RS61400B1 - Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1) - Google Patents

Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)

Info

Publication number
RS61400B1
RS61400B1 RS20210138A RSP20210138A RS61400B1 RS 61400 B1 RS61400 B1 RS 61400B1 RS 20210138 A RS20210138 A RS 20210138A RS P20210138 A RSP20210138 A RS P20210138A RS 61400 B1 RS61400 B1 RS 61400B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
seq
amino acid
cancer
acid sequence
Prior art date
Application number
RS20210138A
Other languages
English (en)
Inventor
David J King
Marilyn Kehry
Original Assignee
Anaptysbio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anaptysbio Inc filed Critical Anaptysbio Inc
Publication of RS61400B1 publication Critical patent/RS61400B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Programirana smrt 1 (PD-1) (takođe poznat kao programirana smrt ćelije 1) je tip I transmembranskog proteina od 268 aminokiselina originalno identifikovanih subtraktivnom hibridizacijom mišje T ćelijske linije koja podleže apoptozi (Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992)). PD-1 je član CD28/CTLA-4 familije T-ćelijskih regulatora, I eksprimiran je na aktiviranim T-ćelijama, B-ćelijama, mijeloidnim ćelijskim linijama (Greenwald et al., Annu. Rev. Imunol., 23: 515-548 (2005); i Sharpe et al., Nat. Imunol., 8: 239-245 (2007)).
[0002] Identifikovan su dva liganda za PD-1, PD ligand 1 (PD-L1) I PD ligand 2 (PD-L2), pri čemu oba pripadaju superfamiliji B7 proteina (Greenwald et al., supra). PD-L1 je eksprimiran u različitim tipovima ćelija, ukljulčujući ćelije pluća, srca, timusa, slezine, i bubrega (videti, npr., Freeman et al., J. Exp. Med., 192(7): 1027-1034 (2000); i Yamazaki et al., J. Imunol., 169(10): 5538-5545 (2002)). PD-L1 ekspresija je ushodno regulisana na makrofagama i dendritskim ćelijama (DCs) kao odgovor na tretman lipopolisaharidom (LPS) i GM-CSF, u T-ćelijama i B-ćelijama po signalizaciji preko T-ćelijskih i B-ćelijskih receptora. PD-L1 je takođe eksprimiran u različitim mišjim tumorskim ćelijskim linijama (videti, npr., Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(19): 12293-12297 (2002); i Blank et al., Kancer Res., 64(3): 1140-1145 (2004)). Nasuprot tome, PD-L2 pokazuje restriktivniji obrazac i eksprimiran je primarno od strane antigen prikazujućih ćelija (npr., dendritske ćelije i makrofagi), i nekih tumorskih ćelijskih linija (videti, npr., Latchman et al., Nat. Imunol., 2(3): 261-238 (2001)). Visoka PD-L1 ekspresija kod tumora, bilo da je na ćeliji tumora, stromi, ili drugim ćelijama unutar mikrosredine tumora, u korelaciji je sa lošom kliničkom prognozom, verovatno inhibicijom efektornih T ćelija i ushodnom regulacijom regulatornih T ćelija (Treg) u tumoru.
[0003] PD-1 negativno reguliše aktivaciju T-ćelija, i ova inhibitorna funkcija je povezana sa prekidačkim motivom imunoreceptora zasnovim na tirozinu (ITSM) u citoplazmatskom domenu (videti, npr., Greenwald et al., supra; i Parry et al., Mol. Ćelija. Biol., 25: 9543-9553 (2005)).
Deficijencija PD-1 može dovesti do autoimuniteta. Na primer, pokazano je da C57BL/6 PD-1 nokaut miševi razvijaju sindrom sličan lupusu (videti, npr., Nishimura et al., Imunity, 11: 141-1151 (1999)). Kod ljudi, polimorfizam jednog nukleotida u PD-1 genu je povezan sa većom incidencom sistemskog eritemskog lupusa, dijabetesa tipa 1, reumatoidnog artritisa, i progresijom multiple skleroze (videti, npr., Nielsen et al., Tissue Antigens, 62(6): 492-497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60(1): 207-218 (2009); Ni et al., Hum. Genet., 121(2): 223-232 (2007); Tahoori et al., Clin. Exp. Rheumatol., 29(5): 763-767 (2011); i Kroner et al., Ann. Neurol., 58(1): 50-57 (2005)). Abnormalna PD-1 ekspresija je takođe implicirana u T-ćelijskim disfunkcijama kod nekoliko patologija, kao što je izbegavanje imunog odgovora od strane tumora i hronične virusne infekcije (videti, npr., Barber et al., Nature, 439: 682-687 (2006); i Sharpe et al., supra).
[0004] Nedavne studije pokazuju da supresija T-ćelija indukovana sa PD-1 takođe ima ulogu u supresiji anti-tumorskog imuniteta. Na primer, PD-L1 je eksprimiran na različitim humanim i mišjim tumorima, i vezivanje PD-1 sa PD-L1 na tumorima rezultuje u supresiji T-ćelija i imunom izbegavanju i zaštiti tumora (Dong et al., Nat. Med., 8: 793-800 (2002)). Ekspreija PD-L1 od strane ćelija tumora je direktno povezana sa njihovom rezistencijom na liziranje sa antitumorskim T-ćelijama in vitro (Dong et al., supra; i Blank et al., Kancer Res., 64: 1140-1145 (2004)). PD-1 nokaut miševi su rezistentni na tumorsku provokaciju (Iwai et al., Int. Imunol., 17: 133-144 (2005)), i T-ćelije iz PD-1 nokaut miševa su visoko efikasne u odbacivanju tumora kada su adoptivno prenete u miševe koji nose tumor (Blank et al., supra). Blokiranje PD-1 inhibitornih signala korišćenjem monoklonskog antitela može potencirati anti tumorski imunitet domaćina kod miševa (Iwai et al., supra; i Hirano et al., Kancer Res., 65: 1089-1096 (2005)), i visoki nivoi PD-L1 ekspresije u tumorima su povezani sa lošom prognozom za mnoge tipove hiumanog kancera (Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown et al., J. Imunol., 170: 1257-1266 (2003); i Flies et al., Yale Journal of Biology i Medicine, 84(4): 409-421 (2011)).
[0005] U vidu prethodnog, razvijene su strategije za inhibiranje PD-1 aktivnosti za tretiranje različitih tipova kancera i za imunopotencijaciju (npr., da se tretiraju infektivne bolesti) (videti, npr., Ascierto et al., Clin. Kancer. Res., 19(5): 1009-1020 (2013)). U ovom pogledu, razvijena su moonklonska antitela koja targetiraju PD-1 za trtman kancera (videti, npr., Weber, Semin. Oncol., 37(5): 430-4309 (2010); i Tang et al., Current Oncology Reports, 15(2): 98-104 (2013)).
Na primer, nivolumab (takođe poznat kao BMS-936558) proizveo je potpune ili delimične odgovore kod ne-sitnoćelijskog kancera pluća, melanoma, i kacera ćelija bubrega u Fazi I kliničke studije (videti, npr., Topalian, New England J. Med., 366: 2443-2454 (2012)), i trenutno je u Fazi III kliničkih studija. MK-3575 je humanizovano monoklonsko antitelo usmereno protiv PD-1 koje pokazuje dokaze o antitumorskoj aktivnosti u Fazi I kliničkih studija (videti, npr., Patnaik et al., 2012 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Abstract # 2512). Dodatno, nedavni dokazi sugerišu da terapije koje targetiraju PD-1 mogu poboljšati imune odgovore protiv patogena, kao što je HIV (videti, npr., Porichis et al., Curr. HIV/AIDS Rep., 9(1): 81-90 (2012)). U US8168757 pokazano je da anti-PD-1 antitelo 1B8 smanjuje virusno opterećenje kod SIV-inficiranih rezus makaka. Uprkos ovom napretku, međutim, efikasnost ovih potencijalnih terapija kod ljudi može biti ograničena.
[0006] Stoga, postoji potreba za PD-1-vezujućim sredstvom (npr., antitelom) koje vezuje PD-1 sa visokim afinitetom i efikasno neutralizuje PD-1 aktivnost. Pronalazak obezbeđuje takva PD-1-vezujuća sredstva.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0007] Pronalazak obezbeđuje anti-PD-1 antitelo koje sadrži polipeptid imunoglobulinskog teškog lanca koji sadrži SEQ ID NO: 23, polipeptid imunoglobulinskog lakog lanca koji sadrži SEQ ID NO: 40, i konstantni region IgG4 teškog lanca (Fc).
[0008] Dodatno, pronalazak obezbeđuje izolovane ili prečišćene sekvence nukleinske kiseline koje kodiraju prethodne imunoglobulinske polipeptide, vektore koji sadrže takve sekvence nukleinske kiseline, izolovana anti-PD-1 antitela koja sadrže prethodne imunoglobulinske polipeptide, sekvence nukleinske kiseline koji kodiraju takva anti-PD-1 antitela, vektore koji sadrže takve sekvence nukleinske kiseline, izolovane ćelije koje sadrže takve vektore, kompozicije koji sadrže takva anti-PD-1 antitela sa farmaceutski prihvatljiv nosačem, i upotrebu anti-PD-1 antitela za tretiranje kancera kod ljudi primenom efikasnih količina takve kompozicije na ljude. Poželjni primeri izvođenja prema pronalasku su opisani u nastavku i/ili u zavisnim patentnim zahtevima.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 je dijagram koji šematski prikazuje različite PD-1 antigen konstrukte upotrebljene za generisanje anti-PD-1 monoklonskih antitela kao što je opisano u Primeru 1.
Slika 2 je grafik koji ilustruje eksperimentalne rezultate koji pokazuju povećanu aktivnost anti-TIM-3 antagonističkog antitela u MLR analizi sa humanim CD4+ T-ćelijama u prisustvu niskih nivoa anti-PD-1 antitela APE2058.
Slika 3 je grafik koji ilustruje eksperimentalne rezultate koji pokazuju povećanu aktivnost anti-LAG-3 antagonističkog antitela u MLR analizi sa humanim CD4+ T-ćelijama u prisustvu niskih nivoa anti-PD-1 antitela APE2058.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0010] Opis obezbeđuje izolovani polipeptid imunoglobulinskog teškog lanca i/ili izolovani polipeptid imunoglobulinskog lakog lanca, ili njegov fragment (npr., antigen-vezujući fragment). Termin "imunoglobulin" ili "antitelo," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na protein koji se nalazi u krvi ili drugoj telesnoj tečnosti kičmenjaka, koja je korišćena od strane imunog sistema da identifikuje i neutralizuje strane objekte, kao što su bakterije i virusi. Polipeptid je "izolovan" u tome što je uklonjen iz svog prirodnog okruženja. U poželjnom primeru izvođenja, imunoglobulin ili antitelo je protein koji sadrži najmanje jedan region koji određuje komplementarnost (CDR). CDRs formira "hipervarijabilni region" antitela, koji je odgovoran za vezivanje antigena (razmatrano detaljnije u nastavku). Ceo imunoglobulin se tipično sastoji od četiri polipeptida: dve identične kopije polipeptida teškog (H) lanca i dve identične kopije polipeptida lakog (L) lanca. Svaki od teških lanaca sadrži jedan N-terminalni varijabilni (VH) region i tri C-terminalnih konstantnih (CH1, CH2, i CH3) regiona, i svaki laki lanac sadrži jedan N-terminalni varijabilni (VL) region i jedan C-terminalni konstantni (CL) region. Laki lanci antitela mogu se dodeliti jednom od dva različita tipa, ili kapa (κ) ili lambda (λ), na osnovu aminokiselinskih sekvenci njihovih konstantnih domena. U tipičnom imunoglobulinu, svaki laki lanac je povezan sa teškim lancem disulfidnim vezama, i dva teška lanca su povezana međusobno disulfidnim vezama. Varijabilni region lakog lanca je poravnat sa varijabilnim regionom teškog lanca, i konstantni region lakog lanca je poravnat sa prvim konstantnim regionom teškog lanca. Preostali konstantni regioni teških lanaca su međusobno poravnati.
[0011] Varijabilni region svakog para lakih i teških lanaca formiraju mesto vezivanja antigena antitela. VH i VL regioni imaju istu opštu strukturu, gde svaki region sadrži četiri okvirna (FW ili FR) regiona. Termin "okvirni region," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na relativno konzervativne aminokiselinske sekvence unutar varijabilnog regiona koje su locirane između hipervarijabilnog ili regiona koji određuje komplementarnost (CDRs). Ovo su četiri okvirna regiona u svakom varijabilnom domenu, koji su obeleženi FR1, FR2, FR3, i FR4. Okvirni regioni formiraju β nabrane ploče koje obezbeđuju strukturni okvir varijabilnog regiona (videti, npr., C.A. Janeway et al. (eds.), Imunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, NY (2001)).
[0012] Okvirni regioni su povezani sa tri regiona koji određuju komplementarnost (CDRs). Kao što je prethodno razmatrano, tri CDRs, poznati kao CDR1, CDR2, i CDR3, formiraju "hipervarijabilni region" antitela, koji je odgovoran za vezivanje antigena. CDRs formira petlje koje povezuju, i u nekim slučajevima sadrže deo, structure beta-nabrane ploče formirane od okvirnih regiona. Dok konstantni regioni lakih i teških lanaca nisu direktno uključeni u vezivanje antitela sa antigenom, konstantni regioni mogu uticati na orijentaciju varijabilnih regiona. Konstantni regioni takođe pokazuju različite efektorne funkcije, kao što su učestvovanje u antitelo-zavisnoj komlement posredovanoj lizi ili antitelo-zavisnoj ćelijskoj toksičnosti prek ointerakcija sa efektornim moelkulima i ćelijama.
[0013] Izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca i izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca prema pronalasku vezuju se za PD-1. Kao što je prethodno razmatrano, programirana smrt 1 (PD-1) (takođe poznat i kao programirana smrt ćelije 1) je transmembranski protein tipa I od 268 aminoksielina (Ishida et al., supra). PD-1 je član CD28/CTLA-4 familije T-ćelijskih regulator i eksprimiran je na aktiviranim T-ćelijama, B-ćelijama, i ćelijama mijeloidne linije (Greenwald et al., supra; i Sharpe et al., supra). PD-1 uključuje ekstracelularni IgV domen praćen sa kratkom ekstracelularnom drškom, transmembranskim regionom i intracelularnim repom. Intracelularni rep sadrži dva fosforilaciona mesta locirana u infibitornom motivu imunoreceptora zasnovanom na tirozinu i prekidačkom motivu imunoreceptora zasnovanom na tirozinu, koji ima ulogu u sposobnosti PD-1 da negativno reguliše signalizaciju T-ćelijskog receptora (videti, npr., Ishida et al., supra; i Blank et al., supra). Inventivni izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca i izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca mogu formirati agens koji se vezuje za PD-1 i drugi antigen, što rezultuje u "dvostuko reaktivnom" vezujućem agensu (npr., dvostruko reaktivno antitelo). Na primer, agens se može vezati sa PD-1 i sa drugim negativnim regulatorom imunog Sistema kao što je, na primer, limfocit-aktivacioni gen 3 (LAG-3) i/ili T-ćelijski imunoglobulinski domen i mucin domen 3 protein (TIM-3).
[0014] Antitela koja se vezuju za PD-1, i njihove komponente, su pozante u tehnici (videti, npr., U.S. Patent 8,168,757; Topalian et al., supra; i Patnaik et al., supra). Anti-PD-1 antitela su takođe komercijalno dostupna iz izvora kao što su, na primer, Abcam (Cambridge, MA).
[0015] Aminokiselinska "zamena" ili "supstitucija" odnosi se na zamenu jedne aminokiseline n adatom položaju ili ostataka sa drugom aminokiselinom na istom položaju ili ostatkom unutar polipeptidne sekvence.
[0016] Aminokiseline su u širem smislu grupisane kao "aromatične" ili "alifatične." Aromatična aminokiselina uključuje aromatični prsten. Primeri "aromatičnih" aminokiselina uključuju histidin (H ili His), fenilalanin (F ili Phe), tirozin (Y ili Tyr), i triptofan (W ili Trp). Nearomatične aminokiseline su u širem smislu grupisane kao "alifatične." Primeri "alifatičnih" aminokiselina uključuju glicin (G ili Gly), alanin (A ili Ala), valin (V ili Val), leucin (L ili Leu), izoleucin (I ili Ile), metionin (M ili Met), serin (S ili Ser), treonin (T ili Thr), cistein (C ili Cys), prolin (P ili Pro), glutaminsku kiselinu (E ili Glu), asparaginsku kiselinu (A ili Asp), asparagin (N ili Asn), glutamin (Q ili Gln), lizin (K ili Lys), i arginin (R ili Arg).
[0017] Alifatične aminokiseline mogu se podeliti u četiri podgrupe. "Velika alifatična ne-polarna podgrupa" se sastoji od valina, leucina, i izoleucina. "Alifatična blago polarna podgrupa" sastoji se od metionina, serina, treonina, i cisteina. "Alifatična polarna/naelektrisana podgrupa" sastoji se od glutaminske kiseline, asparaginske kiseline, asparagina, glutamina, lizina, i arginina. "Podgrupa malih ostataka" sastoji se od glicina i alanina. Grupa naelektrisanih/polarnih aminokiselina može se podeliti u tri podgrupe: "pozitivno-naelektrisana podgrupa" koja se sastoji od lizina i arginina, "negativno-naelektrisana podgrupa" koja se sastoji od glutaminske kiseline i asparaginske kiseline, i "polarna podgrupa" koja se sastoji od asparagina i glutamina.
[0018] Aromatične aminokiseline mogu se podeliti u dve podgrupe: "podgrupa sa azotovim prstenom" koja se sastoji od histidine i triptofana i "fenil podgrupa" koja se sastoji od fenilalanina i tirozina.
[0019] Aminokiselinska zamena ili supstitucija može biti konzervativna, semi-konzervativna, ili ne-konzervativna. Izraz "konzervativna aminokiselinska supstitucija" ili "konzervativna mutacija" odnosi se na zamenu jedne aminokiseline drugom aminokiselinom sa zajedničkom osobinom. Funkcionalni način da se definišu zajedničke osobine između pojedinačnih aminokiselina je analiza normalizovanih učestalosti aminoksielinskih izmena između odgovarajućih proteina homologih organizama (Schulz i Schirmer, Principles of Protein Structure, Springer-Verlag, New York (1979)). Prema takvim analizama, grupe aminokiselina se mogu definisati gde aminokiseline unutar grupe se poželjno međusobno zamenjuju, i stoga su međusobno najsličnije po njihovom uticaju na ukupnu strukturu proteina (Schulz i Schirmer, supra).
[0020] Primeri konzervativnih aminokiselinskih supstitucija uključuju supstituciju aminokiselina unutar podgrupe opisane prethodno, na primer, lizina za arginin i obrnuto tako da je održano pozitivno naelektrisanje, glutaminske kiseline za asparaginsku kiselinu i obratno tako da je održano negativno naelektrisanje, serina za treonin tako da se može zadržati slobodna -OH, i glutamina za asparagin tako da se može održati slobodna -NH2.
[0021] "Semi-konzervativne mutacije" uključuju aminokiselinske supstitucije aminokiselina unutar istih grupa navedenih prethodno, ali ne unutar iste podgrupe. Na primer, supstitucija asparaginske kiseline za asparagin, ili asparagina za lizin, uključuje aminokiseline unutar iste grupe, ali različitih podgrupa. "Ne-konzervativne mutacije" uključuju aminokiselinske supstitucije između različitih grupa, na primer, lizina za triptofan, ili fenilalanin za serin, itd.
[0022] Opis obezbeđuje polipeptid imunoglobulina teškog lanca koji sadrži region koji određuje komplementarnost 1 (CDR) aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 amninokiselinske SEQ ID NO: 3. U jednom primeru izvođenja izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca sadrži, sastoji se, ili se suštinski sastoji od regiona koji određuje komplementarnost 1 (CDR) aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, gde samo izborno (a) ostatak 9 SEQ ID NO: 1 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, (b) jedan ili više ostataka 7, 8, i 9 SEQ ID NO: 2 je zamenjeno sa različitim aminokiselinskim ostatakom, (c) jedan ili više ostataka 1, 2, i 5 SEQ ID NO: 3 je zamenjeno sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ili (d) bilo koja kombinacija (a)-(c). Kada se inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca suštinski sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3 i izbronih aminokiselinskih zamena, u polipeptid se mogu uključiti dodatne komponente koje materijalno ne utiču na polipeptid (npr., proteinski delovi kao što je biotin koji olakšavaju prečišćavanje ili izolaciju). Kada se inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3 i izborno aminokiselinskih zamena, polipeptid ne sadrži nikakve dodatne komponente (tj., komponente koje nisu endogene za inventivni polipeptid imunoglobulina lakog lanca).
[0023] U jednom primeru izvođenja prema opisu izolovani polipeptid imunoglobulina sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, izuzev što (a) ostatak 9 od SEQ ID NO: 1 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, (b) jedan ili više od ostataka 7, 8, i 9 SEQ ID NO: 2 je zamenjeno sa različitim aminokiselinskim ostatkom, (c) jedan ili više ostataka 1, 2, i 5 SEQ ID NO: 3 je zamenjeno sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ili (d) bilo koja kombinacija (a)-(c). Na primer, polipeptid imunoglobulina teškog lanca može saržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, izuzev što ostatak 9 SEQ ID NO: 1 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom i jedan ili više ostataka 7, 8, i 9 SEQ ID NO: 2 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Alternativno, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, izuzev što ostatak 9 SEQ ID NO: 1 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, jedan ili više ostataka 7, 8, i 9 SEQ ID NO: 2 je zamenjeno sa različitim aminokiselinskim ostatkom, i jedan ili više ostataka 1, 2, i 5 SEQ ID NO: 3 je zamenjeno sa različitim aminokiselinskim ostatkom. U drugom primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, izuzev što jedan ili više ostataka 1, 2, i 5 SEQ ID NO: 3 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Svaki od ostataka 9 SEQ ID NO: 1, ostataka 7, 8, i 9 SEQ ID NO: 2, i ostataka 1, 2, i 5 SEQ ID NO: 3 se može zameniti sa bilo kojim pogodnim aminokiselinskim ostatkom koji može biti isti ili različit u svakom položaju. Na primer, aminokiselinski ostatak na prvom položaju može biti zamenjen sa prvim različitim aminokiselinskim ostatkom, i aminokiselinski ostatak na drugom položaju može biti zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, pri čemu su prvi i drugi aminokiselinski ostatak isti ili različiti.
[0024] U jednom primeru izvođenja prema opisu, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, izuzev što ostatak 9 SEQ ID NO: 1 je zamenjen sa metioninskim (M) ostatakom. U drugom primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, izuzev što (a) ostatak 7 SEQ ID NO: 2 je zamenjen sa asparaginskim (N) ostatkom, (b) ostatak 8 SEQ ID NO: 2 je zamenjen sa serinskim (S) ostatkom, (c) ostatak 9 SEQ ID NO: 2 je zamenjen sa treoninskim (T) ostatkom, ili (d) bilo koja kombinacija (a)-(c). U sledećem primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3, izuzev što (a) ostatak 1 SEQ ID NO: 3 je zamenjen sa ostatkom glutaminske kiseline (E), (b) ostatak 2 SEQ ID NO: 3 je zamenjen sa tirozinskim (Y) ostatkom, (c) ostatak 5 SEQ ID NO: 3 je zamenjen sa serinskim (S) ostatkom, ili (d) bilo koja kombinacija (a)-(c).
[0025] Primeri polipeptida imunoglobulina teškog lanca kao što je prethodno opisano mogu sadržati bilo koju od sledećih aminokiselinskih sekvenci: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, ili SEQ ID NO: 11.
[0026] Opis obezbeđuje izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca koji sadrži, sastoji se suštinski, ili se sastoji od regiona koji određuje komplementarnost 1 (CDR) aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, gde izborno (a) ostatak 9 SEQ ID NO: 12 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, (b) ostatak 8 i/ili ostatak 9 SEQ ID NO: 13 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, (c) ostatak 5 SEQ ID NO: 14 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ili (d) bilo koja kombinacija (a)-(c). Kada inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca se sastoji suštinski od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14 i izbornih aminokiselinskih zamena, u polipeptid se mogu uključiti dodatne komponente koje materijalno ne utiču na polipeptid (npr., proteinski delovi kao što je biotin koji olakšava prečišćavanje ili izolaciju). Kada se inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14 i izborno aminokiselinskih zamena, polipeptid ne sadrži bilo kakve dodatne komponente (tj., komponente koje nisu endogene za inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca).
[0027] U jednom primeru izvođenja prema opisu, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, izuzev što (a) ostatak 9 SEQ ID NO: 12 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, (b) ostatak 8 i/ili ostatak 9 SEQ ID NO: 13 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, (c) ostatak 5 SEQ ID NO: 14 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ili (d) bilo koja kombinacija (a)-(c). Na primer, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, izuzev što ostatak 9 SEQ ID NO: 12 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ostatak 8 SEQ ID NO: 13, i ostatak 9 SEQ ID NO: 13 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Alternativno, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, izuzev što ostatak 9 SEQ ID NO: 12 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom i ostatak 5 SEQ ID NO: 14 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. U sledećem primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, izuzev što ostatak 9 SEQ ID NO: 12 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ostatak 8 SEQ ID NO: 13 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ostatak 9 SEQ ID NO: 13 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, i ostatak 5 SEQ ID NO: 14 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Svaki od ostataka 9 SEQ ID NO: 12, ostataka 8 i 9 SEQ ID NO: 13, i ostatak 5 SEQ ID NO: 14 može se zameniti s abilo kojim pogodnim aminokiselinskim ostatkom koji može biti isti ili različit na svakom položaju. Na primer, aminokiselinski ostatak na prvom položaju može se zameniti sa prvim različitim aminokiselinskim ostatkom, i aminokiselinski ostatak na drugom položaju može se zameniti sa drugim različitim aminokiselinskim ostatkom, pri čemu prvi i drugi različiti aminokiselinski ostatak su isti ili različiti. U jednom primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, izuzev što ostatak 9 SEQ ID NO: 12 je zamenjen sa leucinskim (L) ostatkom. U drugom primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, izuzev što (a) ostatak 8 SEQ ID NO: 13 je zamenjen sa tirozinskim (Y) ostatkom, i/ili (b) ostatak 9 SEQ ID NO: 13 je zamenjen sa alaninskim (A) ostatkom. U drugom primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 12, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 13, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 14, izuzev što ostatak 5 SEQ ID NO: 14 je zamenjen sa treoninskim (T) ostatkom.
[0028] Primeri polipeptida imunoglobulina teškog lanca kao što je opisano prethodno mogu sadržati bilo koju od sledećih aminokiselinskih sekvenci: SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, ili SEQ ID NO: 18.
[0029] Opis obezbeđuje izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca koji sadrži, sastoji se suštinski, ili se sastoji od regiona koji određuje komplementarnost 1 (CDR) aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 19, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 20, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 21. Kada se inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca sastoji suštinski od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 19, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 20, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 21, u polipeptid mogu biti uključene dodatne komponente koje materijalno ne utiču na polipeptid (npr., proteinski delovi kao što su biotin koji olakšava prečišćavanje ili izolaciju). Kada se inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 19, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 20, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 21, polipeptid ne sadrži nikakve dodatne komponente (tj., komponente koje nisu endogene za inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca). Primeri polipeptida imunoglobulina teškog lanca kao što su opisani prethodno mogu sadržati bilo koje od sledećih aminokiselinskih sekvenci: SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, ili SEQ ID NO: 25.
[0030] Dodatno, jedna ili više aminokiselina može biti inserirana u prethodno pomenute polipeptide imunoglobulina teškog lanca. Bilo koji broj bilo koje pogodne aminokiseline može se inserirati u aminokiselinske sekvence polipeptida imunoglobulina teškog lanca. U ovom pogledu, najmanje jedna aminokiselina (npr., 2 ili više, 5 ili više, ili 10 ili više aminokiselina), ali ne više od 20 aminokiselina (npr., 18 ili manje, 15 ili manje, ili 12 ili manje aminokiselina), mogu se inserirati u aminokiselinske sekvence polipeptida imunoglobulina teškog lanca. Poželjno, 1-10 aminokiselina (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 aminokiselina) su inserirane u aminokiselinske sekvence polipeptida imunoglobulina teškog lanca. U ovom pogledu, aminokiselina(e) mogu se inserirati u bilo koji od prethodno pomenutih polipeptida imunoglobulina teškog n abilo koji pogodni položaj. Poželjno, aminokiselina(e) su inserirani u CDR (npr., CDR1 CDR2, ili CDR3) polipeptida imunoglobulina teškog lanca.
[0031] Opis obezbeđuje izolovani polipeptid imunoglobulina teškog lanca koji sadrži aminokiselinske sekvence koje su najmanje 90% identične (npr., najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99%, ili 100% identične) sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 4-11, SEQ ID NOs: 15-18, i SEQ ID NOs: 22-25. “Identičnost” nukleinske sekvence ili aminokiselinske sekvence kao što je ovde opisano, mogu se odrediti poređenjem sekvence nukleinske kiseline ili aminokiseline od interesa sa referentnom sekvencom nukleinske kiseline ili aminokiseline. Procenat identičnosti je broj nukelotida ili aminokiselinskih ostataka koji su isti (tj., koji su identični) kao između sekvence od interesa i referentne sekvence podeljene sa dužinom najduže sekvence (tj., dužinom ili sekvence od interesa ili referentne sekvence, koja god da je duža). Poznati su brojni matematički algoritmi za dobijanje optimalnog poravnanja i izračunavanje identičnosti između dve ili više sekvenci i inkorporisani su u brojne dostupne softverske programe. Primeri takvih programa uključuju CLUSTAL-W, T-Coffee, i ALIGN (za poravnanje sekvenci nukleinskih kiselina i aminokiselina), BLAST programi (npr., BLAST 2.1, BL2SEQ, i njihove kasnije verzije) i FASTA programi (npr., FASTA3x, FASTM, i SSEARCH) (za poravnanje sekvenci i pretragu sličnosti sekvenci). Algoritmi za poravnanje sekvenci su takođe opisani u, na primer, Altschul et al., J. Molecular Biol., 215(3): 403-410 (1990), Beigert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106(10): 3770-3775 (2009), Durbin et al., eds., Biological Sequence Analysis: Probalistic Models of Proteins i Nucleic Acids, Cambridge University Press, Cambridge, UK (2009), Soding, Bioinformatics, 21(7): 951-960 (2005), Altschul et al., Nucleic Acids Res., 25(17): 3389-3402 (1997), i Gusfield, Algorithms on Strings, Trees i Sequences, Cambridge University Press, Cambridge UK (1997)).
[0032] Opis obezbeđuje polipeptid imunoglobulina lakog lanca koji sadrži region koji određuje komplementarnost 1 (CDR) aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 26 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 27. U jednom primeru izvođenja izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 26 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 27. Kada se inventivi polipeptid imunoglobulina lakog lanca suštinski sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 26 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 27, u polipeptid se mogu uključiti dodatne komponente koje materijalno ne utiču na polipeptid (npr., proteinske delove kao što je biotin koji olakšava prečišćavanje ili izolaciju). Kada se inventivni polipeptid imunoglobulina lakog lanca sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 26 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 27, polipeptid ne sadrži nikakve dodatne komponente (tj., komponente koje nisu endogene za inventivni polipeptid imunoglobulina lakog lanca). Primeri polipeptida imunoglobulina lakog lanca kao što je prethodno opisano mogu sadržati SEQ ID NO: 28 ili SEQ ID NO: 29.
[0033] Opis obezbeđuje izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lancakoji sadrži region koji određuje komplementarnost 1 (CDR) aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 30 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 31. U jednom primeru izvođenja izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca sadrži, sastoji se od, ili se suštinski sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 30 i CDR2 aminokiselinske sekvence of SEQ ID NO: 31, gde izborno ostatak 12 SEQ ID NO: 30 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Kada se inventivni polipeptid imunoglobulina lakog lanca susštinski sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 30 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 31 i izbornih aminokiselinskih zamena, u peptid mogu biti uključene dodatne komponente koje materijalno ne utiču na polipeptid (npr., proteinski delovi kao što je biotin koji olakšava prečišćavanje ili izolaciju). Kada se inventivi polipeptid imunoglobulina lakog lanca sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 30 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 31 i izbornih aminoksielinskih zamena, polipeptid ne sadrđi nikakve dodatne komponente (tj., komponente koje nisu endogene inventivnom polipeptidu imunoglobulina lakog lanca).
[0034] U ovom pogledu, na primer, izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca prema opisu može sadržati CDR1 aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 30 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 31, izuzev što ostatak 12 SEQ ID NO: 30 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Ostatak 12 SEQ ID NO: 30 može biti zamenjen sa pogodnim aminokiselinskim ostatkom. U jednom primeru izvođenja, izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 30 i CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 31, izuzev što ostatak 12 SEQ ID NO: 30 je zamenjen sa treoninskim (T) ostatkom. Primeri polipeptida imunoglobulina lakog lanca kao što je opisano prethodno mogu sadržati bilo koju od sledećih aminokiselinskih sekvenci: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, ili SEQ ID NO: 34.
[0035] Opis obezbeđuje izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca koji sadrži region koji određuje komplementarnost 1 (CDR) aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 35, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 36, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 37. U jednom primeru izvođenja, polipeptid imunoglobulina lakog lanca sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 35, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 36, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 37, gde izborno (a) ostatak 5 SEQ ID NO: 36 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, i/ili (b) ostatak 4 SEQ ID NO: 37 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Kada se polipeptid imunoglobulina lakog lanca sastoji suštinski od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 35, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 36, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 37 i izbornih zamena aminokiselina, u polipeptid mogu biti uključene dodane komponentekoje materijalno ne utiču na polipeptid (npr., proteinski delovi kao što je biotin koji olakšava prečišćavanje ili izolaciju). Kada se inventivi polipeptid imunoglobulina lakog lanca sastoji od CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 35, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 36, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 37 i izbornih zamena aminokiselina, polipeptid ne sadrži nikakve dodatne (tj., komponente koje nisu endogene inventivnom polipeptidu imunoglobulina lakog lanca). U ovom pogledu, na primer, izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 35, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 36, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 37. Alternativno, izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca može sadržati CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 35, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 36, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 37, izuzev što (a) ostatak 5 SEQ ID NO: 36 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom, i/ili (b) ostatak 4 SEQ ID NO: 37 je zamenjen sa različitim aminokiselinskim ostatkom. Svaki od ostataka 5 SEQ ID NO: 36 i ostatak 4 SEQ ID NO: 37 može se zameniti sa pogodnim aminokiselinskim ostatkom koji može biti isti ili različit na svakom položaju. Na primer, aminokiselinski ostatak na prvom položaju može biti zamenjen sa prvim različitim aminokiselinskim ostatkom, i aminokiselinski ostatak na drugom položaju može biti zamenjen sa drugim različitim aminokiselinskim ostatkom, gde su prvi i drugi različiti aminokiselinski ostaci isti ili različiti.
[0036] U jednom primeru izvođenja prema opisu, izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lanca sadrži CDR1 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 35, CDR2 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 36, i CDR3 aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 37, izuzev što (a) ostatak 5 SEQ ID NO: 36 je zamenjen sa leucinskim (L) ostatkom, i/ili (b) ostatak 4 SEQ ID NO: 37 je zamenjen sa asparaginskim (N) ostatkom. Primer polipeptida imunoglobulina lakog lanca kao što je prethodno opisano može sadržati bilo koju od sledećih aminokiselinskih sekvenci: SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, ili SEQ ID NO: 41.
[0037] Dodatno, jedna ili više aminokiselina može se inserirati u prethodno pomenute polipeptide imunoglobulina lakog lanca. Bilo koji broj bilo koje pogodne aminokiseline može se inserirati u aminokiselinske sekvence polipeptida imunoglobulina lakog lanca. U ovom pogledu, najmanje jedan aminokiselina (npr., 2 ili više, 5 ili više, ili 10 ili više aminokiselina), ali ne više od 20 aminokiselina (npr., 18 ili manje, 15 ili manje, ili 12 ili manje aminokiselina), mogu se inserirati u aminokiselinske sekvence polipeptid imunoglobulina lakog lanca. Poželjno, 1-10 aminokiselina (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 aminokiselina) su inserirane u aminokiselinske sekvence polipeptida imunoglobulina lakog lanca. U ovom pogledu, aminokiselina(e) mogu se inserirati u bilo koji od prethodno pomenutih polipeptida imunoglobulina lakog lanca na bilko koji pogodan položaj. Poželjno, aminokiselina(e) su inserirane u CDR (npr., CDR1, CDR2, ili CDR3) polipeptida imunoglobulina lakog lanca.
[0038] Opis obezbeđuje izolovani polipeptid imunoglobulina lakog lancakoji sadrži aminokiselinske sekvence koje su najmanje 90% identične (npr., najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99%, ili 100% identične) sa bilo kojom od SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, i SEQ ID NO: 41. “Identičnost” sekvence nukleinske kiseline ili aminokiselinske sekvence, kao što je ovde opsiano, može se odrediti korišćenjem postupaka opisanih ovde.
[0039] Opis obezbeđuje sredstvo koje vezuje izolovani programirana smrt 1 (PD-1) koji sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od inventivnih izolovanih aminokiselinskih sekvenci opisanih ovde. Pod "vezujuće sredstvo za programiranu smrt 1 (PD-1) " označen je molekul, poželjno proteinski molekul, koji se specifično vezuje za programiranu smrt 1 protein (PD-1). Poželjno, PD-1-vezujuće sredstvo ja antitelo ili njegov fragment (npr., imunogeni fragment). Izolovano PD-1-vezujuće sredstvo prema pronalasku sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od inventivog izolovanog polipeptida imunoglobulina teškog lanca i/ili inventivog izolovanog polipeptida imunoglobulina lakog lanca. U jednom primeru izvođenja, izolovano PD-1-vezujuće sredstvo sadrži, sastoji se suštinski od, ili se sastoji od inventivog polipeptida imunoglobulina teškog lanca ili inventivog polipeptida imunoglobulina lakog lanca. U sledećem primeru izvođenja, izolovano PD-1-vezujuće sredstvo sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od inventivog polipeptida imunoglobulina teškog lanca i inventivog polipeptida imunoglobulina lakog lanca.
[0040] Opis nije ograničen na izolovano PD-1-vezujuće sredstvo koje sadrži, suštinski se sastoji od, ili se sastoji od polipeptida imunoglobulina teškog lanca i/ili polipeptida lakog lanca koji ima zamene, insercije, i/ili delecije specifičnih aminokiselinskih ostataka opisanih ovde. Zaista, bilo koji aminokiselinski ostatak inventivog polipeptida imunoglobulina teškog lanca i/ili inventivog polipeptida imunoglobulina lakog lanca može se zameniti, u bilo kojoj kombinaciji, sa različitim aminokiselinskim ostatkom, ili može biti deletiran ili inseriran, sve dok je biološka aktivnost PD-1-vezujućeg sredstva pojačana ili poboljšana kao rezultat aminokiselinskih zamena, insercija, i/ili delecija. "BIološka aktivnost" PD-1-vezujućeg sredstva odnosi se na, na primer, afinitet vezivanja PD-1 ili specifičnog PD-1 epitopa, neutralizaciju ili inhibiciju vezivanja PD-1 proteina sa njegovim ligandima PD-L1 i PD-L1, neutralizaciju ili inhibiciju aktivnosti PD-1 proteina in vivo (npr., IC50), farmakokinetiku, i unakrsnu reaktivnost (npr., sa ne-humanim homolozima ili ortolozima PD-1 proteina, ili sa drugim proteinima ili tkivima). Druge biološke osobine ili karakteristike antigen-vezujućeg sredstva prepoznate u tehnici uključuju, na primer, aviditet, selektivnost, rastvorljivost, pakovanje, imunotoksičnost, ekspresiju, i formulaciju. Prethodno pomenute osobine ili karakteristike mogu se uočiti, meriti, i/ili proceniti korišćenjem standardnih tehnika uključujući, ali se neograničavajući na, ELISA, kompetitivnu ELISA, analizu rezonanace površinskog plazmona (BIACORE™), ili KINEXA™, in vitro ili in vivo neutralizacione analize, analize receptor-ligand vezivanja, analize proizvodnje citokina ili faktora rasta i/ili analize sekrecije, i analize prenosa signala i imunohistohemijske analize.
[0041] Termini "inhibirati" ili "neutralizovati," kao što je ovde korišćeno u odnosu na aktivnost PD-1-vezujućeg sredstva, odnose se na sposobnost da se značajno antagonizuje, zabrani, spreči, zauzda, uspori, disruptuje, izmeni, eliminiše, zaustavi, ili preokrene progresija ili težina, na primer, biološke aktivnosti PD-1 proteina, ili bolesti ili stanja povezanog sa PD-1 proteinom. Izolovano PD-1-vezujuće sredstvo prema pronalasku poželjno inhibira ili neutralizuje aktivnost PD-1 proteina sa najmanje oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, oko 95%, oko 100%, ili u opsegu definisanom s abilo koje od dve prethodne vrednosti.
[0042] Izolovano PD-1-vezujuće sredstvo prema opisu može biti celo antitelo, kao što je ovde opisano, ili fragment antitela. Termini "fragment antitela," "antitelo fragment," i "funkcionalni fragment antitela" su ovde korišćeni naizmenično da označavaju jedan ili više fragmenata antitela koji zadržava sposobnost da se specifično vezuje za antigen (videti, generalno, Holliger et al., Nat. Biotech., 23(9): 1126-1129 (2005)). Izolovano PD-1 vezujuće sredstvo može sadržati bilo koji fragment PD-1-vezujućeg antitela. Fragment antitela poželjno sadrži, na primer, jedan ili više CDRs, varijabilni region (ili njegove delove), konstantni region (ili njegove delove), ili njihove kombinacije. Primeri fragmenata antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, (i) Fab fragment, koji je monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL, i CH1 domena, (ii) F(ab’)2 fragment, koji je bivalentni fragment koji sadrže dva Fab fragmenta povezana sa disulfidnim mostom na zglobnom regionu, (iii) Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena jedne ruke antitela, (iv) Fab’ fragmenta, koij je rezultat prekida disulfidnog mosta F(ab’)2 fragmenta korišćenjem blagih redukcionih uslova, (v) disulfidno-stabilizovanog Fv fragmenta (dsFv), i (vi) domena antitela (dAb), koje je polipeptid pojedinačnog varijabilnog domena antitela (VH ili VL) koji specifično vezuje antigen.
[0043] U primerima izvođenja prema opisu gde izolovano PD-1-vezujuće sredstvo sadrži fragment polipeptid imunoglobulinskog teškog lanca ili lakog lanca, fragment može biti bilo koje veličine sve dok se fragment vezuje za, i poželjno inhibira aktivnost, PD-1 proteina. U ovom pogledu, fragment polipeptida imunoglobulina teškog lanca poželjno sadrži između oko 5 i 18 (npr., oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ili u opsegu definisanom sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti) aminokiseline. Slično, fragment polipeptida imunoglobulina lakog lanca poželjno sadrži između oko 5 i 18 (npr., oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ili u opsegu definisanom s abilo koje dve od prethodnih vrednosti) aminokiselina.
[0044] Kada je PD-1-vezujuće sredstvo antitelo ili fragment antitela, antitelo ili fragment antitela poželjno sadrži konstantni region teškog lanca (Fc) bilo koje pogodne klase. Poželjno, antitelo ili fragment antitela sadrži konstantni region teškog lanca koji je zasnovan na divljem tipu IgG1, IgG2, ili IgG4 antitela, ili njihovim varijantama.
[0045] PD-1-vezujuće sredstvo prema opisu takođe može biti fragment jednolančanog antitela. Primeri fragmenata jednolančanog antitela su, ali nisu ograničeni na, (i) jednolančani Fv (scFv), koji je monovalentni molekul koji se sastoji od dva domena Fv fragmenta (tj., VL i VH) spojena sintetičkim linkerom koji omogućava da se dva domena sintetišu kao jedan polipeptidni lanac (videti, npr., Bird et al., Science, 242: 423-426 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-5883 (1988); i Osbourn et al., Nat. Biotechnol., 16: 778 (1998)) i (ii) diatelo, koje je dimer polipeptidnih lanaca, gde svaki polipeptidni lanac sadrži VH povezan sa VL sa peptidnim linkerom koji je prekratak da bi dozvolio uparivanje između VH i VL na istom polipeptidnom lancu, čime se uparivanje usmerava između komplementarnih domena na različitim VH-VL polipeptidnim lancima da bi se stvorio dimerni molekul koji ima dva funkcionalna mesta vezivanja antigena. Fragmenti antitela su poznati u tehnici i opisani su detaljnije u, npr., U.S. Patent Application Publication 2009/0093024 A1.
[0046] Izolovano PD-1-vezujuće sredstvo prema opisu može biti intratelo ili njegov fragment. Intratelo je antitelo koje je eksprimirano i koje funkcioniše intracelularno. Intratelima tipično nedostaju disulfidne veze i sposobna su da moduliraju ekspresiju ili aktivaciju target gena preko njihove specifične vezujuće aktivnosti. Intratela uključuju fragmente sa jednim domenom kao što su izolovani VH i VL domeni i scFvs. Intratelo može uključiti sub-celularne signale za promet vezane za N ili C terminus intratela da bi se omogućila ekspresija na visokim koncentracijama u sub-celularnim odeljcima gde se nalazi target protein. Nakon interakcije sa target genom, intratelo modulira funkciju target proteina i/ili postiže fenotipski/funkcionalni nokaut sa mehanizmima kao što je ubrzanje degradacije target proteina i sekvestriranje target proteina u ne-fiziološkom sub-celularnom odeljku. Drugi mehanizmi intratelo-posredovane inaktivacije gena mogu zavisiti od epitopa na koji je usmereno intratelo, kao što je vezivanje katalitičkog mesta na target proteinu ili za epitope koji su uključeni u protein-protein, protein-DNK, ili protein-RNK interakcije.
[0047] Izolovano PD-1-vezujuće sredstvo prema opisu može biti konjugat antitela. U ovom pogledu, izolovano PD-1-vezujuće sredstvo može biti konjugat (1) antitela, alternatine potpore, ili njegovog fragmenta, i (2) protein ili ne-proteinski deo koji sadrži PD-1-vezujuće sredstvo. Na primer, PD-1-vezujuće sredstvo može biti celo ili deo antitela konjugovanog sa peptidom, fluorescentnim molekulom, ili hemoterapeutskim sredstvom.
[0048] Izolovano PD-1-vezujuće sredstvo prema opisu može biti, ili se može dobiti od, humanog antitela, nehumanog antitela, ili himernog antitela. Pod "himernim" podrazumeva se antitelo ili njegov fragment koji sadrži i humane i ne-humane regione. Poželjno, izolovano PD-1-vezujuće sredstvo je humanizovano antitelo. "Humanizovano" antitelo je monoklonsko antitelo koje sadrži potporni deo humanog antitela i najmanje jedan CDR dobijen ili izveden iz nehumanog antitela. Ne-humana antitela uključuju antitela izolovana iz bilo koje ne-humane životinje, kao što su, na primer, glodar (npr., miš ili pacov). Humanizovano antitelo može sadržati, jedan, dva, ili tri CDRs dobijena ili izvedena iz ne-humanog antitela. U poželjnom primeru izvođenja, CDRH3 the inventivnog PD-1-vezujućeg sredstva je dobijen ili izveden iz mišjeg monoklonskog antitela, dok su preostali varijabilni regioni i konstantni region inventivnog PD-1-vezujućeg sredstva dobijeni ili izvedeni iz humanog monoklonskog antitela.
[0049] Humano antitelo, ne-humano antitelo, himerno antitelo, ili humanizovano antitelo može se dobiti bilo kojim načinom, uključujući preko in vitro izvora (npr., hybridoma ili ćelijske linije koja proizvodi antitelo rekombinantno) i in vivo izvora (npr., glodara). POstupci za generisanje antitela su poznati u tehnici i opisani su u, na primer, Köhler i Milstein, Eur. J. Imunol., 5: 511-519 (1976); Harlow i Lane (eds.), Antitela: A Laboratory Manual, CSH Press (1988); i Janeway et al. (eds.), Imunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, NY (2001)). U određenim primerima izvođenja, humano antitelo ili himerno antitelo može se generisati korišćenjem transgene životinje (npr., miša) gde su jedan ili više endogenih imunoglobulinskih gena zamenjeni sa jednim ili više humanih imunoglobulinskih gena. Primeri transgenih miševa gde su enfogeni geni antitela efikasno zamenjeni sa genima humanog antitela uključiuju, ali nisu ograničeni na, Medarex HUMAB-MOUSE™, Kirin TC MOUSE™, i Kyowa Kirin KM-MOUSE™ (videti, npr., Lonberg, Nat. Biotechnol., 23(9): 1117-25 (2005), i Lonberg, Handb. Exp. Pharmacol., 181: 69-97 (2008)). Humanizovano antitelo se može generisati korišćenjem bilo kog pogodnog postupka poznatog u tehnici (videti, npr., An, Z. (ed.), Therapeutic Monoclonal Antitela: From Bench to Clinic, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey (2009)), including, npr., grafting of non-human CDRs onto a human antitelo scaffold (videti, npr., Kashmiri et al., Methods, 36(1): 25-34 (2005); i Hou et al., J. Biochem., 144(1): 115-120 (2008)). U jednom primeru izvođenja, humanizovano antitelo se može proizvesti korišćenjem postupaka opisanih u, npr., U.S. Patent Application Publication 2011/0287485 A1.
[0050] U poželjnom primeru izvođenja, PD-1-vezujuće sredstvo vezuje epitop PD-1 proteina što blokira vezivanje PD-1 sa PD-L1. Pronalazak takođe obezbeđuje izolovani ili prečišćeni epitop PD-1 proteina koji blokira vezivanje PD-1 sa PD-L1 na indirektni ili alosterički način.
[0051] Pronalazak takođe obezbeđuje jednu ili više izolovanih ili prečišćenih sekvenci nukleinske kiseline koje kodiraju inventivni polipeptida imunoglobulina teškog lanca, inventivni polipeptida imunoglobulina lakog lanca, i inventivno PD-1 anti- antitelo.
[0052] Termin "sekvenca nukleinske kiseline" onuhvata polimer DNK ili RNK, tj., polinukleotid, koji može biti jednolančani ili dvolančani i koji može sadržati ne-prirodne ili izmenjene nukleotide. Termini "nukleinska kiselina" i "polinukleotid" kao što je ovde korišćeno odnose se na polimerni oblik nukleotida bilo koje dužine, ili ribonukleotida (RNA) ili dezoksiribonukleotida (DNA). Ovi termini se odnose na primarnu strukturu molekula, i stoga uključuju dvo- i jedno-lančanu DNK, i dvo- i jedno-lančanu RNK. Termini uključuju, kao ekvivalente, analoge ili RNK ili DNK napravljene od nukleotidnih analoga i modifikovanih polinukleotida kao što su, iako nisu ograničeni na, metilovani i/ili polinukleotidi sa kapom. Nukleinske kiseline su tipično vezane preko fosfatnih veza da formiraju sekvence nukleinske kiseline ili polinukelotide, iako su mnoge druge veze poznate u tehnici (npr., fosforotioati, boranofosfati, i slično). Primeri sekvenci nukleinske kiseline koji kodiraju polipeptide imunoglobulina teškog lanca opisnog ovde uključuju, na primer, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, i SEQ ID NO: 55. Primeri sekvenci nukleinske kiseline koji kodiraju polipeptide imunoglobulina lakog lanca opisnog ovde uključuju, na primer, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, i SEQ ID NO: 64.
[0053] Pronalazak dodatno obezbeđuje vektor koji sadrži jednu ili više sekvenci nukleinske kiseline koja kodira inventivni polipeptid imunoglobulina teškog lanca, i inventivni polipeptida imunoglobulina lakog lanca, inventivnog PDanti-antitela. Vektor može biti, na primer, plazmid, epizom, kozmid, virusni vektor (npr., retrovirusni ili adenovirusni), ili fag. Pogodni vektori i postupci pripreme vektora su dobro poznati u tehnici (videti, npr., Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), i Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates i John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994)).
[0054] Dodatno sekvenci nukleinske kiseline koja kodira inventivni imunoglobulin i teški polipeptid, inventivni polipeptid imunoglobulina lakog lanca, inventivnog anti-antitela PD-1-vezujućeg sredstva, vektor poželjno sadrži sekvence za kontrolu ekspresije, kao što su promotori, enhanseri, poliadenilacioni signali, terminatori transkripcije, unutrašnja ulazna mesta ribozoma (IRES), i slično, koji obezbeđuju ekspresiju kodirajuće sekvence u ćeliji domaćinu. Primeri sekvenci za kontrolu ekspresije su poznati u tehnici i opisani su u, na primer, Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990).
[0055] Veliki broj promotora, uključujući konstitutivne, inducibilne, i represibilne promotore, iz različitih izvora su dobro poznati u tehnici. Reprezentativni izvori promotora uključuju na primer, virus, sisar, insekt, biljka, kvasac, i bakterija, i pogodni promotori iz ovih izvora su lako dostupni, ili se mogu sintetisati, na osnovu javno dostupne sekvence, na primer, iz depozitorija kao što je ATCC ka oi drugi komercijalni ili individualni izbori. Promotori mogu biti jednosmerni (tj., inicirati transkripciju u jednom smeru) ili dvosmerni (tj., inicirati transkripciju u 3’ ili 5’ smer). Neograničavajući primeri promotora uključuju, na primer, T7 bakterijski ekspresioni system, pBAD (araA) bakterijski ekspresioni sistem, citomegalovirus (CMV) promotor, SV40 promotor, RSV promotor. Inducibilni promotori uključuju, na primer, Tet sistem (U.S. Patents 5,464,758 i 5,814,618), Egdizon inducibilni sistem (No et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93: 3346-3351 (1996)), T-REX™ sistem (Invitrogen, Carlsbad, CA), LACSWITCH™ sistem (Stratagene, San Diego, CA), i the Cre-ERT tamoxifen inducibilni rekombinaza sistem (Indra et al., Nuc. Acid. Res., 27: 4324-4327 (1999); Nuc. Acid. Res., 28: e99 (2000); U.S. Patent 7,112,715; i Kramer & Fussenegger, Methods Mol. Biol., 308: 123-144 (2005)).
[0056] Termin "enhanser" kao što je ovde korišćeno, odnosi se DNK sekvencu koja povećava transkripciju, na primer, sekvence nuklelinske kiseline za koju je operativno vezana. Enhanseri mogu biti locirani više kilobaza dalje od kodirajućeg regiona sekvence nukleinske kiseline i mogu posredovati u vezivanju regulatornih faktora, obrascima DNK metilacije, ili promenama u strukturi DNK. Veliki broj enhansera iz raznovrsnih izvora su dobro poznati u tehnici i dostupni su kao ili unutar kloniranih polinukleotida (iz, npr., depozitorija kao što je ATCC kao i drugi komercijalni ili individualni izvori). Brojni polinukleotidi koji sadrže promotore (kao što j euobičajeno korišćeni CMV promotor) takođe sadrže enhanser sekvence. Enhanseri mogu biti locirani ushodno, unutar, ili nishodno od kodirajućih sekvenci.
[0057] Vektor može takođe sadržati "selektabilne marker gene." Termin "selektabilni marker gen," kao što je ovde korišćeno, odnosi se na sekvencu nukelinske kiseline koja omogućava da se ćelije koje eksprimiraju sekvencu nukelinske kiseline specifično selektuju za ili protiv, u prisustvu odgovarajućeg selektivnog sredstva. Pogodni selektabilni marker geni su poznati u tehnici i opisani u, npr., International Patent Application Publications WO 1992/008796 i WO 1994/028143; Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 3567-3570 (1980); O’Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 1527-1531 (1981); Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 2072-2076 (1981); Colberre-Garapin et al., J. Mol. Biol., 150: 1-14 (1981); Santerre et al., Gene, 30: 147-156 (1984); Kent et al., Science, 237: 901-903 (1987); Wigler et al., Cell, 11: 223-232 (1977); Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48: 2026-2034 (1962); Lowy et al., Cell, 22: 817-823 (1980); i U.S. Patents 5,122,464 i 5,770,359.
[0058] U nekim primerima izvođenja, vektor je "epizomalni ekspresioni vektor" ili "epizom," koji je sposoban da se replicira u ćeliji domaćinu, i održava se kao ekstrahromozomski segment DNK unutar ćelije domaćina u prisustvu odgovarajućeg selekcionog pritiska (videti, npr., Conese et al., Gene Therapy, 11: 1735-1742 (2004)). Reprezentativni komercijalno dostupni epizomalni ekspresioni vektori uključuju, ali nisu ograničeni na, epizomalne plazmide koji koriste Epstein Barr Nuclear antigen 1 (EBNA1) i Epstein Barr virus (EBV) oridžin replikacije (oriP). Vektori pREP4, pCEP4, pREP7, i pcDNA3.1 od Invitrogen (Carlsbad, CA) i pBK-CMV od Stratagene (La Jolla, CA) predstavljaju neograničavajuće primere epizomalnog vektora koij koristi T-antigen i SV40 oridžin replikacije umesto EBNA1 i oriP.
[0059] Drugi pogodni vektori uključuju integrišuće ekspresione vektore, koji se mogu randomizovano integrisati u DNK ćelije domaćina, ili mogu uključivati rekombinaciono mesto da bi se omogućila specifična rekombinacija između hromozoma ekspresionog vektora i ćelije domaćina. Takvi integrišući vektori mogu korstiti endogene kontrolne sekvence za ekspresiju hromozoma ćelije domaćina da bi se postigla ekspresija željenog proteina. Primeri vektora koji se integrišu na način specifičan za mesto uključuju, na primer, komponente flp-in sistema od Invitrogen (Carlsbad, CA) (npr., pcDNA ™5/FRT), ili cre-lox sistem, kao što se mogu naći u pExchange-6 Core vektorima od Stratagene (La Jolla, CA). Primeri vektora koji se randomizovano integrišu u hromozom ćelije domaćina uključuju, na primer, pcDNA3.1 (kada je introdukovan u odsustvu T-antigena) od Invitrogen (Carlsbad, CA), UCOE od Millipore (Billerica, MA), i pCI ili pFN10A (ACT) FLEXI™ od Promega (Madison, WI).
[0060] Virusni vektori se mogu takođe koristiti. Reprezentativni komercijalno dostupni virusni ekspreisoni vektori uključuju, ali nisu ograničeni na, adenovirus-zasnovani Per.C6 sistem dostupan od Crucell, Inc. (Leiden, The Netherlands), pLP1 zasnovan na lentivirusu od Invitrogen (Carlsbad, CA), i retrovirusni vektori pFB-ERV plus pCFB-EGSH od Stratagene (La Jolla, CA).
[0061] Sekvence nukleinske kiseline koje kodiraju inventivne aminokiselinske sekvence mogu se obezbediti ćeliji na istom vektoru (tj., u cis). Jednosmerni promotor se može koristiti za kontrolu ekspresije svake sekvence nukleinske kiseline. U sledećem primeru izvođenja, kombinacija jednosmernih i dvosmernih promotora se može koristiti za kontrolu ekspresije više sekvenci nukleinske kiseline. Sekvence nukleinske kiseline koji kodiraju inventivne aminokiselinske sekvence alternativno se mogu obezbediti populaciji ćelija na zasebnim vektorima (tj., u trans). Svaka od sekvenci nukleinske kiseline u svakom od zasebnih vektora može sadržati iste ili različite kontrolne sekvence za ekpresiju. Zasebni vektori se mogu obezbediti ćelijama istovremeno ili sekvencijalno.
[0062] Vektor(i) koji sadrže nukelinsku kiselinu(e) koje kodiraju inventivne aminokiselinske sekvence mogu se introdukovati u ćeliju domaćina koja je sposobna da eksprimira njima kodirane polipeptide, uključujući bilo koju pogodnu prokariotsku ili eukariotsku ćeliju. Kao takve, pronalazak obezbeđuje izolovane ćelije koje sadrže inventivni vektor. Poželjne ćelije domaćini su one koje se mogu lako i pouzdano uzgajati, imaju racionalno brze stope rasta, imaju dobro karakterizovane ekspresione sisteme, i mogu se transformisati ili transficirati lako i efikasno.
[0063] Primeri pogodne prokariotske ćelije uključuju, ali nisu ograničeni na, ćelije iz roda Bacillus (kao što su Bacillus subtilis i Bacillus brevis), Escherichia (kao što su E. coli), Pseudomonas, Streptomyces, Salmonella, i Erwinia. Naročito korisne prokariotske ćelije uključuju različite sojeve Escherichia coli (npr., K12, HB101 (ATCC No.33694), DH5α, DH10, MC1061 (ATCC No.53338), i CC102).
[0064] Poželjno, vektor je introdukovan u eukariotsku ćeliju. Pogodne eukariotske ćelije su poznate u tehnici i uključuju, na primer, ćelije kvasca, insekatske ćelije, i sisarske ćelije. Primeri pogodnih ćelija kvasca uključuju one iz roda Kluyveromyces, Pichia, Rhino-sporidium, Saccharomyces, i Schizosaccharomyces. Poželjne ćelije uključuju, na primer, Saccharomyces cerivisae i Pichia pastoris.
[0065] Pogodne insekatske ćelije su opisane u, na primer, Kitts et al., Biotechniques, 14: 810-817 (1993); Lucklow, Curr. Opin. Biotechnol., 4: 564-572 (1993); i Lucklow et al., J. Virol., 67: 4566-4579 (1993). Poželjen insekatske ćelije uključuju Sf-9 i HI5 (Invitrogen, Carlsbad, CA).
[0066] Poželjno, sisarske ćelije su korišćene u pronalasku. Brojne pogodne sisarske ćelije domaćini su poznate u tehnici, i mnoge su dostupne od American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Primeri pogodnih sisarskih ćelija uključuju, ali nisu ograničeni na, ćelije jajanika kineskog hrčka (CHO) (ATCC No. CCL61), CHO DHFR-ćelije (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 4216-4220 (1980)), 293 ili 293T ćelije humanog embrionalnog bubrega (HEK) (ATCC No. CRL1573), i 3T3 ćelije (ATCC No. CCL92). Druge pogodne sisarske ćelijske linije su COS-1 majmuna (ATCC No. CRL1650) i COS-7 ćelijske linije (ATCC No. CRL1651), kao i CV-1 ćelijska linija (ATCC No. CCL70). Dodatni primeri sisarskih ćelija domaćina uključuju ćelijske linije primata i čelijske linije glodara, uključujući transformisane ćelijske linije. Normalne diploidne ćelije, ćelijske linije izvedene iz in vitro kulture primarnog tkiva, kao i primarni eksplanti, su takođe pogodni. Druge pogodne sisarske ćelijske linije uključuju, ali nisu ograničene na, N2A ćelije mišjeg neuroblastoma, HeLa, mišje L-929 ćelije, i BHK ili HaK ćelijske linije hrčka, pri čemu su sve dostupne od ATCC. Postupci za selekciju pogodnih sisarskih ćelija domaćina i postupci za transformaciju, kulturu, umnožavanje, skrining, i prečišćavanje ćelija supoznati u tehnici.
[0067] Najpoželjnije, sisarska ćelija je humana ćelija. Na primer, sisarska ćelija može biti humana limfoidna ili limfoidno izvedena ćelijska linija, kao što su ćelijska linija pre-B limfocit porekla. Primeri humanih limfoidnih ćelijskih linija uključuju, bez ograničenja, RAMOS (CRL-1596), Daudi (CCL-213), EB-3 (CCL-85), DT40 (CRL-2111), 18-81 (Jack et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 1581-1585 (1988)), Raji ćelije (CCL-86), i njihove derivate.
[0068] Sekvenca nukleinske kiseline koja kodira inventivne aminokiselinske sekvence može biti introdukovana u ćeliju "transfekcijom," "transformacijom," ili "transdukcijom." "Transfekcija," "transformacija," ili "transdukcija," kao što je ovde korišćeno, odnose se na introdukciju jednog ili više egzogenih polinukelotida u ćeliju domaćina korišćenjem fizičkih ili hemijskih postupaka. U tehnici su poznate mnoge tehnike transfekcije i uključuju, na primer, kalcijum fosfat DNK koprecipitaciju (videti, npr., Murray E.J. (ed.), Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Gene Transfer i Expression Protocols, Humana Press (1991)); DEAE-dekstran; elektroporaciju; katjonsku transfekciju posredovanu lipozomom; tungsten česticom-olakšano bombardovanje mikročesticama (Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)); i stroncijum fosfat DNK koprecipitaciju (Brash et al., Mol. Ćelija Biol., 7: 2031-2034 (1987)). Fagni ili virusni vektori se mogu introdukovati u ćelije domaćine, nakon rasta infektivnih čestica u pogodnim ćelijama za pakovanje, od kojih su mnoge komercijalno dostupne.
[0069] Pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu inventivmog antiantitela PD-1. Poželjno, kompozicija je farmaceutski prihvatljiva (npr., fiziološki prihvatljiva) kompozicija, koja sadrži nosač, poželjno farmaceutski prihvatljiv (npr., fiziološki prihvatljiv) nosač, i inventivne aminokiselinske sekvence, Može se koristiti bilo koji pogodan nosač unutar konteksta pronalaska, i takvi nosači su dobro poznati u tehnici. Izbor nosača biće određen, delimično, sa određenim mestom na koje kompozicija može biti primenjena i određenog postupka primene kompozicije. Kompozicija može biti izborno sterilna. Kompozicija može biti zaleđena ili liofilizovana za skladištenje i rekonstituisana u pogodnom sterilnom nosaču pre upotrebe. Kompozicije se mogu stvoriti u skladu sa konvencionalnim tehnikama opisanim u, npr., Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2001).
[0070] Opis dodatno obezbeđuje postupak za tretiranje bilo koje bolesti ili poremećaja u kojima nepravilna ekspresija (npr., prekomerna ekspresija) ili povećana aktivnost PD-1 proteina izaziva ili doprinosi patološkim efektima bolesti, ili smanjenje nivoa ili aktivnosti PD-1 proteina ima terapeutski benefit kod sisara, poželjno ljudi. Opis takođe obezbeđuje postupak za tretiranje kancera ili infektivne bolesti kod sisara. Postupak sadrži primenu prethodno pomenute kompozicije na sisara koji ima kancer ili infektivnu bolest, pri čemu je kancer ili infektivna bolest tretirana kod sisara. Kao što je ovde razmatrano, PD-1 je abnoramlno eksprimiran kod različitih kancera (videti, npr., Brown et al., J. Imunol., 170: 1257-1266 (2003); i Flies et. al., Yale Journal of Biology i Medicine, 84: 409-421 (2011)), i PD-L1 ekspresija kod nekih pacijenata sa karcinomom ćelija bubrega u korelaciji je sa agresivnošću tumora. Inventivni postupak se može koristiti za tretiranje bilo kog tipa kancera poznatog u tehnici, kao što su, na primer, melanom, karcinom ćelija bubrega, kancer pluća, kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer grlića materice, kancer debelog creva, kancer žučne kese, kancer dušnika, kancer jetre, kancer tireoidee, kancer želudca, kancer pljuvačne žlezde, kancer prostate, kancer pankreasa, ili karcinom Merkel ćelija (videti, npr., Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011)). Inventivni postupak se može koristiti za tretiranje bilo kog tipa infektivne bolesti (tj., bolesti ili portemećaja izazvanog sa bakterijom, virusom, gljivom, ili parazitom). Primeri infektivnih bolesti koje se mogu tretirati inventivnim postupkom uključuju, ali nisu ograničeni na, bolesti izazvane sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), respiratornim sincicijelnim virusom (RSV), influenca virusom, deng virusom, hepatitis B virusom (HBV, ili hepatitis C virusom (HCV)). Primena kompozicije koja sadrži inventivni polipeptid teškog lanca imunoglobulina, inventivni polipeptid lakog lanca imunoglobulina, inventivno PD-1-vezujuće sredstvo, inventivnu sekvencu nukelinske kiseline koja kodira bilo šta od prethodnog, ili inventivni vektor koji sadrži inventivnu sekvencu nukleinske kiseline indukuje imuni dogovor protiv kancera ili infektivne bolesti kod sisara. "Imuni odgovor" može obuhvatati, na primer, proizvodnju antitela i/ili aktivaciju imune efektorne ćelije (npr., T-ćelije).
[0071] Kao što je ovde korišćeno, termini "tretman," "tretiranje," i slično odnose se na dobijanje željenog farmakološkog i/ili fiziološkog efekta. Poželjno, efekat je terapeutski, tj., efekat delimično ili kompletno leči bolest i/ili štetni simptom koji se može pripisati bolesti. U tu svrhu, inventivna terapeutska upotreba uključuje primenu "terapeutski efikasne količine" anti-antitela PD-1. "Terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu koja je efikasna, u dozama i u vremenskom periodu neophodnom, da se postigne željeni terapeutski rezultat. Terapeutski efikasna količina može varirati u skladu sa faktorima kao što su stanje bolesti, starost, pol, i težina individue, i sposobnosti PD-1-vezujućeg sredstva da izazove željeni odgovor kod individue. Na primer, terapeutski efikasna količina anti-antitela PD-1 prema pronalasku je količina koja smanjuje bioaktivnost PD-1 proteina kod čoveka i/ili poboljšava imuni odgovr protiv kancera ili
[0072] Alternativno, farmakološki ili fiziološki efekat može biti profilaktički, tj., efekat kompletno ili delimično sprečava bolest ili njen simptom. U ovom pogledu, inventivna profilaktička upotreba uključivala je primenu profilaktički efektivne količine" anti-antitela PD-1. "Profilaktični efikasna količina" se odnosi na količinu efikasnu, u dozi i u vremenskim periodima neophodnim, da se postigne željeni profilaktički rezultat (npr., prevencija nastanka bolesti).
[0073] Tipična doza može biti, na primer, u opsegu od 1 pg/kg do 20 mg/kg telesne težine životinje ili čoveka; međutim, doze ispod ili iznad ovog primera opsega su unutar obima pronalaska. Dnevna parenteralna doza može biti oko 0.00001 mg/kg do oko 20 mg/kg ukupne telesne težine (npr., oko 0.001 µg /kg, oko 0.1 µg /kg , oko 1 µg /kg, oko 5 µg /kg, oko 10 µg/kg, oko 100 µg /kg, oko 500 µg/kg, oko 1 mg/kg, oko 5 mg/kg, oko 10 mg/kg, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti), poželjno od oko 0.1 µg/kg do oko 10 mg/kg ukupne telesne težine (npr., oko 0.5 µg/kg, oko 1 µg/kg, oko 50 µg/kg, oko 150 µg/kg, oko 300 µg/kg, oko 750 µg/kg, oko 1.5 mg/kg, oko 5 mg/kg, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti), poželjnije od oko 1 µg/kg do 5 µg/kg ukupne telesne težine (npr., oko 3 µg/kg, oko 15 µg/kg, oko 75 µg/kg, oko 300 µg/kg, oko 900 µg/kg, oko 2 mg/kg, oko 4 mg/kg, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti), i još poželjnije od oko 0.5 to 15 mg/kg telesne težine na dan (npr., oko 1 mg/kg, oko 2.5 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 6 mg/kg, oko 9 mg/kg, oko 11 mg/kg, oko 13 mg/kg, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti). Terapeutska ili profilaktička efikasnost može se pratiti periodičnom procenom tretiranih pacijenata. Za ponovljene primene tokom nekoliko dana ili duže, u zavisnosti od stanja, tretman može biti ponovljen do dostizanja željene supsresije simptoma bolesti. Međutim, mogu biti korisni drugi dozni režimi i oni su unutar opsega pronalaska. Željena doza može se dopremiti pojedinačnom bolus primenom kompozicije, sa više bolus primena kompozicije, ili sa neprekidnom primenom infuzije kompozicije.
[0074] Kompozicija koja sadrži efikasnu količinu inventivnog anti-antitela PD-1 može se primeniti na čoveka korišćenjem standardnih tehnika primene, uključujući oralnu, intravensku, intraperitonealnu, potkožnu, plućnu, transdermalnu, intramuskularnu, intranazalnu, bukalnu, sublingvalnu, ili supozitorijalnu primenu. Kompozicija je poželjno pogodna za parenteralnu primenu. Termin "parenteralno," kao što je ovde korišćeno, uključuje intravensku, intramuskularnu, potkožnu, rektalnu, vaginalnu, i intraperitonealnu primenu. Poželjnije, kompozicija je primenjena na čoveka korišćenjem perifernog sistemskog dopremanja sa intravenskom, intraperitonealnom, ili potkožnom injekcijom.
[0075] Kada je primenjeno na čoveka, biološka aktivnost inventivnog PD-1 anti-antitela može se meriti bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici. Na primer, biološka aktivnot se može porceniti određivanjem stabilnosti određenog anti-PD-1 antitela. U jednom primeru izvođenja prema opisu PD-1-vezujuće sredstvo (npr., antitelo) ima in vivo polu-život između 30 minuta i 45 dana (npr., oko 30 minuta, oko 45 minuta, oko 1 časa, oko 2 časova, oko 4 časova, oko 6 časova, oko 10 časova, oko 12 časova, oko 1 dan, oko 5 dana, oko 10 dana, oko 15 dana, oko 25 dana, oko 35 dana, oko 40 dana, oko 45 dana, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti). U sledećem primeru izvođenja, PD-1-vezujuće sredstvo ima in vivo polu-život između oko 2 časova i 20 dana (npr., oko 5 časova, oko 10 časova, oko 15 časova, oko 20 časova, oko 2 dana, oko 3 dana, oko 7 dana, oko 12 dana, oko 14 dana, oko 17 dana, oko 19 dana, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti). U sledećem primeru izvođenja, PD-1-vezujuće sredstvo ima in vivo polu-život između oko 10 dana i oko 40 dana (npr., oko 10 dana, oko 13 dana, oko 16 dana, oko 18 dana, oko 20 dana, oko 23 dana, oko 26 dana, oko 29 dana, oko 30 dana, oko 33 dana, oko 37 dana, oko 38 dana, oko 39 dana, oko 40 dana, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti).
[0076] Biološka aktivnost određenog PD-1-vezujućeg sredstva takođe se može proceniti određivanjem njegovog afiniteta vezivanja sa PD-1 proteinom ili njegovim epitopom. Termin "afinitet" odnosi se na konstantu ravnoteže za reverzibilno vezivanje dva sredstva i izraženo je kao konstantna disocijacije (KD). Afinitet vezujućeg sredstva sa ligandom, kao što afinitet antitela za epitop, može biti, na primer, od oko 1 pikomolarne (pM) do oko 100 mikromolarne (mM) (npr., od oko 1 pikomolarne (pM) do oko 1 nanomolarne (nM), od oko 1 nM do oko 1 mikromolarne (mM), ili od oko 1 mM do oko 100 mM). U jednom primeru izvođenja, PD-1-vezujuće sredstvo može se vezati za PD-1 protein sa KDmanjom ili jednakom 1 nanomolarnoj (npr., 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM, 0.2 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, 0.01 nM, 0.001 nM, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti). U sledećem primeru izvođenja, PD-1-vezujuće sredstvo se može vezati za PD-1 sa KDmanjom ili jedankom 200 pM (npr., 190 pM, 175 pM, 150 pM, 125 pM, 110 pM, 100 pM, 90 pM, 80 pM, 75 pM, 60 pM, 50 pM, 40 pM, 30 pM, 25 pM, 20 pM, 15 pM, 10 pM, 5 pM, 1 pM, ili opseg definisan sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti). Afinitet imunoglobulina za antigen ili epitop od interesa može se meriti korišćenjem bilo koje analize prepoznate u tehnici. Takvi postupci uključuju, na primer, sortiranje ćelija aktivirano fluorescencijom (FACS), perlice koje se mogu razdvojiti (npr., magnetne perlice), rezonanaca površinskog plazmona (SPR), kompeticija u fazi rastvora (KINEXA™), paning antigena, i/ili ELISA (videti, npr., Janeway et al. (eds.), Imunobiology, 5th ed., Garland Publishing, New York, NY, 2001).
[0077] Anti- antitelo PD-1 prema pronalasku se može primeniti zasebno ili u kombinaciji sa drugim lekovima (npr., kao ađuvant). Na primer, anti antitelo PD-1 se može primeniti u kombinaciji sa drugim sredstvima za tretman ili prevenciju bolesti opisanim ovde. U ovom pogledu, anti-PD-1 antitelo može se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim drugim antikancer sredstvom uključujući, na primer, bilo koje hemoterapeutsko sredstvo poznato u tehnici, jonizujuće zračenje, antikancer sredstva malog molekula, vakcine za kancer, biološke terapije (npr., druga monoklonska antitela, virusi koji ubijaju kancer, genska terapija, i transfer adoptivnih T-ćelija), i/ili hiruški zahvat.
[0078] U sledećem primeru izvođenja, inventivno anti-antitelo PD-1 može se primeniti u kombinaciji sa drugim sredstvima koja inhibiraju kontrolne tačke imunih puteva. Na primer, inventivno anti-antitelo PD-1 sredstvo može se prmeniti u kombinaciji sa sredstvima koja inhibiraju ili antagonizuju CTLA-4, TIM-3 ili LAG-3 puteve. Kombinovani tretmani koji istovremeno targetiraju dve ili više od ovih kontrolnih tačaka imunih puteva pokazali su poboljšanu i potencijalno sinergističku antitumorsku aktivnost (videti, npr., Sakuishi et al., J. Exp. Med., 207: 2187-2194 (2010); Ngiow et al., Kancer Res., 71: 3540-3551 (2011); i Woo et al., Kancer Res., 72: 917-927 (2012)). U jednom primeru izvođenja, inventivno anti- antitelo PD-1 je primenjeno u kombinaciji sa antitelom koje se vezuje za TIM-3 i/ili antitelo koje se vezuje za LAG-3. U ovom pogledu, inventivna terapeutska upotreba tretiranja kancera kod čoveka može dodatno sadržati primenu na čoveka kompozicije koja sadrži (i) antitelo koje se vezuje za TIM-3 protein i (ii) farmaceutski prihvatljiv nosač ili kompoziciju koja sadrži (i) antitelo koje se vezuje za LAG-3 protein i (ii) farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0079] Dodatno terapeutskim upotrebama, PD-1-vezujuće sredstvo opisano ovde može se koristiti u dijagnostičkim ili istraživačkim primenama. U ovom pogledu, PD-1-vezujuće sredstvo se može koristiti u postupku za dijagnostifikovanje kancera ili infektivne bolesti. Na sličan način, PD-1-vezujuće sredstvo se može koristiti u analizi za praćenje nivoa PD-1 proteina kod subjekta koji se testira u odnosu na bolest ili poremećaj koji je povezan sa abnormalnom PD-1 ekspresijom. Istraživačke primene uključuju, na primer, postupke koji koriste PD-1-vezujuće sredstvo i obeleživač za detekciju PD-1 proteina u uzorku, npr., u humanoj telesnoj tečnosti ili u ćeliji ili ekstraktu tkiva. PD-1-vezujuće sredstvo se može koristiti sa ili bez modifikacija, kao što su kovalentno ili nekovalentno obeležavanje sa detektabilnim delom. Na primer, detektabilni deo može bit radioizotop (npr.,<3>H,<14>C,<32>P,<35>S, ili<125>I), fluorescentno ili hemiluminescentno jedinjenje (npr., fluorescein izotiocijanat, rodamin, ili luciferin), enzimom (npr., alkalna fosfataza, beta-galaktozidaza, ili peroksidaza rena), ili prostetičke grupe. Bilo koji postupak poznat u tehnici za zasebno konjugovanje antigen-vezujućeg sredstva (npr., antitela) sa detektabilnim delom može se upotrebiti u kontekstu pronalaska (videti, npr., Hunter et al., Nature, 194: 495-496 (1962); David et al., Biochemistry, 13: 1014-1021 (1974); Pain et al., J. Imunol. Meth., 40: 219-230 (1981); i Nygren, J. Histochem. i Cytochem., 30: 407-412 (1982)).
[0080] Nivoi PD-1 proteina mogu se meriti korišćenjem inventivnog PD-1-vezujućeg sredstva sa bilo kojim postupkom poznatim u tehnici. Takvi postupci uključuju, na primer, radioimunoanaliza (RIA), i FACS. Normalne ili standardne vrednosti za ekspresiju PD-1 proteina mogu se ustanoviti korišćenjem bilo koje pogodne tehnike, npr., kombinovanjem uzorka koji sadrži, ili postoji sumnja da sadrži, PD-1 polipeptid sa PD-1-specifičnim antitelom pod uslovima pogodnim za formiranje antigen antitelo kompleksa. Antitelo je direktno ili indirektno obeleženo sa detaktabilnom supstancom da bi se olakšala detekcija vezanog ili nevezanog antitela. Pogodne detektabilne supstance uključuju različite enzime, prostetičke grupe, fluorescentne materijale, luminescentne materijale, i radioaktivne materiajale (videti, npr., Zola, Monoclonal Antitela: A Manual of Techniques, CRC Press, Inc. (1987)). Količina PD-1 polipeptida eksprimiranog u uzorku je zatim poređena sa standardnom vrednošću.
[0081] PD-1-vezujuće sredstvo se može obezbediti u kompletu, tj., pupakovanoj kombinaciji reagenasa u prethodno određenim količinama sa instrukcijama za izvođenje dijagnostičke analize. Ukoliko je PD-1-vezujuće sredstvo obeleženo sa enzimom, komplet poželjno uključuje supstrate i kofaktore neophodne za enzim (npr., prekursor supstrata koji obezbeđuje detektabilnu hromoforu ili fluoroforu). Dodatno, u komplet se mogu uključiti drugi aditivi, kao što su stabilizatori, puferi (npr., blokirajući pufer ili pufer za lizu), i slično. Relativne količine različitih reagenasa mogu se menjati da bi se obezbedile koncentracije reagenasa u rastvoru koje značajno optimizuju osetljivost analize. Reagensi mogu biti obezbeđeni kao suvi praškovi (tipično liofilizovani), uključujući ekscipijense koji će po rastvaranju obezbediti rastvor reagensa koji ima odgovarajuću koncentraciju.
[0082] Sledeći primeri dodatno ilustruju pronalazak, ali ih naravno ne treba ni na koji način smatrati ograničavajućim za njegov obim.
PRIMER 1
[0083] Ovaj primer pokazuje postupak za stvaranje monoklonskih antitela usmerenih protiv humanog PD-1.
[0084] Nekoliko oblika gena koji kodiraju humani PD-1 i njegove ligande PD-L1 i PD-L2 stvoreni su kao antigeni za upotrebu u imunizaciji miševa, skriningu hibridoma, i sazrevanje na osnovu afiniteta CDR-graftovanih antitela, i šematski su prikazani na Slici 1. PD-1 geni pune dužine čoveka i makaki majmuna su eksprimirani sa njihovom nativnom lider sekvencom i bez dodatnih tagova korišćenjem ubikvitarnog elementa za otvaranje hromatina (UCOE) pojedinačnog ekspresionog vektora sa slekcijom za higromicin (Millipore, Billerica, MA). CHO-K1 ćelije su stabilno transfektovane sa Lipofectamine LTX (Life Technologies, Carlsbad, CA) u skladu sa uputstvom proizvođača. Nakon selekcije sa higromicinom, ćelije koje eksprimiraju PD-1 na površini ćelija su identifikovane sa protočnom citometrijom korišćenjem PE-konjugovanog mišjeg antitela sa humanim PD-1 (BD Bioscience, Franklin Lakes, NJ) i subklonirano. Subklonovi su zatim selektovani u odnosu na visok nivo i uniformnu PD-1 ekspresiju.
[0085] Sekvence nukleinske kiseline koje kodiraju rastvorljive monomerne oblike ekstracelularnog domena (ECD) PD-1 čoveka i makaki majmuna konstruisane su sa His tagovima dodatim na C-terminus ECD ili kao rastvorljivi dimerni fuzioni proteini sa mišjim IgG2a Fc kao što je naznačeno na Slici 1. Sekvence nukleinske kiseline koje kodiraju rastvorljive dimene oblike ECDs humanih PD-L1 i PD-L2 konstruisane su kao fuzioni proteini sa mišjim IgG1 Fc kao što je naznačeno na Slici 1. Rastvorljivi proteini su prolazno eksprimirani u HEK 293 ćelijama ili u stabilnim CHO ćelijskim linijama korišćenjem standardnih tehnika. Histagovani proteini su prečišćeni iz supernatanta ćelijske kultiure preko Ni-afinitetne hromatografije na koloni praćene sa ekskluzionom hromatografijom. IgG-Fc fuzioni proteini su prečišćeni korišćenjem protein A/G afinitetne hromatografije. Prečišćeni proteini su anlizirani sa SDS-PAGE i ekskluzionom hromatografijom da bi se osigurala homogenost. Dodatno, identičnost i veličina su potvrđeni masenom spektrometrijom.
[0086] Za ekspreimente FACS sortiranja, prečišćeni proteini su obeleženi sa biotinom korišćenjem NHS estar unakrsnog linkera (Thermo- Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA) ili fluorescentne boje DyLight 650 (Thermo-Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA) korišćenjem standardnih tehnika.
[0087] Miševi su imunizovani ili sa CHO ćelijama koje eksprimiraju PD-1 pune dužine na površini ćelije ili PD-1 ECD His proteinom. Specifično, ženke BALB/c miševa (7 nedelja stare) kupljene su od Harlan Laboratories, Inc. (Indianapolis, IN) i podeljene u dve grupe. Nakon šest dana aklimatizovanja, jedna grupa životinja je imunizovana sa četiri nedeljne doze prečišćenog humanog PD-1 ECD-His sa 50 µg/mišu, kao 1:1 emulzijom sa TITERMAX GOLD™ (Sigma Aldrich, St. Louis, MO). Imunizacija je izvedena potkožno oko pazuha i preponskih regiona. Drugoj grupi životinja dat aje injekcija sa četiri nedeljne doze CHO-K1 ćelija koje stabilno eksprimiraju humani PD-1 u punoj dužini (5 x 10<6>ćelija/mišu) potkožno oko preponskih regiona. Nakon deset dana, životinje su iskrvarene za merenje serumskog titra PD-1, i jedna životinja iz svake grupe je bustovana sa rastvorljivim humanim PD-1 nakon 3-nedeljnog odmora. Nakon tri dana, slezine, aksilarni/brahijalni limfni čvorovi, i ingvinalni limfni čvorovi su sakupljeni od svsake životinje. Suspenzije pojedinačnih ćelija od ćelija iz svih tkiva sakupljenih od obe životinje su spulovane i korišćene za stvaranje hibridoma sa ćelijskom fuzijom korišćenjem standardnih tehnika. Dve različite ćelijske linije mijeloma su korišćene za fuziju, F0 (kao što je opisano u de St. Groth i Scheidegger, J. Imunol. Methods, 35: 1-21 (1980)) i P3X63Ag8.653 (askao što je opisano u Kearney et al., J. Imunol., 123: 1548-1550 (1979)).
[0088] Izvršen je skrining supernatanata hibridoma od deset ploča sa 96 bunarčića u odnosu na vezivanje sa CHO-K1 ćelijskim klonom stabilno transfektovanim sa sekvencom nukelinske kiseline koja kodira humani PD-1 u punoj dužini i uporenjeno je sa vezivanjem sa netransficiranim CHO-K1 ćelijama. Specifično, supernatanti hibridoma su razblaženi 1:1 sa PBS/2% FBS i inkubirani sa jednakom zapreminom PD-1 CHO-K1 ćelija (2.5x10<5>ćelija u PBS, 2% FBS) 30 minuta na 4 °C. Ćelije su centrifugirane, isprane jednom sa PBS/1% FBS, i inkubirane sa APC-konjugovanim kozjim anti-mišjim IgG (H+L) (Southern Biotechnology, Birmingham, AL) 30 minuta na 4 °C. Ćelije su isprane dva puta u PBS/2% FBS, resuspendovane u PBS, 2% FBS, 1% paraformaldehidom, i fluorescencija je analizirana na BD FACSARRAY™ Bioanalyzer (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ). Nivoi mišjeg IgG su kvantifikovani sa ELISA.
[0089] Na osnovu snažnog vezivanja sa PD-1 CHO ćelijama, 46 roditeljskih bunarčića je podvrgnuto ekspanziji, i supernatanti su testirani u odnosu na njihovu sposobnost da blokiraju vezivanje DyL650-obeleženog PD-L1-mIgG1 Fc fuzionog proteina sa PD-1 CHO ćelijama. Specifično, prečišćena mišja monoklonska antitela su inkubirana u doznom odgovoru sa EC30koncentracijom PD-L1-DyL650 (10 nM), i inhibicija je kvantifikovana sa protočnom citometrijom. Ćelije iz bunarčića koje su prikazivale najbolju PD-L1 blokirajuću aktivnost i najviše nivoe mišjeg IgG su subklonirane za dalju analizu, uključujući prečišćavanje i sekvenciranje teškog i lakog lanca (VH i VL). Jedanaest od najsnažnijih blokatora PD-1/PD-L1 interakcije je selektovano za subkloniranje. Nakon ponovne potvrde PD-1 vezivanja i PD-L1 blokiranja, izabrani subklonovi su povećani, i supernatant je podvrgnut prečišćavanju antitela. Prečišćena antitela su verifikovana u odnosu na vezivanje i za humani PD-1 i za PD-1 makaki majmuna 1 i za PD-L1 blokirajuću aktivnost. KDvrednosti su određene rezonanacom površinskog plazmona na BIACORE™ T200 instrumentu (GE Healthcare, Waukesha, WI), i kinetičke konstante su određene korišćenjem BIACORE ™ T200 softvera za procenu (GE Healthcare, Waukesha, WI). U ovom pogledu, antitela su uhvaćena na BIACORE™ CM5 čipu za koji je kuplovan GE anti-mišji IgG. PD-1-His monomer je proticao preko uhvaćenog antitela korišćenjem dvostrukih ili trostrukih serijskih razblaženja počinjući od 500 nM na najvišoj koncentraciji. Rezultujući senzorgrami su globalno fitovani korišćenjem 1:1 modela vezivanja da bi se izračunale on- i off-stope i naknadno afiniteti (KD).
[0090] Rezultati ovog primera pokazuju postupak za proizvodnju monoklonskog antitela koje se vezuje za PD-1 čoveka i makaki majmuna i blokira vezivanje PD-1 liganda.
PRIMER 2
[0091] Ovaj primer opisuje dizajn i stvaranje CDR-graftvoanih i himernih anti-PD-1 monoklonskih antitela.
[0092] Subklonovi hibridoma koji su proizveli PD-1-vezujuća antitela sa aktivnošću PD-L1 blokiranja kao što je opisano u Primeru 1 su izotipizirana, podvrgnuta RT-PCR za kloniranje varijabilnog regiona teškog lanca antitela (VH) i varijabilnog regiona lakog lanca (VL), i sekvenciran. Specifično, RNK je izolovana iz ćelijskog peleta hibridoma klonova (5 x 10<5>ćelije/pelet) korišćenjem RNEASY™ kit (Qiagen, Venlo, Netherlands), i cDNK je pripremljena korišćenjem oligo-dT-prajmovanog SUPERSCRIPT™ III First-Strand Synthesis System (Life Technologies, Carlsbad, CA). PCR umnožavanje VL koristilo je pul od 9 ili 11 degenerisanih mišjih VL forward prajmera (videti Kontermann i Dubel, eds., Antitelo Engineering, Springer-Verlag, Berlin (2001)) i reverznog prajmera mišjeg κ konstantnog regiona. PCR umnožavanje VH koristilo je pul od 12 degenerisanih mišjih VH forward prajmera (Kontermann i Dubel, supra) i reverzni prajmer mišjeg γ1 ili γ2a konstantnog regiona (na osnovu izotipizacije prečišćenog antitela iz svakog klona) sa protokolom preporučenim u SUPERSCRIPT ™ III First-Stand Synthesis System (Life Technologies, Carlsbad, CA). PCR proizvodi su prečišćeni i klonirani u pcDNA3.3-TOPO (Life Technologies, Carlsbad, CA). Individualne kolonije od svakog peleta ćelija (24 teška lanca i 48 lakih lanaca) su selektovani i sekvencirani korišćenjem standardne Sanger metodologija sekvenciranja (Genewiz, Inc., South Plainfield, NJ). Sekvence varijabilnog regiona su ispitivane i poravnate sa najbližom humanom sekvencom klicine linije V regiona teškog lanca ili lakog lanca. Tri antitela su selektovana za CDR-grafting: (1) 9A2, koji sadrže VH od SEQ ID NO: 4 i VL od SEQ ID NO: 28, (2) 10B11, koji sadrže VH od SEQ ID NO: 15 i VL od SEQ ID NO: 32, i (3) 6E9, koji sadrže VH od SEQ ID NO: 22 i VL od SEQ ID NO: 38.
[0093] Sekvence CDR-graftovanog antitela su dizajnirane graftingom CDR ostataka iz svakog od prethodno opisanih mišjih antitela u najbliži humani homolog klicine linije. Varijabilni regioni CDR-graftovanog antitelo su sintetisani i eskprimirani sa humanim IgG1/κ konstantnim regionima za nalizu. Dodatno, mišja:humana himerna antitela su konstruisana korišćenjem varijabilnih regiona prethodno opisanih mišjih antitela povezanih sa humanim IgG1/κ konstantnim regionima. Himerna i CDR-graftovana antitela su karakterisana u odnosu na vezivanje sa humanim i makaki PD-1 antigenima i u odnosu na aktivnost u analizi blokiranja PD-1/PD-L1 kao što je prethodno opisano.
[0094] Funkcionalna antagonistička aktivnost himernih i CDR-graftovanih antitela takođe je testirana u analizi reakcije pomešanih limfocita humanih CD4+ T-ćelija (MLR) u kojoj je aktivacija CD4+ T-ćelija u prisustvu anti-PD-1 antitela procenjena merenjem IL-2 sekrecije. Kako je PD-1 negativni regulator funkcije T-ćelija, očekivano je da antagonizam PD-1 rezultuje u povećanoj aktivaciji T-ćelija kao što je mereno povećanom IL-2 proizvodnjom.9A2, 10B11, i 6E9 CDR-graftovana antitela pokazala su antagonističku aktivnost i izabrana su u odnosu na afinitetno sazrevanje.
[0095] Rezultati ovog primera pokazuju postupak za stvaranje himernih i CDR-graftovanih monoklonskih antitela koja se specifično vezuju za i inhibiraju PD-1.
PRIMER 3
[0096] Ovaj primer pokazuje afinitetno sazrevanje monoklonskih antitela usmerenih protiv PD-1.
[0097] CDR-graftovana antitela izvedena iz originalnih mišjih monoklonskih antitela, (9A2, 10B11, i 6E9) podvrgnuta su afinitetnom sazrevanju preko in vitro somatske hipermutacije. Svako antitelo je prikazano na površini HEK 293c18 ćelija korišćenjem SHM-XEL decidualnog sistema (videti Bowers et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108: 20455-20460 (2011); i U.S. Patent Application Publication No.2013/0035472). Nakon ustanovljavanja stabilnih epizomalnih linija, vektor za ekspresiju aktivacijom-indukovane citozin deaminaze (AID) transfektovan je u ćelije da bi se inicira somatska hipermutacija kao što je opisano u Bowers et al., supra. Nakon više rundi FACS sortiranja pod uslovima povećanja striktnosti vezivanja antigena, brojne mutacije u varijabilnom regionu svakog antitela su identifikovane i i rekombinovane da bi se proizveča zrela humanizovana antitela sa poboljšanim osobinama.
[0098] Panel od šest afinitetno sazrelih humanizovanih sekvenci varijabilnog regiona teškog i lakog lanca je uparen (označeni APE1922, APE1923, APE1924, APE1950, APE1963 i APE2058) i selektovan za karakterizaciju, i dat su u Tabeli 1. PD-1 vezujuće osobine svakog od ovih sekvenci antitela su analizirane korišćenjem rezonance površinskog plazmona (SPR) i analize afiniteta na osnovu rastvora. Antitela su eksprimirana od strane HEK 293 ćelija kao humana IgG1 antitela i poređena sa referentnim antitelom, humanom IgG1 verzijom BMS-936558, označenom BMS.
[0099] SPR analize su izvedene korišćenjem BIACORE™ T200 instrumenta, i kinetičke konstante su određene korišćenjem BIACORE™ T200 softvera za procenu. Eksperimentalni parametri su izabrani da bi se osiguralo da se saturacija postigne na najvišim koncentracijama antigena i da se Rmaxvrednosti zadrže ispod 30 RU. GE anti-humani IgG (Fc-specifična, približno 7,000 RU) je imobilisan na BIACORE™ CM5 čipu korišćenjem kuplujuće hemije EDC-aktiviranog amina. Antitela (0.5 µg/mL, 60 sekundi vreme hvatanja) su zatim uhvaćena korišćenjem ove površine. Sledeće, monomerni rastvorljivi humani PD1-Avi-His je proticao preko uhvaćenog antitela (300 sekundi asocijacija, 300 sekundi disaocijacija) korišćenjem serija trostrukih razblaženja od 500 nM do 2 nM. Uhvaćeno antitelo i antigen su uklonjeni između svakog ciklusa korišćenjem 3 M MgCl2(60 sekundi vreme kontakta) da bi se obezbedila sveža površina za vezivanje za svaku koncentraciju antigena. Rezultujući senzorgrami su globalno fitovani korišćenjem 1:1 modela vezivanja da bi se izračunale on- i off-stope (kai kd, respektivno), kao i afiniteti (KD).
[0100] Analize afiniteta na osnovu rastvora su izvedene korišćenjem KINEXA™ 3000 analize (Sapidyne Instruments, Boise, Idaho), i rezultati su analizirani korišćenjem KINEXA™ Pro Software 3.2.6. Eksperimentalni parameteri su izabrani da bi se postigao maksimalni signal samo sa antitelom između 0.8 i 1.2 V, uz ograničavanje signala nespecifičnog vezivanja samo sa puferom na manje od 10% maksimalnog signala. Azlakton perlice (50 mg) su obložene sa antigenom razblaživanjem rastvora PD-1-Avi-His (50 µg/mL u 1 mL) u 50 mM Na2CO3. Rastvor je rotiran na sobnoj temperaturi 2 časa, i perlice su peletovane u pikofugi i isprane dva puta sa blokirajućim rastvorom (10 mg/mL BSA, 1 M Tris-HCl, pH 8.0). Perlice su resuspendovane u blokirajućem rastvoru (1 mL), rotirane na sobnoj temperaturi 1 čas, i razblažene u 25 zapremina PBS/0.02% NaN3. Za merenje afiniteta, sekundarno antitelo je bilo ALEXFLUOR™ 647 boja-anti-human IgG (500 ng/mL). Uzorak koncentracija antitela je održavan konstantnim (50 pM ili 75 pM), dok je antigen PD1-Avi-His titrovan korišćenjem serija trostrukog razblaženja od 1 mM do 17 pM. Svi uzorci su rastvoreni u PBS, 0.2% NaN3, 1 µg/mL BSA i omogućeno je da se uravnoteže na sobnoj temperaturi 30 časova. Dodatno, uzorci koji sadrže samo antitelo i samo pufer su testirani da bi se odredio maksimalni signal i signal nespecifičnog vezivanja, respektivno. Rezultati analiza afiniteta su dati u Tabeli 1. Sva selektovana antitela pokazivala su veće afinitete za PD-1 od BMS referentnog antitela, sa najvišim afinitetom antitela kod APE2058.
Tabela 1
[0101] Da bi se procenilo vezivanje antitela sa PD-1 na površini ćelija, vezivanje za CHO ćelije koje eksprimiraju PD-1 čoveka ili makaki majmuna određeno je analizom protočne citometrije kao što je prethodno opisano. Dodatno, blokiranje PD-1/PD-L1 interakcije je procenjeno korišćenjem DyL650 obeleženog PD-L1 (mišji IgG1 Fc fuzioni protein) i PD-1-eksprimirajuće CHO ćelija kao što je prethodno opisano. Visoki afiniteti vezivanja za PD-1 na ćelijskoj površini su uočeni za sve testirane afinitetno sazrele sekvence antitela, sa reaktivnošću u odnosu na PD-1 makaki majmuna unutar faktor 3-4 puta humanog. Blokiranje PD-1/PD-L1 interakcije je takođe bilo efikasno sa svim testiranim afinitetno sazrelim sekvencama antitela, sa IC50vrednostima u niskom nM opsegu. Ovi rezultati su bili konzistentni sa afinitetima vezivanja i sa BIACORE™ i KINEXA™ sistemima kao i EC50vrednosti za ćelijsku površinu.
[0102] Termička stabilnost selektovanih antitela je procenjena korišćenjem Thermofluor analize kao što je opisana u McConnell et al., Protein Eng. Des. Sel., 26: 151 (2013). Ova analiza procenjuje stabilnost preko sposobnosti hidrofobne fluorescentne boje da se vezuje za hidrofobne delove na površini proteina koji su izloženi kako se protein raspakuje. Temperatura na kojoj se 50% proteina raspakuje je određena (Tm) za merenje termičke stabilnosti. Ova analiza je pokazala da su sve od testiranih afinitetno sazrelih sekvenci antitela imale visoku termičku stabilnost, i sve su bile stabilnije od referentnog antitela. APE2058 je bilo najstabilnije antitelo, pokazujući Tmviše od 10 °C veću od Tmod IgG1 verzije BMS-936558.
[0103] Smanjenje rizika od potencijalnih problema povezanih sa in vivo farmakokinetikom testiranih antitela urađeno je preko (a) procenom nespecifičnog vezivanja za target negativne ćelije (videti, npr., Hotzel et al., mAbs, 4: 753-760 (2012)) i (b) merenjem osobina disocijacije diferencijalnog neonatalnog Fc receptora (FcRn) (videti, npr., Wang et al., Drug Metab. Disp., 39: 1469-1477 (2011)). Da bi se procenilo nespecifično vezivanje, antitela su testirana u odnosu na vezivanje sa HEK 293f ćelijama korišćenjem testa zasnovanog na protočnoj citometriji. Testirana antitela su poređena sa dva FDA-odobrena antitela, infliksimab i denozumab. Rezultati su ukazali da je nespecifično vezivanje bilo nisko za sva antitela. Da bi se procenilo FcRn vezivanje i disocijacija, i humani FcRn i makaki FcRn su testirani u BIACORE™-zasnovanoj analizi. Antitela su vezana za FcRn na pH 6.0, i nakon podešavanja pH do 7.4, određeno je rezidualno vezano antitelo. Rezultati ove analize su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2.
[0104] Rezultati ovog primera pokazuju postupak za stvaranje inventivnih polipeptida teškog i lakog lanca imunoglobulina, koji pokazuju termostabilnost i visok afinitet za PD-1.
PRIMER 4
[0105] Ovaj primer pokazuje aktivnost inventivnih polipeptida teškog i lakog lanca imunoglobulina in vitro.
[0106] Funkcionalna antagonistička aktivnost VH i VL sekvenci opisana u Primeru 3 je testirana u MLR analizi sa humanim CD4+ T-ćelijama kao što je prethodno opisano. Za određivanje funkcionalne potencije, EC50za svako antitelo je određeno u pet zasebnih eksperimenata korišćenjem različitih humanih donora. Rezultati su prikazani u Tabeli 3 i pokazuju potentnu aktivnost za svako od izabranih antitela, koja se nije mogla razlikovati od aktivnosti referentnog antitela.
Tabela 3.
[0107] Rezultati ovog primera pokazuju da inventivni polipeptidi teškog i lakog lanca imunoglobulinamogu antagonizovati PD-1 signalizaciju, rezultujući u povećanoj aktivaciji T-ćelija.
PRIMER 5
[0108] Ovaj primer pokazuje da kombinacija inventivnog PD-1 vezujućeg sredstva i ili anti-LAG-3 antitela ili anti-TIM-3 antitela pojačava aktivaciju T-ćelija in vitro.
[0109] Da bi se ustanovili parametri za studije kombinovanja, anti-PD-1 antitelo APE2058 je titrirano u doznom odgovoru u MLR analizi sa humanim CD4+ T-ćelijama opisanom prethodno. Antagonizam PD-1 signalizacije rezultovao je u povećanoj aktivaciji T ćelija i odgovarajućem 4-do 5-strukom povećanju u proizvodnji IL-2.
[0110] Na osnovu rezutlata titriranja APE2058 antitela u više MLR analiza, EC50vrednost od 20 ng/mL i koncentracija 10-puta manja koja predstavlja približnu EC10vrednost (2 ng/mL) izabrane su za studije kombinacije sa antagonističkim antitelima na TIM-3 ili LAG-3 molekule kontrolne tačke.
[0111] Potpuno humano anti-TIM-3 antitelo je karakterisano u CD4+ T ćelija in vitro analizi sa antagonističkom aktivnošću što je mereno povećanjem proizvodnje IL-2 u prisustvu niskoh nivoa anti-CD3 i anti-CD28 antitela. Anti- TIM-3 antitelo pokazalo je aktivnost u MLR analizi sa EC50vrednošću od približno 0.3 µg/mL, kao što je prikazano na Slici 2 i Tabeli 4, koja je približno 15-puta manja aktivnost od samog anti-PD-1 APE2058 (EC50približno 0.02 µg/mL). U kombinaciji sa 0.02 µg/mL APE2058, anti-TIM-3 antagonist antitelo stimulisalo je povećane količine IL-2 proizvodnje u poređenju sa samim APE2058 ili anti-TIM-3, rezultujući u 10-strukom smanjenju EC50vrednosti, kao što je prikazano na Slici 2 i Tabeli 4. Ovi rezultati pokazuju da se pojačana aktivacija T-ćelija dešava sa inhibicijom PD-1 i TIM-3 kontrolnih tačaka puta od strane kombinacije.
[0112] Potpuno humano antagonist anti-LAG-3 antitelo (opisano u U.S. Patent Application Publication 2011/0150892) pokazalo je potentnu aktivnost u blokiranju vezivanja rekombinantnog rastvorljivog LAG-3 sa MHC klasa II pozitivnim ćelijama. Ovo antitelo, označeno ovde kao APE03109, procenjeno je u odnosu na funkcionalnu aktivnost u MLR analizi sa humanim CD4+ T-ćelijama. APE03109 je pokazalo aktivnost u MLR sa EC50vrednošću od približno 0.05 µg/mL, kao što je prikazano na Slici 3 i Tabeli 4, koja je bila slična aktivnosti samog anti-PD-1 antitela. U kombinaciji sa 0.02 µg/mL anti-PD-1 APE2058 antitelom, APE03109 antitelo je stimulisalo povećane količine IL-2 proizvodnje u odnosu na samo APE2058 ili APE03109, rezultujući u 5-strukom smanjenju EC50 vrednosti.
[0113] Vremenski tok IL-2 proizvodnje sa samim anti-LAG-3 APE03109 antitelo i kombinacijom APE2058 sa APE03109 takođe je karakterisano u MLR analizi sa humanim CD4+. Slično smanjenje EC50vrednosti za kombinaciju 0.02 µg/mL APE2058 i APE03109 uočeno je nakon 72 časa kulture, kao što je prikazano na Slici 3. Nakon 96 časova kulture razlike u EC50vrednostima nisu bile tako izražene; međutim, nivoi proizvedenog IL-2 u kulturama tretiranim sa 0.02 µg/mL anti-PD-1 APE2058 antitela i anti-LAG-3 APE03109 antitela skoro je dvostruko u poređenju sa kulturama tretiranim sa samim APE03109 (2,200 pg/mL nasuprot 1,200 pg/mL). Konzistentno sa vremenskim tokom LAG-3 ekspresije, nakon 24 časa nije uočeno povećanje IL-2 proizvodnje kao rezultat dodavanja APE03109 u APE2058, iako je samo APE2058 proizvodilo dozno zavisno povećanje IL-2 proizvodnje u ovom vremenu. U zasebnim MLR eksperimentima pokazano je da je kombinacija APE2058 i APE03109 povećala nivoe proizvodnje T-ćelijskog citokina IFN-γ sa preko 50% nakon 48 časova.
[0114] Da bi se pokazalo da su kombinovani efekti anti-TIM-3 antitela ili anti-LAG-3 antitela u MLR sa CD4+ T-ćelijama MLR bili usled specifičnosti targeta, irelevantno humano IgG1 antitelo, APE0422, je testirano u kombinaciji sa 0.02 µg/mL anti-PD-1 antitela APE2058. Na najvišoj testiranoj koncentraciji (30 µg/mL), APE0422 antitelo nije pokazalo efekat na IL-2 proizvodnju u odnosu na samo anti-PD-1.
Tabela 4.
[0115] Rezutlati ovog primera pokazuju da inventivno PD-1-vezujuće sredstvo kombinovano sa antagonističkim antitelima usmerenim protiv TIM-3 ili LAG-3 pojačava aktivacciju CD4+ T-ćelija in vitro.
[0116] Upotreba termina "a" i "an" i "the" (na engleskom jeziku) i "najmanje jedan" i sličnih referenata u kontekstu opisa pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva koji slede) je takva da pokriva i jedninu i množinu, ukoliko ovde nije drugačije naznačeno ili jasno kontraindikovano kontekstom. Upotreba termina "najmanje jedan" praćena sa spiskom jendog ili više predmeta (na primer, "najmanje jedan od A i B") označava jedan predmet izabran iz spiska predmeta (A ili B) ili bilo koju kombinaciju dva ili više predmeta iz spiska (A i B), ukoliko nije ovde drugačije naznačeno ili jasno kontraindikovano kontekstom. Termini " sadrži," "ima," "uključujući," i "koji sadrži" du definisani kao otvoreni termini (tj., označavaju "uključujući, ali se ne ograničavajući na,") ukoliko nije drugačije napomenuto. Navođenje opsega vrednosti ovde služi kao skraćeni postupak za označavanje svake zasebne vrednosti koja spada u opseg, ukoliko nije drugačije naznačeno, i svaka zasebna vrednost je uključena u specifikaciju kao da je ovde individualno navedena. Svi postupci opisani ovde mogu se izvesti u bilo kom pogodnom redosledu ukoliko nije ovde drugačije naznačeno ili na drugi način kantraindikovano kontekstom. Upotreba bilo kojeg i svih primera, ili primera izraza (npr., "kao što su") obezbeđena ovde, namenjena je boljem rasvetljavanju pronalaska i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska osim ukoliko nije drugačije zahtevano. Nijednu jezičku konstrukciju u ovoj specifikaciji ne treba shavtiti kao da ukazuje na bilo koji element za koji nije tražena zaštita koji je esencijalan za izvođenje pronalaska.
[0117] Poželjni primeri izvođenja ovog pronalaska su opisanii ovde, uključujući najbolji način poznat pronalazačima za izvođenje ovog pronalaska. Varijacije tih poželjnih primera izvođenja mogu biti očigledni stručnjaku nakon čitanja prethodnog opisa. Pronalazači očekuju da stručnjak upotrebi takve varijacije gde je pogodno, i pronalazačima je namera da se pronalazak izvodi na druge načine od onih koji su ovde specifično opisani.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Anti-PD-1 antitelo koje sadrži polipeptid teškog lanca imunoglobulina koji sadrži SEQ ID NO:23, polipeptid lakog lanca imunoglobulina koji sadrži SEQ ID NO:40, i konstantni region teškog lanca IgG4 (Fc).
2. Izolovana sekvenca nukleinske kiseline koja kodira polipeptid teškog lanca imunoglobulina i polipeptid lakog lanca imunoglobulina kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
3. Izolovana sekvenca nukleinske kiseline prema patentnom zahtevu 2, koja sadrži SEQ ID NO:53 i SEQ ID NO:63.
4. Vektor koji sadrži nukleinsku kiselinu prema patentnom zahtevu 2 ili patentnom zahtevu 3.
5. Ćelija domaćin koja sadrži vektor prema patentnom zahtevu 4.
6. Ćelija domaćin koja sadrži vektor koji kodira polipeptid teškog lanca imunoglobulina kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i vektor koji kodira polipeptid lakog lanca imunoglobulina kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
7. Ćelija domaćin prema patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, naznačena time da ćelija domaćin je sisarska ćelija domaćin.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži anti-PD-1 antitelo prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time da je kompozicija formulisana za parenteralnu primenu.
10. Postupak za proizvodnju anti-PD-1 antitela, pri čemu pomenuti postupak sadrži ekspresiju pomenutog antitela in vitro u ćeliji domaćinu sposobnoj da eksprimira pomenuto antitelo i naznačeno time da pomenuta ćelija domaćin sadrži vektor prema patentnom zahtevu 4 koji kodira pomenuto antitelo (u cis), ili sadrži vektor koji kodira polipeptid teškog lanca imunoglobulina pomenutog antitela kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i vektor koji kodira polipeptid lakog lanca imunoglobulina pomenutog antitela kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 (u trans).
11. Anti-PD-1 antitelo prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 9, za upotrebu kao medikamenta za tretiranje kancera kod čoveka.
12. Anti-PD-1 antitelo ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu kao medikamenta, prema patentom zahtevu 11, naznačeno time da se medikament primenjuje u kombinaciji sa sredstvom koje inhibira kontrolnu tačku imunog puta.
13. Anti-PD-1 antitelo ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu kao medikamenta, prema patentom zahtevu 12, naznačeno time da sredstvo inhibira CTLA-4, TIM-3 ili LAG-3 put.
14. Anti-PD-1 antitelo ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu kao medikamenta, prema patentom zahtevu 11, 12 ili 13, naznačeno time da se medikament primenjuje u kombinaciji sa anti-TIM-3 antitelom ili anti-LAG-3 antitelom.
15. Anti-PD-1 antitelo ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu kao medikamenta, prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 14, naznačeno time da je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: melanoma, karcinoma ćelija bubrega, kancera pluća, kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera grlića materice, kancera debelog creva, kancera žučne kese, kancera dušnika, kancera jetre, kancera tiroidee, kancera želudca, kancera pljuvačne žlezde, kancera prostate, kancera pankreasa, i karcinoma Merkel ćelija.
16. Anti-PD-1 antitelo ili farmaceutska kompozicija, za upotrebu kao medikamenta, prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 15, naznačeno time da se anti-PD-1 antitelo primenjuje u dozi od oko 0.5 do 15 mg/kg ukupne telesne težine na dan.
RS20210138A 2013-05-02 2014-05-02 Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1) RS61400B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361818755P 2013-05-02 2013-05-02
EP14791454.3A EP2992017B1 (en) 2013-05-02 2014-05-02 Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
PCT/US2014/036525 WO2014179664A2 (en) 2013-05-02 2014-05-02 Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61400B1 true RS61400B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=51844119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210138A RS61400B1 (sr) 2013-05-02 2014-05-02 Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)

Country Status (25)

Country Link
US (4) US9815897B2 (sr)
EP (2) EP2992017B1 (sr)
JP (2) JP6742903B2 (sr)
KR (1) KR102243062B1 (sr)
CN (1) CN105339389B (sr)
AU (2) AU2014259719B2 (sr)
CA (1) CA2910278C (sr)
CY (2) CY1123935T1 (sr)
DK (1) DK2992017T3 (sr)
ES (1) ES2845609T3 (sr)
HR (1) HRP20210122T1 (sr)
HU (2) HUE053069T2 (sr)
LT (2) LT2992017T (sr)
LU (1) LUC00232I2 (sr)
MX (1) MX372817B (sr)
NL (1) NL301120I2 (sr)
NO (1) NO2021043I1 (sr)
PL (1) PL2992017T3 (sr)
PT (1) PT2992017T (sr)
RS (1) RS61400B1 (sr)
RU (1) RU2723050C2 (sr)
SG (1) SG11201508528TA (sr)
SI (1) SI2992017T1 (sr)
SM (1) SMT202100065T1 (sr)
WO (1) WO2014179664A2 (sr)

Families Citing this family (439)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
RS61400B1 (sr) * 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
PL3099717T3 (pl) 2014-01-31 2019-10-31 Novartis Ag Cząsteczki przeciwciała dla TIM-3 i ich zastosowanie
KR20200029627A (ko) 2014-03-12 2020-03-18 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
PT3177644T (pt) 2014-08-05 2021-01-13 MabQuest SA Reagentes imunológicos que se ligam a pd-1
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
EP3212233B1 (en) 2014-10-31 2020-06-24 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
TWI595006B (zh) * 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
PL3277321T3 (pl) * 2015-04-01 2024-11-18 Anaptysbio, Inc. Przeciwciała skierowane przeciwko białku 3 immunoglobuliny limfocytów t i mucyny (tim-3)
HUE045585T2 (hu) 2015-05-18 2020-01-28 Tolero Pharmaceuticals Inc Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok
DK3303394T3 (da) 2015-05-29 2020-07-06 Agenus Inc Anti-ctla-4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
TWI870335B (zh) 2015-06-12 2025-01-21 美商宏觀基因股份有限公司 變異的嵌合4d5抗體及其與抗pd-1抗體聯合用於治療癌症的應用
MX383464B (es) 2015-07-13 2025-03-14 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pd-1, anticuerpos anti-pd-1 activables, y métodos de uso de los mismos.
CA2991628C (en) 2015-07-16 2020-04-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. A novel approach for treatment of cancer using immunomodulation
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
PE20231958A1 (es) * 2015-07-30 2023-12-06 Macrogenics Inc Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
EP3337826A1 (en) * 2015-08-20 2018-06-27 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tim-3 antibodies, compositions comprising anti-tim-3 antibodies and methods of making and using anti-tim-3 antibodies
JP6869987B2 (ja) * 2015-09-01 2021-05-12 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｐｄ−１抗体及びその使用方法
BR112018006237A2 (pt) 2015-09-29 2018-10-09 Celgene Corp proteínas de ligação a pd-1 e métodos de uso das mesmas
RU2722451C1 (ru) * 2015-09-29 2020-06-01 Шанхай Чжанцзян Биотекнолоджи Ко., Лтд. Pd-1 антитела и их применение.
JP2018529719A (ja) * 2015-09-30 2018-10-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ａｌｋ陰性がんを処置するためのｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の組合せ
MA43028B1 (fr) 2015-10-02 2021-09-30 Hoffmann La Roche Anticorps bispécifiques pour pd1 et tim3
UA128469C2 (uk) 2015-10-08 2024-07-24 Макродженікс, Інк. Спосіб лікування в7-н3-експресуючого раку
PT3370768T (pt) * 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
CN108367069B (zh) 2015-12-14 2022-08-23 宏观基因有限公司 对于pd-1和ctla-4具有免疫反应性的双特异性分子及其使用方法
BR112018012352A2 (pt) 2015-12-16 2018-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. anticorpos anti-lag3 e fragmentos de ligação ao antígeno
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
ES2954153T3 (es) 2015-12-22 2023-11-20 Regeneron Pharma Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer
JP2019509759A (ja) * 2016-01-14 2019-04-11 ビーピーエス バイオサイエンス、インク．Ｂｐｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｉｎｃ． 抗ｐｄ−１抗体及びその使用
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
PL3964529T3 (pl) * 2016-01-22 2025-10-27 MabQuest SA Nieblokujące przeciwciała specyficzne względem pd1
RU2018131123A (ru) 2016-02-17 2020-03-17 Новартис Аг Антитела к tgf-бета2
TWI822521B (zh) 2016-05-13 2023-11-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
EP3848393A1 (en) * 2016-05-18 2021-07-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules for cancer treatment
CN106008714B (zh) * 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
KR102543118B1 (ko) 2016-05-27 2023-06-14 아게누스 인코포레이티드 항-tim-3 항체 및 이의 사용 방법
HUE062398T2 (hu) 2016-06-02 2023-10-28 Bristol Myers Squibb Co PD-1 blokád nivolumabbal refrakter Hodgkin limfómában
MX390955B (es) 2016-06-02 2025-03-19 Seagen Inc Uso de un anticuerpo anti-pd-1 en combinación con un anticuerpo anti-cd30 para el tratamiento de linfoma.
KR20250107295A (ko) 2016-06-03 2025-07-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체
KR102976378B1 (ko) 2016-06-03 2026-06-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도
WO2017210631A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
WO2017214182A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
CA3026563C (en) 2016-06-10 2023-11-28 Io Therapeutics, Inc. Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
CN109715196A (zh) 2016-06-13 2019-05-03 转矩医疗股份有限公司 用于促进免疫细胞功能的组合物和方法
KR102379464B1 (ko) 2016-06-20 2022-03-29 키맵 리미티드 항-pd-l1 항체
HRP20240136T1 (hr) 2016-06-29 2024-04-12 Tesaro, Inc. Metode liječenja raka jajnika
RU2656181C1 (ru) * 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
WO2018039131A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Anti-pd-1 antibodies, or fragments thereof, for treating hepatitis b
CN107814845B (zh) * 2016-09-14 2021-02-09 浙江特瑞思药业股份有限公司 新的抗pd-1纳米抗体及其应用
EP3515944A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHOD FOR TREATING IMMUNE DISEASES USING PD-1 BINDING PROTEINS
EP3515943A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS
KR20230133934A (ko) 2016-10-11 2023-09-19 아게누스 인코포레이티드 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법
KR102634093B1 (ko) 2016-10-28 2024-02-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법
MA50677A (fr) 2016-11-01 2021-07-14 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre la protéine d'immunoglobuline de lymphocytes t et mucine 3 (tim-3)
CN110049777A (zh) * 2016-11-01 2019-07-23 安奈普泰斯生物有限公司 针对程序性死亡-1(pd-1)的抗体
LT3535298T (lt) 2016-11-02 2021-12-27 Jounce Therapeutics, Inc. Antikūnai prieš pd-1 ir jų panaudojimas
CN110072890B (zh) 2016-11-03 2022-11-29 百时美施贵宝公司 可活化的抗ctla-4抗体及其用途
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX2019006072A (es) 2016-11-30 2019-08-14 Oncomed Pharm Inc Metodos para tratamiento de cancer que comprenden agentes de enlace al inmunoreceptor de celulas t con dominios ige itim (tigit).
CN110300599B (zh) 2016-12-07 2024-07-02 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
IL307242B1 (en) 2016-12-07 2026-07-01 Agenus Inc Anti-CTLA-4 antibodies and methods of using them
JOP20190133A1 (ar) * 2016-12-08 2019-06-02 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd أجسام مضادة لـ Tim-3 لمزجها بأجسام مضادة لـ PD-1
CN106519034B (zh) 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
CN110366564B (zh) * 2016-12-23 2023-07-07 瑞美德生物医药科技有限公司 使用与程序性死亡1(pd-1)结合的抗体的免疫疗法
PT3565844T (pt) * 2017-01-09 2023-05-02 Tesaro Inc Métodos de tratamento de cancro com anticorpos anti-pd-1
AU2018205401B2 (en) 2017-01-09 2025-01-02 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer with anti-TIM-3 antibodies
AU2018207172B2 (en) 2017-01-13 2023-10-12 Mink Therapeutics, Inc. T cell receptors that bind to NY-ESO-1 and methods of use thereof
US20200237874A1 (en) 2017-01-20 2020-07-30 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
JP7275030B2 (ja) 2017-01-20 2023-05-17 タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド 抗ｐｄ－１抗体およびその使用
CN110290808B (zh) 2017-02-10 2023-07-11 诺华股份有限公司 1-(4-氨基-5-溴-6-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-1h-吡唑-4-醇及其在治疗癌症中的用途
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
BR112019017628A2 (pt) 2017-02-24 2020-07-07 Macrogenics, Inc. molécula de ligação a cd137 x ta, composições farmacêuticas, uso da molécula de ligação a cd137 x ta, molécula de ligação a cd137, uso da molécula de ligação a cd137, molécula de ligação a her2/neu, uso da molécula de ligação a her2/neu, e uso de uma composição
KR20240144261A (ko) 2017-02-28 2024-10-02 사노피 치료적 rna
EP3601355A1 (en) 2017-03-31 2020-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR102461885B1 (ko) 2017-04-03 2022-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-pd-1 항체와 돌연변이 il-2 또는 il-15의 면역접합체
CA3052532A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019017241A2 (pt) 2017-04-13 2020-04-14 Agenus Inc. anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos
CN106939049B (zh) * 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
LT3618863T (lt) 2017-05-01 2023-10-10 Agenus Inc. Anti-tigit antikūnai ir jų panaudojimo būdai
TW202444417A (zh) 2017-05-09 2024-11-16 美商提薩羅有限公司 治療癌症的組合療法
CN110913911A (zh) 2017-05-18 2020-03-24 特沙诺有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
JP2020522495A (ja) 2017-05-30 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｌａｇ−３抗体、ｐｄ−１経路阻害剤および免疫療法剤の組み合わせを含む組成物
JP7301002B2 (ja) 2017-05-30 2023-06-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｌａｇ－３抗体または抗ｌａｇ－３抗体および抗ｐｄ－１もしくは抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む組成物
WO2018222718A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lag-3 positive tumors
US10933064B2 (en) 2017-05-31 2021-03-02 Novartis Ag Crystalline forms of 5-bromo-2,6-di(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine and new salts
EP3630840A1 (en) 2017-06-01 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor using an anti-pd-1 antibody
JP7348072B2 (ja) 2017-06-01 2023-09-20 コンピュジェン リミテッド 三重併用抗体療法
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018234879A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag USE OF IL-1β BINDING ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER
MX2019015885A (es) 2017-06-22 2020-09-10 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas.
CN111050791A (zh) 2017-06-27 2020-04-21 诺华股份有限公司 用于抗tim-3抗体的给药方案及其用途
CA3069672A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. Receptor subtype and function selective retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
ES3002968T3 (en) 2017-07-14 2025-03-10 Innate Tumor Immunity Inc Nlrp3 modulators
WO2019018730A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Novartis Ag DOSAGE REGIMES FOR ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2019023459A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
CN118126157A (zh) 2017-08-03 2024-06-04 美国安进公司 白介素-21突变蛋白和治疗方法
KR20250020679A (ko) 2017-08-04 2025-02-11 젠맵 에이/에스 Pd-l1 및 cd137에 결합하는 결합제 및 그의 용도
CA3073953A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Io Therapeutics, Inc. Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
EP3676277A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
JP7208225B2 (ja) 2017-08-31 2023-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
US10947263B2 (en) 2017-08-31 2021-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019046856A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Agenus Inc. T-CELL RECEPTORS THAT BIND TO SPECIFIC PHOSPHOPEPTIDES OF MIXED LINEAR LEUKEMIA (MLL) AND METHODS OF USE THEREOF
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
CN111278433A (zh) 2017-09-26 2020-06-12 特沙诺有限公司 尼拉帕尼制剂
US11351163B2 (en) 2017-09-29 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
WO2019067978A1 (en) 2017-09-30 2019-04-04 Tesaro, Inc. POLYTHERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11801240B2 (en) 2017-10-06 2023-10-31 Tesaro, Inc. Combination therapies and uses thereof
US11660311B2 (en) 2017-10-10 2023-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP3694884A1 (en) 2017-10-15 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
ES2997757T3 (en) 2017-10-16 2025-02-18 Bristol Myers Squibb Co Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20200084880A (ko) 2017-11-06 2020-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
MX2020005651A (es) 2017-11-30 2020-10-28 Novartis Ag Receptor de antigeno quimerico dirigido a bcma y usos del mismo.
US11306119B2 (en) 2017-12-15 2022-04-19 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation Peptide bound to PD-L1 and use thereof
TW201929902A (zh) 2017-12-27 2019-08-01 美商提薩羅有限公司 治療癌症之方法
WO2019136432A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Novartis Ag Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
MX2020007291A (es) 2018-01-12 2020-09-10 Amgen Inc Anticuerpos anti-pd-1 y metodos de tratamiento.
KR20200109339A (ko) 2018-01-16 2020-09-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim3에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법
SG11202006823XA (en) 2018-01-22 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Compositions and methods of treating cancer
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
AU2019210332A1 (en) 2018-01-22 2020-09-10 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
SG11202006945PA (en) 2018-01-26 2020-08-28 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
AU2019212800B2 (en) 2018-01-26 2024-05-23 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HRP20251184T1 (hr) 2018-01-26 2025-12-05 Exelixis, Inc. Spojevi za liječenje poremećaja ovisnih o kinazi
JP2021511793A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｌａｇ３に結合する抗原結合部位を含む二重特異性抗体
AU2019215031C1 (en) 2018-01-31 2026-02-26 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
BR112020015909A2 (pt) 2018-02-05 2020-12-15 Tesaro, Inc. Formulações pediátricas de niraparib e métodos de tratamento pediátrico
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
CN112105642B (zh) * 2018-02-23 2023-01-31 祐和医药科技(北京)有限公司 抗pd-1抗体及其用途
JP7250808B2 (ja) 2018-03-08 2023-04-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
JP7351845B2 (ja) 2018-03-23 2023-09-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｍｉｃａおよび／またはｍｉｃｂに対する抗体ならびにそれらの使用
EP3774911A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EP3774903A1 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
KR102558418B1 (ko) 2018-04-15 2023-07-24 임비라 컴퍼니 리미티드 Pd-1에 결합하는 항체 및 그 용도
WO2019209896A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3784688A2 (en) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
PE20210320A1 (es) 2018-06-01 2021-02-16 Novartis Ag Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas
KR20210030366A (ko) 2018-06-20 2021-03-17 인사이트 코포레이션 항-pd-1 항체 및 이의 용도
TWI890148B (zh) 2018-06-23 2025-07-11 美商建南德克公司 以pd-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii抑制劑治療肺癌之方法
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
BR122022012697B1 (pt) 2018-07-10 2023-04-04 Novartis Ag Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3823991A4 (en) * 2018-07-19 2022-08-03 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. ANTI-PD-1 ANTIBODIES, DOSAGE FORMS AND USES THEREOF
JP2021531306A (ja) 2018-07-25 2021-11-18 アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ エスエー 神経内分泌腫瘍の処置の方法
AU2019309849A1 (en) 2018-07-26 2021-03-18 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 combination therapy for the treatment of cancer
CN113038989A (zh) 2018-08-16 2021-06-25 先天肿瘤免疫公司 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3调节剂
SG11202101486RA (en) 2018-08-16 2021-03-30 Innate Tumor Immunity Inc Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
JP7433291B2 (ja) 2018-08-16 2024-02-19 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン誘導体のＮＬＲＰ３モジュレーター
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
TWI852940B (zh) 2018-09-04 2024-08-21 美商泰沙羅公司 治療癌症之方法
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
CN113166071B (zh) 2018-10-03 2025-03-21 特沙诺有限公司 尼拉帕利盐
US12297184B2 (en) 2018-10-03 2025-05-13 Tesaro, Inc. Niraparib salts
US20210395392A1 (en) 2018-10-09 2021-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
CN112867803A (zh) 2018-10-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 单独的或与免疫标志物组合的肿瘤突变负荷作为生物标志物用于预测对靶向疗法的应答
WO2020081928A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
MX2021005708A (es) 2018-11-16 2021-09-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti grupo 2a del receptor inhibidor de células asesinas naturales (anti-nkg2a) y usos de los mismos.
JP7469305B2 (ja) * 2018-11-19 2024-04-16 バイオサイトジェン ファーマシューティカルズ （ベイジン） カンパニー リミテッド 抗ｐｄ－１抗体およびその使用
EA202191201A1 (ru) 2018-12-03 2022-01-26 Эдженсис, Инк. Фармацевтические композиции, включающие конъюгаты анти-191p4d12 антитело-лекарственное средство, и способы их применения
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
US20220099637A1 (en) 2018-12-04 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
EP3666905A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 Sanofi E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer
PL3894012T4 (pl) 2018-12-13 2026-01-05 Exelixis, Inc. Postacie krystaliczne i postacie soli inhibitora kinazy
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20220025036A1 (en) 2018-12-21 2022-01-27 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
JP2022516850A (ja) 2018-12-21 2022-03-03 ノバルティス アーゲー 骨髄異形成症候群の治療又は予防におけるＩＬ－１β抗体の使用
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
AU2019406452B2 (en) * 2018-12-21 2021-09-16 Ose Immunotherapeutics Humanized anti-human-PD-1 antibody
BR112021012066A2 (pt) 2018-12-21 2021-11-03 Onxeo Novas moléculas de ácido nucleico conjugadas e seus usos
US20220056123A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
WO2020136133A1 (en) 2018-12-23 2020-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor classification based on predicted tumor mutational burden
CN115120716A (zh) 2019-01-14 2022-09-30 健泰科生物技术公司 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗治疗癌症的方法
CN113301963A (zh) 2019-01-14 2021-08-24 先天肿瘤免疫公司 用于治疗癌症的作为nlrp3调节剂的取代的喹唑啉类
CN113286786A (zh) 2019-01-14 2021-08-20 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
KR102815870B1 (ko) 2019-01-14 2025-05-30 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 헤테로시클릭 nlrp3 조정제
EP3911642B1 (en) 2019-01-14 2026-06-10 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
AU2020210614A1 (en) 2019-01-21 2021-08-26 Sanofi Therapeutic RNA and anti-PD1 antibodies for advanced stage solid tumor cancers
EP3914356A1 (en) 2019-01-25 2021-12-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HUE072069T2 (hu) 2019-02-12 2025-10-28 Sumitomo Pharma America Inc 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(trifluormetil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)amino)ciklohexil)propán-2-ol sósavas sójának kristályos formája
EP3923940B1 (en) 2019-02-12 2025-12-03 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising tno155 and a pd-1 inhibitor
CA3123519A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3924054B1 (en) 2019-02-15 2025-04-02 Novartis AG 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020198676A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
EP3966782A2 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Tesaro, Inc. Methods for characterizing and treating a cancer type using cancer images
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020231713A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020243570A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
US20220363760A1 (en) 2019-05-30 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
JP2022534982A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在化シグネチャーおよびその使用
KR102826380B1 (ko) 2019-06-03 2025-06-26 엑셀리시스, 인코포레이티드 카이네이스 저해제의 결정질 염 형태
AR119069A1 (es) 2019-06-04 2021-11-24 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasas
CN114630675A (zh) 2019-06-18 2022-06-14 爱尔兰詹森科学公司 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合
CA3143634A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody
AU2020300619A1 (en) 2019-07-03 2022-01-27 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
JP6881658B2 (ja) 2019-07-05 2021-06-02 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ−１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
US20220306630A1 (en) 2019-08-06 2022-09-29 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
CN114585644A (zh) 2019-08-30 2022-06-03 艾吉纳斯公司 抗cd96抗体及其使用方法
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
WO2021055994A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
KR20220069964A (ko) 2019-09-25 2022-05-27 씨젠 인크. 조혈암의 치료를 위한 항-cd30 adc, 항-pd-1 및 화학치료제 조합
CN114728070A (zh) 2019-09-25 2022-07-08 百时美施贵宝公司 用于癌症疗法的复合生物标记物
WO2021074695A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited PD-L1 INHIBITOR - TGFβ INHIBITOR BISPECIFIC DRUG MOIETIES.
CN114786679A (zh) 2019-10-21 2022-07-22 诺华股份有限公司 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法
WO2021079195A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Novartis Ag Tim-3 inhibitors and uses thereof
WO2021092044A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company M-protein assays and uses thereof
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
EP4054723A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for melanoma
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021102343A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
MX2022006891A (es) 2019-12-09 2022-09-09 Seagen Inc Terapia combinada con liv1-adc y antagonista de pd-1.
EP4077388A1 (en) 2019-12-18 2022-10-26 Tesaro, Inc. Biopharmaceutical compositions and related methods
WO2021127554A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
NZ789331A (en) 2019-12-19 2026-02-27 Ngm Biopharmaceuticals Inc Ilt3-binding agents and methods of use thereof
US20230057071A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
WO2021142203A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
WO2021146749A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 The University Of Chicago Toll-like receptor agonist formulations and methods of use
EP4090335A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 Novartis AG Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
AU2021213969A1 (en) 2020-01-30 2022-09-01 ONA Therapeutics S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
BR112022015077A2 (pt) 2020-01-31 2022-10-04 Genentech Inc Métodos para induzir células t cd8+ específicas de neoepítopos em um indivíduo com um tumor e para induzir o tráfico de células t cd8+, vacinas de rna, vacina de rna para uso e antagonistas de ligação
WO2021158938A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
US11577665B2 (en) 2020-02-27 2023-02-14 Cpk Interior Products Urethane and graphene interior trim panel
IL295626A (en) 2020-02-28 2022-10-01 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
WO2021176424A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Ona Therapeutics, S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
BR112022017637A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-08 Celgene Quanticel Res Inc Métodos de tratamento do câncer de pulmão de células pequenas e/ou câncer de pulmão de células não pequenas
AU2021244200A1 (en) 2020-03-23 2022-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CCR8 antibodies for treating cancer
US12091681B2 (en) 2020-03-27 2024-09-17 Mendus B.V. Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy
MX2022013031A (es) 2020-04-21 2023-01-04 Novartis Ag Regimen de dosificacion para el tratamiento de una enfermedad modulada por csf-1r.
CA3181197A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 NGM Biopharmaceuticals, Inc Ilt-binding agents and methods of use thereof
KR20230041654A (ko) 2020-05-05 2023-03-24 테온 테라퓨틱스, 인크. 칸나비노이드 수용체 유형 2 (cb2) 조정제 및 그의 용도
CA3181776A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-pd-1 antibodies
AR122644A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Onxeo Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos
EP4168451A2 (en) 2020-06-22 2023-04-26 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Lair-1-binding agents and methods of use thereof
EP4168007A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Novartis AG Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2022003568A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 Dcprime B.V. Use of leukemia-derived cells in ovarian cancer vaccines
CN116234568A (zh) 2020-07-07 2023-06-06 生物技术公司 用于hpv阳性癌症的治疗性rna
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
PH12023550160A1 (en) 2020-07-31 2023-09-18 Exelixis Inc Combinations for the Treatment of Cancer
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20230314440A1 (en) 2020-08-21 2023-10-05 Exelixis, Inc. Method of treating cancer
MX2023002332A (es) 2020-08-28 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Terapia con antagonistas del gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3) para carcinoma hepatocelular.
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
IL300916A (en) 2020-08-31 2023-04-01 Bristol Myers Squibb Co Cell localization signature and immunotherapy
CA3191749A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Biosion Inc. Pd-1 binding antibodies and uses thereof
KR20230087451A (ko) 2020-09-02 2023-06-16 주식회사 파멥신 암 환자를 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr-2에 대한 길항제의 조합 요법
EP3970489A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 CpK Interior Products Inc. Graphene-based antiviral polymer
US20230365692A1 (en) 2020-09-24 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof
JP2023544410A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー タンパク質を濃縮するための方法
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
CA3196496A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
CA3196535A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Alfredo C. Castro Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
WO2022098638A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240493A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
AU2021373366A1 (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
AU2021392630A1 (en) 2020-12-02 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4262878A1 (en) 2020-12-17 2023-10-25 Trustees Of Tufts College Fap-activated radiotheranostics, and uses related thereto
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
AU2021416156A1 (en) 2020-12-28 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumors
PT4267105T (pt) 2020-12-28 2025-04-30 Bristol Myers Squibb Co Composições de anticorpos e métodos de utilização das mesmas
KR20230135075A (ko) 2021-01-22 2023-09-22 멘두스 비.브이. 종양 백신접종 방법
EP4284950A4 (en) 2021-01-29 2024-12-25 Board of Regents, The University of Texas System METHODS OF TREATMENT OF CANCER USING KINASE INHIBITORS
EP4284510A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Novartis AG Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
WO2022169921A1 (en) 2021-02-04 2022-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
EP4293046A4 (en) * 2021-02-10 2025-03-05 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-pd-1 antibody and use thereof
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022190058A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Dcprime B.V. Methods of vaccination and use of cd47 blockade
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
CN117858719A (zh) 2021-03-29 2024-04-09 朱诺治疗学股份有限公司 使用检查点抑制剂疗法和car t细胞疗法的组合进行给药和治疗的方法
PE20241732A1 (es) * 2021-03-31 2024-08-19 Merus Nv Dominios de union a pd-1 novedosos
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
EP4319755A4 (en) 2021-04-08 2025-03-26 Board of Regents, The University of Texas System Compounds and methods for theranostic targeting of parp activity
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
WO2022234003A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Avacta Life Sciences Limited Cd33 binding polypeptides with stefin a protein
US20240285740A1 (en) 2021-05-12 2024-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating cancer
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
AU2022281461A1 (en) 2021-05-25 2024-01-04 Edelweiss Immune Inc C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
CN113234160B (zh) * 2021-05-26 2022-05-27 广州爱思迈生物医药科技有限公司 一种抗pd-1抗体及其应用
WO2022256534A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
KR20240028452A (ko) 2021-07-02 2024-03-05 제넨테크, 인크. 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2023285552A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
CN118871463A (zh) 2021-07-28 2024-10-29 基因泰克公司 用于治疗癌症的方法和组合物
IL309120A (en) 2021-07-28 2024-02-01 Hoffmann La Roche Methods and compositions for the treatment of cancer
CA3226281A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023057534A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination
TW202334196A (zh) 2021-10-07 2023-09-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 Pd-l1結合多肽
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
CA3240096A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Combination therapy for treating lung cancer
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
CA3240558A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Valerio Therapeutics New conjugated nucleic acid molecules and their uses
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
AU2022420610A1 (en) 2021-12-22 2024-06-27 Exelixis, Inc. Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
WO2023122723A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 The Broad Institute, Inc. Panels and methods for diagnosing and treating lung cancer
CN114456262B (zh) * 2022-01-13 2024-06-11 浙江大学医学院附属第一医院 抗h1n1流感病毒核蛋白单克隆抗体zju-np-a1及其在检测中的应用
AU2023213937A1 (en) 2022-01-26 2024-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
KR20240153583A (ko) 2022-02-25 2024-10-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 결장직장암종에 대한 병용 요법
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
CN119156403A (zh) 2022-03-08 2024-12-17 阿伦蒂斯治疗股份公司 抗紧密连接蛋白-1抗体增加t细胞可用性的用途
WO2023173091A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Osteoclast-associated ig-like receptor (oscar) and methods of use thereof
US20250206775A1 (en) 2022-03-18 2025-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
JP7851417B2 (ja) 2022-04-08 2026-04-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 三次リンパ組織様構造の機械学習識別、分類、及び定量化
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
CA3253038A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genmab A/S LIAISON AGENTS CAPABLE OF BINDING TO CD27 IN POLYTHERAPY
WO2023218243A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Avacta Life Sciences Limited Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
AU2023281061A1 (en) 2022-06-02 2024-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
AU2023313118A1 (en) 2022-07-27 2025-03-06 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024040195A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Capstan Therapeutics, Inc. Conditioning for in vivo immune cell engineering
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CN120379691A (zh) 2022-09-30 2025-07-25 爱兰蒂斯疗法股份公司 耐药性肝细胞癌的治疗
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
EP4599089A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
CN120302979A (zh) 2022-12-01 2025-07-11 生物技术公司 针对CD40和CD137的多特异性抗体与抗PD1 Ab和化学治疗的组合治疗
AU2023403103A1 (en) 2022-12-01 2025-07-10 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
JP2026501506A (ja) 2022-12-14 2026-01-16 アステラス・ファーマ・ヨーロッパ・ベスローデン・フェンノートシャップ Ｃｌｄｎ１８．２及びｃｄ３に結合する二重特異性結合剤並びに免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法
JP2026501282A (ja) 2022-12-20 2026-01-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いて膵臓がんを処置する方法
KR20250123912A (ko) 2022-12-21 2025-08-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폐암에 대한 병용 요법
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
US20240294651A1 (en) 2023-01-30 2024-09-05 Kymab Limited Antibodies
WO2024173572A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING α vβ8 INTEGRIN
CN120957721A (zh) 2023-02-14 2025-11-14 莫菲克医疗股份有限公司 抑制αvβ8整合素
JP2026506893A (ja) 2023-02-23 2026-02-27 イムチェック セラピューティクス エスエーエス Ｂｔｎ３ａ活性化抗体と免役チェックポイント阻害剤の併用
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
EP4688160A1 (en) 2023-04-06 2026-02-11 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 for treating cancer
WO2024211551A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.4) Limited Methods for treating and monitoring cancer
WO2024215787A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating osteosarcoma using lair1 binding agents and pd-1 antagonists
EP4694894A1 (en) 2023-04-12 2026-02-18 Agenus Inc. Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2024268933A1 (en) 2023-05-10 2025-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods and compositions for treating cancer
IL324457A (en) 2023-05-12 2026-01-01 Genmab As Antibodies capable of binding to ox40, their variants and uses thereof
WO2024236048A1 (en) 2023-05-16 2024-11-21 Nh Theraguix Combination therapy for treating tumors with radiotherapy
GB202308807D0 (en) 2023-06-13 2023-07-26 Ionctura Sa Combinations
CN121729432A (zh) 2023-06-23 2026-03-24 派克西斯肿瘤学公司 抗klrg1抗体及其用途
WO2024261239A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Imcheck Therapeutics Bispecific antibodies targeting btn3a and the pd-1/pd-l1 inhibitory axis
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025006799A1 (en) 2023-06-27 2025-01-02 Capstan Therapeutics, Inc. Extracorporeal and ex vivo engineering of select cell populations from peripheral blood
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN119326900A (zh) 2023-07-21 2025-01-21 江苏迈威康新药研发有限公司 抗Nectin4抗体药物偶联物和抗PD-1抗体的药物组合以及其用途
CN121712571A (zh) 2023-08-15 2026-03-20 百时美施贵宝公司 陶瓷羟基磷灰石色谱流通法
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
KR20260094794A (ko) 2023-10-19 2026-06-23 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 항체-약물 접합체와 면역 관문 저해제의 조합물의 용도
CN122580346A (zh) 2023-11-21 2026-08-14 布里格姆妇女医院 Klrb1结合剂及其使用方法
CN122249464A (zh) 2023-11-30 2026-06-19 金麦安博股份有限公司 在组合疗法中的能够结合ox40的抗体
AR134560A1 (es) 2023-12-08 2026-01-28 Astellas Pharma Inc Terapia de combinación que implica agentes de unión biespecíficos que se unen a cldn18.2 y cd3 y agentes que estabilizan o aumentan la expresión de cldn18.2
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025128263A1 (en) * 2023-12-15 2025-06-19 Pharmaessentia Corporation Anti-pd-1 monoclonal antibody and methods of preparation thereof
CN122459678A (zh) 2023-12-29 2026-07-24 百时美施贵宝公司 KRAS抑制剂与Treg耗竭剂的组合疗法
TW202539700A (zh) 2024-01-16 2025-10-16 美商建南德克公司 用ｐｄ－１軸結合拮抗劑及ｒｎａ疫苗治療泌尿上皮癌之方法
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
US20250361320A1 (en) 2024-02-27 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
WO2025222087A2 (en) * 2024-04-19 2025-10-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Klrb1 binding agents and methods of use thereof
WO2025245489A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples
US20250381225A1 (en) * 2024-06-14 2025-12-18 Development Center For Biotechnology Recombinant antibodies, chimeric antigen receptors, and uses thereof in treating cancers
WO2026003224A2 (en) 2024-06-26 2026-01-02 Iomx Therapeutics Ag Bispecific antigen binding proteins (abp) targeting immune checkpoint molecules and both leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2; combinations and uses thereof
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026096695A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-fucosyl-gm1 antibody drug conjugates
US20260144885A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibodies and uses thereof
US20260144884A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibody drug conjugates
WO2026136792A1 (en) 2024-12-20 2026-06-25 Nuvalent, Inc. Heteroaryl compounds as modulators of akt activity

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
ATE159548T1 (de) 1990-11-13 1997-11-15 Immunex Corp Bifunktionelle wählbare fusionsgene
AU6953394A (en) 1993-05-21 1994-12-20 Targeted Genetics Corporation Bifunctional selectable fusion genes based on the cytosine deaminase (cd) gene
US5464758A (en) 1993-06-14 1995-11-07 Gossen; Manfred Tight control of gene expression in eucaryotic cells by tetracycline-responsive promoters
US5814618A (en) 1993-06-14 1998-09-29 Basf Aktiengesellschaft Methods for regulating gene expression
ES2539411T3 (es) 1999-08-23 2015-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-1, receptor para la B7-4 y su utilización
WO2002000692A2 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Genetics Institute, Llc. Pd-l2 molecules: pd-1 ligands and uses therefor
FR2814642B1 (fr) 2000-10-03 2005-07-01 Ass Pour Le Dev De La Rech En Souris transgenique pour la recombinaison ciblee mediee par la cre-er modifiee
WO2002039813A1 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pd-1-lacking mouse and use thereof
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
ATE524495T1 (de) 2001-07-31 2011-09-15 Ono Pharmaceutical Co Pd-1-spezifische substanz
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
DE60334303D1 (de) 2002-07-03 2010-11-04 Tasuku Honjo Immunpotenzierende zusammensetzungen
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
DK1907000T4 (da) * 2005-06-08 2020-03-30 The President And Fellows Of Harvard College Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af persisterende HIV-infektioner ved hæmning af reaktionsvejen for programmeret celledød 1 (PD-1).
ES2547463T3 (es) * 2005-06-17 2015-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Moléculas de unión a ILT3 y usos de las mismas
EP2889309B1 (en) 2006-03-03 2017-12-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Multimer of extracellular domain of pd-1 or pd-l1
CA2673870A1 (en) 2006-12-27 2008-07-10 Emory University Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
JP5675109B2 (ja) 2007-02-20 2015-02-25 アナプティスバイオ インコーポレイティッド ライブラリーの生成方法及びその使用
CN101687933B (zh) 2007-05-30 2015-11-25 浦项工科大学校产学协力团 免疫球蛋白融合蛋白
PT2170959E (pt) 2007-06-18 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Anticorpos para o receptor humano de morte programada pd-1
US20090028857A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
US20120269806A1 (en) 2007-08-21 2012-10-25 The General Hospital Corporation Methods of inducing tolerance
US8563314B2 (en) 2007-09-27 2013-10-22 Sangamo Biosciences, Inc. Methods and compositions for modulating PD1
US8168757B2 (en) * 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
US8460886B2 (en) 2008-07-04 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human PD-1 antibody on cancers
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
EA201500417A1 (ru) 2008-08-25 2015-11-30 Эмплиммьюн, Инк. Композиции антагонистов pd-1 и способы применения
AU2009290543B2 (en) 2008-09-12 2015-09-03 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290544B2 (en) 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
KR101050829B1 (ko) * 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
MX2011005691A (es) 2008-11-28 2011-07-20 Univ Emory Metodos para el tratamiento de infecciones y tumores.
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
US20130089554A1 (en) 2009-12-29 2013-04-11 Emergent Product Development Seattle, Llc RON Binding Constructs and Methods of Use Thereof
US20130202623A1 (en) 2010-02-16 2013-08-08 Nicolas Chomont Pd-1 modulation and uses thereof for modulating hiv replication
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CN102892786B (zh) 2010-03-11 2016-03-16 Ucb医药有限公司 Pd-1抗体
CA2793309A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Anaptysbio, Inc. Method of producing transcripts using cryptic splice sites
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
BR112013002532A2 (pt) 2010-08-05 2016-05-31 Hoffmann La Roche proteína de fusão de citocina anti-viral do anticorpo anti-mhc
WO2012021851A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for diagnosing and treating lupus
US20130310266A1 (en) 2010-09-03 2013-11-21 Immport Therapeutics, Inc. Methods and Compositions For The Diagnosis And Treatment Of Cancer and Autoimmune Disorders
CN103261217B (zh) 2010-11-11 2017-04-26 港大科桥有限公司 可溶性 pd‑1变体、融合构建体及其用途
WO2012123755A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The University Of Birmingham Re-directed immunotherapy
WO2012135408A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments
US8609625B2 (en) 2011-06-24 2013-12-17 Taipei Veterans General Hospital Method for enhancing immune response in the treatment of infectious and malignant diseases
WO2013022091A1 (ja) 2011-08-11 2013-02-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１アゴニストからなる自己免疫疾患治療剤
US9676854B2 (en) * 2011-08-15 2017-06-13 Medimmune, Llc Anti-B7-H4 antibodies and their uses
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
WO2013177102A2 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Felder Mitchell S Treatment of cancer by manipulating the immune system
WO2013174997A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of refractory haematological malignancies
ES2742379T3 (es) 2012-05-31 2020-02-14 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 y antagonistas de VEGF
RS61400B1 (sr) * 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
CN107172880B (zh) 2014-03-24 2021-09-28 癌症研究技术有限公司 含有修饰IgG2结构域的引起激动或拮抗特性的修饰抗体及其用途
WO2015196051A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having a humanized programmed cell death 1 gene
PT3177644T (pt) 2014-08-05 2021-01-13 MabQuest SA Reagentes imunológicos que se ligam a pd-1
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
EP3212233B1 (en) 2014-10-31 2020-06-24 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
MA41217A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Advaxis Inc Polythérapies ayant des souches de listeria recombinées
CA2971734C (en) 2014-12-22 2025-11-18 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-pd-1 antibodies
HUE053145T2 (hu) 2014-12-31 2021-06-28 Checkmate Pharmaceuticals Inc Kombinált tumor immunterápia
CA3081058C (en) 2015-01-16 2024-02-20 Academia Sinica Linker units and their uses in configuring pharmaceutical molecules
CN110049777A (zh) * 2016-11-01 2019-07-23 安奈普泰斯生物有限公司 针对程序性死亡-1(pd-1)的抗体

Also Published As

Publication number Publication date
NZ753073A (en) 2021-11-26
AU2019240593A1 (en) 2019-10-24
MX372817B (es) 2020-07-03
HUS2100031I1 (hu) 2021-09-28
HRP20210122T1 (hr) 2021-04-16
AU2019240593B2 (en) 2021-06-10
JP2016523516A (ja) 2016-08-12
MX2015015037A (es) 2016-07-08
HK1219743A1 (zh) 2017-04-13
LT2992017T (lt) 2021-02-25
CN105339389A (zh) 2016-02-17
EP2992017A2 (en) 2016-03-09
WO2014179664A2 (en) 2014-11-06
JP2020115874A (ja) 2020-08-06
KR20160034247A (ko) 2016-03-29
US20230331843A1 (en) 2023-10-19
US20180051082A1 (en) 2018-02-22
NL301120I2 (nl) 2021-11-15
JP6742903B2 (ja) 2020-08-19
SMT202100065T1 (it) 2021-03-15
LTC2992017I2 (sr) 2024-04-10
CY2021023I1 (el) 2022-03-24
EP3770176A1 (en) 2021-01-27
HUE053069T2 (hu) 2021-06-28
CY2021023I2 (el) 2022-03-24
CY1123935T1 (el) 2022-03-24
DK2992017T3 (da) 2021-01-25
US20160075783A1 (en) 2016-03-17
NL301120I1 (sr) 2021-08-18
LTPA2021011I1 (sr) 2021-10-25
RU2015151505A3 (sr) 2018-03-20
AU2014259719A1 (en) 2015-12-17
CA2910278C (en) 2021-09-28
LUC00232I2 (sr) 2025-02-03
SI2992017T1 (sl) 2021-04-30
NO2021043I1 (no) 2021-09-28
RU2015151505A (ru) 2017-06-07
EP2992017A4 (en) 2017-03-29
PL2992017T3 (pl) 2021-09-06
PT2992017T (pt) 2021-01-29
JP7009543B2 (ja) 2022-01-25
EP2992017B1 (en) 2020-11-18
CN105339389B (zh) 2021-04-27
AU2014259719B2 (en) 2019-10-03
WO2014179664A3 (en) 2015-02-19
US10738117B2 (en) 2020-08-11
KR102243062B1 (ko) 2021-04-21
NZ714537A (en) 2021-09-24
US9815897B2 (en) 2017-11-14
US20210163589A1 (en) 2021-06-03
ES2845609T3 (es) 2021-07-27
CA2910278A1 (en) 2014-11-06
RU2723050C2 (ru) 2020-06-08
SG11201508528TA (en) 2015-11-27
BR112015026823A2 (pt) 2017-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230331843A1 (en) Antibodies Directed Against Programmed Death-1(PD-1)
JP6949713B2 (ja) 抗リンパ球活性化遺伝子３（ｌａｇ−３）抗体
JP6949717B2 (ja) Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンタンパク質３（ｔｉｍ−３）に対する抗体
EP4093510A1 (en) Anti-pd-l1 antibodies
HK40045115A (en) Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
HK1219743B (en) Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
NZ714537B2 (en) Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
BR112015026823B1 (pt) Anticorpo da proteína de morte-1 programada (pd-1) isolada, composição compreendendo o mesmo e uso da composição
HK40072034A (en) Antibodies directed against lymphocyte activation gene 3 (lag-3)
NZ753073B2 (en) Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
EA040513B1 (ru) Антитела, направленные против гена-3 активации лимфоцитов (lag-3)