KR20200067164A - 조합 요법 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20200067164A
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cancer
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vegf
angiogenesis
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KR1020207012376A
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케이스 더블유. 미쿨
제빈 왕
잉후이 차오
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테사로, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 1종 이상의 PARP 억제제 및 1종 이상의 혈관신생 억제제를 함유하는 조합 요법에 관한 것이다. 또한, 다양한 장애 및 상태를 치료하기 위한 이러한 조합 요법의 치료 용도가 본원에 기재된다. 조합 요법 및 그의 용도는 종양 세포 성장을 방지하거나, 종양 전이를 방지하거나, 면역 반응을 유도하거나, 또는 면역 반응을 증진시키는데 유용할 수 있다.

Description

조합 요법 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/569,239의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
니라파립은 경구 활성이고 강력한 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제, 또는 PARP, 억제제이다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO2007/113596 및 유럽 특허 번호 EP2007733B1; 국제 공개 번호 WO2008/084261 및 미국 특허 번호 8,071,623; 및 국제 공개 번호 WO2009/087381 및 미국 특허 번호 8,436,185에 개시되어 있다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 국제 공개 번호 WO2014/088983 및 WO2014/088984에 개시되어 있다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 암을 치료하는 방법은 미국 특허 가출원 번호 62/356,461 및 62/402,427에 개시되어 있다. 상기 참고문헌의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
암은 심각한 공중 보건 문제로, 2016년에 미국에서 약 595,690명의 사람이 암으로 사망할 것으로 예상되었다. 신규 암 요법의 개발을 위한 현대 전략은 치료 효능을 증가시키고 독성을 감소시키기 위해 특정 암 세포를 특징화하는 특이적 분자 결함을 표적화하는 작용제를 포함한다. 유방암에서, 호르몬 수용체를 발현하는 종양에서 이를 표적화하는 작용제로서, 및 과다발현되거나 증폭된 HER2 분자를 표적화하는 항체 또는 티로신 키나제 억제제로서의 표적화 요법은 오랫동안 효과적이었다. 이들 중 어떠한 것도 발현하지 않는 유방 종양은 삼중-음성 유방암 (TNBC)으로 불리고, 이는 전체적으로 유방암의 약 15%, 배선 BRCA1 돌연변이를 보유하는 개체에서의 유방암의 약 70%, 및 BRCA2 돌연변이 보유자에서 20%를 구성한다 [1, 2, 3, 4]. 핵 효소 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)의 패밀리 및 DNA-손상 복구 경로에서의 그의 역할의 발견은 암 세포의 DNA 손상 복구 시스템을 방해하는 능력을 갖는 항신생물 약물의 새로운 부류 - PARP 억제제의 개발 가능성을 열었다.
폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 세포 성장을 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 전이를 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 PARP1, 또는 PARP2, 또는 둘 다를 억제한다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소분자이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라(ZEJULA)) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카(RUBRACA)) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체이다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 혈관신생촉진 인자의 생산을 감소시키거나, 혈관신생촉진 인자와 혈관신생촉진 수용체 사이의 상호작용을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자의 기능을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자 수용체의 기능을 억제하거나, 혈관의 파괴에 의해 혈류를 감소시키거나, 혈관 발아를 억제하거나, 또는 그의 임의의 조합을 행한다.
일부 실시양태에서, 혈관신생촉진 인자는 FGF1-14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스(Trimeresurus flavoviridis) svVEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 안지오제닌, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DII4, SEMA3, 에프린, 렙틴, 케모카인, 형질전환 성장 인자-β (TGF-β), 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 프로타민, 헤파린, 스테로이드, 아스코르브산 에테르, 황산화 폴리사카라이드 DS 4152, 푸마길린, AGM 12470, 네오바스타트, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제한다.
일부 실시양태에서, DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 혈관신생 억제제는 감마-세크레타제 억제제 (GSI), siRNA, 또는 Notch 수용체 또는 리간드에 대한 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 혈관신생 억제제는 RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 경로를 억제한다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 Akt 억제제, 칼시뉴린 자가억제 펩티드, ET-18-OCH3, Go 6983, NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르, p21-활성화된 키나제 억제제, cPLA2α 억제제, PI-103, PP2, SB 203580, U0126, VEGFR 티로신 키나제 억제제 V, VEGFR2 키나제 억제제 VI, VEGFR2 키나제 억제제 III, ZM 336372, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF 패밀리 단백질 및/또는 VEGFR 패밀리 단백질을 억제한다.
일부 실시양태에서, VEGF 패밀리 단백질은 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, VEGFR 패밀리 단백질은 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도한다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 저산소증을 유도한다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 저산소증에 의해 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도한다.
일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 항체 또는 그의 단편이다.
일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 베바시주맙, 라니비주맙, OPT-302, 지브-아플리베르셉트, 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자이다.
일부 실시양태에서, 소형 유기 또는 무기 분자는 Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 티로신 키나제 억제제; 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 티로신 키나제 억제제이다.
일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 항체 또는 그의 단편이다.
일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 라무시루맙이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립이고, 제2 작용제는 카보잔티닙이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립이고, 제2 작용제는 베바시주맙이다.
일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제1 및 제2 작용제를 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제1 및 제2 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제1 작용제를 투여한 후 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제2 작용제를 투여한 후 제1 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물 대상체이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 마우스이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 암종, 편평세포 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 실시양태에서, 암은 난소암이다.
일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립이고, 제2 작용제는 카보잔티닙이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립이고, 제2 작용제는 베바시주맙이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제, 제2 작용제, 또는 둘 다를 투여하는 것은 제1 작용제, 제2 작용제, 또는 둘 다를 안구로, 경구, 비경구로, 국소로, 기관지로, 협측으로, 피내로, 피부간으로, 경피로, 경장으로, 동맥내로, 피내로, 위내로, 수질내로, 근육내, 비강내로, 복강내로, 척수강내로, 정맥내로, 뇌실내로, 특정 기관 내로 (예를 들어, 간내로), 점막으로, 비강으로, 경구로, 직장으로, 피하로, 설하로, 국소로, 기관으로, 질로, 유리체로, 또는 그의 임의의 조합으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제1 작용제를 포함하는 경구 투여를 위해 제제화된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 정제이다.
일부 실시양태에서, 조성물 (예를 들어, 캡슐 또는 정제)은 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 상이한 암 치료 양식으로 치료받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법 중 1종 이상으로 치료받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 선행 요법은 세포독성 요법이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것, 또는 대상체에 대해 수술, 방사선요법, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 요법을 수행하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 작용제는 방사선요법제, 항-면역억제제 또는 면역자극제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-면역억제제 또는 면역자극제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 시토카인 신호 자극제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 작용제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, GITR 자극제는 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA4 작용제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제3 작용제는 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-면역억제제 또는 면역자극제이다.
일부 실시양태에서, 제3 작용제는 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제이다.
일부 실시양태에서, 치료제의 치료 유효량이 대상체에게 투여된다. 치료제는 제1, 제2, 또는 제3 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 (mg/kg/일) 내지 약 1 mg/kg/일, 1 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 10 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 15 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 20 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 25 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일, 30 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일, 또는 35 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 0.1 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 10 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 50 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립 약 300 mg과 동등한 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량은 니라파립 200 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량은 니라파립 100 mg ~ 150 mg, 또는 150 mg ~200 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제 (예를 들어 니라파립)은 1회 이상의 치료 사이클 동안 수행된 모든 실험에서 대상체의 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 혈소판 ≥ 100,000개/μL 및 호중구 ≥ 1500개/μL인 경우에 증가된 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제 (예를 들어 니라파립)의 용량은 2회의 치료 사이클 후에 증가된다.
본원에 기재된 제1 작용제 중 임의의 것 및 본원에 기재된 제2 작용제 중 임의의 것을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 제3 작용제 중 임의의 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 제1 작용제 중 임의의 것 및 본원에 기재된 제2 작용제 중 임의의 것을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 제3 작용제 중 임의의 것을 추가로 포함한다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규 특색은 첨부된 청구범위에 특정하게 제시된다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적 실시양태를 제시하는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조함으로써 본 발명의 특색 및 이점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1은 난소암 및 삼중 음성 유방암 (TNBC) 모델 둘 다에서의 니라파립 및 베바시주맙 조합 치료의 예시적인 연구를 도시한다.
도 2는 난소암 및 TNBC 모델 둘 다에서의 니라파립 및 카보잔티닙 조합 치료의 예시적인 연구를 도시한다.
도 3a는 난소암 세포주-유래 이종이식 모델 A2780 (BRCA wt, 상동 재조합 결핍 음성 (HRD-))에서 평균 종양 부피에 의해 측정된 니라파립 및 베바시주맙 조합물의 내약성 및 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 3b는 난소암 세포주-유래 이종이식 모델 A2780 (BRCA wt, HRD-)에서 체중에 의해 측정된 니라파립 및 베바시주맙 조합물의 내약성 및 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 4a는 난소암 세포주-유래 이종이식 모델 A2780 (BRCA wt, HRD-)에서 평균 종양 부피에 의해 측정된 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 내약성 및 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 4b는 난소암 세포주-유래 이종이식 모델 A2780 (BRCA wt, HRD-)에서 체중에 의해 측정된 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 내약성 및 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 5는 난소암 환자-유래 이종이식 (PDX) 모델 OVC134에서 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 6a는 TNBC PDX 모델 MAXF 574에서 니라파립 및 베바시주맙 조합물의 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 6b는 TNBC PDX 모델 MAXF 574에서 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 7a는 TNBC PDX 모델 MAXF 857에서 니라파립 및 베바시주맙 조합물의 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 7b는 TNBC PDX 모델 MAXF 857에서 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 8a는 TNBC PDX 모델 MAXF MX1에서 니라파립 및 베바시주맙 조합물의 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
도 8b는 TNBC PDX 모델 MAXF MX1에서 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 예시적인 연구를 도시한다.
정의
본원의 명세서에서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 단수형은, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군의 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된다면 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된 실시양태를 포함한다. 본 발명은 또한 1개 초과의 또는 전체 군 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된 실시양태를 포함한다. 추가로, 본 발명이 모든 변경, 조합 및 순열을 포괄한다는 것을 이해해야 하며, 달리 나타내지 않는 한 또는 모순 또는 불일치가 발생할 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않는 한, 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 항목, 서술적 용어 등은 동일한 기본 청구범위 (또는 관련된 임의의 다른 청구범위)를 인용하는 또 다른 청구범위에 도입된다. 요소가 목록으로 제시된 경우 (예를 들어, 마쿠쉬 군 또는 유사한 형식), 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)이 상기 군으로부터 제거될 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소, 특색 등을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면이 이러한 요소, 특색 등으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다는 것을 이해해야 한다. 단순성을 위해, 그러한 실시양태는 모든 경우에 본원에서 너무 많은 단어로 구체적으로 제시되지는 않았다. 또한, 구체적 배제가 명세서에서 언급되었는지 여부와 무관하게, 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면은 청구범위로부터 명시적으로 배제될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 배경을 설명하고 그의 실시와 관련된 추가의 상세한 내용을 제공하기 위해 본원에서 언급된 공개, 웹사이트 및 다른 참고 자료는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 전형적으로 대상체 또는 시스템에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하기 위해 적절한 상황에서 이용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 투여는 기관지 (예를 들어, 기관지 점적주입에 의해), 협측, 피부 (예를 들어, 진피, 피내, 피부간, 경피 등으로 국소 투여 중 하나 이상일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있음), 경장, 동맥내, 피내, 위내, 수질내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 특정 기관 내 (예를 들어, 간내), 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (예를 들어, 기관내 점적주입에 의해), 질, 유리체 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 간헐적인 투여 (예를 들어, 시간상 분리된 복수의 용량) 및/또는 주기적인 투여 (예를 들어, 공통된 기간에 의해 분리된 개별 용량)를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속적인 투여 (예를 들어, 관류)를 수반할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여 형태" 또는 "단위 투여 형태"는 대상체에게 투여하기 위한 활성제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 각각의 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 (예를 들어, 치료 요법에 의해) 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 요법에 따라 투여하기에 적절한 단위 투여량 (또는 그의 전체 분획)이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 작용제의 총량이 1명 이상의 담당 의사에 의해 결정되고, 다중 투여 형태의 투여를 수반할 수 있음을 인지한다.
본원에 사용된 용어 "요법"은 개별적으로 대상체에게 투여되는, 전형적으로 하나 이상의 기간에 의해 분리된 단위 용량의 세트 (전형적으로 하나 초과)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 수반할 수 있는 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하며, 이들 각각은 다른 용량과 시간적으로 분리된다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 시간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 상이한 길이의 시간에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 요법은 동일한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 상이한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 1회의 단위 용량의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 2회 이상의 단위 용량의 치료제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 단일 또는 다중 용량 투여 시 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는, 본원에 개시된 치료제의 양을 지칭한다. 유효량은 공지된 기술을 사용함으로써 및 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자로서의 담당 진단자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효량, 용량을 결정함에 있어서, 대상체의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 수반된 특정 상태, 장애 또는 질환; 상태, 장애 또는 질환의 정도 또는 그의 수반 또는 중증도, 개별 환자의 반응; 투여되는 특정한 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지 않는 수많은 인자가 담당 진단자에 의해 고찰된다. 본원에 개시된 치료제의 유효량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 (mg/kg/일) 내지 약 40 mg/kg/일로 다양할 것으로 예상된다. 통상의 기술자에 의해 구체적 양이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자", "대상체" 또는 "시험 대상체"는 제공되는 본원에 기재된 치료제 또는 치료제들이 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 개시내용에 따라 투여되는, 인간 또는 비-인간을 포함한 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물 (예를 들어, 포유동물 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 사슴, 비-인간 영장류, 및 인간; 곤충; 벌레; 조류; 파충류; 양서류 등)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 마우스이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 및/또는 상태 (예를 들어, 암)로 고통받고 있고/거나 그에 걸리기 쉬울 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 암으로 진단된 적이 있는 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 여성 생식 기관을 갖는 인간이다.
"희석제"는 희석 작용제이고, 또한 충전제, 희석제 또는 시너로 지칭된다. "희석제"는 조성물의 벌크를 증가시켜 압축을 용이하게 하거나 또는 캡슐 충전용 균질 블렌드를 위한 충분한 벌크를 생성한다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정질 셀룰로스 예컨대 아비셀(Avicel)®; 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 2수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토스, 분무 건조된 락토스; 예비젤라틴화 전분, 압축 당, 예컨대 디-팩(Di-Pac)® (암스타(Amstar)); 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스계 희석제, 분당; 일염기성 황산칼슘 1수화물, 황산칼슘 2수화물; 락트산칼슘 3수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡류 고체, 아밀로스; 분말화 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다. 1종 이상의 희석제의 조합이 또한 사용될 수 있다.
용어 "부형제"는 약리적으로 불활성인 성분 예컨대 희석제, 윤활제, 계면활성제, 담체 등을 의미한다. 제약 조성물의 제조에 유용한 부형제는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 인간 제약 용도에 허용된다. 부형제에 대한 언급은 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다. 공동-가공된 부형제도 또한 본 개시내용의 범주 하에 포괄된다.
"충전 작용제" 또는 "충전제"는 "희석제"를 지칭할 수 있고, 락토스, 락토스 1수화물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함할 수 있다.
"윤활제" 및 "활택제"는 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제는 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 수산화칼슘, 활석, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탄화수소 예컨대 미네랄 오일 또는 수소화 식물성 오일 예컨대 수소화 대두 오일 (스테로텍스(Sterotex)®), 고급 지방산 및 그의 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 글리세롤, 활석, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 카르보왁스(Carbowax)™, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트, 콜로이드성 실리카 예컨대 실로이드(Syloid)™, 캡-오-실(Cab-O-Sil)®, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]을 참조하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 함께 또는 이온 교환과 같이 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 특정한 표적 항원과의 특이적 결합을 부여하기에 충분한 정규 이뮤노글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 자연적으로 생산되는 무손상 항체는 흔히 "Y-형" 구조로서 지칭되는, 서로 회합된 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드 (각각 약 50 kD) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 (각각 약 25 kD)로 구성된 대략 150 kD 사량체 작용제이다. 각각의 중쇄는 적어도 4개의 도메인 (각각 약 110개 아미노산 길이) - 아미노-말단 가변 (VH) 도메인 (Y 구조의 끝에 위치함), 이어서 3개의 불변 도메인: CH1, CH2 및 카르복시-말단 CH3 (Y의 줄기의 맨 아래에 위치함)으로 구성된다. "스위치"로 공지된 짧은 영역은 중쇄 가변 및 불변 영역을 연결한다. "힌지"는 CH2 및 CH3 도메인을 항체의 나머지 부분에 연결한다. 이 힌지 영역에서 2개의 디술피드 결합은 무손상 항체에서 2개의 중쇄 폴리펩티드를 서로 연결한다. 각각의 경쇄는 또 다른 "스위치"에 의해 서로 분리된 2개의 도메인 - 아미노-말단 가변 (VL) 도메인, 이어서 카르복시-말단 불변 (CL) 도메인으로 구성된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 항체 구조 및 서열 요소에 대해 매우 친숙하고, 제공된 서열에서 "가변" 및 "불변" 영역을 인식하며, 이러한 도메인 사이의 "경계"의 정의에는 다소 유연성이 있을 수 있어서, 동일한 항체 쇄 서열의 상이한 제시가 예를 들어 동일한 항체 쇄 서열의 상이한 제시에 비해 1개 또는 몇개의 잔기가 이동된 위치에서 이러한 경계를 나타낼 수 있음을 이해한다. 무손상 항체 사량체는 2개의 중쇄-경쇄 이량체로 구성되며, 중쇄 및 경쇄는 단일 디술피드 결합에 의해 서로 연결되고; 2개의 다른 디술피드 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로 연결시켜서, 이량체를 서로 연결시키고, 사량체가 형성된다. 자연적으로 생산된 항체는 또한 전형적으로 CH2 도메인 상에서 글리코실화된다. 천연 항체에서 이러한 도메인은 압축된 역평행 베타 배럴에서 서로에 대해 팩킹된 2개의 베타 시트로부터 형성된 "이뮤노글로불린 폴드" (예를 들어, 3-, 4- 또는 5-가닥 시트)를 특징으로 하는 구조를 갖는다. 각각의 가변 도메인은 "상보성 결정 영역"으로 공지된 3개의 초가변 루프 (CDR1, CDR2 및 CDR3) 및 4개의 다소 변함없는 "프레임워크" 영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 함유한다. 천연 항체가 폴딩될 때, FR 영역은 도메인에 대한 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 CDR 루프 영역은 3차원 공간에서 함께 만나서, 이들이 Y 구조의 끝에 위치한 단일 초가변 항원 결합 부위를 생성한다. 자연 발생 항체의 Fc 영역은 보체계의 요소에 결합하고, 또한, 예를 들어 세포독성을 매개하는 이펙터 세포를 포함한 이펙터 세포 상의 수용체에 결합한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도 및/또는 다른 결합 기여는 글리코실화 또는 다른 변형을 통해 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 생산된 및/또는 이용되는 항체는 글리코실화 Fc 도메인, 예컨대 변형된 또는 조작된 이러한 글리코실화를 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 천연 항체에서 발견되는 충분한 이뮤노글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 복합체는, 이러한 폴리펩티드가 자연적으로 생산되건 (예를 들어, 항원에 대해 반응하는 유기체에 의해 생성됨) 또는 재조합 조작, 화학적 합성 또는 다른 인공 시스템 또는 방법론에 의해 생산되건 간에, "항체"로 지칭되고/거나 그로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 폴리클로날이고; 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날이다. 일부 실시양태에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 서열 요소는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 인간화, 영장류화, 키메라 등이다. 더욱이, 본원에 사용된 용어 "항체"는 적절한 실시양태에서 (달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는다면) 대안적인 제시에서 항체의 구조적 및 기능적 특색을 이용하기 위해 관련 기술분야에 공지되거나 개발된 임의의 구축물 또는 포맷을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 항체는 무손상 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중- 또는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 자이바디(Zybodies)® 등); 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일 쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 차폐된 항체 (예를 들어, 프로바디(Probodies)®); 소형 모듈 면역제약 ("SMIP™"); 단일 쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®); VHH; 안티칼린(Anticalin)®; 나노바디(Nanobodies)® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; 아비머(Avimer)®; DART; TCR-유사 항체; 애드넥틴(Adnectin)®; 아필린(Affilin)®; 트랜스-바디(Trans-bodies)®; 아피바디(Affibodies)®; 트라이머X(TrimerX)®; 마이크로프로테인; 피노머(Fynomer)®, 센티린(Centyrin)®; 및 칼비토르(KALBITOR)®로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 포맷을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체에는 천연에서 생산되는 경우에 갖게 되는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드 [예를 들어, 검출가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 펜던트 기 [예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등])을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체 작용제"는 특정한 항원에 특이적으로 결합하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린 구조적 요소를 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포괄한다. 예시적인 항체 작용제는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 마우스, 토끼, 영장류 또는 인간 항체의 특징을 갖는 하나 이상의 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 인간화, 영장류화, 키메라 등인 하나 이상의 서열 요소를 포함할 수 있다. 많은 실시양태에서, 용어 "항체 작용제"는 대안적인 제시에서 항체의 구조적 및 기능적 특색을 이용하기 위해 관련 기술분야에 공지되거나 개발된 구축물 또는 포맷 중 하나 이상을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 항체 작용제는 무손상 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중- 또는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 자이바디® 등); 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일 쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어, 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 차폐된 항체 (예를 들어, 프로바디®); 소형 모듈 면역제약 ("SMIP™"); 단일 쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®); VHH; 안티칼린®; 나노바디® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; 아비머®; DART; TCR-유사 항체; 애드넥틴®; 아필린®; 트랜스-바디®; 아피바디®; 트라이머X®; 마이크로프로테인; 피노머®, 센티린®; 및 칼비토르®로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 포맷을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체에는 천연에서 생산되는 경우에 갖게 되는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드 [예를 들어, 검출가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 펜던트 기 [예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등])을 함유할 수 있다. 많은 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상보성 결정 영역 (CDR)으로 인식되는 하나 이상의 구조적 요소를 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함하고; 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 참조 항체에서 발견되는 것과 실질적으로 동일한 적어도 하나의 CDR (예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 CDR 및/또는 적어도 하나의 경쇄 CDR)을 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 참조 CDR과 비교하여 서열이 동일하거나 또는 1 내지 5개 아미노산 치환을 함유한다는 점에서 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 참조 CDR과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 참조 CDR과 적어도 96%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 참조 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 1 내지 5개 아미노산이 참조 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 참조 CDR에 비해 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 1 내지 5개 아미노산이 참조 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이뮤노글로불린 가변 도메인으로 인식되는 구조적 요소를 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 이뮤노글로불린-결합 도메인과 상동성이거나 또는 대체로 상동성인 결합 도메인을 갖는 폴리펩티드 단백질이다.
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 대상체가 2종 이상의 치료 요법 (예를 들어, 2종 이상의 치료제)에 노출되는 것인 임상 개입을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 순차적으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 제1 요법은 임의의 용량의 제2 요법을 투여하기 전에 투여됨). 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 중첩 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 투여는 다른 작용제(들) 또는 양식을 제공받는 대상체에게 1종 이상의 치료제 또는 양식을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 개별 작용제가 단일 조성물로 함께 (또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것을 반드시 필요로 하지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 2종 이상의 치료제 또는 양식은 대상체에게 개별적으로, 예를 들어 개별 조성물로, 개별 투여 경로를 통해 (예를 들어, 한 작용제는 경구로 및 또 다른 작용제는 정맥내로), 및/또는 상이한 시점에 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료제는 조합 조성물로, 또는 심지어 조합 화합물로 (예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유적 개체의 일부로서), 동일한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일한 시점에서 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "혈관신생"은 혈관의 임의의 성장 또는 조직의 임의의 신생- 또는 재-혈관화를 의미한다. 성장은 시토카인, 예컨대 혈관 내피 세포의 시토카인-매개 활성화에 의해 자극될 수 있거나 또는 자극되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전이"는 종양 세포의 그의 원발성 부위로부터의, 국부 침습, 림프 전파, 혈관 전파 또는 경체강 전파를 포함한 임의의 수단에 의한 또는 임의의 경로에 의한 이동을 지칭한다.
용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은 본원에 기재된 조성물의 목적하는 효과의 효력 또는 지속기간의 증가 또는 연장, 또는 치료제 또는 치료제들의 투여의 결과인 임의의 유해 증상학의 감소를 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 니라파립의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 본원에 개시된 니라파립과 조합되어 사용되는 다른 치료제의 효과를 효력 또는 지속기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진-유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제 또는 니라파립의 효과를 증진시키기에 충분한 니라파립 또는 다른 치료제의 양을 지칭한다. 환자에서 사용될 때, 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.
개관
본 개시내용은 질환 예컨대 암에 대한 조합 요법을 제공한다. 암 요법의 경우에, 항암 약물의 아말감화는 그것이 주요 경로를 특징적으로 상승작용적 또는 상가적 방식으로 표적화할 수 있기 때문에 단독요법 접근법과 비교하여 효능을 증진시킬 수 있다. 이러한 접근법은 잠재적으로 약물 저항성을 감소시키면서, 동시에 치료적 항암 이익을 제공하고, 예컨대 종양 성장 및 전이 잠재력을 감소시키고, 유사분열 활성 세포를 정지시키고, 암 줄기 세포 집단을 감소시키고, 아폽토시스를 유도할 수 있다.
본 개시내용은 PARP 억제제 및 혈관신생 억제제의 조합 요법을 제공한다. 이러한 조합 이익은 혈관신생 억제제-매개 조건적 유전자 불안정성과 관련될 수 있다. 예를 들어, 혈관신생 억제는 저산소증을 유도할 수 있고, 이는 다시 상동 재조합 (HR) 복구 유전자, 예컨대 RAD51 및 BRCA1을 하향조절할 수 있다. 또한, 급성 저산소증 및 재산소화는 반응성 산소 종 (ROS)의 수준 증가의 결과로서 종양 세포 내에서 단일 가닥 및 이중 가닥 DNA 파괴 둘 다를 유도할 수 있다. 따라서, 세포가 혈관신생 억제제에 의해 발휘되는 저산소 스트레스 하에 있을 때, 증가된 DNA 손상 및 HR 복구 경로의 결핍은 PARP 억제제에 대한 감수성 강화로 이어질 수 있다.
질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 제1 작용제 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 제1 작용제 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 세포 성장을 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 추가로, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 제1 작용제 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 전이를 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 제4 측면에서, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 제1 작용제 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 제5 측면에서, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 제1 작용제 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 방법이 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 제1 작용제는 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제한다. 일부 경우에, 제1 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 및 벨리파립 또는 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 제2 작용제는 혈관신생 억제제를 포함한다. 일부 경우에, 혈관신생 억제제는 혈관신생촉진 인자의 생산을 감소시킬 수 있고/거나, 혈관신생촉진 인자와 혈관신생촉진 수용체 사이의 상호작용을 억제할 수 있고/거나, 혈관신생촉진 인자의 기능을 억제할 수 있고/거나, 혈관신생촉진 인자 수용체의 기능을 억제할 수 있다. 일부 경우에, 혈관신생 억제제는 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 프로타민, 헤파린, 스테로이드, 아스코르브산 에테르, 황산화 폴리사카라이드 DS 4152, 푸마길린, AGM 12470, 네오바스타트, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 방법은 제3 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 본원에 개시된 제1 및 제2 작용제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 추가로 제3 작용제를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 제1 및 제2 작용제를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 추가로 제3 작용제를 포함한다.
적응증
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 상태는 암이다. 암은 조절되지 않는 방식으로 증식하며 일부 경우에 전이 (전파)하는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장이다. 암은 1가지 질환이 아니다. 이는 100가지가 넘는 상이한 독특한 질환 군이다. 암은 임의의 신체 조직을 수반할 수 있고, 각각의 신체 영역에서 많은 상이한 형태를 가질 수 있다. 대부분의 암은 그것이 시작된 세포 또는 기관의 유형에 대해 명명된다. 종양은 암성 또는 양성일 수 있다. 양성 종양은 종양이 성장할 수 있지만 전파하지는 않는 것을 의미한다. 암성 종양은 악성이며, 이는 그가 성장하여 신체의 다른 부분으로 전파될 수 있음을 의미한다. 암이 전파 (전이)하는 경우에는, 새로운 종양이 원래의 (원발성) 종양과 동일한 명칭을 갖는다. 특정한 암의 빈도는 성별에 따라 좌우될 수 있다. 피부암은 남성 및 여성 둘 다에서 가장 흔한 유형의 악성종양이지만, 남성에서 두번째로 가장 흔한 유형은 전립선암이고, 여성에서는 유방암이다.
개시내용의 방법을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 유형의 암을 치료할 수 있다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암의 비제한적인 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 췌장 선암종, 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종, 및 다른 신생물 악성종양을 포함할 수 있다. 추가적으로, 본원에 제공된 질환 또는 상태는 그의 성장이 본 발명의 방법을 이용하여 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의한 치료될 암은 암종, 편평세포 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은 예를 들어 암종, 편평세포 암종 (예를 들어, 경관, 안검, 결막, 질, 폐, 구강, 피부, 방광, 혀, 후두, 및 식도), 및 선암종 (예를 들어, 전립선, 소장, 자궁내막, 경관, 대장, 폐, 췌장, 식도, 직장, 자궁, 위, 유선 및 난소)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은 추가로 육종 (예를 들어, 근형성 육종), 백혈증, 신경종, 흑색종 및 림프종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 암은 결장직장암이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 치료될 환자 또는 환자 집단은 고형 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 타액선암, 전립선암, 췌장암, 또는 메르켈 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 치료될 환자 또는 환자 집단은 혈액암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액암, 예컨대 미만성 대 B 세포 림프종 ("DLBCL"), 호지킨 림프종 ("HL"), 비-호지킨 림프종 ("NHL"), 여포성 림프종 ("FL"), 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 또는 다발성 골수종 ("MM")을 갖는다.
본 개시내용에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 암의 구체적 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 신암, 신장암, 다형성 교모세포종, 전이성 유방암; 유방 암종; 유방 육종; 신경섬유종; 신경섬유종증; 소아 종양; 신경모세포종; 악성 흑색종; 표피 암종; 백혈병 예컨대 비제한적으로 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병 예컨대 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군, 만성 백혈병 예컨대 비제한적으로 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병; 진성 다혈구혈증; 림프종 예컨대 비제한적으로 호지킨병, 비-호지킨병; 다발성 골수종 예컨대 비제한적으로 무증상 다발성 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립 형질세포종 및 수질외 형질세포종; 발덴스트롬 마크로불린혈증; 의미 불명 모노클로날 감마글로불린병증; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 중쇄 질환; 골암 및 결합 조직 육종 예컨대 비제한적으로 골 육종, 골수종 골 질환, 다발성 골수종, 진주종-유래 골 골육종, 골 파제트병, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포 종양, 골 섬유육종, 척삭종, 골막 육종, 연부-조직 육종, 혈관육종 (맥관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관 육종, 신경초종, 횡문근육종, 및 활막 육종; 뇌 종양 예컨대 비제한적으로 신경교종, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 상의세포종, 핍지교종, 비신경교 종양, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종, 및 원발성 뇌 림프종; 선암종, 소엽성 (소세포) 암종, 관내 암종, 수질성 유방암, 점액성 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 파제트병 (소아 파제트병 포함) 및 염증성 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유방암; 부신암 예컨대 비제한적으로 크롬친화세포종 및 부신피질 암종; 갑상선암 예컨대 비제한적으로 유두상 또는 여포성 갑상선암, 수질성 갑상선암 및 역형성 갑상선암; 췌장암 예컨대 비제한적으로 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, VIP종, 소마토스타틴-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 도세포 종양; 뇌하수체암 예컨대 비제한적으로 쿠싱병, 프로락틴-분비 종양, 선단비대증, 및 요붕증; 안암 예컨대 비제한적으로 안구 흑색종 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 모양체 흑색종, 및 망막모세포종; 질암 예컨대 편평 세포 암종, 선암종, 및 흑색종; 외음부암 예컨대 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종, 및 파제트병; 자궁경부암 예컨대 비제한적으로 편평 세포 암종, 및 선암종; 자궁암 예컨대 비제한적으로 자궁내막 암종 및 자궁 육종; 난소암 예컨대 비제한적으로 난소 상피 암종, 경계성 종양, 배세포 종양, 및 기질 종양; 자궁경부 암종; 식도암 예컨대 비제한적으로 편평 세포암, 선암종, 선양 낭성 암종, 점액표피양 암종, 선편평상피 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀양 암종, 및 귀리 세포 (소세포) 암종; 위암 예컨대 비제한적으로 선암종, 융기형 (폴립양), 궤양형, 표재 확산성, 미만 확산성, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종; 결장암; 결장직장암, KRAS 돌연변이된 결장직장암; 결장 암종; 직장암; 간암 예컨대 비제한적으로 간세포성 암종 및 간모세포종, 담낭암 예컨대 선암종; 담관암종 예컨대 비제한적으로 유두상, 결절성, 및 미만성; 폐암 예컨대 KRAS-돌연변이된 비소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종 (표피양 암종), 선암종, 대-세포 암종 및 소-세포 폐암; 폐 암종; 고환암 예컨대 비제한적으로 배세포 종양, 정상피종, 역형성, 전형적 (전형적인), 정모세포성, 비정상피종, 배아성 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양), 전립선암 예컨대 비제한적으로 안드로겐-비의존성 전립선암, 안드로겐-의존성 전립선암, 선암종, 평활근육종, 및 횡문근육종; 음경암; 구강암 예컨대 비제한적으로 편평 세포 암종; 기저암; 타액선암 예컨대 비제한적으로 선암종, 점액표피양 암종, 및 선양낭성 암종; 인두암 예컨대 비제한적으로 편평 세포암, 및 사마귀양; 피부암 예컨대 비제한적으로 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 결절성 흑색종, 흑색점 악성 흑색종, 말단흑자 흑색종; 신장암 예컨대 비제한적으로 신세포암, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이행 세포암 (신우 및/또는 요관); 신암종; 윌름스 종양; 방광암 예컨대 비제한적으로 이행 세포 암종, 편평 세포암, 선암종, 암육종. 또한, 암은 점액육종, 골원성 육종, 내피육종, 림프관내피육종, 중피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종 및 유두상 선암종을 포함한다.
실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 상피 난소암, 난관암, 원발성 복막암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 위암, 방광암, 폐암 (예를 들어, 선암종, NSCLC 및 SCLC), 골암 (예를 들어, 골육종), 결장암, 직장암, 갑상선암, 뇌 및 중추 신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 신경내분비암, 횡문근양암, 각화극세포종, 표피양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종 (예를 들어, 지방육종), 방광암, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 골수성 장애 (예를 들어, AML, CML, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병), 및 림프성 장애 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, ALL, CLL, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종)이고, 이는 본원에 기재된 화합물 및 방법에 의해 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 부인과 암 (예를 들어, 유방암 또는 여성 생식기계의 암 예컨대 난소암, 난관암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁암 또는 원발성 복막암)이다. 일부 실시양태에서, 여성 생식기계의 암은 난소암, 난관(들)의 암, 복막암, 및 유방암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 암은 난소암이다. 용어 '난소암'은 종종 난소에서, 난관에서, 및 복막으로 불리는 복강 내벽으로부터 시작하는 상피암을 기재하는데 사용된다. 실시양태에서, 암은 상피 난소암이다. 실시양태에서, 암은 난관암이다. 실시양태에서, 암은 원발성 복막암이다.
실시양태에서, 암은 유방암이다. 유방암은 세계에서 두번째로 가장 흔한 암으로서 2012년에 대략 170만 건의 새로운 사례가 있었고, 다섯번째로 가장 흔한 암 사망 원인으로서 대략 521,000명의 사망이 있었다. 이들 사례 중, 대략 15%는 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 (PR) 또는 HER2를 발현하지 않는 삼중-음성이다. 일부 실시양태에서, 삼중 음성 유방암 (TNBC)은 에스트로겐 수용체 발현 음성 (세포의 <1%), 프로게스테론 수용체 발현 음성 (세포의 <1%), 및 HER2-음성인 유방암 세포를 특징으로 한다. 실시양태에서, 유방암은 상동 재조합 복구 결핍/상동 복구 결핍 ("HRD")과 연관된다.
폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)의 역할
폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)는 NAD+를 절단하여 니코틴아미드를 방출하고, 연속하여 ADP-리보스 단위를 첨가하여 ADP-리보스 중합체를 형성하는 효소의 패밀리이다. 따라서, PARP 효소의 활성화는 세포 NAD+ 수준의 고갈을 유도할 수 있고 (예를 들어, NAD+ 소모자로서 PARP), 하류 표적의 ADP-리보실화를 통해 세포 신호전달을 매개한다. PARP-1은 DNA 이중 또는 단일 가닥 파괴에 결합함으로써 활성화되는 아연-핑거 DNA-결합 효소이다. 항-알킬화제가 종양 세포의 NAD+ 함량을 고갈시킬 수 있음이 공지되었고, PARP의 발견은 이 현상을 설명하였다. 항-알킬화제는 DNA 가닥 파괴를 유도하고, 이는 DNA 복구 경로의 일부인 PARP-1을 활성화시킨다. PARP-1에 의한 핵 단백질의 폴리 ADP-리보실화는, DNA 손상을, DNA 복구를 활성화시킬 수 있거나 (예를 들어, 염기 절제 복구 (BER) 경로에 의해); 또는 너무 광범위하여 효율적으로 복구될 수 없는 DNA 손상의 존재 하에서는 세포 사멸을 촉발시킬 수 있는 세포내 신호로 전환시킨다.
PARP-2는 촉매 도메인을 함유하고, 폴리(ADP-리보실화) 반응을 촉매할 수 있다. PARP-2는 PARP-1과 유사하게 자가-변형 특성을 나타낼 수 있다. 단백질은 생체 내에서 핵에 국재화되고, 알킬화제 또는 과산화수소로 처리된 PARP-1-결핍 세포에서 관찰되는 나머지 폴리[ADP-리보스] 합성을 설명할 수 있다. PARP를 억제하는 일부 작용제 (예를 들어, 주로 PARP-1을 억제하는 것을 목적으로 하는 작용제)는 또한 PARP-2를 억제할 수 있다 (예를 들어, 니라파립).
DNA 손상 반응에서 PARP 효소의 역할 (예를 들어, 유전자독성 스트레스에 반응하여 DNA의 복구)은 PARP 억제제가 유용한 항암제일 수 있다는 흥미진진한 제안을 이끌어 냈다. PARP 억제제는 배선으로부터 생성된 암 또는 상동 재조합 DNA 복구 경로에서의 산발성 결핍, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 결핍 암을 치료하는데 특히 효과적일 수 있다.
전임상 생체외 및 생체내 실험은, PARP 억제제가 상동 재조합 (HR) DNA 복구 경로에서 중요한 것으로 공지된 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자의 동형접합 불활성화를 가진 종양에 대해 선택적으로 세포독성임을 시사한다. BRCA-1 및/또는 BRCA-2에서 결함을 갖는 암에서 단일 작용제로서 PARP 억제제의 사용에 대한 생물학적 기반은 손상된 DNA의 염기 절제 복구 (BER)에 대한 PARP-1 및 PARP-2의 필요성일 수 있다. 단일-가닥 DNA 파괴의 형성시, PARP-1 및 PARP-2는 병변의 부위에 결합할 수 있고, 활성화되기 시작할 수 있고, 염색질과 회합된 몇몇 단백질, 예컨대 히스톤, PARP 자체, 및 다양한 DNA 복구 단백질 상에서 ADP-리보스 (PAR 쇄)의 긴 중합체의 부가를 촉매할 수 있다. 이는 염색질 이완, 및 DNA 파괴에 접근하여 이를 복구시키는 DNA 복구 인자의 신속한 동원을 일으킬 수 있다. 정상 세포는 하루에 10,000개 이하의 DNA 결함을 복구시킬 수 있고, 단일 가닥 파괴는 DNA 손상의 가장 흔한 형태일 수 있다. BER 경로에서 결함이 있는 세포는 복구되지 않은 단일 가닥 파괴를 가지면서 S 기에 진입할 수 있다. 복제 기구가 파괴를 통과함에 따라 기존의 단일 가닥 파괴가 이중 가닥 파괴로 전환될 수 있다. S 기 동안에 존재하는 이중 가닥 파괴는 오류-유발 HR 경로에 의해 복구될 수 있다. HR을 위해 필요한 유전자의 불활성화를 가진 세포, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2는 S 기 동안에 정지된 복제 분기점을 축적하고, 오류-유발 비-상동성 말단 결합 (NHEJ)을 이용하여 손상된 DNA를 복구시킬 수 있다. S 기를 완료하지 못하는 능력 (정지된 복제 분기점으로 인해) 및 NHEJ에 의한 오류-유발 복구 둘 다는 세포 사멸에 기여할 수 있다.
PARP 억제제에 의한 치료는 DNA 복구 경로에서의 결핍을 갖는 암 세포의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있다 (예를 들어, BRCA-1 및/또는 BRCA-2의 불활성화). 예를 들어, 배선 BRCA 돌연변이를 가진 환자에서 발생하는 종양은 결함있는 상동 재조합 DNA 복구 경로를 가질 수 있고, 게놈 온전성의 유지를 위해 PARP 억제제에 의해 차단된 경로인 BER에 점점 더 의존할 것이다. 상보적인 DNA 복구 경로에서 기존의 결핍을 갖는 종양에서 1개의 DNA 복구 경로를 차단하기 위해 PARP 억제제를 사용함으로써 사멸을 유도하는 이러한 메카니즘은 합성 치사성으로 지칭된다.
PARP 억제제가 HR-결핍 종양에서 단독요법 활성을 가질 뿐만 아니라, 다른 작용제, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 알킬화제 및 메틸화제, 방사선 요법, 및 토포이소머라제 I 억제제와 조합된 전임상 모델에서 효과적이라는 관찰에 의해 PARP 억제제의 치료 잠재력이 추가로 확장된다. PARP 억제 단독이 (내인성 DNA 손상으로 인한) HR-결핍 암에서의 세포 사멸에 충분하다는 단독요법에 대한 근거와는 대조적으로, PARP는 표준 세포독성 화학요법에 의해 유도된 DNA 손상의 복구를 위해 필요할 수 있다. 일부 경우에, PARP는 포획된 토포이소머라제 I/이리노테칸 복합체를 DNA로부터 방출시키는데 필요할 수 있다. 테모졸로미드-유도된 DNA 손상은 BER 경로에 의해 복구될 수 있고, 이는 PARP이 복구 단백질을 동원하는 것을 필요로 할 수 있다. 독성을 유의하게 증가시키지 않으면서 암 요법을 증진시키거나 상승작용시키는 조합 요법은 난소암 환자를 비롯한 암 환자에게 실질적인 이익을 제공할 수 있다.
PARP 억제제
PARP 억제제는 기존 DNA 복구 결함, 예컨대 BRCA1 및 BRCA2를 갖는 종양에 대해 활성을 가질 수 있다. PARP 억제제 (예를 들어, PARP-1/2 억제제)에 의한 치료는 DNA 복구에서의 그의 결핍을 이용함으로써 암 세포 유형의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있다. 인간 암은 DNA 복구에서의 근본적인 결함으로 인해 게놈 불안정성 및 증가된 돌연변이율을 나타낸다. 이들 결핍은 암 세포가 나머지 DNA 복구 경로에 더욱 의존적이게 만들 수 있고, 이들 경로의 표적화는 정상 세포에 비해 종양 세포의 생존에 대해 훨씬 더 큰 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 9722, E7016, E7449, 플루조파립, INO1001, JPI 289, MP 124, 니라파립, 올라파립, ONO2231, 루카파립, SC 101914, 탈라조파립, 벨리파립, WW 46, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 니라파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 염 형태가 용매화되거나 수화된 다형체 형태로서 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
한 측면에서, 본원의 다양한 실시양태에서 제공되는 제약 조성물은 PAPR 억제제 및 제2 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 혈관신생 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF/VEGFR 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF 및/또는 VEGFR 억제제이다. 또 다른 측면에서, 본원에 제공된 방법은 PARP 억제제, 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
니라파립
니라파립은 경구 활성이고 강력한 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP) 억제제이다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO2007/113596 및 유럽 특허 번호 EP2007733B1; 국제 공개 번호 WO2008/084261 및 미국 특허 번호 8,071,623; 및 국제 공개 번호 WO2009/087381 및 미국 특허 번호 8,436,185에 개시되어 있다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 국제 공개 번호 WO2014/088983 및 WO2014/088984에 개시되어 있다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 암을 치료하는 방법은 미국 특허 가출원 번호 62/356,461 및 62/402,427에 개시되어 있다. 상기 참고문헌 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 종양 미세환경 내의 활성에 영향을 미치는 1종 이상의 추가의 제약 활성제와 조합된 니라파립의 용도에 관한 것이다. 니라파립, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘은 경구로 이용가능한, 강력한 폴리 (아데노신 디포스페이트 [ADP]-리보스) 폴리머라제 (PARP)-1 및 -2 억제제이다. 니라파립은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
니라파립에 대한 실험 분자식은 C26H30N4O5S이고, 그의 분자량은 510.61이다. 니라파립 토실레이트 1수화물 약물 물질은 백색 내지 회백색, 비-흡습성 결정질 고체이다. 니라파립 용해도는 9.95 미만의 pKa로 pH 비의존성이고, 수성 유리 염기 용해도는 생리학적 pH 범위에 걸쳐 0.7 mg/mL 내지 1.1 mg/mL이다. WO 2008/084261 (2008년 7월 17일 공개) 및 WO 2009/087381 (2009년 7월 16일 공개)을 참조하고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 니라파립은 WO 2008/084261의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "니라파립"은 임의의 유리 염기 화합물 ((3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘), (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘의 염 형태, 예컨대 제약상 허용되는 염 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트), 또는 그의 용매화된 또는 수화된 형태 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트 1수화물)를 의미할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 형태는 각각 "니라파립 유리 염기", "니라파립 토실레이트" 및 "니라파립 토실레이트 1수화물"로 개별적으로 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "니라파립"은 화합물 (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘의 모든 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 니라파립은 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 염이 용매화된 또는 수화된 다형체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 수화물의 형태로 제조된다.
특정 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 염의 형태로 제조된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 1수화물의 형태로 제조된다.
니라파립의 결정질 토실레이트 1수화물 염은 상동 재조합 (HR) 데옥시리보핵산 (DNA) 복구 경로에서 결함을 가진 종양에 대한 단독요법제로서 및 세포독성제 및 방사선요법과 조합된 감작제로서 개발되고 있다.
니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 조성물은 추가로, 니라파립의 효능에 영향을 미치는 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 니라파립은 니라파립의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 니라파립 토실레이트 1수화물이다.
제제는 니라파립을 포함하여 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 성분을 조합하여 과립을 생성한 후, 압축시켜 정제를 형성할 수 있다.
니라파립은 제약상 허용되는 염으로서 제제 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 니라파립은 니라파립 토실레이트 1수화물일 수 있다.
본원에 기재된 니라파립 제제는 개별 환자의 임상 상태, 투여 부위 및 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 전문의에게 공지된 다른 인자를 고려하여 우수한 의료 행위에 따라 투여 및 투약될 수 있다. 인간 요법에서, 본원에 기재된 투여 형태는 혈장 중 치료 유효량의 니라파립은 유지시키면서 니라파립의 상승된 Cmax 혈장 수준과 연관된 부작용은 감소시키는 니라파립 제제를 전달한다.
제약상 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에서 사용되는 니라파립은 유리 염기, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 유사체 또는 복합체의 형태이다. 일부 경우에, 니라파립은 제약상 허용되는 염의 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 니라파립과 관련하여 제약상 허용되는 염은 4-메틸벤젠술포네이트 염, 술페이트 염, 벤젠술페이트 염, 푸마레이트 염, 숙시네이트 염 및 그의 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 니라파립과 관련하여 제약상 허용되는 염은 토실레이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 니라파립과 관련하여 제약상 허용되는 염은 토실레이트 1수화물 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제약상 허용되는 부형제
일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 약 0.1-99 중량%의 양으로 존재한다. 본원에 개시된 제약 조성물의 목적상 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 붕해제, 초강력붕해제, 윤활제, 희석제, 충전제, 향미제, 활택제, 흡수제, 가용화제, 킬레이트화제, 유화제, 증점제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 흡착제, 과립화제, 보존제, 완충제, 착색제 및 감미제 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 세라토니아, 키토산, 목화씨 오일, 덱스트레이트, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 글리세릴 베헤네이트, 갈락토만난 폴리사카라이드, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 이눌린, 락토스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리카르보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 해바라기 오일, 식물성 오일, 토코페르솔란, 제인 또는 그의 조합을 포함한다. 붕해제의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC), 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 락토스, 규산알루미늄마그네슘, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 알긴산나트륨, 전분 또는 그의 조합을 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 미네랄 오일, 팔미트산, 미리스트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 스테아르산아연, 벤조산칼륨, 스테아르산마그네슘 또는 그의 조합을 포함한다. 희석제의 예는 활석, 암모늄 알기네이트, 탄산칼슘, 락트산칼슘, 인산칼슘, 규산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 옥수수 전분, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프룩토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리메타크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 트라가칸트, 트레할로스, 크실리톨 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC)이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물 및 스테아르산마그네슘이다.
다양한 유용한 충전제 또는 희석제는 탄산칼슘 (바르크로프트(Barcroft)™, 매그그란(MagGran)™, 밀리카르브(Millicarb)™, 파마-카르브(Pharma-Carb)™, 프레카르브(Precarb)™, 스투르칼(Sturcal)™, 비바프레스 카(Vivapres Ca)™), 인산칼슘, 이염기성 무수 (엠콤프레스 안히드로우스(Emcompress Anhydrous)™, 후지칼린(Fujicalin)™), 인산칼슘, 이염기성 2수화물 (칼스타르(Calstar)™, 디-카포스(Di-Cafos)™, 엠콤프레스(Emcompress)™), 인산칼슘 삼염기성 (트리-카포스(Tri-Cafos)™, 트리-탭(TRI-TAB)™), 황산칼슘 (데스타브(Destab)™, 드라이어라이트(Drierite)™, 스노우 화이트(Snow White)™, 칼-탭(Cal-Tab)™, 콤팍트롤(Compactrol)™), 분말화 셀룰로스 (아르보셀(Arbocel)™, 엘세마(Elcema)™, 사나셋(Sanacet)™), 규화 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축 당 (디-팩(Di-Pac)™), 분당, 덱스트레이트 (칸덱스(Candex)™, 엠덱스(Emdex)™), 덱스트린 (아베덱스(Avedex)™, 칼로레엔(Caloreen)™, 프리모그란 W(Primogran W)™), 덱스트로스 (카리덱스(Caridex)™, 덱스트로핀(Dextrofin)™, 탭 파인(Tab fine) D-IOO™), 프룩토스 (프룩토핀(Fructofin)™, 크리스타르(Krystar)™), 카올린 (리온(Lion)™, 심90(Sim 90)™), 락티톨 (핀락 DC(Finlac DC)™, 핀락 MCX(Finlac MCX)™), 락토스 (안히드록스(Anhydrox)™, 캡슐락(CapsuLac)™, 패스트-플로(Fast-Flo)™, 플로우락(FlowLac)™, 그라누락(GranuLac)™, 인하락(InhaLac)™, 락토켐(Lactochem)™, 락토하이에(Lactohaie)™, 락토프레스(Lactopress)™, 마이크로프메(Microfme)™, 마이크로토세(Microtose)™, 파마토세(Pharmatose)™, 프리스마 락(Prisma Lac)™, 레스피토세(Respitose)™, 사체락(SacheLac)™, 소르보락(SorboLac)™, 슈퍼-탭(Super-Tab)™, 타블렛토세(Tablettose)™, 윈달레(Wyndale)™, 제파록스(Zeparox)™), 락토스 1수화물, 탄산마그네슘, 산화마그네슘 (막그란 MO(MagGran MO)™), 말토덱스트린 (C*Dry MD™, 리카타브 DSH(Lycatab DSH)™, 말덱스(Maldex)™, 마이타그란(Maitagran)™, 말트린(Maltrin)™, 말트린 QD™, 파셀리 MD 10 PH(Paselli MD 10 PH)™, 스타-드리(Star-Dri)™), 말토스 (어드반토세 100(Advantose 100)™), 만니톨 (만노젬(Mannogem)™, 펄리톨(Pearlitol)™), 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH(Avicel PH)™, 셀렉스(Celex)™, 셀페레(Celphere)™, 세올루스 KG(Ceolus KG)™, 엠코셀(Emcocel)™, 파마셀(Pharmacel)™, 타불로세(Tabulose)™, 비바푸르(Vivapur)™), 폴리덱스트로스 (리테세(Litesse)™), 시메티콘 (다우코닝 Q7-2243 LVA(Dow Corning Q7-2243 LVA)™, 카우 커밍 Q7-2587(Cow Coming Q7-2587)™, 센트리 시메티콘(Sentry Simethicone)™), 알긴산나트륨 (켈톤(Keltone)™, 프로타날(Protanal)™), 염화나트륨 (알베르게르(Alberger)™), 소르비톨 (리포넥 70-NC(Liponec 70-NC)™, 리포닉 76-NCv(Liponic 76-NCv), 메리톨(Meritol)™, 네오소르브(Neosorb)™, 소르비톨 인스탄트(Sorbitol Instant)™, 소르보젬(Sorbogem)™), 전분 (플루피엑스 W(Flufiex W)™, 인스탄트 퓨어-코트(Instant Pure-Cote)™, 멜로제이(Melojei)™, 메리테나 파이겔 55(Meritena Paygel 55)™, 퍼펙타밀 D6PH(Perfectamyl D6PH)™, 퓨어-코트(Pure-Cote)™, 퓨어-덴트(Pure-Dent)™, 퓨어-겔(Pure-Gel)™, 퓨어-세트(Pure-Set)™, 퓨리티 21(Purity 21)™, 퓨리티 826(Purity 826)™, 타블렛 화이트(Tablet White)™), 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨, 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다양한 유용한 붕해제는 알긴산 (프로타시드(Protacid)™, 사티알긴 H8(Satialgine H8)™), 인산칼슘, 삼염기성 (트리-탭™), 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (ECG 505™), 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (아쿠셀(Akucell)™, 핀픽스(Finnfix)™, 님셀 틸로스 CB(Nymcel Tylose CB)™), 콜로이드성 이산화규소 (에어로실(Aerosil)™, 캡-오-실(Cab-O-Sil)™, 바커 HDK(Wacker HDK)™), 크로스카르멜로스 소듐 (악-디-솔(Ac-Di-Sol)™, 파마셀 XL(Pharmacel XL)™, 프라멜로스(Primellose)™, 솔루탭(Solutab)™, 비바솔(Vivasol)™), 크로스포비돈 (콜리손 CL(Collison CL)™, 콜리손 CL-M™, 폴리플라스돈 XL(Polyplasdone XL)™), 도큐세이트 소듐, 구아 검 (메이프로도르(Meyprodor)™, 메이프로픔(Meyprofm)™, 메이프로구아르(Meyproguar)™), 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (마그나비테(Magnabite)™, 네우실린(Neusilin)™, 파름소르브(Pharmsorb)™, 비검(Veegum)™), 메틸셀룰로스 (메토셀(Methocel)™, 메톨로세(Metolose)™), 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH(Avicel PH)™, 세오이우스 KG(Ceoius KG)™, 엠코엘(Emcoel)™, 에티스페레스(Ethispheres)™, 피브로셀(Fibrocel)™, 파마셀(Pharmacel)™, 비바푸르(Vivapur)™), 포비돈 (콜리손(Collison)™, 플라스도네(Plasdone)™) 알긴산나트륨 (켈코솔(Kelcosol)™, 케토네(Ketone)™, 프로타날(Protanal)™), 소듐 스타치 글리콜레이트, 폴라크릴린 포타슘 (앰버라이트 IRP88(Amberlite IRP88)™), 규화 미세결정질 셀룰로스 (프로소트브(ProSotv)™), 전분 (아이텍스 P(Aytex P)™, 플루프텍스 W(Fluftex W)™, 멜로젤(Melojel)™, 메리테나(Meritena)™, 파이겔 55(Paygel 55)™, 퍼펙타밀 D6PH™, 퓨어-바인드(Pure-Bind)™, 퓨어-코트™, 퓨어-덴트™, 퓨리티 21™, 퓨리티 826™, 타블렛 화이트™) 또는 예비-젤라틴화 전분 (리카탑 PGS(Lycatab PGS)™, 메리겔(Merigel)™, 내셔널 78-1551(National 78-1551)™, 파마-겔(Pharma-Gel)™, 프레젤(Prejel)™, 세피스타브 ST 200(Sepistab ST 200)™, 스프레스 B820(Spress B820)™, 스타치 1500 G(Starch 1500 G)™, 타블리츠(Tablitz)™, 유니퓨어 LD(Unipure LD)™), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다양한 유용한 윤활제는 스테아르산칼슘 (하이쿠알(HyQual)™), 글리세린 모노스테아레이트 (임위토르(Imwitor)™ 191 및 900, 케스코 GMS5(Kessco GMS5)™, 450 및 600, 미바플렉스 600P(Myvaplex 600P)™, 미바텍스(Myvatex)™, 리타 GMS(Rita GMS)™, 스테판 GMS(Stepan GMS)™, 테긴(Tegin)™, 테긴™ 503 및 515, 테긴 4100™, 테긴 M™, 유니메이트 GMS(Unimate GMS)™), 글리세릴 베헤네이트 (콤프리톨 888 ATO(Compritol 888 ATO)™), 글리세릴 팔미토스테아레이트 (프레시롤 ATO 5(Precirol ATO 5)™), 수소화 피마자 오일 (캐스터왁스 MP 80(Castorwax MP 80)™, 크로두레트(Croduret)™, 큐티나 HR(Cutina HR)™, 판콜(Fancol)™, 시물솔1293(Simulsol 1293)™), 수소화 식물성 오일 0 유형 I (스테로텍스(Sterotex)™, 디나산 P60(Dynasan P60)™, 히드로코테(Hydrocote)™, 리포볼 HS-K(Lipovol HS-K)™, 스테로텍스 HM(Sterotex HM)™), 마그네슘 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 중간쇄 트리글리세리드 (카프텍스 300(Captex 300)™, 라브라팍 CC(Labrafac CC)™, 미글리올 810(Miglyol 810)™, 네오베 M5(Neobee M5)™, 네사톨(Nesatol)™, 와글리놀 3/9280(Waglinol 3/9280)™), 폴록사머 (플루로닉(Pluronic)™, 신페로닉(Synperonic)™, 폴리에틸렌 5 글리콜 (카르보왁스 센트리(Carbowax Sentry)™, 리포(Lipo)™, 리폭솔(Lipoxol)™, 루트롤 E(Lutrol E)™, 플루리올 E(Pluriol E)™), 벤조산나트륨 (안티몰(Antimol)™), 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트 (엘판 240(Elfan 240)™, 텍사폰 Kl 2P(Texapon Kl 2P)™), 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브(Pruv)™), 스테아르산 (히스트레네(Hystrene)™, 인두스트레네(Industrene)™, 코르타시드 1895(Kortacid 1895)™, 프리스테레네(Pristerene)™), 활석 (알타익(Altaic)™, 루제낙(Luzenac)™, 루제낙 파마(Luzenac Pharma)™, 막실 오스만투스(Magsil Osmanthus)™, 0 막실 스타(0 Magsil Star)™, 슈페리오레(Superiore)™), 수크로스 스테아레이트 (수르프홉 SE 파마 D-1803 F(Surfhope SE Pharma D-1803 F)™) 및 스테아르산아연 (하이쿠알™) 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 중합체, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 올레산나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리카, 및 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
다양한 유용한 활택제는 삼염기성 인산칼슘 (트리-탭™), 규산칼슘, 셀룰로스, 분말형 (사나셀(Sanacel)™, 솔카-플로에(Solka-Floe)™), 콜로이드성 이산화규소 (에어로실™, 캡-오-실 M-5P™, 바커 HDK™), 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 전분 (멜로젤™, 메리테나™, 파이겔 55™, 퍼펙타밀 D6PH™, 퓨어-바인드™, 퓨어-코트™, 퓨어-덴트™, 퓨어-겔™, 퓨어-세트™, 퓨리티 21™, 퓨리티 826™, 타블렛 화이트™) 및 활석 (루제낙 파마™, 막실 오스만투스™, 막실 스타™, 슈페리오레™), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 계면활성제는 제약 투여 형태에 사용하는데 적합한 비-이온성 및 이온성 계면활성제 둘 다를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이온성 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 계면활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다양한 유용한 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 모노올레에이트, 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 또는 올리옥시에틸렌 소르비탄의 또 다른 에스테르, 소듐 디옥틸술포숙시네이트 (DOSS), 레시틴, 스테아르산 알콜, 세토스테아릴 알콜, 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 리신 오일, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 폴록사머, 또는 임의의 다른 상업적으로 입수가능한 공동-가공된 계면활성제 예컨대 세피트랩(SEPITRAP)® 80 또는 세피트랩® 4000 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생
혈관신생은 조직 또는 기관 내로의 새로운 혈관의 생성을 지칭한다. 정상 생리학적 조건 하에, 인간 또는 동물은 매우 특수하고 제한된 상황에서만 혈관신생을 겪는다. 예를 들어, 혈관신생은 상처 치유, 태아 및 배아 발생, 및 황체, 자궁내막 및 태반의 형성에서 정상적으로 관찰된다. 혈관신생의 제어는 혈관신생촉진 인자 및 항-혈관신생 인자의 고도로 조절되는 시스템이다.
혈관신생의 제어는 특정 질환 상태에서 변경될 수 있고, 많은 경우에, 질환과 연관된 병리학적 손상은 비제어 혈관신생과 관련된다. 제어 및 비제어 혈관신생 둘 다는 유사한 방식으로 진행될 수 있다. 기저막에 의해 둘러싸인 내피 세포 및 혈관주위세포는 모세 혈관을 형성할 수 있다. 혈관신생은 내피 세포 및 백혈구에 의해 방출된 효소에 의한 기저막의 미란으로 시작될 수 있다. 이어서, 혈관 내강을 덮는 내피 세포가 기저막을 통해 돌출된다. 혈관신생 자극제, 예컨대 혈관신생촉진 인자는 내피 세포가 미란된 기저막을 통해 이동하도록 유도한다. 이동 세포는 모 혈관으로부터 "발아"를 형성하고, 여기서 내피 세포는 유사분열을 거쳐 증식한다. 이러한 과정을 "혈관 발아"로 언급할 수 있다. 내피 발아는 서로 합쳐져서 모세혈관 루프를 형성하고, 이는 새로운 혈관을 생성한다. 질환 상태에서, 혈관신생의 방지는 새로운 미세혈관계의 침습에 의해 야기되는 손상을 막을 수 있다. 혈관신생 신호전달 경로는 주로 티로신 키나제 수용체를 통해 조절될 수 있고, 따라서 혈관신생의 제어 메카니즘은, 주로 내피 세포 상에서의, 티로신 키나제 수용체의 주변분비 조절일 수 있다.
혈관신생촉진 인자는 내피 세포 미토겐으로 기능하는 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 포함할 수 있다. FGF 및 VEGF 외에, VEGF 수용체 (VEGF-R1, -R2 및 -R3), 및 태반 성장 인자 (PlGF)도 또한 혈관신생촉진 인자이다. 또한, 여러 인자, 예컨대 안지오포이에틴, 에프린, 렙틴 및 케모카인이 혈관신생에서 소정의 역할을 할 수 있다.
섬유모세포 성장 인자 (FGF) 패밀리는 그의 원형 구성원 FGF-1 (산성 FGF, 또는 aFGF) 및 FGF-2 (염기성 FGF, 또는 bFGF)와 함께, FGF1-14, FGF15/19 (FGF15는 인간 FGF19의 마우스 오르토로그이고, 인간 FGF15는 부재함), FGF18-23을 포함하여 적어도 22종의 공지된 구성원으로 이루어진다. 대부분은 16-18 kDa의 단일-쇄 펩티드이고, 헤파린 및 헤파란 술페이트에 대해 높은 친화도를 나타낸다. 일반적으로, FGF는 헤파린 프로테오글리칸의 존재 하에 세포 표면 FGF-수용체에 결합함으로써 다양한 세포 기능을 자극할 수 있다. FGF-수용체 패밀리는 7종의 구성원으로 구성되고, 모든 수용체 단백질은 FGF-매개 수용체 이량체화의 메카니즘에 의해 유도된 자가인산화를 통해 활성화되는 단일-쇄 수용체 티로신 키나제이다. 수용체 활성화는, 유전자 활성화 및 세포 분화, 증식, 및 매트릭스 용해를 포함한 다양한 생물학적 반응을 유도하여 내피 세포, 섬유모세포, 및 평활근 세포의 성장에 중요한 유사분열촉진 활성 과정이 개시되게 하는 신호 전달 캐스케이드를 일으킬 수 있다. FGF 패밀리의 모든 22종의 구성원 중에서 독특한 FGF-1은 모든 7종의 FGF-수용체 하위유형에 결합할 수 있고, 이는 이것이 FGF 패밀리 중에서 가장 넓은-작용 구성원이 되게 하고, FGF-수용체의 상향조절이 발생하는 손상된 (저산소성) 조직에서 혈관신생 반응을 시작하는데 필요한 다양한 세포 유형에 대한 강력한 미토겐이 되게 한다. FGF-1은 내피 세포 및 평활근 세포를 포함한, 동맥 혈관을 구축하는데 필요한 모든 세포 유형의 증식 및 분화를 자극하고; 이러한 사실은 FGF-1을, 주로 새로운 모세혈관의 형성을 구동하는 다른 혈관신생촉진 성장 인자, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)와 구별되게 한다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF)는 또 다른 혈관신생 기여자일 수 있고, 이는 주어진 네트워크에서 모세혈관의 수를 증가시킨다. 초기 시험관내 연구는, 소 모세혈관 내피 세포가 VEGF 및 bFGF에 의한 자극 시 증식할 수 있고, 튜브 구조의 징후를 나타낼 수 있다는 것을 입증하였다. 시험관내 연구는 VEGF가, 이러한 성장 인자의 존재 하에서, 플레이팅된 내피 세포가 증식하고 이동하여 결국 모세혈관과 유사한 튜브 구조를 형성할 것이기 때문에, 혈관신생의 강력한 자극제일 수 있다는 것을 입증하였다. VEGF는 내피 세포에서 대규모 신호전달 캐스케이드를 유발할 수 있다. VEGF 수용체-2 (VEGFR-2)에 대한 결합은, 혈관 투과성 (eNOS, NO 생산), 증식/생존 (bFGF), 이동 (ICAM/VCAM/MMP), 및 최종적으로 성숙 혈관으로의 분화를 다양하게 자극하는 인자의 생산을 자극하는 티로신 키나제 신호전달 캐스케이드를 개시할 수 있다. 기계적으로, VEGF는 이환 부위로의 증가된 혈류의 결과로서 근육 수축에 의해 상향조절될 수 있다. 증가된 혈류는 또한 VEGF 수용체 1 및 2의 mRNA 생산에서 대량 증가를 유발할 수 있다. 수용체 생산의 증가는 근육 수축이 혈관신생과 관련된 신호전달 캐스케이드의 상향조절을 유발할 수 있다는 것을 나타낸다. 혈관신생 신호전달 캐스케이드의 일부로서, NO는 혈관신생 반응에 기여할 수 있는데, 이는 NO의 억제가 혈관신생촉진 성장 인자의 효과를 감소시킬 수 있기 때문이다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 그의 수용체 (VEGFR)는 생리학적 혈관신생에서뿐만 아니라 대부분의 병리학적 혈관신생, 예컨대 암에서 소정의 역할을 할 수 있다. VEGF는 8개의 보존된 시스테인을 특징으로 하는 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 초유전자 패밀리에 속하고, 동종이량체 구조로서 기능한다. VEGF 패밀리 단백질은 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF를 포함할 수 있다. VEGF-A는 2종의 수용체, VEGFR-1 (Flt-1) 및 VEGFR-2 (마우스에서 KDR/Flk1)를 활성화시킴으로써 혈관신생 및 혈관 투과성을 조절할 수 있다. 한편, VEGF-C/VEGF-D 및 그의 수용체, VEGFR-3 (Flt-4)은 주로 림프관신생을 조절할 수 있다. VEGF 패밀리는 다른 변이체를 포함하고, 그 중 하나는 바이러스 코딩된 VEGF-E이고, 또 다른 것은 하부(habu) 뱀 (트리메레수루스 플라보비리디스)의 독에서 특이적으로 발현된다. VEGFR은 PDGFR 패밀리와 먼 관련이 있지만; 이들은 그의 구조 및 신호전달 시스템면에서 독특하다. 세포 증식을 향한 PI3K-Akt 경로를 자극할 수 있는 PDGFR 패밀리의 구성원과 달리, 혈관신생을 위한 신호 전달자인 VEGFR-2는 신호전달을 위해 PLCγ-PKC-MAPK 경로를 이용할 수 있다. VEGF-VEGFR 시스템은 암에서 항혈관신생 요법을 위해 표적화될 수 있고, 또한 뉴런 변성 및 허혈성 질환의 치료에서 혈관신생촉진 요법을 위해 표적화될 수 있다.
Notch 신호전달은 종양 병리학적 혈관신생에 수반될 수 있다. 전체 트랜스크립톰 서열분석에 의해 Notch 표적인 Hey1이 신생물성 혈관계 발생에서 근본적인 역할을 할 수 있다는 것이 밝혀졌다. Notch 신호전달의 억제는 새로운 혈관의 생산을 감소시킬 수 있다. VEGF-A와 관련하여 Notch1은 유의한 예후 영향을 가질 수 있고, 이는 Notch 경로가 암, 예컨대 폐암에서 VEGF-A와의 크로스토크를 통해 종양 혈관신생을 조절하는 것을 통해 전이 및 불량한 결과의 가능성을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다. DLL4-Notch 경로의 차단은 감소된 혈관신생 및 종양 성장과 연관될 수 있다. DLL4 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 신호전달 경로의 조합 표적화 치료는 증진된 종양 성장 억제 및 종양 관류의 현저한 감소를 발생시킬 수 있다. Notch 신호전달을 표적화하는 것은 암을 갖는 환자에게 유익할 수 있다.
다른 혈관신생촉진 인자는 안지오제닌, 안지오포이에틴 (Ang1 및 Ang2), 안지오포이에틴 수용체 Tie-1 및 Tie-2, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 델타-유사 리간드 (DII4), 클래스 3 세마포린 (SEMA3), 에프린, 렙틴, 형질전환 성장 인자-β, 및 케모카인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PARP 억제제 및 혈관신생 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 또는 키트는 PARP 억제제 및 혈관신생 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 혈관신생촉진 인자를 억제하며, 여기서 혈관신생촉진 인자는 FGF1-14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 안지오제닌, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DII4, SEMA3, 에프린, 렙틴, 케모카인, 형질전환 성장 인자-β (TGF-β) 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
혈관신생 억제
지속적인 조절되지 않는 혈관신생은 다수의 질환 상태, 종양 전이 및 내피 세포에 의한 비정상적 성장에서 발생할 수 있고, 이들 상태에서 관찰되는 병리학적 손상을 지지할 수 있다. 조절되지 않는 혈관신생으로 인해 생성되는 다양한 병리학적 상태는 혈관신생 의존성 또는 혈관신생 연관 질환으로서 함께 그룹화되었다. 혈관신생 과정의 제어에 지시되는 요법은 이들 질환의 제거 또는 완화를 유도할 수 있다.
종양 세포는 다양한 혈관신생촉진 인자 (예를 들어, 안지오제닌, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 및 형질전환 성장 인자-β (TGF-β))를 방출한다. 이들은 내피 세포 증식, 이동 및 침습을 자극하여 주위 혈관으로부터 발아된 새로운 혈관 구조를 발생시킬 수 있다. 세포 부착 분자, 예컨대 인테그린은 내피 세포의 세포외 매트릭스에의 부착 및 이동에 중요할 수 있다.
종양 성장 및 전이는 종양을 지지하는 혈관망의 새로운 성장에 의존한다. VEGF는 종양 세포에 의해 분비되고, 종양 성장 동안 혈관신생을 자극하도록 내피 세포에 대해 작용할 수 있다. 혈관신생 억제제, 예컨대 VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙)는 고형 종양에서 항원-특이적 T 세포의 수를 증가시키고, 면역요법의 효율을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 베바시주맙과 아테졸리주맙 (PD-L1을 억제함) 또는 이필리무맙 (CTLA-4를 억제함)의 조합 치료는 종양내 CD8+ 세포의 수를 증가시킨다. 종양 미세환경에서 항원-특이적 T 세포를 활성화시킬 수 있는 VEGF 억제제제의 다른 예는 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙 및 지브-아플리베르셉트를 포함한다.
혈관신생은 고형 종양 형성 및 전이에서 현저할 수 있다. 혈관신생 인자는 여러 고형 종양 예컨대 횡문근육종, 망막모세포종, 유잉 육종, 신경모세포종 및 골육종과 연관이 있는 것으로 발견되었다. 종양은 영양소를 제공하고 세포 노폐물을 제거하기 위해 혈액 공급 없이는 확장될 수 없다. 혈관신생이 중요할 수 있는 종양은 고형 종양, 및 양성 종양 예컨대 청신경종, 신경섬유종, 트라코마 및 화농성 육아종을 포함한다. 혈관신생의 방지는 이들 종양의 성장 및 종양의 존재로 인한 동물에 대한 결과적인 손상을 중단시킬 수 있다.
혈관신생은 통상적으로 빈혈, 손상된 혈액 응고, 및 림프절, 간, 및 비장의 비대가 동반되는, 혈액계 종양 예컨대 백혈병, 백혈구의 제한되지 않는 증식이 발생하는 골수의 다양한 급성 또는 만성 신생물성 질환 중 임의의 것과 연관될 수 있다. 혈관신생은 백혈병-유사 종양을 발생시키는 골수의 이상에서 소정의 역할을 할 수 있다.
혈관신생은 종양 전이의 2개의 단계에서 중요할 수 있다. 제1 단계는 종양 세포의 혈류로의 진입 및 신체 곳곳으로의 순환을 가능하게 하는 종양의 혈관화일 수 있다. 종양 세포가 원발성 부위를 떠나 속발성, 전이 부위에 정착한 후, 혈관신생이 일어난 후에 새로운 종양이 성장하고 확장할 수 있다. 따라서, 혈관신생의 방지는 종양의 전이의 방지로 이어질 수 있고, 가능하게는 원발성 부위에서 신생물성 성장을 함유할 수 있다.
혈관신생은 유방암에 대한 예후 지표일 수 있다. 원발성 종양에서 발견되는 신생혈관화의 양은 침습성 유방 암종에서 가장 집중된 신생혈관화 구역의 미세혈관 밀도를 카운팅함으로써 결정될 수 있다. 높은 수준의 미세혈관 밀도는 종양 재발과 상관될 수 있다. 치료적 수단에 의한 혈관신생의 제어는 아마도 종양의 재발의 중지로 이어질 수 있다.
혈관신생은 또한 정상 생리학적 과정 예컨대 재생 및 상처 치유에 수반될 수 있다. 혈관신생은 배란에서, 및 또한 수정 후 포배의 이식에서 중요한 단계일 수 있다. 혈관신생의 방지는 무월경을 유도하거나, 배란을 차단하거나, 또는 포배 이식을 방지하는데 사용될 수 있다. 상처 치유에서, 과도한 복구 또는 섬유증식증은 외과적 절차의 유해 부작용일 수 있고, 혈관신생에 의해 유발되거나 악화될 수 있다. 유착은 수술의 빈번한 합병증일 수 있고, 예컨대 소장 폐쇄와 같은 문제로 이어질 수 있다.
다양한 화합물이 혈관신생을 방지하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈관신생 억제제는 프로타민, 헤파린 및 스테로이드를 포함할 수 있다. 스테로이드, 예컨대 글루코 및 미네랄 코르티코이드 활성이 결여된 테트라히드로코르티솔은 혈관신생을 억제할 수 있다.
동물에서 내인성으로 발견되는 다른 인자, 예컨대 소 유리체액으로부터의 4 kDa 당단백질 및 연골 유래 인자가 혈관신생을 억제하는데 사용될 수 있다. 세포 인자 예컨대 인터페론은 혈관신생을 억제할 수 있다. 예를 들어, 인터페론 α 또는 인간 인터페론 β는 인간 신생물성 세포에 의해 자극된 마우스 진피에서 종양-유도된 혈관신생을 억제할 수 있다. 인간 재조합 인터페론 (알파/A)도 또한 혈관신생을 억제할 수 있다.
혈관신생을 억제하는데 사용될 수 있는 다른 작용제는 아스코르브산 에테르 및 관련 화합물을 포함한다. 황산화 폴리사카라이드 DS 4152도 또한 혈관신생 억제를 나타낼 수 있다. 진균 생성물, 푸마길린은 강력한 시험관내 혈관신생억제제일 수 있다. 화합물은 생체내 독성이지만, 합성 유도체, AGM 12470은 콜라겐 II 관절염을 치료하기 위해 생체내 사용될 수 있다. 푸마길린 및 O-치환된 푸마길린 유도체는 EPO 공개 번호 0325199A2 및 0357061A1에 개시되어 있다.
혈관신생 억제제는 혈관신생촉진 인자의 생산을 감소시킬 수 있거나, 혈관신생촉진 인자와 혈관신생촉진 수용체 사이의 상호작용을 억제할 수 있거나, 혈관신생촉진 인자의 기능을 억제할 수 있거나, 혈관신생촉진 인자 수용체의 기능을 억제할 수 있거나, 혈관의 파괴에 의해 혈류를 감소시킬 수 있거나, 또는 혈관 발아를 억제할 수 있다. 혈관신생 억제제는 VEGF/VEGFR 경로, 또는 DLL4/Notch 신호전달 경로를 표적화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 PARP 억제제 및 혈관신생 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 혈관신생촉진 인자의 생산을 감소시키거나, 혈관신생촉진 인자와 혈관신생촉진 수용체 사이의 상호작용을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자의 기능을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자 수용체의 기능을 억제하거나, 혈관의 파괴에 의해 혈류를 감소시키거나, 혈관 발아를 억제하거나, 또는 그의 임의의 조합을 행한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자 (예를 들어 펩티드 트로포닌 I 및 콘드로모듈린 I), 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 프로타민, 헤파린, 스테로이드, 아스코르브산 에테르, 황산화 폴리사카라이드 DS 4152, 푸마길린, AGM 12470, 네오바스타트, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 저산소증을 유도한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 저산소증에 의해 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 작용제는 감마-세크레타제 억제제 (GSI), siRNA, 또는 Notch 수용체 또는 리간드에 대한 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 작용제는 RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 VEGF/VEGFR 경로를 억제하는 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 VEGF 패밀리 단백질 또는 VEGFR 패밀리 단백질을 억제한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF, 또는 그의 임의의 조합을 억제한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 또는 그의 임의의 조합을 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 PARP 억제제는 VEGF 억제제 또는 VEGFR 억제제 예컨대 항-VEGF 항체, VEGF 변이체, 가용성 VEGF 수용체 단편, VEGF 또는 VEGFR을 차단할 수 있는 압타머, 중화 항-VEGFR 항체, VEGFR 티로신 키나제의 억제제 및 그의 임의의 조합 (예를 들어, 항-hVEGF 항체 A4.6.1, 베바시주맙 또는 라니비주맙)과 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제 또는 VEGFR 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자이다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제 또는 VEGFR 억제제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제 또는 VEGFR 억제제는 베바시주맙, 라니비주맙, OPT-302, 지브-아플리베르셉트, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 라무시루맙, Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료제
본원에 개시된 치료제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 단백질 단편; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 또는 독소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 소형 유기 또는 무기 분자이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항체 또는 그의 단편이다.
다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 또는 조성물은 제1 작용제 및 제2 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 PARP 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 PARP1, PARP2, 또는 둘 다를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립, 또는 그의 염 또는 유도체이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 혈관신생 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 혈관신생 억제제이며, 여기서 혈관신생 억제제는 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 프로타민, 헤파린, 스테로이드, 아스코르브산 에테르, 황산화 폴리사카라이드 DS 4152, 푸마길린, AGM 12470, 네오바스타트, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 혈관신생 억제제이며, 여기서 혈관신생 억제제는 VEGF/VEGFR 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 VEGF 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 VEGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 제3 작용제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 작용제는 항-면역억제제 또는 면역자극제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-면역억제제 또는 면역자극제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 시토카인 신호 자극제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 작용제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GITR 자극제는 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA4 작용제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제3 작용제는 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-면역억제제 또는 면역자극제이다. 일부 실시양태에서, 제3 작용제는 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 1종 이상의 치료제를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 조성물은 제약 조성물을 의미할 수 있고, 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 다형체, 입체이성질체 또는 그의 혼합물, 및 다른 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 치료제 (예를 들어, 약물 제품)를 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 제약 조성물은 "제제" 및 "투여 형태"와 동의어이다. 본 개시내용의 제약 조성물은 과립, 정제 (단일 적층 정제, 다층 정제, 미니 정제, 생체접착성 정제, 캐플릿, 매트릭스 정제, 정제 내 정제, 점막접착제 정제, 변형 방출 정제, 경구 붕해 정제, 펄스형 방출 정제, 시한성 방출 정제, 지연 방출, 제어 방출, 연장 방출 및 지속 방출 정제), 캡슐 (경질 및 연질 또는 액체 충전 연질 젤라틴 캡슐), 환제, 트로키, 사쉐, 분말, 마이크로캡슐, 미니정제, 캡슐 및 마이크로구체 내 정제, 매트릭스 조성물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 기재 캡슐을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐을 지칭한다.
조합 요법
본원에 개시된 바와 같이, 1종 이상의 치료제는 질환 또는 상태를 치료하기 위해 조합될 수 있다. 조합 요법은 상승작용적 효과를 포함하여 많은 이점을 제공할 수 있다. 상승작용적 효과의 이익은 조합 요법에서 각각의 치료제의 용량을 감소시키는 것, 및/또는 더 높은 용량과 연관된 부작용을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 세포 성장을 방지하는 방법을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 전이를 방지하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다.
PARP 억제제 및 혈관신생 억제제가 본원에 개시되며, PARP 억제제 및 혈관신생 억제제의 상이한 조합이 조합 요법에서 사용될 수 있다. 예시적인 조합은 니라파립 및 베바시주맙, 또는 니라파립 및 카보잔티닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 니라파립은 백금-기반 화학요법에 대해 완전 또는 부분 반응의 재발성 상피 난소, 난관, 또는 원발성 복막암을 갖는 환자의 유지 치료를 위해 승인받은 경구로 이용가능하고 선택적인 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)-1/-2 억제제이다. 이는 현재 난소암 및 다른 암에서 단독요법으로서 또는 다른 항암 요법과 조합되어 개발되고 있다. 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®)은 혈관신생을 차단하고 혈관 내피 성장 인자 A (VEGF-A)를 억제할 수 있는 재조합 인간화 모노클로날 항체이다. 이는 결장직장암, 폐암, 신장암, 및 난소암을 포함한 많은 암 유형에 대한 치료로서 승인받았다. 카보잔티닙 (코메트리크(COMETRIQ)®)은 티로신 키나제 VEGFR2의 소분자 억제제이다. 이는 또한 c-Met, AXL 및 RET를 억제한다. 카보잔티닙은 수질성 갑상선암 및 신장암의 치료에 대해 승인받았다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체이다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 혈관신생촉진 인자의 생산을 감소시키거나, 혈관신생촉진 인자와 혈관신생촉진 수용체 사이의 상호작용을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자의 기능을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자 수용체의 기능을 억제하거나, 혈관의 파괴에 의해 혈류를 감소시키거나, 혈관 발아를 억제하거나, 또는 그의 임의의 조합을 행한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생촉진 인자는 FGF1-14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 안지오제닌, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DII4, SEMA3, 에프린, 렙틴, 케모카인, 형질전환 성장 인자-β (TGF-β), 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자 (예를 들어 펩티드 트로포닌 I 및 콘드로모듈린 I), 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 프로타민, 헤파린, 스테로이드, 아스코르브산 에테르, 황산화 폴리사카라이드 DS 4152, 푸마길린, AGM 12470, 네오바스타트, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF 패밀리 단백질 및/또는 VEGFR 패밀리 단백질을 억제한다. 일부 실시양태에서, VEGF 패밀리 단백질은 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, VEGFR 패밀리 단백질은 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 VEGF 억제제, VEGFR 억제제 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 저산소증을 유도한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생 억제제는 저산소증에 의해 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도한다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 베바시주맙, 라니비주맙, OPT-302, 지브-아플리베르셉트 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, VEGF 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자이다. 일부 실시양태에서, 소형 유기 또는 무기 분자는 Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 라무시루맙이다.
실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립이고, 제2 작용제는 베바시주맙이다.
실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립이고, 제2 작용제는 카보잔티닙이다.
본 발명의 치료 방법은 추가의 면역요법 및 요법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 암을 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 억제제는 종양의 유형, 환자 상태, 다른 건강 문제, 및 다양한 인자에 따라, 통상적인 암 요법, 예컨대, 예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법 또는 그의 조합과 조합되어 사용될 수 있다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 면역 체크포인트 억제제이다. 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 하기 중 임의의 것을 억제할 수 있는 작용제이다: PD-1 (예를 들어, 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-PD-L2 요법을 통한 억제), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAG (예를 들어, LAG-3), CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GALS, 아데노신, TGFR (예를 들어, TGFR 베타), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO, 또는 CSF-1R. 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 그의 항원-결합 단편이다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 억제제와의 조합 요법에 유용한 다른 치료제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 항-VEGF 작용제, 시토카인 신호 자극제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진제를 포함한다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체, 항체 접합체, 또는 그의 항원-결합 단편), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1 결합제 (예를 들어, 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편)이다. 실시양태에서, PD-1 결합제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 작용제이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 작용제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 펨브롤리주맙이다. 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/179664, WO 2018/085468 또는 WO 2018/129559에 개시된 바와 같다. 추가 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/179664, WO 2018/085468 또는 WO 2018/129559에 개시된 방법에 따라 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 TSR-042이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3 억제제이다. 실시양태에서, TIM-3 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, TIM-3 억제제는 TIM-3 결합제 (예를 들어, 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편)이다. 실시양태에서, TIM-3 결합제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 MBG453, LY3321367, Sym023, TSR-022 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2016/161270, WO 2018/085469 또는 WO 2018/129553에 개시된 바와 같다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2016/161270, WO 2018/085469 또는 WO 2018/129553에 개시된 바와 같이 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 항체 작용제는 TSR-022이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 소분자이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 LAG-3 결합제이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 항체, 항체 접합체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 작용제는 IMP321, 렐라틀리맙 (BMS-986016), BI 754111, GSK2831781 (IMP-731), 노파르티스(Novartis) LAG525 (IMP701), REGN3767, MK-4280, MGD-013, GSK-2831781, FS-118, XmAb22841, INCAGN-2385, FS-18, ENUM-006, AVA-017, AM-0003, 아박타(Avacta) PD-L1/LAG-3 이중특이적 아파머, i온크투라(iOnctura) 항-LAG-3 항체, 아르쿠스(Arcus) 항-LAG-3 항체, 또는 Sym022, 또는 TSR-033이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 WO2016/126858 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US18/30027에 개시된 바와 같다. 일부 실시양태에서, LAG-3 항체 작용제는 국제 특허 출원 공개 WO2016/126858 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US18/30027에 개시된 바와 같이 투여된다. 실시양태에서, LAG-3 항체 작용제는 TSR-033이다.
일부 실시양태에서, GITR 자극제는 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA4 작용제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 케모카인 신호전달 작용제는 CXCL16, CXCR6 케모카인 수용체 (CD186) 효능제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 시토카인 신호 자극제는 인터류킨 또는 인터페론이다. 일부 실시양태에서, 인터류킨은 IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인터페론은 IFN 알파이다.
일부 실시양태에서, 제3 작용제는 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진제이다.
일부 실시양태에서, 제3 작용제는 화학요법제이다. 본 개시내용의 조합 치료에 사용될 수 있는 화학요법제의 비제한적 예는 예를 들어 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈을 포함한다.
이들 화학요법제는 그의 작용 메카니즘에 의해 예를 들어 하기 군으로 카테고리화될 수 있다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 천연 생성물을 포함한 항증식/항유사분열제 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 미세관 파괴제 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸렌아민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 에토포시드 (VP16)); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사하고 자체 아스파라긴 합성 능력을 갖지 않은 세포를 박탈시키는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식/항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술포네이트-부술판, 니트로소우레아 (카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (브레벨딘); 면역억제제 (시클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항혈관신생 화합물 (예를 들어, TNP-470, 게니스테인, 베바시주맙) 및 성장 인자 억제제 (예를 들어, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 항-센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도인자 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도인자 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 파괴제.
본원에 사용된 "화학요법제"는 암 세포의 증식, 성장, 수명 및/또는 전이 활성을 억제하는 화학적 작용제를 지칭한다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민); 아세토게닌; 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (예를 들어, 드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프포테신 (예컨대, 합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프포테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프포테신); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모미시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산 갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리건주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (예를 들어, T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스톤), 아브락산(ABRAXANE)™ 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그), 및 탁소테레(TAXOTERE)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합물, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합된 요법의 약어), 및 폴폭스 (5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™)에 의한 치료 요법에 대한 약어)를 포함한다.
또한, 이 정의에는 대사물과 구조적으로 유사하지만, 생산 방식으로 신체에 의해 사용될 수 없는 "항대사물 화학요법제"가 포함된다. 많은 항대사물 화학요법제는 핵산, RNA 및 DNA의 생산을 간섭한다. 항대사물 화학요법제의 예는 겜시타빈 (겜자르®), 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 (젤로다™), 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 6-티오구아닌, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아라비노실시토신 ARA-C 시타라빈 (시토사르-유(CYTOSAR-U)®), 다카르바진 (DTIC-DOMED), 아조시토신, 데옥시시토신, 피리드미덴, 플루다라빈 (플루다라(FLUDARA)®), 클라드라빈, 2-데옥시-D-글루코스 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항대사물 화학요법제는 겜시타빈이다. 겜시타빈 HCl은 일라이 릴리(Eli Lilly)에 의해 상표명 겜자르®로 판매된다.
또한, 이 정의에는 분자의 필수 부분으로서 백금을 함유하는 유기 화합물을 포함하는 "백금-기반 화학요법제"가 포함된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택된다.
투여
본원에 개시된 조성물 또는 제약 조성물 또는 치료제는 다양한 방법에 의해 대상체 내로 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하기 위해 적절한 상황에서 이용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 투여는 기관지 (예를 들어, 기관지 점적주입에 의해), 협측, 피부 (예를 들어, 진피, 피내, 피부간, 경피 등으로 국소 투여 중 하나 이상일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있음), 경장, 동맥내, 피내, 위내, 수질내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 특정 기관 내로 (예를 들어, 간내), 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (예를 들어, 기관내 점적주입에 의해), 질, 유리체 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 간헐적인 투여 (예를 들어, 시간상 분리된 복수의 용량) 및/또는 주기적인 투여 (예를 들어, 공통된 기간에 의해 분리된 개별 용량)를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속적인 투여 (예를 들어, 관류)를 수반할 수 있다. 추가의 예로, 제약 조성물은 pH-의존성 방출 전달, 미생물-촉발 전달, 시간-제어 전달, 삼투-조절 전달, 압력-제어 전달, 멀티 매트릭스 시스템 전달, 생체접착 전달, 또는 다중미립자 전달을 통한 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 과립, 정제 (단일 적층 정제, 다층 정제, 미니 정제, 생체접착성 정제, 캐플릿, 매트릭스 정제, 정제 내 정제, 점막접착제 정제, 변형 방출 정제, 경구 붕해 정제, 펄스형 방출 정제, 시한성 방출 정제, 지연 방출, 제어 방출, 연장 방출 및 지속 방출 정제), 캡슐 (경질 및 연질 또는 액체 충전 연질 젤라틴 캡슐), 환제, 트로키, 사쉐, 분말, 마이크로캡슐, 미니정제, 캡슐 및 마이크로구체 내 정제, 매트릭스 조성물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 기재 캡슐을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 수반할 수 있는 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하며, 이들 각각은 다른 용량과 시간적으로 분리된다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 시간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 상이한 길이의 시간에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 요법은 동일한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 상이한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 1회의 단위 용량의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 2회 이상의 단위 용량의 치료제를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 제1 작용제 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 제1 작용제 및 제2 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제1 및 제2 작용제를 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제1 및 제2 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제1 작용제를 투여한 후 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여하는 것은 제2 작용제를 투여한 후 제1 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물이 대상체에게 투여되고, 투여하는 것은 제1 작용제를 포함하는 캡슐을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 제1 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 작용제는 항원 특이적 면역 반응 증진제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응 증진제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 또는 항-LAG-3 작용제를 포함한다.
투여 프로토콜
본원에 기재된 바와 같이, 제공된 방법은 PARP를 억제하는 요법 및 종양 미세환경에서 활성 (예를 들어, 혈관신생의 억제)을 조절하는 요법을 조합하여 치료 효과를 달성하는 요법에 따라 환자, 대상체, 또는 대상체의 집단에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, "조합하여" 투여하는 것은 종양 미세환경에서 활성을 증진시키는 작용제의 1회 이상의 용량의 투여 전에, 그 동안에, 또는 그 후에 PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 1회 이상의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립) 및 종양 미세환경에서 활성을 조절하는 작용제는 중첩 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)는 종양 미세환경에서 활성을 증진시키는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조성물의 투여를 필요로 하는 개체에 조성물이 투여되는 횟수는 의료 전문가의 판단, 장애, 장애의 중증도 및 제제에 대한 개체의 반응에 좌우된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 경도의 급성 상태를 갖는 개체에게 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 중등도 또는 중증의 급성 상태를 갖는 개체에게 1회 초과로 투여된다. 환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단에 따라, 본원에 기재된 조합 약물 생성물의 투여는 환자의 질환 또는 상태의 증상을 호전시키거나 또는 달리 제어하거나 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉 환자의 생애의 기간 전반을 포함한 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제의 치료 유효량이 대상체에게 투여된다. 치료제는 제1, 제2, 또는 제3 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 (mg/kg/일) 내지 약 1 mg/kg/일, 1 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 10 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 15 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 20 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 25 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일, 30 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일, 또는 35 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 0.1 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 10 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 50 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다.
일부 실시양태에서, 제1 작용제는 니라파립 약 300 mg과 동등한 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량은 니라파립 200 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량은 니라파립 100 mg ~ 150 mg, 또는 150 mg ~200 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제 (예를 들어 니라파립)은 1회 이상의 치료 사이클 동안 수행된 모든 실험에서 대상체의 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 혈소판 ≥ 100,000개/μL 및 호중구 ≥ 1500개/μL인 경우에 증가된 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제 (예를 들어 니라파립)의 용량은 2회의 치료 사이클 후에 증가된다.
대상체
본원에 제공된 치료 방법 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료제의 치료 유효량이 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강상태, 사용된 화합물의 효력, 및 다른 인자에 따라 광범위하게 다양할 수 있다.
대상체는 예를 들어 포유동물, 인간, 임신한 여성, 고령의 성인, 성인, 청소년, 예비-청소년, 소아, 유아, 영아, 신생아 또는 갓난아기일 수 있다. 대상체는 환자일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 소아 (즉, 사춘기 연령 미만의 어린 인간)일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 유아일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 유동식-섭식 영아일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 임상 연구에 등록된 개체일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 실험 동물, 예를 들어, 포유동물 또는 설치류일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 마우스일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 비만 또는 과체중 대상체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 상이한 암 치료 양식으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법 중 1종 이상으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 세포독성 요법이다.
조성물 및 키트
본 개시내용의 조성물 또는 제약 조성물은 본원에 개시된 작용제 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 제약 조성물은 1종 이상의 치료제를 포함한다. 조성물 또는 제약 조성물은 또 다른 요법, 예를 들어, 면역요법, 화학요법, 방사선요법, 항염증제, 항바이러스제, 항미생물제, 및 항진균제와 조합되어 투여될 수 있다.
본 개시내용의 조성물 또는 제약 조성물은 키트로 포장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 제1, 제2 및/또는 제3 치료제를 포함한다. 일부 적용분야에서, 키트는 치료 조성물의 투여/사용에 대한 서면 지침서를 포함한다. 서면 자료는 예를 들어 라벨일 수 있다. 서면 자료는 투여 조건 방법을 제안할 수 있다. 지침서는 대상체 및 감독 의사에게 요법의 투여로부터 최적의 치료 결과를 달성하기 위한 최상의 안내를 제공한다. 서면 자료는 라벨일 수 있다. 일부 적용분야에서, 라벨은 규제 기관, 예를 들어 미국 식품 의약품국 (FDA), 유럽 의약품청 (EMA), 또는 다른 규제 기관에 의해 승인받을 수 있다.
실시예
하기 실시예는 혈관신생 억제제와 조합된 PARP 억제제의 항종양 활성을 평가하였다. 이들 조합 요법의 화합물은 단지 예로서 제공되고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - 연구 설계
조합 치료의 효과를 시험하기 위해 생체내 연구를 설계하였다. 연구 설계를 표 1에 요약한다.
표 1 - 조합 치료를 위한 생체내 연구 설계
Figure pct00002
"po"는 "구강에 의한 것"을 의미하고, "qd"는 "1일 1회"를 의미하고, "iv"는 "정맥내"를 의미하고, "qw"는 "1주 1회"를 의미함
실시예 2 - 니라파립 및 베바시주맙 조합 요법은 난소암 및 TNBC 모델 둘 다에서 증진된 항종양 활성을 입증하였다
도 1에 제시된 바와 같이, 1종의 난소암 (OC) 모델 및 3종의 삼중 음성 유방암 (TNBC) 모델을 니라파립, 베바시주맙, 및 그의 조합으로 치료하였다. 치료 종료 시의 종양 성장 억제 (TGI)를 계산하고 예시하였다. 조합 이익 (N+B의 경우 TGI가 단독요법보다 적어도 10% 더 높음)이 OC 모델 A2780 및 TNBC 모델 MAXF 574에서 관찰되었다. 다른 2종의 TNBC 모델 MAXF 857 및 MAXF MX1에서는 조합 이익을 관찰할 수 없었는데, 이는 모델이 각각 베바시주맙 단독요법 (TGI: 76%) 및 니라파립 단독요법 (TGI: 99%)에 감수성이었기 때문이다.
실시예 3 - 니라파립 및 카보잔티닙 조합 요법은 난소암 및 TNBC 모델 둘 다에서 증진된 항종양 활성을 입증하였다
도 2에 제시된 바와 같이, 2종의 난소암 모델 및 3종의 TNBC 모델을 니라파립, 카보잔티닙, 및 그의 조합으로 치료하였다. 치료 종료 시의 종양 성장 억제를 계산하고 예시하였다. 조합 이익 (N+C의 경우 TGI가 단독요법보다 적어도 10% 더 높음)이 OC 모델 A2780 및 TNBC 모델 MAXF 574에서 관찰되었다. 다른 3종의 모델에서는 조합 이익을 관찰할 수 없었는데, OVC134 및 MAXF 857은 카보잔티닙 단독요법에 감수성이고 (각각 TGI: 83% 및 65%), MAXF MX1은 니라파립 단독요법에 감수성이었기 때문이다 (TGI: 99%).
실시예 4 - 난소암 세포주-유래 이종이식 모델 A2780 (BRCA wt, HRD-)에서의 니라파립 및 베바시주맙 조합물의 내약성 및 항종양 활성의 결과
도 3a 및 3b에 제시된 바와 같이, 종양 보유 마우스를 4개의 코호트로 무작위화하고, 2주 동안 비히클, 니라파립, 카보잔티닙, 및 니라파립 + 카보잔티닙으로 치료하였다. 종양 크기 및 체중을 매주 2회 측정하였다. 단독요법 및 조합물 둘 다 유의한 체중 감소 없이 잘 허용되었다. 이러한 BRCA 야생형 및 HRD 음성 모델에서, 니라파립 및 베바시주맙의 조합물은 니라파립 단독요법 (TGI <40%) 및 베바시주맙 단독요법 (TGI=55%)과 비교하여 증진된 항종양 활성 (TGI=68%)을 입증하였다.
실시예 5 - 난소암 세포주-유래 이종이식 모델 A2780 (BRCA wt, HRD-)에서의 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 내약성 및 항종양 활성의 결과
도 4a 및 4b에 제시된 바와 같이, 종양 보유 마우스를 4개의 코호트로 무작위화하고, 2주 동안 비히클, 니라파립, 카보잔티닙, 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물로 치료하였다. 종양 크기 및 체중을 매주 2회 측정하였다. 단독요법 및 조합물 둘 다 유의한 체중 감소 없이 잘 허용되었다. 이러한 BRCA 야생형 및 HRD 음성 모델에서, 니라파립 및 카보잔티닙의 조합물은 니라파립 단독요법 (TGI 18%) 및 카보잔티닙 단독요법 (TGI=51%)과 비교하여 증진된 항종양 활성 (TGI=78%)을 입증하였다.
실시예 6 - 난소 PDX 모델 OVC134에서의 니라파립 및 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 결과
도 5에 제시된 바와 같이, 종양 보유 마우스를 4개의 코호트로 무작위화하고, 7주 동안 비히클, 니라파립, 카보잔티닙, 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물로 치료하였다. 종양 크기 및 체중을 매주 2회 측정하였다. 이러한 모델은 니라파립 및 카보잔티닙 단독요법 둘 다에 대해 매우 감수성이었으므로, 조합물에 대해 추가의 조합 이익은 관찰할 수 없었다.
실시예 7 - TNBC PDX 모델 MAXF 574에서의 니라파립 + 베바시주맙 조합물 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 결과
도 6a 및 6b에 제시된 바와 같이, 종양 보유 마우스를 6개의 코호트로 무작위화하고, 5주 동안 비히클, 니라파립, 베바시주맙, 니라파립 + 베바시주맙 조합물, 카보잔티닙, 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물로 치료하였다. 종양 크기 및 체중을 매주 2회 측정하였다. 조합 이익은 니라파립 + 베바시주맙 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물 둘 다에 대해 관찰되었다.
실시예 8 - TNBC PDX 모델 MAXF 857에서의 니라파립 + 베바시주맙 조합물 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 결과
도 7a 및 7b에 제시된 바와 같이, 종양 보유 마우스를 6개의 코호트로 무작위화하고, 5주 동안 비히클, 니라파립, 베바시주맙, 니라파립 + 베바시주맙, 카보잔티닙, 니라파립 + 카보잔티닙으로 치료하였다. 종양 크기 및 체중을 매주 2회 측정하였다. 니라파립 + 베바시주맙 조합물 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물을 보다 나은 관찰을 위해 2개의 분리된 이식편에 제시한다. 이러한 모델은 베바시주맙 및 카보잔티닙 단독요법 둘 다에 대해 매우 감수성이었으므로, 니라파립 + 베바시주맙 또는 니라파립 + 카보잔티닙 조합물에 대해 추가의 조합 이익은 관찰할 수 없었다.
실시예 9 - TNBC PDX 모델 MAXF MX1에서의 니라파립 + 베바시주맙 조합물 및 니라파립 + 카보잔티닙 조합물의 항종양 활성의 결과
도 8a 및 8b에 제시된 바와 같이, TNBC 모델 MAXF MX1 종양 보유 마우스를 6개의 코호트로 무작위화하고, 5주 동안 비히클, 니라파립, 베바시주맙, 니라파립 + 베바시주맙, 카보잔티닙, 니라파립 + 카보잔티닙으로 치료하였다. 종양 크기 및 체중을 매주 2회 측정하였다. 이러한 모델은 니라파립 단독요법에 대해 매우 감수성이었으므로, 니라파립 + 베바시주맙 또는 니라파립 + 카보잔티닙에 대해 추가의 조합 이익은 관찰할 수 없었다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 수많은 변경, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 규정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물은 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (78)

  1. (a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
    (b) 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제
    를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  2. (a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
    (b) 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제
    를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 세포 성장을 방지하는 방법.
  3. (a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
    (b) 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제
    를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 종양 전이를 방지하는 방법.
  4. (a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
    (b) 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제
    를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법.
  5. (a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
    (b) 혈관신생 억제제를 포함하는 제2 작용제
    를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 갖는 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 PARP1, 또는 PARP2, 또는 둘 다를 억제하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 소분자인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 혈관신생촉진 인자의 생산을 감소시키거나, 혈관신생촉진 인자와 혈관신생촉진 수용체 사이의 상호작용을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자의 기능을 억제하거나, 혈관신생촉진 인자 수용체의 기능을 억제하거나, 혈관의 파괴에 의해 혈류를 감소시키거나, 혈관 발아를 억제하거나, 또는 그의 임의의 조합을 행하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 혈관신생촉진 인자가 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 패밀리 단백질, FGF1-14, FGF15/19, FGF18-23, PDGF, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 패밀리 단백질, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스(Trimeresurus flavoviridis) svVEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 안지오제닌, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-2, Tie-1, Tie-2, MMP, DII4, SEMA3, 에프린, 렙틴, 케모카인, 형질전환 성장 인자 (TGF) 패밀리 단백질, 형질전환 성장 인자-β (TGF-β), 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 베바시주맙, 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 푸마길린, CM101, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 혈관신생억제 스테로이드, 헤파린, 연골-유래 혈관신생 억제 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 트롬보스폰딘, 탈리도미드, 프로락틴, αVβ3 억제제, 레날리도미드, 리노미드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 프로타민, 헤파린, 스테로이드, 아스코르브산 에테르, 황산화 폴리사카라이드 DS 4152, 푸마길린, AGM 12470, 네오바스타트, RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 혈관신생 억제제가 감마-세크레타제 억제제 (GSI), siRNA, 또는 Notch 수용체 또는 리간드에 대한 모노클로날 항체인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, DLL4/Notch 신호전달 경로를 억제하는 혈관신생 억제제가 RO4929097, MRK-003, MK-0752, PF03084014, MEDI0639, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 레스베라트롤, 3,5-비스(2,4-디플루오로벤질리덴)-4-피페리돈 (DiFiD) 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 호노키올, OMP-21M18, 나비식시주맙 (OMP-305B83), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 경로를 억제하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 혈관신생 억제제가 Akt 억제제, 칼시뉴린 자가억제 펩티드, ET-18-OCH3, Go 6983, NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르, p21-활성화된 키나제 억제제, cPLA2α 억제제, PI-103, PP2, SB 203580, U0126, VEGFR 티로신 키나제 억제제 V, VEGFR2 키나제 억제제 VI, VEGFR2 키나제 억제제 III, ZM 336372, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 혈관신생 억제제가 VEGF 패밀리 단백질 및/또는 VEGFR 패밀리 단백질을 억제하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, VEGF 패밀리 단백질이 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF (태반 성장 인자), VEGF-E (Orf-VEGF), 트리메레수루스 플라보비리디스 svVEGF, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, VEGFR 패밀리 단백질이 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 저산소증을 유도하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 억제제가 저산소증에 의해 상동 재조합 (HR) 결핍을 유도하는 것인 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 억제제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  29. 제28항에 있어서, VEGF 억제제가 항체 또는 그의 단편인 방법.
  30. 제29항에 있어서, VEGF 억제제가 베바시주맙, 라니비주맙, OPT-302, 지브-아플리베르셉트, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  31. 제28항에 있어서, VEGF 억제제가 소형 유기 또는 무기 분자인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 소형 유기 또는 무기 분자가 Flt2-11, CBO-P11, Je-11, V1, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, VEGFR 억제제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편, 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 티로신 키나제 억제제; 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, VEGFR 억제제가 티로신 키나제 억제제인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 렌바티닙, 세막사닙, SU6668, 바탈라닙, 티보자닙, 세디라닙, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  36. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, VEGFR 억제제가 항체 또는 그의 단편인 방법.
  37. 제36항에 있어서, VEGFR 억제제가 라무시루맙인 방법.
  38. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립이고, 제2 작용제가 카보잔티닙인 방법.
  39. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립이고, 제2 작용제가 베바시주맙인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 제1 및 제2 작용제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 제1 및 제2 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 제1 작용제를 투여한 후 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 제2 작용제를 투여한 후 제1 작용제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물 대상체인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 마우스인 방법.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 암이 암종, 편평세포 암종, 선암종, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 암이 난소암인 방법.
  52. 제48항에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립이고, 제2 작용제가 베바시주맙인 방법.
  54. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립이고, 제2 작용제가 카보잔티닙인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제, 제2 작용제, 또는 둘 다를 투여하는 것이 제1 작용제, 제2 작용제, 또는 둘 다를 안구로, 경구, 비경구로, 국소로, 기관지로, 협측으로, 피내로, 피부간으로, 경피로, 경장으로, 동맥내로, 피내로, 위내로, 수질내로, 근육내, 비강내로, 복강내로, 척수강내로, 정맥내로, 뇌실내, 특정 기관 내로 (예를 들어, 간내로), 점막으로, 비강으로, 경구로, 직장으로, 피하로, 설하로, 국소로, 기관으로, 질로, 유리체로, 또는 그의 임의의 조합으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 제1 작용제를 포함하는 경구 투여를 위해 제제화된 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 조성물이 캡슐인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 조성물이 정제인 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여되는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 1종 이상의 상이한 암 치료 양식으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 대상체가 이전에 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법 중 1종 이상으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 대상체가 1, 2, 3, 4, 또는 5개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 요법이 세포독성 요법인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것, 또는 대상체에 대해 수술, 방사선요법, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 요법을 수행하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 제3 작용제가 방사선요법제, 항-면역억제제 또는 면역자극제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 항-면역억제제 또는 면역자극제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-IDO 작용제, 항-ICOS 작용제, 항-OX40 작용제, 항-CSF1R 작용제, 케모카인 신호전달 작용제, 시토카인 신호 자극제, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 항-PD-1 작용제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 항-PD-L1 작용제가 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, GITR 자극제가 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  72. 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA4 작용제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  73. 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 작용제가 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-면역억제제 또는 면역자극제인 방법.
  74. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 작용제가 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제인 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제1 및 제2 작용제를 포함하는 제약 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 제66항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제3 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  77. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제1 및 제2 작용제를 포함하는 키트.
  78. 제77항에 있어서, 제66항 내지 제74항 중 어느 한 항의 제3 작용제를 추가로 포함하는 키트.
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