodati su terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (13.2, 50.26mmol, 1.9ekv.) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (12.9g, 85.97mmol, 1.9ekv.) na 0°C tokom 15min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 2N rastvor sumporne kiseline i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 67.1 (2g, 24.94%). MS(ES): m/z 304.43 [M+H]<+>.
44
[0640] Sinteza jedinjenja 67.2. U rastvor 67.1 (2g, 6.5mmol, 1.0 ekv.), u benzenu (40mL) dodati su dietil cink (112.3mL, 98.73, 15ekv.) i di-jodometan (26.36g, 98.73mmol, 15ekv.) ukapavanjem na 0°C tokom 15min. Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 2N rastvor sumporne kiseline i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 67.2 (1.g, 47.79%). MS(ES): m/z 318.36 [M+H]<+>.
[0641] Sinteza jedinjenja 67.3. U rastvor 67.2 (0.55gg, 1.757mmol, 1.0 ekv.) dodat je ukapavanjem hidrazin hidrat (0.52g, 10.50mmol, 6ekv.) tokom 5min u smeši dihlorometana (2.5mL) i etanola (2.5mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal da bi se dobio 67.3 (0.3.g, 92.42%). MS(ES): m/z 188.36 [M+H]<+>.
[0642] Sinteza jedinjenja 67.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 67.4 (26g, 62.21%). MS(ES): m/z 355 [M+H]<+>.
[0643] Sinteza jedinjenja 67.5. U rastvor 67.4 (0.1g, 0.290mmol, 1.0 ekv.), u dioksanu (5mL) dodati su terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat (0.129g, 0.377, 1.3ekv.) i natrijum karbonat (0.076g, 0.725mmol 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom (0) (0.028g, 0.029mmol 0.1 ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom eluenta u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 67.5 (0.083g, 54.35%). MS(ES): m/z 527 [M+H]<+>.
[0644] Sinteza jedinjenja 67.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 67.6 (0.220g, 9055%). MS(ES): m/z 427 [M+H]<+>.
[0645] Sinteza jedinjenja 67.7. U ohlađen rastvor 67.6 (1g, 2.34mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.200g, 4.68mmol, 2ekv.) i mešan u trajanju
4
od 20 min., zatim je dodat 2-jodopropan (1.3g, 3.52mmol, 1.5ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 52% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 67.7 (0.85g, 77.37%), MS(ES): m/z 469.60 [M+H]<+>.
[0646] Sinteza jedinjenja 67.8. U rastvor 67.7 (0.3g, 0.95mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.396g, 9.58 mmol, 5ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 67.8 (0.25g, 83.64%). MS(ES): m/z 441.51 [M+H]<+>.
[0647] Sinteza jedinjenja 67.9. Jedinjenje 67.8 (0.2g, 0.45mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL). Triflična kiselina je dodata u ohlađenu reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 67.9 (0.12g, 75.40%). MS(ES): m/z 351.38 [M+H]<+>
[0648] Sinteza jedinjenja 67.10. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 67.10. (0.070g, 39.33%), MS(ES): m/z 520.7 [M+H]<+>.
[0649] Sinteza jedinjenja I-653. Jedinjenje 2.0 (0.070g, 0.134mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i 4M HCl u dioksanu (0.2mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-653. (0.040g, 73.25%). MS(ES): m/z 406.44 [M+H]<+>LCMS čistoća : 98.80%, HPLC čistoća : 95.27%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.69 (s, 1H),
4
5.23-5.20 (m, 1H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.92-2.90 (m, 1H), 1.60-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.06-1.01(m, 1H),), 0.85-0.80 (m, 2H).
Primer 68: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-439).
[0650]
[0651] Sinteza jedinjenja 68. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 68. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 68.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom postupku iz Primera 67 da bi se dobio 68. (Prinos: 92.42%). MS (ES): m/z 188.36 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 68.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 68.2. (0.340g, 63.98%), MS (ES): 497.20 [M+H]<+>
4
Sinteza jedinjenja 68.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 68.4. (0.159g, 76.09%), MS (ES): 610.31 [M+H]<+>
[0652] Sinteza jedinjenja I-439: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-439 (0.126g, 96.99%), MS (ES): m/z 396.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.90%, HPLC čistoća : 98.08%, HIRALNA HPLC čistoća : 46.20%, 40.94%<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.20-8.16 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.35-4.34 (d, J=6Hz 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 1H), 0.74-0.73 (d, J=5.2Hz, 4H), 0.55(bs,
1H).
Primer 69: N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopropil)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-732) i N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopropil)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-733).
[0653]
[0654] Sinteza jedinjenja I-732 & I-733. Izomeri I-653 (Primer 67) (0.8g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu i izopropil alkohola kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a. (0.026g). MS(ES): m/z 406.48 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 95.16 %, HPLC čistoća: 97.46%, HIRALNA HPLC čistoća: 96.12%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=2Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.92-2.90 (d, J=3.6Hz, 1H), 1.60-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.06-1.01 (m, 1H),), 0.85-0.80 (m, 1H).
[0655] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.025g). MS(ES): m/z 406.46 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 96.16%, HPLC čistoća: 98.21%, HIRALNA HPLC čistoća: 93.76%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 8.64-8.63 (d,
4
J=6.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=2Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.59-1.58 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.05-1.01(m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H).
Primer 70: N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopropil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-438).
[0656]
[0657] Sinteza jedinjenja 70. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 70. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 70.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom postupku iz Primera 67 da bi se dobio 70. (Prinos: 92.42%). MS (ES): m/z 188.36 [M+H]<+>
4
Sinteza jedinjenja 70.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 70.2. (0.340g, 63.98%), MS (ES): 497.20 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 70.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 70.4. (0.162g, 80.98%), MS (ES): 584.30 [M+H]<+>
[0658] Sinteza jedinjenja I-438: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-438 (0.110g, 97.55%), MS (ES): m/z 370.44 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.21%, HPLC čistoća : 90.76%, HIRALNA HPLC čistoća : 47.52%, 42.26%<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.66-7.65 (d, J=4Hz 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.83-6.81 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.55 (bs, 1H).
Primer 71: N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-423).
[0659]
[0660] Sinteza jedinjenja 71. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 71. (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 415.42 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 71.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 71.2. (0.150g, 62.47%), MS (ES): 498.24 [M+H]<+>
[0661] Sinteza jedinjenja I-423: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-423 (0.104g, 86.80%), MS (ES): m/z 398.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.12%, HPLC čistoća : 97.55%, HIRALNA HPLC: (48.18%, 48.70%)<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.91-4.90 (d, J=4Hz,1H), 3.93 (s, 4H), 3.76-3.73 (t, J=5.2Hz, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.34 (bs, 4H), 0.73 (bs, 1H).
Primer 72: (R)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-448) i (S)-N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-449).
[0662]
[0663] Sinteza jedinjenja I-449 & 1-449. Izomeri I-423 (Primer 71) (0.090g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.025g). MS(ES): m/z 398.55 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 100%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90 (t, J=3.2Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.90 (s, J=7.6Hz, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.75-3.73 (t, J=4.8Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 2H).
[0664] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.025g). MS(ES): m/z 396.6 [M-H]<+>, LCMS čistoća: 98.76%, HPLC čistoća: 98.66%, HIRALNA HPLC čistoća: 96.99%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.90(d, J=3.6Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90(s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.75(bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H).
Primer 73: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-(2-hidroksiciklopentil)-7-
1
(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-424), 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-465) i 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-466).
[0665]
[0666] Sinteza jedinjenja 73: Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 56 da bi se dobio 73. (Prinos: 79.78%). MS (ES): m/z 441.18 [M+H]<+>.
[0667] Sinteza jedinjenja 73.1: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 73.1 (0.147g, 61.83%). MS (ES): m/z 524.59 [M+H]<+>.
[0668] Sinteza jedinjenja I-424: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-424 (0.118g, 99.25%). MS (ES): m/z 424.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.91%, Hiralna HPLC: 49.99% i 50.00%<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.91-4.90 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.34 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.75-3.74(m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.26-1.21(m, 2H), 0.80-0.73 (m, 4H).
[0669] Izomeri I-424 (0.118g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% DEA u IPA:MeOH (50:50) kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana
2
pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.015g). MS(ES): m/z 424.28 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.17%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.74(m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.27-1.18(m, 2H), 0.80-0.72 (m, 4H).
[0670] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.016g). MS(ES): m/z 424.33 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 97.91%, HIRALNA HPLC čistoća: 97.19%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): ): 8.70 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, J=4.0, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.27-1.20(m, 2H), 0.80-0.72 (m, 4H).
Primer 74: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-320).
[0671]
[0672] Sinteza jedinjenja 74.1. U 74 (0.50g, 2.67mmol, 1.0ekv.) dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (5mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietiletrom da bi se dobio 74.1 (0.30g, 90.91%). MS(ES): m/z 124.58 [M+H]<+>.
[0673] Sinteza jedinjenja 74.2. Jedinjenje je sintetisano prema opštoj Sintezi jezgra da bi se dobio 74.2.
[0674] Sinteza jedinjenja 74.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi
4
se dobio 74.3 (Prinos: 26.02%). MS (ES): m/z 396.84 [M+H]<+>.
[0675] Sinteza jedinjenja 74.4. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 55.
[0676] Sinteza jedinjenja 74.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 74.5 (0.05g, 38.84%). MS (ES): m/z 510.57 [M+H]<+.>
[0677] Sinteza jedinjenja I-320. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-320 (0.02g, 62.23%). MS(ES): m/z 410.45 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.11%, HPLC čistoća : 95.18%, HIRALNA HPLC: 98%,<1>H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.75 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.10-5.09 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.24-4.23 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.18-3.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.93-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 3H). Primer 75: N-ciklopropil-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-175).
[0678]
[0679] Sinteza jedinjenja 75.2. U ohlađen rastvor 75 (1g, 6.31mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.505g, 12.62mmol, 2ekv.) zatim je dodat tetradeuterometanol (0.250g, 6.94mmol, 1.1ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 13% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 75.2 (0.900g, 90.80%), MS(ES): m/z 158.14 [M+H]<+>.
[0680] Sinteza jedinjenja 75.3. U rastvor 75.2 (0.900g, 5.73mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.220g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 75.3 (0.650g, 89.25%). MS (ES): m/z 128.16 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 75.4. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 27 da bi se dobio 75.4 (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 75.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 75.5 (0.075g, 60.10%), MS (ES): m/z 457.52 [M+H]<+>
[0681] Sinteza jedinjenja I-175: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-175 (0.035g, 59.78%), MS (ES): m/z 357.4 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.53%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.80-7.79 (d, J=4Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.91-2.89 (d, J=8Hz, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 2H).
Primer 76: N-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-321).
[0682]
[0683] Sinteza jedinjenja 76. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 74.
[0684] Sinteza jedinjenja 76.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 75.
[0685] Sinteza jedinjenja 76.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 76.2. (0.06g, 48.81%). MS (ES): m/z 487.55 [M+H]<+>
[0686] Sinteza jedinjenja I-321. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-321 (0.02g, 56.66%). MS(ES): m/z 387.43 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.02%, HPLC čistoća : 97.27%, HIRALNA HPLC: 98.24%,<1>H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.94 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.92 (s,1H), 5.77 (s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H).
Primer 77: N-((1r,3r)-3-hidroksiciklobutil)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-630).
[0688] Sinteza jedinjenja 77 Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 67. (0.12g, 75.40%). MS(ES): m/z 351.38 [M+H]<+>
[0689] Sinteza jedinjenja I-630: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-630 (0.035g, 34.39%). MS(ES): m/z 420.49 [M+H]<+.>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.67%, Hiralna HPLC čistoća: 98.60%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80-8.79 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37-8.35 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.25-8.23 ( d, J=4.8Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 4.57-4.56 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.46-4.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.34-2.28 (m, 4H), 1.60-1.59 (d, J=6.8Hz, 6H).
Primer 78: N-ciklopropil-5-(1-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-960).
[0690]
[0691] Sinteza jedinjenja 78. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 78. (Prinos: 45%), MS(ES): m/z 345.10 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 78.2. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešajući rastvor 78 (3.5g, 10.15mmol, 1.0ekv.), 78.1 (4.5g, 13.19 mmol, 1.3ekv.) i natrijum karbonata (2.6g, 25.37mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu: vodi (140mL, 9:1), u to je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (0.738mg, 1.01mmol, 0.1ekv.) i dalje je prečišćavanje izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 110°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 78.2. (3.1g, 57.99%). MS (ES): m/z 527.24[M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 78.3. U 78.2 (3.1g, 5.88mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (60mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 78.3. (2.1g, 83.64%). MS (ES): m/z 427.18 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 78.4. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešajući rastvor 78.3 (1.0g, 2.34mmol, 1.0ekv.), ciklopropil borne kiseline (0.261g, 3.04 mmol, 1.3ekv.) i bakar acetata (1.0g, 5.85mmol, 2.5ekv.) u dihlorometanu (80mL) u to je dodat 2,2'-Bipiridin (0.182 mg, 1.17 mmol, 0.5ekv.) i dalje je prečišćavanje izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 50°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 78.4. (0.539 g, 49.27%). MS (ES): m/z 467.22 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 78.5. U rastvor 78.4 (0.539g, 1.15mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu : metanolu (12mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.276g, 11.5mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 78.5. (0.4g, 78.96%). MS(ES): m/z 439.18 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 78.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 78.7. (0.065g, 59.68%), MS (ES): 478.23 [M+H]<+>
[0692] Sinteza jedinjenja I-960. Smeša 78.2 (0.065g, 0.13mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađena do 0°C i dodata je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-960 (0.040g, 75.85%), MS (ES): m/z 388.34 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.01%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44-8.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.25-8.23 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.84-6.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.81-3.78 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.94-2.93 (m, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.24 (bs, 2H), 0.88-0.86 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.62 (bs, 2H).
Primer 79: N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-1048).
[0693]
[0694] Sinteza jedinjenja 79. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 78 da bi se dobio 79. (Prinos: 83.64%), MS (ES): m/z 427.18 [M+H]<+>
[0695] Sinteza jedinjenja 79.2. U ohlađen rastvor 79 (0.5g, 1.17mmol, 1.0ekv.) i 79.1 (0.386g, 2.34mmol, 1.2ekv.) u acetonitrilu (15mL) na 0°C dodat je cezijum karbonat (0.9g, 2.92mmol, 2.5ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 79.2. (0.150g, 25.06%). MS (ES): m/z 511.24 [M+H]<+>.
[0696] Sinteza jedinjenja 79.3. U rastvor 79.2 (0.150g, 0.29mmol, 1.0ekv.), u metanolu:tetrahidrofuranu (4mL, 2:1) dodat je litijum hidroksid (0.069g, 2.9mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod
1
je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 79.3. (0.140g, 98.76%). MS(ES): m/z 483.21 [M+H]<+>
[0697] Sinteza jedinjenja 79.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 79.5. (0.135g, 84.35%), MS (ES): 552.27 [M+H]<+>
[0698] Sinteza jedinjenja I-1048: Rastvor 79.5 (0.035g, 0.063mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (0.5mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (0.5mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-1048 (0.025g, 85.38%), MS (ES): m/z 462.36 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.10%, HPLC čistoća : 96.75%, HIRALNA HPLC: 52.72%, 47.27%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99-8.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56-8.54 (d, J=8Hz, 1H), 8.38-8.37 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.85-8.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.15-5.14 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.63-4.60 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.66-3.61 (t, J=10.4Hz, 2H), 3.17-3.16 (t, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.09 (bs, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H).
Primer 80: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-366).
[0699]
2
[0700] Sinteza jedinjenja 80.2. U ohlađen rastvor 80 (1g, 7.04mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.323g, 14.08mmol, 2.0ekv.) zatim je dodat ciklopropanol (0.530g, 9.15mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 3-4% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 80.2 (0.900g, 70.98%), MS(ES): m/z 181.16 [M+H]<+>.
[0701] Sinteza jedinjenja 80.3. U rastvor 80.2 (0.900g, 5.00mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.4g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 80.3 (0.600g, 79.98%). MS (ES): m/z 151.18 [M+H]<+>.
[0702] Sinteza jedinjenja 80.4 Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 80.4. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0703] Sinteza jedinjenja 80.5. U ohlađen rastvor 80.4 (0.600g, 1.69mmol, 1.0ekv.) i 80.3 (0.253g, 1.69mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (3.4mL, 3.38mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 80.5 (0.480g, 60.58%). MS (ES): m/z 469.51 [M+H]<+>.
[0704] Sinteza jedinjenja 80.6. U rastvor 80.5 (0.480g, 1.02mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je litijum hidroksid (0.428g, 10.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 80.6 (0.300g, 66.48%). MS(ES): m/z 441.46 [M+H]<+>.
[0705] Sinteza jedinjenja 80.8. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 80.8. (0.127g, 73.18%). MS (ES): m/z 510.17 [M+H]<+>
[0706] Sinteza jedinjenja I-366. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-366 (0.095g, 87.43%). MS (ES): m/z 410.45 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.41%, Hiralna HPLC čistoća : 49.33%+49.52%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.34-5.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H), 1.03-0.74 (m, 4H).
Primer 81: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-392).
[0707]
4
[0708] Sinteza jedinjenja 81. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 80 da bi se dobio 81. (Prinos: 66.48%), MS (ES): m/z 441.46 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 81.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 81.2. (0.120g, 69.15%), MS (ES): 510.24 [M+H]<+>
[0709] Sinteza jedinjenja I-392: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-392 (0.090g, 93.34%), MS (ES): m/z 410.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.85%, HIRALNA HPLC : 59.62%, 50.37%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.68-8.66 (d, J=8Hz, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.87-7.86 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 4.31(bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.72 (bs, 1H), 0.81 (bs, 4H).
Primer 82: N-(2-hidroksiciklobutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid (I-390).
[0710]
[0711] Sinteza jedinjenja 82. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 82. (Prinos: 71.18%). MS(ES): m/z 415.42 [M+H]<+>.
[0712] Sinteza jedinjenja 82.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 82.2. (0.150g, 64.28%), MS (ES): 554.27 [M+H]<+>
[0713] Sinteza jedinjenja I-390: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-390 (0.110g, 92.48%), MS (ES): m/z 384.40 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.00%, HIRALNA HPLC : 48.85%, 50.78%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.26-5.26 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.04-1.03 (d, J=6.4Hz, 2H).
Primer 83: N-(3,3-difluorociklobutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metil amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-338).
[0714]
[0715] Sinteza jedinjenja 83. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 83. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 83.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 83.2 (0.300g, 47.15%), MS (ES): m/z 416.83 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 83.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 83.4 (0.050g, 41.29%), MS (ES): m/z 504.51 [M+H]<+>
[0716] Sinteza jedinjenja I-338: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-338 (0.025g, 62.41%), MS (ES): m/z 404.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.60%, HPLC čistoća : 99.57%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, J=4Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.02-7.00 (t, J=8Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 3H).
Primer 84: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-(3,3-difluorociklobutil)-7-(metil amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-339).
[0717]
[0718] Sinteza jedinjenja 84. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 83.
[0719] Sinteza jedinjenja 84.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 55.
[0720] Sinteza jedinjenja 84.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 84.2 (0.052g, 40.83%), MS (ES): m/z 530.55 [M+H]<+>
[0721] Sinteza jedinjenja I-339: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-339 (0.025g, 59.29%), MS (ES): m/z 430.21 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.66%, HPLC čistoća : 97.54%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 2H), 7.95-7.94 (t, J=4Hz, 1H), 7.04-7.03 (t, J=4Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.359-4.351 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 3H), 0.78-0.73 (m, 4H).
Primer 85: N-(2-(1-hidroksiciklopropil)etil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-468).
[0722]
[0723] Sinteza jedinjenja 85.1. U rastvor 85 (2g, 1.43mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (25mL) i vodi (15mL) dodat je kalijum karbonat (5.93g, 4.29mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana 30 min i dodat je benzil hloroformat (2.93g, 1.72mmol, 1.2ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 30% etil acetata u heksanu da bi se dobio 85.1 (2.5g, Prinos: 54.33%). MS (ES): m/z 238.26 [M+H]<+>
[0724] Sinteza jedinjenja 85.2. U ohlađen rastvor 85.1 (1g, 4.22mmol, 1.0ekv.) i titanijum (IV) izopropoksid (0.36g, 1.26mmol, 0.3ekv.) u tetrahidrofuranu (25mL) dodat je ukapavanjem etil magnezijum bromida (1M) u tetrahidrofuranu (12.63mL, 12.63mmol, 3.0ekv.) tokom 45 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8h. Reakciona smeša je prebačena u 1N hlorovodoničnu kiselinu. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran zasićenim natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 20% etil acetatom u heksanu da bi se dobio 85.2 (0.4g, Prinos: 40.34%). MS (ES): m/z 236.28 [M+H]<+>.
[0725] Sinteza jedinjenja 85.3. U rastvor 85.2 (1g, 4.25mmol, 1.0ekv.) u etanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.33 g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 85.3 (0.3g, 69.78%). MS(ES): m/z 102.15 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 85.4. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 85.4 (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 415.42 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 85.5. U 85.4 (0.150g, 0.36mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (3mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 85.5 (0.110g, 100%). MS (ES): m/z 315.38 [M+H]<+>
[0726] Sinteza jedinjenja 1-468. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-468. (Prinos: 0.04g, 33.03%). MS (ES): m/z 398.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.00%, HPLC čistoća : 95.25%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.84-7.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 0.54-0.53 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H).
Primer 86: 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-(2-(1-hidroksiciklopropil)etil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-469).
[0727]
[0728] Sinteza jedinjenja 86. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 56 da bi se dobio 86.
[0729] Sinteza jedinjenja 86.1. U 86 (0.2g, 0.45mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (3mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 86.1 (0.120g, 77.65%). MS (ES): m/z 341.34 [M+H]<+>.
[0730] Sinteza jedinjenja 86.2 Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 85 da bi se dobio 86.2.
[0731] Sinteza jedinjenja 1-469. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1-469. (Prinos: 0.04g, 33.03%). MS (ES): m/z 424.27 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.51%, HPLC čistoća : 95.00%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.05-7.02 (t, J=5.2Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.45-3.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 4H), 0.53 (s, 2H), 0.342 (s, 2H).
Primer 87: N-(2-(1-hidroksiciklopropil)etil)-5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-470).
[0732]
1
[0733] Sinteza jedinjenja 87. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 87. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0734] Sinteza jedinjenja 87.1. U ohlađen rastvor 87 (1.0g, 2.82mmol, 1.0ekv.) i 2-(metoksid3)piridin-3-amina (0.36g, 2.82mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (30mL) na 0°C dodat je kalijum terc-butoksid (5.6mL, 5.64mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 87.1 (0.9g, 71.68%). MS (ES): m/z 446.49 [M+H]<+>.
[0735] Sinteza jedinjenja 87.2. U rastvor 87.1 (0.9g, 2.02mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (8mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.848g, 20.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom
2
kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 87.2 (0.6g, 71.15%). MS(ES): m/z 418.44 [M+H]<+>.
[0736] Sinteza jedinjenja 87.3. Jedinjenje je sintetisano prema Opštem postupku C da bi se dobio 87.3. (0.4g, 87.70%). MS(ES): m/z 318.44 [M+H]<+>.
[0737] Sinteza jedinjenja 87.4. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 85 da bi se dobio 87.4.
[0738] Sinteza jedinjenja 1-470. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1-470. (Prinos: 0.04g, 33.03%). MS (ES): m/z 401.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.37%, HPLC čistoća : 96.38%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 0.53 (bs, 2H), 0.33 (bs, 2H).
Primer 88: 5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-N-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-418).
[0739]
[0740] Sinteza jedinjenja 88.1. U ohlađen rastvor 88 (1 g, 9.09mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je Boran-tetrahidrofuran (63 mL, 63.06 mmol, 7.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, metanol je lagano dodavan na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 88.1 (0.350 g, 33.77%).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.80-3.70 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.02 (bs, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 6H).
Sinteza jedinjenja 88.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 88.3 (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 415.42 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 88.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 88.4 (0.150 g, 60.76%), MS (ES): m/z 512.25 [M+H]<+>
[0741] Sinteza jedinjenja 1-418: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1-418 (0.100g, 82.89%), MS (ES): m/z 412.25 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.88%, HPLC čistoća : 99.50%, Hiralna HPLC čistoća : 48.73% i 51.27%,<1>H NMR (DMSO-d6,
4
400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.31-8.21 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.92-7.89 (t, J=4Hz, 2H), 7.82-7.80 (t, J=8Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76-3.17 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.93-1.24 (m, 6H).
Primer 89: 5-((2-(metoksi-d3)piridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-N-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-419).
[0742]
[0743] Sinteza jedinjenja 89. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 87 da bi se dobio 89. (Prinos: 71.15%), MS(ES): m/z 418.44 [M+H]<+>.
[0744] Sinteza jedinjenja 89.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 88 da bi se dobio 89.1 (Prinos: 33.77%).
[0745] Sinteza jedinjenja 89.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 89.2 (0.150 g, 60.84%), MS (ES): m/z 515.27 [M+H]<+>
[0746] Sinteza jedinjenja 1-419: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1-419 (0.100g, 82.77%), MS (ES): m/z 415.60 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.27%, HPLC čistoća : 99.58%, Hiralna HPLC čistoća : 48.72% i 51.28%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.92-7.89 (t, J=4Hz, 2H), 7.82-7.79 (t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.76-3.17 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.93-1.24 (m, 6H).
Primer 90: Sinteza jedinjenja gde R<3>je karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je amin.
[0747] Sinteza 7-amino-5-((5-hloro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)amino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-82).
[0748] Sinteza jedinjenja 90. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 90. (Prinos: 38.00%). MS (ES): m/z 391.86 [M+H]<+>.
[0749] Sinteza 90a. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-84) da bi se dobio 90a [0750] Sinteza 90.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 90.2. (Prinos: 33.00%). MS (ES): m/z 571.05 [M+H]<+>
[0751] Sinteza 1-82. Smeša 90.1 (0.12g, 0.21mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na 60°C u trajanju od 10 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-82. (0.03g, 36.56%). MS(ES) : m/z 390.43 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.40%, Hiralna HPLC: 49.31%, 49.31%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s,1H), 8.42-8.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.26-7.22 (d, 2H), 5.99 (s,1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H).
[0752] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima prikazani su u Tabeli 14 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 14 su pripremljena pomoću postupaka koji su značajno slični onima opisanim za pripremu I-82, gde je 90.1 zamenjen reagensom kao što je naznačeno u Tabeli 14.
Tabela 14
[0753] Sinteza (S)-7-amino-5-((2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-6-metilpiridin-4-il)amino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-62).
1
[0754] Sinteza jedinjenja 90.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 90.2. (Prinos: 62.0%). MS (ES): m/z 422.0 [M+H]<+>.
[0755] Sinteza jedinjenja 90c. Jedinjenje je dintetisano prema eksperimentalnom Primeru 103 (I-61) da bi se dobio 90c.
[0756] Sinteza jedinjenja 90.3. U rastvor 90.2 (0.31g, 0.73mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (3mL) dodat je 90c (0.18g, 0.87mmol, 1.2ekv.), cezijum karbonat (0.71g, 2.19mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.066g, 0.073mmol, 0.1ekv.) i 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.084g, 0.14mmol, 0.1ekv.), ponovo je degazirana 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 4 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 3% metanola u dihlorometanu kao eluantu da bi se dobio čist 90.3 (0.18g, 41.30%). MS(ES): m/z 592.72 [M+H]<+>.
[0757] Sinteza jedinjenja 90.4. U rastvor 90.3 (0.18g, 0.30mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.12g, 3.0mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 90.4 (0.12g, 69.98%).
2
MS(ES): m/z 564.66 [M+H]<+>.
[0758] Sinteza jedinjenja 90.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 90.5 (Prinos: 75.13%). MS (ES): m/z 563.68 [M+H]<+>.
[0759] Sinteza jedinjenja 1-62. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1-62 (Prinos: 106.26%). MS (ES): m/z 383.53 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.76%, HPLC čistoća : 98.31%, HIRALNA HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.47(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.16-4.13 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.95-3.92 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 1.70 (bs, 1H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 1H).
[0760] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 15 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 15 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu 1-62, gde je 90c zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 15.
Tabela 15
Sinteza 7-amino-5-((2-(4-fluorofenil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)amino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-70).
[0761]
[0762] Sinteza jedinjenja 90.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 90.2 (Prinos: 62.00%). MS (ES): m/z 422.05 [M+H]<+>.
[0763] Sinteza jedinjenja 90d. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-69) da bi se dobio 90d.
[0764] Sinteza jedinjenja 90.6. U rastvor 90.2 (0.20g, 0.47mmol, 1.0ekv.) i 90d (0.09g,
4
0.47mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL) dodat je kalijum terc.butoksid (0.9mL, 0.94mmol, 2.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio čist 90.6 (0.17g, 62.46%). MS(ES): m/z 590.63 [M+H]<+>.
[0765] Sinteza jedinjenja 90.7. U rastvor 90.6 (0.17g, 0.29mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.12g, 2.9mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 70°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 90.7 (0.12g, 72.60%). MS(ES): m/z 562.58 [M+H]<+>.
[0766] Sinteza jedinjenja 90.8. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 90.8. (Prinos: 74.51%). MS (ES): m/z 561.59 [M+H]<+>.
[0767] Sinteza jedinjenja 1-70. Smeša 90.8 (0.05g, 0.13mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1.5mL) je ostavljena da se meša na 0°C u trajanju od 10 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni brastvor natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 1-70 (Prinos: 81.88%). MS (ES): m/z 381.88 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.34%, HPLC čistoća : 98.40%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.96-7.92 (t, J=15.2Hz, 3H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25-7.23 (d, J=8Hz, 2H), 6.38 (s, 1H).
[0768] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 16 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 16 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-70, gde je 90d zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 16.
Tabela 16
Sinteza 7-amino-5-((2-(trifluorometoksi)piridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-karboksamida (I-102).
[0769]
[0770] Sinteza jedinjenja 90.12. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 20 (I-113) da bi se dobio 90.12.
[0771] Sinteza jedinjenja 90.13. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 91.13. (0.059g, 84.44%). MS (ES): m/z 534.32 [M+H]<+>
[0772] Sinteza jedinjenja 1-102. Smeša 90.13 (0.059g, 0.110mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 1-102 (0.030g, 76.79%), MS (ES): m/z 354.36 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.21%, HPLC čistoća : 96.82%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.22 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (S, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.82 (s, 1H).
Sinteza intermedijera 90a.
[0773]
[0774] Sinteza jedinjenja 90b. U rastvor 1 (0.800g, 6.22mmol, 1.3ekv.) i 1.1 (0.527g, 4.79mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (8mL) dodat je kalijum karbonat (1.71g, 12.44mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.177g, 0.933mmol, 0.15ekv.), 1,2-dimetiletilendiamin (0.164g, 1.866mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 115°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 90b (0.460g, 47.52 %). MS(ES): m/z 203.22 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 90e
[0775]
[0776] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (2.0g, 8.46mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL) dodat je paladijum acetat (0.189g, 0.846mmol, 0.1ekv.) i cezijum karbonat (4.11g, 12.69mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat 1.1 (2.20g, 25.38mmol, 3ekv.) i ponovo je degaziran u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 85°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.1 g, 49.50%). MS(ES): m/z 243.60 [M+H]<+>.
[0777] Sinteza jedinjenja 90e. U 1.2 (1.1 g, 4.43mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola:vode (10mL, 2:1) i sirćetna kiselina (2.7g, 44.3mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 70°C zatim je u porcijama dodato gvožđe u prahu (2.48g, 44.3mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je neutralizovan sa zasićenim natrijum bikarbonatom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 90e (0.60 g, 62.23 %). MS(ES): m/z 213.68 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 90f.
[0778]
[0779] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1g, 4.23mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (15mL) dodat je paladijum acetat (0.095g, 0.423mmol, 0.1 ekv.), cezijum karbonat (2.06g, 6.33mmol, 1.5ekv.) i (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) (0.394g, 0.63mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona i dodat je 1.1 (1.2g, 16.91mmol, 4.0ekv.), ponovo je degaziran u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.380g, 39.64%). MS(ES): m/z 227.66[M+H]<+>.
[0780] Sinteza jedinjenja 90f. U 1.2 (0.380g, 1.68mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola:vode (1mL, 2:1) i sirćetna kiselina (1.008g, 16.8mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 60°C zatim je u porcijama dodato gvožđe u prahu (0.564g, 10.08mmol, 6ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je neutralizovan zasićenim natrijum bikarbonatom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 90f (0.250 g, 75.82 %). MS(ES): m/z 197.68 [M+H]<+>.
Primer 91: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(cis)-(2-hidroksiciklobutil)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
[0781]
Sinteza 5-((1-((1S,2S)-2-fluorociklopropil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1090).
[0782] Sinteza jedinjenja 91. Jedinjenje je sintetisano prema 1-654 da bi se dobio 91. (Prinos: 50.51%), MS (ES): m/z 396.84 [M+H]<+>.
[0783] Sinteza jedinjenja 91d. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 101 (I-1060) da bi se dobio 91d MS (ES): m/z 169.07 [M+H]<+>.
[0784] Sinteza jedinjenja 91.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 91.1 (0.135g, 67.53%). MS(ES): m/z 527.5 [M+H]<+>.
[0785] Sinteza jedinjenja 1-1090: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1-1090 (0.022g, 77.58%), MS (ES): m/z 428.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.80%,HIRALNA HPLC Čistoća : 47.59%, 51.10%,<1>H NMR (DMSO-d6,
1
400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J=6Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08-7.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.83-6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.35-6.34 (t, J=2Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33 (bs, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.55 (bs, 2H).
[0786] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 17 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 17 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu 1-1090, gde je 91d zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 17.
Tabela 17
2
4
1
2
4
1
11
12
Sinteza 5-(5-fluoro-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(2- hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-1013).
[0787]
1
[0788] Sinteza jedinjenja 91.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 91.3. (Prinos: 45%) MS(ES): m/z 345.10 [M+ H]<+>.
[0789] Sinteza jedinjenja 91.4. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešajući rastvor 91.3 (3.5g, 1.16mmol, 1.0ekv.), 91a (0.696g, 1.74 mmol, 1.5ekv.) i kalijum karbonata (0.4g, 2.9mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu (8ml). U to je dodat bakar (I) jodid (0.043g, 0.23mmol, 0.2ekv.) i Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.077mg, 0.11mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 110°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 91.4. (0.4g, 63.31%). MS (ES): m/z 545.23 [M+H]<+>.
[0790] Sinteza jedinjenja 91.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 91.5. (0.310g, 94.96%), MS (ES): 445.17 [M+H]<+>.
[0791] Sinteza jedinjenja 91.6. U rastvor 91.5 (0.310g, 0.69mmol, 1ekv.) u dimetilformamidu (3mL), dodat je natrijum hidrid (0.033g, 1.38mmol, 2ekv.) na 0°C. U to je dodat izopropil jodid (0.053mg, 0.89mmol, 1.3ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 1h. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran
14
fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 10% etil acetata u heksanu da bi se dobio 91.6. (0.262g, Prinos: 77.21%). MS (ES): m/z 487.22 [M+H]<+>
[0792] Sinteza jedinjenja 91.7. U rastvor 91.6 (0.262g, 0.53mmol, 1.0ekv.), u metanolu:tetrahidrofuranu: vodi (5mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.127g, 5.3mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.7. (0.2g, 81.01%). MS(ES): m/z 459.19 [M+H]<+.>
[0793] Sinteza jedinjenja 91.8. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 91.8. (0.130g, 56.49%), MS (ES): 528.25 [M+H]<+.>
[0794] Sinteza jedinjenja I-1013 : Rastvor 91.8 (0.030g, 0.056mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (0.5mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (0.5mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-1013 (0.020g, 80.40%), MS (ES): m/z 438.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća :95.94%, HPLC čistoća : 94.13%, HIRALNA HPLC: 47.78%, 47.89%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.66-8.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42 (bs, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.15-3.14 (d, J=4Hz, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 6H).
Sinteza 5-(1-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1S,2R)-2- hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-992).
[0795]
1
[0796] Sinteza jedinjenja 91.10. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 78 da bi se dobio 91.10. (Prinos: 78.96%). MS (ES): m/z 439.18 [M+H]<+>.
[0797] Sinteza jedinjenja 91.11. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 91.11. (0.170g, 73.43%), MS (ES): 508.24 [M+H]<+>.
[0798] Sinteza jedinjenja I-992. Smeša 91.11 (0.170g, 0.33mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (2mL) je hlađena do 0°C i dodata je triflična kiselina (2mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-992 (0.110g, 78.67%), MS (ES): m/z 418.57 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.01%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.40-8.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.42 (bs, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.84 (bs, 1H), 1.33 (bs, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H). Sinteza 5-(1-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1S,2R)-2-hidroksi ciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1080) i 5-(1-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1R,2S)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1081).
1
[0800] Sinteza jedinjenja I-1080 & I-1081. Izomeri I-992 (0.090g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_MEOH (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.030g. MS(ES): m/z 418.57 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 97.96%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.81%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.04 (m, 4H), 1.23-1.14 (m, 4H).
[0801] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.030g. MS(ES): m/z 418.20 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99.03%, HPLC čistoća: 99.50%, HIRALNA HPLC čistoća: 98.50%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.02-9.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51-5.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.33-2.04 (m, 4H), 1.23-1.14 (m, 4H).
Sinteza N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-851).
[0802]
1
[0803] Sinteza jedinjenja 91.12. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 67 (I-653) da bi se dobio 91.12. (Prinos: 90.55%). MS (ES): m/z 427.18 [M+H]<+.>
[0804] Sinteza jedinjenja 91.14. U rastvor 91.12 (1.5g, 3.52mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (15mL) dodat je 91.13 (1.14g, 7.04mmol, 2.0ekv.), kalijum karbonat (1.4g, 10.56mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat tetrabutilamonijum jodid (0.129g, 0.35mmol, 0.1ekv.). Reakcija je mešana na 110°C u trajanju od 36h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 52% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 91.14. (0.9g, Prinos: 46.30%), MS(ES): m/z 553.30 [M+H]<+>.
[0805] Sinteza jedinjenja 91.15. U rastvor 91.14 (0.9g, 1.62mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (45mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.194g, 8.1 mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 91.15. (0.7g, Prinos: 81.94%). MS(ES): m/z 525.27 [M+H]<+>.
[0806] Sinteza jedinjenja 91.16. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi
1
se dobio 91.16. (0.150g, Prinos: 66.27%). MS(ES): m/z 594.33 [M+H]<+>.
[0807] Sinteza jedinjenja I-851. Jedinjenje 91.17 (0.030g, 0.050mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (1mL). Triflična kiselina (0.5mL) je dodata u ohlađenu reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-851 (0.019g, Prinos: 74.67%). MS(ES): m/z 504.47 [M+H]<+>,LCMS čistoća : 96.98%, HPLC čistoća : 96.07%, HIRALNA HPLC : 97.12%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.99 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.57-5.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.61-4.57 (t, J=6Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.13-3.11 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.84-2.80 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.22 (bs, 3H), 2.14 (s, 4H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.85 (bs, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.12-1.08 (t, J=7.2Hz, 2H), 0.86 (bs, 1H).
Sinteza N-((1S,2R)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida (I-906) i N-((1R,2S)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida (I-907).
[0808]
[0809] Sinteza jedinjenja 91.16a i 91.16b. Izomeri 91.16 (0.120g) su odvojeni upotrebom
1
kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u HEX_IPA-MEOH (50-50) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91.16a.
(0.036g). MS(ES): m/z 594.33 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91.16b. (0.056g). MS(ES): m/z 594.33 [M+H]<+>.
[0810] Sinteza jedinjenja 1-906 i 1-907. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobila FR-a: (0.024g) MS (ES): m/z 504.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.55%, HPLC čistoća : 95.11%, Hiralna HPLC: 97.57%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90-8.65 (m, 3H), 8.43-8.42 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.80-6.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.99-4.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=12.4Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.11 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J=13.6Hz, 1H) i FR-b: (0.038g) MS (ES): m/z 504.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 96.51%, Hiralna HPLC: 97.57%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): ): 8.90-8.65 (m, 3H), 8.43-8.42 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.80-6.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.99-4.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=12.4Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.11 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.39-2.05 (m, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J=13.6Hz, 1H).
[0811] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 18 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 18 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-851, gde je 91.13 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 18.
Tabela 18
2
21
22
2
Sinteza N-(2-hidroksiciklobutil)-5-((1-((1R,4S)-4-metoksi-4-metilcikloheksil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-670), N-((1S,2R)-2-hidroksiciklobutil)-5-((1-((1R,4S)-4-metoksi-4-metilcikloheksil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-722), N-((1R,2S)-2-hidroksiciklobutil)-5-((1-((1R,4R)-4-metoksi-4-metilcikloheksil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-723).
[0812]
[0813] Sinteza jedinjenja 91.18. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 91.18. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
24
[0814] Sinteza jedinjenja 91.19. Jedinjenje je sintetisano prema I-361 da bi se dobio 91.19.
(Prinos: 41.31%). MS (ES): m/z 237.32 [M+H]<+>.
[0815] Sinteza jedinjenja 91.20. U ohlađen rastvor 91.18 (1.04g, 2.96mmol, 1.0ekv.) i 91.19 (0.7g, 2.96mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1M u tetrahidrofuranu) (5.93mL, 5.93mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0-5% metanolu u DCM da bi se dobio čist 91.20 (0.400g, 24.60%). MS (ES): m/z 555.49 [M+H]<+>.
[0816] Sinteza jedinjenja 91.21. U rastvor 91.20 (0.300g, 0.54mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (8mL, 3:3:2) dodat je litijum hidroksid (0.228g, 5.41 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 91.21 (0.150g, 52.66%). MS(ES): m/z 527.25 [M+H]<+>.
[0817] Sinteza jedinjenja 91.22. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 91.22 (0.120g, 70.72%). MS(ES): m/z 596.31 [M+H]<+.>
[0818] Sinteza jedinjenja I-670. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-670 (0.100g, 95.12%). MS (ES): m/z 496.37 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća : 96.69%, Hiralna HPLC: 50.03% i 49.96%<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.38 (s, 3H).
[0819] Izomeri 1-670 (0.085g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i čista frakcija-2 (FR-b).
[0820] FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.032g. MS(ES): m/z 496.26 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 98.74%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t,
2
J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.38(s, 3H).
[0821] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.032g. MS(ES): m/z 496.31 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 97.34%, HIRALNA HPLC čistoća: 98.89%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8Hz, 1H), 6.42-6.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.40 (d, J=4Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=4Hz, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.13-1.75 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 3H)1.38(s, 3H).
[0822] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 19 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 19 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-670, gde je 91.19 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 19.
Tabela 19
2
2
2
2
1
2
4
Sinteza N-(2-hidroksiciklobutil)-5-(1-((1R,2R)-2-metoksiciklopentil)-1H- pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1341).
[0823]
[0824] Sinteza jedinjenja 91.22. Jedinjenje je sintetisano prema I-960 da bi se dobio 91.22.
(Prinos: 83.64%), MS (ES): m/z 427.18 [M+H]<+>
[0825] Sinteza jedinjenja 91.24. U ohlađen rastvor 91.22 (1.0g, 2.34mmol, 1.0 ekv.), u toluenu (10mL) dodat je 91.23 (0.393g, 4.68mmol, 2.0ekv.) i p-toluensulfonska kiselina (0.040g, 0.23mmol, 0.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 10-12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 91.24. (0.6g, 50.12%). MS(ES): m/z 511.24 [M+H]<+>
[0826] Sinteza jedinjenja 91.25. U rastvor 91.24 (0.6g, 1.75mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (6mL), dodat je metil jodid (0.273g, 1.92mmol, 1.1 ekv.). Natrijum hidrid (0.084g, 3.5mmol, 2ekv.) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom, esktrahovana sa dietil etrom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstnca koja je. Ovo je dalje prečišćeno destilacijom da bi se dobio čist 91.25. (0.560g, Prinos: 90.84%). MS (ES): m/z 425.26 [M+H]<+>.
[0827] Sinteza jedinjenja 91.25a i 91.25b. Izomeri 91.25 (0.75g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALPAK IB 250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% DEA u IPA:MEOH (50:50) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91.25a.
(0.280g). MS(ES): m/z 525.26 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91.25b. (0.290g). MS(ES): m/z 525.26 [M+H]<+>.
[0828] Sinteza jedinjenja 91.26a. U rastvor 91.25a (0.280g, 0.53mmol, 1.0ekv.), u metanolu: tetrahidrofuranu: vodi (6mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.127g, 5.3mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 91.26a. (0.220g, 83.01%). MS(ES): m/z 497.23 [M+H]<+>.
[0829] Sinteza jedinjenja 91.27a. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 91.27a. (0.160g, 63.84%), MS (ES): 566.28 [M+H]<+>.
[0830] Sinteza jedinjenja 1-1341: U rastvor 91.27a (0.040g, 0.070mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 1-1341 (0.030g, 89.21%), MS (ES): m/z 476.82 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.94%, HIRALNA HPLC: 49.62%, 50.37%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.25-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70-5.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.56-5.55 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.60 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.28-2.21 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.11-1.07 (t, J=6.8Hz, 3H).
Sinteza N-((1R,2S)-2-hidroksiciklobutil)-5-(1-((1R,2R)-2-metoksiciklopentil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (1-1247) i N-((1S,2R)-2-hidroksiciklobutil)-5-(1-((1R,2R)-2-metoksiciklopentil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1246).
[0831]
[0832] Sinteza jedinjenja 91.27aa i 91.27ab.: Izomeri 91.27a (0.120g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.045g. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.045g. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]<+>.
[0833] Sinteza jedinjenja 1-1247 i 1-1246. U rastvor FR-a (0.045g, 0.079mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (0.5mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobilo 0.035g, 92.52%, MS (ES): m/z 476.36 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.18%, HPLC čistoća : 98.19%, HIRALNA HPLC: 99.27%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70-5.69 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.55-5.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.61 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.23 (bs, 2H), 0.86 (s, 1H).
[0834] U rastvor FR-b (0.045g, 0.079mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (0.5mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobilo 0.032g, 92.52%, MS (ES): m/z 476.4 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.66%, HPLC čistoća : 97.89%, HIRALNA HPLC: 98.01%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.30-9.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.26-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 5.55-5.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09-3.08 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.23 (bs, 2H), 0.85 (s, 1H).
Sinteza N-(2-hidroksiciklobutil)-5-(1-((1S,2S)-2-metoksiciklopentil)-1H- pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1340).
[0835]
4
[0836] Sinteza jedinjenja 91.26b. U rastvor 91.25b (0.290g, 0.55mmol, 1.0ekv.), u metanolu: tetrahidrofuranu: vodi (6mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.132g, 5.5mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 91.26b. (0.220g, 80.15%). MS(ES): m/z 497.23 [M+H]<+>
[0837] Sinteza jedinjenja 91.27b. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 91.27b. (0.155, 61.85%), MS (ES): 566.28 [M+H]<+>
[0838] Sinteza jedinjenja I-1340. U rastvor 91.27b (0.040g, 0.070mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-1340 (0.030g, 89.21%), MS (ES): m/z 476.77 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća: 100%, HIRALNA HPLC: 48.69%, 48.24%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.43 (d, J=6Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.24 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.56-5.55
41
(d, J=3.6Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.10-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 4H), 1.24 (bs, 3H).
Sinteza N-((1R,2S)-2-hidroksiciklobutil)-5-(1-((1S,2S)-2-metoksiciklopentil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (1-1224) i N-((1S,2R)-2-hidroksiciklobutil)-5-(1-((1S,2S)-2-metoksiciklopentil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1223).
[0839]
[0840] Sinteza jedinjenja 91.27ba i 91.27bb. Izomeri 91.27b (0.115g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALPAK OX-H_0.1% DEA u HEX_IPA-ACN (70-30) i 0.1% DEA u HEX IPA-ACN (70-30) kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.043g. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.043g. MS(ES): m/z 566.28 [M+H]<+>.
[0841] Sinteza I-1224 i I-1223. U rastvor FR-a (0.043g, 0.076mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (0.5mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobilo 0.031g, 85.76%, MS (ES): m/z 476.77 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%, HIRALNAHPLC: 99.55%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72
42
(s, 1H), 8.63-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.56-5.55 (d, J=4Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.60-1.24 (bs, 3H).
[0842] U rastvor FR-b (0.043g, 0.076mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (0.5mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobilo 0.031g, 85.76%, MS (ES): m/z 476.77 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.31-9.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.42 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.27-7.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72-5.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.56-5.55 (d, J=4Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.60-1.24 (bs, 3H).
Sinteza N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1257).
[0843]
4
[0844] Sinteza jedinjenja 91.28. Jedinjenje je sintetisano prema I-1258 da bi se dobio 91.28.
MS (ES): m/z 421.19 [M+H]<+>
[0845] Sinteza jedinjenja 91.29. U rastvor 91.28 (0.4g, 0.956mmol, 1.0ekv.), u metanolu:vodi (8mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.219g, 9.56mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 91.29. (0.340g, 91.08%). MS(ES): m/z 393.16 [M+H]<+>
[0846] Sinteza jedinjenja 1-1257. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-1257 (0.120g, 88.72%), MS (ES): m/z 462.77 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.94%, HPLC čistoća : 98.02%, HIRALNA HPLC: 47.81%, 49.84%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.04-9.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.82-8.81 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.68-8.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.04 (bs, 1H), 3.98-3.95 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.75-3.72 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.15-3.014 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.22 (bs, 4H), 1.86 (bs, 3H), 1.28-
44
1.25 (m, 1H).
Sinteza intermedijera 91a.
[0847]
[0848] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (0.7g, 2.67mmol, 1ekv.) u dihlorometanu (7mL), dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.015g, 0.13mmol, 0.05 ekv.) i trietilamin (0.809g, 8.01mmol, 3ekv.). Di-terc-butil dikarbonat (0.638g, 2.93mmol, 1.1ekv.) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 10% etilacetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio 1.1.
(0.650g, Prinos: 67.19%). MS (ES): m/z 361.99 [M-H]<+>
[0849] Sinteza jedinjenja 91a. U degazirani rastvor 1.1 (0.650g, 1.79mmol, 1.0ekv.) i heksametildikalaja (2.3g,7.16 mmol, 4.0ekv.) u toluenu (39mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.196 g, 0.17mmol, 0.1ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 2h pod N2. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 10% etilacetatu u heksanu as eluant da bi se dobio 91a.
(0.5g, Prinos: 69.81%). MS (ES): m/z 400.06 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 91b.
[0850]
4
[0851] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1. (2.0g, 12.97mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (25mL) dodat je 1.1 (1.43g, 12.97mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.6g, 16.86mmol, 1.3ekv.), 4-dimetilaminopiridin (0.315g, 2.59mmol, 0.2ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (1.17g, 9.07mmol, 0.7ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (1.5g, 46.76%). MS(ES): m/z 248.07 [M+H]<+>.
[0852] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1.5g, 6.06mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (1.45g, 60.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (1.0g, 70.68%). MS(ES): m/z 234.05 [M+H]<+>.
[0853] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (1.0g, 4.28mmol, 1.0ekv.) u terc. butanolu (10mL) dodat je trietilamin (0.735g, 7.27mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.52g, 5.56mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan
4
sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.640g, 49.04%). MS(ES): m/z 305.13 [M+H]<+>.
[0854] Sinteza jedinjenja 91b. Ohlađeni rastvor 1.4 (0.640g, 2.10mmol, 1ekv.) u dioksanu (8mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (12mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 91b. (0.480g, 97.80%). MS(ES): m/z 205.07 [M+HCl]<+>.
Sinteza jedinjenja 91c.
[0855]
[0856] Sinteza jedinjenja 91c. U rastvor 1. (1.0g, 9.08mmol, 1ekv.) i 1.1 (1.90g, 10.89mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL) dodat je kalijum karbonat (2.5g, 18.16mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.344g, 1.81mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.319g, 3.63mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometan da bi se dobio čist 91c. (0.6g, 32.35%). MS(ES): m/z 205.07 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 91d.
[0857]
4
[0858] Sinteza jedinjenja 1.1. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešajući rastvor 1 (0.250g, 1.39mmol, 1.0ekv.), Bis(pinakolato)dibora (0.457g, 1.80 mmol, 1.3ekv.) i kalijum acetata (0.340g, 3.47mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL), u to je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (0.095 mg, 0.13 mmol, 0.1ekv.) i dalje je prečišćavanje izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1. (0.163 g, 51.63%). MS (ES): m/z 227.13 [M+H]<+>.
[0859] Sinteza jedinjenja 91d. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešajući rastvor 1.1 (0.163g, 0.72mmol, 1.0ekv.), 1.2 (0.136g, 0.79 mmol, 1.1ekv.) i natrijum karbonata (0.228g, 2.16mmol, 3.0ekv.) u 1,4dioksanu:vodi (4mL, 3:1), u to je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.041 mg, 0.036 mmol, 0.05ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 91d (0.072 g, 51.95%). MS (ES): m/z 193.08 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 91e
[0860]
[0861] Sinteza jedinjenja 91e. U rastvor 1 (1.8g, 18.18mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (3.7g, 21.81mmol, 1.2ekv.) u dimetil sulfoksidu (30mL) dodat je kalijum karbonat (5.0g, 36.36mmol, 2.0ekv.) i
4
reakciona smeša je zagrevana na 150°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 91e (0.8g, 23.04 %). MS(ES): m/z 192.11 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 91f.
[0862]
[0863] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (4.0g, 35.34mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (48mL) dodat je 1.1 (6.5g, 42.40mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (7.1g, 45.94mmol, 1.3ekv.), 4-dimetilaminopiridin (0.86g, 7.06mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (2.2g, 24.97%). MS(ES): m/z 250.10 [M+H]<+>.
[0864] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (2.2g, 8.83mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (36mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.883g, 88.3mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je
4
dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (1.7g, 81.88%). MS(ES): m/z 236.09 [M+H]<+>.
[0865] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (1.7g, 7.22mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (40mL) dodat je trietilamin (1.2g, 12.27mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (3.4g, 9.38mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (1.0g, 40.65%). MS(ES): m/z 341.15 [M+H]<+>.
[0866] Sinteza jedinjenja 91f. : U rastvor 1.4 (1.0g, 2.93mmol, 1.0ekv.) u metanolu (40ml), dodat je paladijum na uglju (0.2g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 91f. (0.350g, 57.76%). MS (ES): m/z 207.11 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 91h i 91g
[0867]
[0868] Sinteza jedinjenja 91h i 91g. Izomeri 1 (1g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i 0.3% dietilamina u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobio čist 91h frakcija-1 i 91g frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91h. (0.3g). MS(ES): m/z 179.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%. FR-b je uparavan pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91g. (0.35g). MS(ES): m/z 179.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%.
Sinteza intermedijera 91i.
[0869]
[0870] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1g, 4.48mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (6.3mL) i etanolu (1.3mL), dodat je 1.1 (0.63g, 4.48mmol, 1.0ekv.), bakar acetat (0.81g, 4.48mmol, 1.0ekv.), molekularna sita (0.20g) i trietilamin (0.90g, 8.96mmol, 2.0ekv.) i degaziran je pod kiseonikom. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% etil metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.400g, 37.94%). MS(ES): m/z 236.24 [M+H]<+>.
[0871] Sinteza jedinjenja 91i. U rastvor 1.2 (0.40g, 1.70mmol, 1.0ekv.) dodat je paladijumu na uglju (0.10g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 91i (0.142g, 39.72%). MS(ES): m/z 208.28 [M+H]+ .
Sinteza intermedijera 91j i 91k
[0872]
1
[0873] Sinteza jedinjenja 1.1: U rastvor 1 (2g, 9.09mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (18mL) i vodi (1.6mL) dodati su natrijum karbonat (4.2g, 40.297mmol, 4.5ekv.) i 2-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.49g, 11.81mmol, 1.3ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je degazirana sa argonom 15min. Zatim je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.06g, 0.909mmol, 0.1ekv.) dodat u reakcionu smešu i mešan na 80°C u trajanju od 7h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.1 (1.32g, 82.40%). MS(ES): m/z 177.23 [M+H]<+>
[0874] Sinteza jedinjenja 1.2: U rastvor 1.1 (1.3g, 7.45mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je paladijum na uglju (0.511g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.2 (0.8g, 52.13%). MS (ES): m/z 179.2 [M+H]<+>
[0875] Sinteza jedinjenja 91j i 91k. Izomeri 1.2 (0.8g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i 0.360% dietilamina u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobio čist 91j frakcija-1 i 91k frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91j. (0.36g). MS(ES): m/z 179.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 91k. (0.36g). MS(ES): m/z 179.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%.
Sinteza intermedijera 911
[0876]
2
[0877] Sinteza jedinjenja 1.5. U ohlađen rastvor 1.3 (2.0g, 12.97mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (22mL) dodat je 1.4 (1.3g, 12.97mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.6g, 16.86mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.316g, 2.59mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.5. (1.8g, 57.03%). MS(ES): m/z 244.07 [M+H]<+>.
[0878] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (1.8g, 7.40mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (1.7g, 74.5mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6. (1.4g, 82.54%). MS(ES): m/z 230.06 [M+H]<+>.
[0879] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (1.4g, 6.10mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (14mL) dodat je trietilamin (1.0g, 10.37mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (2.1g, 7.93mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7. (1.1g, 59.96%). MS(ES): m/z 301.13 [M+H]<+>.
[0880] Sinteza jedinjenja 911. Ohlađeni rastvor 1.7 (1.1g, 3.66mmol, 1 ekv.) u dioksanu (10mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (15mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 911. (0.750g, 99.55%). MS(ES): m/z 201.08 [M+HCl]<+>.
Primer 92: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza 5-((1-cikloheksil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1112).
[0881]
[0882] Sinteza jedinjenja 92. Jedinjenje je sintetisano prema 1-753 da bi se dobio 92. (Prinos: 83.30%), MS (ES): m/z 412.13 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 92.1. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 108 (I-305) da bi se dobio 92.1. (Prinos: 96.92%), MS (ES): m/z 193.26 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 92.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 92.2. (0.140g, Prinos: 67.72%), MS (ES): 568.28 [M+H]<+>
[0883] Sinteza jedinjenja I-1112. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da
4
bi se dobio 1-1112 (0.025g, 75.88%), MS (ES): m/z 468.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.61%, HPLC čistoća : 99.38%, HIRALNA HPLC : 49.50%, 50.49%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.79 (bs, 1H), 8.43-8.41 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.85-7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.40 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.35-6.32 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.58 (bs, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.08 (bs, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.73-3.70 (d, J=9.6Hz, 2H), 3.47-3.43 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.76 (bs, 1H),1.55 (bs, 1H), 1.34 (bs, 3H), 1.12 (bs, 3H).
[0884] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 20 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 20 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-1112, gde je I-305 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 20.
Tabela 20
1
2
Sinteza N-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-7-(metilamino)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-791).
[0885]
[0886] Sinteza jedinjenja 92.3. Jedinjenje je sintetisano prema I-582 da bi se dobio 92.3 (Prinos: 94.47%). MS (ES): m/z 512.44 [M+H]<+>.
[0887] Sinteza jedinjenja 92.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A upotrebom 92b da bi se dobio 92.4 (0.150 g, 64.30%). MS (ES): m/z 597.29 [M+H]<+>.
[0888] Sinteza jedinjenja I-791. Smeša 92.4 (0.150g, 0.251mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometana je hlađena do 0°C i u to je dosata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-791 (0.100g, 78.53%), MS (ES): m/z 507.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.61%, Hiralna HPLC: 49.87% i 50.13%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=8Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8Hz, 1H), 8.39-8.37 (t, J=4Hz, 2H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72-5.71 (d, J=4Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 3H), 4.32-4.31 (d, J=4Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 5H), 3.13-3.11 (d, J=8Hz, 3H), 2.84-2.80 (t, J=8Hz, 2H), 2.51 (m, 4H).
Sinteza N-((3R,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-7-(metilamino)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksamida
4
(I-855) i N-((3S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-7-(metilamino)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-856).
[0889]
[0890] Sinteza jedinjenja I-855 & I-856. Izomeri I-791 (0.125g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_HEX_IPA-ACN (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i čista frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.025g. MS(ES): m/z 507.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 98.45%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.11%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73-5.72 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 3H), 4.33 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.24 (bs, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H).
[0891] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.025g. MS(ES): m/z 507.42 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 98.83%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.72%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92-8.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.29-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73-5.72 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.13-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.25 (bs, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H).
Sinteza N-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-764).
[0892]
[0893] Sinteza jedinjenja 92.5. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 78 (I-960) da bi se dobio 92.5. (Prinos: 83.64%), MS (ES): m/z 427.18 [M+H]<+>.
[0894] Sinteza jedinjenja 92.6. U rastvor 92.5 (0.2g, 0.93mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (2mL), dodat je 2-jodopropan (0.173g, 1.02mmol, 1.1ekv.). Natrijum hidrid (0.044g, 1.86mmol, 2ekv.) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa dietil etrom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je. Ovo je dalje prečišćeno destilacijom da bi se dobio čist 92.6. (0.182g, Prinos: 82.83%). MS (ES): m/z 469.23 [M+H]<+>.
[0895] Sinteza jedinjenja 92.7. U rastvor 92.6 (0.182g, 0.38mmol, 1.0ekv.), u metanolu: tetrahidrofuranu : vodi (6mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.091g, 3.8mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 92.7 (0.150g, 87.67%). MS(ES): m/z 441.20 [M+H]<+>.
[0896] Sinteza jedinjenja 92.8. Rastvor 92.7 (0.150g, 0.34mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 92.8. (0.120g, 96.39%). MS(ES): m/z 351.15 [M+H]<+>.
[0897] Sinteza jedinjenja I-764. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A upotrebom 92b da bi se dobio I-764 (0.110g, 73.75%), MS (ES): m/z 436.32 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%, HIRALNA HPLC : 49.22%, 49.75%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.91-8.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49-8.47 (d, J=8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.69-5.68 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.59-3.55 (t, J=8Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.27-1.24 (m, 1H).
Sinteza N-((3S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-841) i N-((3R,4R)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-842).
[0898]
[0899] Sinteza jedinjenja I-841 & I-842. Izomeri I-764 (0.125g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRAL PAK AD-H (250x4.6 mm, 5µM) i 0.1% DEA_HEX_IPA-ACN (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.025g. MS(ES): m/z 436.46 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 100%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.29%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93-8.91 (d, . J=8.0Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.26-8.25 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.71-5.69 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.77-3.74 (dd, J=2.0 & 7.6Hz, 1H), 3.60-3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.15-3.13 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.59-1.57 (m, 6H).
[0900] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.026g. MS(ES): m/z 436.46 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.52%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93-8.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.27-8.26 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.71-5.70 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.658-4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.77-3.74 (dd, J=2.0 & 7.6Hz, 1H), 3.60-3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.15-3.13 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.60-1.57 (m, 6H).
[0901] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 20.1 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 20.1 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-764, gde je 2-jodopropan zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 20.1.
Tabela 20.1
Sinteza N-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-7-(metilamino)-5-((6-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)piridin-2-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-695).
[0902]
[0903] Sinteza jedinjenja 92.9. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 92.9. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0904] Sinteza jedinjenja 91k. Jedinjenje je sintetisano kao što je prikazano za Sintezu intermedijera 91k. MS (ES): m/z 179.1 [M+H]<+>.
[0905] Sinteza jedinjenja 92.10. U ohlađen rastvor 92.9 (0.250g, 0.70mmol, 1.0ekv.) i 91k (0.124g, 0.70mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (5mL) na 0°C dodat je kalijum terc-butoksid (1M u tetrahidrofuranu) (1.4mL, 1.4mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 92.10 (0.206g, 58.87%). MS (ES): m/z 497.25 [M+H]<+>.
[0906] Sinteza jedinjenja 92.11. U rastvor 92.10 (0.206g, 0.41mmol, 1.0ekv.) u metanolu: vodi (5mL, 2:1) dodat je litijum hidroksid (0.098g, 4.1mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 92.11 (0.162g, 83.35%). MS(ES): m/z 469.22 [M+H]<+>.
[0907] Sinteza jedinjenja 92.12. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 92.12 (0.110g, 57.46%), MS (ES): 554.27 [M+H]<+>.
[0908] Sinteza jedinjenja 1-695. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-695 (0.085g, 94.33%), MS (ES): m/z 454.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.33%, HPLC čistoća : 97.44%, HIRALNA HPLC : 49.04%, 49.43%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.71-7.67 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.96-6.95 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (bs, 1H), 5.53-5.52 (d, J=4Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.23-4.22 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.73-3.71 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.01 (bs, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.68 (bs, 3H).
[0909] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 21 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 21 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-695, gde je 91k zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 21.
Tabela 21
1
2
Sinteza N-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-7-(metilamino)-5-(1-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-1251).
[0910]
4
[0911] Sinteza jedinjenja 92.13. Jedinjenje je sintetisano prema I-1258 da bi se dobio 92.13.
(Prinos: 93.76%), MS (ES): 393.16 [M+H]<+>
[0912] Sinteza jedinjenja I-1251. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-1251 (0.110g, 60.26%), MS (ES): m/z 478.76 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.75%, HIRALNA HPLC : 50.02%, 47.59%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.94-8.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49-8.45 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.14-3.13 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.21 (bs, 2H), 1.86 (bs, 2H).
Sinteza N-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)-7-(metilamino)-5-(1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-1250).
[0913]
[0914] Sinteza jedinjenja 92.14. Jedinjenje je sintetisano prema I-1258 da bi se dobio 92.14.
(Prinos: 91.76%), MS (ES): 393.16 [M+H]<+>
[0915] Sinteza jedinjenja 1-1250. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-1250 (0.120g, 65.74%), MS (ES): m/z 478.62 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.24%, HIRALNA HPLC : 49.29%, 49.83%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.93-8.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46-8.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.38 (bs, 2H), 8.27 (bs, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.13-3.12 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.38 (bs, 1H), 1.85 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H).
Sinteza intermedijera 92a.
[0916]
[0917] Sinteza jedinjenja 1.1: U rastvor 1 (2.0g, 1.31 mmol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu (20mL) dodat je imidazol (1.5g, 6.55 mmol, 5.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Dodato je još terc-Butildimetilsilil hlorida (0.985g, 1396 mmol, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan pomoću dihlorometana. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod 1.1 (1.2g, 39.65%). MS(ES): m/z 230.44 [M+H]<+>.
[0918] Sinteza jedinjenja 1.3.: U ohlađen rastvor 1.2 (1.3g, 8.4 mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (20mL) dodat je 1.1 (1.93g, 8.4 mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (2g, 10.92 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.25g, 2.1mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.3 (0.9g, 29.18%). MS(ES): m/z 366.55 [M+H]<+>.
[0919] Sinteza jedinjenja 1.4: U ohlađeni rastvor 1.3 (0.9g, 2.46mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.4 (0.6g, 96.98%). MS(ES): m/z 252.28 [M+H]<+>.
[0920] Sinteza jedinjenja 1.5: U ohlađen rastvor 1.4 (0.6g, 2.3mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.19g, 4.6mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dodat je metil jodid (0.480g, 3.45mmol, 1.50ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.5 (0.4g, 63.14%). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[0921] Sinteza jedinjenja 1.6: U rastvor 1.5 (0.85g, 3.2mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1.3g, 32.2 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6 (0.67g, 83.22%). MS(ES): m/z 253.3 [M+H]<+>.
[0922] Sinteza jedinjenja 1.7: U rastvor 1.7 (0.670g, 2.66mmol, 1.0ekv.) u terc. Butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.45g, 4.53mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.95g, 3.45mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7 (0.5g, 58.16%). MS(ES): m/z 322.41 [M+H]<+>.
[0923] Sinteza jedinjenja 92a: U ohlađeni rastvor 1.7 (0.5g, 1.5mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 92a (0.34g, 92.21%). MS(ES): m/z 259.75 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 92b.
[0924]
[0925] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor N-bromo sukcinimida (12.69g, 71.34mmol, 1.0ekv.) u vodi na 0°C dodat je 2,5-dihidrofuran (5.0g, 71.34mmol, 1.0ekv.) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 4.0% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.1 (2.50g, 20.99%). MS(ES): m/z 168.00 [M+H]<+>.
[0926] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (2.50g, 14.97mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (33.00mL), dodat je kalijum karbonat (3.10g, 22.45mmol, 1.5ekv.) i mešan je 20 min. zatim je dodat 2-fenilacetil hlorid (2.31g, 14.97mmol, 1.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (2.20g, 51.54%), MS(ES): m/z 286.14 [M+H]<+>.
[0927] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (2.20g, 7.72mmol, 1.0ekv.) u simetil sulfoksidu (31.0mL), dodat je natrijum azid (2.50g, 38.60mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 14% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (1.1g, 57.66%), MS(ES): m/z 248.25 [M+H]<+>.
[0928] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.500g, 2.02mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuronu (19.0mL), dodat je 1M rastvor natrijum hidroksida (26mL), trimetilfosfin (0.461g, 6.06mmol, 3.0ekv.) zatim di-terc-butil dikarbonat (1.32g, 6.06mmol, 3.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.285g, 69.34 %), MS(ES): m/z 204.24 [M+H]<+>.
[0929] Sinteza jedinjenja 92b. U 1.4 (0.285g, 1.40mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina (2.8mL) u 1,4-dioksanu (3.0mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 92b (0.140g, 96.81%). MS (ES): m/z 104.12 [M+H]<+>.
Primer 93: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(trans)-(4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-852).
[0931] Sinteza jedinjenja 93. Jedinjenje je sintetisano prema I-851 da bi se dobio 93. (Prinos: 81.94%). MS (ES): m/z 525.27 [M+H]<+>.
[0932] Sinteza jedinjenja 93.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 93.1. (320g, Prinos: 70.69%). MS (ES): m/z 594.33 [M+H]<+>.
[0933] Sinteza jedinjenja 1-852. Jedinjenje 93.1 (0.160g, 0.269mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL). Triflična kiselina (1mL) dodata je ohlađenu reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-852 (0.123g, Prinos: 90.63%). MS(ES): m/z 504.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.16%, HIRALNA HPLC: 50.78%, 49.22%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.83-2.80 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.87 (bs, 1H).
Sinteza N-((1S,2S)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida (I-920) i N-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- karboksamida (I-921).
[0934]
[0935] Sinteza jedinjenja I-920 & I-921. Izomeri I-852 (0.123g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) 0.1% DEA_MEOH (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.030g. MS(ES): m/z 504.82 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.19%, HIRALNA HPLC čistoća: 97.72%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.75 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 6H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 3H).
[0936] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.028g. MS(ES): m/z 504.67 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.13%, HPLC čistoća: 97.28%, HIRALNA HPLC čistoća: 97.21%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.51-5.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.51-4.48 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.84-2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 6H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 3H).
[0937] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 22 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 22 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu 1-1112, gde je 93 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 22.
Tabela 22
1
2
4
Sinteza 5-(benzo[d]oksazol-4-ilamino)-N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-756).
[0938]
[0939] Sinteza jedinjenja 93.2. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 29 (I-676) da bi se dobio 93.2. (Prinos: 52.83%), MS (ES): m/z 396.14 [M+H]<+>.
[0940] Sinteza jedinjenja 93.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 93.3. (0.120g, 64.17%), MS (ES): 494.21 [M+H]<+>.
[0941] Sinteza jedinjenja I-756. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-756 (0.020g, 83.63%), MS (ES): m/z 394.4 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.95%, HPLC čistoća : 98.42%, Hiralna HPLC: 44.46%, 51.41%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J=8Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.36-5.35 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.20-4.16 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.67-3.63 (t, J=8Hz, 1H), 2.95-2.94 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.46-1.41 (t, J=8.8Hz, 1H), 1.24 (bs, 1H).
Sinteza 5-(benzo[d]oksazol-4-ilamino)-N-((1S,2S)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-858).
[0942]
[0943] Sinteza jedinjenja 93.3. Jedinjenje je sintetisano kao u prethodnom tekstu da bi se dobio 93.3. (Prinos: 64.17%), MS (ES): m/z 494.21 [M+H]<+>
[0944] Sinteza jedinjenja 93.3a i 93.3b. Izomeri 93.3 (0.090g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u IPA-ACN(70-30) kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i čista frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.037g. MS(ES): m/z 494.21 [M+H]<+>. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.040g. MS(ES): m/z 494.21 [M+H]<+>.
[0945] Sinteza jedinjenja 1-858. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-858 (0.025g, 78.41%), MS (ES): m/z 394.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.18%, HPLC čistoća : 97.26%, Hiralna HPLC: 98.43%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=4Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.94-2.94 (d, J=3.2Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H), 1.24 (s, 1H).
[0946] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 23 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 23 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-756, gde je benzo[d]oksazol-4-amin zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 23.
Tabela 23
1
2
4
1
2
Sinteza 5-((1-(2-ciklopropoksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-472).
[0947]
[0948] Sinteza jedinjenja 93.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 93.4. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0949] Sinteza jedinjenja 93.5. Jedinjenje je sintetisano prema I-453 da bi se dobio 93.5.
(Prinos: 82.45%). MS (ES): m/z 195.1 [M+H]<+>.
[0950] Sinteza jedinjenja 93.6. U ohlađen rastvor 93.4 (0.5g, 1.41mmol, 1.0ekv.) i 93.5 (0.273g, 1.41mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1M u tetrahidrofuranu) (2.8mL, 2.82mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 93.6. (0.450g, 62.30%). MS (ES): m/z 513.24 [M+H]<+>.
[0951] Sinteza jedinjenja 93.7. U rastvor 93.6 (0.450g, 0.87mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.365g, 8.7 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da
4
bi se dobio 93.7 (0.380g, 89.33%). MS(ES): m/z 485.21 [M+H]<+>.
[0952] Sinteza jedinjenja 93.8. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 93.8. (0.152g, 70.01%), MS (ES): 554.27 [M+H]<+>.
[0953] Sinteza jedinjenja 1-472. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1-472 (0.132g, 96.38%), MS (ES): m/z 454.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.20%, HPLC čistoća : 95.86%, HIRALNA HPLC čistoća : 48.09%,47.56%<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.95 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (s, J=4.8Hz, 1H), 7.35-7.33 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.45-5.43(d, J=7.2Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 3H), 3.87-3.83 (t, J=8Hz, 1H), 3.77-3.75 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.51-1.46 (t, J=9.6Hz, 2H), 1.26-1.19 (m,2H), 0.40 (bs, 3H).
Sinteza 5-((1-(2-ciklopropoksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-515) i 5-((1-(2-ciklopropoksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1S,2S)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-514).
[0954]
[0955] Sinteza jedinjenja 1-513 i 1-514. Izomeri I-472 (0.100g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK IB 250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% dietilaminu u metanolu kao ko-rastvaraču sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b).
[0956] Frakcija-1 je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.040g. MS(ES): m/z 454.50 [M+H]<+>LCMS čistoća : 95.95%, HPLC čistoća : 96.49%, Hiralna HPLC čistoća : 100%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34-7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.85-3.83 (d, J=6Hz, 1H), 3.77-3.74(t, J=5.2Hz, 2H), 2.90-2.90 (d, J=2.8Hz, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.29-1.14 (m, 3H), 0.41-0.40 (m, 2H).
[0957] Frakcija-2 je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.025g. MS(ES): m/z 454.50 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.72%, Hiralna HPLC čistoća : 98.37%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.93 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.30-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.43-5.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.77-3.74 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 3H), 0.41-0.40 (m, 2H).
[0958] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 24 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 24 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu 1-472, gde je 93.5 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 24.
Tabela 24
Sinteza intermedijera 93a i 93b.
[0959]
1
[0960] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema 1-568 da bi se dobio 1. (Prinos: 94.28%), MS (ES): m/z 223.1 [M+H]<+>
[0961] Sinteza jedinjenja 93a i 93b. Izomeri 1 (0.855g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i čista frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.233g. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]<+>. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.246g. MS(ES): m/z 223.14 [M+H]<+>.
Primer 94: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(trans)-(3-hidroksiciklopentil)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza N-(3-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-702).
[0962]
[0963] Sinteza jedinjenja 94. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 105 (I-701) da bi se dobio 94. (Prinos: 59.79%), MS (ES): m/z 410.1 [M+H]<+>.
[0964] Sinteza jedinjenja 94.1. Jedinjenje je sintetisano prema I-696 da bi se dobio 94.1. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]<+>.
[0965] Sinteza jedinjenja 94.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 94.2. (0.140g, 67.39%), MS (ES): 568.28 [M+H]<+>.
11
[0966] Sinteza jedinjenja 1-702. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-702 (0.105g, 91.06%), MS (ES): m/z 468.32 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.39%, HPLC čistoća : 99.24%, HIRALNA HPLC : 50.85%, 49.14%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.49-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.72-1.64 (m, 6H), 1.11-1.07 (t, J=6.8Hz, 2H).
[0967] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 25 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 25 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu 1-702, gde je 94.1 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 25.
Tabela 25
12
1
14
1
Primer 95: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(trans)-(3-hidroksicikloheksil)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza N-(3-hidroksicikloheksil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-704).
[0968]
[0969] Sinteza jedinjenja 95. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 95. (Prinos: 46.25%). MS (ES): m/z 424.17 [M+H]<+>.
[0970] Sinteza jedinjenja 95.1. Jedinjenje je sintetisano prema I-696 da bi se dobio 95.1. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]<+>.
[0971] Sinteza jedinjenja 95.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 95.2. (0.130, 63.16%), MS (ES): 582.3 [M+H]<+>.
[0972] Sinteza jedinjenja I-704. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1-704 (0.110g, 97.56%), MS (ES): m/z 482.31 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 96.83%, HIRALNA HPLC : 52.32%, 47.67%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90
1
(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8Hz, 2H), 6.31-6.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.55-4.54 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.99 (bs, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.60-3.55 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.49-6.44 (t, J=8Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.88 (bs, 2H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.40-1.37 (d, J=12.4Hz, 4H), 1.24-1.19 (m, 2H).
[0973] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 26 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 26 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu 1-702, gde je 1-696 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 26.
Tabela 26
1
1
1
2
Sinteza N-(3-hidroksicikloheksil)-7-(metilamino)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-
21
pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1359).
[0974]
[0975] Sinteza jedinjenja 95.3. Jedinjenje je sintetisano prema I-1048 upotrebom 95.4 da bi se dobio 95.3. (Prinos: 98.76%). MS(ES): m/z 493.54 [M+H]<+>.
[0976] Sinteza jedinjenja 95.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 95.5. (0.15g, 62.64%), MS (ES): 590.70 [M+H]<+>.
[0977] Sinteza jedinjenja 1-1359. Rastvor 95.5 (0.040g, 0.067mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (0.5mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 95.5 (0.025g, 75.28%), MS (ES): m/z 490.18 [M+H]+, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.65%, HIRALNA HPLC: 50.40%, 47.94%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.84 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H) 6.79 (s, 1H), 5.12-5.06 (t, J=11.6Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.65-3.59 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.11-3.10 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 3H).
Primer 96: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(ciklopropil)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza 5-((1-(1-(2-cijanoetil)piperidin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-ciklopropil-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1009).
22
[0979] Sinteza jedinjenja 96. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 27 (I-127) da bi se dobio 96. (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82 [M+H]<+>.
[0980] Sinteza jedinjenja 96.1. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 108 (I-912) da bi se dobio 96.1. (Prinos: 42.59%), MS (ES): m/z 247.15 [M+H]<+>.
[0981] Sinteza jedinjenja 96.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 96.2. (0.092g, 48.72%), MS (ES): 576.30 [M+H]<+>.
[0982] Sinteza jedinjenja I-1009. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1009 (0.078g, 98.68%), MS (ES): 476.32 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 95.34%, HIRALNA HPLC : 46.67%, 51.35%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.37-8.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.86-7.85 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.41 (bs, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.57 (bs, 1H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.69 (bs, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.29 (s, 1H), 0.94-0.91 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.52 (bs, 2H).
Sinteza (S)-5-((1-(1-(2-cijanoetil)piperidin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-ciklopropil-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1347) i (R)-5-((1-(1-(2-cijanoetil)piperidin-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-ciklopropil-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1346).
[0983]
2
[0984] Sinteza jedinjenja I-1347 & I1346. Izomeri I-1009 (0.078g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK OX_H 250x4.6 mm, 5u) i DEA HEX IPA-MEOH (50-50) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.028g. MS(ES): m/z 476.41 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.91%, HPLC čistoća : 95.11%, HIRALNA HPLC čistoća: 96.31%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=4Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.32 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.95 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.18 (bs, 1H), 1.82 (bs, 3H), 1.65 (bs, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.49 (bs, 2H).
[0985] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.030g. MS(ES): m/z 476.46 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 94.44%, HPLC čistoća: 95.07%, HIRALNA HPLC čistoća: 95.74%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=4Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.86-2.84 (m, 3H), 1.85 (bs, 4H), 1.33-1.32 (m, 1H), 1.23 (bs, 3H), 0.85 (bs, 1H), 0.79-0.77 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.49 (bs, 2H).
[0986] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 27 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 27 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-1009, gde je jedinjenje 96.1 zamenjeno sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 27.
Tabela 27
24
2
2
2
2
2
1
2
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
Sinteza N-ciklopropil-5-((1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-107).
[0987]
[0988] Sinteza jedinjenja 96.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 96.3 (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[0989] Sinteza jedinjenja 96.4. Jedinjenje je sintetisano prema I-25 da bi se dobio 96.4.
[0990] Sinteza jedinjenja 96.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 96.5 (0.370g, 50.24%). MS (ES): m/z 523.54 [M+H]<+>.
[0991] Sinteza jedinjenja 96.6. U rastvor 96.5 (0.370g, 0.708mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (12mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.297g, 7.08 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96.6 (0.260g, 74.26%). MS(ES): m/z 495.48 [M+H]<+>.
[0992] Sinteza jedinjenja 96.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 96.7 (0.100g, 71.29%). MS (ES): m/z 534.56 [M+H]<+>.
[0993] Sinteza jedinjenja I-107: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-107 (0.060g, 73.86%), MS (ES): m/z 434.34 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.32%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J=4Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.41-6.39 (t, J=8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.91-2.88 (m, 4H), 0.82-0.80 (d, J=8Hz, 2H), 0.54 (bs, 2H).
[0994] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 28 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 28 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-825, gde je jedinjenje 96.4 zamenjeno sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 28.
Tabela 28
1
2
Sinteza 5-((1-(1-(2-cijanoetil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-ciklopropil-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-652).
[0995]
[0996] Sinteza jedinjenja 96.9. U rastvor 96.7 (1.0g, 3.81mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (50mL), dodat je 96.8 (0.545g, 4.95mmol, 1.3 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.31g, 9.52mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.083g, 0.95mmol, 0.25ekv.) i bakar jodid (0.108g, 0.57mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 96.9. (0.450g, Prinos: 40.49%). MS (ES): m/z 292.1 [M+H]<+>.
[0997] Sinteza jedinjenja 93. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 27 (I-127) upotrebom jedinjenja 96.9 da bi se dobio 93. (Prinos: 57.16%), MS (ES): m/z 366.82 [M+H]<+>.
[0998] Sinteza jedinjenja 96.10. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 96.10. (0.240g, Prinos: 70.72%). MS (ES): m/z 621.3 [M+H]<+>
[0999] Sinteza jedinjenja 96.11. U rastvor 96.10 (0.240g, 0.38mmol, 1.0ekv.) u metanolu (4ml), dodat je paladijum na uglju (0.070g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 92% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96.11. (0.190g, 78.91%). MS (ES): m/z 623.3 [M+H]<+>.
[1000] Sinteza jedinjenja 96.12. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 96.12. (0.160g, Prinos: 93.09%). MS (ES): m/z 423.2 [M+H]<+>
[1001] Sinteza jedinjenja I-652. U rastvor 96.12 (0.160g, 0.37mmol, 1ekv.) i akrilonitrila (0.022g, 0.43mmol, 1.1ekv.) u dihlorometanu (10mL) dodat je trietilamin (0.074g, 0.74mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanol u dihlorometanu da bi se dobio čist I-652 (0.035g, 19.43%). MS (ES): m/z 476.26 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.72%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.83-7.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.34.6.30 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 4H), 4.72-2.66 (m, 4H), 2.25-2.19 (t, J=11.2Hz, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 0.80-0.79 (d, J=5.6Hz, 2H), 0.50 (bs, 2H).
Sinteza N-ciklopropil-7-(metilamino)-5-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-584).
[1002]
4
[1003] Sinteza jedinjenja 96.13. Jedinjenje je sintetisano prema I-582 upotrebom jedinjenja 96.14 da bi se dobio 96.13 (Prinos: 99.41%). MS (ES): m/z 427.51 [M+H]<+>.
[1004] Sinteza jedinjenja 96.15. Natrijum hidrid (0.225g, 5.6mmol, 4.0ekv.) dodat je u porcijama u rastvor 96.13 (0.600g, 1.4mmol, 1.0ekv.) u N-N-dimetilformamidu (12mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 20 min, dodat je 96.14 (0.780g, 4.22 mmol, 3.0ekv.) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 2-3% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96.15 (0.420g, 54.23%). MS (ES): m/z 538.51 [M+H]<+>.
[1005] Sinteza jedinjenja 96.16. U rastvor 96.15 (0.400g, 0.744 mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (20mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.315g, 7.44 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana 60°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobio čist 96.16 (370 mg, 97.37%). MS(ES): m/z 510.2 [M+H]<+>.
[1006] Sinteza jedinjenja 96.17. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 96.17 (0.130g, 67.01%). MS (ES): m/z 549 [M+H]<+>.
[1007] Sinteza jedinjenja 1-584. Smeša 96.17 (0.130g, 0.236mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometana je hlađena do 0°C i u to je dodata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-584 (0.045g, 41.67%), MS (ES): m/z 459.39 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.67-8.63 (m, 2H), 8.41-8.40 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49-4.46 (t, J=13.6Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.79-2.76 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H).
[1008] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 29 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 29 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-584, gde je jedinjenje 96.14 zamenjeno sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 29.
Tabela 29
Sinteza 5-((5-hloro-1-etil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-ciklopropil-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-133).
[1010] Sinteza jedinjenja 96.18. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 96.18. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1011] Sinteza jedinjenja 96.19. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-35).
[1012] Sinteza jedinjenja 96.20. U rastvor 96.18 (0.20g, 0.56mmol, 1.0ekv.) i dodat je 96.19 (0.11g, 0.67mmol, 1.2ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL), kalijum terc.butoksid (1.1mL, 1.
12mmol, 2.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio čist 96.20 (0.11g, 39.75%). MS (ES): m/z 491.95 [M+H]<+>
[1013] Sinteza jedinjenja 96.21. U rastvor 96.20 (0.11g, 0.22mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.09g, 2.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljena je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 70°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96.21 (0.06g, 62.67%). MS(ES): m/z 463.89 [M+H]<+>.
[1014] Sinteza jedinjenja 96.22. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 96.22 (Prinos: 70.97%). MS (ES): m/z 402.86 [M+H]<+>.
[1015] Sinteza jedinjenja 1-133. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-133. (Prinos: 52.36%). MS (ES): m/z 401.86 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 95.85%, HPLC čistoća : 96.35%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.97-7.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.79-2.78 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 0.75-0.74 (d, J=5.2Hz, 2H), 0.56 (bs, 2H).
[1016] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 30 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 30 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-133, gde je jedinjenje 96.19 zamenjeno sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 30.
Tabela 30
Sinteza 5-(5-hloro-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-ciklopropil-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-253).
[1018] Sinteza jedinjenja 96.23. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-272) da bi se dobio 96.23.
[1019] Sinteza jedinjenja 96.24. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 96.24 (0.063g, 58.21%). MS (ES): m/z 515.03 [M+H]<+>.
[1020] Sinteza jedinjenja I-253. Smeša 96.24 (0.063g, 0.122mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-253 (0.025g, 50.04%), MS (ES): m/z 424.50 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.47%, HPLC čistoća : 95.00%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40-8.37 (d, J=12Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (bs, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.83 (bs, 2H), 0.64 (bs, 2H).
Sinteza (R)-N-ciklopropil-5-(1-(1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1367).
[1021]
[1022] Sinteza jedinjenja 96.26. U rastvor 96.25 (1.0g, 5.34mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (10mL) dodati su 4-toluensulfonil hlorid (1.0g, 5.34mmol, 1.0ekv.) i trietilamin (0.646g, 6.40mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96.26 (0.8g, 43.87%). MS(ES): m/z 342.13 [M+H]<+>.
[1023] Sinteza jedinjenja 96.27. Jedinjenje je sintetisano prema I-960 da bi se dobio 96.27.
1
(Prinos: 83.64%), MS (ES): m/z 427.18 [M+H]<+>
[1024] Sinteza jedinjenja 96.28. U rastvor 96.27 (1.0g, 2.34mmol, 1.0ekv.) i 96.26 (1.5g, 4.68mmol, 2.0ekv.) u dimetil sulfoksidu (10mL) dodat je cezijum karbonat (1.52g, 4.68mmol, 2.0ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 10h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96.28. (0.6g, 42.96 %). MS(ES): m/z 596.29 [M+H]<+>.
[1025] Sinteza jedinjenja 96.29. U 96.28 (0.6g, 1.00mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (8mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96.29 (0.450g, Prinos: 90.15%), MS (ES): m/z 596.24 [M+H]<+>.
[1026] Sinteza jedinjenja 96.30. U rastvor 96.29. (0.4g, 0.80mmol, 1ekv.) i 2-fluorojodoetana (0.167g, 0.96mmol, 1.2ekv.) u acetonitrilu (5mL) dodat je kalijum karbonat (0.220g, 1.6mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96.30. (0.310g, 70.91%). MS(ES): m/z 542.26 [M+H]<+>
[1027] Sinteza jedinjenja 96.31. U rastvor 96.30 (0.310g, 0.57mmol, 1.0ekv.), u metanolu: vodi (6mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.136g, 5.7mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96.31. (0.262g, 89.63%). MS(ES): m/z 514.23 [M+H]<+>.
[1028] Sinteza jedinjenja 96.32. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi
2
se dobio 96.32. (0.090g, 64.34%), MS (ES): 553.28 [M+H]<+>
[1029] Sinteza I-1367. U rastvor 96.32 (0.090g, 0.16mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-1367 (0.058g, 77.00%), MS (ES): m/z 463.61 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.14%, HPLC čistoća : 98.39%, HIRALNA HPLC: 96.89%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.68-4.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.56-4.53 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.11-3.10 (d, J=4.8Hz, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.94-2.91(m, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.59 (bs, 2H).
Sinteza intermedijera 96a
[1030]
[1031] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1. (1.0g, 6.48mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (12mL) dodat je 1.1 (1.14g, 6.48mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.3g, 8.42mmol, 1.3ekv.) i dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.157g, 1.29mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.680g, 33.45%). MS(ES): m/z 314.13 [M+H]<+>.
[1032] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.680g, 2.17mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.520g, 21.7mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.490g, 75.44%). MS(ES): m/z 300.12 [M+H]<+>.
[1033] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3. (0.490g, 1.63mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.279g, 2.77mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.582g, 2.11mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.4g, 65.96%). MS(ES): m/z 371.19 [M+H]<+>.
[1034] Sinteza intermedijera 96a. U ohlađen rastvor 1.4 (0.4g, 1.07mmol, 1ekv.) u dioksanu (8mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96a. (0.3g, 90.56%). MS(ES): m/z 307.12 [M+HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96b
[1035]
4
[1036] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađeni rastvor 1. (0.5g, 3.24mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (8mL) dodat je 1.1 (0.327g, 3.24mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.653g, 4.21mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.078g, 0.64mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.390g, 50.67%). MS(ES): m/z 238.10 [M+H]<+>.
[1037] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.390g, 1.64mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (5mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.393g, 16.4mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.3g, 81.76%). MS(ES): m/z 224.09 [M+H]<+>.
[1038] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.3g, 1.34mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.229g, 2.27mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.478g, 1.74mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.275g, 69.52%). MS(ES): m/z 295.16 [M+H]<+>.
[1039] Sinteza intermedijera 96b. U ohlađen rastvor 1.4 (0.275g, 0.93mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96b. (0.2g, 92.80%). MS(ES): m/z 231.09 [M+HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96c
[1040]
[1041] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (2.0g, 10.0mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (1.5g, 12.0mmol, 1.2ekv.) u acetonitrilu (60mL) na 0°C dodat je kalijum karbonat (3.4g, 25mmol, 2.5ekv.). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2. (2.0g, 81.31%). MS (ES): m/z 247.18 [M+H]<+>.
[1042] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađeni rastvor 1.2 (2.0g, 8.11mmol, 1ekv.) u dioksanu (40mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (80mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.3. (1.5g, 97.77%). MS(ES): m/z 183.10 [M+HCl]<+>.
[1043] Sinteza jedinjenja 1.5. U ohlađen rastvor 1.4 (1.5g, 9.73mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (18mL) dodat je 1.3 (1.7g, 9.73mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.9g, 12.64mmol, 1.3ekv.), 4-Dimetilaminopiridin (0.236g, 1.94mmol, 0.2ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (0.878g, 6.81 mmol, 0.7ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.5. (0.6g, 21.84%). MS(ES): m/z 283.14 [M+H]<+>.
[1044] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.670g, 2.37mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (8mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.568g, 23.7mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6. (0.580g, 91.09%). MS(ES): m/z 269.13 [M+H]<+>.
[1045] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.580g, 2.16mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (10mL) dodat je trietilamin (0.370g, 3.67mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.77g, 2.80mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7. (0.470g, 64.05%). MS(ES): m/z 340.20[M+H]<+>.
[1046] Sinteza intermedijera 96c. U 1.7 (0.470g, 1.38mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (10mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96c.
(Prinos: 90.54%), MS (ES): m/z 240.15 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96d.
[1047]
[1048] Sinteza intermedijera 96d. U rastvor 1 (1g, 5.71mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (1.8g, 8.57mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.57g, 11.42mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.20g, 2.28mmol, 0.4ekv.) i bakar jodid (0.216 g, 1.14 mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 96d (0.550g, Prinos: 43.32%). MS (ES): m/z 223.10 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96e
[1049]
[1050] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.5g, 3.24mmol, 1.0 ekv.) u acetonitrilu (10mL) dodat je 1.1 (0.395g, 3.56mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodati su N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.652g, 4.21mmol, 1.3ekv.) i mol. sita. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.320g, 46.71%). MS(ES): m/z 212.07 [M+H]<+>.
[1051] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.320g, 1.51mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (8mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.362g, 15.1mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.265g, 88.70%). MS(ES): m/z 198.05 [M+H]<+>.
[1052] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.265g, 1.34mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.230g, 2.27mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.478g, 1.74mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.160g, 44.37%). MS(ES): m/z 269.13 [M+H]<+>.
[1053] Sinteza intermedijera 96e. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.160g, 0.59mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96e. (0.125g, 98.33%). MS(ES): m/z 205.05 [M+HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96f
[1054]
[1055] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.5g, 3.24mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (6mL) dodat je 1.1 (0.816g, 3.56mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.652g, 4.21mmol, 1.3ekv.), 4-dimetilaminopiridin (0.078g, 0.64mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.360g, 30.36%). MS(ES): m/z 366.21 [M+H]<+>.
[1056] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.360g, 0.98mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (6mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.235g, 9.8mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.262g, 75.68%). MS(ES): m/z 352.19 [M+H]<+>.
[1057] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.262g, 0.74mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.126g, 1.25mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.264g, 0.96mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.160g, 50.79%). MS(ES): m/z 423.26[M+H]<+>.
[1058] Sinteza intermedijera 96f. U 1.4 (0.160g, 0.37mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (4mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96f.
(0.100g, Prinos: 95.13%), MS (ES): m/z 209.12 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96g
[1059]
[1060] Sinteza jedinjenja 1.2. A Rastvor jedinjenja 1 (0.300 g, 1.89mmol, 1.0ekv.) i jedinjenja 1.1 (0.270g, 1.89mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (3mL) dodat je kalijum karbonat (0.782g, 5.67mmol, 3.0ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je degazirana 10min i zagrevana na 130°C u trajanju od 8h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću 20% etilacetata u heksanu da bi se dobio 1.2. (0.230g, Prinos: 45.82%). MS (ES): m/z 266.11 [M+H]<+>.
1
[1061] Sinteza intermedijera 96g. U rastvor 1.2 (0.230g, 0.86mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5ml), dodat je paladijum na uglju (0.104g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 196g.
(0.200g, 98.04%). MS (ES): m/z 236.14 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96h
[1062]
[1063] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.8g, 5.19mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.1 (0.451g, 5.19mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.28g, 6.747mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.158g, 1.29mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.520g, 44.88%). MS(ES): m/z 224.45 [M+H]<+>.
[1064] Sinteza jedinjenja 1.3: U rastvor 1.2 (0.520g, 2.33mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.979g, 23.4 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi
2
materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (0.410g, 84.5%). MS(ES): m/z 210 [M+H]<+>.
[1065] Sinteza jedinjenja 1.4: U rastvor 1.3 (0.41g, 1.96mmol, 1.0ekv.) u terc. Butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.333g, 3.33mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.700g, 2.54mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.230g, 41.86%). MS(ES): m/z 281.3 [M+H]<+>.
[1066] Sinteza intermedijera 96h: U ohlađeni rastvor 1.4 (0.230g, 0.820mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96h (0.150g, 84.38%). MS(ES): m/z 217.35 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96i
[1067]
[1068] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (2.0g, 1.31mmol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu (10mL) dodat je imidazol (1.5g, 6.55mmol, 5.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Dodato je još terc-Butildimetilsilil hlorida (0.98g, 1.96mmol, 1.5ekv.) reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod 1.1 (1.2g, 39.65%). MS(ES): m/z 230.44 [M+H]<+>.
[1069] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1.2 (0.65g, 6.49mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.1 (1.0g, 6.49mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešan na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.65g, 8.43 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.2g, 1.62mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.3 (0.6g, 38.92%). MS(ES): m/z 366.55 [M+H]<+>.
[1070] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.6g, 1.64mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.69g, 1.64 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanol u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4 (0.5g, 86.66%). MS(ES): m/z 352.52 [M+H]<+>.
[1071] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.50g, 1.42mmol, 1.0ekv.) u terc. butanolu (8mL) dodat je trietilamin (0.25g, 2.41mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.51g, 1.85mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5 (0.3g, 49.90%). MS(ES): m/z 423.64 [M+H]<+>.
[1072] Sinteza intermedijera 96i. U ohlađeni rastvor 1.5 (0.3g, 0.709mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (2mL) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (3mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96i (0.12g, 94.70%). MS(ES): m/z
4
209.26 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96j
[1073]
[1074] Sinteza jedinjenja 1.1A: Jedinjenje je sintetisano prema I-608 da bi se dobio 1.1A.
[1075] Sinteza jedinjenja 1.2: U ohlađen rastvor 1 (2g, 12.98mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.1 (2.83g, 12.98mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (3.22g, 16.88mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.39g, 3.5mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (1.6g, 34.94%). MS(ES): m/z 355.34 [M+H]<+>.
[1076] Sinteza jedinjenja 1.3: Jedinjenje 1.2 (1.6g, 4.5mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (4mL) i 4M HCl u dioksanu (0.2mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 1.3 (1.6g, 76.19%). MS(ES): m/z 290 [M+H]<+>.
[1077] Sinteza jedinjenja 1.4: U ohlađen rastvor 1.3 (1.6g, 5.55mmol, 1.0ekv.), u metanolu (20mL) dodati su formaldehid (0.827g, 27.58mmol, 5.0ekv.) i sirćetna kiselina (1.9g, 33mmol, 6ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 60min i dodat je natrijum cijanoborohidrid (1.02g, 16.88mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.4 (0.8g, 54.18%). MS(ES): m/z 269.34 [M+H]<+>.
[1078] Sinteza jedinjenja 1.5: U rastvor 1.4 (0.5g, 1.86mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.78g, 18.7 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (0.350g, 73.86%). MS(ES): m/z 255.35 [M+H]<+>.
[1079] Sinteza jedinjenja 1.6: U rastvor 1.5 (0.350g, 1.33mmol, 1.0ekv.) u terc. Butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.236g, 2.33mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.475g, 1.72mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.6 (0.220g, 49.12%). MS(ES): m/z 326.5 [M+H]<+>.
[1080] Sinteza intermedijera 96j: U ohlađeni rastvor 1.6 (0.220g, 0.670mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96j (0.150g, 98.48%). MS(ES): m/z 226.35 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96k
[1082] Sinteza jedinjenja 1.1A i 1.1B: U ohlađen rastvor 1 (0.2g, 0.92mmol, 1.0ekv.), u metanolu (20mL) dodat je amonijum acetat (0.499g, 6.48mmol, 7.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1h i dodat je natrijum cijanoborohidrid (0.085g, 1.3mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.1A (0.02g, 19.91%) MS(ES): m/z 219.35 [M+H]<+>i 1.1B (0.02g, 19.91%) MS(ES): m/z 219.35 [M+H]<+>.
[1083] Sinteza jedinjenja 1.3: U ohlađen rastvor 1.2 (2g, 12.98mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.1B (2.83g, 12.98mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (3.22g, 16.88mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.39g, 3.5mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.3 (1.6g, 34.94%). MS(ES): m/z 355.34 [M+H]<+>.
[1084] Sinteza jedinjenja 1.4: Jedinjenje 1.3 (1.6g, 4.5mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (4mL) i 4M HCl u dioksanu (0.2mL) dodat je u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 1.4 (1.6g, 76.19%). MS(ES): m/z 290 [M+H]<+>.
[1085] Sinteza jedinjenja 1.5: U ohlađen rastvor 1.4 (1.6g, 5.55mmol, 1.0ekv.), u metanolu (20mL) dodati su formaldehid (0.827g, 27.58mmol, 5.0ekv.) i sirćetna kiselina (1.9g, 33mmol, 6ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1h i dodat je natrijum cijanoborohidrid (1.02g, 16.88mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.5 (0.8g, 54.18%). MS(ES): m/z 269.34 [M+H]<+>.
[1086] Sinteza jedinjenja 1.6: U rastvor 1.5 (0.5g, 1.86mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.78g, 18.7 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6 (0.350g, 73.86%). MS(ES): m/z 255.35 [M+H]<+>.
[1087] Sinteza jedinjenja 1.7: U rastvor 1.6 (0.350g, 1.33mmol, 1.0ekv.) u terc. Butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.236g, 2.33mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.475g, 1.72mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7 (0.220g, 49.12%). MS(ES): m/z 326.5 [M+H]<+>.
[1088] Sinteza intermedijera 96k: U ohlađeni rastvor 1.7 (0.220g, 0.670mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96k (0.150g, 98.48%). MS(ES): m/z 226.35 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96l
[1089]
[1090] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.5g, 3.24 mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (12mL) dodat je 1.1 (0.536g, 3.24mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.807g, 4.21mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.078g, 0.64mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.2. (0.420g, 48.80%). MS(ES): m/z 266.1 [M+H]<+>.
[1091] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.420g, 1.58mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (8mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.379g, 15.8mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.240g, 60.33%). MS(ES): m/z 252.1 [M+H]<+>.
[1092] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.240g, 0.95mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.162g, 1.61mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.338g, 1.23mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.2g, 64.95%). MS(ES): m/z 323.1 [M+H]<+>.
[1093] Sinteza intermedijera 96l. U 1.4 (0.2g, 0.62mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (4mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96l.
(0.140g, 94.28%). MS (ES): m/z 223.1 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96m
[1094]
[1095] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.6g, 3.89 mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (15mL) dodat je 1.1 (0.455g, 3.89mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-
1
N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.968g, 5.05 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.093g, 0.77mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.2. (0.450g, 45.64%). MS(ES): m/z 254.1 [M+H]<+>.
[1096] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešanu suspenziju natrijum hidrida (0.055g, 2.30 mmol, 1.3ekv., 60% disperzija) u N,N-dimetil formamidu (5 mL) dodat je rastvor 1.2 (0.450g, 1.77mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (10 mL) ukapavanjem na 0°C pod N2. Smeša je mešana 20 min pod istim uslovima i rastvor metil jodida (0.301g, 2.12 mmol, 1.2ekv.) u N,N-dimetil formamidu (5mL) dodat je ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.3. (0.340g, 75.56%). MS(ES): m/z 254.1 [M+H]<+>.
[1097] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.340g, 1.34mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (8mL) dodat je trietilamin (0.229g, 2.27mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.478g, 1.74mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.280g, 64.30%). MS(ES): m/z 325.1 [M+H]<+>.
[1098] Sinteza intermedijera 96m. U 1.4 (0.280g, 0.86mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (5mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96m. (0.190g, 84.43%). MS (ES): m/z 261.1 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96n
[1099]
11
[1100] Sinteza jedinjenja 1.1. Vodonik peroksid (30%) (60ml) je dodat ukapavanjem u koncentrovanu H2SO4(120mL). Rastvor 1 (10g, 76.92mmol, 1.0ekv.) u koncentrovanoj H2SO4(180mL) dodat je ukapavanjem na 0°C u prvi rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i bazifikovana sa natrijum bikarbonatom. Rezultujuće nerastvorljive soli su filtrirane i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.1. (4.4g, 35.76%), MS(ES): m/z 161.01 [M+H]<+>.
[1101] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (4.4g, 27.5mmol, 1.0ekv.) u metanolu (95mL) dodat je ukapavanjem natrijum metoksida (1.63g, 30.25mmol, 1.1ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 24% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.2. (0.670g, 14.16%), MS(ES): m/z 173.03 [M+H]<+>.
[1102] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.670g, 3.89mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.200g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi
12
materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 92% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3. (0.520g, 93.98%). MS (ES): m/z 143.06 [M+H]<+>.
[1103] Sinteza jedinjenja 1.5. U ohlađen rastvor 1.4 (0.180g, 1.16 mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (5mL) dodat je 1.3 (0.164g, 1.16 mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.288g, 1.50 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.028g, 0.23 mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.5. (0.210g, 64.62%). MS(ES): m/z 279.07 [M+H]<+>.
[1104] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.210g, 0.75mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.125g, 3.0 mmol, 4.0ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 1.6. (0.180g, 90.26%). MS(ES): m/z 265.06 [M+H]<+>.
[1105] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6. (0.180g, 0.68mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (4mL) dodat je trietilamin (0.116g, 1.15mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.242g, 0.88mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7. (0.125g, 54.72%). MS(ES): m/z 336.13 [M+H]<+>.
[1106] Sinteza intermedijera 96n. U ohlađeni rastvor 1.7 (0.125g, 0.37mmol, 1ekv.) u dioksanu (1mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (1mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96n. (0.070g, 79.84%). MS(ES):
1
m/z 236.08 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96o
[1107]
[1108] Sinteza jedinjenja 1.1 : U rastvor 1 (12g, 75.94mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (120mL) dodat je metil jodid (54g, 379mmol, 5ekv.) na sobnoj temperaturi u hermetički zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.1 (12g, 91.31%). MS(ES): m/z 174.23 [M+H]<+>
[1109] Sinteza jedinjenja 1.2: U rastvor 1.1 (12g, 69.36mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (120mL), dodat je natrijum borohidrid (5.12g, 138.64mmol, 2ekv.) na -0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa dietil etrom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobiča čvrsta supstanca koja je. Ovo je dalje prečišćeno destilacijom da bi se dobio čist 1.2 (8.0g, Prinos: 65.52%). MS (ES): m/z 177.23 [M+H]<+>
14
[1110] Sinteza jedinjenja 1.4: U rastvor 1.2 (8.0g, 45.45mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (80mL), dodat je 1.3 (12.0g, 113.62mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (18.8g, 136.35mmol, 3.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (1.5g, 18.18mmol, 0.4ekv.) i bakar jodid (1.7g, 9.09mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.4 (4.45g, Prinos: 47.71%). MS (ES): m/z 206.20 [M+H]<+>
[1111] Sinteza jedinjenja 1.5: U rastvor 1.4 (2g, 9.75mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je paladijum na uglju (0.511g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.5 (1.4g, 69.32%). MS (ES): m/z 208 [M+H]<+>
[1112] Sinteza jedinjenja 1.6 : U rastvor 1.5 (1.5g, 7.23mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodati su trietilamin (1.4g, 14.46mmol, 2.ekv.) i anhidrid sirćetne kiseline (3.6g, 36.15mmol, 5.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.6. (0.8g, Prinos: 51.16%). MS (ES): m/z 250.15 [M+H]<+>
[1113] Sinteza jedinjenja 1.7: U rastvor 1.6 (0.1g, 403mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (10mL), dodati su N-jodo-sukcinimid (0.064g, 0.48mmol, 1.2.ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.7. (0.02g, Prinos: 17.18%). MS (ES): m/z 284.5[M+H]<+>.
[1114] Sinteza intermedijera 96o: U rastvor 1.7 (031g, 1.095mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je kalijum karbonat (0.301g, 2.18mmol, 2ekv.). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz
1
sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96o.
(0.120g, 45.44%). MS (ES): m/z 242.5 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96p
[1115]
[1116] Sinteza intermedijera 96p. U rastvor 1. (0.5g, 2.8mmol, 1ekv.) u dimetil sulfoksidu (10mL) dodati su kalijum karbonat (0.797g, 5.78mmol, 2.0ekv.) i 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan hidrohlorid (0.772g, 4.2mmol, 1.5ekv.), zatim je zagrevan na 150°C u trajanju od 20h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96p (0.280g, 41.53 %). MS(ES): m/z 234.32 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96q
[1117]
1
[1118] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (10.0g, 119.04mmol, 1.0ekv.), u dihlorometanu (50mL), dodat je brom (19.04g, 119.04mmol, 1.0ekv.) ukapavanjem na -78°C i dodat je trietilamin (24.0g, 238.08mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i proizvod je ispran metanolom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio čist 1.1. (4.5g, 23.22%). MS(ES): m/z 162 [M-H]+
[1119] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.1 (2.0g, 12.26mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL), dodat je 1.2 (1.88g, 14.71mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (3.38g, 24.52mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.107g, 1.22mmol, 0.1ekv.) i bakar jodid (0.465g, 2.45mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.3. (1.3g, Prinos: 22.40%). MS (ES): m/z 211.08 [M+H]<+>
[1120] Sinteza intermedijera 96q. U rastvor 1.3. (0.5g, 2.38mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.2g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96q (0.300g, 59.43%). MS (ES): m/z 213.10 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96r
[1121]
1
[1122] Sinteza jedinjenja 1.1: U ohlađen rastvor 1. (20g, 198.01mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu (30mL) dodati su trietilamin (60g, 594.01mmol, 3ekv.) i di-terc-butil dikarbonat (64.74g, 297.05mmol, 1.5ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i istaloženi proizvod je filtriran i dobro osušen da bi se dobio 1.1 (14.7g, 36.94%). MS(ES): m/z 202.5 [M+H]<+>.
[1123] Sinteza jedinjenja 1.2: U ohlađen rastvor 1.1 (14.7g, 73.13mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu (10mL) dodati su dietil azokarboksilat (19.4g, 109.5mmol, 1.5ekv.) trifenil fosfin (28.7g, 109mmol, 1.50ekv.) i finalno nitro benzojeva kiselina (18.31g, 109mmol, 1.50ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (12g, 46.89%). MS(ES): m/z 351.5 [M+H]<+>.
[1124] Sinteza jedinjenja 1.3: U rastvor 1.2 (12g, 34.18mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL),
1
dodat je kalijum karbonat (14.15g, 102mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.3 (6.2g, 89.94%). MS (ES): m/z 202.27 [M+H]<+>
[1125] Sinteza jedinjenja 1.4: U ohlađen rastvor 1.3 (6g, 29.85mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (2.3gg, 59.70mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dodat je metil jodid (6.35g, 44.77mmol, 1.50ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.4 (3.4g, 51.27%). MS(ES): m/z 216.5 [M+H]<+>.
[1126] Sinteza jedinjenja 1.5: U ohlađeni rastvor 1.4 (3.4g, 15.84mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.5 (1.6g, 66.82%). MS(ES): m/z 152.63 [M+H]<+>.
[1127] Sinteza jedinjenja 1.7: U ohlađen rastvor 1.6 (1g, 6.4mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.5 (0.98g, 6.4mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (1.59g, 8.32mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.192g, 1.6mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.7 (0.650g, 39.87%). MS(ES): m/z 252.5 [M+H]<+>.
[1128] Sinteza jedinjenja 1.8: U rastvor 1.7 (0.650g, 2.58mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1g, 25.79 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa
1
dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.8 (0.4g, 65.18%). MS(ES): m/z 238.23 [M+H]<+>.
[1129] Sinteza jedinjenja 1.9: U rastvor 1.8 (0.40g, 1.68mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.29g, 2.86mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.6g, 2.18mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.9 (0.190g, 36.54%). MS(ES): m/z 309.38 [M+H]<+>.
[1130] Sinteza intermedijera 96r: U ohlađeni rastvor 1.9 (0.190g, 0.61mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (5mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96r (0.1g, 77.93%). MS(ES): m/z 210 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96s
[1131]
[1132] Sinteza jedinjenja 1.1 U rastvor jedinjenja 1 (10.0g, 90.01mmol, 1.0ekv.) u heksametilfosforamidu (16.12g, 90.01mmol, 1.0ekv.) na 0°C dodat je natrijum hidrid (7.2g, 180.0mmol, 2.0ekv.) u porcijama. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C u trajanju od 20min zatim je dodat 1,2-dibromoetan (25.36g, 135.01mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni
2
eluiranjem u heksanu da bi se dobio 1.1 (1.5g, 12.15%) MS(ES): m/z 138.14.[M+H]<+>.
[1133] Sinteza jedinjenja 1.2 Rastvor jedinjenja 1.2 (1.50g, 13.50mmol, 1.0ekv.) u sumpornoj kiselini (1.5ml) dodat je u smešu sumporne kiseline (9.0ml) i azotne kiseline (1.50ml) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 60min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u led i mešana. Istaloženi proizvod je filtriran i dobro osušen da bi se dobio 1.2 (1.10g, 59.41%) MS(ES): m/z 183.14.[M+H]<+>.
[1134] Sinteza intermedijera 96s. U rastvor 1.2 (1.10g, 6.03mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je paladijum na uglju (0.511g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i ispran metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96 (0.479g, 52.13%). MS (ES): m/z 153.15 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96t
[1135]
[1136] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (10g, 63.29mmol, 1.0ekv.) u etanolu (400ml), dodat je metil jodid (44.9g, 316.45mmol, 5.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 15h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 15% etil acetatom u heksanu da bi se dobio 1.1. (13g, Prinos: 99.60%). MS (ES): m/z 172.98 [M+H]<+>.
[1137] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (13g, 43.33mmol, 1.0ekv.) u metanolu (200ml), dodat je natrijum borohidrid (2.404g, 64.99mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim
21
pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 15% etil acetatom u heksanu da bi se dobio 1.2. (3.2g, Prinos: 91.31%). MS (ES): m/z 177.00 [M+H]<+>.
[1138] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.2 (1.5g, 8.52mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (25mL), dodat je 1.3 (0.721g, 6.56mmol, 0.8ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (2.35g, 17.04mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.149g, 1.70mmol, 0.2ekv.), i bakar jodid (0.323g, 1.70mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanom da bi se dobio 1.4.(0.9g, Prinos: 51.46%). MS (ES): m/z 206.12 [M+H]<+>.
[1139] Sinteza intermedijera 96t. U rastvor 1.4. (0.9g, 4.39mmol, 1.0ekv.) u metanolu (20ml), dodat je paladijum na uglju (0.4g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96t (0.540g, 51.46%). MS (ES): m/z 208.14 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96u
[1140]
[1141] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (3g, 16.93mmol, 1.0 ekv.), u sumpornoj kiselini (3mL) dodata je azotna kiselina (2mL) na 0°C i mešan je na 0°C u trajanju od 1.5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i istaloženi proizvod je filtriran, dobro osušen da bi se dobio 1.1 (1.2g, 43.45%). MS(ES): m/z 164.50 [M+H]<+>
[1142] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (1.2g, 7.36mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5mL),
22
dodat je paladijum na uglju (0.12g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.2 (0.75g, 76.57.00%). MS(ES): m/z 135.14 [M+H]<+>.
[1143] Sinteza intermedijera 96u. U rastvor 1.3 (0.4g, 1.025mmol, 1.0ekv.) u izopropil alkoholu (100mL), dodati su natrijum karbonat (0.217g, 2.05mmol, 2.0ekv.) i 1.2 (0.136g, 1.025mmol, 1.0ekv.) i mešan je 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96u (0.170g, 30.66%). MS(ES): m/z 217.35 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96v
[1144]
[1145] Sinteza jedinjenja 1.1 U rastvor jedinjenja 1 (1.4g, 9.52mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (15mL), na 0°C dodat je natrijum hidrid (0.274g, 11.42mmol, 1.2ekv.) u porcijama i ostavljen je da se meša na 0°C u trajanju od 60min zatim je dodat 3-(bromometil)tetrahidrofuran (1.70g, 10.47mmol, 1.1ekv.) ukapavanjem. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i proizvod je eluiran u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (0.800g, 36.34%) MS(ES): m/z 232 [M+H]<+>.
[1146] Sinteza intermedijera 96v. U rastvor 1.1 (0.800g, 3.47mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (0.496g, 4.51mmol, 1.3ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.19g, 8.67mmol, 2.5ekv.) i degaziran sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.098g, 0.520mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.076g, 0.867mmol, 0.25ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 36h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i
2
proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 4.0% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96v (0.150g, 16.65%). MS (ES): m/z 261.13 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96w
[1147]
[1148] Sinteza jedinjenja 1.2 U rastvor 1 (0.6g, 3.03mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.27g, 3.03mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je trifenil fosfin (1.19g, 4.54mmol, 1.5ekv.) i diizopropil azodikarboksilat (0.918g, 4.54mmol, 1.5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.7g, 86.17%). MS(ES): m/z 269.11 [M+H]<+>.
[1149] Sinteza intermedijera 96w. U rastvor 1.2 (0.52g, 1.94mmol, 1.0ekv.) u toluenu (26mL) dodat je heksametildikalaj (1.91g, 5.82mmol, 3.0ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.224g, 0.194mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 96w (0.35g, 51.26%). MS(ES): m/z 353.03 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96x
24
[1151] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.1. (Prinos: 59.79%). MS (ES): m/z 186.61 [M+H]<+>.
[1152] Sinteza intermedijera 96x. U rastvor 1.1. (1.4g, 7.54mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.2 (1.6g, 11.31mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (2.0g, 15.08mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.26g, 3.01mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.28g, 1.50mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96x (0.36g, Prinos: 16.25%). MS (ES): m/z 294.71 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96y
[1153]
2
[1154] Sinteza jedinjenja 1.1: U ohlađen rastvor 1 (2g, 8.51mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (50mL) dodat je benzil amin (1.3g, 12.7mmol, 1.5ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i u porcijama je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (5.4g, 25.53mmol, i 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.1 (1.2g, 43.24%). MS(ES): m/z 327.39 [M+H]<+>.
[1155] Sinteza jedinjenja 1.2: U rastvor 1.1 (1.2g, 3.6mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je paladijum na uglju (0.511g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.1 (0.8g, 92.10%). MS (ES): m/z 237 [M+H]<+>.
[1156] Sinteza jedinjenja 1.4: U ohlađen rastvor 1.3 (0.66g, 4.2mmol, 1.0ekv.), u N, N-
2
dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.2 (1.0g, 4.2mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (0.104g, 6.747mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.120g, 1.05mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanol u dihlorometanu da bi se dobio 1.4 (0.35g, 22.21%). MS(ES): m/z 373.45 [M+H]<+>.
[1157] Sinteza jedinjenja 1.5: U ohlađeni rastvor 1.4 (0.520g, 1.39mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.5 (0.420g, 99.95%). MS(ES): m/z 273.35 [M+H]<+>.
[1158] Sinteza jedinjenja 1.6: U ohlađen rastvor 1.5 (0.41g, 1.5mmol, 1.0ekv.), u metanolu (50mL) dodat je paraformaldehid (0.27g, 9.1mmol, 6.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i u porcijama su dodati natrijum cijanoborohidrid (0.5g, 9.1mmol, 6.0ekv.) i sirćetna kiselina (0.54g, 9.1mmol, 6.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.6 (0.3g, 69.59%). MS(ES): m/z 287.5 [M+H]<+>.
[1159] Sinteza jedinjenja 1.7: U rastvor 1.6 (0.3g, 1.01mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.432g, 10.10mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.7 (0.220g, 77.1%). MS(ES): m/z 274.5 [M+H]<+>.
2
[1160] Sinteza jedinjenja 1.8. U rastvor 1.7 (0.220g, 0.80mmol, 1.0ekv.) u terc.Butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.138g, 1.36mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.286g, 1.04mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.8 (0.160g, 57.66%). MS(ES): m/z 344.34 [M+H]<+>.
[1161] Sinteza intermedijera 96y: U ohlađeni rastvor 1.8 (0.160g, 0.46mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96y (0.125g, 95.21%). MS(ES): m/z 280 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96z
[1162]
[1163] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (3g, 14.28mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (2.4g, 17.14mmol, 1.2ekv.) u dioksanu (30mL) dodat je bakar acetat (2.60g, 14.28mmol, 1.0ekv.) i trietilamin (5.00mL, 35.7mmol, 2.5ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.380g, 11.98%), MS(ES): m/z 222.20 [M+H]<+>.
[1164] Sinteza intermedijera 96z. U rastvor 1.1 (0.380g, 1.71mmol, 1.0ekv.) u metanolu (4ml), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio
2
sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96z (0.120g, 36.13%). MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96aa
[1165]
[1166] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (50mL) dodat je 1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u jednoj porciji na 0°C pod Ar zatim diizopropil etil amin (6.3g, 48.71 mmol, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3h. l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (8.1g, 42.21 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (1.0g, 8.11 mmol, 0.25ekv.) su dodati pod Ar i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 1.9% metanola u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2 (4.3g, 52.76 %). MS(ES): m/z 252.42 [M+H]<+>.
[1167] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.2 (4.0g, 15.94 mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (40mL) dodat je natrijum hidrid (1.3g, 31.88mmol, 2.0ekv., 60% disperzija) u malim porcijama tokom 10 minuta pod N2na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15 minuta reakciona smeša je hlađena do 0°C i dodat je metil jodid (2.9g, 20.72 mmol, 1.3 ekv.) ukapavanjem lagano tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h i zatim ugašena ledom-vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakt
2
je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečiščćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (2.30g, 54.50 %). MS(ES): m/z 266.34 [M+H]<+>.
[1168] Sinteza jedinjenja 1.4. U mešani rastvor 1.3 (2.30g, 8.68 mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (70mL) dodat je metanol (24.5mL) i rastvor litijum hidroksid monohidrata (1.5g, 34.72 mmol, 4.0ekv.) u vodi (35 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je podešen do pH 3 sporim dodavanjem 1N HCl na 0°C. Talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobilo čist jedinjenje 1.4 (1.9 g, 87.55 %). MS(ES): m/z 252.45 [M+H]<+>.
[1169] Sinteza jedinjenja 1.5. Mešana smeša 1.4 (1.90g, 7.57 mmol, 1.0ekv.), terc butanola (20mL), difenil fosforil azida (2.9g, 10.60 mmol, 1.4 ekv.) i trietil amina (1.07g, 10.60 mmol, 1.4ekv.) je zagrevana na 80°C pod N2u trajanju od 18h. Reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski rastvor je ispran vodom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (1.8g, 74.07 %). MS(ES): m/z 323.34 [M+H]<+>.
[1170] Sinteza intermedijera 96aa. U mešani rastvor 1.5 (1.8g, 5.59 mmol) u dihlorometanu (18 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (15mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobila hidrohloridna so 96aa (1.20g, 82.75 %). MS(ES): m/z 223.64 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96bb
[1171]
[1172] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (3.0g, 19.46mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (30mL) dodat je 1.1 (2.5g, 19.46mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (3.9g, 25.29mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.475g, 3.89mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (1.1g, 21.30%). MS(ES): m/z 266.13 [M+H]<+>.
[1173] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1.1g, 4.14mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (22mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.993g, 41.4mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.8g, 76.79%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[1174] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.8g, 3.18mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (20mL) dodat je trietilamin (0.545g, 5.40mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.1g, 4.13mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona
1
smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.550g, 53.58%). MS(ES): m/z 323.19 [M+H]<+>.
[1175] Sinteza intermedijera 96bb. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.550g, 1.70mmol, 1ekv.) u dioksanu (12mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (24mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96bb. (0.4g, 98.89%). MS(ES): m/z 223.14 [M-HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96cc
[1176]
[1177] Sinteza intermedijera 96cc. U rastvor 1. (0. 180g, 1.24mmol, 1ekv.) i 1.1 (0.264g, 1.48mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (6mL) dodat je kalijum karbonat (0.342g, 2.48mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.045g, 0.24mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.043g, 0.49mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96cc (0.050g, 23.17%). MS(ES): m/z 243.04 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96dd
2
[1179] Sinteza intermedijera 96dd. U rastvor 1. (0.070g, 0.63mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.123g, 0.69mmol, 1.1ekv.) u 1,4-dioksanu (3mL) dodat je kalijum karbonat (0.173g, 1.26mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.022g, 0.12mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.022g, 0.25mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96dd. (0.035g, 26.45%). MS(ES): m/z 209.08 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ee i 96ff
[1180]
[1181] Sinteza jedinjenja 1.1: U ohlađen rastvor 1. (3g, 29.7mmol, 1.0ekv.), u metanolu (30mL) dodat je trietilamin (8.9g, 89mmol, 3ekv.) i di-terc-butil dikarbonat (9.7g, 44.5mmol, 1.5ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je istaložen. Čvrsto jedinjenje je filtrirano pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal kao 1.1 (0.650g, 39.87%). MS(ES): m/z 252.5 [M+H]<+>.
[1182] Sinteza jedinjenja 1.2: U ohlađen rastvor 1.1 (4g, 19.9mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (40mL) dodat je natrijum hidrid (1.5g, 39.8mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dodat je metil jodid (4g, 28.5mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (2.8g, 65.44%). MS(ES): m/z 216.5 [M+H]<+>.
[1183] Sinteza jedinjenja 1.3: U ohlađen rastvor 1.2 (1.8g, 8.33mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.3 (1.2g, 94.98%). MS(ES): m/z 152.63 [M+H]<+>.
[1184] Sinteza jedinjenja 1.5: U ohlađen rastvor 1.4 (1g, 6.4mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.3 (0.98g, 6.4mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (1.59g, 8.32mmol, 1.3ekv.) i 4-
4
dimetilaminopiridin (0.192g, 1.6mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.5 (0.650g, 39.87%). MS(ES): m/z 252.5 [M+H]<+>.
[1185] Sinteza jedinjenja 1.6: U rastvor 1.5 (0.650g, 2.58mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanol: voda (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1g, 25.79 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6 (0.4g, 65.18%). MS(ES): m/z 238.23 [M+H]<+>.
[1186] Sinteza jedinjenja 1.7: U rastvor 1.6 (0.40g, 1.68mmol, 1.0ekv.) u tercijarnom butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.29g, 2.86mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.6g, 2.18mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7 (0.190g, 36.54%). MS(ES): m/z 309.38 [M+H]<+>.
[1187] Sinteza jedinjenja 1.8: U ohlađeni rastvor 1.7 (0.190g, 0.61mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (5mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.8 (0.1g, 77.93%). MS(ES): m/z 210 [M+H]<+>.
[1188] Sinteza intermedijera 96ff i 96ee: Izomeri 1.8 (0.1g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5μM) i 0.360% dietilamina u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 i frakcija-2. Frakcija-1 je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.04g. MS(ES): m/z 210 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%. Frakcija-2 je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.045g. MS (ES): m/z 210 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%.
Sinteza intermedijera 96gg
[1189]
[1190] Sinteza intermedijera 96gg. U rastvor 1 (1g, 6.92mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (1.8g, 10.38mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.9g, 13.84mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.24g, 2.76mmol, 0.4ekv.) i bakar jodid (0.26g, 1.38mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 96gg (0.27g, Prinos: 16.35%). MS (ES): m/z 239.68 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96hh
[1191]
[1192] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.0 (1 gm, 6. 14mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (1.45g, 7.36mmol, 1.2ekv.) u N-N-dimetilformamidu (20mL) dodat je cezijum karbonat (3.99gm, 12.28mmol, 2.0ekv.) i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (100-200 okca) eluirajući čisto jedinjenje u 40-80% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2. (0.580g, 29.10%). MS (ES): m/z 325.07 [M+H]<+>.
[1193] Sinteza intermedijera 96hh. Argon je prečišćen u trajanju od 10 min kroz mešani rastvor 1.2 (0.580g, 1.78mmol, 1.0ekv.) u toluenu (15mL) zatim je dodat heksametildikalaj (0.583g, 1.78 mmol, 1.0ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.205g, 0.17 mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 5 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96hh. (0.300g, 41.09%), MS (ES): m/z 409.13 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ii
[1194]
[1195] Sinteza intermedijera 96ii. U rastvor 1 (1.0g, 6.29mmol, 1.0ekv.) u metanolu (25mL), dodat je 10% paladijum na uglju (0.200g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96ii (0.8g, 98%). MS(ES): m/z 130.11 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96jj
[1196]
[1197] Sinteza jedinjenja 1.2. Smeša 1.0 (1.0g, 5.05 mmol, 1.0ekv.), 1.1 (0.910 g, 6.06 mmol, 1.2ekv.) i cezijum karbonata (3.3g, 10.10 mmol, 2.0ekv.) u N-N-dimetilformamidu (20mL), je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 40-80% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.3g, 83.34%). MS (ES): m/z 310.51 [M+H]<+>.
[1198] Sinteza jedinjenja 1.3. Argon je prečišćen u trajanju od 10 min kroz mešani rastvor 1.2 (0.5g, 1.6 mmol, 1.0ekv.), heksabutildikalaja (0.530g, 1.60mmol, 1.0ekv.) u toluenu (15mL). U to je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.185g, 0.16 mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 5min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3 (0.710g), MS (ES): m/z 395.63 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96kk
[1199]
[1200] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.2. (1.1g, Prinos: 56.11%), MS (ES): m/z 208.07 [M+H]<+>.
[1201] Sinteza intermedijera 96kk. U rastvor 1.2 (1.1g, 5.30mmol, 1.0ekv.) u metanolu (12mL), dodat je paladijum na uglju (0.48g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 96kk.
(0.620g, 65.90%). MS (ES): m/z 178.09 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ll
[1202]
[1203] Sinteza jedinjenja 1.2. Rastvor 1.0 (1.0 gm, 5.05 mmol, 1.0ekv.), 1.1 (0.910 g, 6.06mmol, 1.2ekv.) i cezijum karbonata (3.3g, 10.10mmol, 2.0ekv.) u N-N-dimetilformamidu (20mL), je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (100-200 okca) eluiranjem čistog jedinjenja u 40-80% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.600g, 38.21%). MS (ES): m/z 312.51 [M+H]<+>.
[1204] Sinteza intermedijera 96ll. Argon je prečišćen u trajanju od 10min kroz mešani rastvor 1.2 (0.5g, 1.6mmol, 1.0ekv.), heksabutildikalaja 0.530g, 1.60mmol, 1.0ekv.) u toluenu (15mL). U to je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.185g, 0.16mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 5min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96ll (0.710g), MS (ES): m/z 397.63 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96mm
[1205]
[1206] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (5g, 43.10mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (50mL) dodat je trietil amin (0.870g, 86.2mmol, 5.0ekv.) zatim mezil hlorid (0.982g, 86.2mmol, 2.0ekv.) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist material 1.1. (3.4g, 40.66%), MS(ES): m/z 195.25 [M+H]<+>.
[1207] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (3.4g, 5.15mmol, 1.0ekv.) u dimetil sulfoksidu (10mL) dodat je natrijum azid (3.7g, 56.7mmol, 11ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist materijal 1.2. (2.3g, 93.08%), MS(ES): m/z 141.11 [M+H]<+>.
[1208] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.1 (2.3g, 16.29mmol, 1.0ekv.) u metanolu (45ml), dodat je paladijum na uglju (1.2g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.3 (1.7g, 91.93%). MS (ES): m/z 116.18 [M+H]<+>.
[1209] Sinteza jedinjenja 1.5. U ohlađen rastvor 1.3 (0.373g, 3.24mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (5mL) dodat je 1.4 (0.500g, 3.24mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana
4
na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.810g, 4.22mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.079g, 0.649mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.5 (0.240g, 29.49%). MS(ES): m/z 252.28 [M+H]<+>.
[1210] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.240g, 0.956mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (5mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.219g, 9.56mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6 (0.210g, 92.67%). MS(ES): m/z 238.26 [M+H]<+>.
[1211] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.210g, 0.885mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.151g, 1.50mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.316g, 1.15mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatom u heksanu da bi se dobio čist 1.7 (0.172g, 63%). MS(ES): m/z 309.38 [M+H]<+>.
[1212] Sinteza intermedijera 96mm. U ohlađeni rastvor 1.7 (0.172g, 0.55mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96mm (0.110g, 80.59%). MS(ES): m/z 208.72 [M-HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96nn
[1213]
41
[1214] Sinteza jedinjenja 1.2. Rastvor jedinjenja 1 (0.500 g, 5.04mmol, 1.0ekv.) i jedinjenja 1.1 (0.878g, 5.54mmol, 1.1ekv.) u dimetilformamidu (5 mL) dodat je kalijum karbonat (3.47g, 25.2mmol, 5.0ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je degazirana 10min i zagrevana na 130°C u trajanju od 8h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 20% etilacetatu u heksanu da bi se dobio 1.2. (0.2g, Prinos: 18.82%). MS (ES): m/z 221.22 [M+H]<+>.
[1215] Sinteza intermedijera 96nn. U rastvor 1.2 (0.2g, 0.90mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5ml), dodat je paladijum na uglju (0.104g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96nn. (0.170g, 98.33%). MS (ES): m/z 192.11 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96oo
[1216]
[1217] Sinteza jedinjenja 1.1: U rastvor 1 (3g, 17.55mmol, 1.0 ekv.), u t-butanolu dodat je kalijum terc-butoksid (4.9g, 43.87mmol, 2.5ekv.), trimetil sulfoksonijum jodid (9.6g„
42
43.87mmol, 2.5ekv.) i mešan je na 50°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.1 (1.5g, 42.96%). MS(ES): m/z 200.20 [M+H]<+>.
[1218] Sinteza jedinjenja 1.2: Jedinjenje 1.1 (1.5g, 7.53mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i 4M HCl u dioksanu (0.2mL) dodata je u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.2 (0.6g, 80.40%). MS (ES): m/z 100.1 [M+H]<+>.
[1219] Sinteza jedinjenja 1.4: U rastvor 1.2 (1g, 4.69mmol, 1.0ekv.) u toluenu (20mL) dodat je 1.3 (1.5g, 5.6mmol, 1.2ekv.), cezijum karbonat (3g, 9.38mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim su dodati paladijum acetat (0) (0.052g, 0.234mmol, 0.05ekv.) i 1,1'-ferocendiil-bis(difenilfosfin) (0.259.9g, 0.469mmol, 0.1ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 120°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 3% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio čist 1.4 (0.450, 15.31%). MS(ES): m/z 292.3 [M+H]<+>.
[1220] Sinteza jedinjenja 1.5. Jedinjenje 1.4 (0.45g, 1.5mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i 4M HCl u dioksanu (0.2mL) dodata je u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.5 (0.24g, 81.26%). MS (ES): m/z 192.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96pp
[1221]
4
[1222] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (1g, 6.33mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.1g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (0.75g, 93.00%). MS(ES): m/z 129.11 [M+H]<+>.
[1223] Sinteza intermedijera 96pp. U rastvor 1.1 (1g, 7.81mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.2 (1.88g, 11.72mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.9g, 15.62mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.38g, 3.125mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.19g, 1.56mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96pp (0.40g, Prinos: 24.24%). MS (ES): m/z 208.20 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96qq
[1224]
[1225] Sinteza intermedijera 96qq. U rastvor 1 (1g, 7.81mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (1.8g, 11.57mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (2.1g, 15.62mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.274g, 3.21mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.296 g, 1.56 mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan
44
pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96qq (0.610g, Prinos: 37.53%). MS (ES): m/z 209.08 M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96rr.
[1226]
[1227] Sinteza intermedijera 96rr. U rastvor 1 (1g, 6.92mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (1.6g, 10.38mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.9g, 13.84mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.24g, 2.76mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.26g, 1.38mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96rr (0.70g, Prinos: 45.04%). MS (ES): m/z 225.65 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ss.
[1228]
4
[1229] Sinteza intermedijera 96ss. U rastvor 1 (0.8g, 3.60mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (40mL), dodat je 1.1 (0.599g, 4.68mmol, 1.3 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.24g, 9.0mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.079g, 0.9mmol, 0.25ekv.), i bakar jodid (0.102g, 0.54mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96ss (0.045g, Prinos: 5.62%). MS (ES): m/z 223.10 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96tt.
[1230]
[1231] Sinteza intermedijera 96tt. U rastvor 1 (0.850g, 5.50mmol, 1ekv.) i 1.1 (1.03g,
4
7.15mmol, 1.3ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.51g, 11.0mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.209g, 1.1mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.193g, 2.2mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96tt (0.121g, 8.38 %). MS(ES): m/z 263.70 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96uu.
[1232]
[1233] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (10.0g, 80.64 mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL) dodat je di-terc-butil karbonat (1.595g, 11.56mmol, 1.2ekv.) na sobnoj temperaturi pod N2i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 14h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (12.0g, 66.66 %). MS(ES): m/z 225.44 [M+H]<+>.
[1234] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1 (10.0g, 44.64 mmol, 1.0ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (200mL) dodat je ter-butil litijum (105mL, 1.7 M u pentanu, 178.57 mmol, 4.0ekv.) na -70°C pod Ar ukapavanjem tokom 20 min. Reakciona smeša je ostavljena da se
4
zagreva do -25°C tokom 40 min, mešana 10min i ponovo hlađena do -70°C. Rastvor N-fluorobenzensulfonamida (15.0g, 47.61 mmol, 1.06ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (50mL) dodat je ukapavanjem tokom 5min i smeša je ostavljena da se zagreva do -20°C tokom 40 min. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem hladne vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 4% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (5.2g, 48.06 %). MS(ES): m/z 243.425 [M+H]<+>.
[1235] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.2 (5.0g, 20.66 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (50mL) dodat je rastvor trimetil silil jodida (4.6g, 22.72 mmol, 1.1ekv.) u dihlorometanu (20mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan sa dihlorometanom (10mL) i dodato je nešto vlažnih kristala natrijum tiosulfata. Smeša je mešana sve dok braon boja nije nestala. Smeša je filtrirana i dobijeni čvrsti ostatak je mešan sa 20% metanolom u dihlorometanu, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3 (1.0g, 34.42 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H).
[1236] Sinteza intermedijera 96uu. U degazirani rastvor 1.3 (0.650g, 5.08 mmol, 1.0ekv.) i 1.4 (1.33g, 7.62 mmol, 1.5ekv.) u dimetilformamidu (16mL) dodat je kalijum ortofosfat (2.15g, 10.15 mmol, 2.0ekv.), bakar jodid (0.193g, 1.02 mmol, 0.2ekv.) i N,N’-dimetiletilen diamin (0.180g, 2.03 mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 4h pod N2. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 8.5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96uu (0.100g, 9.35%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.20-8.15(t, J= 7.2Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 3.6Hz, 1H), 7.67-7.60 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.72-6.67 (t, J= 8.4Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
Sinteza intermedijera 96vv.
[1237]
4
[1238] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1. (4.0g, 22.72mmol, 1ekv.) i 1.1 (3.0g, 27.26mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (120mL) dodat je kalijum karbonat (6.2g, 45.44mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.864g, 4.54mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.799g, 9.08mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2. (3.2g, 48.34%). MS(ES): m/z 292.16 [M+H]<+>.
[1239] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (3.2g, 10.99mmol, 1.0ekv.) u metanolu (60ml), dodat je paladijum na uglju (1.5g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.3. (2.0g, 62.07%). MS (ES): m/z 294.18 [M+H]<+>.
[1240] Sinteza jedinjenja 1.4 U rastvor 1.3 (2.0g, 6.82mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodati su trietilamin (1.3g, 13.64mmol, 2.ekv.) i anhidrid sirćetne kiseline (3.4g, 34.1mmol, 5.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi
4
materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.4. (1.7g, Prinos: 74.35%). MS (ES): m/z 336.19 [M+H]<+>.
[1241] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (1.5g, 4.47mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodat je N-jodo-sukcinimid (1.2g, 5.36mmol, 1.2.ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.5. (0.810g, Prinos: 48.97%). MS (ES): m/z 370.15 [M+H]<+>
[1242] Sinteza jedinjenja 1.6. U ohlađeni rastvor 1.5 (0.810g, 2.19mmol, 1ekv.) u dioksanu (12mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (6mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.6. (0.726g, 98.42%). MS(ES): m/z 307.07 [M+HCl]<+>
[1243] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.726g, 2.37mmol, 1.0ekv.) u metanolu (20mL), dodati su formaldehid (0.142g, 4.74mmol, 2.0ekv.) i mravlja kiselina (2ml). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 4% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.7. (0.510g, Prinos: 75.80%). MS (ES): m/z 284.11 [M+H]<+>
[1244] Sinteza intermedijera 96vv. U rastvor 1.7 (0.510g, 1.79mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je kalijum karbonat (0.494g, 3.58mmol, 2.0ekv.) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96w. (0.260g, Prinos: 59.85%). MS (ES): m/z 242.10 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96ww.
[1245]
[1246] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (10.0g, 80.64 mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL) dodat je di-terc-butil karbonat (1.595g, 11.56mmol, 1.2ekv.) na sobnoj temperaturi pod N2i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 14h. Reakciona smeša je prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (12.0g, 66.66 %). MS(ES): m/z 225.44 [M+H]<+>.
[1247] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1 (10.0g, 44.64 mmol, 1.0ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (200mL) dodat je ter-butil litijum (105mL, 1.7 M u pentanu, 178.57 mmol, 4.0ekv.) na -70°C pod argonom ukapavanjem tokom 20 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do -25°C tokom 40 min, mešana 10min i ponovo hlađena do -70°C. Rastvor N-fluorobenzensulfonamida (15.0g, 47.61 mmol, 1.06ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (50mL) dodat je ukapavanjem tokom 5 min i smeša je ostavljena da se zagreva do -20°C tokom 40 min. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem hladne vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 4% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (5.2g, 48.06 %). MS(ES): m/z 243.425 [M+H]<+>.
[1248] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.2 (5.0g, 20.66 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (50mL) dodat je rastvor trimetil silil jodida (4.6g, 22.72 mmol, 1. 1ekv.) u dihlorometanu (20mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i dodato je nešto vlažnih kristala natrijum tiosulfata. Smeša je mešana sve dok braon boja nije nestala. Smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je ispran sa 30% etil acetatom u heksanu, dobro osušen da bi se dobio 1.3 (1.0g, 34.42 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J= 7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.76(s, 2H).
[1249] Sinteza jedinjenja 1.5. U degazirani rastvor 1.4 (0.600g, 4.68 mmol, 1.0ekv.) u 1,4-
1
dioksanu (12mL) dodati su 1.4 (0.680g, 5.63 mmol, 1.2ekv.), kalijum karbonat (1.6g, 11.72 mmol, 2.5ekv.), bakar jodid (0.178g, 0.94 mmol, 0.2ekv.) i N, N'-dimetiletilen diamin '(0.163g, 1.84 mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 14h pod N2. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.0% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5. (0.250g, 31.76 %). MS(ES): m/z 169.14 [M+H]<+>.
[1250] Sinteza intermedijera 96ww. A Smeša 1.5 (0.250g, 1.49 mmol, 1.0ekv.) i paladijuma na uglju (0.150g, 5% na C) u metanolu (5mL) je mešana pod vodonikom na sobnoj temperaturi 4h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio čist 96ww. (0.220g, 86.91%). MS(ES): m/z 171.14 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96xx.
[1251]
[1252] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1. (10g, 55.24mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (25mL) dodat je magnezijum u prahu (8.48g, 353.53mmol, 6.4ekv.) i jod (katalitički). 1.1 (44.2g, 236.42mmol, 4.28ekv.) dodat je ukapavanjem u rastvor. Reakciona smeša je mešana na 40-50°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 40% etil acetatom u heksanu da bi se dobio 1.2 (2.5g, Prinos: 44.31%). MS (ES): m/z 103.07 [M+H]<+>.
[1253] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (2.5g, 24.50mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (50mL) dodat je natrijum hidroksid (2.94g, 73.5mmol, 3.0ekv.) zatim p-toluensulfonil hlorid
2
(5.12g, 26.95mmol, 1.1ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 6h na 0°C. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 10% etil acetatom u heksanu da bi se dobio 1.3. (1.0g, Prinos: 16%). MS (ES): m/z 257.08 [M+H]<+>.
[1254] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.3 (1g, 3.90mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (10mL), dodati su 1.4 (0.546g, 3.90mmol, 1.0ekv.) i cezijum karbonat (1.26g, 3.90mmol, 1ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio čist 1.5. (0.7g, 80.02%). MS(ES): m/z 199.18 [M+H]<+>.
[1255] Sinteza intermedijera 96xx. U rastvor 1.5 (0.700g, 3.12mmol, 1.0ekv.) dodat je paladijum na uglju (0.10g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96xx. (0.5g, 82.45%). MS(ES): m/z 195.1 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96yy.
[1256]
[1257] Sinteza intermedijera 96yy. U rastvor 1 (1g, 6.92mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL), dodat je 1.1. (1.3g, 7.61mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.9g, 13.84mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.24g, 2.76mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.26g, 1.38mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96yy (0.61g, Prinos: 36.48%). MS (ES): m/z 242.69 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96zz.
[1258]
[1259] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1. (0.300g, 1.85mmol, 1ekv.) i 1.1 (0.244g, 2.22mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (0.510g, 3.77mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.703g, 3.77mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.065g, 0.74mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2 (0.090g, 25.42 %). MS(ES): m/z 192.19 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96aaa.
[1260]
4
[1261] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema I-89 da bi se dobio 1.
[1262] Sinteza jedinjenja 36aaa. U rastvor 1 (0.600g, 3.21mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.417g, 2.89mmol, 0.9ekv.) u 1,4-dioksanu (6mL) dodat je kalijum karbonat (0.886g, 6.42mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.091g, 0.481mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.084g, 0.962mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.0% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 36aaa (0.200g, 24.87 %). MS(ES): m/z 251.69 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96bbb.
[1263]
[1264] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor jedinjenja 1 (1.0g, 6.80mmol, 1.0ekv.) u N,N dimetilformamidu (10mL), na 0°C dodat je natrijum hidrid (0.323g, 8.092mmol, 1.19ekv.) u porcijama i ostavljen je da se meša na 0°C u trajanju od 60min zatim je dodat 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piran (1.32g, 7.41mmol, 1.09ekv.) ukapavanjem. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i proizvod je eluiran u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (0.630g, 37.78%) MS(ES): m/z 246.12.[M+H]<+>.
[1265] Sinteza intermedijera 96bbb. U rastvor 1.1 (0.630g, 2.57mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (0.367g, 3.34mmol, 1.3ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (0.710g, 5.14mmol, 2.0ekv.) i degaziran sa argonom 15 min. Dodat je bakar jodid (0.097g, 0.514mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.090g, 1.02mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 36h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 4.0% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio čist 96bbb (0.260g, 36.88.00%). MS (ES): m/z 275.32 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ccc.
[1266]
[1267] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.7g, 4.54mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.1 (0.625g, 4.54mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodati su N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.131g, 5.90mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.139g, 1.135mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.450g, 41.76%). MS(ES): m/z 238.26 [M+H]<+>.
[1268] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.45g, 1.90mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (8mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.362g, 15.1mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.36g, 85.03%). MS(ES): m/z 224.23 [M+H]<+>.
[1269] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.36g, 1.61mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.277g, 2.74mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.576g, 2.093mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.320g, 67.41%). MS(ES): m/z 295.35 [M+H]<+>.
[1270] Sinteza intermedijera 96ccc. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.320g, 1.09mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96ccc. (0.24g, 95.70%). MS(ES): m/z 231.69 [M+HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96ddd.
[1271]
[1272] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.7g, 4.54mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.1 (0.625g, 4.54mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodati su N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.131g, 5.90mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.139g, 1.135mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.450g, 41.76%). MS(ES): m/z 238.26 [M+H]<+>.
[1273] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.45g, 1.90mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (8mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.362g, 15.1mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.36g, 85.03%). MS(ES): m/z 224.23 [M+H]<+>.
[1274] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.36g, 1.61mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.277g, 2.74mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.576g, 2.093mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.320g, 67.41%). MS(ES): m/z 295.35 [M+H]<+>.
[1275] Sinteza intermedijera 96ddd. U ohlađen rastvor 1.4 (0.320g, 1.09mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96ddd. (0.24g, 95.70%). MS(ES): m/z 231.69 [M+HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96eee.
[1276]
[1277] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1. (2.0g, 11.35mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL), dodat je 1.1. (1.74g, 13.62mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (7.83g, 56.75mmol, 5.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.249g, 2.83mmol, 0.25ekv.), i bakar jodid (0.323g, 1.70mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (1.5g, Prinos: 59.15%). MS (ES): m/z 224.12 [M+H]<+>.
[1278] Sinteza intermedijera 96eee. U rastvor 1.2. (1.5g, 6.71mmol, 1.0ekv.) u metanolu (30ml), dodat je paladijum na uglju (0.6g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96eee.
(1.2g, 79.28%). MS (ES): m/z 226.12 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96fff.
[1280] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1g, 4.48mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (6.3mL) i etanolu (1.3mL), 1.1 (0.63g, 4.48mmol, 1.0ekv.), dodat je bakar acetat (0.81g, 4.48mmol, 1.0ekv.), molekularna sita (0.20g) i trietilamin (0.90g, 8.96mmol, 2.0ekv.) dodat je i degaziran je pod kiseonikom. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% etil metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.46g, 43.63%). MS(ES): m/z 236.24 [M+H]<+>.
[1281] Sinteza intermedijera 96fff. U rastvor 1.2 (0.46g, 1.96mmol, 1.0ekv.) dodat je paladijum na uglju (0.10g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96fff (0.17g, 41.94%). MS(ES): m/z 208.28 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ggg.
[1282]
[1283] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (21mL, 1M u THF) (2.5g, 21mmol, 1.3ekv.) dodat je 1 (2.5g, 26.21mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (18mL) na -50°C. Reakciona smeša je mešana na -50°C u trajanju od 15min. N,N-fenilbistrifluorometan sulfonamid (5.79g, 16.21 mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (60mL) je dodat na -50°C. Reakciona smeša je mešana 1h na -50°C i 1h na sobnoj tempereaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 3% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.1 (1.3g, 28%).<1>H NMR (CDCl3, 400MHZ) : 5.71-5.00 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.63-2.58 (t, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.28-1.90 (m, 3H), 1.85-1.74 (m, 1-3H), 0.92 (s, 1H).
[1284] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (1.3g, 0.453mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL) dodat je bis(pinakolato)diboran (1.17g, 0.462mmol, 1.02ekv.), kalijum acetat (1.25g, 1.27mmol, 2.8ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (0.231g, 0.028mmol, 0.05ekv.), ponovo degaziran u trajanu od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 16 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u acetonitrilu i proizvod je ekstrahovan sa heptanom. Organski sloj je kombinovan i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.2. (1.1g, 91.69%).<1>H NMR (CDCl3, 400MHZ) : 6.51 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 3H), 2.44-2.43 (d, J=4Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 3H), 2.19-2.18 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 12H).
1
[1285] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.600gm, 0.42mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (1.1g, 0.42mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (9mL) i etanolu (1mL) (9:1) dodat je trietil amin (1.8mL, 1.28mmol, 3.0ekv.) i bakar acetat (0.777g, 0.42mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je refluksovana 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i proizvod je ispran metanolom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio 1.4. (0.300g, 47.87%). MS (ES): m/z 278.5 [M+H]<+>.
[1286] Sinteza jedinjenja 1.4b. Izomeri 1.4 (0.300g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% dietil aminu u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 i frakcija-2. Frakcija-2 je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo 0.120g. MS (ES): m/z 277.5 [M+H]<+>
[1287] Sinteza intermedijera 96ggg. U rastvor 1.4b (0.120g, 0.043mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5mL), dodat je paladijum na uglju (0.120g) i reakciona smeša je mešana pod pritiskom vodonika u trajanju od 12h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96ggg (0.035g, 52.13%). MS (ES): m/z 249.5 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96hhh.
[1288]
[1289] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (4g, 12.94mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (40mL) dodat je natrijum hidrid (1.04g, 25.88mmol, 2.0ekv.) zatim je dodat metil jodid (2.39g, 16.82mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka
2
reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 3-4% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (2.7g, 64.57%), MS(ES): m/z 324.22 [M+H]<+>.
[1290] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (1.7g, 2.32mmol, 1.0ekv.) u etanolu (20mL), dodat je paladijum na uglju (0.8g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 1.2 (0.6g, 78.78%). MS (ES): m/z 144.23 [M+H]<+>.
[1291] Sinteza jedinjenja 1.4. U ohlađen rastvor 1.2 (0.600g, 4.19mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (5mL) dodat je 1.3 (0.645g, 4.19mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.838g, 5.40mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.286g, 1.04mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.4 (0.156g, 13.33%). MS(ES): m/z 280.34 [M+H]<+>.
[1292] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.156g, 0.55mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.128g, 5.58 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (0.138g, 92.44%). MS(ES): m/z 268.33 [M+H]<+>.
[1293] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.136g, 0.51mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.885g, 0.87mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.184g, 0.67mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 75°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.6 (0.130g, 74.45%). MS(ES): m/z 337.43 [M+H]<+>.
[1294] Sinteza intermedijera 96hhh. U ohlađeni rastvor 1.6 (0.130g, 0.102mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96hhh (0.100g, 41.31%). MS(ES): m/z 237.32 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96iii.
[1295]
[1296] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.900g, 6.97mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (8mL) dodat je 1.1 (1.07g, 6.97mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.140g, 9.06mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.479g, 1.74mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.172g, 9.31%). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[1297] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.172g, 0.648mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.272g, 6.48mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa
4
dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.150g, 92.08%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[1298] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.150g, 0.596mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.102g, 1.01mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.212g, 0.778mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.100g, 51.96%). MS(ES): m/z 323.41 [M+H]<+>.
[1299] Sinteza jedinjenja 96iii. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.100g, 0.310mmol, 1ekv.) u dioksanu (5mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (4mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96iii (0.070g, 87.22%). MS(ES): m/z 223.41 [M-HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96jjj.
[1300]
[1301] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.900g, 6.97mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (8mL) dodat je 1.1 (1.07g, 6.97mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.140g, 9.06mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.479g, 1.74mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal.
Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.172g, 9.31%). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[1302] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.172g, 0.648mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.272g, 6.48mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.150g, 92.08%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[1303] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.150g, 0.596mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.102g, 1.01mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.212g, 0.778mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.100g, 51.96%). MS(ES): m/z 323.41 [M+H]<+>.
[1304] Sinteza jedinjenja 96iii. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.100g, 0.310mmol, 1ekv.) u dioksanu (5mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (4mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96iii (0.070g, 87.22%). MS(ES): m/z 223.41 [M-HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96jjj.
[1305]
[1306] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1.1 (0.860g, 11.61mmol, 1.1ekv.) u tetrahidrofuranu (15mL) dodat je natrijum hidrid (0.464g, 11.61mmol, 1.1ekv.) zatim je dodat 1 (1.5g, 10.56mmol, 1ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1g, 48.29%), MS(ES): m/z 197.16 [M+H]<+>.
[1307] Sinteza jedinjenja 96jjj. U rastvor 1.2 (1g, 5.10mmol, 1.0ekv.) u metanolu (6ml), dodat je paladijum na uglju (0.200g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96jjj (0.700g, 82.63%). MS (ES): m/z 167.18 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96kkk.
[1308]
[1309] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 5.66mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.163 g, 11.32mmol, 2ekv.) zatim je dodat 1.1 (0.427g, 7.36mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.720g, 64.14%), MS(ES): m/z 199.15 [M+H]<+>.
[1310] Sinteza jedinjenja 96kkk. U rastvor 1.2 (0.720g, 3.63mmol, 1.0ekv.) u metanolu (8ml), dodat je paladijum na uglju (0.180g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.8% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96kkk (0.580g, 94.92%). MS (ES): m/z 169.17 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96111.
[1311]
[1312] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-190).
[1313] Sinteza jedinjenja 96111. U rastvor 1 (0.400g, 0.867mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (8mL), dodat je heksabutildikalaj (0.528g, 0.911mmol, 1.05ekv.), paladijum acetat (0.010g, 0.043mmol, 0.05ekv.) i trifenilfosfin (0.002g, 0.0069mmol, 0.008ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je reakcija mešana na 60°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 96lll (0.610g). MS(ES): m/z 626.23 [M+H]<+>. [sirovi proizvod je direktno korišćen za sledeći korak].
Sinteza intermedijera 96mmm.
[1314]
[1315] Sinteza jedinjenja 96mmm. U rastvor 1.0 (0.5g, 4.54mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (40mL), dodat je 1.1 (1.79g, 11.35mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (1.87g, 13.62mmol, 3.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.160g, 1.81mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.172g, 0.90mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96mmm (0.180g, Prinos: 21.18%). MS (ES): m/z 188.20 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96nnn.
[1316]
[1317] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (4g, 34.73mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (40mL), dodat je imidazol (7g, 104. 19mmol, 3.0ekv.), terc-butildimetilsilil hlorid (7.8g, 52.09mmol, 1.5ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% metanola u dihlorometanu kao eluanta do 1.1.
(5.2g, 65.26%). MS(ES): m/z 230.44 [M+H]<+>.
[1318] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.1 (5.2g, 22.66mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.2 (3.4g, 22.66mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h zatim je dodat N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimidhidrohlorid (6.5g, 33.99mol, 1.5ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.69g, 5.66mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etilacetata u heksanu kao eluanta do 1.3 (1.8g, 21.73%). MS(ES): m/z 366.55 [M+H]<+>.
[1319] Sinteza jedinjenja 1.4. U 1.3. (1.8g, 4.92mmol, 1.0ekv.) dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (10mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je mešan sa dietil etrom i filtriran da bi se dobio čist 1.4 (1.2g, 96.98%). MS (ES): m/z 252.28 [M+H]+.
[1320] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4. (1.2g, 4.78mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL), dodat je natrijum hidrid (0.10g, 7.17mmol, 1.5ekv.), na 0°C, zatim je dodat metil jodid (0.67g, 4.78mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 1.4% metanola u dihlorometanu kao eluanta do 1.5. (0.78g, 61.56%). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[1321] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.78g, 2.94mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (1.2g, 29.4mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.6 (0.65g, 87.99%). MS(ES): m/z : 252.28 [M+H]<+>.
[1322] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.65g, 2.59mmol, 1.0ekv.) u terc-butanolu (6mL) dodat je difenilfosforilazid (1.1g, 4.14mmol, 1.6ekv.), trimetilamin (10mL, 7.7mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.7 (0.38g, 45.56%). MS(ES): m/z 323.41 [M+H]<+>.
[1323] Sinteza jedinjenja 96nnn. U 1.7 (0.38g, 1.18mmol, l.0ekv.) dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (1mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je mešan sa dietil etrom i filtriran da bi se dobio čist 96nnn (0.20g, 76.34%). MS (ES): m/z 223.29 [M+H]+.
Sinteza intermedijera 96ooo.
[1324]
[1325] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (1g, 6.32mmol, 1ekv.) u heksanu (10mL) dodat je srebro karbonat (3.50g, 12.65mmol, 2ekv.) zatim je dodat jodometan-d3(110g, 7.59mmol, 1.1ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 150°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 7% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (0.470g, 42.33%), MS(ES): m/z 176.13 [M+H]<+>.
[1326] Sinteza jedinjenja 96ooo. U rastvor 1.1 (0.470g, 2.68mmol, 1.0ekv.) u metanolu (7ml), dodat je paladijum na uglju (0.230g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 1h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 96ooo (0.280g, 71.88%). MS (ES): m/z 146.15 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ppp.
[1327]
1
[1328] Sinteza jedinjenja 96ppp. U rastvor 1. (0.40g, 2.94mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (4mL), dodat je metil magnezijum hlorid (0.43g, 5.88mmol, 2.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 20% etilacetatom u heksanu da bi se dobio 96ppp. (0.12g, Prinos: 26.84%). MS (ES): m/z 153.20 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96qqq.
[1329]
[1330] Sinteza jedinjenja 1.1. U 1 (2.0g, 17.54mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša sumporne kiseline (10mL) i azotne kiseline (1.35ml, 21.04mmol, 1.2ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u led. Istaloženo jedinjenje je filtrirano i dobro osušenu da bi se dobio 1.1. (1.2g, 43.45%). MS(ES): m/z 164.04 [M+H]<+>.
[1331] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (1.2g, 7.35mmol, 1.0ekv.) u metanolu (45ml), dodat je paladijum na uglju (0.6g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita
2
i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.2. (0.750g, 76.57%). MS (ES): m/z 134.07 [M+H]<+>.
[1332] Sinteza jedinjenja 96qqq. U rastvor 1.2 (0.750gm, 5.63mmol, 1.0ekv.) i 1.3 (1.09g, 5.06mmol, 0.9ekv.) u izopropil alkoholu (30mL) dodat je natrijum karbonat (1.8g, 16.89mmol, 3.0ekv.) i zagrevan je do refluksa u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i proizvod je ispran metanolom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio 96qqq. (0.100g, 11.38%). MS (ES): m/z 188.1 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96rrr.
[1334] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1.0 (5.0g, 32.01mmol, 1.0ekv.) u metanolskom rastvoru amonijaka (65mL) dodat je paladijum na uglju (2.3g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.1 (2.5g, 49.67%). MS (ES): m/z 158.21 [M+H]<+>.
[1335] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (1.2g, 7.63mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (12mL) dodat je metil 2-okso-2H-piran-3-karboksilat (1.17g, 7.63mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h, zatim je dodat N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (1.90g, 9.91mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.233g, 1.90mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.2 (0.630g, Prinos: 28.14%). MS(ES): m/z 294.32 [M+H]<+>.
[1336] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.630g, 2.15mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.451g, 10.75mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3 (0.500g, Prinos: 83.35%). MS(ES): m/z : 280.29 [M+H]<+>.
[1337] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.500g, 1.79mmol, 1.0ekv.) u terc-Butil alkoholu dodat je difenilfosforilazid (0.640g, 2.32mmol, 1.3ekv.), trietilamin (0.307g, 2.148mmol, 1.7ekv.). Reakcija je mešana na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 1.0% MeOH u dihlorometanu kao eluenta do 1.4 (0.330g, Prinos: 52.60%). MS(ES): m/z 351.42 [M+H]<+>.
[1338] Sinteza jedinjenja 96rrr. U 1.4 (0.330g, 0.941mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (7mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96rrr (0.038g, 19.56%). MS (ES): m/z 207.25 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96sss.
[1339]
4
[1340] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.750g, 5.24mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.1 (0.807g, 5.24mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.105g, 6.81mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.159g, 1.31mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.267g, 18.25%). MS(ES): m/z 280.34 [M+H]<+>.
[1341] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.267g, 0.95mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.396g, 9.58 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.237g, 93.47%). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[1342] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.232g, 0.87mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.150g, 1.48mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.320g, 1.13mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.180g, 61.18%). MS(ES): m/z 337.43 [M+H]<+>.
[1343] Sinteza jedinjenja 96sss. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.180g, 0.535mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96sss (0.140g, 95.93%). MS(ES): m/z 273.77 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ttt.
[1344]
Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema I-552 da bi se dobio 1. (Prinos: 76.57%), MS (ES): m/z 134.07 [M+H]<+>
[1345] Sinteza jedinjenja 96ttt. U rastvor 1 (0.250gm, 1.87mmol, 1.0ekv.) i 1.1. (0.389g, 1.68mmol, 0.9ekv.) u izopropil alkoholu (10mL) dodat je natrijum karbonat (0.594g, 5.61mmol, 3.0ekv.) i zagrevan je do refluksa u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni silike da bi se dobio 96ttt. (0.120g, 31.45%). MS (ES): m/z 204.1 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96uuu.
[1346]
[1347] Sinteza jedinjenja 96uuu. U rastvor 1 (0.2g, 1.156mmol, 1.0 ekv.), u dimetil sulfoksidu (1.6mL) dodat je kalijum karbonat (0.638g, 4.624mmol, 4ekv.) i (s)-3-metoksipirolidin hidrohlorid (0.316g, 2.31mmol, 2.0ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 200°C u trajanju od 10h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 96uuu (0.12g, 5.72.40%). MS(ES): m/z 194.35 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96wv.
[1348]
[1349] Sinteza jedinjenja 96vvv. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentu 96uuu da bi se dobio 96vw (0.12g, 53.72. %). MS(ES): m/z 194.35 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96www.
[1350]
[1351] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (2.5g, 16.89mmol, 1.0ekv.) u N-Metil-2-pirolidonu (30mL) dodat je 1.1 (1.8g, 25.33mmol, 1.5ekv.). Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2. (0.7g, 22.44%). MS (ES): m/z 185.04 [M+H]<+>.
[1352] Sinteza jedinjenja 96www. U rastvor 1.2 (0.7g, 3.80mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (7mL) dodat je (2-Bifenil)dicikloheksilfosfin, 2-(Dicikloheksilfosfino)bifenil (0.133g, 0.38mmol, 0.1ekv.), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.173g, 0.19mmol, 0.05ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u tetrahidrofuranu) (11.4ml, 11.4mmol, 3.0ekv.), ponovo je degaziran 5 min. Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 3% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 96www. (0.310g, 49.49%). MS(ES): m/z 166.09 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96xxx.
[1353]
[1354] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (5g, 43.41mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (75mL) dodat je imidazol (14.76g, 217.05mmol, 5.0ekv.) i mešan 30 min, zatim je dodat terc-Butil(hloro)dimetilsilil hlorid (9.76g, 65.11mmol, 1.5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (5g, 50.20%), MS(ES): m/z 230.44 [M+H]<+>.
[1355] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1.1 (5g, 21.79mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.2 (3.36g, 21.79mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (5.44g, 28.32mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.655g, 5.44mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.3 (3.0g, 37.66%). MS(ES): m/z 366.55 [M+H]<+>.
[1356] Sinteza jedinjenja 1.4. U ohlađeni rastvor 1.3 (3.0g, 8.21mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (30mL) dodata je 1N hlorovodonična kiselina (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.4 (1.90g, 92.13%). MS(ES): m/z 178.16 [M+H]<+>.
[1357] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (1.90g, 7.56mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (38ml), dodat je trimetiloksonijumtetrafluoroborat (3.33g, 22.68mmol, 3.0ekv.). Vodonični gas je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.5 (1.0g, 49.85%). MS (ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[1358] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (1.0g, 3.77mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1.58g, 37.7 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6 (0.650g, 68.63%). MS(ES): m/z 252.32 [M+H]<+>.
[1359] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.650g, 2.59mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (8mL) dodat je trietilamin (0.444g, 4.40mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.925g, 3.36mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 75°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7 (0.410g, 49.16%). MS(ES): m/z 323.41 [M+H]<+>.
[1360] Sinteza jedinjenja 96xxx. U ohlađeni rastvor 1.7 (0.410g, 8.21mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96xxx (0.270g, 95.51%). MS(ES): m/z 223.29 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96yyy.
[1361]
[1362] Sinteza jedinjenja 96yyy. U rastvor 1 (1g, 6.92mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (1.3g, 10.38mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (1.9g, 13.84mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.24g, 2.76mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.26g, 1.38mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96yyy (0.16g, Prinos: 10.08%). MS (ES): m/z 237.66 [M+H]<+>.
Sinteza Intermedijera 96zzz
[1364] Sinteza jedinjenja 96zzz. U rastvor 1. (1g, 9.08mmol, 1ekv.) i 1.1 (2.05g, 10.90mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (2.50g, 18.16mmol, 2.0ekv.) i degaziran sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.345g, 1.81mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.320g, 3.63mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96zzz (0.500g, 25.35 %). MS(ES): m/z 218.23 [M+H]<+>.
Sinteza Intermedijera 96aaaa.
[1365]
[1366] Sinteza jedinjenja 96aaaa. U rastvor 1. (0.160g, 0.893mmol, 1.1ekv.) i 1.1 (0.09g, 0.812mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (6mL) dodat je kalijum karbonat (0.220g, 1.62mmol,
1
2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.023g, 0.121mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.015g, 0.162mmol, 0.2ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96aaaa (0.026g, 15.30%). MS(ES): m/z 209.19 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96bbbb.
[1367]
[1368] Sinteza jedinjenja 1.1.: U rastvor 1 (1g, 1.33mmol, 1.0ekv.) u trimetil ortoformatu (3.6mL) dodata je p-toluen sulfonska kiselina (0.06g) pod azotom, zatim je zagrevana na 80°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 15min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (0.5g, 46.95%). MS(ES): m/z 165.12 [M+H]<+>.
[1369] Sinteza jedinjenja 96bbbb. U rastvor 1.1 (0.5g, 3.05mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5mL), dodat je paladijum na uglju (0.05g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96bbbb (0.3g, 73.41.00%). MS(ES): m/z 135.14 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96cccc
[1370]
2
[1371] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (10g, 42.21mmol, 1.0ekv.) u 1.4-dioksanu:vodi (9:1, 100mL), dodat je trimetil boraksin (1.8g, 14.35mmol, 0.34ekv.), cezijum karbonat (13.7g, 42.21mmol, 1.0ekv.) i tetrakis (4.8g, 4.22mmol, 0.1ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 15% etilacetatu u heksanu da bi se dobio 1.1. (2.6g, Prinos: 35.80%). MS (ES): m/z 173.03 [M+H]<+>.
[1372] Sinteza jedinjenja 96cccc. U rastvor 1.1 (2g, 14.53mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL), dodat je 1.2 (1.2g, 11.62mmol, 0.8ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (4.0g, 29.06mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (5.1g, 58.12mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.55g, 2.90mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96cccc (1g, Prinos: 34.19%). MS (ES): m/z 202.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96dddd.
[1373]
[1374] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1. (1.0g, 6.48mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (12mL) dodat je 1.1 (0.726g, 6.48mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.3g, 8.42mmol, 1.3ekv.), 4-dimetilaminopiridin (0.157g, 1.29mmol, 0.2ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (0.584g, 4.53mmol, 0.7ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.8g, 49.67%). MS(ES): m/z 249.06 [M+H]<+>.
[1375] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.8g, 3.22mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.772g, 32.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.6g, 79.49%). MS(ES): m/z 235.05 [M+H]<+>
[1376] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.6g, 2.56mmol, 1.0ekv.) u terc. butanolu (10mL) dodat je trietilamin (0.439g, 4.35mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.913g, 3.32mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan
4
sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.430g, 54.97%). MS(ES): m/z 306.12 [M+H]<+>.
[1377] Sinteza jedinjenja 96dddd. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.430g, 1.40mmol, 1ekv.) u dioksanu (6mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96dddd. (0.3g, 96.89%). MS(ES): m/z 206.07 [M+HCl]<+>.
Sinteza intermedijera 96eeee.
[1378]
[1379] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (5g, 27.32mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (100mL) dodat je 3M metil magnezijum jodid (18mL, 54.64mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 14% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (2.5g, 45.74%), MS(ES): m/z 201.04[M+H]<+>.
[1380] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1.1 (2.5g, 12.50mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (25mL) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (16.5mL, 125mmol, 10ekv.) ukapavanjem. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 72h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (2.5g, 45.74%), MS(ES): m/z 201.04[M+H]<+>.
[1381] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4 (0.410g, 45.83%), MS (ES): m/z 249.28 [M+H]<+>.
[1382] Sinteza jedinjenja 96eee. U rastvor 1.4 (0.410g, 1.65mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5ml), dodat je paladijum na uglju (0.140g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 6% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96eeee (0.170g, 65.09%). MS (ES): m/z 159.15 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ffff.
[1383]
[1384] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0ekv.) u dimetil formamidu (30mL) dodat je N-bromosukcinimid (4.7g, 26.47 mmol, 1.05ekv.) na 10°C pod N2u porcijama. Reakciona smeša je mešana 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, dobro osušena da bi se dobio 1.1 (3.23g, 66.00 %). MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]<+>.
[1385] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.1 (3.0g, 15.15 mmol, 1.0ekv.), 1.2 (3.1g, 30.30mmol, 2.0ekv.) i trifenil fosfina (7.9g, 30.30mmol, 2.0ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (75mL) dodat je diiizopropil azodikarboksilat (6.1g, 30.30mmol, 2.0ekv.) na 0°C pod Ar ukapavanjem tokom 20min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 24% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (3.0g, 70.25 %). MS(ES): m/z 283.21 [M+H]<+>.
[1386] Sinteza jedinjenja 96ffff. U degazirani rastvor 1.3 (1.0g, 3.54 mmol, 1.0ekv.) i heksametil dikalaja (4.6g, 14.18 mmol, 4.0ekv.) u toluenu (60mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.410 g, 0.35 mmol, 0.1ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 2h pod N2. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prečišćena hromatografijom na koloni upotrebom 6.0% etil acetata u heksanu da bi se dobio čist 96ffff (0.840g, 64.61 %). MS(ES): m/z 368.25 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96gggg.
[1387]
[1388] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1. (3g, 17.24mmol, 1.0ekv.) u N-metil-2-pirolidonu (60mL), dodati su 1.1 (2.4g, 21.55mmol, 1.25ekv.) i cezijum karbonat (1.6g, 51.72mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 40% etilacetatom u heksanu da bi se dobio 1.2. (0.71g, Prinos: 15.30%). MS (ES): m/z 270.07 [M+H]<+>.
[1389] Sinteza jedinjenja 96gggg. U rastvor 1.2. (0.70g, 2.60mmol, 1.0ekv.) u etanolu (9mL), dodat je bakar u prahu (0.01g, 0.31mmol, 0.12ekv.), L-askorbinska kiselina (0.09g, 0.52mmol, 0.2ekv.) i natrijum azid (0.33g, 5.2mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 20h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 70% etilacetatom u heksanu da bi se dobio 96ggg (0.23g, Prinos: 43.09%). MS (ES): m/z 207.19 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96hhhh.
[1390]
[1391] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0ekv.) u dimetil formamidu (30mL) dodat je N-bromo sukcinimid (4.7g, 26.47 mmol, 1.05ekv.) na 10°C pod N2u porcijama. Reakciona smeša je mešana 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, dobro osušena da bi se dobio 1.1 (3.23g, 66.00 %). MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]<+>.
[1392] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešanu suspenziju natrijum hidrida (0.796g, 19.89 mmol, 1.3ekv., 60% disperzija) u N,N-dimetil formamidu (10 mL) dodat je rastvor 1.1 (3.0g, 15.30 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (15 mL) ukapavanjem na 0°C pod N2. Smeša je mešana 20 min pod istim uslovima i rastvor izopropil jodida (3.1g, 18.36 mmol, 1.2ekv.) u N,N-dimetil formamidu (5mL) je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (2.46g, 67.5%). MS(ES): m/z 240.41 [M+H]<+>.
[1393] Sinteza jedinjenja 96hhhh. U degazirani rastvor 1.2 (0.200g, 0.83 mmol, 1.0ekv.) i heksametil dikalaja (1.05g, 3.33 mmol, 4.0 ekv.) u toluenu (10mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.097g, 0.08 mmol, 0.1ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1h pod N2. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prečišćena hromatografijom na koloni upotrebom 5.0% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 96hhhh (0.260g, 99.05 %). MS(ES): m/z 325.44 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96iiii.
[1394]
[1395] Sinteza jedinjenja 96iiii. U rastvor 1. (0.5g, 2.80mmol, 1ekv.) i 1.1 (0.54g, 3.36mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (15mL) dodat je kalijum karbonat (0.772g, 5.6mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.106g, 0.56mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.098g, 1.12mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96iiii. (0.3g, 41.39%). MS(ES): m/z 259.08 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96jjjj.
[1396]
[1397] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (10g, 67.11mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (100ml), dodat je 2-amino-2-metilpropan-1-ol (7.17g, 80.53mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (14g, Prinos: 87.64%). MS (ES): m/z 239.1 [M+H]<+>.
[1398] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1 (14g, 58.73mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (140mL), dodat je karbonildiimidazol (14.28g, 88.09mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.3. (11.2g, Prinos: 86.54%). MS (ES): m/z 221.1 [M+H]<+>.
[1399] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (11.2g, 50.83mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (110mL) dodata je triflična kiselina (56ml) na 0°C Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i korišćena za sledeći korak. U reakcionu smešu je dodat di-terc-butil dikarbonat (16.62g, 76.24mmol, 1.5ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (1.23g, 10.16mmol, 0.2ekv.) u tetrahidrofuranu (100ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 20% etil acetatom u heksanu da bi se dobio 1.4. (4.6g, 39.29%), MS(ES): m/z 231.1 [M+H]<+>
[1400] Sinteza jedinjenja 1.5. U 1.4 (1.4g, 6.07mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (14mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 1.5. (0.860g, 84.89%). MS (ES): m/z 167.04 [M+H]<+>.
[1401] Sinteza jedinjenja 1.7. U ohlađen rastvor 1.5 (0.860g, 5.15mmol, 1.0ekv.), u N,N-dimetilformamidu (50mL) dodat je 1.6. (0.793g, 5.15mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.27g, 6.69mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.156g, 1.28mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.7. (0.650g, 47.30%). MS(ES): m/z 267.08 [M+H]<+>.
[1402] Sinteza jedinjenja 1.8. U rastvor 1.7 (0.650g, 2.44mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6.5mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1.0g, 24.4 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.8. (0.532g, 86.40%). MS(ES): m/z 253.06 [M+H]<+>.
[1403] Sinteza jedinjenja 1.9. U rastvor 1.8 (0.532g, 2.10mmol, 1.0ekv.) u terc-butanolu
1
(10mL) dodat je trietilamin (0.360g, 3.57mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.751g, 2.73mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.9. (0.355g, 52.05%). MS(ES): m/z 324.1 [M+H]<+>.
[1404] Sinteza jedinjenja 96jjjj. U 1.9 (0.355g, 1.09mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (4mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96jjjj.
(0.205g, 83.64%). MS (ES): m/z 224.08 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96kkkk.
[1405]
[1406] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1.0 (0.250g, 1.62mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (12mL) dodat je (1R,5S,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-amin hidrohlorid (0.218g, 1.62mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h, zatim je dodat N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (0.402g, 2.10mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.049g, 0.405mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio
2
sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.1 (0.180g, Prinos: 47.17 %). MS(ES): m/z 236.24 [M+H]<+>.
[1407] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (0.180g, 0.765mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.160g, 3.82mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.2 (0.140g, Prinos: 82.71%). MS(ES): m/z : 222.07 [M+H]<+>.
[1408] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.140g, 0.632mmol, 1.0ekv.) u terc-Butil alkoholu dodat je difenilfosforilazid (0.226g, 0.821mmol, 1.3ekv.), trietilamin (0.108g, 1.074mmol, 1.7ekv.). Reakcija je mešana na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 1.0% MeOH u dihlorometanu kao eluenta do 1.3 (0.150g, Prinos: 81.08%). MS(ES): m/z 293.34 [M+H]<+>.
[1409] Sinteza jedinjenja 96kkkk U 1.3 (0.150g, 0.513mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (7mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96kkkk (0.090g, 76.70%). MS (ES): m/z 229.68 [M+H]<+>Sinteza intermedijera 96llll.
[1410]
[1411] Sinteza jedinjenja 96llll. U rastvor 1 (0.5g, 3.90mmol, 1.0ekv.) i 1.10.58g, 4.68mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu dodat je kalijum karbonat (1.34g, 9.75mmol, 2.5ekv.) i reakciona smeša je degazirana sa argonom u trajanju od 10min. U ovo je dodat N,N'-dimetiletilendiamin (0.14g, 1.56mmol, 0.4ekv.), zatim je dodat bakar(I) jodid (015g, 0.79mmol, 0.2 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana to 120°C u trajanju od 36 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Nekoliko šarži je kombinovano i dalje prečišćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 50% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 96llll (0.3g, 4.76%). MS(ES): m/z 203.09 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96mmmm.
[1412]
[1413] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (3g, 19.4mmol, 1ekv.) u heksanu (30mL) dodat je 1.1 (3.89mL, 38.96mmol, 2ekv.), zatim je dodat srebro karbonat (6.40g, 23.3mmol, 1.2ekv.). Reakcija je mešana na 150°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.5g, 39.28%), MS(ES): m/z 197.21 [M+H]<+>.
[1414] Sinteza jedinjenja 96mmmm. U 1.2 (1.5g, 7.65mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola: vode (30mL, 4:1) i sirćetna kiselina (4.41mL, 76.5mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 50°C u trajanju od 30min., zatim je dodato gvožđe u prahu (3.38g, 60.48mmol, 8ekv.) u porcijama. Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je neutralizovan zasićenim natrijum bikarbonatom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 16% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96mmmm (1 g, 78.69 %). MS(ES): m/z 167.22 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96nnnn.
4
[1416] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (3g, 18.98mmol, 1ekv.) u heksanu (50mL) dodat je 1.1 (3.79mL, 37.97mmol, 2ekv.) zatim je dodat srebro karbonat (6.28g, 22.27mmol, 1.2ekv.). Reakcija je mešana na 150°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 6% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (2.2g, 48.29%), MS(ES): m/z 197.16 [M+H]<+>.
[1417] Sinteza jedinjenja 96nnnn. U 1.2 (2.2g, 10.99mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola:vode (44mL, 4:1), sirćetna kiselina (6.34mL, 109.9mmol, 10ekv.) i gvožđe u prahu (4.92g, 87.92mmol, 8ekv.). Reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 14% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96nnnn (1.3 g, 68.47 %). MS(ES): m/z 173.61 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96oooo.
[1418]
[1419] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 5.79mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.166g, 11.58mmol, 2.0ekv.) zatim je dodat 1.1 (0.437g, 7.53mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 14% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.750g, 66.65%), MS(ES): m/z 195.19 [M+H]<+>.
[1420] Sinteza jedinjenja 96oooo. U rastvor 1.2 (0.750g, 3.86mmol, 1.0ekv.) u sirćetnoj kiselini (11ml), dodato je gvožđe u prahu (1.08g, 19.3mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96oooo (0.600g, 94.61%). MS (ES): m/z 165.21 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96pppp.
[1421]
[1422] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.500g, 3.84mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (6mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (9.6mL, 9.6mmol, 2.5ekv.) zatim je dodat 1.1 (0.546g, 3.84mmol, 1.0ekv.) pod atmosferom azota. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.370g, 38.19%), MS(ES): m/z 253.27 [M+H]<+>.
[1423] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.370g, 1.47mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (0.370g, 92.02%). MS (ES): m/z 223.29 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96qqqq.
[1424]
[1425] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (2g, 17.24mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (12.5mL, 12.58mmol, 0.73ekv.), zatim je dodat 1.1 (2.4g, 17.24mmol, 1ekv.) pod atmosferom azota. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 26% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.740g, 18.04%), MS(ES): m/z 239.24 [M+H]<+>.
[1426] Sinteza jedinjenja 96qqqq. U rastvor 1.2 (0.740g, 3.11mmol, 1.0ekv.) u metanolu (8ml), dodat je paladijum na uglju (0.200g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 96qqqq (0.490g, 75.75%). MS (ES): m/z 209.26 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96rrrr.
[1427]
[1428] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.500g, 3.52mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (6mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (7mL, 7.04mmol, 2ekv.) zatim je dodat 1.1 (0.458g, 4.57mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.200g, 25.57%), MS(ES): m/z 223.24 [M+H]<+>.
[1429] Sinteza jedinjenja 96rrrr. U rastvor 1.2 (0.200g, 0.899mmol, 1.0ekv.) u metanolu (3ml), dodat je paladijum na uglju (0.050g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96rrrr (0.120g, 69.36%). MS (ES): m/z 193.26 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96ssss.
[1430]
[1431] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (20g, 238mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (200mL) dodat je brom (12.2mL, 238mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (100mL) na -78°C ukapavanjem. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 2h, zatim na sobnoj temperaturi 16h. Zatim je trietilamin (66 mL, 476mmol, 2.0ekv.) u dihlorometanu (100mL) dodat ukapavanjem na sobnoj temperaturi i zatim mešan 5h. Dihlorometan je uklonjen uparavanjem i dodat je dietil etar, i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je uparavan i ostatak je prečišćen vakuumskom destilacijom (80°C, 0.02mmHg), da bi se dobilo čisto jedinjenje 1.1 (15g, 38.78%),<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.68 (s, 1H), 4.02-4.00 (t, J=4Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H).
[1432] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.1 (8g, 49.38mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (6.51g, 59.25mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL) dodat je K2CO3(13.6g, 98.76mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (1.4g, 7.40mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (1.60mL, 14.81mmol, 0.30ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (8g, 84.81 %). MS(ES): m/z 193.09 [M+H]<+>.
[1433] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (8g, 20.83mmol, 1.0ekv.) u metanolu (100mL), dodat je paladijum na uglju (4g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.4 (4g, 49.48%). MS (ES): m/z 195.11 [M+H]<+>.
[1434] Sinteza jedinjenja 1.5. U ohlađen rastvor 1.4 (2g, 10.30 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20 mL) na 0°C dodat je trietilamin (4.33mL, 30.9mmol, 3.0ekv.) i anhidrid sirćetne kiseline (1.55mL, 16.49mmol, 1.6ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0-5% Metanolu u DCM da bi se dobio čist 1.5 (2.3g, 94.54%). MS (ES): m/z 237.12 [M+H]<+>.
[1435] Sinteza jedinjenja 1.6. U ohlađen rastvor 1.5 (2.3g, 9.70mmol, 1.0ekv.), u dihlorometanu (20mL) na 0°C dodat je N-hlorosukcinamid (1.95g, 14.55mmol, 1.5ekv.).
Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0-5% Metanolu u DCM da bi se dobio čist 1.6 (0.7g, 26.56%). MS (ES): m/z 271.08 [M+H]<+>
[1436] Sinteza jedinjenja 96ssss. U rastvor jedinjenja 1.6 (0.7g, 2.59mmol, 1.0ekv.) u metanolu (20 mL) dodat je K2CO3(3.57g, 25.92mmol, 10ekv.). Reakcija je zagrevana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, metanol je uparavan i čvrsta supstanca je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96ssss (0.4g, 67.65 %). MS(ES): m/z: 229.07 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96tttt.
[1437]
[1438] Sinteza jedinjenja 1.1: U rastvor 1 (2.0g, 55.86 mmol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu (10mL) dodat je imidazol (18g, 277mmol, 5.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Dodato je još terc-butildimetilsilil hlorida (12.5g, 83.79mmol, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod 1.1 (1.2g, 19.46%). MS(ES): m/z 188.36 [M+H]<+>.
[1439] Sinteza jedinjenja 1.2: U rastvor 1.1 (2.0g, 10mmol, 1.0ekv.), u acetonitrilu (30mL) dodati su kalijum karbonat (2.9g, 21.39mmol, 2ekv.) i 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (3.3g, 15mmol, 1.5ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 16h.
1
Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (1.2g, 41.73%). MS(ES): m/z 270.38 [M+H]<+>.
[1440] Sinteza jedinjenja 1.3: U ohlađen rastvor 1.2 (1.2g, 4.45mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu (30mL) dodati su tetra-n-butilamonijum fluorid (5.82g, 22.3mmol, 5.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i dobro osušena da bi se dobio 1.3 (0.650g, 156.12%). MS(ES): m/z 92.62 [M+H]<+>.
[1441] Sinteza jedinjenja 1.4: U ohlađen rastvor 1.3 (0.670g, 4.13mmol, 1.0ekv.), i 2-fluoro-3-nitropiridina (0.584g, 4.13mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (4.13mL, 2.82mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4 (0.500g, 43.72%). MS (ES): m/z 278.2 [M+H]<+>.
[1442] Sinteza jedinjenja 96tttt. U rastvor 1.4 (0.500g, 1.8mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.2g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96tttt (0.4g, 89.70%). MS (ES): m/z 248.22 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96uuuu.
[1443]
[1444] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (2g, 14.08mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) dodat je natrijum hidrid (1.12g, 28. 16mmol, 2ekv.) zatim je dodat 1.1 (1.61g,
1 1
21.11mmol, 1.5ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 11% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.7g, 60.94%), MS(ES): m/z 199.18 [M+H]<+>.
[1445] Sinteza jedinjenja 96uuuu. U rastvor 1.2 (1.7g, 8.58mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15ml), dodat je paladijum na uglju (0.500g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96uuuu (1.3g, 90.10%). MS (ES): m/z 169.20 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96wwww.
[1446]
[1447] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (0.500g, 2.90mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (5mL) dodat je natrijum hidrid (0.084g, 5.80mmol, 2ekv.) zatim je dodat tetradeuterometanol (0.114g, 3.19mmol, 1.1ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 13% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (0.400g, 80.65%), MS(ES): m/z 171.17 [M+H]<+>.
[1448] Sinteza jedinjenja 96wwww. U rastvor 1.1 (0.400g, 5.73mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5ml), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 96wwww (0.300g, 90.93%). MS (ES): m/z 142.19 [M+H]<+>.
1 2
Sinteza intermedijera 96vvvv.
[1450] Sinteza jedinjenja 96vwv. U rastvor 1. (2g, 12.42mmol, 1ekv.) i 1.1 (1.64g, 14.91mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (3.42g, 24.84mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.354g, 1.86mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.328g, 3.72mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96vvvv (0.145g, 6.14 %). MS(ES): m/z 191.21 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96xxxx.
[1451]
1
[1452] Sinteza jedinjenja 96xxxx. U rastvor 1. (1.6g, 9.14mmol, 1.2ekv.) i 1.1 (0.838g, 7.62mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (16mL) dodat je kalijum karbonat (2.62g, 19.09mmol, 2.5ekv.) i degaziran sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.217g, 1.14mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.200g, 2.28mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96xxxx (0.200g, 12.86 %). MS(ES): m/z 205.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96yyyy.
[1453]
1 4
[1454] Sinteza jedinjenja 96yyyy. U rastvor 1. (0.250g, 1.28mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (15mL), dodat je 1.1. (0.169g, 1.53mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (0.441g, 3.2mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.028g, 0.32mmol, 0.25ekv.), i bakar jodid (0.036g, 0.19mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96yyyy (0.060g, Prinos: 26.41%). MS (ES): m/z 178.06 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96zzzz
[1455]
[1456] Sinteza jedinjenja 96zzzz. U rastvor 1. (2g, 18.16mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (4.19g, 21.80mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (5.01g, 36.32mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.689g, 3.63mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.639g, 7.26mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.3% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96zzzz (0.700g, 17.42%). MS(ES): m/z 222.28 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96aaaaa.
1
[1458] Sinteza jedinjenja 96aaaaa. U rastvor 1 (1.0g, 6.75mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (50mL), dodat je 1.1 (0.891g, 8.1mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (2.3g, 16.87mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.148g, 1.68mmol, 0.25ekv.), i bakar jodid (0.192g, 1.01mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96aaaaa. (0.230g, Prinos: 19.21%). MS (ES): m/z 178.06 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96bbbbb.
[1459]
[1460] Sinteza jedinjenja 96bbbbb. U rastvor 1 (0.5g, 2.84mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu
1
(28mL), dodat je 1.1 (0.381g, 3.40mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (0.979g, 7.1mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.062g, 0.71mmol, 0.25ekv.), i bakar jodid (0.079g, 0.42mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96bbbbb (0.2g, Prinos: 34.31%). MS (ES): m/z 206.09 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96ccccc.
[1461]
[1462] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1g, 7.14mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (10mL), dodati su 1.1 (0.98g, 7.14mmol, 1.0ekv.) i cezijum karbonat (0.5g, 17.85mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao eluantom da bi se dobio čist 1.2 (0.40g, 28.28%). MS(ES): m/z 199.18 [M+H]<+>.
[1463] Sinteza jedinjenja 96ccccc. U rastvor 1.2 (0.40g, 2.02mmol, 1.0ekv.) dodat je paladijum na uglju (0.10g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 96ccccc (0.25g, 73.64%). MS(ES): m/z 169.20 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96eeeee.
[1464]
1
[1465] Sinteza jedinjenja 1.1 U ohlađen rastvor 1 (10g, 104.02mmol, 1.0ekv.), u acetonitrilu (92mL) dodat je N-bromosukcinimid (20.36g, 114.22 mmol, 1.1ekv.). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.1 (3.5g, 19.22 %). MS(ES): m/z 173.98 [M+H]<+>.
[1466] Sinteza jedinjenja 96eeeee. U rastvor 1.1 (1g, 5.71mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (1.25g, 11.42mmol, 2ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (1.57g, 11.42mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.325g, 1.71mmol, 0.3ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.150g, 1.71mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 120°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96eeeee (0.120g, 10.28 %). MS(ES): m/z 205.10 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96fffff.
[1467]
1
[1468] Sinteza jedinjenja 96fffff. U rastvor 1 (0.340g, 2.09mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL), dodat je 1.1 (0.275g, 2.50mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (0.720g, 5.22mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.045g, 0.52mmol, 0.25ekv.), i bakar jodid (0.059g, 0.31mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96fffff (0.092g, Prinos: 22.93%). MS (ES): m/z 192.07 [M+H]<+>
Sinteza intermedijera 96ggggg.
[1469]
[1470] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1.0g, 9.00 mmol, 1.0 ekv.), u N,N-
1
dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.1 (1.39g, 9.00 mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i daljke mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.23g, 11.7mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.275g, 0.225mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.61g, 27.42%). MS(ES): m/z 248.25 [M+H]<+>.
[1471] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1.2 (0.610g, 2.47 mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.19g, 4.94 mmol, 2.0ekv.) i metil jodid (0.42g, 2.96mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.0% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.3 (0.450g, 69.81%). MS(ES): m/z 262.28 [M+H]<+>.
[1472] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.45g, 1.72mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1.06g, 17.2 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4 (0.362g, 85.01%). MS(ES): m/z 248.25 [M+H]<+>.
[1473] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.362g, 1.46mmol, 1.0ekv.) u tercijarnom butanolu (8mL) dodat je trietilamin (0.251g, 2.48mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.521g, 1.9mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil
1 1
acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5 (0.17g, 36.47%). MS(ES): m/z 319.38 [M+H]<+>.
[1474] Sinteza jedinjenja 96ggggg. U ohlađen rastvor 1.5 (0.17g, 0.533mmol, 1ekv.) u dioksanu (2mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (1mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96ggggg (0.082g, 70.36%). MS(ES): m/z 219.26 [M+H]<+>.
Sinteza 96hhhhh.
[1475]
[1476] Sinteza jedinjenja 96hhhhh. U rastvor 1 (1g, 7.77mmol, 1.0ekv.) u dimetil sulfoksidu (10mL), dodat je 1.1 (1.65g, 23.31 mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (3.21g, 23.31mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 190°C u trajanju od 10h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 96hhhhh (0.400g, Prinos: 31.50%). MS (ES): m/z 164.11 [M+H]<+>Sinteza intermedijera 96iiiii.
[1477]
[1478] Sinteza jedinjenja 96iiiii. U rastvor 1 (1.0g, 5.78mmol, 1.0ekv.) i morfolina (1.5g, 17.34mmol, 3.0ekv.) u dimetil sulfoksidu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.595g, 11.56mmol, 2.0ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 190°C u trajanju od 10h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil
1 11
acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 96iiiii (0.6g, 57.92 %). MS(ES): m/z 180.22 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96jjjjj.
[1479]
[1480] Sinteza jedinjenja 96jjjjj. U rastvor 1. (1g, 9.08mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (1.94g, 11.80mmol, 1.3ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (3.75g, 27.24mmol, 3.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.345g, 1.81mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.320g, 3.63mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 96jjjjj (0.820g, 47.47 %). MS(ES): m/z 191.21 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96kkkkk.
[1481]
[1482] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (1g, 7.14mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu
1 12
(10mL), dodat je 2-propil bromid (1.3g, 10.71mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (2.9g, 21.42mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 10h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.1 (0.320g, Prinos: 24.61%). MS (ES): m/z 183.07 [M+H]<+>.
[1483] Sinteza jedinjenja 96kkkkk. U rastvor 1.1 (0.32g, 1.75mmol, 1.0ekv.) u etanolu (7ml), dodat je paladijum na uglju (0.16g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 96kkkkk (0.220g, 82.29%). MS (ES): m/z 153.10 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 96mmmmm
[1484]
[1485] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (5.0g, 20.55 mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (30mL) dodat je trietilamin (5.7mL, 41.1mmol, 2.0ekv.) ukapavanjem na 0°C pod azotom, zatim je dodat etil hloroformat (2.56g, 23.63mmol, 1.15ekv.). Reakciona smeša je
1 1
mešana na sobnoj temperaturi 3 h, ohlađena do -10°C i dodat je NH4OH (12.33mL, 123.3mmol, 6 ekv.) ukapavanjem, rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u hladnu vodu i filtrirana, isprana vodom i sušena da bi se dobio 1.1. (Prinos: 3.50g, 70.28%). MS (ES):m/z 243.3 [M+H]<+>.
[1486] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1 (3.5g, 14.4 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (25mL) dodat je trietilamin (4.0mL, 28.8mmol, 2.0ekv.) ukapavanjem na -10°C pod azotom, zatim je ukapavanjem dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (2.2mL, 15.84mmol, 1.1ekv.) i mešan 3h na istoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio 1.2 (2.8g, 86.43 %). MS(ES): m/z 225.34 [M+H]<+>.
[1487] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.2 (2.8g, 12.48 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (40mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (8.0mL) ukapavanjem na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.3 (2.50g, 84.15%). MS (ES):m/z 126.19 [M+H]<+>
[1488] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (2.3g, 14.92mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (65mL) dodat je 1.3 (1.85g, 14.92mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h zatim je dodat N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (3.7g, 19.39mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.455g, 3.73mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.5 (Prinos: 1.8g, 42.63%). MS (ES): m/z 261.29 [M+H]<+>.
[1489] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (1.8g, 6.91mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (30mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.829g, 34.55mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa
1 14
dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.6. (Prinos: 1.1g, 72.67%). MS (ES) : m/z 247.29 [M+H]<+>.
[1490] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (1.1g, 4.47mmol, 1.0ekv.) u terc-Butil alkoholu (12ml) dodat je di-fenilfosforilazid (1.59g, 5.81mmol, 1.3ekv.), trietilamin (0.766g, 7.59mmol, 1.7ekv.). Reakcija je mešana na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 1.0% MeOH u dihlorometanu kao eluenta do 1.7 (Prinos: 0.7g, 49.38%). MS (ES): m/z 318.39 [M+H] .
[1491] Sinteza jedinjenja 96mmmmm. U 1.7 (0.7g, 2.20mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (10mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 96mmmmm (Prinos: 0.39g, 69.69%). MS (ES): m/z 254.73 [M+H] .
Sinteza intermedijera 96nnnnn.
[1492]
[1493] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1. (2.0g, 12.97mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (20mL) dodat je 1.1 (1.6g, 12.97mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.6g, 16.86mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.316g, 2.59mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (1.3g, 44.88%). MS(ES): m/z 224.09 [M+H]<+>.
1 1
[1494] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1.3g, 5.82mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (15mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (1.39g, 58.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (1.1g, 90.29%). MS(ES): m/z 210.07 [M+H]<+>.
[1495] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (1.1g, 5.25mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (14mL) dodat je trietilamin (0.9g, 8.92mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.87g, 6.82mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (1.1g, 74.63%). MS(ES): m/z 281.15 [M+H]<+>.
[1496] Sinteza jedinjenja 96nnnnn. U ohlađen rastvor 1.4 (0.300g, 1.07mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (8mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 96nnnnn. (0.220g, 94.88%). MS(ES): m/z 181.09 [M+HCl]<+>.
Primer 97: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(ciklobutil)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza N-ciklobutil-5-((2-(metoksi-d3)-5-metilpiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (1-260).
[1497]
1 1
[1498] Sinteza jedinjenja 97. Jedinjenje je sintetisano prema 1-122 da bi se dobio 97. (Prinos: 60.21%), MS (ES): m/z 380.85 [M+H]<+>
[1499] Sinteza jedinjenja 97.1. Jedinjenje je sintetisano prema 1-258 da bi se dobio 97.1.
[1500] Sinteza jedinjenja 97.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 97.2 (0.065g, 50.95%), MS (ES): m/z 485.58 [M+H]<+>.
[1501] Sinteza jedinjenja 1-260. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1-260 (0.030g, 58.17%), MS (ES): m/z 385.53 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.30%, HPLC čistoća : 99.78%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.91 (t, J=8Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 2.19-2.17 (d, J=8Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.63 (bs, 4H).
[1502] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 31 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 31 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu 1-260, gde je 97.1 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 31.
Tabela 31
1 1
11
11
12
121
122
12
124
12
12
12
12
12
1
1 1
1 2
Sinteza: 5-(5-hloro-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-ciklobutil-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (1-273).
[1503]
1
[1504] Sinteza jedinjenja 97.3. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-272) da bi se dobio 97.3.
[1505] Sinteza jedinjenja 97.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 97.4 (0.075g, 67.46%). MS (ES): m/z 529.26 [M+H]<+>.
[1506] Sinteza jedinjenja 1-273: Smeša 97.4 (0.075g, 0.142mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-273 (0.035g, 56.27%), MS (ES): m/z 438.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.04%, HPLC čistoća : 96.36%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.786-8.781 (d, J=2Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4Hz, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60-1.58 (d, J=8Hz, 6H).
Sinteza N-ciklobutil-5-((6'-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (1-130).
[1507]
1 4
[1508] Sinteza jedinjenja 97.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 97.5. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1509] Sinteza jedinjenja 97.6. U rastvor 97.5 (0.30g, 0.84mmol, 1.0ekv.) i 97a (0.11g, 0.92mmol, 1.1ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL) dodat je kalijum terc.butoksid (1.7mL, 1.78mmol, 2.0ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio čist 97.6 (0.31g, 70.56%). MS (ES): m/z 520.56 [M+H]<+>.
[1510] Sinteza jedinjenja 97.7. U rastvor 97.6 (0.31g, 0.59mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.24g, 5.90mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 50°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko
1
natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 97.7 (0.24g, 81.84%). MS(ES): m/z 492.51 [M+H]<+>.
[1511] Sinteza jedinjenja 97.8. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 97.8 (Prinos: 30.08%). MS (ES): m/z 545.62 [M+H]<+>.
[1512] Sinteza jedinjenja 1-130. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-130. (Prinos: 41.35%). MS (ES): m/z 445.50 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.78%, HPLC čistoća : 98.35%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.01 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.41-7.39 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.44-6.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.54-2.50 (m, 3H), 2.35-2.33 (d, J=8.4Hz, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.77-1.68 (m,1H).
[1513] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 32 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 32 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-130, gde je 97a zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 32.
Tabeli 32
1
1
Sinteza intermedijera 97a.
[1514]
[1515] Sinteza jedinjenja 97a. U rastvor 1. (2g, 18.16mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL),
1
dodat je 1.1 (2.5g, 19.97mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (5.0g, 36.32mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.97g, 5.44mmol, 0.3ekv.), i bakar jodid (0.51g, 2.72mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 115°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 97a (Prinos: 41.04%). MS (ES): m/z 201.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97b.
[1516]
[1517] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 7.04mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.570mL, 14.08mmol, 1.1ekv.), zatim je dodat 1.1 (0.930g, 10.56mmol, 1.5ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.750g, 50.70%), MS(ES): m/z 211.19 [M+H]<+>.
[1518] Sinteza jedinjenja 97b. U rastvor 1.2 (0.750g, 3.57mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.250g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 97b (0.600g, 93.31%). MS (ES): m/z 181.21 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97c.
[1519]
1
[1520] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-111) da bi se dobio 1.1.
[1521] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 7.04mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.563g, 14.08mmol, 2ekv.) zatim je dodat 1.1 (0.790g, 7.74mmol, 1.1ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 9% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.800g, 50.70%), MS(ES): m/z 225.22 [M+H]<+>.
[1522] Sinteza jedinjenja 97c. U rastvor 1.2 (0800g, 3.57mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.250g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 97c (0.500g, 72.15%). MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97d.
[1523]
[1524] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 103 (I-111) da bi se
1 4
dobio 1.1.
[1525] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1.1 (0.711g, 6.97mmol, 1.1 ekv.) u tetrahidrofuranu (7mL) dodat je natrijum hidrid (0.278g, 6.97mmol, 1.1ekv.) zatim je dodat 1 (0.900g, 6.33 mmol, 1ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 6% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.800g, 56.33%), MS(ES): m/z 225.22 [M+H]<+>.
[1526] Sinteza jedinjenja 97d. U rastvor 1.2 (0.800g, 3.57mmol, 1.0ekv.) u etil acetatu (6ml), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 97d (0.500g, 72.15%). MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97e.
[1527]
[1528] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 7.04mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.310g, 7.74mmol, 1.1ekv.) zatim je dodat 1.1 (0.660g, 9.15mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.900g, 65.85%), MS(ES): m/z 195.19 [M+H]<+>.
[1529] Sinteza jedinjenja 97e. U rastvor 1.2 (0.900g, 4.63mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.250g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi
1 41
materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 97e (0.600g, 78.84%). MS (ES): m/z 165.21 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97f.
[1530]
[1531] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 7.04mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.570mL, 14.08mmol, 2ekv.) zatim je dodat 1.1 (0.934g, 9.15mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1g, 63.37%), MS(ES): m/z 224.22 [M+H]<+>.
[1532] Sinteza jedinjenja 97f. U rastvor 1.2 (1g, 4.46mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.250g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 97f (0.800g, 92.35%). MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97g.
[1533]
1 42
[1534] Sinteza jedinjenja 97g. U rastvor 1. (0.700 g, 4.53mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.648g, 5.89mmol, 1.3ekv.) u 1,4-dioksanu (7mL) dodat je kalijum karbonat (1.25g, 9.06mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.172g, 0.906mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.159g, 1.81mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 4.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 97g (0.140g, 13.55 %). MS(ES): m/z 229.26 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97h.
[1535]
1 4
[1536] Sinteza jedinjenja 97h. U rastvor 1. (1 g, 6.10mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.805g, 7.32mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.68g, 12.20mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.348g, 1.83mmol, 0.3ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.161g, 1.83mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.3% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 97h (0.900g, 76.40 %). MS(ES): m/z 194.22 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97i.
[1537]
1 44
[1538] Sinteza jedinjenja 97i. U rastvor 1. (1.5g, 8.57mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL), dodat je 1.1 (1.0g, 9.42mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (2.3g, 17.14mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.45g, 2.57mmol, 0.3ekv.), i bakar jodid (0.24g, 1.28mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.90g, Prinos: 51.42%). MS (ES): m/z 205.23 [M+H]<+>. Sinteza intermedijera 97j.
[1539]
[1540] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1. (2.0g, 11.59mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (30mL), dodat je metil magnezijum jodid (2.88g, 17.39mmol, 1.5ekv.) pod azotom na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N hlorovodoničnu kiselinu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio
1 4
sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (1.4g, 69.98%). MS (ES): m/z 173.61 [M+H]<+>.
[1541] Sinteza jedinjenja 97j. U rastvor 1.1 (1.4 g, 8.11mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (0.803g, 7.30mmol, 0.9ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (2.24g, 16.22mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.308g, 1.62mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.286g, 3.24mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 19% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 97j (0.600g, 30.04 %). MS(ES): m/z 247.27 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97k.
[1542]
[1543] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.1. (Prinos: 96.22%). MS (ES): m/z 165.21 [M+H]<+>.
[1544] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (1g, 6.09mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (30mL), dodat je N-bromosukcinimid (1.3g, 7.30mmol, 1.2ekv.) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim
1 4
pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 15% etilacetatom u heksanu da bi se dobio 1.2. (0.41g, Prinos: 27.83%). MS (ES): m/z 244.10 [M+H]<+>.
[1545] Sinteza jedinjenja 97k. U rastvor 1.2 (0.41g, 1.69mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL), dodat je 1.3 (0.20g, 1.85mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (0.23g, 5.08mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.07g, 0.67mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.06g, 0.33mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 97k (0.15g, Prinos: 32.50%). MS (ES): m/z 273.31 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97l.
[1546]
[1547] Sinteza jedinjenja 971. U rastvor 1. (1g, 9.08mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL), dodat je 1.1 (1.7g, 9.98mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (2.5g, 18.16mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.48g, 2.72mmol, 0.3ekv.), i bakar jodid (0.24g, 1.28mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 97l (0.35g, Prinos: 19.06%). MS (ES): m/z 203.22 [M+H]<+>.
1 4
Sinteza intermedijera 97m.
[1548]
[1549] Sinteza jedinjenja 97m. U rastvor 1. (2g, 12.42mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL), dodat je 1.1 (2.5g, 13.66mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (3.4g, 24.84mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.66g, 3.72mmol, 0.3ekv.), i bakar jodid (0.35g, 1.86mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 97m (0.80g, Prinos: 33.86%). MS (ES): m/z 191.21 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97n.
[1550]
[1551] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (4.0g, 25.47mmol, 1.0ekv.) i morfolina (3.32g, 38.21mmol, 1.5ekv.) u N,N-dimetilformamidu (40mL) na 0°C dodati su N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (7.32g, 38.21mmol, 1.5ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (4.12g, 30.56mmol, 1.2ekv.), zatim N,N-Diizopropiletilamin
1 4
(9.87g, 76.41mmol, 3.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (2.5, 46.74 %). MS(ES): m/z 211.06 [M+H]<+>.
[1552] Sinteza jedinjenja 97n. U rastvor 1.1 (1.0g, 4.76mmol, 1.2 ekv.) i 3-aminopiridin-2(1H)-ona (0.44g, 3.96mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu dodat je kalijum karbonat (1.36g, 9.9mmol, 2.5 ekv.) i reakciona smeša je degazirana sa argonom u trajanju od 10min. Dodat je N,N'-dimetiletilendiamin (0.14g, 1.58mmol, 0.4ekv.), zatim je dodat bakar(I) jodid (015g, 0.79mmol, 0.2 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 4 h, posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 50% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 97n (0.5g, 36.96%). MS(ES): m/z 285.13 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 97o.
[1553]
[1554] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (2.0g, 12.65mmol, 1.0ekv.) u metanolu (20ml), dodat je paladijum na uglju (0.400g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (1.32g, 81.45%). MS (ES): m/z 129.11 [M+H]<+>.
[1555] Sinteza jedinjenja 97o. U rastvor 1.1 (0.500 g, 3.90mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (0.487g, 4.29mmol, 1.1ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL) dodat je kalijum karbonat (1.076g, 7.80mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.148g, 0.780mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.137g, 1.56mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša
1 4
je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 115°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 97o (0.380g, 47.45 %). MS(ES): m/z 206.19 [M+H]<+>.
Primer 98: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(oksetan-3-il)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza 5-((5-hloro-2-ciklobutoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-93).
[1556]
[1557] Sinteza jedinjenja 98. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 98. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1558] Sinteza jedinjenja 98.1. Jedinjenje je sintetisano prema Intermedijeru 98a u delu Intermedijeri.
[1559] Sinteza jedinjenja 98.2. U ohlađen rastvor 98 (0.300g, 0.847mmol, 1.0ekv.), i 98.1 (0.168g, 0.847mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1.7mL, 1.69mmol, 2ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ohlađenu ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 14% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist
1
98.2. (0.260g, 59.48%). MS (ES): m/z 517.98 [M+H]<+>.
[1560] Sinteza jedinjenja 98.3. U rastvor 98.2 (0.260g, 0.502mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.210g, 5.02 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.3% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 98.3 (0.180g, 73.20%). MS(ES): m/z 489.93 [M+H]<+>.
[1561] Sinteza jedinjenja 98.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 98.4. (0.090g, 44.94%). MS (ES): m/z 545.01 [M+H]<+>.
[1562] Sinteza jedinjenja I-93. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-93 (0.040g, 54.47%). MS (ES): m/z 444.35 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.05%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8Hz, 1H), 7.71-7.70 (d, J=4Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4Hz, 3H), 2.28-2.26 (t, J=8Hz, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.23 (s, 3H).
[1563] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 33 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 33 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-93, gde je 98.1 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 33.
Tabela 33
1 1
1 2
Sinteza 5-((1-(1-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-N-(oksetan-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-89).
[1564]
[1565] Sinteza jedinjenja 98.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 98.5 (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1566] Sinteza jedinjenja 98.6. Jedinjenje je sintetisano prema Intermedijeru 98b u delu Intermedijeri.
1
[1567] Sinteza jedinjenja 98.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 98.7 (0.270g, 59.73%). MS (ES): m/z 535.58 [M+H]<+>.
[1568] Sinteza jedinjenja 98.8. U rastvor 98.7 (0.270g, 0.505mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.212g, 5.05 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 98.8 (0.200g, 78.18%). MS(ES): m/z 507.52 [M+H]<+>.
[1569] Sinteza jedinjenja 98.9. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 98.9. (0.100g, 45.10%). MS (ES): m/z 562.60 [M+H]<+>.
[1570] Sinteza jedinjenja I-89. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-89 (0.035g, 42.59%). MS (ES): m/z 462.56 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.34%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.27-9.25 (d, J=8Hz 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.61 (d, J=4Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.39-4.37 (d, J=4Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.12 (s, 2H), 1.02 (s, 2H).
Sinteza intermedijera 98a.
[1571]
[1572] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađenu suspenziju natrijum hidrida (0.250g, 10.36mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) dodat je 1.1 (0.679g, 9.42mmol, 1.0ekv.) ukapavanjem. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30min. Jedinjenje 1 (2g, 10.36mmol, 1.1ekv.) je dodato ukapavanjem u reakcionu smešu i mešana na 0°C u trajanju od 30min. Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u ledenu-vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil
1 4
acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.600g, 27.85%), MS(ES): m/z 229.63 [M+H]<+>.
[1573] Sinteza jedinjenja 98a. U 1.2 (0.600g, 2.64mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola:vode (8mL, 2:1) i sirćetna kiselina (1.58g, 26.4mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 60°C, zatim je dodato gvožđe u prahu (1.18g, 21.14mmol, 8ekv.) u porcijama. Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je neutralizovan zasićenim natrijum bikarbonatom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 98a (0.400g, 76.73%). MS(ES): m/z 199.65 [M+H]<+>.
Sinteza intermedijera 98b.
[1574]
[1575] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (3g, 20.41mmol, 1ekv.) i 1.1 (2.10g, 24.49mmol, 1.2ekv.) u 1,2-dihloroetanu (20mL) dodat je natrijum karbonat (2.57g, 24.49mmol, 1.2ekv.), bakar acetat (2.58g, 14.28mmol, 0.7ekv.) i 2,2-bipiridin (2.22g, 14.28mmol, 0.7ekv.). Reakciona smeša je degazirana sa kiseonikom, zatim je zagrevana na 70°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (2g, 52.39 %). MS(ES): m/z 188.04 [M+H]<+>.
[1576] Sinteza jedinjenja 98b. U rastvor 1.2 (2g, 10.69mmol, 1ekv.) i 1.3 (1.06g, 9.62mmol,
1
0.9ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (2.95g, 21.38mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.304g, 1.60mmol, 0.15ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.281g, 3.20mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 98b (1g, 43.25 %). MS(ES): m/z 217.24 [M+H]<+>.
Primer 99: Sinteza jedinjenja gde je R<3>jednako N-(((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metil)karboksamid, R<6>je vodonik i R<7>je metilamin.
Sinteza 5-((1-(2-fluorociklopropil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1061).
[1577]
[1578] Sinteza jedinjenja 99. Jedinjenje je sintetisano prema I-541 da bi se dobio 99. (Prinos: 45.44%). MS(ES): m/z 410.87 [M+H]<+>
[1579] Sinteza jedinjenja 99.1. Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 101 (I-1060) da bi se dobio 99.1. MS(ES): m/z 169.05 [M+H]<+>.
[1580] Sinteza jedinjenja 99.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 99.2 (0.150g, 75.68%). MS(ES): m/z 541.58 [M+H]<+>.
[1581] Sinteza jedinjenja I-1061. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1061 (0.025g, 76.67%), MS (ES): m/z 442.45 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.57%,
1
HPLC čistoća : 96.05%, HIRALNA HPLC Čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (t, J=6Hz, 1H), 7.16-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.64-4.61 (t, J=6Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.28 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.22 (bs, 3H), 0.43 (bs, 2H).
Sinteza 5-((1-((1S,2S)-2-fluorociklopropil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1121) i 5-((1-((1R,2R)-2-fluorociklopropil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1122).
[1582]
[1583] Sinteza jedinjenja 99.2a i 99.2b. Izomeri 99.2 (0.110g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u HEX_IPA-MEOH (50-50) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 99.2a.
(0.044g). MS(ES): m/z 542.58 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 99.2b. (0.044g). MS(ES): m/z 542.58 [M+H]<+>.
[1584] Sinteza jedinjenja I-1121 i I-1122. Jedinjenja su sintetisana upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 0.028g: MS (ES): m/z 442.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.16%, HPLC čistoća : 97.14%, Hiralna HPLC: 97.46%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.34 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.46-5.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.861 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.30-3.29 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 4H) i 0.029g: MS (ES): m/z 442.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.60%, HPLC čistoća : 97.06%, Hiralna HPLC: 98.04%,<1>H
1
NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.34 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.46-5.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.861 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.30-3.29 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 4H).
[1585] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 34 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 34 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-1061, gde je 99.1 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 34.
Tabela 34
1
1
1
1 1
1 2
1
Sinteza N-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-807).
[1586]
1 4
[1587] Sinteza jedinjenja 99.3. Jedinjenje je sintetisano prema I-582 da bi se dobio 99.3 (Prinos: 94.47%). MS (ES): m/z 512.44 [M+H]<+>.
[1588] Sinteza jedinjenja 99.4. Smeša 99.3 (0.100g, 0.1956 mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometana je hlađena do 0°C i u to je dodata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa 10% MeOH: dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 99.4 (0.070 g, 84.97%). MS (ES): m/z 422.19 [M+H]<+>.
[1589] Sinteza I-807. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-807 (0.032 g, 38.18%). MS (ES): m/z 505.47 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća : 99.85%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 2H), 8.38 (s, 2H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 2H), 7.35-7.33 (d, J=4Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 6H), 3.39 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 0.53-0.47 (m, 4H).
[1590] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 35 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 35 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-807, gde je 99.3 zamenjen sa
1
reagensom kao što je naznačen u Tabeli 35.
Tabela 35
Sinteza 5-((1-(2-ciklopropoksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)metil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-577).
[1591]
[1592] Sinteza jedinjenja 99.5 Jedinjenje je sintetisano prema Primeru 109 (I-576). (0.3g, 94.53%), MS (ES): m/z 385.5 [M+H]<+>
[1593] Sinteza jedinjenja I-577. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-577 (0.055g, 44.22%). MS(ES): m/z 468.5 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.75%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.37-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.39 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.34-3.30 (d, J=13.6Hz, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 0.43-0.39 (m, 8H).
[1594] Podaci karakterizacije za dodatna jedinjenja pripremljena gornjim postupcima su prikazani u Tabeli 36 u daljem tekstu. Jedinjenja u Tabeli 36 su pripremljena pomoću postupaka značajno sličnih onima opisanim za pripremu I-577, gde je 99.5 zamenjen sa reagensom kao što je naznačen u Tabeli 36.
1
Tabela 36
Primer 100: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(3-hidroksi-2-metilpropil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
100.1. Sinteza N-(3-hidroksi-2-metilpropil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-434)
[1595]
1
[1596] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1597] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1. (0.500g, 1.41mmol, 1.0ekv.), i 1.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (2.8mL, 2.82mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.630g, 96.22%). MS (ES): m/z 442.48 [M+H]<+>.
[1598] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.312g, 13.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 1.4 (0.400g, 71.18%). MS(ES): m/z 415.42 [M+H]<+>.
[1599] Sinteza jedinjenja 1.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.5. (0.165g, 70.42%), MS (ES): 486.24 [M+H]<+>
[1600] Sinteza jedinjenja I-434. U 1.5. (0.165g, 0.33mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (3mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom; ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio I-434 (0.120g, 91.62%). MS (ES): m/z 386.50 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.04%, HPLC čistoća : 97.82%, HIRALNA HPLC čistoća : 49.95%, 50.04%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.83-7.80 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.56-4.53 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.69-1.65 (m, 1H), 0.78-0.76 (d, J=4.8Hz, 3H).
[1601] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije, su navedeni u Tabeli 37 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.2 gornje
1
šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
Tabela 37
100.2. Sinteza 5-( fluoro-2-okso-2H-[1,2<’>-bipiridin]-3-il)amino)-N-(3-hidroksi-2-metilpropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-593)
[1603] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1 (Prinos: 71.67%).
[1604] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2 (1.2g, 49.27%). MS(ES): m/z 398.8 [M+H]<+>.
[1605] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4 (0.155g, 60.47%). MS(ES): m/z 567.5 [M+H]<+>.
[1606] Sinteza jedinjenja I-593: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-593 (0.122g, 95.60%), MS (ES): m/z 467.41 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.31%, HPLC
1
čistoća : 96.37%, Hiralna HPLC čistoća : 48.31% 49.96%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.03 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.37-8.35 (d, J=6.8, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.06 (t, J=8.8Hz 1H), 7.98-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.75-7.73 (m,1H), 7.45-7.44 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.53-6.49 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.247 (s, 1H), 4.64-4.62 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 3H).
[1607] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije, su navedeni u Tabeli 38 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
Tabela 38
1
1 1
1.3. Hiralno odvajanje N-(3-hidroksi-2-metilpropil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-434)
[1608]
[1609] Izomeri I-434 (0.100g), I-483 i I-484, su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio jedan čist izomer (0.030g). MS(ES): m/z 386.31 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.17%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.92 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94-7.88
1 2
(m, 2H), 7.84-7.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.58-4.55 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.70-1.65 (m, 1H), 0.78-0.77 (d, J=6.8Hz, 3H).
[1610] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio drugi čist izomer (0.027g). MS(ES): m/z 386.31 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.88%, HPLC čistoća: 96.34%, HIRALNA HPLC čistoća: 95.05%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.83-7.80 (t, J=6Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.69-1.64 (m, 1H), 0.78-0.77 (d, J=6.8Hz, 3H).
[1611] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 39 u daljem tekstu.
Tabela 39
1
1 4
1
1
1
[1612] Sinteza jedinjenja 100a. U rastvor 1. (1.0g, 9.08mmol, 1ekv.) i 1.1 (1.7g, 10.89mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (2.5g, 18.16mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.345g, 1.86mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.319g, 3.632mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 100a (0.6g, 34.74 %). MS(ES): m/z 191.20 [M+H]<+>.
[1613] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (0.9g, 8.18mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (2.0g, 12.27mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (2.26g, 16.36mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.287g, 3.27mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.31g, 1.63mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan
1
pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (1.2g, Prinos: 76.33%). MS (ES): m/z 193.22 [M+H]<+>.
[1614] Sinteza jedinjenja 100b. U rastvor 1.2 (1.2g, 6.24mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.1g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 100b (0.96g, 79.17%). MS(ES): m/z 195.23 [M+H]<+>.
[1615] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (5g, 43.85mmol, 1.0ekv.) u etanolu (10mL), dodat je benzil amin (6.56g, 61.39mmol, 1.4ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.1. (2g, 20.63%), MS (ES): m/z 222.14 [M+H]<+>.
[1616] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1. (1.5g, 6.78mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (75ml), dodat je litijum aluminijum hidrid (1M u tetrahidrofuranu) (20mL, 20.34mmol, 3.0ekv.) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana na 65°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (1.2g, Prinos: 98.76%). MS (ES): m/z 180.13 [M+H]<+>.
[1617] Sinteza jedinjenja 100c. U rastvor 1.2 (0.5g, 2.78mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.25g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od
1
celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 100c. (0.3g, 96.53%). MS (ES): m/z 90.01 [M+H]<+>.
[1618] Sinteza jedinjenja 1.0. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.0 (Prinos: 71.67%).
[1619] Sinteza jedinjenja 100d. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 100d (1.2g, 49.27%). MS(ES): m/z 398.8 [M+H]<+>.
Primer 101: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina 101.1. Sinteza N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-683).
[1620]
[1621] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.1. 13.2g, 71.67%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.63 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
[1622] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se
1
dobio 1.2. (0.15g, Prinos: 59.80%). MS (ES): m/z 412.88 [M+H]<+>.
[1623] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.07g, Prinos: 51.25%). MS (ES): m/z 563.63 [M+H]<+>.
[1624] Sinteza jedinjenja I-683. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-683 (0.041g, 88.65%). MS(ES): m/z 463.50 [M+H]<+>LCMS čistoća : 98.74%, HPLC čistoća : 98.50%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.03 (t, J=7.2Hz,1H), 7.96 (bs, 1H), 7.87-7.83 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.50-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.28-3.27 (d, J=6Hz,2H), 3.12 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.84(bs, 6H).
[1625] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 40 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 40
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
101.2. Sinteza N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-588).
[1626]
[1627] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-653 da bi se dobio 1.
[1628] Sinteza jedinjenja I-588. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-588. (Prinos: 32.18%). MS (ES): m/z 436.53 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 97.90%, HPLC čistoća : 97.86%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.76 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.58-1.57 (d, J=6.8Hz, 6H), 0.88 (bs, 6H).
101.3. Hiralno odvajanje I-571
[1629]
[1630] Sinteza jedinjenja I-598 & I-599. : Izomeri I-571 (0.120g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu i izopropil alkohola kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1(FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio jedan
1
čist izomer (0.040g). MS(ES): m/z 470.55 [M+H]<+>LCMS čistoća : 98.45%, HPLC čistoća : 98.5%, Hiralna HPLC čistoća: 99.08%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.82 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=6Hz, 1H), 6.38-6.35 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.87-4.84 (d, J=10Hz, 1H), 4.69-4.66 (t, J=6Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.38-3.77 (m, 2H), 3.25-3.24 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.09 (d, J=6Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.06-1.1.95 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.82 (bs, 6H).
[1631] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio drugi čist izomer (0.042g). MS(ES): m/z 470.55 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.48%, Hiralna HPLC čistoća : 99.39%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19-8.177 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4Hz, 1H), 7.86-7.83 (t, J=6Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.39-6.36 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90-4.85 (t, J=10Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.60-3.55 (t, J=10Hz, 1H), 3.49-3.44 (t, J=10.4Hz, 2H), 3.26-3.25 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.11-3.10 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.77-1.71(m, 1H) 1.04-1.01 (m, 2H), 0.83 (bs, 6H).
[1632] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 41 u daljem tekstu.
Tabela 41
1
2.4. Sinteza N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-818).
[1633]
1
[1634] Sinteza jedinjenja 1.0. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.0 (Prinos: 45.00%). MS (ES): m/z 345.10 [M+H]<+>
[1635] Sinteza jedinjenja 1.2. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešani rastvor 1.1 (2.3g, 6.7mmol, 1.0ekv.), 1.0 (3.0g, 8.72mmol, 1.3ekv.) i natrijum karbonata (1.78g, 16.75 mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL). U to je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.550g, 0.67mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 20-25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (2.1 g, 59.82%). MS (ES): m/z 527.51 [M+H]<+>
1 1
[1636] Sinteza jedinjenja 1.3. Trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL) dodata je u rastvor 1.2 (2.1g, 3.99 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3. (1.69 g, 99.41%). MS (ES): m/z 427.51 [M+H]<+>
[1637] Sinteza jedinjenja 1.5. Natrijum hidrid (0.225g, 5.6mmol, 4.0ekv.) je dodat u rastvor 1.3 (0.600g, 1.4mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (12mL) na 0°C u porcijama. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 20min, dodat je 1.4 (0.635g, 4.22mmol, 1.2ekv.) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 2-2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (420 mg, 55.26%). MS (ES): m/z 540.51 [M+H]<+>.
[1638] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.400g, 0.744mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.315g, 7.44 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana 60°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobio čist 1.6 (0.360g, 94.47%). MS(ES): m/z 512.2 [M+H]<+>.
[1639] Sinteza jedinjenja 1.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.7. (0.065g, 55.72%), MS (ES): 597.33 [M+H]<+>
[1640] Sinteza jedinjenja I-818 : Smeša 1.7 (0.065g, 0.108mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometana je hlađena do 0°C i u to je dodata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-818 (0.040g, 72.49%), MS (ES): m/z 507.36 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 96.81%, HPLC čistoća : 98.08%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.90 (bs, 1H), 8.74-8.69 (t, J=7.2Hz, 2H), 8.45-8.42 (t, J=3.6Hz, 2H), 8.35 (bs, 2H), 7.40 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.77 (bs, 3H), 4.11 (bs, 1H), 3.77
1 2
(bs, 3H), 3.66 (bs, 3H), 3.37 (bs, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.12-3.11 (d, J=4Hz, 3H), 0.88 (s, 6H).
U rastvor 38 (2g, 18.18mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (40mL), dodat je 38.1 (7.2g, 45.45mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona zatim je dodat kalijum karbonat (7.5g, 54.54mmol, 3.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.640g, 7.27mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.692g, 3.636mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 101a (2g, Prinos: 58.82%). MS (ES): m/z 188.20 [M+H]<+>
[1641] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (1g, 6.33mmol, 1ekv.) u heksanu (10mL) dodat je srebro karbonat (3.50g, 12.66mmol, 2ekv.) zatim je dodat jodometan (0.988g, 6.96mmol, 1.1ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 150°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (0.580g, 53.27%), MS(ES): m/z 173.12 [M+H]<+>.
[1642] Sinteza jedinjenja 101b. U rastvor 1.1 (0.580g, 3.37mmol, 1.0ekv.) u metanolu (6ml),
1
dodat je paladijum na uglju (0.150g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 101b (0.400g, 83.51%). MS (ES): m/z 143.13 [M+H]<+>.
[1643] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (0.500g, 2.38mmol, 1.0 ekv.), u 1,4-dioksanu (5mL) dodati su bakar acetat (0.432g, 2.38mmol, 1.0ekv.), 1.1 (0.864g, 5.47mmol, 2.3ekv.) i Piridin (0.376g, 4.76mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.2 (0.140g, 24.49%). MS(ES): m/z 241.06 [M+H]<+>
[1644] Sinteza jedinjenja 101c. U rastvor 1.2 (0.140g, 0.58mmol, 1.0ekv.) u metanolu (3ml), dodat je paladijum na uglju (0.080g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 101c. (0.080g, 64.67%). MS (ES): m/z 231.10 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2: U rastvor 1 (1.0g, 4.76mmol, 1.0 ekv.), u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je bakar acetat (0.8g, 4.76mmol, 1.0ekv.), 1.1 (0.6g, 11.81mmol, 2.4ekv.) i trietil amin (1.3mL,
1 4
9.52mmol, 2.0ekv.) su dodati u reakcionu smešu i mešana je na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.2 (0.360g, 34.98%). MS(ES): m/z 222.20 [M+H]<+>
[1645] Sinteza jedinjenja 101d. U rastvor 1.2 (0.36g, 1.6mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je platina dioksid (0.2g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 101d (0.8g, 52.13%). MS (ES): m/z 194.23 [M+H]<+>
[1646] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1.0 (2.0g, 12.98mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (60mL) dodat je cis-3-metoksicikloheksan-1-amin hidrohlorid (2.15g, 12.98mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h, zatim je dodat N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (3.23g, 16.87mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.396g, 3.24mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.1 (1.70g, Prinos: 49.38 %). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[1647] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (0.800g, 3.02mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (20mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.633g, 15.1mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N
1
hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (0.500g, Prinos: 65.99%). MS(ES): m/z : 252.28 [M+H]<+>.
[1648] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.500g, 1.99mmol, 1.0ekv.) u terc-Butil alkoholu dodat je di-fenilfosforilazid (0.711g, 2.58mmol, 1.3ekv.), trietilamin (0.342g, 3.38mmol, 1.7ekv.). Reakcija je mešana na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 1.0% MeOH u dihlorometanu kao eluenta do 1.3 (0.408g, Prinos: 63.60%). MS(ES): m/z 323.41 [M+H]<+>.
[1649] Sinteza jedinjenja 101e. U 1.3 (0.408g, 1.27mmol, 1.0ekv.) dodat je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (7mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 101e (0.272g, 96.69%). MS (ES): m/z 223.29 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.5g, 3.24mmol, 1.0 ekv.), u acetonitrilu (10mL) dodat je 1.1 (0.395g, 3.56mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodati su N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.652g, 4.21mmol, 1.3ekv.) i mol. sita. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod
1
sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.320g, 46.71%). MS(ES): m/z 212.07 [M+H]<+>.
[1650] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.320g, 1.51mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (8mL, 2:1) dodat je litijum hidroksid (0.362g, 15.1mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.265g, 88.70%). MS(ES): m/z 198.05 [M+H]<+>.
[1651] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.265g, 1.34mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.230g, 2.27mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.478g, 1.74mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.160g, 44.37%). MS(ES): m/z 269.13 [M+H]<+>.
[1652] Sinteza jedinjenja 1.5. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.160g, 0.59mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.5. (0.125g, 98.33%). MS(ES): m/z 205.05 [M+HCl]<+>.
[1653] Sinteza jedinjenja 101f i 101g. Izomeri 1 (0.420g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 i frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 101f. (0.190g). MS(ES): m/z 169.07 [M+H]<+>. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 101g. (0. 180g). MS(ES): m/z 169.07 [M+H]<+>
Primer 102: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(-2-metoksiciklobutil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
102.1. Sinteza N-(-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-
1
piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-814).
[1654]
[1655] Sinteza jedinjenja 30. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-676 da bi se dobio 30. (Prinos: 52.83%), MS (ES): m/z 396.14 [M+H]<+>
[1656] Sinteza jedinjenja 30.1. U rastvor 30 (1.0g, 2.52mmol, 1ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodat je trietiloksonijum tetrafluoroborat (0.957g, 5.04mmol, 2.0 ekv.) i 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridin (1.54g, 7.56mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 30.1.
(0.600g, Prinos: 57.95%). MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
[1657] Sinteza jedinjenja 30.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 30.3. (0.150g, 86.65%), MS (ES): 568.28 [M+H]<+>
[1658] Sinteza jedinjenja I-814: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-814 (0.120g, 97.13%), MS (ES): m/z 468.51 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća: 96.92%, Hiralna HPLC: 49.46%, 49.90%,,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.58-7.56 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (t, J=10Hz, 1H), 3.50-3.45
1
(t, J=10.4Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.25 (bs, 2H), 1.12-1.09 (m, 1H).
[1659] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 42 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 30.2 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 42
1
11
111
112
11
114
11
11
11
11
.2. Sinteza N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-
11
1H-pirolo[2,3-b] piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-885).
[1660]
[1661] Sinteza jedinjenja 1.0. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 67 iz I-653 da bi se dobio 1.0 (0.500g, Prinos: 90.55%). MS (ES): m/z 427.48 [M+H]<+>
[1662] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.0 (0.500g, 1.17mmol, 1.0ekv.) u N,N-Dimetil formamidu (5mL) dodat je 1-(2-hloroetil)-4-metilpiperazin (0.380g, 2.34mmol, 2.0ekv.), kalijum karbonat (0.485g, 3.57mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat tetrabutilamonijum jodid (0.043g, 0.117mmol, 0.1ekv.). Reakcija je mešana na 110°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 52% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.184g, Prinos: 28.40%), MS(ES): m/z 553.68 [M+H]<+>.
[1663] Sinteza jedinjenja 1.3: U rastvor 1.2 (0.184g, 0.332mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu:
111
metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.069g, 1.66 mmol, 5.0ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.120g, Prinos: 68.72%). MS(ES): m/z 525.63 [M+H]<+>.
[1664] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.4. (0.140g, 75.53%), MS (ES): 608.34 [M+H]<+>
[1665] Sinteza jedinjenja I-885: Jedinjenje 1.4 (0.140g, 0.23mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (5mL). Triflična kiselina (1mL) dodata je u ohlađenu reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-885 (0.103g, Prinos: 86.38%). MS(ES): m/z 518.72 [M+H]<+>, LCMS čistoća :99.18%, HPLC čistoća : 96.58%, HIRALNA HPLC: 49.57%, 47.97%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.52-4.48 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.41-4.37 (t, J=8Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.85-2.82 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.34 (bs, 4H), 2.18 (s, 6H), 1.63-1.56 (m, 3H), 0.87-0.85 (m, 2H).
[1666] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 43 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.1 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 43
102.3. Sinteza N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-(metilkarbamoil)furan-3-il)amino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-1111).
[1667]
[1668] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 30 iz I-814 da bi se dobio 1. (Prinos: 57.95%), MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.2. (0.190g, Prinos: 60.54%). MS (ES): m/z 515.22 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.190g, 0.36mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL) dodat je trimetilamin (0.047g, 0.81mmol, 1.5ekv.), metilamin (0.025g, 0.81mmol, 1.5ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (0.092g, 0.72mmol, 2ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.3% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.150g, 79.10%). MS(ES): m/z 514.24 [M+H]<+>.
[1669] Sinteza jedinjenja 1-1111 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1111 (0.120g, 99.37%), MS (ES): m/z 414.25 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.66%, HIRALNA HPLC: 49.93%, 49.84%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.36 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.79-2.78 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H).
102.4. Hiralno odvajanje N-(-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-814).
[1670]
[1671] Izomeri I-814 (0.12g), I-902 i I-903, su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA u MEOH (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.025g). MS(ES): m/z 468.52 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99.58%, HPLC čistoća: 99.24%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H).
[1672] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b
111
(0.026g). MS(ES): m/z 468.23 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.27%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.36-6.33 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H).
[1673] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 44 u daljem tekstu.
Tabela 44
111
111
111
111
111
112
112
102.5. Sinteza 5-(5-fluoro-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1S,2S)-2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-1053)
[1674]
[1675] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (0.7g, 2.67mmol, 1ekv.) u dihlorometanu (7mL), dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.015g, 0.13mmol, 0.05 ekv.) i trietilamin (0.809g, 8.01mmol, 3ekv.). Di-terc-butil dikarbonat (0.638g, 2.93mmol, 1.1ekv.) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 10% etilacetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio 1.1.
(0.650g, Prinos: 67.19%). MS (ES): m/z 361.99 [M-H]<+>
[1676] Sinteza jedinjenja 1.2. U degazirani rastvor 1.1 (0.650g, 1.79mmol, 1.0ekv.) i heksametildikalaja (2.3g, 7.16 mmol, 4.0ekv.) u toluenu (39mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.196 g, 0.17mmol, 0.1ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 2h pod N2. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod
112
sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 10% etilacetatu u heksanu kao eluantu da bi se dobio 1.2.
(0.5g, Prinos: 69.81%). MS (ES): m/z 400.06 [M+H]<+>
[1677] Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.3. (Prinos: 45%), MS(ES): m/z 345.10 [M+ H]<+>.
[1678] Sinteza jedinjenja 1.4. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešajući rastvor 1.3 (3.5g, 1.16mmol, 1.0ekv.), 1.2 (0.696g, 1.74 mmol, 1.5ekv.) i kalijum karbonata (0.4g, 2.9mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu (8ml). U to je dodat bakar (I) jodid (0.043g, 0.23mmol, 0.2ekv.) i Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.077mg, 0.11 mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 110°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.4. (0.4g, 63.31%). MS (ES): m/z 545.23 [M+H]<+>
[1679] Sinteza jedinjenja 1.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1.5. (0.310g, 94.96%), MS (ES): 445.17 [M+H]<+>
[1680] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.310g, 0.69mmol, 1ekv.) u dimetilformamidu (3mL), dodat je natrijum hidrid (0.033g, 1.38mmol, 2ekv.) na 0°C. U to je dodat izopropil alkohol (0.053mg, 0.89mmol, 1.3ekv.) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 10% etilacetatom u heksanu da bi se dobio 1.6. (0.262g, Prinos: 77.21%). MS (ES): m/z 487.22 [M+H]<+>
[1681] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.262g, 0.53mmol, 1.0ekv.), u metanolu:tetrahidrofuranu: vodi (5mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.127g, 5.3mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.7. (0.2g, 81.01%). MS(ES): m/z 459.19
112
[M+H]<+>
[1682] Sinteza jedinjenja 1.8 : Jedinjenje je sintetisano prema Opšti postupak A da bi se dobio 1.8 (0.13, 55.05%). MS(ES): m/z 542.19 [M+H]<+>.
[1683] Sinteza jedinjenja I-1053: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1053 (0.021g, 83.97%), MS (ES): m/z 452.21 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.41%, HPLC čistoća : 95.89%, HIRALNA HPLC: 50.82%, 49.17%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.91 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 2H), 8.30-8.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13-3.12 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.19-2.17 (d, J=8Hz, 1H), 2.08-2.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.24 (s, 2H).
102.6. Sinteza 5-(1-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-1067).
[1684]
[1685] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 78 iz I-960 da bi se dobio 1. (Prinos: 78.96%), MS (ES): m/z 439.18 [M+H]<+>
[1686] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.145g, 64.15%), MS (ES): 522.26 [M+H]<+>
[1687] Sinteza jedinjenja I-1067 : U rastvor 1.2 (0.145g, 0.27mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađen do 0°C i dodata je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-1067 (0.100g, 83.37%), MS (ES): m/z 432.37 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 95.35%, HIRALNA HPLC: 50.23%, 49.46%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.78-8.76 (d, J=6Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.45-8.44 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.24 (bs,
112
3H).
[1688] Sinteza jedinjenja 30. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 29 iz I-676 da bi se dobio 30. (Prinos: 52.83%), MS (ES): m/z 396.14 [M+H]<+>
[1689] Sinteza jedinjenja 102a. U rastvor 30 (1.0g, 2.52mmol, 1ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodat je trietiloksonijum tetrafluoroborat (0.957g, 5.04mmol, 2.0 ekv.) i 2,6-Di-tercbutil-4-metilpiridin (1.54g, 7.56mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 102a. (0.600g, Prinos: 57.95%). MS (ES): m/z 410.16 [M+H]<+>
[1690] Sinteza jedinjenja 102b. U rastvor 1. (2.0g, 18.16mmol, 1ekv.) i 1.1 (3.15g, 19.97mmol, 1.1ekv.) u 1,4-dioksanu (90mL) dodat je kalijum karbonat (5.0g, 36.32mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.691g, 3.63mmol, 0.2ekv.) i N1,N2-dimetiletan-1,2-diamin (0.639g, 7.26mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan,
112
ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 102b. (0.8g, 23.53%). MS(ES): m/z 188.08 [M+H]<+>.
[1691] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (2.0g, 10.0mmol, 1.0ekv.), i 1.1 (1.5g, 12.0mmol, 1.2ekv.) u acetonitrilu (60mL) na 0°C dodat je kalijum karbonat (3.4g, 25mmol, 2.5ekv.). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2. (1.7g, 69.11%). MS (ES): m/z 247.18 [M+H]<+>.
[1692] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađeni rastvor 1.2 (1.7g, 6.90mmol, 1ekv.) u dioksanu (35mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (70mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.3. (1.5g, 95.19%). MS(ES): m/z 183.10 [M+HCl]<+>.
[1693] Sinteza jedinjenja 1.5. U ohlađen rastvor 1.4 (1.5g, 9.73mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (18mL) dodat je 1.3 (1.7g, 9.73mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.9g, 12.64mmol, 1.3ekv.), 4-
112
dimetilaminopiridin (0.236g, 1.94mmol, 0.2ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (0.878g, 6.81 mmol, 0.7ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.5. (0.710g, 25.84%). MS(ES): m/z 283.14 [M+H]<+>.
[1694] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.710g, 2.51mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.602g, 25.1mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6. (0.455g, 67.44%). MS(ES): m/z 269.13 [M+H]<+>.
[1695] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.455g, 1.69mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (8mL) dodat je trietilamin (0.290g, 2.87mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.604g, 2.19mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7. (0.210g, 36.48%). MS(ES): m/z 340.20[M+H]<+>.
[1696] Sinteza jedinjenja 102c. U 1.7 (0.210g, 0.61mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (8mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 102c.
(0.160g, Prinos: 94.56%), MS (ES): m/z 240.15 [M+H]<+>.
11
[1697] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (50mL) dodat je 1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u jednoj porciji na 0°C pod Ar, zatim diizopropil etil amin (6.3g, 48.71 mmol, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3h. Dodati su 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (8.1g, 42.21 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (1.0g, 8.11 mmol, 0.25ekv.) pod Ar i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2 (4.3g, 52.76 %). MS(ES): m/z 252.42 [M+H]<+>.
[1698] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.2 (1.5g, 5.98 mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (45mL) dodat je metanol (16.5mL) i rastvor litijum hidroksid monohidrata (1.1g, 25.71 mmol, 4.5ekv.) u vodi (22 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je podešen do pH 3 sporim dodavanjem 1N hlorovodonične kiseline na 0°C. Talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobilo čisto jedinjenje 1.3 (0.90 g, 48.06 %). MS(ES): m/z 238.45 [M+H]<+>.
[1699] Sinteza jedinjenja 1.4. Mešana smeša 1.3 (0.90g, 3.80 mmol, 1.0ekv.), terc butanola (11mL), difenil fosforil azida (1.5g, 5.32 mmol, 1.4 ekv.) i trietil amina (540 mg, 5.32 mmol, 1.4ekv.) je zagrevana na 80°C pod N2u trajanju od 18h. Reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski rastvor je ispran vodom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4 (0.70g, 59.82 %). MS(ES): m/z 309.45
11 1
[M+H]<+>.
[1700] Sinteza jedinjenja 102d. U mešani rastvor 1.4 (0.70g, 2.27 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (5mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja 102d (0.40g, 72.11 %). MS(ES): m/z 209.32 [M+H]<+>.
[1701] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1. (1.0g, 6.48mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (12mL) dodat je 1.1 (0.619g, 7.12mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.3g, 8.42mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.157g, 1.29mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.8g, 55.23%). MS(ES): m/z 224.09 [M+H]<+>.
[1702] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.8g, 3.58mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (12mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.859g, 35.8mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa
11 2
dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.7g, 93.37%). MS(ES): m/z 210.07 [M+H]<+>.
[1703] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3. (0.7g, 3.34mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (7mL) dodat je trietilamin (0.572g, 5.67mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.19g, 4.34mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.6g, 63.97%). MS(ES): m/z 281.15 [M+H]<+>.
[1704] Sinteza jedinjenja 102e. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.6g, 1.42mmol, 1ekv.) u dioksanu (12mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 102e. (0.480g, 99.82%). MS(ES): m/z 181.09 [M+HCl]<+>.
[1705] Izomeri 102e (0.48g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 i frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.150g). MS(ES): m/z 181.09 [M+H]<+>. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b. (0.155g). MS(ES): m/z 181.09 [M+H]
11
[1706] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1.0g, 6.48mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (15mL) dodat je 1.1 (0.982g, 6.48mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.30g, 8.42mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.157g, 1.29mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.4g, 29.53%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[1707] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.4g, 1.59mmol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu (5mL) dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat (0.470g, 3.18mmol, 2.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.3. (0.150g, 35.52%). MS(ES): m/z 266.13 [M+H]<+>.
11 4
[1708] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.150g, 0.56mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (3mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.134g, 5.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4. (0.123g, 86.58%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[1709] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.123g, 0.48mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (3mL) dodat je trietilamin (0.081g, 0.81mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.171g, 0.62mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5. (0.080g, 50.69%). MS(ES): m/z 323.19 [M+H]<+>.
[1710] Sinteza jedinjenja 1.6. U ohlađeni rastvor 1.5. (0.080g, 0.24mmol, 1ekv.) u dioksanu (2mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (5mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.6. (0.060g, 93.45%). MS(ES): m/z 259.12 [M+HCl]<+>.
[1711] Izomeri 102f (0.9g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 i frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a. (0.300g). MS(ES): m/z 223.14 [M+H]<+>. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b. (0.280g). MS(ES): m/z 223.14 [M+H]<+>Primer 103: Sinteza jedinjenja koja sadrže aminokarbonil na položaju 3 pirazolo [1,5-a] pirimidina
103.1. Sinteza 5-((3,5-dimetilfenil)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-2).
[1712]
11
[1713] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (10g, 64.45mmol, 1.0ekv.) u etanolu (300mL) dodat je dietil malonat (20.65g, 128.9mmol, 2.0ekv.), zatim natrijum etoksid (74.97g, 21% etanolski rastvor, 3.59ekv.) dodat je ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana uz zagrevanje pod refluksom u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u vodi, zakiseljen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH~3-4. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, dietil etrom i dobro osušena da bi se dobio čist 1.1 (10g, 69.52%). MS(ES): m/z 224.2 [M+H]<+>.
[1714] Sinteza jedinjenja 1.2. U smešu 1.1 (3g, 13.44mmol, 1.0 ekv.) u fosfor oksihloridu (8.7mL) dodat je dietil anilin (3.37g, 22.56mmol, 1.68ekv.). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije; reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu, neutralizovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom do pritiska da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (3.0g, 85.82%). MS(ES): m/z 261 [M+H]<+>.
[1715] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (3.0g, 11.54mmol, 1.0ekv.) u izopropilalkoholu (30mL) dodat je diizopropiletilamin (4.2mL, 23mmol, 2.0ekv.) na 0°C, zatim metilamin (6.9mL, 13mmol, 1.2ekv.) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio
11
ostatak. U ovo je dodata voda i ekstrahovan sa dihlorometanom Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom do pritiska da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.3. (2.9g, 95.12 %). MS(ES): m/z 310[M+H]<+>.
[1716] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (2.9g, 11.39mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (15mL) dodat je N,N-dimetilaminopiridin (0.138g, 1.139mmol, 0.1ekv.), zatim di-terc-butil dikarbonat (4.79g, 22.78, 2.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.4. (2.9g, 71.78 %). MS(ES): m/z 355[M+H]<+>.
[1717] Sinteza jedinjenja 1.5. Smeša 1.4 (1.0g, 2.82mmol, 1.0ekv.) i 3,5-dimetilanilina (2mL) je mešana na 80°C-85°C u trajanju od 1.5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.5. (1.0g, 80.72 %). MS(ES): m/z 440.5 [M+H]<+>.
[1718] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (1.0g, 2.28mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (15mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.957g, 22.8mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.6 (0.8g, 85.45%). MS(ES): m/z 412 [M+H]<+>.
[1719] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.6 (0.150g, 0.364mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (3mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (0.276g, 0.728mmol, 2.0ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 20min. U ovo je dodat diizopropiletilamin (0.195mL, 1.092mmol, 3.0ekv.) zatim je dodat amonijum hlorid (0.058g, 1.092mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen
11
preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.7. (0.070g, 46.78 %). MS(ES): m/z 411.5 [M+H]<+>.
[1720] Sinteza jedinjenja I-2. Jedinjenje 1.7 (0.070g, 0.170mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i trifluorosirćetna kiselina (0.1mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u vodu, bazifikovana zasićenim rastvorom bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-2 (0.025g, 94.47%). MS(ES): m/z 311.54 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.61%, HPLC čistoća : 97.72%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.51(s, 1H), 2.91(s, 3H), 2.25(s, 6H).
[1721] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 45 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 3,5-dimetilanilinu u koraku-5 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 45
11
11
114
103.2. Sinteza 5-(5,7-dimetil-1H-indol-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-36).
[1722]
114
[1723] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1. (10.0g, 57.08mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (100ml), boran tetrahidrofuran (114.0mL, 114.16mmol, 2.0ekv.) dodat je ukapavanjem na 0°C temperature. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, dodata je 5% hlorovodonična kiselina. Reakciona smeša je prebačena u saturated sodium bicarbonate i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (3.2g, 39.61%). MS (ES): m/z 146.21 [M+H]<+>
[1724] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1.1 (3.2g, 22.04mmol, 1.0ekv.) u smeši tetrahidrofurana:dimetilformamida (40mL, 9:1), dodat je N-bromosukcinamid (3.92g, 22.04mmol, 1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15min zatim je dodat trietilamin (7.79g, 77.14mmol, 3.5ekv.), 4-dimetilaminopiridin (15mg), i di-terc-butil dikarbonat (13.75g, 66.12mmol, 3ekv.) na istoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (3.2 g, 44.79 %). MS(ES): m/z 325.22 [M+H]<+>.
[1725] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (3.2g, 9.87mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (25mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (7.53g, 29.61mmol, 3ekv.) i kalijum acetat (2.90g, 29.61mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)dihlorid dihlorometan (0.241g, 0.295mmol, 0.03ekv.) i ponovo je degaziran 5 min. Reakcija je mešana na 110°C u trajanju od 3 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.2g, 32.75%). MS(ES): m/z 372.28 [M+H]<+>.
[1726] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.4 (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1727] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.575g, 1.62mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (7mL) i vodi (5mL) dodat je 1.3 (1.2g, 3.23mmol, 2ekv.), kalijum karbonat (0.600g, 4.86mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), dihlorid dihlorometan (0.039g, 0.0486mmol, 0.03ekv.) ponovo degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 110°C u trajanju od 3 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 21% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5 (0.320g, 42.72%). MS(ES): m/z 464.54 [M+H]<+>.
[1728] Sinteza jedinjenja 1.6. U ohlađen rastvor 1.5 (0.320g, 0.690mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (2mL) dodat je trietilamin (0.243g, 2.41mmol, 3.5ekv.). Reakcija je mešana
114
na 0°C u trajanju od 15min. i di-terc-butil dikarbonat (0.430g, 2.07mmol, 3.0ekv.) je dodat ukapavanjem na istoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 3% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.200 g, 51.40 %). MS(ES): m/z 564.66 [M+H]<+>.
[1729] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.5 (0.200g, 0.354mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.148g, 3.54 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.7 (0.110g, 57.88%). MS(ES): m/z 536.60 [M+H]<+>.
[1730] Sinteza jedinjenja 1.8. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.8. (0.070g, 63.75%). MS (ES): m/z 535.62 [M+H]<+>
[1731] Sinteza jedinjenja I-36. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-36 (0.030g, 68.52%). MS (ES): m/z 335.27 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100.0%, HPLC čistoća : 98.04%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.10-3.09(d, J=4Hz, 3H), 2.34 (s, 6H).
103.3. Sinteza 5-((1-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-43).
[1732]
114
[1733] Sinteza jedinjenja 1.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.6 (Prinos: 45.0%). MS (ES): m/z 316.76 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom sinteze Opšteg postupka B da bi se dobio 1.7 (0.055g, 31.71%). MS (ES): m/z 457.47 [M+H]<+>
[1734] Sinteza jedinjenja I-43. Smeša 1.7 (0.055g, 0.120mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (2mL) je ostavljena da se meša na 70°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-43 (0.027g, 61.17%). MS (ES): m/z 367.42 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.60%, HPLC čistoća : 98.59%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95-7.94 (d, J=4Hz, 1H), 7.60-7.59 (d, J=4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.47-6.45 (t, J=8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.92-2.90 (d, J=8Hz, 3H).
[1735] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 46 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.5 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 46
114
114
114
11
111
112
11
103.4. Sinteza 5-(5-hloro-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-272).
[1736]
11 4
[1737] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.4 (Prinos: 45.00%). MS (ES): m/z 345.10 [M+H]<+>
[1738] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4. (0.500g, 1.45mmol, 1.0ekv.) u toluenu (10mL), dodat je paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) (0.161g, 0.14mmol, 0.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat 1.3 (0.800g, 2.10mmol, 1.5ekv.) i reakcija je mešana na 120°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.5 (0.400g, 49.17%). MS (ES): m/z 562.64 [M+H]<+>.
[1739] Sinteza jedinjenja 1.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio čist 1.6 (0.320 g, 97.38 %). MS(ES): m/z 461.92 [M+H]<+>.
[1740] Sinteza jedinjenja 1.8. U ohlađen rastvor 1.6 (0.320g, 0.695mmol, 1ekv.) u dimetilformamidu (4mL) dodat je natrijum hidrid (0.041g, 1.04mmol, 1.5ekv.) zatim je dodat 1.7 (0.130g, 0.764mmol, 1.1ekv.) pod atm. azota. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i
11
koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.8 (0.300g, 85.51%), MS(ES): m/z 504.00 [M+H]<+>.
[1741] Sinteza jedinjenja 1.9. U rastvor 1.8 (0.300g, 0.596mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.250g, 5.96 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.9 (0.220g, 77.66%). MS(ES): m/z 475.95 [M+H]<+>.
[1742] Sinteza jedinjenja 1.10. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.10 (0.048g, 48.10%). MS (ES): m/z 474.97 [M+H]<+>
[1743] Sinteza jedinjenja I-272: Smeša 1.10 (0.048g, 0.101mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-272 (0.025g, 64.31%), MS (ES): m/z 384.39 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.18%, HPLC čistoća : 95.86%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J=8Hz, 2H), 8.26-8.25 (d, J=4Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4Hz, 3H), 1.59-1.58 (d, J=4Hz, 6H).
103.5: Sinteza 5-((5-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-287).
[1744]
11
[1745] Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.3 (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1746] Sinteza jedinjenja 1.4. U ohlađen rastvor 1.3 (1.0g, 2.82mmol, 1.0ekv.), i 1.2 (0.604g, 2.82mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (5.6mL, 5.64mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4 (0.630g, 41.97%). MS (ES): m/z 533.66 [M+H]<+>.
[1747] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.630g, 2.82mmol, 1.0ekv.) u metanolu (7mL) dodat je paladijum hidroksid (0.300g). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.0% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (0.240g, 45.85%). MS (ES): m/z 443.48 [M+H]<+>.
[1748] Sinteza jedinjenja 1.7. U rastvor 1.5 (0.240 g, 0.542mmol, 1.0ekv.) i 1.6 (0.174g, 1.08mmol, 2ekv.) u 1,4-dioksanu (3mL) dodat je kalijum karbonat (0.225g, 1.62mmol, 3.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.021g, 0.108mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.019g, 0.216mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo
11
degazirana sa argonom u trajanju od 5min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.7 (0.130g, 45.86%). MS(ES): m/z 523.57 [M+H]<+>.
[1749] Sinteza jedinjenja 1.8. U rastvor 1.7 (0.095g, 0.182mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (2mL, 2:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.076g, 1.82 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 1.8 (0.050g, 55.62%). MS(ES): m/z495.51 [M+H]<+>.
[1750] Sinteza jedinjenja 1.9. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.9. (0.035g, 70.14%). MS (ES): m/z 494.53 [M+H]<+>
[1751] Sinteza jedinjenja I-287. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-287 (0.020g, 71.68%). MS (ES): m/z 394.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.13%, HPLC čistoća : 95.08%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (bs, 3H), 2.09 (s, 3H).
103.6. Sinteza 7-(metilamino)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-796).
[1752]
11
[1753] Sinteza jedinjenja 1.0. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.0 (Prinos: 45.00%). MS (ES): m/z 345.10 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešani rastvor 1.1 (2.3g, 6.7mmol, 1.0ekv.), 1.0 (3.0g, 8.72mmol, 1.3ekv.) i natrijum karbonata (1.78g, 16.75 mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL). U to je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (0.550g, 0.67mmol, 0.1ekv.) i dalje je prečišćavanje izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 20-25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (2.1 g, 59.82%). MS (ES): m/z 527.51 [M+H]<+>
11
Sinteza jedinjenja 1.3. Trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL) dodata je u rastvor 1.2 (2.1g, 3.99 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3. (1.69 g, 99.41%). MS (ES): m/z 427.51 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.5. Natrijum hidrid (0.225g, 5.6mmol, 4.0ekv.) dodat je u rastvor 1.3 (0.600g, 1.4mmol, 1.0ekv.) u N-N-dimetilformamidu (12mL) na 0°C u porcijama. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 20min, dodat je 1.4 (0.635g, 4.22mmol, 1.2ekv.) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 2-2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (420 mg, 55.26%). MS (ES): m/z 540.51 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.400g, 0.744mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.315g, 7.44 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana 60°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobio čist 1.6 (0.360g, 94.47%). MS(ES): m/z 512.2 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 1.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.7 (0.070 g, 70.13%). MS (ES): m/z 511.25 [M+H]<+>
[1754] Sinteza I-796. Smeša 1.7 (0.070g, 0.1372 mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometana je hlađena do 0°C i u to je dodata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa 10% MeOH: dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-796 (0.030g, 52.04%), MS (ES): m/z 421.50 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.65%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.71 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J=8Hz, 1H), 8.39-8.37 (t, J=4Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52-4.49 (t, J=4Hz, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.83-2.80 (t, 4Hz, 2H), 2.52 (m, 4H).
[1755] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci
11
karakterizacije su navedeni u Tabeli 47 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.4 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 47
103.7. Sinteza 7-(metilamino)-5-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-39).
[1756]
[1757] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (2g, 13.61mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (3.3g, 16.33mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (30mL) dodat je kalijum karbonat (4.2g, 30.62mmol, 2.25ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.258g, 1.36mmol, 0.1ekv.) i 1,2-diaminocikloheksan (0.386g, 2.72mmol, 0.2ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana
11 1
sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 7% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.8g, 29.30 %). MS(ES): m/z 224.07[M+H]<+>.
[1758] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1.8g, 8.07mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (18mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (4.1g, 16.14mmol, 2ekv.) i kalijum acetat (2.38g, 24.21mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0.010g, 0.160mmol, 0.02ekv.) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.073g, 0.080mmol, 0.01ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 16 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 27% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1g, 45.88%). MS(ES): m/z 271.14 [M+H]<+>.
[1759] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.4 (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1760] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.500g, 1.41mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (12mL) i vodi (3mL) dodat je 1.3 (0.46g, 1.69mmol, 1.20ekv.), kalijum karbonat (0.600g, 4.23mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.098g, 0.141mmol, 0.1ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 23% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5 (0.300g, 46.03%). MS(ES): m/z 463.51 [M+H]<+>.
[1761] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.300g, 0.648mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.272g, 6.48 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je
11 2
ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.6 (0.200g, 70.97%). MS(ES): m/z 435.46 [M+H]<+>.
[1762] Sinteza jedinjenja 1.7. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.7. (0.085g, 42.60%). MS (ES): m/z 434.47 [M+H]<+>
[1763] Sinteza jedinjenja I-39. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-39 (0.030g, 45.89%). MS (ES): m/z 334.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.83%, HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.49-8.47 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60-7.58 (t, J=8Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.13-3.11 (d, J=8Hz, 3H).
[1764] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 48 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 48
103.8. Sinteza 5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-222).
[1765]
11
[1766] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (1g, 8.46mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodat je N-bromosukcinamid (1.65g, 9.30mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 9% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (1.4 g, 83.94 %). MS(ES): m/z 198.04 [M+H]<+>.
[1767] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1.1 (1.4g, 7.11mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (12mL) dodat je natrijum hidrid (0.446g, 11.16mmol, 1.5ekv.), zatim je dodat 1.2 (1.45g, 8.53mmol, 1.2ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 7% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (1.2g, 70.63%), MS(ES): m/z 240.12 [M+H]<+>.
[1768] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (1.2g, 5.02mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (15mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (3.81g, 15.06mmol, 3ekv.), kalijum acetat (1.23g, 12.5mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.409g, 0.502mmol, 0.1ekv.) i ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim
11 4
rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.4 (0.800g, 55.70%). MS(ES): m/z 287.18 [M+H]<+>.
[1769] Sinteza jedinjenja 1.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.5 (Prinos: 62.0%). MS (ES): m/z 316.76 [M+H]<+>
[1770] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.100g, 0.317mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (5mL) dodat je 1.4 (0.228g, 0.793mmol, 2.5ekv.), natrijum karbonat (0.084g, 0.793mmol, 2.5ekv.) i [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (0.026g, 0.031mmol, 0.1ekv.), degaziran je u trajanju od 10 min i mešan na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 16% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.6 (0.050g, 35.92%). MS(ES): m/z 440.52 [M+H]<+>.
[1771] Sinteza jedinjenja I-222. Smeša 1.6 (0.050g, 0.113mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-222 (0.035g, 88.06%). MS (ES): m/z :350.27 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.65%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.79 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.38-8.35 (d, J=12Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.89-1.57 (d, J=8Hz, 6H).
[1772] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 49 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 49
11
[1773] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (0.8g, 5.71mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (1.58g, 11.42mmol, 2.0ekv.) u 1,4-dioksanu (35mL), dodat je bakar acetat (1.5g, 8.57mmol, 1.5ekv.), piridin (3.8 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 40h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u hladnu ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (1g, 23.94%). MS(ES): m/z 235 [M+H]<+>.
[1774] Sinteza jedinjenja 103a. U smešu 1.2 (0.1g, 0.427mmol, 1.0ekv.) i gvožđa (0.11g, 2.13mmol, 5.0ekv.) u metanolu (0.8mL) vodi (0.2mL) dodata je sirćetna kiselina (0.3mL, 6.41mmol, 15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana, razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103a (0.4g, 57.34%). MS(ES): m/z 205 [M+H]<+>.
[1775] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1 (1g, 7. 14mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (2.9g, 14.28mmol, 2.0ekv.) u 1,4-dioksanu (60mL), dodat je bakar acetat (1.9g, 10.71mmol, 1.5ekv.) i piridin (5.0 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 40h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje
11
prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.3 (1g, 21.39%). MS(ES): m/z 302 [M+H]<+>.
[1776] Sinteza jedinjenja 103b. U rastvor 1.3 (0.40g, 1.53mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu: metanolu (5mL, 1:1) dodat je cink (0.99g, 15.3mmol, 10ekv.) i amonijum hlorid (0.81g, 15.3mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103b (0.21g, 50.70%). MS(ES): m/z 272 [M+H]<+>.
[1777] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1g, 7.14mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu: etanolu (1.3ml 2:1) dodat je 2-(cikloheks-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.29g, 14.2mmol, 2.0ekv.) i bakar acetat (1.2g, 7.14mmol, 1.0ekv.), zatim trietilamin (0.86g, 8.56mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 15% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.570g, 36.26%). MS(ES): m/z 221.
[1778] Sinteza jedinjenja 103c. U rastvor 1.2 (0.57g, 4.07mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5mL), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103c (0.150g, 16.74%). MS(ES): m/z 193 [M+H]<+>.
11
[1779] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (5g, 35.6mmol, 1.0ekv.) u metanolu (50mL), dodat je paladijum na uglju (2.0g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (3.2g, 81.43%). MS(ES): m/z 111.12 [M+H]<+>.
[1780] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (3.2g, 29.06mmol, 1.0ekv.,) u tetrahidrofuranu (65ml), dodat je natrijum karbonat (6.1g, 58.1mmol, 2.0ekv.) i benzil hloroformat (6.2g, 36.3mmol, 1.2ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 15% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (2.1g, 29.59%). MS(ES): m/z 245 [M+H]<+>.
[1781] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (2.1g, 8.60mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL), dodat je 2-bromotiazol (2.1g, 12.9mmol, 1.5ekv.), bakar jodid (0.16g, 0.86mmol, 0.1ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 115°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.3 (1.8g, 63.95%). MS(ES): m/z 328 [M+H]<+>.
[1782] Sinteza jedinjenja 103d. U rastvor 1.3 (1.8g, 7.37mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (1mL), dodat je trimetilsilil jodid (5.8g, 29.4mmol, 4.0ekv.). Reakciona smeša je mešana 18h na sobnoj temperaturi. Dietilamin (0.1mL) je dodat u reakciju i mešan u trajanju od 20min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103d (0.60g, 56.47%). MS(ES): m/z 194 [M+H]<+>.
11
[1783] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (5g, 23.04mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (50mL), dodat je bakar hlorid (3.7g, 27.64mmol, 1.2ekv.) i terc-butil nitrit. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 100% heksana kao eluanta da bi se dobio čist 1.1 (3.8g, 69.76%). MS (ES): m/z 237.45 [M+H]<+>
[1784] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (3.8g, 16.07mmol, 1.0ekv.), u etanolu (30mL), dodat je gvožđe u prahu (4.4g, 80.35mmol, 5.0ekv.) i sirćetna kiselina (5.7mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u rastvor natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 12% etilacetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (3.0g, 90.14%). MS (ES): m/z 207.47 [M+H]<+>
[1785] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2. (3g, 14.53mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (80mL), dodat je bispinakolatodiboran (4.4g, 17.43mmol, 1.2ekv.) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.39g, 0.43mmol, 0.03ekv.), tricikloheksilfosfin (0.28g, 1.01mmol, 0.07ekv.), kalijum acetat (2.1g, 21.79mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 15 min. pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno
11
pomoću hromatografije na koloni upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.3. (2.8g, 76.01%). MS (ES): m/z 254.53[M+H]<+>
[1786] Sinteza jedinjenja 103e. U rastvor 1.3. (2.8g, 11.04mmol, 1.0ekv.), u 1,4-dioksanu (25mL), dodat je 2-bromotiazol (1.8g, 11.04mmol, 1.0ekv.) paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) (2.5g, 2.20mmol, 0.2ekv.) i kalijum fosfat tribazni (4.6g, 22.08mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 15 min. pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 12% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103e. (0.50g, 21.49%). MS (ES): m/z 211.68[M+H]<+>.
[1787] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu 102e.
[1788] Sinteza jedinjenja 103f. U rastvor 1. (2.0g, 7.89mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (25mL), dodat je 1.1 (1.2g, 7.89mmol, 1.0ekv.), paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) (1.8g, 1.57mmol, 0.2ekv.) i kalijum fosfat tribazni (3.3g, 15.78mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 15 min. pod atmosferom argona i zagrevana na 100°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 12% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103f. (0.53g, 32.35%). MS (ES): m/z 208.66[M+H]<+.>
11
[1789] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (2.0g, 8.46mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL) dodat je paladijum acetat (0.189g, 0.846mmol, 0.1ekv.) i cezijum karbonat (4.11g, 12.69mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat 1.1 (2.20g, 25.38mmol, 3ekv.) i ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 85°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.1 g, 49.50%). MS(ES): m/z 243.60 [M+H]<+>.
[1790] Sinteza jedinjenja 103g. U 1.2 (1.1 g, 4.43mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola:vode (10mL, 2:1) i sirćetna kiselina (2.7g, 44.3mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 70°C zatim je dodato gvožđe u prahu (2.48g, 44.3mmol, 10ekv.) u porcijama. Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je neutralizovan zasićenim natrijum bikarbonatom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103g (0.60 g, 62.23 %). MS(ES): m/z 213.68 [M+H]<+>.
11 1
[1791] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (4g, 26.8mmol, 1.0ekv.), u etanolu (10.4mL) dodat je natrijum etoksid (21%) (8.6mL, 26.8mmol, 1.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio čist 1.1 (3.2g, 75.15%). MS(ES): m/z 159 [M+H]+
[1792] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (15g, 107.07mmol, 1.0ekv.) u metanolu (100mL), dodat je paladijum na uglju (1.5g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3 (11g, 93.30%). MS(ES): m/z 111 [M+H]<+>.
[1793] Sinteza jedinjenja 103h. U rastvor 1.3 (11g, 99.89mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL) dodat je 1.1 (17g, 1.9.8mmol, 1.1ekv.), kalijum karbonat (27g, 199.78mmol, 2.0ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (35.1g, 39.95mmol, 0.4ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 115°C temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 15% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103h (0.50g, 2.16%). MS(ES): m/z 233 [M+H]<+>
11 2
[1794] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (5g, 44.22mmol, 1.0ekv.), 1,2-dihloroetana (100mL), dodat je 2,2-bipiridin (6.8g, 44.22mmol, 1.0ekv.), natrijum karbonat (9.3g, 88.44mmol, 2.0ekv.) i bakar acetat (8g, 44.22mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.1 (3g, 44.30%). MS(ES): m/z 154.14 [M+H]<+>.
[1795] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (3g, 19.59mmol, 1.0ekv.) u metanolu (60mL), dodat je paladijum na uglju (0.85g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.2 (1.8g, 74.16%). MS(ES): m/z 124.16 [M+H]<+>.
[1796] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (1g, 8.12mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (10mL), dodat je metil 2-okso-2H-piran-3-karboksilat (1.2g, 8.12mmol, 1.0ekv.), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 3h. Dodat je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilkarbodiimid (2.0g, 10.55mol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopridin (0.19g, 1.62mmol, 0.2ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.4 (0.60g, 28.50%). MS(ES): m/z
11
260.27 [M+H]<+>.
[1797] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.60g, 2.31mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.97g, 23.1mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.5 (0.50g, 1137.22%). MS(ES): m/z 246.24 [M+H]<+>.
[1798] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.50g, 26.32mmol, 1.0ekv.), dodat je difenil fosforil azid (9.4g, 34.21mmol, 1.3ekv.), trimetilamin (0.2mL), u tercijarnom butanolu (0.5mL). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.6 (0.35g, 4.20%). MS(ES): m/z 317.36 [M+H]<+>.
[1799] Sinteza jedinjenja 103i U rastvor 1.6 (0.35g, 0.94mmol, 1.0ekv.), dodat je kalijum hidroksid (0.10g, 1.88mmol, 2.0ekv.) u etilen glikolu (4mL). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% metanola u dihlorometanu kao eluanta do 103i (0.16g, 78.03%). MS(ES): m/z 217.24 [M+H]<+>.
[1800] Sinteza jedinjenja 103j. U rastvor 1 (1 g, 8.06mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (1.56g, 9.67mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (25mL) dodat je kalijum karbonat (4.82g, 20.15mmol, 2.5ekv.) i
11 4
degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.154g, 0.806mmol, 0.1ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.141g, 1.612mmol, 0.2ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103j (0.800g, 48.63 %). MS(ES): m/z 205.23[M+H]<+>.
[1801] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1g, 4.61mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.420g, 0.461mmol, 0.1ekv.) i cezijum karbonat (4.5g, 13.83mmol, 3.0ekv.) i (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) (0.575g, 0.922mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim 1.1 (0.430g, 5.99mmol, 1.3ekv.), degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.500g, 52.36 %). MS(ES): m/z 207.23[M+H]<+>.
[1802] Sinteza jedinjenja 103k. U rastvor 1.2 (0.500g, 2.41mmol, 1.0ekv.) u metanolu (7ml), dodat je paladijum na uglju (0.200g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103k (0.400g, 93.53%). MS (ES): m/z 178.25 [M+H]<+>.
11
[1803] Sinteza jedinjenja 1.2.. U rastvor 1 (1g, 4.61mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.422g, 0.462mmol, 0.1ekv.) i cezijum karbonat (4.51g, 13.86mmol, 3.0ekv.) i (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) (0.573g, 0.924mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona i dodat je 1.1 (0.955g, 6.91mmol, 1.5ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.430g, 39.33 %). MS(ES): m/z 238.26[M+H]<+>.
[1804] Sinteza jedinjenja 1031. U rastvor 1.2 (0.430g, 1.81mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10ml), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103l (0.380g, 95.83%). MS (ES): m/z 208.28 [M+H]<+>.
[1805] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (4.0g, 1.81mmol, 1.0ekv.) u metanolu (60ml), dodat je paladijum na uglju (2.0g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (3.0g,
11
93.11%). MS (ES): m/z 125.14 [M+H]<+>.
[1806] Sinteza jedinjenja 103m. U rastvor 1.1 (1 g, 8.06mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (1.56g, 9.67mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (2.22g, 16.12mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.306g, 1.612mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.283g, 3.22mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.8% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103m (0.800g, 48.63 %). MS(ES): m/z 205.23 [M+H]<+>.
[1807] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (2.0g, 11.46mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (40ml), dodat je kalijum karbonat (4.47g, 28.65mmol, 2.5ekv.). Etil jodid (2.17g, 17.19mmol, 1.5ekv.) je dodat ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (1.2g, 51.69%). MS (ES): m/z 203.59 [M+H]<+>.
[1808] Sinteza jedinjenja 103n. U 1.2 (1.2g, 5.92mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola:vode (9mL, 2:1) i sirćetna kiselina (3.55g, 59.2mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 60°C, gvožđe u prahu (1.65g, 29.6mmol, 5ekv.) je dodato u porcijama. Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je neutralizovan zasićenim natrijum bikarbonatom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 23% etil
11
acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103n (0.700 g, 68.47 %). MS(ES): m/z 173.61 [M+H]<+>.
[1809] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1. (10.0g, 57.08mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (100ml), dodat je boran tetrahidrofuran (114.0mL, 114.16mmol, 2.0ekv.) ukapavanjem na 0°C temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, dodata je 5% hlorovodonična kiselina. Reakciona smeša je prebačena u zasićeni natrijum bikarbonat i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (3.2g, 39.61%). MS (ES): m/z 146.21 [M+H]<+>
[1810] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1.1 (3.2g, 22.04mmol, 1.0ekv.) u smeši tetrahidrofurana:dimetilformamida (40mL, 9:1), dodat je N-bromosukcinamid (3.92g, 22.04mmol, 1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15min, zatim je dodat trietilamin (7.79g, 77.14mmol, 3.5ekv.), 4-dimetilaminopiridin (15mg), i di-terc-butil dikarbonat (13.75g, 66.12mmol, 3ekv.) na istoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (3.2 g, 44.79 %). MS(ES): m/z 325.22 [M+H]<+>.
[1811] Sinteza jedinjenja 103o. U rastvor 1.2 (3.2g, 9.87mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (25mL) dodat je bis(pinakolato)diboron (7.53g, 29.61mmol, 3ekv.) i kalijum acetat (2.90g,
11
29.61mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II)dihlorid dihlorometan (0.241g, 0.295mmol, 0.03ekv.) i ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 110°C u trajanju od 3 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103o (1.2g, 32.75%). MS(ES): m/z 372.28 [M+H]<+>.
[1812] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1. (3.0g, 13.89mmol, 1.0ekv.) u dietiletru (100mL), dodat je metil magnezijum jodid (2.0g, 20.83mmol, 1.5ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 5min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom bikarbonata i kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (2.8g, 93.31%). MS (ES): m/z 217.05 [M+H]<+>.
[1813] Sinteza jedinjenja 103p. U rastvor 1. (2.8 g, 12.96mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (1.28g, 11.66mmol, 0.9ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (3.57g, 25.92mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.492g, 2.59mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.456g, 5.18mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 115°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 19% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103p (1.6g, 50.34 %). MS(ES): m/z 246.48 [M+H]<+>.
11
[1814] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (2g, 13.61mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (3.3g, 16.33mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (30mL) dodat je kalijum karbonat (4.2g, 30.62mmol, 2.25ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.258g, 1.36mmol, 0.1ekv.) i 1,2-diaminocikloheksan (0.386g, 2.72mmol, 0.2ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 7% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (1.8g, 29.30 %). MS(ES): m/z 224.07[M+H]<+>.
[1815] Sinteza jedinjenja 103q. U rastvor 1.2 (1.8g, 8.07mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (18mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (4.1g, 16.14mmol, 2ekv.) i kalijum acetat (2.38g, 24.21mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0.010g, 0.160mmol, 0.02ekv.) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.073g, 0.080mmol, 0.01ekv.), ponovo je degaziran u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 16 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 27% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103q (1g, 45.88%). MS(ES): m/z 271.14 [M+H]<+>.
[1816] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (1.0g, 5.73mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (10ml), dodat je kalijum karbonat (1.98g, 14.35mmol, 2.5ekv.).1.1 (2.43g, 8.59mmol, 1.5ekv.)
11
je dodat ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 9% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (0.450g, 23.82%). MS (ES): m/z 330.74 [M+H]<+>.
[1817] Sinteza jedinjenja 103r. U 1.2 (0.450g, 1.36mmol, 1.0ekv.) dodata je smeša metanola:vode (4mL, 2:1) i sirćetna kiselina (0.816g, 13.6mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 65°C zatim je dodato gvožđe u prahu (0.380g, 6.8mmol, 5ekv.) u porcijama. Reakcija je mešana na 65°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je neutralizovan zasićenim natrijum bikarbonatom i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 16% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103r (0.300 g, 73.33 %). MS(ES): m/z 300.76 [M+H]<+>.
[1818] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (2g, 12.98mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (20mL) dodat je 1.1 (1.09g, 12.98mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešan na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.61g, 16.87mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.395g, 3.24mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal.
11 1
Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (1.0g, 35%). MS(ES): m/z 221.18 [M+H]<+>.
[1819] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1g, 4.54mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (40mL, 2:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.953g, 22.7 mmol, 5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.675g, 72.09%). MS(ES): m/z 207.16 [M+H]<+>.
[1820] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.675g, 3.27mmol, 1ekv.) u terc.butanolu (8mL) dodat je trietilamin (0.561g, 5.56mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.16g, 4.25mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 75°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.480g, 52.87%). MS(ES): m/z 278.28 [M+H]<+>.
[1821] Sinteza jedinjenja 103s. Rastvor 1.4 (0.480g, 1.73mmol, 1ekv.) u hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu (6mL) je mešan na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 103s (0.250g, 81.52%). MS(ES): m/z 178.16 [M+H]<+>.
[1822] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (5g, 34.02mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (8.33g, 40.42mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (40mL) dodat je kalijum karbonat (10.56g, 76.54mmol, 2.25ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.646g, 3.40mmol, 0.1ekv.) i 1,2-diaminocikloheksan (0.589g, 6.80mmol, 0.2ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je
11 2
ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 7% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (3.2g, 42.17 %). MS(ES): m/z 224.07[M+H]<+>.
[1823] Sinteza jedinjenja 103t. U rastvor 1.2 (2.7g, 8.07mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (30mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (3.7g, 16.14mmol, 1.2ekv.), kalijum acetat (2.38g, 24.21mmol, 2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0.116g, 0.160mmol, 0.02ekv.) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.110g, 0.080mmol, 0.01ekv.), ponovo je degaziran u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 85°C u trajanju od 16 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 27% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103t (1.2g, 36.70%). MS(ES): m/z 271.14 [M+H]<+>.
[1824] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (4g, 25.39mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (40mL) dodat je 1-hidroksibenzotriazol (4.11g, 30.47mmol, 1.2ekv.), diizopropiletilamin (5.25mL, 101.56mmol, 4.0ekv.) i N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (8.28g, 43.16mmol, 1.7ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C temperature u trajanju od 15min. Dalje je dodat 1.1 (2.17g, 30.47mmol, 1.2ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.2 (2.5g, 46.74%). MS(ES): m/z 211.66 [M+H]<+>.
[1825] Sinteza jedinjenja 103u. U rastvor 1.2 (1g, 4.75mmol, 1ekv.) i 1.3 (0.627g, 5.70mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.31g, 9.5mmol, 2.0ekv.) i
11
degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.190g, 0.95mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.167g, 1.9mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103u (0.500g, 37.05 %). MS(ES): m/z 285.32 [M+H]<+>.
[1826] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (3g, 19.47mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (30mL) dodat je 1.1 (1.92g, 19.47mmol, 1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C temperature u trajanju od 3h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (3.92g, 25.31mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.594g, 4.86mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (1.7g, 37.29%). MS(ES): m/z 235.21 [M+H]<+>.
[1827] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1.7g, 7.26mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (68mL, 2:1:1) dodat je litijum hidroksid (1.52g, 36.3 mmol, 5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa
11 4
dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (1.3g, 81.34%). MS(ES): m/z 221.18 [M+H]<+>.
[1828] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (1.3g, 5.90mmol, 1ekv.) u terc.butanolu (20mL) dodat je trietilamin (1.01g, 10.03mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (2.10g, 7.67mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevana na 75°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.400g, 23.26%). MS(ES): m/z 292.31 [M+H]<+>.
[1829] Sinteza jedinjenja 103v. Rastvor 1.4 (0.400g, 1.37mmol, 1ekv.) u hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu (5mL) je mešan na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 103v (0.250g, 95.23%). MS(ES): m/z 292.19 [M+H]<+>.
[1830] Sinteza jedinjenja 103w. U rastvor 1 (0.500g, 2.89mmol, 1ekv.) i 1.1 (0.295g, 3.47mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL) dodat je kalijum karbonat (0.797g, 5.78mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.109g, 0.578mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.101g, 1.15mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran
11
fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103w (0.320g, 62.49%). MS(ES): m/z 178.2 [M+H]<+>.
[1831] Sinteza jedinjenja 103x. U rastvor 1. (1 g, 5.68mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (1.25g, 11.36mmol, 2ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (1.56g, 11.36mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.324g, 1.70mmol, 0.3ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.150g, 1.70mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 115°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103x (0.800g, 68.61 %). MS(ES): m/z 206.19 [M+H]<+>.
[1832] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (3g, 18.92mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (30mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (8.65g, 22.70mmol, 1.2ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 20min. Reakciona smeša je ponovo hlađena, dodat je diizopropiletilamin (7.32mL,
11
56.76mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat dimetilamin (0.851g, 18.92mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.1 (2.5g, 71.18%). MS(ES): m/z 186.61 [M+H]<+>.
[1833] Sinteza jedinjenja 103y. U rastvor 1.1 (3g, 13.47mmol, 1.2ekv.) i 1.2 (0.989g, 11.22mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (30mL) dodat je kalijum karbonat (3.71g, 26.94mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.371g, 2.69mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.474g, 5.38mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103y (1.2g, 41.24 %). MS(ES): m/z 260.27 [M+H]<+>.
[1834] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (10g, 58.13mmol, 1.0 ekv.), u dihlorometanu (100mL) dodata je meta-hloroperoksibenzojeva kiselina (20g, 116.26mmol, 2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana, filtrat je ispran sa 1N natrijum hidroksidom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je
11
eluirano u 27% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.1 (8g, 73.19%). MS(ES): m/z 189.02 [M+H]<+>.
[1835] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađeni 1.1 (8g, 42.55mmol, 1.0 ekv.) dodata je sumporna kiselina (11.33mL, 212.77mmol, 5ekv.) i azotna kiselina (8.96mL, 202.11mmol, 4.75ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dalje je reakciona smeša zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu, proizvod je istaložen. Proizvod je filtriran i dobro osušen da bi se dobio čist 1.2 (5g, 50.43%). MS(ES): m/z 234.02 [M+H]<+>.
[1836] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (5g, 21.46mmol, 1.0 ekv.) u hloroformu (50mL) dodat je fosfor tribromid (7.6mL, 64.38mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je zagrevana 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladan 2N natrijum hidroksid i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.3 (3.2g, 68.72%). MS(ES): m/z 218.02 [M+H]<+>.
[1837] Sinteza jedinjenja 1.5.. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.5 (1.2g, 58.86%). MS (ES): m/z 222.22 [M+H]<+>
[1838] Sinteza jedinjenja 103z. U rastvor 1.5 (1.2g, 1.81mmol, 1.0ekv.) u metanolu (17ml), dodat je paladijum na uglju (0.300g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103z (0.550g, 53.02%). MS (ES): m/z 192.03 [M+H]<+>
11
[1839] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (10g, 86.82mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (200mL) dodat je imidazol (29.5g, 434.1mmol, 5.0ekv.) i terc-butildimetilsilil hlorid (19.6g, 130.23mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.1 (7.2g, 36.14%). MS(ES): m/z 230.44 [M+H]<+>.
[1840] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (7.2g, 31.38mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (40mL) dodat je metil 2-okso-2H-piran-3-karboksilat (4.8g, 31.38mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7h, zatim je dodat 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilkarbodiimid (6.5g, 34.51mol, 1.1ekv.) i 4-dimetilaminopridin (0.95g, 7.84mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etilacetata u heksanu kao eluanta do 1.2 (2.7g, 23.54%). MS(ES): m/z 366.55 [M+H]<+>.
[1841] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (2.7g, 7.39mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (3.1g, 73.9mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3 (2.2g, 84.73%). MS(ES): m/z 352.52 [M+H]<+>.
[1842] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (2.2g, 6.26mmol, 1.0ekv.) terc-butanola (35mL) dodat je difenilfosforilazid (2.7g, 10.01mmol, 1.6ekv.), trimetilamin (1.5mL). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.4 (1.27g, 48.01%). MS(ES): m/z 423.64 [M+H]<+>.
11
[1843] Sinteza jedinjenja 103aa. U rastvor 1.4 (1.27g, 3.00mmol, 1.0ekv.) u suvom dihlorometanu (10mL) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (5mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio 103aa (0.50g, 69.35%). MS(ES): m/z 245.72 [M+H]<+>.
[1844] Sinteza jedinjenja 1.1. U 1 (2g, 26.8mmol, 1.0ekv.) dodata je hlorovodonična kiselina u 1, 4-dioksanu (2mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je mešan sa dietil etrom i filtriran da bi se dobio čist 1.1 (1.2g, 85.97%). MS(ES): m/z 88.12 [M+H]+
[1845] Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.3 (0.700, 56.71%). MS (ES): m/z 224.23 [M+H]<+>
[1846] Sinteza jedinjenja 103bb. U rastvor 1.3 (0.700g, 3.14mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je paladijum na uglju (0.200g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103bb (0.380g, 62.71%). MS(ES): m/z 194.25 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (1.5g, 4.61mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je (S)-piperidin-3-ol (0.69g, 6.91mmol, 1.5ekv.), cezijum karbonat (4.5g, 13.83mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10min pod atmosferom argona, zatim je dodat
11
tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.42g, 0.46mmol, 0.1ekv.) i 2-difenilfosfinonaftil (0.57g, 0.92mmol, 0.2ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 4 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 3% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio čist 1.1 (0.93g, 85.07%). MS(ES): m/z 238.26 [M+H]<+>.
[1847] Sinteza jedinjenja 103cc. U rastvor 1.1 (0.93g, 3.92mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.20g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103cc (0.62g, 76.31%). MS(ES): m/z 208.02 [M+H]<+>.
[1848] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (2g, 12.62mmol, 1.0ekv.) u metanolu (14mL) dodat je i trimetilsilan diazometan (2.8g, 25.24mmol, 2.0ekv.) i dietil etar (14mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 1.1 (1.5g, 73.50%). MS(ES): m/z 173.57 [M+H]<+>.
[1849] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (1.6g, 9.27mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (4mL) dodat je metil magnesium jodid (2.12mL) na -10°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u razblaženu hlorovodoničnu kiselinu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je
11 1
kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.2 (0.60g, 26.28%). MS(ES): m/z 173.5 [M+H]<+>.
[1850] Sinteza jedinjenja 103dd. U rastvor 1.2.(0.56g, 3.24mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (9mL), dodat je kalijum karbonat (0.89g, 6.48mmol, 2.0ekv.), bakar jodid (0.18g, 0.97mmol, 0.3ekv.), 3-aminopiridin-2(1H)-on (0.71g, 6.348mmol, 2.0ekv.) i N1,N2-dimetiletan-1,2-diamin (0.08g, 0.97mmol, 0.3ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 2h. Reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni by upotrebom 2% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio 103dd (0.28g, 35.05%). MS(ES): m/z 247.27 [M+H]<+>.
[1851] Sinteza jedinjenja 103ee. U rastvor 1 (1g, 5.78mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.75g, 8.67mmol, 1.5ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.5g, 11.56mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, dodati su bakar jodid (0.10g, 0.57mmol, 0.1ekv.) i N,N-dimetiletilendiamin (0.10g, 1.15mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 4 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 70% etilacetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103ee (0.75g, 72.42%). MS(ES): m/z 180.18 [M+H]<+>.
11 2
[1852] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1.40g, 9.08mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.1 (1.49g, 9.08, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h, zatim je dodat N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimidhidrohlorid (2.6g, 13.62mol, 1.5ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.27g, 2.27mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etilacetata u heksanu kao eluanta do 1.2 (0.62g, 22.73%). MS(ES): m/z 301.31 [M+H]<+>.
[1853] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.62g, 2.06mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.86g, 20.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3 (0.35g, 59.22%). MS(ES): m/z : 287.28 [M+H]<+>.
[1854] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.35g, 1.22mmol, 1.0ekv.) u terc-butanolu (3mL) dodat je difenilfosforilazid (0.53g, 1.95mmol, 1.6ekv.), trimetilamin (2.5mL). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“
11
upotrebom 5% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.4 (0.21g, 48.06%). MS(ES): m/z 357.40 [M+H]<+>.
[1855] Sinteza jedinjenja 103ff. U 1.4 (0.21g, 0.58mmol, 1.0ekv.) dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (2mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je mešan sa dietil etrom i filtriran da bi se dobio čist 103ff (0.11g, 63.73%). MS (ES): m/z 294.74 [M+H]+.
[1856] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (10g, 34.08mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (250mL) dodat je morfolin (4.4g, 51.12mmol, 1.5ekv.) i natrijum triacetoksihidroborat (10.8g, 51.12mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 20% etilacetata u heksanu kao eluanta do 1.1 (6.5g, 52.32%). MS(ES): m/z 365.53 [M+H]<+>.
[1857] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (6.5g, 17.83mmol, 1.0ekv.) u metanolu (60mL), dodat je paladijum na uglju (0.5g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.2 (2.7g, 82.17%). MS(ES): m/z 185.28 [M+H]<+>.
[1858] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.2 (2.7g, 14.65mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (25mL) dodat je 1.3 (2.2g, 14.65mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana
11 4
na sobnoj temperaturi 1h, zatim je dodat N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) karbodiimidhidrohlorid (3.6g, 19.04mol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.44g, 3.66mmol, 0.25ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.4 (1.2g, 25.56%). MS(ES): m/z 321.39 [M+H]<+>.
[1859] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (1.2g, 3.75mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (5mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (1.5g, 37.5mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.5 (0.81g, 70.59%). MS(ES): m/z : 307.36 [M+H]<+>.
[1860] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.81g, 2.64mmol, 1.0ekv.) u terc-butanolu (10mL) dodat je difenilfosforilazid (1.2g, 4.48mmol, 1.7ekv.), trimetilamin (0.26g, 2.64mmol, 1.7ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% etil acetata u heksanu kao eluanta do 1.6 (0.41g, 41.08%). MS(ES): m/z 378.49 [M+H]<+>.
[1861] Sinteza jedinjenja 103gg. U rastvor 1.6 (0.41g, 1.09mmol, 1.0ekv.) u suvom dihorometanu (4mL) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u dioksanu (8mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietiletrom da bi se dobio 103gg (0.14g, 41.07%). MS(ES): m/z 314.83 [M+H]<+>.
11
[1862] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor mangan dioksida (3.2g, 374.65mmol, 3.6ekv.) u hlorovodoničnoj kiselini (200mL) na 0°C dodat je 1 (10g, 104.07mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 30 min. Ponovo je dodat mangan dioksid (1.8g, 208.14mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i ostatak je rastvoren u etru i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (5g, 28.43%). MS(ES): m/z 169.96 [M+H]<+>.
[1863] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.1 (5g, 29.59mmol, 1.0ekv.) i 1.2 (3.7g, 29.59mmol, 1.0ekv.) u etanolu (80mL) dodata je sirćetna kiselina (8mL). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i čvrsta supstanca je otfiltrirana, dobro osušena da bi se dobio 1.3 (2.6g, 33.91%). MS(ES): m/z 260.06 [M+H]<+>.
[1864] Sinteza jedinjenja 103hh. U rastvor 1.3 (2.6g, 10.04mmol, 1.0ekv.) u etanolu (10mL), dodat je hidrazin hidrat (1.9g, 100.4mmol, 10ekv.). Reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 20min u mikrotalasnom reaktoru. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 5% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 103hh (0.50g, 24.28%). MS(ES): m/z 206.19 [M+H]<+>.
11
[1865] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 5.18mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) dodat je natrijum hidrid (0.311g, 7.77mmol, 1.5ekv.), zatim je dodat 1.1 (0.502g, 5.70mmol, 1.1ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 13% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.350g, 27.61%), MS(ES): m/z 245.63[M+H]<+>.
[1866] Sinteza jedinjenja 103ii. U rastvor 1.2 (0.350g, 1.43mmol, 1.0ekv.) u sirćetnoj kiselini (20ml), dodat je paladijum na uglju (0.160g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 17% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103ii (0.165g, 53.73%). MS (ES): m/z 215.05 [M+H]<+>.
[1867] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađenu suspenziju natrijum hidrida (0.35g, 14.78mmol, 1.05ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL), dodat je izopropanol (2.1g, 14.78mmol, 1.05ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min., zatim je dodat 1 (2g, 14.08mmol, 1.0ekv.). Ponovo je reakciona smeša mešana na 0°C u trajanju od 30min i na sobnoj temperaturi 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u ledenu-vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da
11
bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 70% etilacetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.1 (1.3g, 50.70%). MS(ES): m/z 182.18 [M+H]<+>.
[1868] Sinteza jedinjenja 103jj. U rastvor 1.1 (1.3g, 7.14mmol, 1.0ekv.) u etanolu (60mL) dodat je amonijum format (2.2g, 35.7mmol, 5.0ekv.) i paladijum hidroksid (0.20g). Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103jj (1.05g, 96.68%). MS(ES): m/z 153.20 [M+H]<+>
[1869] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (5g, 0.43mmol, 1.0ekv.) u etanolu (30mL), dodat je hidrazin hidrat (25.8g, 0.51mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (4.5g, 93.20%). MS(ES): m/z 113.13 [M+H]<+>.
[1870] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (4.5g, 40.13mmol, 1.0ekv.) u sirćetnoj kiselini (40mL), dodat je brom (4.8g, 60.19mmol, 1.5ekv.) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata, filtrirana i isprana vodom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.2 (2.5g, 56.57%). MS(ES): m/z 111.12 [M+H]<+>.
[1871] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (2.5g, 22.70mmol, 1.0ekv.) dodat je hidrazin hidrat (2.6g, 52.21mmol, 2.3ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 150°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 5%
11
metanola u dihlorometanu kao eluanta do 1.3 (0.60g, 21.12%). MS(ES): m/z 125.13 [M+H]<+>.
[1872] Sinteza jedinjenja 103kk. U rastvor 1.3 (0.60g, 4.79mmol, 1.0ekv.) u N-metil-2-pirolidonu (20mL) dodat je 1.4 (0.92g, 5.74mmol, 1.2ekv.), dimetil acetamid (0.34g, 2.39mmol, 0.5ekv.), bakar jodid (0.91g, 4.79mmol, 1.0ekv.) i kalijum karbonat (1.3g, 9.58mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 150°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 2% metanola u dihlorometanu kao eluanta do 103kk (0.50g, 50.81%). MS(ES): m/z 206.22 [M+H]<+>.
[1873] Sinteza jedinjenja 103ll. U rastvor 1. (2g, 16.11mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL), dodat je 1.1 (3.1g, 19.33mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (4.4g, 32.22mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.42g, 4.83mmol, 0.3ekv.), i bakar jodid (0.45g, 2.41mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 48h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 103ll (Prinos: 3.95%). MS (ES): m/z 205.23 [M+H]<+>.
11
[1874] Sinteza jedinjenja 1.1. U 1. (1.5g, 8.59mmol, 1.0ekv.), dodat je srebro karbonat (2.8g, 10.30mmol, 1.2ekv.) i 2-jodopropan (1.7mL, 17.78mmol, 2.0ekv.) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na 150°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 2% etil acetatom u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (1.1g, 59.09%). MS(ES): m/z 217.62 [M+H]<+>
[1875] Sinteza jedinjenja 103mm. U rastvor 1.1 (1.1g, 5.08mmol, 1.0ekv.) u etil acetatu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.10g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103mm (0.70g, 73.86%). MS(ES): m/z 187.64 [M+H]<+>.
[1876] Sinteza jedinjenja 1.2. U suspenziju natrijum hidrida (0.55g, 23.32mmol, 1.5ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) na 0°C dodat je 1.1 (1.5g, 17.10mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min, zatim je dodat 1 (3g, 15.55mmol, 1.0ekv.) na istoj temperaturi. Ponovo je reakciona smeša mešana na 0°C u trajanju od 30 min i na sobnoj temperaturi 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.75g, 19.72%). MS(ES): m/z 245.66 [M+H]<+>.
12
[1877] Sinteza jedinjenja 103nn. U rastvor 1.2 (0.75g, 3.07mmol, 1.0ekv.) u etil acetatu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.10g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103nn (0.50g, 75.98%). MS(ES): m/z 215.65 [M+H]<+>.
[1878] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu 103qq. da bi se dobio 1.1.
[1879] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1.1 (0.407g, 3.99mmol, 1.1ekv.) u tetrahidrofuranu (7mL) dodat je natrijum hidrid (0.159g, 3.99mmol, 1.1ekv.), zatim je dodat 1 (0.700g, 3.63 mmol, 1ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 6% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.550g, 58.62%), MS(ES): m/z 259.66 [M+H]<+>.
[1880] Sinteza jedinjenja 103oo. U rastvor 1.2 (0.550g, 2.13mmol, 1.0ekv.) u etil acetatu (6ml), dodat je paladijum na uglju (0.200g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103oo (0.432g, 88.84%). MS (ES): m/z 229.68 [M+H]<+>.
[1881] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (1 g, 7.14mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (1.29g, 8.57mmol,
12 1
1.2ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.97g, 14.28mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.269g, 1.42mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.251g, 2.85mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2 (0.650g, 43.32 %). MS(ES): m/z 211.19 [M+H]<+>.
[1882] Sinteza jedinjenja 103pp. U rastvor 1.2 (0.650g, 3.09mmol, 1.0ekv.) u metanolu (7ml), dodat je paladijum na uglju (0.100g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103pp (0.407g, 73.03%). MS (ES): m/z 181.21 [M+H]<+>.
[1883] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (5.0g, 28.3mmol, 1.0ekv.) u metanolu (50mL) na 0°C dodat je natrijum borohidrid (1.6mL, 42.5mmol, 1.5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.2. (3.5g, 69.21%). MS (ES): m/z 179.23 [M+H]<+>.
12 2
[1884] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1.1 (3.5g, 19.64mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (35mL) dodat je natrijum hidrid (1.18g, 29.46 mmol, 1.5ekv.), zatim metil jodid (1.84mL, 29.46 mmol, 1.5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 1.2 (3.1g, 82.11%), MS(ES): m/z 193.26 [M+H]<+>.
[1885] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (3.1g, 16.12mmol, 1.0ekv.) u metanolu (30ml), dodat je paladijum na uglju (1.5g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3 (1.6g, 97.16%). MS (ES): m/z 103.13 [M+H]<+>.
[1886] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.3 (0.700g, 6.85mmol, 1ekv.) u dihlorometanu (16mL) dodat je 1.4 (1.15g, 6.85mmol, 1ekv.) i trifenilfosfin (2.15g, 8.22mmol, 1.2ekv.). Diizopropil azodikarboksilat (1.66g, 8.22mmol, 0.15ekv.) dodat je ukapavanjem na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 15% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5 (0.480g, 27.88 %). MS(ES): m/z 252.24 [M+H]<+>.
[1887] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.480g, 1.91mmol, 1ekv.) u metanolu (5mL) dodat je kalijum karbonat (0.527g, 3.82mmol, 2ekv.) i voda (1mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.6 (0.190g, 97.37 %). MS(ES): m/z 103.13 [M+H]<+>.
[1888] Sinteza jedinjenja 1.8. U ohlađen rastvor 1.6 (0.166g, 1.63mmol, 1.05ekv.) u tetrahidrofuranu (3mL) dodat je natrijum hidrid (0.042g, 1.63mmol, 1.05ekv.), zatim 1.7 (0.300g, 1.55 mmol, 1ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 6% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist
12
1.8 (0.180g, 44.77%), MS(ES): m/z 259.66 [M+H]<+>.
[1889] Sinteza jedinjenja 103qq. U rastvor 1.8 (0.180g, 0.695mmol, 1.0ekv.) u metanolu (3ml), dodat je paladijum na uglju (0.150g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2-3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103qq (0.100g, 62.84%). MS (ES): m/z 229.68 [M+H]<+>.
[1890] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (5g, 16.26mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (50mL) dodat je 1.1 (3.29g, 17.89mmol, 1.1ekv.), cezijum karbonat (13.21g, 40.65mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.744g, 0.813mmol, 0.05ekv.) i 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (0.480g, 1.22mmol, 0.075ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 6% etile acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (2.8g, 47.72%). MS(ES): m/z 361.76. [M+H]<+>.
[1891] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1.2 (2.8g, 7.76mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (28mL) dodata je 2M hlorovodonična kiselina (2.8mL) ukapavanjem. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i
12 4
koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 14% etile acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (1.4g, 91.77%). MS(ES): m/z 197.56 [M+H]<+>.
[1892] Sinteza jedinjenja 103rr. U rastvor 1.3 (1.4g, 7.12mmol, 1ekv.) i 1.4 (0.760g, 13.47mmol, 1.5ekv.) u dimetilformamidu (14mL) dodat je kalijum karbonat (2.45g, 17.8mmol, 2.5ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etile acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103rr (0.720g, 43.72 %). MS(ES): m/z 232.22 [M+H]<+>.
[1893] Sinteza jedinjenja 1.2a i 1.2b. U rastvor 1 (15g, 182.69mmol, 1ekv.) i 1.1 (54.07g, 365.38mmol, 2ekv.) u 1,2-dihloroetanu (150mL) dodat je natrijum karbonat (50.422g, 365.38mmol, 2ekv.), bakar acetat (33.25g, 182.69mmol, 1ekv.) i 2,2-bipiridin (28.499g, 182.69mmol, 1ekv.). Reakciona smeša je degazirana sa kiseonikom, zatim je zagrevana na 70°C u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio (1.2a+1.2b) (9.2g, 41.22 %). MS(ES): m/z 123.17 [M+H]<+>.
12
[1894] Sinteza jedinjenja 1.3a i 1.3b. U ohlađen rastvor (1.2a+1.2b) (9.2g, 75.30mmol, 1.0ekv.), u acetonitrilu (92mL) dodat je N-bromosukcinimid (14.717g, 82.83 mmol, 1.1ekv.). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.3a+1.3b (6g, 39.63 %). MS(ES): m/z 202.07 [M+H]<+>.
[1895] Sinteza jedinjenja 103ss i 103tt. U rastvor (1.3a+1.3b) (2g, 9.95mmol, 1.0ekv.) i 1.4 (2.47g, 19.89mmol, 2ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (2.74g, 19.89mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.566g, 2.98mmol, 0.3ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.263g, 2.98mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 36h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103ss (0.155g, 6.38 %). MS(ES): m/z 245.30 [M+H]<+>i 103tt (0.163g, 6.71 %). MS(ES): m/z 245.30 [M+H]<+>.
[1896] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (2g, 14.28mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (20mL), dodata je 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)sirćetna kiselina (3.0g, 17.13mmol, 1.2ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.80g, 29.48%).
12
MS(ES): m/z 191.11 [M+H]<+>.
[1897] Sinteza jedinjenja 103uu. U rastvor 1.2 (0.80g, 4.21mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5mL) dodat je paladijum na uglju (0.10g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 103uu (0.60g, 89.04%). MS(ES): m/z 161.12 [M+H]<+>.
[1898] Sinteza jedinjenja 1.2a i 1.2b. U rastvor 1 (15g, 182.69mmol, 1ekv.) i 1.1 (54.07g, 365.38mmol, 2ekv.) u 1,2-dihloroetanu (150mL) dodat je natrijum karbonat (50.422g, 365.38mmol, 2ekv.), bakar acetat (33.25g, 182.69mmol, 1ekv.) i 2,2-bipiridin (28.499g, 182.69mmol, 1ekv.). Reakciona smeša je degazirana sa kiseonikom, zatim je zagrevana na 70°C u trajanju od 18h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio (1.2a+1.2b) (9.2g, 41.22 %). MS(ES): m/z 123.17 [M+H]<+>.
[1899] Sinteza jedinjenja 1.3a i 1.3b. U ohlađen rastvor (1.2a+1.2b) (9.2g, 75.30mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu (92mL) dodat je N-bromosukcinimid (14.717g, 82.83 mmol, 1.1ekv.). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30min Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno
12
pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.3a+1.3b (6g, 39.63 %). MS(ES): m/z 202.07 [M+H]<+>.
[1900] Sinteza jedinjenja 103vv i 103ww. U rastvor (1.3a+1.3b) (3g, 14.92mmol, 1.0ekv.) i 1.4 (2.63g, 29.84mmol, 2ekv.) u 1,4-dioksanu (20mL) dodat je kalijum karbonat (4.12g, 29.84mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.850g, 4.47mmol, 0.3ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.393g, 4.47mmol, 0.3ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5 min, zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 36h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103w (0.200g, 6.38 %). MS(ES): m/z 265.71 [M+H]<+>i 103ww (0.120g, 3.04%). MS(ES): m/z 265.71 [M+H]<+>.
[1901] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (10g, 42.49mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (100mL) dodat je vinil magnezijum bromid (16.69g, 127.47mmol, 3.0ekv.) ukapavanjem na -40°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na -40°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 6% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (2.5g, 25.65%). MS (ES): m/z 231.49 [M+H]<+>.
[1902] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.1 (2.5g, 10.85mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (30mL) dodat je 1.2 (1.46g, 11.39mmol, 1.05ekv.) i cezijum karbonat (7.05g, 21.7mmol, 2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (0.178g, 0.434mmol, 0.04ekv.) i
12
tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.397g, 0.434mmol, 0.04ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 11% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (1.6g, 63.12%). MS(ES): m/z 234.70 [M+H]<+>.
[1903] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3. (1.6g, 6.86mmol, 1.0ekv.) u metanolu (20ml) i tetrahidrofuran (3mL), dodat je paladijum na uglju (0.250g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 20% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (1.2g, 74.36%). MS (ES): m/z 236.71 [M+H]<+>.
[1904] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (1.2g, 5.09mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (7mL) dodat je kalijum hidroksid (1.08g, 20.36 mmol, 4ekv.) i rastvor joda (1.29g, 5.09 mmol, 1ekv.) u dimetilformamidu (5mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u leeno hladnu vodu, čvrsta supstanca je generisana, filtrirana, sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.5 (1.1 g, 59.75 %). MS(ES): m/z 362.61 [M+H]<+>.
[1905] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (1.1g, 3.04mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (15mL), dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.037g, 0.303mmol, 0.1ekv.) i di-terc-butil dikarbonat (0.80g, 3.65mmol, 1.2ekv.) na istoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 6% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.6 (1 g, 71.20 %). MS(ES): m/z 462.72 [M+H]<+>.
[1906] Sinteza jedinjenja 103xx. U rastvor 1.6 (0.600g, 1.30mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (15mL), dodat je tributilkalaj hidrid (0.580g, 1.36mmol, 1.05ekv.), paladijum acetat (0.015g, 0.065mmol, 0.05ekv.) i trifenilfosfin (0.003g, 0.01mmol, 0.008ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je reakcija mešana na 60°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne
12
temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 103xx (0.860g). MS(ES): m/z 626.23 [M+H]<+>.[sirovi proizvod je direktno korišćen za sledeći korak].
[1907] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu 103pp. da bi se dobio 1.
[1908] Sinteza jedinjenja 103yy i 103zz. Izomeri 1 (0.407g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK IG 250x4.6 mm, 5µM) i 0.1% dietilamina u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 i frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a. (0.121g). MS(ES): m/z 181.09 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99%, HIRALNA HPLC čistoća: 97%. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b. (0.112g). MS(ES): m/z 181.09 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98%, HIRALNA HPLC čistoća: 96%.
[1909] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (1g, 8.46mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL), dodat je N-bromosukcinamid (1.65g, 9.30mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 9% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (1.4 g, 83.94 %). MS(ES): m/z 198.04 [M+H]<+>.
[1910] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1.1 (1.4g, 7.11mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (12mL) dodat je natrijum hidrid (0.446g, 11.16mmol, 1.5ekv.), zatim je dodat
121
1.2 (1.45g, 8.53mmol, 1.2ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 7% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (1.2g, 70.63%), MS(ES): m/z 240.12 [M+H]<+>.
[1911] Sinteza jedinjenja 103aaa. U rastvor 1.3 (1.2g, 5.02mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (15mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (3.81g, 15.06mmol, 3ekv.), kalijum acetat (1.23g, 12.5mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.409g, 0.502mmol, 0.1ekv.) i ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 10% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103aaa (0.800g, 55.70%). MS(ES): m/z 287.18 [M+H]<+>.
[1912] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1 (3g, 22.70mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (50mL), dodat je N-bromosukcinamid (4.44g, 24.97mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 9% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (1.5 g, 31.31 %). MS(ES): m/z 212.06 [M+H]<+>.
[1913] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1.1 (1.5g, 7.14mmol, 1ekv.) u dimetilformamidu (15mL) dodat je natrijum hidrid (0.188g, 7.85mmol, 1.1ekv.), zatim je dodat 1.2 (1.33g, 7.85mmol, 1.1 ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 7% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (1.1g, 61.14%), MS(ES): m/z 254.14 [M+H]<+>.
[1914] Sinteza jedinjenja 103bbb. U rastvor 1.3 (1.1g, 4.35mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (12mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (3.30g, 13.05mmol, 3ekv.), kalijum acetat (1.06g, 10.87mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.355g, 0.435mmol, 0.1ekv.) i ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 11% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 103bbb (0.800g, 61.33%). MS(ES): m/z 301.21 [M+H]<+>.
[1915] Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađeni rastvor 1 (5g, 32.77mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (50mL) dodat je kalijum hidroksid (7.34g, 131.08mmol, 4.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 min, dodat je jod (8.32g, 32.77mmol, 1.0ekv.) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u hladnu ledenu vodu. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, dobro osušena da bi se dobio čist 1.1 (4.3g, 47.12%). MS (ES): m/z 279.48 [M+H]<+>.
[1916] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1.1 (4.3g, 15.44mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (43mL), dodat je 4-dimetilaminopiridin (0.188g, 1.54mmol, 0.1ekv.) i di-terc-butil dikarbonat (3.70g, 16.98mmol, 1.1ekv.) na istoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 1.2 (4g, 68.42 %). MS(ES): m/z 379.59 [M+H]<+>. [sirovi proizvod je direktno korišćen za sledeći korak].
[1917] Sinteza jedinjenja 103ccc. U rastvor 1.2. (4g, 10.57mmol, 1.0ekv.) u toluenu (40mL), dodat je paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) (1.22g, 1.06mmol, 0.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat heksametil dikalaj (5.18g, 15.85mmol, 1.5ekv.) i reakcija je mešana na 120°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom kao eluanta u 0.2% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 103ccc (1.5g, 34.17%). MS (ES): m/z 416.51 [M+H]<+>.
[1918] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (5.0g, 32.44mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (50mL), dodat je benzil bromide (31.823g, 97.32mmol, 1.5ekv.) i cezijum karbonat (8.32g, 48.66mmol, 1.5ekv.). Reakcija je mešana na 90°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 12% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (3.2g, 40.38%). MS (ES): m/z 245.25 [M+H]<+>.
[1919] Sinteza jedinjenja 103ddd. U rastvor 1.1 (3.2g, 13.10mmol, 1.0ekv.) u metanolu:vodi (39mL, 10:2), dodat je amonijum hlorid (1.40g, 26.2mmol, 2ekv.) i gvožđe u prahu (3.67g,
121
65.5mmol, 5ekv.) na 0°C. Reakcija je mešana na 90°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.8% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 103ddd (1.65g, 58.78%). MS (ES): m/z 215.27 [M+H]<+>.
Primer 104: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-((1R,SS,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-il)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
104.1. Sinteza N-((1R,SS,6r)-3-oksabiciklo[3.1.01heksan-6-il)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-445)
[1921] Sinteza jedinjenja 32. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 32. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1922] Sinteza jedinjenja 32.3. U ohlađen rastvor 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0ekv.), i 32.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (2.8mL, 2.82mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 32.3 (0.630g, 96.22%). MS (ES): m/z 442.48 [M+H]<+>.
[1923] Sinteza jedinjenja 32.4. U rastvor 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.312g, 13.6mmol, 10ekv.).
Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 32.4 (0.400g, 71.18%). MS(ES): m/z 415.42 [M+H]<+>.
[1924] Sinteza jedinjenja 1.1. U 32.4 (0.400 g, 0.96mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (2mL, 4M) na 0°C i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 1.1 (0.3g, 98.89%), MS (ES): m/z 315.11[M+H]<+>
[1925] Sinteza jedinjenja I-445: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-445 (0.043 g, 42.72%), MS (ES): m/z 396.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.52%, HPLC čistoća : 99.60%, Hiralna HPLC čistoća : 99.66%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.96 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8Hz 1H), 8.15(s, 1H), 7.95-7.91 (q, J=4Hz, 2H), 7.85 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.88 (d, J=4Hz, 1H), 3.65-3.63 (d, J=8Hz, 2H), 2.94-2.97 (m, 3H),1.68 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
[1926] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 50 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 32.2 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 50
121
104.2. Sinteza N-((1R,5S,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-il)-5-((5-hloro-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-al pirimidin-3-karboksamida (I-741).
[1927]
121
[1928] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.160g, 42.73%), MS (ES): 408.14 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-711 da bi se dobio 1.3. (Prinos: 67.65%), MS (ES): m/z 229.07 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.120g, 50.98%), MS (ES): 601.22 [M+H]<+>
[1929] Sinteza jedinjenja I-741 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-741 (0.075g, 75.02%), MS (ES): 500.47 [M+H]<+>LCMS čistoća : 95.14%, HPLC čistoća : 96.06%, HIRALNA HPLC : 47.41% 47.09%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.27 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.86 (bs, 1H), 3.90-3.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.67-3.65 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.51-3.46 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.18-3.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.24 (bs, 3H).
104.3. Hiralno odvajanje jedinjenja I-741
[1930]
121
[1931] Sinteza jedinjenja I-799 i I-800. Izomeri I-741 (0.075g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALPAK IB (250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% DEA u heksanu_IPA:Metanolu (50:50) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b).
[1932] FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.021g). MS(ES): m/z 500.46 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 96.58%, HPLC čistoća: 96.29%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.04%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J=4Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.88-4.84 (t, J=8Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.67-3.63 (t, J=16Hz, 3H), 3.52-3.46 (t, J=12Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H).
[1933] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.021g). MS(ES): m/z 500.26 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.31%, HIRALNA HPLC čistoća: 98.02%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, J=4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=4Hz, 1H), 7.72-7.71 (d, J=4Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.88-4.84 (t, J=8Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.67-3.63 (t, J=16 Hz, 3H), 3.52-3.46 (t, J=12Hz, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.24 (bs, 1H).
[1934] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.65g, 6.49 mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.1 (1.0g, 6.49 mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.65g, 8.43 mmol, 1.3ekv.) i 4-
121
dimetilaminopiridin (0.2g, 1.62 mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.6g, 39.35%). MS(ES): m/z 238.26 [M+H]<+>.
[1935] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.6g, 2.53mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (1.06g, 25.3 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.5g, 88.57%). MS(ES): m/z 224.23 [M+H]<+>.
[1936] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.70g, 3.14mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (8mL) dodat je trietilamin (0.54g, 5.33mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.12g, 5.33mmol, 1.3ekv.) pod azotom zatim je zagrevana na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.6g, 65.00%). MS(ES): m/z 295.35 [M+H]<+>.
[1937] Sinteza jedinjenja 104a. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.6g, 2.04mmol, 1ekv.) u dioksanu (2mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (3mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 104a (0.4g, 85.06%). MS(ES): m/z 231.11 [M+H]<+>.
[1938] Sinteza jedinjenja 104b i 104c. Izomeri 104a (0.4g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK IB 250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% dietil aminu u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 i frakcija-2. Frakcija-1 je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista Frakcija-1 (0.15g). MS (ES): m/z 195.11 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.84% HIRALNA HPLC: 98%, Frakcija-2 je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista
121
Frakcija-2 (0.14g). MS (ES): m/z 195.11 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.90%, HIRALNA HPLC: 99%.
Primer 105: Sinteza jedinjenja koje sadrži N-(3-hidroksiciklopentil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
105.1. Sinteza 5-((2-ciklopropoksipiridin-3-il)amino)-N-(3-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-461)
[1939]
[1940] Sinteza jedinjenja 56. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 56. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1941] Sinteza jedinjenja 56.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 55 iz I-215 da bi se dobio 56.1
[1942] Sinteza jedinjenja 56.2. U ohlađen rastvor 56. (3.0g, 8.46mmol, 1.0ekv.), i 56.1 (1.27g, 8.46mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (30mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (16.9mL, 16.92mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 56.2 (2.45g, 61.84%). MS (ES): m/z 469.5 [M+H]<+>.
[1943] Sinteza jedinjenja 56.3. U rastvor 56.2 (2.4g, 5.12mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (80mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (2.150g, 51.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod
122
sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 56.3 (1.8g, 79.78%). MS(ES): m/z 441.5 [M+H]<+>.
[1944] Sinteza jedinjenja I-461. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-461 (0.150g, 97.60%), MS (ES): m/z 424.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.01%, Hiralna HPLC čistoća : 50.06% 49.93%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, J=8Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56-4.55 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.46-1.44 (bs, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 4H).
[1945] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 51 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 56.1 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 51
105.2. Hiralno odvajanje I-461
[1946]
[1947] Sinteza jedinjenja I-489 i I-490. Izomeri I-461 (0.120g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% DEA u MEOH kao ko-rastvarača (25%) sa stopom protoka od 3 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.040g). MS(ES): m/z 424.38 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99.33%, HPLC čistoća: 98.88%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
[1948] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.045g). MS(ES): m/z 424.33 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.33%, HPLC čistoća: 99.03%, HIRALNA HPLC čistoća: 97.83%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.47-1.45 (bs, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H).
[1949] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 52 u daljem tekstu.
Tabela 52
122
105.3. Sinteza N-(3-hidroksiciklopentil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-701).
[1950]
[1951] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.6g, 59.79%), MS (ES): m/z 410.1 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnim protokolima obezbeđenim za intermedijere. MS (ES): m/z 195.11 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.140g, 67.39%), MS (ES): m/z 568.28 [M+H]<+>
[1952] Sinteza jedinjenja I-701 : U 1.4 (0.140g, 0.24mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (3mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio I-701 (0.110g, 95.40%). MS (ES): m/z 468.32 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.78%, HPLC čistoća : 97.41%, HIRALNA HPLC čistoća : 49.80%, 50.19%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.49-6.46 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.74-4.74 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.60-3.55 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.76-1.62 (m, 5H),
122
1.19-1.16 (d, J=7.2Hz, 1H).
[1953] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 53 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 53
Primer 106: Sinteza jedinjenja koji sadrži N-(3-hidroksicikloheksil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
106.1. Sinteza N-(3-hidroksicikloheksil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-459).
[1954]
[1955] Sinteza jedinjenja 32. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 32. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1956] Sinteza jedinjenja 32.3. U ohlađen rastvor 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0ekv.), i 32.2
122
(0.174g, 1.41mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (2.8mL, 2.82mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 32.3 (0.630g, 96.22%). MS (ES): m/z 442.48 [M+H]<+>.
[1957] Sinteza jedinjenja 32.4. U rastvor 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.312g, 13.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 32.4 (0.400g, 71.18%). MS(ES): m/z 415.42 [M+H]<+>.
[1958] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.210g, Prinos: 56.70%). MS (ES): m/z 512.58 [M+H]<+>.
[1959] Sinteza jedinjenja I-459: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-459 (0.154g, Prinos: 91.18%). MS (ES): m/z 412.17 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.51%, HPLC čistoća : 95.08%, Hiralna HPLC: 50.01% i 48.68%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.90 (bs, 4H), 2.92-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H).
[1960] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 54 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 32.2 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 54
122
7.2. Hiralno odvajanje jedinjenja I-459
[1961]
[1962] Sinteza I-496 i I-497. Izomeri I-459 (0.154g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) u 0.1% DEA u MeOH sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b).
[1963] FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.034g). MS(ES): m/z 412.30 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 99.45%, HPLC čistoća: 99.04%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.83%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ: 8.89 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.38-1.00 (m, 4H).
[1964] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.032g). MS(ES): m/z 412.22 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.58%, HPLC čistoća: 97.29%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.37%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.89 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.58-7.55 (d, J=12Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.90 (s, 1H) 4.47 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.91-2.90 (d, J=8.0Hz, 3H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 4H).
[1965] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 55 u daljem tekstu.
Tabela 55
122
122
106.3. Sinteza 5-N-(3-hidroksicikloheksil)-5-((1-izopropil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-919).
[1966]
12
[1967] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.3g, 46.25%), MS (ES): 424.17 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.125g, 65.46%), MS (ES): m/z 539.64 [M+H]<+>
[1968] Sinteza jedinjenja I-919: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-919 (0.100g, 98.22%). MS (ES): m/z 440.23 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.01%, HPLC čistoća : 98.24%, HIRALNA HPLC čistoća : 46.35%, 50.58%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.96 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.59-7.57 (d, J=7.6Hz 1H), 7.47-7.46 (d, J=6.81H), 6.31-6.27 (t, J=14.4Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.91-2.90 (d, J=3.2Hz, 3H), 1.89-1.86 (d, J=11.2Hz, 2H),1.59-1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.40-1.35 (d, J=18Hz, 6H),1.22-1.15 (m, 2H).
[1969] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 56 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 56
12 1
Primer 107. Sinteza jedinjenja koje sadrži N-(2-hidroksiciklobutil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
107.1. Sinteza N-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-363).
[1970]
[1971] Sinteza jedinjenja 32. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze
12 2
jezgra da bi se dobio 32. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[1972] Sinteza jedinjenja 32.3. U ohlađen rastvor 32. (0.500g, 1.41mmol, 1.0ekv.), i 32.2 (0.174g, 1.41mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (2.8mL, 2.82mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 32.3 (0.630g, 96.22%). MS (ES): m/z 442.48 [M+H]<+>.
[1973] Sinteza jedinjenja 32.4. U rastvor 32.3 (0.600g, 1.36mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.312g, 13.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 32.4 (0.400g, 71.18%). MS(ES): m/z 415.42 [M+H]<+>.
[1974] Sinteza jedinjenja 32.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 32.5. (0.160g, 768.57%). MS (ES): m/z 484.53 [M+H]<+>
[1975] Sinteza jedinjenja I-363. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-363 (0.105g, 82.76%). MS (ES): m/z 384.41 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.67%, HPLC čistoća : 98.98%, Hiralna HPLC čistoća : 49.64%+49.66%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, 1 J=7.2Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.92-2.91(d, J=4.4Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.24 (bs, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H).
[1976] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 57 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 32.2 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
12
Tabela 57
124
107.2. Hiralno odvajanje I-363
[1977]
[1978] Sinteza jedinjenja I-395 & I-396. Izomeri I-363 (0.105g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)_GRD-07 da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.025g). MS(ES): m/z 384.45 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 100%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.78%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.94 (d, J=3.6Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36-5.34 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.20-4.15 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.64 (t, J=7.2Hz,1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H).
FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.025g). MS(ES): m/z 384.45 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.67%, HIRALNA HPLC čistoća: 98.79%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.97 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, J=7.6Hz, 1H),
12
8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.94-7.94 (d, J=3.2Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H) 3.97 (s, 3H), 3.67-3.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 1H).
[1979] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 58 u daljem tekstu.
Tabela 58
12
12
12
12
124
124
124
124
124
124
124
12
121
122
12
124
107.3. Sinteza N-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksamida I-586.
[1980]
12
[1981] Sinteza jedinjenja 1.4 Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.4 (26g, 62.21 %). MS(ES): m/z 355 [M+H]<+>.
[1982] Sinteza jedinjenja 1.5 U rastvor 1.4 (0.1g, 0.290mmol, 1.0 ekv.), u dioksanu (5mL) dodati su terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat (0.129g, 0.377, 1.3ekv.) i natrijum karbonat (0.076g, 0.725mmol 2.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim dodat je [1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom (0) (0.028g, 0.029mmol 0.1ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom eluiranja u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5 (0.083g, 54.35%). MS(ES): m/z 527 [M+H]<+>.
[1983] Sinteza jedinjenja 1.6 Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se
12
dobio 1.6 (0.220g, 9055%). MS(ES): m/z 427 [M+H]<+>.
[1984] Sinteza jedinjenja 1.7 U ohlađen rastvor 1.6 (1g, 2.34mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.200g, 4.68mmol, 2ekv.) i mešan je u trajanju od 20 min., zatim je dodat 2-jodopropan (1.3g, 3.52mmol, 1.5ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 52% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.7 (0.85g, 77.37%), MS(ES): m/z 469.60 [M+H]<+>.
[1985] Sinteza jedinjenja 1.8 U rastvor 1.7 (0.3g, 0.95mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (10mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.396g, 9.58 mmol, 5ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.8 (0.25g, 83.64%). MS(ES): m/z 441.51 [M+H]<+>.
[1986] Sinteza jedinjenja 1.9 Jedinjenje 1.8 (0.2g, 0.45mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL). Triflična kiselina je dodata u ohlađenu reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.9 (0.12g, 75.40%). MS(ES): m/z 351.38 [M+H]<+>
[1987] Sinteza jedinjenja I-586. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-586. (Prinos: 64.89%). MS (ES): m/z 420.49 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 96.49%, HPLC čistoća : 96.15%, Hiralna HPLC : 50.03%, 49.97%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.52-8.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50-5.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.33-4.29 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.03-3.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.11-2.09 (d, J=5.2Hz, 2H), 1.60-1.59 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.37-1.32 (t, J=9.2Hz, 1H), 1.25 (bs, 1H).
12
107.4. Sinteza N-((1R,2R)-2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((1-(4-metiloksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida: I-658.
[1989] Sinteza jedinjenja 1: Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu sinteze jezgra da bi se dobio 1.
[1990] Sinteza jedinjenja 1.1: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.1. (0.2g, 50.51%) MS(ES): m/z 396.84 [M+H]<+>
[1991] Sinteza jedinjenja 1.2: Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnim protokolima Intermedijera.
[1992] Sinteza jedinjenja 1.3.: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.1. (0.128g, 65.73%) MS(ES): m/z 551.83 [M+H]<+>
[1993] Sinteza jedinjenja I-658: Jedinjenje 1.3 (0.128g, 0.233mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i 4M HCl u dioksanu (0.2mL) dodata je u reakcionu smeša. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist:
I-658: (0.09g, 94%). MS(ES): m/z 451.83 [M+H]<+>. LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 95.78%, Hiralna HPLC čistoća : 49.79%, 49.91%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.98 (s, 1H), 8.63-8.61 (t, J=6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.53-6.49 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.19-2.17 (d, J=0.8Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H).
12
[1994] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 59 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.2 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 59
12
12
121
122
12
107.5. Sinteza N-(2-hidroksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-792).
[1995]
[1996] Sinteza jedinjenja 1.0. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.0 (Prinos: 45.00%). MS (ES): m/z 345.10 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešani rastvor 1.1 (2.3g, 6.7mmol, 1.0ekv.), 1.0 (3.0g, 8.72mmol, 1.3ekv.) i natrijum karbonata (1.78g, 16.75 mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL). U to je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (0.550g, 0.67mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju
12 4
od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 20-25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (2.1 g, 59.82%). MS (ES): m/z 527.51 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL) dodata je u rastvor 1.2 (2.1g, 3.99 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (20mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.3. (1.69 g, 99.41%). MS (ES): m/z 427.51 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.5. Natrijum hidrid (0.225g, 5.6mmol, 4.0ekv.) dodat je u rastvor 1.3 (0.600g, 1.4mmol, 1.0ekv.) u N-N-dimetilformamidu (12mL) na 0°C u porcijama. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 20min, dodat je 1.4 (0.635g, 4.22mmol, 1.2ekv.) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem čistog jedinjenja u 2-2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (420 mg, 55.26%). MS (ES): m/z 540.51 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.400g, 0.744mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (20 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.315g, 7.44 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana 60°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobio čist 1.6 (0.360g, 94.47%). MS(ES): m/z 512.2 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 1.8. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.8. (0.170g, 74.88%), MS (ES): 581.29 [M+H]<+>
[1997] Sinteza jedinjenja I-792: Smeša 1.8 (0.170g, 0.292mmol, 1.0ekv.) u 1.0ml dihlorometanu je hlađena do 0°C i u to je dodata triflična kiselina (1mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio
12
sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-792 (0.110g, 76.59%), MS (ES): m/z 491.57 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.71%, Hiralna HPLC: 47.82%, 46.59%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.77-8.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.41-8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.53-4.49 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.03-4.01(d, J=8Hz, 1H), 3.55 (bs, 4H), 3.13-3.11 (s, 3H), 2.85-2.81 (t, J=6.4Hz, 3H), 2.11-2.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.12-1.08 (t, J=7.2Hz, 1H).
[1998] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 60 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.4 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 60
[1999] Sinteza jedinjenja 80.2. U ohlađen rastvor 80 (1g, 7.04mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.323g, 14.08mmol, 2.0ekv.), zatim je dodat ciklo propanol (0.530g, 9.15mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 3-4% etil acetatu u heksanu da bi se
12
dobio čist 80.2 (0.900g, 70.98%), MS(ES): m/z 181.16 [M+H]<+>.
[2000] Sinteza jedinjenja 107a. U rastvor 80.2 (0.900g, 5.00mmol, 1.0ekv.) u metanolu (10mL), dodat je paladijum na uglju (0.4g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa pentanom da bi se dobio čist 107a (0.600g, 79.98%). MS (ES): m/z 151.18 [M+H]<+>.
[2001] Sinteza jedinjenja 1.1 : U rastvor 1 (2g, 9.09mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (18mL) i vodi (1.6mL) dodati su natrijum karbonat (4.2g, 40.297mmol, 4.5ekv.) i 2-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.49g, 11.81mmol, 1.3ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je degazirana sa argonom u trajanju od 15min. Zatim je u reakcionu smešu dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.06g, 0.909mmol, 0.1ekv.) i mešan na 80°C u trajanju od 7h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.1 (1.32g, 82.40%). MS(ES): m/z 177.23 [M+H]<+>
[2002] Sinteza jedinjenja 107b: U rastvor 1.1 (1.3g, 7.45mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je paladijum na uglju (0.511g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 107b (0.8g,
12
52.13%). MS (ES): m/z 179.2 [M+H]<+>
[2003] Sinteza jedinjenja 107c i 107d. Izomeri 107b (0.8g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i 0.360% dietilamina u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista 107c frakcija-1 i 107d frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 107c. (0.36g). MS(ES): m/z 179.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 107d. (0.36g). MS(ES): m/z 179.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%.
[2004] Sinteza jedinjenja 107e i 107f. Izomeri 1 (0.855g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) i DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista 1a. frakcija-1 i 1b. frakcija-2 (FR-b). FR-a je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 107e (0.233g). MS(ES): m/z 223.14 [M+H]<+>. FR-b je uparavana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 107f.
(0.246g). MS(ES): m/z 223.14 [M+H]<+>.
[2005] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnim protokolima Intermedijera. (Prinos: 36.13%). MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>
[2006] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (2.0g, 10.30mmol, 1.0ekv.), u dihlorometanu (45mL) dodat je trietilamin (2.28g, 22.66mmol, 2.2ekv.) i anhidrid sirćetne kiseline (1.15g, 11.33mmol, 1.1ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan
12
pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1. (1.8g, 73.99%), MS(ES): m/z 237.12 [M+H]<+>.
[2007] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1. (1.8g, 7.59 mmol, 1.0ekv.) u dimetil formamidu (18mL) dodat je N-hlorosukcinimid (2.01g, 15.18mmol, 2.0ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2. (1.1g, 53.34%). MS(ES): m/z 271.08 [M+2H]<+>.
[2008] Sinteza jedinjenja 107g. U rastvor 1.2. (1.1g, 4.07mmol, 1.0ekv.) u metanolu (50mL), dodat je kalijum karbonat (5.61g, 40.07mmol, 10ekv.) na sobnoj temperaturi Reakciona smeša je mešana 16h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 107g. (0.4g, 43.05%). MS (ES): m/z 229.07 [M+H]<+>.
Primer 108: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a]pirimidina
108.1. Sinteza 5-((1-(1-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-106).
[2009]
12
[2010] Sinteza jedinjenja 1.5. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.5 (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[2011] Sinteza jedinjenja 1.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.6 (0.270g, 59.73%). MS (ES): m/z 535.58 [M+H]<+>.
[2012] Sinteza jedinjenja 1. U rastvor 1.6 (0.270g, 0.505mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.212g, 5.05 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C temperaturi u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u
12
2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1 (0.200g, 78.18%). MS(ES): m/z 507.52 [M+H]<+>.
[2013] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.050g, 74.89%). MS (ES): m/z 564.59 [M+H]<+>
[2014] Sinteza jedinjenja I-106: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-106 (0.035g, 85.12%), MS (ES): m/z 464.40 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.40%, HPLC čistoća : 96.16%, HIRALNA HPLC čistoća : 98.48%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.00 (s, 1H), 8.25 (S, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.81-7.80 (d, J=4Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=4Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37-6.36 (t, J=4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4Hz, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.09-1.07 (d, J=8Hz, 2H), 1.01-1.00 (d, J=4Hz, 2H).
[2015] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 61 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.4 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 61
12 1
122
12
108.2. Sinteza N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)-5-((1-(2-metilpirimidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-124).
[2016]
[2017] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (2.4g, 7.3mmol, 1.0 ekv.), u N,N-
12 4
dimetilformamidu (24mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (5.59g, 14.7mmol, 2.0ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 15min. U ovo je dodat diizopropiletilamin (3.81mL, 21.9mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat (1R,2S)-fluorociklopropilamin tozilat (1.80g, 7.3mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.4 (1.3g, 46.42%). MS(ES): m/z 384.12 [M+H]<+>.
[2018] Sinteza jedinjenja 1.5. U 1.4 (0.125g, 0.326mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (1.0mL) dodat je 1.2 (0.079g, 0.391mmol, 1.2ekv.), natrijum karbonat (0.069g, 0.652mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10min. pod atmosferom argona, zatim su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.014g, 0.016mmol, 0.05ekv.) i 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.018g, 0.032mmol, 0.1ekv.), ponovo je degazirana u trajanju od 5 min. Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 4 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 3% metanola u dihlorometanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.5 (0.070g, 39.10%). MS(ES): m/z 550.22 [M+H]<+>.
[2019] Sinteza jedinjenja 1-124. Jedinjenje 1.5 (0.070g, 0.129mmol, 1.0ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu (2mL) i trifluorosirćetna kiselina (0.1mL) je dodata u reakcionu smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist I-124 (0.040g, 70.17%). MS(ES): m/z 450.37 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.26%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.04 (s, 1H), 8.92-8.91 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.83-7.82 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.47-6.44 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98-4.82 (d, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.77-2.68 (m, 3H), 1.27-1.22 (t, J=10.4 Hz, 2H).
[2020] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 62 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.2 gornje
12
šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 62
12
12
12
12
12
121
122
12
124
12
12
12
12
12
12
121
122
12
124
12
12
12
12
12
1
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
1
1
11
108.3. Sinteza N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-225).
[2021]
[2022] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (2.4g, 7.3mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (24mL) dodat je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (5.59g, 14.7mmol, 2.0ekv.) i mešan je na sobnoj temperaturi 15min. U ovo je dodat diizopropiletilamin (3.81mL, 21.9mmol, 3.0ekv.), zatim je dodat (1R,2S)-fluorociklopropilamin tozilat (1.80g, 7.3mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u
1 11
vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.4 (1.3g, 46.42%). MS(ES): m/z 384.12 [M+H]<+>.
[2023] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (0.100g, 0.261mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (5mL) dodat je 1.1 (0.187g, 0.652mmol, 2.5ekv.), natrijum karbonat (0.069g, 0.652mmol, 2.5ekv.) i [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.021g, 0.026mmol, 0.1ekv.), degaziran je u trajanju od 10 min i mešan na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 15% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.5 (0.054g, 40.83%). MS(ES): m/z 508.57 [M+H]<+>.
[2024] Sinteza jedinjenja I-225: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-225 (0.035g, 80.74%), MS (ES): m/z 408.54 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.03%, HIRALNA HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, J=8Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J=4Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 5.05-4.89 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 1.59-1.57 (d, J=8Hz, 6H), 1.34-1.27 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 1H).
[2025] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 63 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.1 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 63
108.4. Sinteza 5-(5-hloro-1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1R,2S)-2-
1 12
fluorociklopropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-254).
[2026]
[2027] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.4 (Prinos: 45.00%). MS (ES): m/z 345.10 [M+H]<+>
[2028] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4. (0.500g, 1.45mmol, 1.0ekv.) u toluenu (10mL), dodat je paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) (0.161g, 0.14mmol, 0.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min. pod atmosferom argona, zatim je dodat 1.3 (0.800g, 2.10mmol, 1.5ekv.) i reakcija je mešana na 120°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.5 (0.400g, 49.17%). MS (ES): m/z 562.64 [M+H]<+>.
[2029] Sinteza jedinjenja 1.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio čist 1.6 (0.320 g, 97.38 %). MS(ES): m/z 461.92 [M+H]<+>.
[2030] Sinteza jedinjenja 1.8. U ohlađen rastvor 1.6 (0.320g, 0.695mmol, 1ekv.) u dimetilformamidu (4mL) dodat je natrijum hidrid (0.041g, 1.04mmol, 1.5ekv.), zatim je dodat 1.7 (0.130g, 0.764mmol, 1.1ekv.) pod atm. azota. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je
1 1
ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.8 (0.300g, 85.51%), MS(ES): m/z 504.00 [M+H]<+>.
[2031] Sinteza jedinjenja 1.9. U rastvor 1.8 (0.300g, 0.596mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (6mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.250g, 5.96 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.4% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.9 (0.220g, 77.66%). MS(ES): m/z 475.95 [M+H]<+>.
[2032] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2 (0.063g, 56.24%). MS (ES): m/z 533.02 [M+H]<+>
[2033] Sinteza jedinjenja I-254: Smeša 1.2 (0.063g, 0.122mmol, 1.0ekv.) i triflične kiseline (1mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-254 (0.025g, 47.78%), MS (ES): m/z 442.46 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 96.90%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40-8.39 (d, J=4Hz, 2H), 8.31-8.30 (d, J=4Hz, 1H), 8.27-8.26 (d, J=4Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.99-4.82 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J=8Hz, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.57-1.55 (d, J=8Hz, 6H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 1H).
108.5. Sinteza N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-415)
[2034]
1 14
[2035] Sinteza jedinjenja 1.0: Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 iz I-144.
[2036] Sinteza jedinjenja 1.1:-Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnim protokolima Intermedijera.
Sinteza jedinjenja 1.2:-Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B sinteze da bi se dobio 1.2 (Prinos: 55.46%). MS (ES): m/z 554.24 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3:-Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C sinteze da bi se dobio 1.3 (Prinos: 97.66%). MS (ES): m/z 454.48 [M+H]<+>
[2037] Sinteza jedinjenja I-415 :-U rastvor 1.3 (0.080g, 0.17mmol, 1.0ekv.) u toluenu dodat je etilen glikol (0.021g, 0.34mmol, 2.0ekv.), p-toluen sulfonska kiselina (0.043g,0.25mmol, 1.5ekv.), zatim su dodata molekularna sita (0.016g). Reakcija je mešana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa preparativnom HPLC da bi se dobio I-415 (0.050g, Prinos: 56.97%), MS (ES): m/z 498.26 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.90%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.80-7.79 (d, J= 4.8Hz, 1H), 7.37-7.36 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.92-2.90 (d, J=4.8Hz, 4H), 1.89-1.70 (m, 8H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H).
108.6. Hiralno odvajanje I-365
[2039] Sinteza jedinjenja I-427 & I-428. Izomeri I-365 (0.09g) su odvojeni upotrebom kolone
1 1
(CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5µM) u DEA kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.04g). MS(ES):): m/z 456.1 [M+H]<+>, LCMS čistoća :100%, HPLC čistoća : 100%, Hiralna HPLC čistoća : 98.83%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.27-7.25 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.97-4.78 (m, 1H), 4.14-4.10 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.79 (bs, 1H), 1.61-1.58 (d, J=12.4Hz, 1H), 1.46 (bs, 3H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.91-0.83 (m, 1H).
[2040] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.040g). MS(ES):): m/z 456.32 [M+H]<+>, LCMS čistoća :100%, HPLC čistoća : 99.43%, Hiralna HPLC čistoća : 95.91%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.22-6.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.96-4.79 (m, 1H), 4.14-4.10 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 4H), 1.79 (bs, 1H), 1.61-1.58 (d, J=12.4Hz, 1H), 1.45 (bs, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 1H).
[2041] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 64 u daljem tekstu.
Tabela 64
1 1
11
11
11
12
121
122
12
124
108.7. Sinteza N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-450) [2042]
1 2
[2043] Sinteza jedinjenja 1.5. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 iz I-144 da bi se dobio 1.5 (Prinos: 51.08%). MS (ES): m/z 384.81 [M+H]<+>
[2044] Sinteza jedinjenja 1.6. U degazirani rastvor 1.4 (0.240g, 0.587 mmol, 1.5ekv.) i 1.5 (0.150g, 0.391mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (6.0mL) dodat je Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.027g, 0.039mmol, 0.1ekv.) i bakar jodid (0.008g, 0.039mmol, 0.1ekv.) i reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „combi flash“ upotrebom 75% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.6 (0.140g, 43.34%). MS(ES): m/z 551.25 [M+H]<+>.
[2045] Sinteza jedinjenja I-450. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio čist I-450 (0.060g, 52.44%). MS (ES): m/z 451.35 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.84%, HPLC čistoća : 99.46%, Hiralna HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.03-9.00 (m, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.93-3.86 (t, J=12.0Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H).
[2046] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 65 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.4 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 65
1 2
12
108.8. Sinteza 5-(1-butil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-478).
[2047]
[2048] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. (Prinos: 45%), MS (ES): m/z 345.10 [M+H]<+>
1 2
[2049] Sinteza jedinjenja 1.2. Argon je prečišćen u trajanju od 15 min kroz mešajući rastvor 1 (1.0g, 2.90mmol, 1.0ekv.), 1.1 (1.29g, 3.77 mmol, 1.3ekv.) i kalijum acetata (0.711g, 7.25mmol, 2.5ekv.) u 1,4-dioksanu (45ml), u to je dodat [1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) (0.212 mg, 0.29 mmol, 0.1ekv.) i dalje prečišćavanje je izvedeno u trajanju od 10 min. Reakcija je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana preko vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranjem čistog jedinjenja u 20-25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2. (0.8 g, 52.29%). MS (ES): m/z 527.24 [M+H]<+>
[2050] Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1.3. (0.610g, 94.15%). MS (ES): m/z 427.18 [M+H]<+>.
[2051] Sinteza jedinjenja 1.4. Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju) (0.134mg, 5.6 mmol, 4.0ekv.) dodat je u rastvor 1.3 (600 mg, 1.40 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) na 0°C u porcijama i mešan na istoj temperaturi u trajanju od 20 min. Dodat je N-butil bromid (0.230 mg, 1.68 mmol, 1.2ekv.) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (230-400 okca) eluiranjem čistog jedinjenja u 2-2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4. (520 mg, 75.33%). MS (ES): m/z 483.25 [M+H]<+>.
[2052] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.520g, 1.07 mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (25 mL, 1:1:1) dodat je litijum hidroksid (0.256 mg, 10.7 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana 60°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobio čist 1.5. (0.450 mg, 91.88%). MS(ES): m/z 455.22 [M+H]<+>.
[2053] Sinteza jedinjenja 1.6. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.6. (0.100g, 59.23%), MS (ES): 512.2 [M+H]<+>
[2054] Sinteza jedinjenja I-478. Smeša 1.6 (0.1g, 0.19mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađena do 0°C i dodata je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N
1 2
rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-478 (0.035g, 42.48%), MS (ES): m/z 422.33 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 99.35%, HPLC čistoća : 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.67 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (bs, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.06-4.86 (m, 1H), 4.39-4.35 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.11-3.05 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.04-0.94 (m, 3H).
[2055] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 66 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara n-butil bromidu (korak od 1.3 do 1.4) gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 66
1
108.9. Sinteza N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-551)
[2056]
[2057] Sinteza jedinjenja 1.0. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.0. (Prinos: 60.5%), MS (ES): m/z 317.75 [M+H]<+>.
Sinteza jedinjenja 1.2 Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2 (74.14%), MS (ES): m/z 374.1 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.045g, 28.88%), MS (ES): m/z 544.60 [M+H]<+>
[2058] Sinteza jedinjenja I-551: U rastvor 1.4 (0.045g, 0.077mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5.0mL), dodat je paladijum na uglju (0.050g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio crude koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio I-551 (0.025g, Prinos: 71.35%). MS(ES): m/z 454.35 [M+H]<+>. LCMS čistoća : 97.05%, HPLC čistoća : 95.04%, HIRALNA HPLC: 98.62%<1>H NMR (DMSO-d6,400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93- 7.92 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.0Hz, 3H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H).
[2059] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 67 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
1 1
Tabela 67
108.10. Sinteza -((1-(1-(2-cijanoetil)piperidin-4-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-628).
[2061] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 iz I-144. da bi se dobio 1. (Prinos: 51.08%). MS (ES): m/z 384.81 [M+H]<+>
[2062] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.2. (0.190g, 57.09%). MS(ES): m/z 639.3 [M+H]<+>.
1 2
[2063] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.190g, 0.29mmol, 1.0ekv.) u metanolu (2ml), dodat je paladijum na uglju (0.040g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 92% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3. (0.160g, 83.95%). MS (ES): m/z 641.3 [M+H]<+>
[2064] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1.4. (0.130g, 90.91%). MS(ES): m/z 441.2 [M+H]<+>.
[2065] Sinteza jedinjenja I-628 U rastvor 1.4 (0.130g, 0.29mmol, 1ekv.) i 1.5 (0.016g, 0.31mmol, 1.1ekv.) u dihlorometanu (5mL) dodat je trietilamin (0.058g, 0.58mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist I-628 (0.110g, 75.52%). MS (ES): m/z 494.32 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 96.45%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.47-7.45 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.80 (bs, 2H), 3.04 (bs, 3H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.79 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H), 0.89-0.83 (m, 1H).
9.11. Sinteza N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)-5-((2-(metilkarbamoil)furan-3-il)amino)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida (I-888).
[2066]
1
[2067] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 iz I-144. da bi se dobio 1. (Prinos: 51.08%). MS (ES): m/z 384.81 [M+H]<+>
[2068] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.2. (0.150g, 58.93%), MS (ES): 489.19 [M+H]<+>
[2069] Sinteza jedinjenja 1.3. U ohlađen rastvor 1 (0.150g, 0.30mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (12mL) dodat je metilamin (0.018g, 0.6mmol, 2.0ekv.), zatim trimetilaluminijum (0.064g, 0.9mmol, 3.0ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (0.096g, 0.75mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.3. (0.095g, 63.46%). MS(ES): m/z 488.20 [M+H]<+>.
[2070] Sinteza jedinjenja I-888 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-888 (0.060g, 79.48%), MS (ES): m/z 388.89 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.58%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.81-7.80 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.30 (bs, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 2.94-2.93 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.79-2.78 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.22-1.16 (m, 1H).
[2071] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 68 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.1 gornje šeme je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 68
1 4
108.12. Sinteza 5-(1-ciklopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-961).
[2072]
[2073] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 78 iz I-960 da bi se dobio 1. (Prinos: 78.96%), MS (ES): m/z 439.18 [M+H]<+>Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.067g, 59.28%), MS (ES): 496.22 [M+H]<+>
[2074] Sinteza jedinjenja I-961 : Smeša 1.2 (0.067g, 0.13mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (1mL) je hlađena do 0°C i dodat je triflična kiselina (1mL). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 10min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u 1N rastvor natrijum hidroksida i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio I-961 (0.035g, 63.85%), MS (ES): m/z 406.20 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 97.84%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.67-8.65 (d, J=7.6Hz,
1
1H), 8.56 (s, 1H), 8.42-8.42 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.17-1.16 (d, J=5.6Hz, 4H).
[2075] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1.2g, 9.29mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.1 (1.43g, 9.29mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.87g, 12.07mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.843g, 2.32mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.260g, 10.55%). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[2076] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.260g,0.98mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.412g, 9.81mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.190g, 77.16%). MS(ES): m/z 252.28 [M+H]<+>.
[2077] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.190g, 0.75mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.128g, 1.27mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.268g, 0.975mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka
1
reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.067g, 27.48%). MS(ES): m/z 323.41 [M+H]<+>.
[2078] Sinteza jedinjenja 108a. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.067g, 0.207mmol, 1ekv.) u dioksanu (3mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (4mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 108a (0.037g, 80.10%). MS(ES): m/z 223.29 [M-HCl]<+>.
[2079] Sinteza jedinjenja 108b. U rastvor 1 (0.5g, 3.90mmol, 1.0ekv.) i 1.10.58g, 4.68mmol, 1.2ekv.) u 1,4-dioksanu dodat je kalijum karbonat (1.34g, 9.75mmol, 2.5ekv.) i reakciona smeša je degazirana sa argonom u trajanju od 10min. U ovo je dodat N,N'-dimetiletilendiamin (0.14g, 1.56mmol, 0.4ekv.), zatim je dodat bakar (I) jodid (0.15g, 0.79mmol, 0.2 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana to 120°C u trajanju od 36 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal.
[2080] (Osam sličnih šarži je uzeto i sirovi materijal je kombinovan). Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 50% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 108b (0.3g, 4.76%). MS(ES): m/z 203.09 [M+H]<+>.
1
[2081] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1. (2g, 14.28mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (50mL), dodat je 1.1 (4.4g, 21.42mmol, 1.5ekv.), zatim bakar acetat (3.8g, 21.42mmol, 1.5ekv.) i piridin (10mL). Reakciona smeša je degazirana 30 min pod atmosferom kiseonika i zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 100% etilacetatom da bi se dobio 1.2 (1.5g, Prinos: 34.87%). MS (ES): m/z 302.30 [M+H]<+>.
[2082] Sinteza jedinjenja 108c. U rastvor 1.2. (1.5g, 4.98mmol, 1.0ekv.) u metanolu: vodi (1:1) je dodat. Zatim je dodato gvožđe u prahu (1.3g, 24.9mmol, 5.0ekv.) i sirćetna kiselina (2mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 15min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana etilacetatom i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108c (1.g, Prinos: 74.03%). MS (ES): m/z 272.32 [M+H]<+>.
[2083] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1. (5g, 28.65mmol, 1.0ekv.) u etil acetatu (45mL), dodat je paladijum na uglju (1g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 2h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1 (1.2g, 28.98%). MS(ES): m/z 145.56 [M+H]<+>.
[2084] Sinteza jedinjenja 108d. U rastvor 1.1. (0.40g, 2.77mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (4mL), dodat je 1.2 (0.57g, 3.32mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (0.76g, 5.54mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.09g, 0.83mmol, 0.3ekv.) i bakar jodid (0.07g, 0.41mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski
1
sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108d (Prinos: 48.87%). MS (ES): m/z236.66 [M+H]<+>
[2085] Sinteza jedinjenja 108e. U rastvor 1 (1 g, 5.78mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.814g, 6.36mmol, 1.1ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (1.59g, 11.56mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. dodat je bakar jodid (0.218g, 1.15mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.202g, 2.30mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5min, zatim je zagrevana na 115°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 108e (0.480g, 37.71 %). MS(ES): m/z 221.21 [M+H]<+>.
[2086] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (0.500g, 2.4mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL), dodat je 1.1 (0.673g, 4.81mmol, 2.0ekv.), bakar acetat (0.655g, 3.6mmol, 1.5ekv.) i piridin (2.5mL). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i proizvod je ispran metanolom. Organski sloj je
1
kombinovan, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni upotrebom 25% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (0.260g, 49.14%). MS(ES): m/z 221.23 [M+H]+
[2087] Sinteza jedinjenja 108f. U rastvor 1.2 (0.260g, 0.85mmol, 1.0ekv.) u metanolu (4mL), dodat je paladijum na uglju (0.05g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 108f (0.220g, 96.92%). MS(ES): m/z 193.26 [M+H]<+>.
[2088] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (0.250g, 1.78mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (0.419g, 1.78mmol, 1.0ekv.) u acetonitrilu:etanolu (2:1, 15mL) dodat je bakar acetat (0.324g, 1.78mmol, 1.0ekv.) i trietilamin (0.5mL, 3.56mmol, 2.0ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 5h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 0.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2 (0.162g, 27.56%), MS(ES): m/z 330.36 [M+H]<+>.
[2089] Sinteza jedinjenja 108g. U rastvor 1.2 (0.162g, 0.491mmol, 1.0ekv.) u metanolu (3ml), dodat je paladijum na uglju (0.040g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u
1 4
2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 108g (0.072g, 48.90%). MS (ES): m/z 300.37 [M+H]<+>.
[2090] Sinteza jedinjenja 108h. U rastvor 1 (1g, 6.92mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (1.6g, 10.38mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (1.9g, 13.84mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.24g, 2.76mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.26g, 1.38mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108h (0.40g, Prinos: 25.74%). MS (ES): m/z 225.65 [M+H]<+>.
[2091] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.1. (Prinos: 60.09%). MS (ES): m/z 197.63 [M+H]<+>.
[2092] Sinteza jedinjenja 108i. U rastvor 1.1 (0.50g, 2.54mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (5mL), dodat je 1.2 (0.27g, 2.54mmol, 1.1ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (0.70g, 5.08mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.08g, 1.01mmol, 0.4ekv.), i bakar jodid (0.09g, 0.50mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona
1 41
smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108i (0.26g, Prinos: 37.83%). MS (ES): m/z 271.29 [M+H]<+>.
[2093] Sinteza jedinjenja 1.2. U rastvor 1 (10g, 57.47mmol, 1.0ekv.) u 1-metilpirolidin-2-onu (240mL), dodat je 1.1 (7.34g, 63.79mmol, 1.1ekv.), zatim je dodat cezijum karbonat (46.81g, 143.67mmol, 2.5ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 15h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 50% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio 1.2 (2.6g, 16.81 %). MS (ES): m/z 269.04 [M]<+>.
[2094] Sinteza jedinjenja 108j. U rastvor 1.2 (2.6g, 9.66mmol, 1.0ekv.) u etanolu (26mL) dodat je bakar u prahu (0.073g, 1.15mmol, 0.12ekv.), L-askorbinska kiselina (0.34g, 1.93mmol, 0.2ekv.), DL-pipekolinska kiselina (0.37g, 2.89mmol, 0.3ekv.) i natrijum azid (2.26g, 34.77mmol, 3.6ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 55-60% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio 108j (1.6g, 80.70 %). MS (ES): m/z 206.29 [M+H]<+>.
1 42
[2095] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 5.79mmol, 1ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.166g, 11.58mmol, 2ekv.), zatim je dodat 1.1 (0.573g, 7.53mmol, 1.3ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 14% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.550g, 44.73%), MS(ES): m/z 213.21 [M+H]<+>.
[2096] Sinteza jedinjenja 108k. U rastvor 1.2 (0.550g, 2.59mmol, 1.0ekv.) u metanolu (6ml), dodat je paladijum na uglju (0.130g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.420g, 88.93%). MS (ES): m/z 183.22 [M+H]<+>.
[2097] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1g, 5.66mmol, 1.2ekv.) u tetrahidrofuranu (20mL) dodat je natrijum hidrid (0.102g, 7.08mmol, 1.5ekv.), zatim je dodat 1.1 (0.360g, 4.72mmol, 1ekv.) pod azotom. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću
1 4
hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 8% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.370g, 36.26%), MS(ES): m/z 217.17[M+H]<+>.
[2098] Sinteza jedinjenja 1081. U rastvor 1.2 (0.370g, 1.71mmol, 1.0ekv.) u metanolu (5ml), dodat je paladijum na uglju (0.120g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 28% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 108l (0.180g, 56.48%). MS (ES): m/z 187.19 [M+H]<+>.
[2099] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.900g, 6.97mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (8mL) dodat je 1.1 (1.07g, 6.97mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.140g, 9.06mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.479g, 1.74mmol, 0.25ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2 (0.172g, 9.31%). MS(ES): m/z 266.31 [M+H]<+>.
[2100] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.172g,0.648mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (10mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.272g, 6.48mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko
1 44
natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3 (0.150g, 92.08%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[2101] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.150g, 0.596mmol, 1.0ekv.) u terc. butanolu (5mL) dodat je trietilamin (0.102g, 1.01mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.212g, 0.778mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.100g, 51.96%). MS(ES): m/z 323.41 [M+H]<+>.
[2102] Sinteza jedinjenja 108m. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.100g, 0.310mmol, 1ekv.) u dioksanu (5mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (4mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 108m (0.070g, 87.22%). MS(ES): m/z 223.41 [M-HCl]<+>.
[2103] Sinteza jedinjenja 108n. U rastvor 1 (1g, 7.77mmol, 1.0ekv.) u dimetil sulfoksidu (10mL), dodat je 1.1 (1.65g, 23.31mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (3.21g, 23.31mmol, 3.0ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 190°C u trajanju od 10h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108n (0.400g, Prinos: 31.50%). MS (ES): m/z 164.11 [M+H]<+>
1 4
[2104] Sinteza jedinjenja 108o. U rastvor 1 (1g, 5.71mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL), dodat je 1.1 (1.8g, 8.57mmol, 1.5ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (1.57g, 11.42mmol, 2.0ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.20g, 2.28mmol, 0.4ekv.) i bakar jodid (0.216 g, 1.14 mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108o (0.550g, Prinos: 43.32%). MS (ES): m/z 223.10 [M+H]<+>
[2105] Sinteza jedinjenja 1.2: U rastvor 1 (0.5g, 1.66mmol, 1.0 ekv.), u etanolu: acetonitrilu (50mL) dodat je bakar acetat (0.301g, 1.66mmol, 1.0ekv.), 1.1 (0.23g, 1.66mmol, 1.0ekv.) i trietil amin (0.46mL, 3.32mmol, 2.0ekv.) i mešan je na 90°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.2 (0.210g, 40.38%). MS(ES): m/z 314.38 [M+H]<+>
[2106] Sinteza jedinjenja 108p: U rastvor 1.2 (0.210g, 0.67mmol, 1.0ekv.) u metanolu i sirćetnoj kiselini (10mL), dodato je gvožđe (0.184g, 3.35mmol, 5.0ekv.). Reakciona smeša je
1 4
mešana 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal i bazifikovana zasićenim rastvorom bikarbonata. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 108p (0.110g, 57.92%). MS (ES): m/z 284.38 [M+H].<+>
[2107] Sinteza jedinjenja 108q. U rastvor 1 (0.8g, 3.60mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (40mL), dodat je 1.1 (0.599g, 4.68mmol, 1.3 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (1.24g, 9.0mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.079g, 0.9mmol, 0.25ekv.), i bakar jodid (0.102g, 0.54mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108q (0.045g, Prinos: 5.62%). MS (ES): m/z 223.10 [M+H]<+>
[2108] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0ekv.) u dimetil formamidu (30mL) dodat je N-bromosukcinimid (4.7g, 26.47 mmol, 1.05ekv.) na 10°C pod N2u porcijama. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije,
1 4
reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, dobro osušena da bi se dobio 1.1 (3.23g, 66%). MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]<+>.
[2109] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.1 (3.0g, 15.15 mmol, 1.0ekv.), 1.2 (3.1g, 30.30 mmol, 2.0ekv.) i trifenil fosfina (7.9g, 30.30 mmol, 2.0ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (75mL) dodat je diizopropil azodikarboksilat (6.1g, 30.30 mmol, 2.0ekv.) na 0°C pod Ar ukapavanjem tokom 20min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 24% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (3.0g, 70.25 %). MS(ES): m/z 283.21 [M+H]<+>.
[2110] Sinteza jedinjenja 108r. U degazirani rastvor 1.3 (1.0g, 3.54 mmol, 1.0ekv.) i heksametil dikalaja (4.6g, 14.18 mmol, 4.0 ekv.) u toluenu (60mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.410 g, 0.35 mmol, 0.1ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 2h pod N2. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prečišćena pomoću hromatografije na koloni upotrebom 6.0% etil acetata u heksanu da bi se dobio čist 108r (0.840g, 64.61 %). MS(ES): m/z 368.25 [M+H]<+>.
[2111] Sinteza jedinjenja 108s. U rastvor 1 (0.8g, 4.93mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (45mL), dodat je 1.1 (0.650g, 5.91mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je degazirana 10 min pod atmosferom argona, zatim je dodat kalijum karbonat (1.70g, 12.32mmol, 2.5ekv.), N,N-dimetiletilendiamin (0.108g, 1.23mmol, 0.25ekv.) i bakar jodid (0.139g, 0.73mmol, 0.15ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 12h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 108s. (0.37g, Prinos: 39.19%). MS (ES): m/z 192.07 [M+H]<+>
1 4
[2112] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (5g, 26.88mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (50ml) dodati su akrilonitril (7.1g, 134.4mmol, 5.0ekv.) i trietil amin (8.1g, 80.64mmol, 3.0ekv.) i mešan je na 80°C u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1.1. (4.6g, 71.60%). MS(ES): m/z 240.17 [M+H]
[2113] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađeni rastvor 1.1 (4.6g, 19.24mmol, 1ekv.) u dioksanu (35mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (60mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 1.2. (4.6g, 97.17%). MS(ES): m/z 140.11 [M+HCl]<+>
[2114] Sinteza jedinjenja 1.4. U ohlađen rastvor 1.2 (4.6g, 33.09mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (45mL) dodat je 1.3 (5.0g, 33.09mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodati su N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (6.6g, 43.09mmol, 1.3ekv.), 4-dimetilaminopiridin (0.807g, 6.61mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.4. (0.945g, 10.39%). MS(ES): m/z 276.1 [M+H]<+>.
[2115] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.945g, 3.43mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (14mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.823g, 34.3mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa
1 4
dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5. (0.650g, 72.48%). MS(ES): m/z 262.11 [M+H]<+>
[2116] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.650g, 2.48mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (12mL) dodat je trietilamin (0.425g, 4.21mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.886g, 3.22mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.6. (0.3g, 36.28%). MS(ES): m/z 333.19 [M+H]<+>
[2117] Sinteza jedinjenja 108t. U 1.6 (0.3g, 0.90mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (12mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 108t. (0.180g, Prinos: 85.86%), MS (ES): m/z 233.13 [M+H]<+>.
[2118] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (3.0g, 25.21 mmol, 1.0ekv.) u dimetil formamidu (30mL) dodat je N-bromo sukcinimid (4.7g, 26.47 mmol, 1.05ekv.) na 10°C pod N2u porcijama. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30min. Posle završetka reakcije,
1
reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, dobro osušena da bi se dobio 1.1 (3.23g, 66.00 %). MS(ES): m/z 198.96 [M+2H]<+>.
[2119] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešanu suspenziju natrijum hidrida (0.796g, 19.89 mmol, 1.3ekv., 60% disperzija) u N,N-dimetil formamidu (10 mL) dodat je rastvor 1.1 (3.0g, 15.30 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (15 mL) ukapavanjem na 0°C pod N2.Smeša je mešana 20 min pod istim uslovima i rastvor izopropil jodida (3.1g, 18.36 mmol, 1.2ekv.) u N,N-dimetil formamidu (5mL) je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 1.2 (2.46g, 67.5%). MS(ES): m/z 240.41 [M+H]<+>.
[2120] Sinteza jedinjenja 108u. U degazirani rastvor 1.2 (0.200g, 0.83 mmol, 1.0ekv.) i heksametil dikalaja (1.05g, 3.33 mmol, 4.0 ekv.) u toluenu (10mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.097g, 0.08 mmol, 0.1ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1h pod N2. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prečišćena pomoću hromatografije na koloni upotrebom 5.0% etil acetata u heksanu kao eluanta da bi se dobio čist 108u (0.260g, 99.05 %). MS(ES): m/z 325.44 [M+H]<+>.
[2121] Sinteza jedinjenja 1.1. U mešani rastvor 1 (10.0g, 80.64 mmol, 1.0ekv.) u 1,4-dioksanu (100mL) dodat je di-terc-butil karbonat (1.595g, 11.56mmol, 1.2ekv.) na sobnoj temperaturi pod N2i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 14h. Reakciona smeša je prebačena u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.1 (12.0g, 66.66 %). MS(ES): m/z 225.44 [M+H]<+>.
1 1
[2122] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1 (10.0g, 44.64 mmol, 1.0ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (200mL) dodat je ter-butil litijum (105mL, 1.7 M u pentanu, 178.57 mmol, 4.0ekv.) na -70°C pod argonom ukapavanjem tokom 20 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do -25°C tokom 40 min, mešana 10min i ponovo ohlađena do -70°C. Rastvor N-fluorobenzensulfonamida (15.0g, 47.61 mmol, 1.06ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (50mL) dodat je ukapavanjem tokom 5 min i smeša je ostavljena da se zagreva do -20°C tokom 40 min. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem hladne vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovana organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 4% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (5.2g, 48.06 %). MS(ES): m/z 243.425 [M+H]<+>.
[2123] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.2 (5.0g, 20.66 mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (50mL) dodat je rastvor trimetil silil jodida (4.6g, 22.72 mmol, 1. 1ekv.) u dihlorometanu (20mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i dodato je nešto vlažnih kristala natrijum tiosulfata. Smeša je mešana sve dok braon boja nije nestala. Smeša je filtrirana i čvrsti ostatak je ispran sa 30% etil acetatom u heksanu, dobro osušen da bi se dobio 1.3 (1.0g, 34.42 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.56 (brs, 1H), 6.76-6.72 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24-6.20 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.76 (s, 2H).
[2124] Sinteza jedinjenja 108v. U degazirani rastvor 1.3 (0.650g, 5.08 mmol, 1.0ekv.) i 1.4 (1.33g, 7.62 mmol, 1.5ekv.) u dimetilformamidu (16mL) dodat je kalijum ortofosfat (2.15g, 10.15 mmol, 2.0ekv.), bakar jodid (0.193g, 1.02 mmol, 0.2ekv.) i N,N'-dimetiletilen diamin (0.180g, 2.03 mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 4h pod N2. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 8.5% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 108v (0.100g, 9.35 %).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.20-8.15 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.67-7.60 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.72-6.67 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
1 2
[2125] Sinteza jedinjenja 108w. U rastvor 1. (0.150g, 1.36mmol, 1ekv.) i 1.1 (0.244g, 1.36mmol, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (10mL) dodat je kalijum karbonat (0.371g, 2.72mmol, 2.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min. Dodat je bakar jodid (0.051g, 0.272mmol, 0.2ekv.) i 1,2-dimetiletilendiamin (0.048g, 0.544mmol, 0.4ekv.) i reakciona smeša je ponovo degazirana sa argonom u trajanju od 5min, zatim je zagrevana na 110°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 108w (0.033g, 11.64 %). MS(ES): m/z 202.2 [M+H]<+>.
1
[2126] Sinteza jedinjenja 1.2: U rastvor 1. (10g, 71.42mmol, 1.0 ekv.), u 1,4-dioksanu (100mL) dodati su bakar acetat (12.96g, 71.42mmol, 1.0ekv.), 1.1 (15.92g, 71.42mmol, 1.0ekv.) i trietil amin (20mL, 142mmol, 2.0ekv.) i mešan je na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.2 (9g, 53.60%). MS(ES): m/z 236.24 [M+H]<+>
[2127] Sinteza jedinjenja 1.3: U rastvor 1.2 (9g, 38.13mmol, 1.0ekv.) u sirćetnoj kiselini (90mL), dodato je gvožđe (10.6g, 190.1mmol, 5ekv.). Reakciona smeša je mešana 5h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal i bazifikovana zasićenim rastvorom bikarbonata. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom da bi se dobio čist 1.3 (6g, 76.40%). MS (ES): m/z 206.38 [M+H].<+>
[2128] Sinteza jedinjenja 1.4: U rastvor 1.3 (6g, 29.12mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je paladijum na uglju (0.6g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 5h
1 4
na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 1.4 (5g, 82.52%). MS (ES): m/z 208 [M+H]<+>
[2129] Sinteza jedinjenja 1.5: U rastvor 1.4 (5g, 24.15mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (25mL), dodat je trietil amin (4.8g, 48.30mmol, 2.0ekv.) i anhidrid sirćetne kiseline (12.25g, 120mmol, 5.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.5 (5.5g, Prinos: 91.45%). MS (ES): m/z 250.5 [M+H]<+>.
[2130] Sinteza jedinjenja 1.6: U rastvor 1.5 (5.5g, 22.08mmol, 1.0ekv.) u dihlorometanu (50mL), dodat je N-jodo-sukcinimid (5.9g, 26.50mmol, 1.2.ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u ledeno hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno sa 3% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 1.6 (1.8g, Prinos: 28.75%). MS (ES): m/z 284.5 [M+H]<+>.
[2131] Sinteza jedinjenja 108x: U rastvor 1.6 (1.8g, 6.3mmol, 1.0ekv.) u metanolu (15mL), dodat je kalijum karbonat (1.75g, 12.7mmol, 2ekv.). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist 108x (0.8g, 50.17%). MS (ES): m/z 242.5 [M+H]<+>
1
[2132] Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (2.0g, 10.74mmol, 1ekv.) i 1-fluoro-2-jodoetana (2.24g, 12.89mmol, 1.2ekv.) u N,N-dimetilformamidu (20mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (4.164g, 32.22mmol, 3.0ekv.) i degaziran je sa argonom u trajanju od 15 min, zatim je zagrevana na 70°C u trajanju od 6h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.2% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.1 (1.7g, 68.15%). MS(ES): m/z 233.30 [M+H]<+>.
[2133] Sinteza jedinjenja 1.2. U 1.1 (1.2g, 7.32mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (25mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 1.2. (0.9g, 93.04%). MS (ES): m/z 133.18 [M+H]<+>
[2134] Sinteza jedinjenja 1.4. U ohlađen rastvor 1.2 (0.9g, 6.81 mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (10mL) dodat je 1.3 (1.05g, 6.81mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.44g, 7.57 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.141 g, 1.16mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal.
1
Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.4. (0.37g, 20.25%). MS(ES): m/z 269.29 [M+H]<+>.
[2135] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.370g, 1.38mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (6mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.288g, 12.0mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5. (0.31g, 88.42%). MS(ES): m/z 255.26 [M+H]<+>.
[2136] Sinteza jedinjenja 1.6. U rastvor 1.5 (0.310g, 1.22mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (6mL) dodat je trietilamin (0.210g, 2.074mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.436g, 1.586mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 85°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.6. (0.210g, 52.93%). MS(ES): m/z 326.38 [M+H]<+>.
[2137] Sinteza jedinjenja 108y. U 1.6 (0.210g, 0.645mmol, 1.0ekv.) dodata je 4M hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (5mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 4h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 108y (0.10g, 68.78%). MS (ES): m/z 226.27 [M+H]<+>
[2138] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (2.0g, 12.97 mmol, 1.0 ekv.) u N,N-
1
dimetilformamidu (55mL) dodat je 1.1 (1.40g, 12.97 mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6h i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.61g, 16.86 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.316g, 2.59 mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 49% etil acetatu u heksanu da bi se dobio 1.2. (1.9g, 59.94%). MS(ES): m/z 245.09 [M+H]<+>.
[2139] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1.9g, 7.77mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (90mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.745g, 31.08 mmol, 4.0ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 1.3. (1.5g, 83.76%). MS(ES): m/z 231.07 [M+H]<+>.
[2140] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3. (1.5g, 6.51mmol, 1.0ekv.) u terc. butanolu (30mL) dodat je trietilamin (1.1g, 11.06mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (2.32g, 8.46mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 40% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (1.1g, 98.96%). MS(ES): m/z 287.14 [M+H]<+>.
[2141] Sinteza jedinjenja 108z. U ohlađeni rastvor 1.4 (1.1g, 3.84mmol, 1ekv.) u dioksanu (10mL) dodat je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 108z. (0.760g, 98.31%). MS(ES): m/z 202.09 [M+H]<+>.
1
[2142] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (1.0g, 6.48mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (15mL) dodat je 1.1 (0.982g, 6.48mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.30g, 8.42mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.157g, 1.29mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.4g, 29.53%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[2143] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.4g, 1.59mmol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu (5mL) dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat (0.470g, 3.18mmol, 2.0ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.3. (0.150g, 35.52%). MS(ES): m/z 266.13 [M+H]<+>.
[2144] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.150g, 0.56mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (3mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.134g, 5.6mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa
1
dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.4. (0.123g, 86.58%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[2145] Sinteza jedinjenja 1.5. U rastvor 1.4 (0.123g, 0.48mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (3mL) dodat je trietilamin (0.081g, 0.81mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.171g, 0.62mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.5. (0.080g, 50.69%). MS(ES): m/z 323.19 [M+H]<+>.
[2146] Sinteza jedinjenja 108aa. U ohlađeni rastvor 1.5. (0.080g, 0.24mmol, 1ekv.) u dioksanu (2mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (5mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 108aa. (0.060g, 93.45%). MS(ES): m/z 259.12 [M+HCl]<+>.
[2147] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (0.154g, 0.99mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (5mL) dodat je 1.1 (0.114g, 0.99mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešan na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0.198g, 1.28mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.023g, 0.19mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je
1
ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.7g, 53.67%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[2148] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.4g, 1.59mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (4mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.360g, 15mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.3g, 79.43%). MS(ES): m/z 238.10 [M+H]<+>.
[2149] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.3g, 1.26mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (9mL) dodat je trietilamin (0.216g, 2.14mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (0.448g, 1.63mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.160g, 41.03%). MS(ES): m/z 309.18 [M+H]<+>.
[2150] Sinteza jedinjenja 108bb. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.160g, 0.51mmol, 1ekv.) u dioksanu (4mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (8mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 108bb. (0.1g, 92.55%). MS(ES): m/z 209.12 [M+HCl]<+>.
1 1
[2151] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1 (1.2g, 8.09 mmol, 1.0ekv.) i 1.1 (2.5g, 8.09 mmol, 1.0ekv.) u smeši acetonitrila (20mL) i etanola (4mL) dodat je bakar (II) acetat (1.3g, 8.09 mmol, 1.0ekv.), trietil amin (1.63g, 16.18 mmol, 2.0ekv.) i molekularna sita u prahu (0.500g, 4Ǻ) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 72h. Reakciona smeša je filtrirana, u filtrat je dodata voda i ekstrahovan je sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 10% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.2 (0.700g, 26.92 %). MS(ES): m/z 3222.42 [M+H]<+>.
[2152] Sinteza jedinjenja 1.3. Mešana smeša 1.2 (0.400g, 1.24 mmol, 1.0ekv.) i paladijuma na uglju (0.200g, 10% tež./tež., 50% vlaga) u metanolu je hidrogenovan pod pritiskom od 1 atmosfere vodonika na sobnoj temperaturi 1h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (0.300g, 82.19 %). MS(ES): m/z 294.34 [M+H]<+>.
[2153] Sinteza jedinjenja 1.4. U mešani rastvor 1.3 (0.300g, 1.02 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (3 mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je triturisan sa pentanom da bi se dobila hidrohloridna so 1.4 (0.230g, 97.95 %). MS(ES): m/z 194.44 [M+H]<+>.
[2154] Sinteza jedinjenja 108cc. U mešanu smešu 1.4 (0.180g, 0.93 mmol, 1.0ekv.) u etanolu (3 mL) dodat je 1.5 (0.180g, 0.93 mmol, 5.0ekv.), zatim trietil amin (0.190g, 1.87 mmol, 2.0ekv.) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 108cc (0.090g, 39.21
1 2
%). MS(ES): m/z 247.34 [M+H]<+>.
[2155] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1. (1.3g, 8.43mmol, 1.0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (20mL) dodat je 1.1 (0.969g, 8.43mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.69g, 10.95mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.204g, 1.68mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (0.9g, 42.46%). MS(ES): m/z 252.12 [M+H]<+>.
[2156] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.9g, 3.58mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (12mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.859g, 35.8mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.710g, 83.55%). MS(ES): m/z 238.10 [M+H]<+>.
[2157] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.710g, 2.99mmol, 1.0ekv.) u terc.butanolu (15mL) dodat je trietilamin (0.513g, 5.08mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.0g, 3.88mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevana na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je
1
dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4. (0.4g, 43.34%). MS(ES): m/z 309.18[M+H]<+>.
[2158] Sinteza jedinjenja 108dd. U ohlađen rastvor 1.4 (0.4g, 1.29mmol, 1ekv.) u dioksanu (6mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (10mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 108dd. (0.320g, 97.66%). MS(ES): m/z 245.10 [M+HCl]<+>.
[2159] Sinteza jedinjenja 44.2. U mešani rastvor 44.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (50mL) dodat je 44 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u jednoj porciji na 0°C pod Ar, zatim diizopropil etil amin (6.3g, 48.71 mmol, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3h. Dodati su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (8.1g, 42.21 mmol, 1.3ekv.) i zatim 4-dimetilaminopiridin (1.0g, 8.11 mmol, 0.25ekv.) pod argonom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 44.2 (4.3g, 52.76 %). MS(ES): m/z 252.42 [M+H]<+>.
[2160] Sinteza jedinjenja 44.3. U mešani rastvor 44.2 (1.5g, 5.98 mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (45mL) dodat je metanol (16.5mL) i rastvor litijum hidroksid monohidrata (1.1g, 25.71 mmol, 4.5ekv.) u vodi (22 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je podešen do pH 3 sporim dodavanjem 1N hlorovodonične kiseline na 0°C. Talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobilo čisto jedinjenje 44.3 (0.90 g, 48.06 %). MS(ES): m/z 238.45 [M+H]<+>.
[2161] Sinteza jedinjenja 44.4. Mešana smeša 44.3 (0.90g, 3.80 mmol, 1.0ekv.), terc butanola
1 4
(11mL), difenil fosforil azida (1.5g, 5.32 mmol, 1.4 ekv.) i trietil amina (540 mg, 5.32 mmol, 1.4ekv.) je zagrevana na 80°C pod N2u trajanju od 18h. Reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski rastvor je ispran vodom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 44.4 (0.70g, 59.82 %). MS(ES): m/z 309.45 [M+H]<+>.
[2162] Sinteza jedinjenja 108ee. U mešani rastvor 44.4 (0.70g, 2.27 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je 4 M HCl u dioksanu (5mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 108ee (0.40g, 72.11 %). MS(ES): m/z 209.32 [M+H]<+>.
[2163] Sinteza jedinjenja 1.2. U mešani rastvor 1.1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u N,N-dimetil formamidu (50mL) dodat je 1 (5.0g, 32.47 mmol, 1.0ekv.) u jednoj porciji na 0°C pod Ar, zatim diizopropil etil amin (6.3g, 48.71 mmol, 1.5ekv.) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3h. Dodati su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (8.1g, 42.21 mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (1.0g, 8.11 mmol, 0.25ekv.) pod Ar i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.9% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.2 (4.3g, 52.76 %). MS(ES): m/z 252.42 [M+H]<+>.
1
[2164] Sinteza jedinjenja 1.3. U mešani rastvor 1.2 (4.0g, 15.94 mmol, 1.0ekv.) u dimetilformamidu (40mL) dodat je natrijum hidrid (1.3g, 31.88mmol, 2.0ekv., 60% disperzija) u malim porcijama tokom 10 minuta pod N2na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15 minuta reakciona smeša je ponovo hlađena do 0°C i metil jodid (2.9g, 20.72 mmol, 1.3 ekv.) je dodat ukapavanjem sporo tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h i zatim ugašena ledenom-vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 30% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.3 (2.30g, 54.50 %). MS(ES): m/z 266.34 [M+H]<+>.
[2165] Sinteza jedinjenja 1.4. U mešani rastvor 1.3 (2.30g, 8.68 mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (70mL) dodat je metanol (24.5mL) i rastvor litijum hidroksid monohidrata (1.5g, 34.72 mmol, 4.0ekv.) u vodi (35 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podešen do pH 3 sporim dodavanjem 1N HCl na 0°C. Talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobilo čisto jedinjenje 1.4 (1.9 g, 87.55 %). MS(ES): m/z 252.45 [M+H]<+>.
[2166] Sinteza jedinjenja 1.5. Mešana smeša 1.4 (1.90g, 7.57 mmol, 1.0ekv.), terc butanola (20mL), difenil fosforil azida (2.9g, 10.60 mmol, 1.4 ekv.) i trietil amina (1.07g, 10.60 mmol, 1.4ekv.) je zagrevana na 80°C pod N2u trajanju od 18h. Reakciona smeša je uparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski rastvor je ispran vodom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni i jedinjenje je eluirano u 1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.5 (1.8g, 74.07 %). MS(ES): m/z 323.34 [M+H]<+>.
[2167] Sinteza jedinjenja 108ff. U mešani rastvor 1.5 (1.8g, 5.59 mmol) u dihlorometanu (18 mL) dodata je 4 M HCl u dioksanu (15mL) ukapavanjem na 0°C pod N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobila hidrohloridna so 108ff (1.20g, 82.75 %). MS(ES): m/z 223.64 [M+H]<+>.
1
[2168] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1 (2.0g, 12.97mmol, 1.0 ekv.), u N,N-dimetilformamidu (25mL) dodat je 1.1 (1.12g, 12.97mmol, 1.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30min i dalje mešana na sobnoj temperaturi 15min. Dodat je N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (2.6g, 16.86mmol, 1.3ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (0.315g, 2.59mmol, 0.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.7% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.2. (1.3g, 44.88%). MS(ES): m/z 224.09 [M+H]<+>.
[2169] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (1.3g, 5.82mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (26mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (1.3g, 58.2mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.1% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.3. (0.9g, 73.87%). MS(ES): m/z 210.07 [M+H]<+>.
[2170] Sinteza jedinjenja 1.4. U rastvor 1.3 (0.9g, 4.30mmol, 1.0ekv.) u terc. butanolu (12mL) dodat je trietilamin (0.738g, 7.31mmol, 1.7ekv.) i difenil fosforil azid (1.5g, 5.59mmol, 1.3ekv.) pod azotom, zatim je zagrevan na 80°C u trajanju od 16h. Posle završetka reakcije, reakciona
1
smeša je hlađena do sobne temperature, prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 22% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 1.4 (0.8g, Prinos: 66.34%). MS(ES): m/z 281.15 [M+H]<+>.
[2171] Sinteza jedinjenja 108gg. U ohlađeni rastvor 1.4 (0.8g, 2.85mmol, 1ekv.) u dioksanu (14mL) dodata je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu (25mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist 108gg. (0.650g, 97.05%). MS(ES): m/z 217.07 [M+HCl]<+>.
Primer 109: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
109.1. Sinteza 5-((1-(2-ciklopropoksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)-N-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida: (I-576).
[2172]
[2173] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[2174] Sinteza jedinjenja 1.2. U ohlađen rastvor 1. (0.6g, 1.69mmol, 1.0ekv.), i 1.1 (0.329g, 1.69mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (10mL) na 0°C dodat je kalijum terc-butoksid (3.38mL, 3.38mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u zasićeni rastvor bikarbonata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 1.6% metanolu u dihlorometanu da bi se
1
dobio čist 1.2 (0.550g, 63.45%). MS (ES): m/z 513.57 [M+H]<+>.
[2175] Sinteza jedinjenja 1.3. U rastvor 1.2 (0.550g, 1.07mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: vodi (20mL, 2: 1) dodat je litijum hidroksid (0.44g, 10.7mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na 70°C u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa heksanom da bi se dobio čist 1.3 (0.400g, 76.94%). MS(ES): m/z 485.5 [M+H]<+>.
[2176] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio 1.4 (0.3g, 94.53%), MS (ES): m/z 385.5 [M+H]<+>
[2177] Sinteza jedinjenja I-576.: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-576: (0.05g, 32.06%). MS(ES): m/z 480.54 [M+H]<+.>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.91 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.90-7.89(d, J=6Hz, 2H), 7.34-7.33 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.23-6.18 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.90-2.89 (d, J=3.6Hz, 3H), 2.65-2.63 (d, J=8Hz, 3H), 2.08-2.03 (t, J=9.6Hz, 2H), 0.40 (bs, 4H).
[2178] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u Tabeli 69 u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.1 gornje šeme takođe je naveden za svako jedinjenje.
Tabela 69
1
109.2. Sinteza 5-(1-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-7-(metilamino)-N-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida: (I-629).
[2179]
[2180] Sinteza jedinjenja 1 Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 67 iz I-653. (0.12g, 75.40%). MS(ES): m/z 351.38 [M+H]<+>
[2181] Sinteza jedinjenja I-629.: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio I-629: (0.035g, 32.38%). MS(ES): m/z 446.5 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 96.75%, NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37-35 (d, J=8Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.22 (bs, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, J=4Hz, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.23-2.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.60-1.59 (d, J=6.4Hz, 6H).
Primer 110: N-hidroksi-5-((2-metoksipiridin-3-il)amino)-7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (I-710).
[2182]
1
[2183] Sinteza jedinjenja 1.0 Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 32 da bi se dobio 1.0 (Prinos: 71.18%), MS (ES): m/z 315.42 [M+H]<+>
[2184] Sinteza jedinjenja I-710. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1-710 (0.04g, 27.8%). MS (ES): m/z 330.2 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 97.99%, HPLC čistoća : 95.28%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (bs, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.89 (s, 4H).
Primer 111: 5-((3'-fluoro-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-7-(metilamino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (I-893).
[2185]
[2186] Sinteza jedinjenja 111. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 111. (Prinos: 62.21%). MS (ES): m/z 355.5 [M+H]<+>.
[2187] Sinteza jedinjenja 111.1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Primera 19 da bi se dobio 111.1. (Prinos: 80.70%). MS (ES): m/z 206.29 [M+H]<+>
1 1
[2188] Sinteza jedinjenja 111.2. U ohlađen rastvor 111 (0.2g, 0.56mmol, 1.0ekv.), i 111.1 (0.114g, 0.56mmol, 1.0ekv.) u tetrahidrofuranu (4mL) na 0°C dodat je kalijum ter-butoksid (1M u tetrahidrofuranu) (1.1mL, 1.12mmol, 2.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 25% etil acetatu u heksanu da bi se dobio čist 111.2. (0.136g, 45.91%). MS (ES): m/z 526.22 [M+H]<+>.
[2189] Sinteza jedinjenja 111.3. U rastvor 111.2 (0.136g, 0.25mmol, 1.0ekv.), u tetrahidrofuranu: metanolu: vodi (4mL, 2:2:1) dodat je litijum hidroksid (0.025g, 2.5 mmol, 10ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. U ovo je dodata voda i zakiseljen je sa 1N hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesio pH~6-6.5 na 10°C. Proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 111.3. (0.096g, 74.87%). MS(ES): m/z 496.17 [M+H]<+>
[2190] Sinteza jedinjenja I-893: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-893 (0.056g, 73.11%), MS (ES): m/z 396.27 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.20%, HPLC čistoća : 92.78%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 11.89 (bs, 1H), 9.20-9.19 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.99 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.35-7.34 (t, J=6Hz, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.31 (bs, 1H), 2.89 (bs, 3H).
Primer 112: Sinteza jedinjenja koja sadrže (2-metoksiciklopropil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
112.1. Sinteza N-(2-metoksiciklopropil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1415).
[2191]
1 2
[2192] Sinteza jedinjenja 1.1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1.1. (Prinos: 71.67%). MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.3. (0.640g, 52.83%), MS (ES): 396.14 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.140g, 77.00%), MS (ES): 554.27 [M+H]<+>
[2193] Sinteza jedinjenja I-1415: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1415 (0.028g, 85.45%), MS (ES): 454.57 [M+H]<+>LCMS čistoća : 98.79%, HPLC čistoća : 98.58%, HIRALNA HPLC čistoća : 48.78%, 50.56%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.67-7.66 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.31-6.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.82 (bs, 2H), 3.75-3.70 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.17-3.16 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.23 (bs, 2H).
[2194] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1a gornje šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
1
112.2. Hiralno odvajanje
[2195]
Sinteza jedinjenja I-1286 & I-1287. Izomeri I-1412 (0.12g) su odvojeni upotrebom kolone (CHIRAL PAK AD-H 250x4.6 mm, 5u) 0.1% DEA_MEOH (70-30) da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.035g). MS(ES): m/z 447.61 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 98.11%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.01%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.12-3.11 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.57-0.56 (m, 1H).
[2196] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.035g). MS(ES): m/z 447.56 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 98.11%, HIRALNA HPLC čistoća: 99.43%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.97-7.96 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.09-1.07 (m, 1H), 0.57-0.56 (m, 1H).
[2197] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu.
1 4
1
Primer 113: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(2-hidroksi-2-metilcikloheksil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina.
113.1. Sinteza I-1318
[2198]
[2199] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.055g, 41.05%), MS (ES): 438.19 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1.3. (Prinos: 82.29%), MS (ES): m/z 153.10 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.130g, 68.55%), MS (ES): 554.30 [M+H]<+>
[2200] Sinteza jedinjenja I-1318 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1318 (0.021g, 85.45%), MS (ES): 454.41 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%, HIRALNA HPLC: 48.38%, 51.62%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J=6Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.31-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H),
1
4.76 (m, 1H), 3.92 (bs, 1H), 2.91-2.90 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.88 (bs, 1H), 1.61 (bs, 3H), 1.58 (bs, 1H), 1.44 (bs, 1H), 1.35-1.33 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.01(s, 3H).
[2201] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
113.2. Hiralno odvajanje.
[2202]
[2203] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-1318 da bi se dobio 1. (Prinos: 66.66%). MS (ES): m/z 554.58 [M+H]<+>.
[2204] Sinteza jedinjenja 1a i 1b. Izomeri 1 (0.110g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALCEL OX-H (250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% DEA-_-HEX_IPA-CAN (70-30) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobio čist 1a (0.040g). MS(ES): 554.58 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se
1
dobio čist 1b (0.042g). MS(ES): m/z 554.58 [M+H]<+>.
[2205] Sinteza jedinjenja I-1276 i I-1277 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio FR-a (0.021g) MS (ES): m/z 454.42 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.09%, HPLC čistoća : 99.22%, Hiralna HPLC: 98.66%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.32-6.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J=8Hz, 3H), 1.45-1.42 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J=7.8Hz, 9H), 1.02 (s,3H).
[2206] I FR-b (0.024g) MS (ES): m/z 454.42 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100% Hiralna HPLC: 99.75%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.93-7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.32-6.30 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.62-1.60 (d, J=8Hz, 3H), 1.45-1.42 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J=7.8Hz, 9H), 1.02 (s, 3H).
Primer 114: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(2-etoksiciklobutil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
114.1. Sinteza I-1294
[2207]
[2208] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-705 da bi se dobio 1. (Prinos: 45.44%), MS (ES): m/z 396.84 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1. (0.135g, 0.34mmol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu
1
(3mL) dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat (0.1g, 0.68mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.1. (0.045g, 31.13%). MS(ES): m/z 424.17 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1.2. (Prinos: 58.82%), MS (ES): m/z 188.20 [M+H]<+>Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.3. (0.125g, 73.77%), MS (ES): 575.27 [M+H]<+>
[2209] Sinteza jedinjenja I-1294 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1294 (0.020g, 80.73%), MS (ES): 475.57 [M+H]<+>LCMS čistoća : 95.42%, HPLC čistoća : 95.00%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.06 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.35-8.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.98-7.97 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.47-6.43 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.54-3.47 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.09-1.06 (t, J=6.8Hz, 3H).
114.2. Hiralno odvajanje
[2210]
[2211] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-1294 da bi se dobio 1. (Prinos: 73.77%), MS (ES): 575.27 [M+H]<+>
[2212] Sinteza jedinjenja 1a i 1b. Izomeri 1 (0.1g) su odvojeni upotrebom kolone
1
CHIRALPAK OX-H (250mm*4.6mm, 5u) i DEA_HEX_IPA- ACN (70-30)_kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1a. (0.038g). MS(ES): m/z 575.27[M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1b. (0.037g). MS(ES): m/z 575.27 [M+H]<+>.
[2213] Sinteza jedinjenja I-1231 i I-1232: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio FR-a (0.024g, Prinos: 76.48%), MS (ES): 475.61 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.28%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.04 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.34-8.32 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.97-7.95 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.46-6.42 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.08-1.05 (t, J=6.8Hz, 3H).
[2214] I FR-b (0.037g, Prinos: 78.55%), MS (ES): 475.66 [M+H]<+>LCMS čistoća :100%, HPLC čistoća : 99.00%, HIRALNA HPLC: 98.91%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 9.05 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.34-8.32 (d, J=6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.98-7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.46-6.42 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H),1.08-1.05 (t, J=6.8Hz, 3H).
Primer 115: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(2-hidroksi-2-metilciklopentil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a]pirimidina
115.1. Sinteza I-1336
[2215]
1
[2216] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-1048 da bi se dobio 1. (Prinos: 98.76%), MS (ES): m/z 483.21 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.150g, 62.43%), MS (ES): 580.30 [M+H]<+>
[2217] Sinteza jedinjenja I-1336 : U rastvor 1.2 (0.040g, 0.069mmol, 1.0ekv.) u metanolu (1ml), dodat je paladijum na uglju (0.020g). Vodonik je prečišćen kroz reakcionu smešu u trajanju od 4h na sobnoj temperaturi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno trituracijom sa n-pentanom da bi se dobio čist I-1336 (0.025g, Prinos: 74.01%). MS (ES): m/z 490.52 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.27%, HIRALNA HPLC: 49.97%, 50.02%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J=8Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.29-7.28 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.09-4.07 (d, J=8Hz, 1H), 3.65-3.60 (t, J=10.8Hz, 2H), 3.13-3.12 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.77 (bs, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.24 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H).
[2218] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1 gornje šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
1 1
115.2. Hiralno odvajanje
[2219]
[2220] Sinteza jedinjenja I-1280 & I-1281. Izomeri I-1335 (0.110g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-a (0.028g). MS(ES): m/z 446.76 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 98.05%, HPLC čistoća : 97.26%, HIRALNA HPLC čistoća: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=7.6Hz,, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 1.24 (bs, 4H), 1.17-1.16 (d, J=5.2Hz, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.06-1.04 (d, J=6.4Hz, 1H).
[2221] FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobila čista FR-b (0.030g). MS(ES): m/z 446.76 [M+H]<+>, LCMS čistoća: 100%, HPLC čistoća: 99.39%, HIRALNA HPLC čistoća: 98.83%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.68-8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29-8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.12-3.11 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.76 (bs, 3H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.24 (bs, 2H), 1.17-1.16 (d, J=5.2Hz, 4H), 1.05-1.04 (d, J=6Hz, 3H).
[2222] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci
1 2
karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu.
1
115.3. Sinteza N-(2-hidroksi-2-metilciklopentil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1254).
[2223]
[2224] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
1 4
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.410g, 98.80%),MS (ES): 424.17 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1.3. (Prinos: 36.13%), MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.172g, 83.56%), MS (ES): 582.30 [M+H]<+>
[2225] Sinteza jedinjenja I-1254 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1254 (0.023g, 69.45%), MS (ES): m/z 482.77 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.24%, HIRALNA HPLC : 47.25%, 48.62%,<1>H MNR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J=6Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.53-3.48 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.18 (bs, 1H), 1.97-1.94 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.67 (bs, 3H), 1.60 (bs, 3H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.05 (s, 3H).
Primer 116: Sinteza N-(3-metoksiciklopentil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1334).
[2226]
[2227] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-701 da bi se dobio 1. (Prinos: 59.79%), MS (ES): m/z 410.1 [M+H]<+>.
1
Sinteza jedinjenja 1.1. U ohlađen rastvor 1. (0.3g, 0.73mmol, 1.0 ekv.), u dihlorometanu (5mL) dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat (0.216g, 1.46mmol, 2.0ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio 1.1. (0.155g, 49.96%). MS(ES): m/z 424.17 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1.2. (Prinos: 36.13%), MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.3. (0.138g, 67.05%), MS (ES): 582.30 [M+H]<+>
[2228] Sinteza jedinjenja I-1334 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1334 (0.028g, 89.00%), MS (ES): 482.41 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.29%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.87 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.92-791 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.29-6.25 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.11 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.54-3.48 (t, J=11.6Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, J=4Hz, 3H), 2.11 (bs, 2H), 1.97-1.95 (d, J=10Hz, 2H), 1.76-1.74 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.23 (bs, 4H).
Primer 117: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(3-metoksicikloheksil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina (I-1297).
[2229]
1
[2230] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-703 da bi se dobio 1. (Prinos: 46.25%), MS (ES): m/z 424.17 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.1. U rastvor 1 (0.590g, 1.39mmol, 1.0ekv.), u dihlorometanu (6mL) dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat (0.411g, 2.78mmol, 2.0ekv.) i Di t-Bu 4-metil piridin (0.854g, 4.17mmol, 3.0ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je prebačena u vodu i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Ovo je dalje prečišćeno pomoću hromatografije na koloni i jedinjenje je eluirano u 2.5% metanolu u dihlorometanu da bi se dobio čist 1.1. (0.360g, 59.06%). MS (ES): m/z 438.19 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1.2. (Prinos: 36.13%), MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.3. (0.160g, Prinos: 78.42%). MS (ES): m/z 596.32 [M+H]<+>
[2231] Sinteza jedinjenja I-1297: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1297. (Prinos: 0.024g, 72.12%). MS (ES): m/z 496.67 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 95.04%, HPLC čistoća : 95.55%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.32-6.29 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.03-4.00 (d, J=12Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.78 (bs, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.39-1.36 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.20 (bs, 2H).
1
[2232] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.2 gornje šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
1
Primer 118: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(3-hidroksiciklopentil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
118.1. Sinteza jedinjenja I-1358
[2233]
[2234] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. (Prinos: 71.67%). MS (ES): 327.7 [M+H]<+>.
[2235] Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.3g, 47.83%), MS (ES): 410.87 [M+H]<+>.
[2236] Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom postupku Intermedijera da bi se dobio 1.3 (84%). MS (ES): m/z 153.2 [M+H]<+>.
[2237] Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom sinteze Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4 (Prinos: 015g, 62.64%). MS (ES): m/z 590.7 [M+H]<+>.
1
[2238] Sinteza jedinjenja I-1358: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1358 (0.025g, 75.28%), MS (ES): m/z 426.29 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.51%, HIRALNA HPLC: 51.63%, 48.36%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.87(s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8Hz, 1H), 7.44-7.43 (d, J=6Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.18 (s, 1H) 3.36 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.45-1.24 (m, 6H).
[2239] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
118.2. Hiralno odvajanje
[2240]
[2241] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-1358 da bi se dobio 1. (Prinos: 62.64%), MS (ES): 590.7 [M+H]<+>
1
[2242] Sinteza jedinjenja 1a i 1b. : Izomeri 1 (0.1g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALCEL OJ-H (250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1a. (0.040g). MS(ES): m/z 526.27 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1b. (0.040g). MS(ES): m/z 526.27 [M+H]<+>.
[2243] Sinteza jedinjenja I-1265 i I-1266: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio FR-a (0.029g, 89.56%). MS (ES): m/z 426.82 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 98.96%, HPLC čistoća : 100%, Hiralna HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) : 8.86 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.16 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.36-1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 1H).
[2244] I FR-b (0.029g, 89.56%). MS (ES): m/z 426.82 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 100%, Hiralna HPLC: 95.39%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.86 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.50-6.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.16 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.66 (bs, 3H), 1.36-1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.23 (bs, 2H), 1.11-1.07 (t, J=7.2Hz, 1H).
[2245] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu.
1 1
Primer 119: Sinteza jedinjenja koja sadrže N-(3-hidroksi-3-metilcikloheksil)aminokarbonil na položaju 3 pirazolo[1,5-a] pirimidina
119.1. Sinteza I-1337
[2246]
[2247] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.160g, 95.50%), MS (ES): 438.19 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1.3. (Prinos: 82.29%), MS (ES): m/z 153.10 [M+H]<+>Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.140g, 73.82%), MS (ES): 554.30 [M+H]<+>
[2248] Sinteza jedinjenja I-1337 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1337 (0.025g, 76.30%), MS (ES): 454.77 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 99.23%, HIRALNA HPLC: 49.44%, 50.55%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.28-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16
1 2
(bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.89-1.86 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.74 (bs, 1H), 1.54 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.22 (bs, 3H).
119.2. Hiralno odvajanje
[2249]
[2250] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu I-1337 da bi se dobio 1. (Prinos: 73.82%), MS (ES): 554.30 [M+H]<+>
[2251] Sinteza jedinjenja 1a i 1b.: Izomeri 1 (0.1g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% DEA u metanolu kao ko-rastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1a. (0.040g). MS(ES): m/z 554.30 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1b. (0.040g). MS(ES): m/z 554.30 [M+H]<+>.
[2252] Sinteza jedinjenja I-1242 i I-1243: Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio FR-a (0.029g, 88.50%), MS (ES): 454.66 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.93%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.28-6.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.92-2.91 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.54 (bs, 2H), 1.37-1.35 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.24 (bs, 2H), 1.18 (s, 4H).
I FR-b (0.029g, 88.50%), MS (ES): 454.77 [M+H]<+>LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.88%, HIRALNA HPLC: 100%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),8.16 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.27-6.23 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.15 (bs, 1H), 2.90-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.35-1.34 (d, J=6.4Hz, 6H),
1
1.23 (bs, 2H), 1.16 (s, 4H).
Primer 120: Sinteza N-(3-metoksi-3-metilcikloheksil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (I-1274).
[2253]
[2254] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka sinteze jezgra da bi se dobio 1. MS (ES): m/z 327.08 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.2. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka A da bi se dobio 1.2. (0.510g, Prinos: 55.86%), MS (ES): 452.20 [M+H]<+>
Sinteza jedinjenja 1.3. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1.3. (Prinos: 36.13%), MS (ES): m/z 195.23 [M+H]<+>Sinteza jedinjenja 1.4. Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka B da bi se dobio 1.4. (0.120g, Prinos: 77.35%), MS (ES): 610.33 [M+H]<+>
[2255] Sinteza jedinjenja I-1274 : Jedinjenje je sintetisano upotrebom Opšteg postupka C da bi se dobio I-1274 (0.020g, 79.76%), MS (ES): m/z 510.92 [M+H]<+>, LCMS čistoća : 100%, HPLC čistoća : 98.58%, Hiralna HPLC čistoća : 47.20%, 49.45%,<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=6Hz, 1H), 6.29-6.26 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.54-3.48 (t, J=11.2Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.55 (bs, 2H), 1.23 (bs, 6H), 1.14 (s, 5H), 0.85-0.79 (m, 2H).
1 4
[2256] Dodatna jedinjenja pripremljena pomoću značajno istog postupka i njihovi podaci karakterizacije su navedeni u tabeli u daljem tekstu. Intermedijer koji odgovara 1.3 gornje šeme je takođe naveden za svako jedinjenje.
1
[2257] Sinteza jedinjenja 1. Jedinjenje je sintetisano prema eksperimentalnom protokolu Intermedijera da bi se dobio 1. (Prinos: 94.88%), MS (ES): m/z 217.07 [M+H]<+>
[2258] Sinteza jedinjenja 1a i 1b. Izomeri 1 (0.105g) su odvojeni upotrebom kolone CHIRALPAK AD-H (250mm*4.6mm, 5u) i 0.1% DEA u IPA:MEOH (50:50) kao korastvarača sa stopom protoka od 4 mL/min. da bi se dobila čista frakcija-1 (FR-a) i frakcija-2 (FR-b). FR-a je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1a. (0.205g). MS(ES): m/z 217.07 [M+H]<+>. FR-b je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C da bi se dobilo čist 1b. (0.210g). MS(ES): m/z 217.07 [M+H]<+>
[2259] Iako smo opisali određeni broj primera izvođenja ovog pronalaska, očigledno je da naši osnovni Primeri mogu biti promenjeni da bi se obezbedili drugi primeri izvođenja koji koriste jedinjenja i postupke prema ovom pronalasku. Prema tome, biće jasno da se obim ovog pronalaska pre definiše priloženim patentnim zahtevima nego specifičnim primerima izvođenja koji su predstavljeni kao primer.
1

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. N-(2-metoksiciklobutil)-7-(metilamino)-5-((2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 koje je:
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3 koje je:
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, za upotrebu kao lek.
  12. 12 Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je jedinjenje, jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija je farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7.
  13. 13. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je jedinjenje, jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija je farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 ili farmaceutska kompozicija je farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9.
  15. 15. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 ili farmaceutska kompozicija je farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10.
  16. 16. Postupak za inhibiciju TYK2 u biološkom uzorku koji sadrži dovođenje u kontakt uzorka sa jedinjenjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, jedinjenjem prema bilo kom od patentnih zahteva 4 ili 5, ili farmaceutskom kompozicijom prema bilo kom od patentnih zahteva 6-10.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, za upotrebu u postupku lečenja TYK2- 1 posredovanog poremećaja, bolesti ili stanja kod pacijenta koji sadrži primenu na navedenog pacijenta jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 6.
  18. 18. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, postupak koji sadrži primenu na pacijenta jedinjenja prema patentnom zahtevu 2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 7.
  19. 19. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, postupak koji sadrži primenu na pacijenta jedinjenja prema patentnom zahtevu 3, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 8.
  20. 20. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta jedinjenja prema patentnom zahtevu 4, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 9.
  21. 21. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta jedinjenja prema patentnom zahtevu 5, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 10.
  22. 22. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17 do 21, pri čemu poremećaj, bolest ili stanje je izabrano od psorijaze, psorijatičkog artritisa, kožnog eritemskog lupusa, sistemskog eritemskog lupusa, Crohn-ove bolesti, ulceroznog kolitisa i inflamatorne bolesti creva. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20240886A 2017-07-28 2018-07-26 Tyk2 inhibitori i njihova upotreba RS65838B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762538536P 2017-07-28 2017-07-28
US201762560615P 2017-09-19 2017-09-19
US201862664048P 2018-04-27 2018-04-27
PCT/US2018/043917 WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2018-07-26 TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
EP18837151.2A EP3658557B1 (en) 2017-07-28 2018-07-26 Tyk2 inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65838B1 true RS65838B1 (sr) 2024-09-30

Family

ID=65040855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240886A RS65838B1 (sr) 2017-07-28 2018-07-26 Tyk2 inhibitori i njihova upotreba

Country Status (23)

Country Link
US (9) US11046698B2 (sr)
EP (2) EP3658557B1 (sr)
JP (3) JP7216705B2 (sr)
KR (2) KR102717819B1 (sr)
CN (3) CN117946114A (sr)
AU (3) AU2018306444B2 (sr)
CA (1) CA3070621A1 (sr)
DK (1) DK3658557T3 (sr)
ES (1) ES2994013T3 (sr)
FI (1) FI3658557T3 (sr)
HR (1) HRP20241016T1 (sr)
HU (1) HUE068033T2 (sr)
IL (2) IL271999B2 (sr)
LT (1) LT3658557T (sr)
MX (2) MX2020001103A (sr)
MY (1) MY205416A (sr)
PL (1) PL3658557T3 (sr)
PT (1) PT3658557T (sr)
RS (1) RS65838B1 (sr)
SG (1) SG11202000714QA (sr)
SI (1) SI3658557T1 (sr)
TW (3) TWI899935B (sr)
WO (1) WO2019023468A1 (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
WO2018010789A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Humabs Biomed Sa Novel antibodies specifically binding to zika virus epitopes and uses thereof
EP3528816A4 (en) * 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
AR117398A1 (es) 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
JP7179161B2 (ja) * 2018-09-10 2022-11-28 イーライ リリー アンド カンパニー 乾癬および全身性エリテマトーデスの処置に有用なピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド誘導体
CN113271940A (zh) * 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
US11155560B2 (en) 2018-10-30 2021-10-26 Kronos Bio, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for modulating CDK9 activity
AR117177A1 (es) 2018-12-10 2021-07-14 Lilly Co Eli DERIVADOS DE 7-(METILAMINO)PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-3-CARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE IL-23 E INFa
JP2022519696A (ja) * 2019-02-07 2022-03-24 ベンティックス バイオサイエンシーズ，インク． Ｔｙｋ２偽キナーゼリガンド
CA3132632A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Esker Therapeutics, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3134814A1 (en) * 2019-03-26 2020-10-01 Ventyx Biosciences, Inc. Tyk2 pseudokinase ligands
JP7635228B2 (ja) 2019-11-08 2025-02-25 ベンティックス バイオサイエンシーズ，インク． Ｔｙｋ２偽キナーゼリガンド
TWI810520B (zh) * 2020-02-12 2023-08-01 美商美國禮來大藥廠 7-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺化合物
CN115052660B (zh) * 2020-02-12 2024-01-09 伊莱利利公司 取代的7-(甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
CN114437077B (zh) * 2020-11-04 2024-01-30 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2022156657A1 (en) * 2021-01-19 2022-07-28 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. Imidazolopyridazine or pyrazolopyrimidine compounds and compositions
CA3213816A1 (en) 2021-03-16 2022-09-22 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. Amino heteroaryl compounds and compositions
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法
US20240390369A1 (en) 2021-09-30 2024-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining responsiveness to tyk2 inhibitors
EP4423086A1 (en) 2021-10-25 2024-09-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
US20250213572A1 (en) * 2022-03-25 2025-07-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2023183910A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Nimbus Lakshmi, Inc. Solid forms of tyk2 inhibitors and methods of use
AR128868A1 (es) * 2022-03-25 2024-06-19 Nimbus Lakshmi Inc Formulaciones de inhibidor de tyk2 y métodos para elaborarlas
EP4499644A4 (en) * 2022-03-25 2026-04-01 Takeda Pharmaceuticals Co SYNTHESIS OF TYK2 INHIBITOR AND INTERMEDIARIES THEREIN
CN115057820A (zh) * 2022-08-04 2022-09-16 东莞理工学院 一种以乙酰丙酸合成4,5-二氢-6-甲基哒嗪-3(2h)-酮的方法
WO2024262911A1 (ko) * 2023-06-19 2024-12-26 주식회사 에이조스바이오 신규 피라졸로 피리미딘계 화합물 및 이의 용도
AU2024344754A1 (en) * 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025061180A1 (zh) * 2023-09-22 2025-03-27 杭州多域生物技术有限公司 含氮并环类化合物、其药物组合物及其应用
WO2025107861A1 (zh) * 2023-11-24 2025-05-30 苏州科睿思制药有限公司 Zasocitinib的晶型及其制备方法和用途
WO2025168035A1 (zh) * 2024-02-07 2025-08-14 合肥羿科医药有限公司 杂环类化合物、其药物组合物及其应用
WO2025191534A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of zasocitinib and process for preparation thereof
WO2025214467A1 (zh) * 2024-04-12 2025-10-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 氨基取代的杂芳环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2026033474A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Deuterated compounds and uses thereof
WO2026037386A1 (zh) * 2024-08-15 2026-02-19 成都肯迪特生物医药科技有限公司 一种具有tyk2抑制作用的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
DE4310970A1 (de) 1993-04-03 1994-10-06 Huels Chemische Werke Ag Farblose und transparente, amorph zu verarbeitende Polyamidformmassen mit guter Spannungsrißbeständigkeit und Schlagzähigkeit
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
DE60217322T2 (de) 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1536827E (pt) 2002-08-14 2009-03-20 Silence Therapeutics Ag Utilização de proteína cinase n beta
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CA2497539A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
MXPA05002571A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
GB0304665D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Teijin Ltd Compounds
US7557110B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Teijin Pharma Limited Pyrazolo[1,5-A] pyrimidine derivatives
US20070179161A1 (en) 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
AU2004228668B2 (en) 2003-04-03 2011-10-27 Park Funding, Llc PI-3 kinase inhibitor prodrugs
ES2382377T3 (es) 2003-05-30 2012-06-07 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer
EP1692153A4 (en) 2003-07-03 2007-03-21 Univ Pennsylvania INHIBITION OF EXPRESSION OF SYK-KINASE
AU2004272437A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. CRF antagonists and heterobicyclic compounds
DE102004008807A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2006160628A (ja) 2004-12-03 2006-06-22 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE102005007534A1 (de) 2005-02-17 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
PL1888550T3 (pl) 2005-05-12 2014-12-31 Abbvie Bahamas Ltd Promotory apoptozy
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
BRPI0616985B1 (pt) 2005-10-06 2021-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina, e, uso de um composto
JP5052518B2 (ja) 2005-10-06 2012-10-17 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US7989622B2 (en) 2005-10-07 2011-08-02 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
DOP2006000268A (es) 2005-12-22 2007-07-31 Pfizer Prod Inc Agentes antibacterianos
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2007129161A2 (en) 2006-04-26 2007-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno [3, 2-d] pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2670083A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP2010520293A (ja) 2007-03-07 2010-06-10 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド 複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
KR101566840B1 (ko) 2007-03-12 2015-11-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
AU2009233963B2 (en) 2008-04-07 2011-10-06 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
SG179083A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Cylene Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams
JP5802676B2 (ja) 2009-12-04 2015-10-28 センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｋ２阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連複素環化合物
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
KR101541086B1 (ko) 2010-08-20 2015-08-03 허치슨 메디파르마 리미티드 피롤로피리미딘 화합물 및 그 용도
EP3366688B1 (en) * 2010-12-08 2022-02-09 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
WO2012170827A2 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
WO2013052263A2 (en) 2011-09-16 2013-04-11 Microbiotix, Inc. Antifungal compounds
CN104302649B (zh) 2012-03-09 2017-06-23 莱西肯医药有限公司 基于吡唑并[1,5‑a]嘧啶的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
KR102233252B1 (ko) 2012-11-08 2021-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물
CA2889919C (en) 2012-11-16 2021-08-17 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2702126T3 (es) 2013-12-10 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa
GB201403093D0 (en) 2014-02-21 2014-04-09 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3129371B1 (en) 2014-04-05 2020-07-29 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
TW201625563A (zh) * 2014-07-28 2016-07-16 陶氏農業科學公司 具有某些殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物及方法（一）
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
ES2899196T3 (es) 2015-03-09 2022-03-10 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina y de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de CDK
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
WO2017002120A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Selective inhibitors of senescent cells and uses thereof
CN108024971A (zh) * 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US20170116285A1 (en) 2015-10-27 2017-04-27 Microsoft Technology Licensing, Llc Semantic Location Layer For User-Related Activity
US10479793B2 (en) * 2015-11-18 2019-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL271999A (en) 2020-02-27
CN111194317A (zh) 2020-05-22
US20220356184A1 (en) 2022-11-10
US20190241575A1 (en) 2019-08-08
JP7216705B2 (ja) 2023-02-02
EP3658557A4 (en) 2020-12-09
EP3658557A1 (en) 2020-06-03
IL317854A (en) 2025-02-01
IL271999B1 (en) 2025-02-01
US20190241577A1 (en) 2019-08-08
KR20240153614A (ko) 2024-10-23
US20230056447A1 (en) 2023-02-23
US11046698B2 (en) 2021-06-29
MX2023004593A (es) 2023-05-08
KR102717819B1 (ko) 2024-10-14
LT3658557T (lt) 2024-09-25
US10562907B2 (en) 2020-02-18
AU2024204726A1 (en) 2024-07-25
US20250326760A1 (en) 2025-10-23
US10570145B2 (en) 2020-02-25
RU2020102476A (ru) 2021-08-30
HUE068033T2 (hu) 2024-12-28
CN117946114A (zh) 2024-04-30
EP3658557B1 (en) 2024-06-05
JP2025098031A (ja) 2025-07-01
AU2022279375A1 (en) 2023-01-19
AU2018306444B2 (en) 2022-11-17
JP2020528909A (ja) 2020-10-01
US10508120B2 (en) 2019-12-17
US10562906B2 (en) 2020-02-18
ES2994013T3 (en) 2025-01-15
CN117946115A (zh) 2024-04-30
US20190256519A1 (en) 2019-08-22
PT3658557T (pt) 2024-09-11
US20190031664A1 (en) 2019-01-31
MY205416A (en) 2024-10-21
RU2020102476A3 (sr) 2021-12-10
AU2018306444A1 (en) 2020-02-06
CA3070621A1 (en) 2019-01-31
WO2019023468A1 (en) 2019-01-31
TW201920178A (zh) 2019-06-01
EP4438117A2 (en) 2024-10-02
US10577373B2 (en) 2020-03-03
TW202502769A (zh) 2025-01-16
DK3658557T3 (da) 2024-07-29
HRP20241016T1 (hr) 2024-11-08
PL3658557T3 (pl) 2024-10-14
TWI840332B (zh) 2024-05-01
EP4438117A3 (en) 2024-12-18
FI3658557T3 (fi) 2024-07-30
SG11202000714QA (en) 2020-02-27
IL271999B2 (en) 2025-06-01
SI3658557T1 (sl) 2024-10-30
US20190248797A1 (en) 2019-08-15
TW202547839A (zh) 2025-12-16
MX2020001103A (es) 2020-08-17
KR20200035293A (ko) 2020-04-02
US20190241576A1 (en) 2019-08-08
BR112020001714A2 (pt) 2020-07-21
JP2023052540A (ja) 2023-04-11
TWI899935B (zh) 2025-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102717819B1 (ko) Tyk2 억제제 및 이의 용도
EP3848370B1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2019389025B2 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3262049B1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2021158634A1 (en) Irak degraders and uses thereof
IL296451A (en) mdm2 joints and their uses
WO2020010210A1 (en) Mertk degraders and uses thereof
AU2019360941A1 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
EP4081308A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
EP3914357A1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
RU2805476C2 (ru) Ингибиторы tyk2 и их применения
HK40117478A (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
HK40019026A (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
HK40019026B (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
BR112020001714B1 (pt) Composto inibidor de tyk2, composição farmacêutica, usos dos mesmos e método in vitro de inibição de tyk2 em uma amostra biológica
BR122025014062A2 (pt) Inibidores de tyk2, composição farmacêutica, usos dos mesmos e método de inibição de tyk2 em uma amostra biológica
HK40055822B (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
HK40055822A (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN121991078A (zh) Tyk2抑制剂与其用途
HK40009936A (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
HK40009936B (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof