KR20200088382A

KR20200088382A - 방출 제어 제제

Info

Publication number: KR20200088382A
Application number: KR1020207016588A
Authority: KR
Inventors: 쇼우지 후루타; 나오토 하토리
Original assignee: 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2018-11-15
Publication date: 2020-07-22
Also published as: US11382912B2; AU2018369664A1; BR112020008940A2; JPWO2019098300A1; US20200360373A1; WO2019098300A1; AR113882A1; EP3711763A1; CA3082009A1; CN111565720A; MX2020004962A; EP3711763A4; TW201922230A

Abstract

본 발명의 목적은, 화합물 A의 급격한 방출을 피하는 동시에, 화합물 A를 pH 비의존적으로 방출할 수 있는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드를 유효 성분으로서 함유하는 방출 제어 제제를 제공하는 것이다.
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 제제의 pH가 10 이상인 것을 특징으로 하는 방출 제어 제제.

Description

방출 제어 제제

본 발명은, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드(이하, 「화합물 A」라고 한다.)를 유효 성분으로서 함유하는 방출 제어 제제에 관한 것이다.

[화학식 1]

서방성(徐放性) 제제에 의하면, 약물을 조금씩 방출할 수 있기 때문에, 장시간에 걸쳐 약물의 혈중 농도를 유지할 수 있다. 서방성 제제는, 약물의 서방화에 의한 약효의 지속, 약물의 혈중 농도의 갑작스러운 상승(立上)을 회피하는 것에 의한 부작용의 저감, 투여 횟수의 감소에 의한 복용의 번거로움의 경감, 복용을 잊는 경우의 회피, 복약 컴플라이언스의 향상 등의 이점을 갖는 점에서, 근래, 많은 약물을 대상으로 서방성 제제의 개발이 진행되고 있다.

서방성 제제는 방출 제어 제제의 하나이며, 예를 들면, 기제(基劑) 중에 약물을 매트릭스상(狀)으로 혼합함으로써, 약물의 방출성을 제어할 수 있다. 그러나, 이와 같은 제제 중에는, 소화관의 연동 운동에 의해 제제 자체가 파괴되어, 약물이 예정된 시간보다도 빠르게 용출하는 경우가 있다.

일반적으로, 서방성 제제로는, 수용성 고분자를 서방성 기제로서 이용한 하이드로겔 제제가 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1∼5를 참조). 또, 기능성 전분을 이용한 서방성 제제도 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 6을 참조).

그러나, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하는 서방성 제제에 관한 보고는 지금까지 없다.

한편, 화합물 A는, 뛰어난 프로스타글란딘 I₂(이하, 「PGI₂」라고 한다.) 수용체 작동 작용을 가지며, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 기관지근 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 백혈구 활성화 억제 작용 등, 여러 가지 약효를 나타내는 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 7∼12 참조). 현재, 화합물 A를 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 보통정(普通錠)의 형태로 폐동맥성 폐고혈압증의 치료제로서 사용되고 있다(특허문헌 19).

일본국 특표2009-506070 국제공개 제2011/099573호 일본국 특개소63-215620호 일본국 특개소62-120315호 국제공개 제1998/041210호 국제공개 제2005/005484호 국제공개 제2002/088084호 국제공개 제2009/157396호 국제공개 제2009/107736호 국제공개 제2009/154246호 국제공개 제2009/157397호 국제공개 제2009/157398호 US2014/0221397 US2011/0178103 US2011/0015211 US2011/0118254 US2011/0105518 국제공개 제2010/150865호 국제공개 제2017/098998호

업트라비정 0.2mg, 업트라비정 0.4mg 의약품 인터뷰 폼, 2016년 11월 개정(제2판) Hepatology, 2007, Vol.45, No.1, p.159-169 PubMed: Nihon Yakurigaku Zasshi, 2001, Feb, 117(2), p.123-130, Abstract International Angiology, 29, Suppl.1 to No.2, p.49-54, 2010 Japanese Journal of Clinical Immunology, Vol.16, No.5, p.409-414, 1993 Japanese Journal of Thrombosis and Hemostasis, Vol.1, No.2, p.94-105, 1990, Abstract The Journal of Rheumatology, Vol.36, No.10, p.2244-2249, 2009 The Japanese Journal of Pharmacology, Vol.43, No.1, p.81-90, 1987 British Heart Journal, Vol.53, No.2, p.173-179, 1985 The Lancet, 1, 4880, pt 1, p.569-572, 1981 European Journal of Pharmacology, 449, p.167-176, 2002 The Journal of Clinical Investigation, 117, p.464-72, 2007 American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology, 296:L648-L656, 2009

화합물 A의 용해도는 pH에 의존하는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조). 유효 성분의 방출을 장시간 일정 속도로 유지하는 것이 필요한 서방성 제제에 있어서는, 경구 투여 시의 소화관 내에서의 급격한 약물 방출을 피하는 동시에, pH 비의존적으로 일정한 약물 방출을 유지하는 것이 요구된다.

따라서, 본 발명의 목적은, 화합물 A를 유효 성분으로서 함유하고, 화합물 A의 급격한 방출을 피하는 동시에, 화합물 A를 pH 비의존적으로 방출할 수 있는 방출 제어 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 화합물 A를 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제에서는, 소화관 운동, 소화관 부위에 의한 pH 변동, 소화액 pH의 개체차, 음식이나 약물이 원인으로 일어나는 소화관 내의 pH 변동에 의해, 화합물 A의 방출 제어가 불규칙해지는 것을 발견했다. 그리고, 본 발명자들은, 화합물 A를 유효 성분으로서 함유하는 방출 제어 제제에 있어서, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 배합함으로써, 그 방출 특성이 시험액성(pH) 및 교반 강도(패들 회전수)의 영향을 받기 어려운 것을 발견하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 이하의 [1]∼[14]에 기재된 방출 제어 제제(이하, 「본 발명 방출 제어 제제」라고도 한다.)에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 이하의 [15] 및 [16]에 기재된 방출 제어 조성물의 사용, 방출 제어 조성물을 사용하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

[1] 화합물 A, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 제제의 pH가 10 이상인 것을 특징으로 하는 방출 제어 제제;

[2] 수용성 고분자가, 그 10 중량％ 이하의 수용액의 25℃에서의 점도가 1000mPa·s 이상의 고분자인, 상기 [1]에 기재된 방출 제어 제제;

[3] 수용성 고분자가 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 방출 제어 제제;

[4] 제제 중에 포함되는 수용성 고분자의 양이, 제제의 총 중량에 대하여 5 중량％∼70 중량％의 범위 내인, 상기 [1]∼[3] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[5] 기능성 전분이 (a) 또는 (b)의 경우인, 상기 [1]∼[4] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제:

　(a) 7 중량％ 수현탁액의 25℃에서의 점도가 100mPa·s∼1500mPa·s의 범위 내인 전분류, 또는

　(b) 전분류를 압축 형성한 경우에, 제17개정 일본약국방에 의거하는 보조판을 사용하는 붕괴 시험에 있어서 1시간 후에도 붕괴하지 않는 것을 형성할 수 있는 전분류;

[6] 제제 중에 포함되는 기능성 전분의 양이, 제제의 총 중량에 대하여 15 중량％∼70 중량％의 범위 내인, 상기 [1]∼[5] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[7] 제제 중에 포함되는 수용성 고분자와 기능성 전분의 합계량이, 제제의 총 중량에 대하여 25 중량％∼85 중량％의 범위 내인, 상기 [1]∼[6] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[8] 알칼리 물질이, 그 0.1 중량％ 수용액의 pH가 10 이상인, 상기 [1]∼[7] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[9] 제제 중에 포함되는 알칼리 물질의 양이, 제제의 총 중량에 대하여 1 중량％∼15 중량％의 범위 내인, 상기 [1]∼[8] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[10] 액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서의, 제제 중의 화합물 A의 40∼60％가 용출하는 시간을 t, 그 때의 용출률을 R로 한 경우에 있어서, 하기 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족하는 것을 특징으로 하는, 상기 [1]∼[9] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제:

　요건 (x) 액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서의 용출률(R_(x))이 R±15％의 범위 내인 것,

　요건 (y) 액량이 900mL인 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서의 용출률(R_(y))이 R±15％의 범위 내인 것, 및

　요건 (z) 액량이 500mL인 pH 1.2의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서 제제가 붕괴하지 않는 것;

[11] 서방성 제제인, 상기 [1]∼[10] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[12] 정제 또는 캡슐제인, 상기 [1]∼[11] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[13] 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장해, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 강피증, 혈전증, 폐고혈압증, 심근경색, 협심증, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 기관지 천식, 간질성 폐렴, 폐섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 요세관 간질성 신염, 염증성 장질환, 또는 척주관 협착증에 수반하는 증상의 치료를 위한, 상기 [1]∼[12] 중 어느 것에 기재된 방출 제어 제제;

[14] 액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서의, 제제 중의 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 40∼60％가 용출하는 시간을 t, 그 때의 용출률을 R로 한 경우에 있어서, 하기 요건 (x)∼(z)의 모두를 만족하는 것을 특징으로 하는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드를 유효 성분으로서 함유하는, 방출 제어 제제:

요건 (z) 액량이 500mL인 pH 1.2의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서 제제가 붕괴하지 않는 것.

[15] 의약의 제조에 있어서의, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 그리고 방출 제어 조성물의 pH가 10 이상인, 방출 제어 조성물의 사용;

[16] 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 조성물의 pH가 10 이상인 것을 특징으로 하는 방출 제어 조성물의 치료 유효량을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법.

도 1은 화합물 A의 Ⅰ형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 2는 화합물 A의 Ⅱ형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 3은 화합물 A의 Ⅲ형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 4는 비교예 2-1에 기재된 정제의 용출 프로파일을 나타낸다. 세로축은, 화합물 A의 용출량(％)을, 가로축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미표는 PH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 동그라미표는 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 네모표는 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를 각각 나타낸다.
도 5는 비교예 2-2에 기재된 정제의 용출 프로파일을 나타낸다. 세로축은, 화합물 A의 용출량(％)을, 가로축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미표는 PH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 동그라미표는 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 네모표는 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를 각각 나타낸다.
도 6은 실시예 2-1에 기재된 정제의 용출 프로파일을 나타낸다. 세로축은, 화합물 A의 용출량(％)을, 가로축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미표는 PH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 동그라미표는 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 네모표는 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를 각각 나타낸다.
도 7은 실시예 2-2에 기재된 정제의 용출 프로파일을 나타낸다. 세로축은, 화합물 A의 용출량(％)을, 가로축은 시간(시간)을 각각 나타낸다. 검은 동그라미표는 PH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 동그라미표는 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를, 흰 네모표는 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm에서의 화합물 A의 용출량의 추이를 각각 나타낸다.

본 발명은, 화합물 A, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 제제의 pH가 10 이상인 것을 특징으로 하는 방출 제어 제제에 관한 것이다. 이하에, 본 발명에 대해서 상세히 기술한다.

(A) 화합물 A

본 발명 방출 제어 제제의 유효 성분인 화합물 A는, 예를 들면, 특허문헌 7, 특허문헌 18에 기재된 공지 화합물이며, 당업자는 이들 특허문헌에 기재된 방법에 따라 제조함으로써 용이하게 입수할 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에 있어서, 화합물 A는, 화합물 A의 광학 이성체, 화합물 A의 약학적으로 허용되는 염, 화합물 A의 비정형(非晶形)(아몰퍼스: WO2017/029594, WO2017/042731, WO2018/015975 등을 참조), 화합물 A의 결정형, 또는 그들의 혼합물이어도 되며, 특히 화합물 A의 결정형이 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제에 있어서, 본 발명의 화합물 A의 결정형은, 후술의 3개의 형태의 화합물 A의 Ⅰ형 결정, Ⅱ형 결정, Ⅲ형 결정 외에도, 예를 들면, 화합물 A의 Ⅳ형∼Ⅸ형 결정을 들 수 있다(WO2017/040872, WO2018/022704, WO2018/015974 등을 참조).

본 발명의 화합물 A의 결정형으로는, 그 중에서도, 하기의 화합물 A의 Ⅰ형 결정, Ⅱ형 결정, Ⅲ형 결정이 바람직하고, 화합물 A의 Ⅰ형 결정이 더욱 바람직하다.

화합물 A는, 예를 들면, 이하의 3개의 형태의 결정을 취할 수 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 18 참조).

(1) 분말 X선 회절도가 Cu Kα 방사선(λ＝1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 A의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음의 회절각 2θ: 9.4도, 9.8도, 17.2도 및 19.4도에서 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 Ⅰ형 결정.

(2) 분말 X선 회절도가 Cu Kα 방사선(λ＝1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 A의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음의 회절각 2θ: 9.0도, 12.9도, 20.7도 및 22.6도에서 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 Ⅱ형 결정.

(3) 분말 X선 회절도가 Cu Kα 방사선(λ＝1.54Å)을 이용하여 얻어지는 것으로서, 화합물 A의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 다음의 회절각 2θ: 9.3도, 9.7도, 16.8도, 20.6도 및 23.5도에서 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 Ⅲ형 결정.

상기 3개의 형태의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 1∼3에 나타낸다. 이들 분말 X선 회절 스펙트럼은, RINT-UltimaⅢ((주)리가쿠 제조)(타겟: Cu, 전압: 40kV, 전류: 40mA, 스캔 스피드: 4도/분)로 측정했다.

본 발명 방출 제어 제제의 유효 성분인 화합물 A는, 화합물 A의 활성 형태인 화합물(이하, 「화합물 B」라고 한다.)이어도 된다.

[화학식 2]

본 발명 방출 제어 제제는, 유효 성분으로서, 화합물 B, 화합물 B의 광학 이성체, 화합물 B의 약학적으로 허용되는 염, 화합물 B의 비정형(아몰퍼스), 화합물 B의 결정형 또는 그들의 혼합물을 함유할 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제의 유효 성분인 화합물 A의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 방출 제어 제제 총 중량의 0.1 중량％∼3.0 중량％의 범위 내가 바람직하고, 0.12 중량％∼1.2 중량％의 범위 내가 보다 바람직하다.

(B) 수용성 고분자

본 명세서 중에 있어서의 「수용성 고분자」란, 물에 용해하고 고점성이 되는 고분자를 의미한다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 수용성 고분자로는, 예를 들면, 물에 수용성 고분자를 용해시켜, 10 중량％ 이하의 수용액으로 했을 때의 점도가, 25℃에서 1000mPa·s 이상인 고분자를 들 수 있다. 특히, 수용성 고분자의 수용액의 농도가, 0.01∼10 중량％, 바람직하게는 0.1∼10 중량％, 더욱 바람직하게는 1.0∼10 중량％이고, 수용성 고분자의 수용액의 점도가, 25℃에서 1000mPa·s 이상인 고분자를 들 수 있다.

또, 본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 수용성 고분자로는, 예를 들면, 물에 수용성 고분자를 용해시켜, 10 중량％ 이하의 수용액으로 했을 때의 점도가, 25℃에서 1000mPa·s∼2000mPa·s인 고분자를 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 수용성 고분자는, 10 중량％ 이하의 수용성 고분자의 수용액의 점도가, 25℃에서 2000mPa·s를 넘는 경우, 수용액의 농도를 재조정하여, 수용액의 점도가 25℃에서 2000mPa·s 이하가 되는 고분자를 포함한다.

본 발명에 있어서, 수용성 고분자의 수용액의 점도는, 수용성 고분자를 물에 용해시켜, 25℃에서 약 24시간 정치(靜置)한 것을 시료로 하고, 회전식 점도계(RHEOMETER R/S plus, Brookfield 제조)를 이용해, 측정 온도 25℃, 회전수 10rpm으로 행하고, 측정 개시로부터 300초 후에 계측한다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 수용성 고분자로는, 예를 들면, 히프로멜로오스(이하, 「HPMC」라고 한다.), 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(이하, 「HPC」라고 한다.), 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 알코올(이하, 「PVA」라고 한다.), 알긴산, 알긴산 알칼리금속염, 알긴산 암모늄, 카라기난, 잔탄검, 아라비아 고무 및 폴리에틸렌옥시드를 들 수 있다. 그 중에서도, HPMC, HPC, PVA가 바람직하고, HPMC가 특히 바람직하다.

HPMC는, 분자 내에 히드록시프로폭실기와 메톡시기를 갖는 셀룰로오스 유도체이다. 본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 HPMC로는, 예를 들면, 메토로즈(등록상표) 60SH-4000SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조), 메토로즈(등록상표) 60SH-8000SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조), 메토로즈(등록상표) 65SH-4000SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조), 메토로즈(등록상표) 65SH-15000SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조), 메토로즈(등록상표) 90SH-100SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조), 메토로즈(등록상표) 90SH-4000SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조), 메토로즈(등록상표) 90SH-15000SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조) 및 메토로즈 90SH-100000SR(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조)를 들 수 있고, 이들은 모두 시판품으로서 입수 가능하다.

HPC는, 분자 내에 히드록시프로폭실기를 갖는 셀룰로오스 유도체이다. 본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 HPC로는, 예를 들면, Klucel(등록상표) HXF(Ashland사 제조), Klucel(등록상표) MXF(Ashland사 제조), Klucel(등록상표) GXF(Ashland사 제조), NISSO HPC H(닛폰 소다(주) 제조) 및 NISSO HPC VH(닛폰 소다(주) 제조)를 들 수 있고, 이들은 모두 시판품으로서 입수 가능하다.

PVA는, 초산(酢酸)비닐 모노머를 중합한 폴리초산비닐을 비누화함으로써 얻어지는, 하기 일반식으로 표시되는 고분자 화합물이다:

[화학식 3]

(식 중, m, n은 정(正)의 정수를 나타낸다.).

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 PVA로는, 예를 들면, 고세놀(등록상표) EG-48P(닛폰 고세이 가가쿠 고교(주) 제조) 및 파텍 SRP80(머크사 제조)를 들 수 있고, 이들은 모두 시판품으로서 입수 가능하다.

알긴산 알칼리금속염으로는, 예를 들면, 알긴산 나트륨 및 알긴산 칼륨을 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제 중의 수용성 고분자의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 그 상한은, 예를 들면, 방출 제어 제제 총 중량의 70 중량％, 40 중량％, 30 중량％, 25 중량％ 또는 15 중량％이고, 그 하한은, 예를 들면, 방출 제어 제제 총 중량의 5 중량％, 15 중량％, 25 중량％, 30 중량％ 또는 40 중량％이고, 그들의 상한과 하한은 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, 방출 제어 제제 총 중량의 5 중량％ 이상이 적당하며, 5 중량％∼70 중량％의 범위 내가 바람직하다.

(C) 기능성 전분

본 명세서 중에 있어서의 「기능성 전분」의 일례로는, 예를 들면, 물과 접촉함으로써 점성을 늘리는 전분류를 들 수 있고, 특히 알파화 전분을 들 수 있다. 구체적인 예로는, 7 중량％ 수현탁액의 25℃에서의 점도가 100mPa·s∼1500mPa·s의 범위 내, 바람직하게는 300mPa·s∼1000mPa·s의 범위 내인 전분류를 들 수 있다. 특히, 7 중량％ 수현탁액의 25℃에서의 점도가 100mPa·s∼1500mPa·s의 범위 내, 바람직하게는 300mPa·s∼1000mPa·s의 범위 내인 알파화 전분이 바람직하다.

7 중량％ 수현탁액의 점도는, 전분류를 물에 잘 교반하여 분산시킨 후, 25℃에서 약 24시간 정치한 것을 시료로 하고, 회전식 점도계(RHEOMETER R/S plus, Brookfield 제조)를 이용하여 측정할 수 있다. 측정은, 측정 온도 25℃, 회전수 10rpm으로 행하고, 측정 개시로부터 300초 후의 점도를 계측하는 것으로 한다.

또, 본 명세서 중에 있어서의 「기능성 전분」의 다른 예로는, 물에 붕괴하지 않는 겔을 형성하는 전분류를 들 수 있다. 그 중에서도, 전분류를 압축 성형한 경우에, 제17개정 일본약국방에 의거하는 보조판을 사용하는 붕괴 시험에 있어서 1시간 후에도 붕괴하지 않는 것을 형성할 수 있는 전분류가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 전분류와 당류를 중량비 1대1로 혼합한 것을 압축 성형한 경우에, 제17개정 일본약국방에 의거하는 보조판을 사용하는 붕괴 시험에 있어서 1시간 후에도 붕괴하지 않는 것을 형성할 수 있는 전분류이다.

여기에서, 「압축 성형」이란, 예를 들면, 오토그래프(AG-50kNXD, 시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 이용하여, 전분류 190mg 또는 전분류와 당류와의 혼합물 190mg을 1000kgf로 압축하여 직경 8mmφ의 원주상으로 성형하는 것을 의미한다.

「당류」로는, 예를 들면, D-만니톨 또는 유당 수화물을 들 수 있다.

또한, 본 명세서 중에 있어서의 「기능성 전분」의 다른 예로는, 물과 접촉하여, 물에 용해 또는 보수량(保水量)이 700％∼1400％가 되는 전분류를 들 수 있다. 그 중에서도, 보수량이 900％∼1300％인 전분류가 바람직하다.

「보수량」은, 건조한 분말의 전분류[W₀(g)]를 순수(純水)에 분산하고, 24시간 진탕한 것을 원심분리(3000G, 10분)한 후, 곧바로 분리한 상층을 잘라 버리고, 하층에 남는 물을 보유한 전분류(전분류＋전분류가 보유하는 순수의 양)[W(g)]의 중량을 계측하여, 아래 식에 의해 구할 수 있다.

보수량(％)＝100×[W-W₀]/W₀

또한, 원심분리 후에 순수와 분말 성분이 분리되지 않는 경우는 용해로 한다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 「기능성 전분」으로는, 예를 들면, 알파화 전분(의약품 첨가물 규격 2018, Japanese Pharmaceutical Excipients를 참조)을 들 수 있고, 구체적으로는 SWELSTAR(등록상표) MX-1(아사히 가세이(주) 제조), SWELSTAR(등록상표) WB-1(아사히 가세이(주) 제조), 닛쇼쿠 알스타(등록상표) E(니혼 쇼쿠힝 가코(주) 제조), 타피오카 알파 NTP(산와 덴푼 고교(주) 제조), 타피오카 알파 TP-2(산와 덴푼 고교(주) 제조), 콘 알파 Y(산와 덴푼 고교(주) 제조) 및 아미콜(등록상표) C(니치덴 가가쿠(주) 제조)를 들 수 있으며, 이들은 모두 시판품으로서 입수 가능하다.

본 발명 방출 제어 제제 중의 기능성 전분의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 방출 제어 제제 총 중량의 15 중량％ 이상이 적당하고, 15 중량％∼70 중량％의 범위 내가 바람직하며, 15 중량％∼60 중량％의 범위 내가 보다 바람직하고, 15 중량％∼45 중량％의 범위 내가 보다 더 바람직하며, 15 중량％∼25 중량％의 범위 내가 특히 더 바람직하다.

또한, 본 발명 방출 제어 제제 중에 포함되는 수용성 고분자와 기능성 전분과의 합계의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 방출 제어 제제 총 중량의 25 중량％ 이상이 적당하고, 25 중량％∼85 중량％의 범위 내가 바람직하다.

(D) 알칼리 물질

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 「알칼리 물질」로는, 예를 들면, 알칼리 물질을 물에 용해시켜, 0.1 중량％ 수용액으로 했을 때의 pH가 10 이상이 되는 물질을 들 수 있다. 그 중에서도, 0.1 중량％ 수용액으로 했을 때의 pH가 10∼13의 범위 내가 되는 물질이 바람직하고, 10∼12.5의 범위 내가 되는 물질이 보다 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 「알칼리 물질」로는, 예를 들면, 건조 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘 및 메글루민을 들 수 있다. 그 중에서도, 건조 탄산나트륨이 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 「알칼리 물질」은, 예를 들면, 본 발명 방출 제어 제제의 pH를 10 이상으로 할 수 있다. 그 중에서도, 당해 제제의 pH를 10∼13의 범위 내로 하는 것이 바람직하고, 10∼12의 범위 내로 하는 것이 보다 바람직하다.

여기에서, 「제제의 pH」란, 본 발명 방출 제어 제제를 분말로 하고, 그것을 3mL의 메탄올과 7mL의 순수의 혼합액에 분산시켜, 원심 후, 상청의 pH를 측정했을 때의 값을 의미한다. pH 측정에는, 예를 들면, pH METER HM-30R(도아 디케이케이(주) 제조)를 사용할 수 있다. 또한, 제제의 총 중량이 100mg 이하인 경우는 분말 100mg을 칭량하여 취하여 측정한다.

본 발명 방출 제어 제제 중의 알칼리 물질의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 방출 제어 제제 총 중량의 1 중량％∼15 중량％의 범위 내가 적당하고, 1 중량％∼10 중량％의 범위 내가 바람직하며, 3 중량％∼10 중량％의 범위 내가 더욱 바람직하다.

(E)　그 외 첨가제

본 발명 방출 제어 제제는, 상기 성분 외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 약학적으로 허용되는 첨가제를 배합할 수 있다. 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 활택제, 가소제, 착색제, 교미제(矯味劑) 또는 향료와 같은 첨가제를 필요에 따라서, 적당량 배합할 수 있다. 이들 첨가제는, 단독으로 이용해도, 2종 이상 조합해도 된다.

본 발명 방출 제어 제제의 첨가제의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 방출 제어 제제 총 중량의 15 중량％∼75 중량％의 범위 내가 적당하다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 부형제로는, 예를 들면, 유당 수화물, D-만니톨, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 정제 백당, 에리스리톨 및 이소말트를 들 수 있다. 이들 부형제는, 단독으로 이용해도, 2종 이상 조합해도 된다. 그 중에서도, D-만니톨이 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 D-만니톨로는, 예를 들면, 만니트 C(미쓰비시 쇼지 푸드테크(주) 제조), 만니트 P(미쓰비시 쇼지 푸드테크(주) 제조), 만니트 S(미쓰비시 쇼지 푸드테크(주) 제조), 페아리톨 25C(ROQUETTE사 제조), PEARLITOL(등록상표) 50C(ROQUETTE사 제조), PEARLITOL(등록상표) 160C(ROQUETTE사 제조), 논파렐(등록상표) 108(100)(프로인트 산교 가부시키가이샤), 논파렐(등록상표) 108(200)(프로인트 산교(주) 제조)를 들 수 있고, 시판품으로서 입수 가능하다. 그 중에서도 만니트 P, 만니트 S, PEARLITOL(등록상표) 50C, PEARLITOL(등록상표) 160C가 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제에 있어서 부형제에 이용되는 옥수수 전분으로는, 예를 들면, 닛쇼쿠 콘스타치 W(니혼 쇼쿠힝 가코(주) 제조)를 들 수 있고, 시판품으로서 입수 가능하다.

본 발명 방출 제어 제제에 있어서 부형제에 이용되는 결정 셀룰로오스로는, 예를 들면, 세오러스(등록상표) PH-101(아사히 가세이(주) 제조), 세오러스(등록상표) UF-711(아사히 가세이(주) 제조) 및 세오러스(등록상표) KG-1000(아사히 가세이(주) 제조)을 들 수 있고, 시판품으로서 입수 가능하다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 결합제로는, 예를 들면, 젤라틴, 풀루란, HPC, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 마크로골, 아라비아 고무, 덱스트란, PVA 및 HPMC를 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에 있어서 결합제에 이용되는 HPC로는, 예를 들면, NISSO HPC-L(닛폰 소다(주) 제조), NISSO HPC-SL(닛폰 소다(주) 제조) 및 NISSO HPC-SSL(닛폰 소다(주) 제조)을 들 수 있고, 시판품으로서 입수 가능하다.

본 발명 방출 제어 제제에 있어서 결합제에 이용되는 HPMC로는, 예를 들면, TC-5R(신에츠 가가쿠 고교(주) 제조)을 들 수 있고, 시판품으로서 입수 가능하다.

본 발명 방출 제어 제제에 있어서 결합제에 이용되는 PVA로는, 예를 들면, 고세놀(등록상표) EG-05P(닛폰 고세이 가가쿠 고교(주) 제조)를 들 수 있고, 시판품으로서 입수 가능하다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 붕괴제로는, 예를 들면, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스 카르멜로오스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 양이온 교환 수지, 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 유동화제로는, 예를 들면, 경질 무수 규산, 함수(含水) 이산화 규소, 합성 규산 알루미늄 및 메타 규산 알루민산 마그네슘을 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 활택제로는, 예를 들면, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 푸마르산 스테아릴나트륨, 탈크, 왁스류, DL-로이신, 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘, 마크로골 및 경질 무수 규산을 들 수 있고, 그 중에서도 스테아린산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴나트륨이 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 가소제로는, 예를 들면, 구연산 트리에틸, 프로필렌글리콜 및 마크로골을 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 착색제로는, 예를 들면, 산화티탄, 탈크, 32 산화철, 황색 32 산화철, 식용 황색 4호 및 식용 황색 4호 알루미늄 레이크를 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 교미제로는, 예를 들면, 과당, 자일리톨, 포도당 및 DL-사과산을 들 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제에서 이용되는 향료로는, 예를 들면, l-멘톨 및 페퍼민트를 들 수 있다.

(F)　본 발명 방출 제어 제제의 형상

본 발명 방출 제어 제제의 평면 형상은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 원형 외에, 타원형, 도너츠형 등이어도 된다.

본 발명 방출 제어 제제의 정(錠) 두께는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 1mm∼10mm의 범위 내의 것이 적당하며, 2mm∼9mm의 범위 내의 것이 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제의 크기는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 단경(원형의 정제의 경우에는 직경) 1mm∼20mm의 범위 내의 것이 적당하며, 예를 들면, 2mm∼14mm의 범위 내의 것이 바람직하다.

본 발명 방출 제어 제제의 중량은 특별히 한정되지 않지만, 5mg∼500mg의 범위 내의 것이 적당하며, 10mg∼300mg의 범위 내의 것이 바람직하다.

(G)　방출성의 확인 시험

본 발명의 일 양태로는, 액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서의, 제제 중의 화합물 A의 약 50％(40∼60％)가 용출하는 시간을 t, 그 때의 용출률을 R로 한 경우에 있어서, 예를 들면, 하기 요건 (x)∼요건 (z)의 조건 중 적어도 요건 (x) 및 요건 (y)를 만족하고, 바람직하게는 요건 (x)∼요건 (z)를 만족하는 방출 제어 제제이다.

요건 (z) 액량이 500mL인 pH 1.2의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서 제제의 붕괴가 관찰되지 않는 것.

상기 요건 (x)∼요건 (z)의 조건에 있어서, 시간 t는, 예를 들면 2시간∼24시간의 범위 내를 들 수 있고, 바람직하게는 2시간∼12시간이다.

여기에서 말하는 「용출 시험」이란, 제17개정 일본약국방 용출 시험 패들법에 준한 것이다. 당해 용출 시험에서는 싱커를 사용하며, 특별히 지정이 없는 경우, 액체 온도 37도에서 시험을 실시한다.

「pH 6.8의 시험액」은 제17개정 일본약국방에 기재된 용출 시험 제 2 액이며, 「pH 5.0의 시험액」은 희석한 McIlvain 완충액(0.05mol/L의 인산수소이나트륨 수용액과 0.025mol/L의 구연산 수용액을 이용하여, pH를 5.0으로 조제한다.)이며(「의료용 의약품의 품질에 관한 재평가의 예비 시험에 대해서(의약심 제599호)」를 참조), 「pH 1.2의 시험액」은 제17개정 일본약국방에 기재된 용출 시험 제 1 액이다.

또, 용출 시험(요건 (Z))에 있어서의 「제제의 붕괴」란, 붕괴의 모습을 관찰하여, 제제가 그 형상을 유지하지 않을(용해, 소실, 분리 또는 명백히 형상을 확인할 수 없는 연체의 물질이 될) 때, 붕괴한 것으로 하는 것을 말한다.

(H) 본 발명 방출 제어 제제의 제조 방법

본 발명 방출 제어 제제는, 상기한 각종 첨가제를 이용하여, 제제 기술 분야에 있어서 관용의 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제는, 예를 들면, 유효 성분인 화합물 A와 각종 첨가제를 혼합하고 직접 압축 성형하거나, 또는, 유효 성분인 화합물 A와 각종 첨가제를 과립으로 하고, 그대로, 또는 다른 첨가제와 혼합한 것을 압축 성형물로 함으로써 제조할 수 있다.

상기 압축 성형의 방법으로는, 특별히 제한은 없고, 공지의 장치를 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면 압축 시험 장치, 유압 프레스, 타정기 등의 장치를 이용하는 방법 등을 들 수 있다. 압축 시험 장치로는, 예를 들면, 만능 시험기(오토그래프, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 들 수 있다. 타정기로는, 예를 들면, 로터리식 타정기(클린 프레스콜렉트 12, 기쿠스이 세이사쿠쇼 제조)를 들 수 있다.

압축 성형 시의 압력으로는, 원하는 장치 및 압축 성형물에 적합한 조건을 적절히 선택하면 된다.

또, 상기의 압축 성형물을 캡슐에 충전함으로써, 캡슐제를 제조할 수 있다. 캡슐로는 공지의 것을 이용할 수 있으며, 예를 들면 젤라틴 캡슐이나 HPMC 캡슐을 들 수 있다. 캡슐의 크기는 본 발명 방출 제어 제제를 충전할 수 있는 크기이면 특별히 제한되지 않지만, 00호 내지 5호의 캡슐을 시판품으로서 입수할 수 있다.

본 발명 방출 제어 제제는, 필요에 따라서, 제제 기술 분야에 있어서 관용의 방법에 의해 코팅을 행해도 된다. 또, 식별성을 위한 마크, 문자, 나아가서는 분할용 할선을 부여해도 된다.

여기에서, 코팅 기제로는, 예를 들면, 당의(糖衣) 기제 및 수용성 필름 코팅 기제를 들 수 있다.

당의 기제로는, 자당이 이용되고, 추가로, 예를 들면, 탈크, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란 및 카르나우바 납으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 병용해도 된다.

수용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들면, (ⅰ) 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, (ⅱ) 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노 아세테이트, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E〔유드라짓(등록상표) E〕, 폴리비닐 피롤리돈 등의 합성 고분자 및 (ⅲ) 풀루란 등의 다당류를 들 수 있다.

상기한 코팅 기제는, 그 2종 이상을 적당한 비율로 혼합하여 이용해도 된다. 또, 코팅 시에, 코팅 첨가제를 이용해도 된다.

해당 코팅 첨가제로는, 예를 들면, (ⅰ) 산화티탄, 탈크, 32 산화철 등의 차광제 및/또는 착색제 및 (ⅱ) 폴리에틸렌글리콜, 구연산 트리에틸, 피마자유, 폴리솔베이트류 등의 가소제를 들 수 있다.

상기 방법으로 제조되는 본 발명 방출 제어 제제는, 예를 들면, 상기 요건 (z)를 만족하는 강도를 가질 수 있다.

(I) 의약 용도

화합물 A는, 뛰어난 PGI₂ 수용체 작동 작용을 가지며, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 기관지근 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 백혈구 활성화 억제 작용 등, 여러 가지 약효를 나타낸다(예를 들면, 특허문헌 7-12 참조).

구체적으로는, 본 발명 방출 제어 제제는, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 당뇨병성 신경 장해(예를 들면, 비특허문헌 2를 참조), 당뇨병성 괴저(예를 들면, 비특허문헌 2를 참조), 말초 순환 장해[예를 들면, 만성 동맥 폐색증(예를 들면, 비특허문헌 3을 참조), 간헐성 파행(예를 들면, 비특허문헌 4를 참조), 말초 동맥 색전증, 진동병, 레이노병](예를 들면, 비특허문헌 5, 비특허문헌 6을 참조), 교원병[예를 들면, 전신성 에리테마토데스, 강피증(예를 들면, 특허문헌 13, 비특허문헌 7을 참조), 혼합성 결합 조직병, 혈관염 증후군], 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색·재협착, 동맥경화증, 혈전증(예를 들면, 급성기 뇌혈전증, 폐색전증)(예를 들면, 비특허문헌 6, 비특허문헌 8을 참조), 고혈압, 폐고혈압증, 허혈성 질환[예를 들면, 뇌경색, 심근경색(예를 들면, 비특허문헌 9를 참조)], 협심증(예를 들면, 안정 협심증, 불안정 협심증)(예를 들면, 비특허문헌 10을 참조), 사구체신염(예를 들면, 비특허문헌 11을 참조), 당뇨병성 신증(예를 들면, 비특허문헌 2를 참조), 만성 신부전(예를 들면, 특허문헌 14를 참조), 알레르기, 기관지 천식(예를 들면, 비특허문헌 12를 참조), 궤양, 욕창(bedsore), 아테렉토미 및 스텐트 유치 등의 관동맥 인터벤션 후의 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소, 장기 또는 조직의 섬유화가 관여하는 질환[예를 들면, 신장 질환{예를 들면, 요세관 간질성 신염(예를 들면, 특허문헌 15를 참조)}, 호흡기 질환{예를 들면, 간질성 폐렴(폐섬유증)(예를 들면, 특허문헌 15를 참조), 만성 폐색성 폐질환(예를 들면, 비특허문헌 13을 참조)}, 소화기 질환(예를 들면, 간경변, 바이러스성 간염, 만성 췌장염, 스킬스 위암), 심혈관 질환(예를 들면, 심근 섬유증), 골·관절 질환(예를 들면, 골수 섬유증, 관절 류머티스), 피부 질환(예를 들면, 수술 후의 반흔, 열상성 반흔, 켈로이드, 비후성 반흔), 산과 질환(예를 들면, 자궁근종), 비뇨기 질환(예를 들면, 전립선비대증), 그 외의 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 경화증 복막염, Ⅰ형 당뇨병, 수술 후 장기 유착)], 발기부전(예를 들면, 당뇨병성 발기부전, 심인성 발기부전, 정신병성 발기부전, 만성 신부전에 의한 발기부전, 전립선 적출을 위한 골반 내 수술 후의 발기부전, 가령(加齡)이나 동맥 경화에 수반하는 혈관성 발기부전), 염증성 장질환(예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염, 베체트병에 수반하는 장 궤양)(예를 들면, 특허문헌 16을 참조), 위염, 위궤양, 허혈성 안질환(예를 들면, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 허혈성 시신경증), 돌발성 난청, 무혈관성 골괴사, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)(예를 들면, 디클로페낙, 멜록시캄, 옥사프로진, 나부메톤, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 셀레코시브) 투여에 수반하는 장관 상해(예를 들면, 십이지장, 소장, 대장에서 발증하는 상해이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 십이지장, 소장, 대장에 생기는 미란 등의 점막 상해나 궤양), 척주관 협착증(예를 들면, 경부 척주관 협착증, 흉부 척주관 협착증, 요부 척주관 협착증, 광범 척주관 협착증, 선골협착증)에 수반하는 증상(예를 들면, 마비, 지각둔마, 동통, 저림, 보행 능력의 저하)(특허문헌 17을 참조)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

또, 본 발명 방출 제어 제제는, 유전자 치료 또는 자기 골수 세포 이식 등의 혈관 신생 요법의 촉진제, 말초 혈관 재건술 또는 혈관 신생 요법에 있어서의 혈관 형성 촉진제로서도 유용하다.

본 발명 방출 제어 제제는, 특히, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장해, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 강피증, 혈전증, 폐고혈압증, 심근경색, 협심증, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 기관지 천식, 간질성 폐렴, 폐섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 요세관 간질성 신염, 염증성 장질환, 또는 척주관 협착증에 수반하는 증상의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

(J) 그 외의 의약 성분

본 발명 방출 제어 제제는, 상기 성분 외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 의약 유효 성분을 배합할 수 있으며, 예를 들면, 상기의 질환의 치료약 또는 예방약 또는 치험약을 배합할 수 있다.

(K) 용법·용량

본 발명의 방출 제어 제제는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 투여량은, 예를 들면, 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우, 예를 들면, 성인 1일당 화합물 A로서 0.05mg∼5.0mg이고, 이것을 1회로 또는 2∼4회로 나누어 투여할 수 있으며, 바람직하게는 1일 1회의 투여이다.

본 발명 방출 제어 제제는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 그 외 상기의 질환의 치료약 또는 예방약 또는 치험약과 병용할 수 있다.

(L) 본 방출 제어 제제의 사용

본 발명의 일 양태로서, 상기 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 본 방출 제어 제제의 사용, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 방출 제어 제제의 사용, 본 방출 제어 제제의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법 등을 들 수 있다. 본 방출 제어 제제의 사용에 대해서, 상기의 본 방출 제어 제제의 기재를 적용할 수 있다.

(M) 방출 제어 조성물, 방출 제어 처방

본 발명 방출 제어 제제는, 방출 제어 조성물 또는 방출 제어 처방이라는 말과 교환 가능하며, 본 발명 방출 제어 제제에 관한 기재는, 방출 제어 조성물 또는 방출 제어 처방에도 적용된다.

실시예

이하에, 실시예 및 비교예를 들어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는, 이들 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.

(1) 화합물 A

실시예 및 비교예에서 사용한 화합물 A는, 상기 화합물 A의 Ⅰ형 결정이다.

(2) 수용성 고분자

수용성 고분자의 농도와 점도(mPa·s)를, 하기의 표 1에 나타낸다.

또한, 수용성 고분자 수용액의 점도(mPa·s)는, 이하의 방법에 따라 측정했다.

＜측정 방법＞

수용성 고분자를 물에 용해시켜, 25℃에서 약 24시간 정치한 것을 시료로 하고, 회전식 점도계(RHEOMETER R/S plus, Brookfield 제조)를 이용하여 측정했다. 측정은, 측정 온도 25℃, 회전수 10rpm으로 행하고, 측정 개시로부터 300초 후의 점도를 측정했다.

수용성 고분자 수용액의 점도는, 이용하는 수용성 고분자에 따라 크게 다르다. 수용성 고분자의 농도가, 수용성 고분자 수용액의 총 중량의 10 중량％ 이하의 수용액이고, 수용성 고분자 수용액의 점도가 1000mPa·s 이상이 되는 경우에는, 용액 조제의 조작성을 고려하여, 1000∼2000mPa·s가 되도록 농도를 조절했다.

[표 1]

(3) 기능성 전분

전분류의 7 중량％ 현탁액 점도(mPa·s) 및 보수량(％)을, 하기의 표 2에 나타낸다.

또한, 7 중량％ 현탁액 점도(mPa·s) 및 보수량(％)은, 이하의 방법에 따라 측정했다.

＜전분류의 7 중량％ 현탁액 점도(mPa·s)의 측정 방법＞

전분류를 물에 분산시켜, 7 중량％ 수현탁액을 조제하여, 당해 현탁액을 잘 교반하고, 25℃에서 약 24시간 정치한 것을 시료로 했다. 측정 전에 시료를 조심스럽게 교반하고, 회전식 점도계(RHEOMETER R/S plus, Brookfield 제조)를 이용하여 점도를 측정했다.

또한, 측정은, 측정 온도 25℃, 회전수 10rpm으로 행하고, 측정 개시로부터 300초 후의 값을 전분류의 점도로 했다.

＜전분류의 보수량(％)의 측정 방법＞

약 80℃에서 5시간 건조한 분말의 전분류[W₀(g)](약 1g)를 순수에 분산하고, 24시간 진탕한 것을 원심분리(3000G, 10분)한 후, 곧바로 분리한 상층을 잘라 버리고, 하층에 남는 물을 보유한 전분류(전분류＋전분류가 보유하는 순수의 양)[W(g)]의 중량을 계측하여, 아래 식에 의해 구했다.

보수량(％)＝100×[W-W₀]/W₀

또한, 십의 자리를 잘라 버리고, 백 단위로 표시하며, 원심분리 후에 순수와 분말 성분이 분리되지 않는 경우는 용해로 했다.

[표 2]

압축 성형한 전분류 및 압축 성형한 전분류와 당류와의 혼합물의 1시간 후의 붕괴성의 검토 결과를, 하기의 표 3에 나타낸다.

또한, 압축 성형한 전분류 및 압축 성형한 전분류와 당류와의 혼합물의 1시간 후의 붕괴성은, 이하의 방법에 따라 측정했다.

＜측정 방법＞

190mg의 전분류 및 전분류와 당류를 중량비 1대1로 혼합한 것 190mg을 1000kgf로 압축하여, 직경 8mmφ(렌즈면, 12R)의 원주상의 압축 성형물을 얻었다. 이들 압축 성형물을 제17개정 일본약국방 붕괴 시험법(시험액: 물)에 따라, 보조판을 사용하여 붕괴 시험을 실시하고, 시험 개시 1시간의 붕괴성을 확인했다.

또한, 당류에는 D-만니톨(만니트 P(미쓰비시 쇼지 푸드테크(주) 제조)) 또는, 유당 수화물(Pharmatose(등록상표) 200M(DFE Pharma))을 사용했다.

[표 3]

(4) 알칼리 물질

알칼리 물질의 pH를, 하기 표 4에 나타낸다.

또한, 알칼리 물질의 pH는, 이하의 방법에 따라 측정했다.

＜측정 방법＞

알칼리 물질을 0.1 중량％가 되도록 물에 용해(또는 분산)시킨 용액(또는 분산액)의 pH를, pH METER HM-30R(도아 디케이케이(주) 제조)를 이용하여 측정한 값을 알칼리 물질의 pH로 했다.

[표 4]

시험예 1

표 5에 기재된 정제를 제조하여, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

다음의 표 5에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라 첨가제를 칭량하여, 유발을 이용해 혼합하고, 혼합 분말을 오토그래프(AG-50kNXD, 시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 이용하여 1000kgf로 압축해 정경(錠徑) 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 5]

<평가 방법>

표 5에 기재된 정제에 대해서, 제17개정 일본약국방 용출 시험 패들법에 준하여, 평가를 행하였다. 또한, 시험에는, 싱커를 사용했다.

각 정제에 대해서, 액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서의, 정제 중의 화합물 A의 약 50％(40∼60％)가 용출하는 시간(시험 시간 t), 그 때의 용출률을 R로 정의하여, 이하의 평가를 행하였다.

요건 (x)에 대해서

액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시험 시간 t에서의 용출률 R_(x)가 R±15％의 범위 내인 경우에는 「적합」이라고 판정하고, R±15％의 범위 외인 경우에는 「부적합」이라고 판정했다.

요건 (y)에 대해서

액량이 900mL인 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시험 시간 t에서의 용출률 R_(y)가 R±15％의 범위 내인 경우에는 「적합」이라고 판정하고, R±15％의 범위 외인 경우에는 「부적합」이라고 판정했다.

요건 (z)에 대해서

액량이 500mL인 pH 1.2의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시험 시간 t에서 정제가 붕괴하지 않는 경우에는 「적합」이라고 판정하고, 정제가 붕괴하는 경우에는 「부적합」이라고 판정했다.

요건 (x)∼요건 (z)의 전부에 있어서 「적합」이라고 판정된 경우에는, 종합 평가를 「적합」으로 하고, 그 이외의 경우에는 「부적합」으로 했다.

<결과>

비교예 1-1, 비교예 1-2, 비교예 1-3 및 비교예 1-4의 평가 결과를 표 6에 나타낸다.

표 6에 기재한 바와 같이, 서방성 기제로서 범용되는, HPMC, HPC, 알파화 전분, 포비돈/초산비닐 수지를 각각 단체(單體)로 사용한 정제는, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수는 없었다.

[표 6]

시험예 2

표 7에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 7에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라, 시험예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여, 정경 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 7]

<평가 방법>

표 7에 기재된 정제에 대해서, 시험예 1과 마찬가지의 방법으로 평가를 행하고, 또 그들 제제의 pH를 이하에 기재된 방법에 따라 측정했다.

＜제제의 pH의 측정 방법＞

1제제를 분말로 하고, 그것을 3mL의 메탄올과 7mL의 순수의 혼합액에 분산시켜, 원심 후, 상청의 pH를 측정했다. pH 측정에는, pH METER HM-30R(도아 디케이케이(주) 제조)를 사용했다.

<결과>

비교예 2-1, 비교예 2-2, 실시예 2-1 및 실시예 2-2의 평가 결과를 표 8에 나타낸다. 또, 비교예 2-1의 용출 프로파일을 도 4에, 비교예 2-2의 용출 프로파일을 도 5에, 실시예 2-1의 용출 프로파일을 도 6에, 실시예 2-2의 용출 프로파일을 도 7에 나타낸다.

표 8에 기재한 바와 같이, 수용성 고분자(HPMC 또는 PVA) 및 기능성 전분을 포함하고, 알칼리 물질을 포함하지 않는 정제는, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수는 없었다.

한편, 수용성 고분자(HPMC 또는 PVA), 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 정제는, 상기 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다.

[표 8]

시험예 3

표 9에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 9에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라, 시험예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여, 정경 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 9]

<평가 방법>

표 9에 기재된 정제에 대해서, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

비교예 3-1 및 실시예 3-1의 평가 결과를 표 10에 나타낸다.

표 10에 기재한 바와 같이, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 정제 중, 기능성 전분의 첨가량이 5 중량％인 비교예 3-1은, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수는 없었지만, 기능성 전분의 첨가량이 15 중량％인 실시예 3-1은, 요건 (x)∼(z)의 모두를 만족할 수 있었다.

[표 10]

시험예 4

표 11에 기재된 정제를 제조하여, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 11에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라, 시험예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여, 정경 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 11]

<평가 방법>

표 11에 기재된 정제에 대해서, 시험예 1과 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

비교예 4-1, 비교예 4-2, 비교예 4-3 및 비교예 4-4의 평가 결과를 표 12에 나타낸다.

표 12에 기재한 바와 같이, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하지만, 수용성 고분자를 포함하지 않는 비교예 4-1, 수용성 고분자 및 알칼리 물질을 포함하지만, 기능성 전분을 포함하지 않는 비교예 4-2, 비교예 4-3 및 비교예 4-4는, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 없었다.

[표 12]

시험예 5

표 13에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 13에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라, 시험예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여, 정경 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 13]

<평가 방법>

표 13에 기재된 정제에 대해서, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

비교예 5-1, 비교예 5-2 및 실시예 5-1의 평가 결과를 표 14에 나타낸다.

표 14에 기재한 바와 같이, 수용성 고분자, 기능성 전분에 해당하지 않는 알파화 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 비교예 5-1은, 2시간 후의 용출률이 70％ 이상이 되어, 서방성을 나타낼 수 없었다.

또, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하고, 수용성 고분자를 포함하지 않는 비교예 5-2는 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 없었지만, 거기에 수용성 고분자를 첨가한 실시예 5-1은 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다.

[표 14]

시험예 6

표 15에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 15에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라, 시험예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여, 정경 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 15]

<평가 방법>

표 15에 기재된 정제에 대해서, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

비교예 6-1, 비교예 6-2, 실시예 6-1 및 실시예 6-2의 평가 결과를 표 16에 나타낸다.

표 16에 기재한 바와 같이, 수용성 고분자 및 기능성 전분을 포함하고, 알칼리 물질을 포함하지 않는 비교예 6-1은, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수는 없었지만, 거기에 알칼리 물질을 포함하는 실시예 6-1은 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다.

또, 수용성 고분자, 기능성 전분 이외의 서방성 기제(포비돈/초산비닐 수지) 및 알칼리 물질을 포함하는 비교예 6-2는, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수는 없었지만, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 실시예 6-2는, 요건 (x)∼(z)의 모두를 만족할 수 있었다.

[표 16]

시험예 7

표 17 및 표 18에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 17 및 표 18에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라, 시험예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여, 정경 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 17]

[표 18]

<평가 방법>

표 17 및 표 18에 기재된 정제에 대해서, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

비교예 7-1 및 비교예 7-2의 평가 결과를 표 19에, 또 실시예 7-1, 실시예 7-2 및 실시예 7-3의 평가 결과를 표 20에 나타낸다.

표 19 및 표 20에 기재한 바와 같이, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하고, 수용성 고분자를 포함하지 않는 비교예 7-1은 요건 (y) 및 요건 (z)를 만족할 수 없었지만, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 실시예 7-1(수용성 고분자의 첨가량: 5 중량％) 및 실시예 7-2(수용성 고분자의 첨가량: 10 중량％)는 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다.

또, 수용성 고분자와 기능성 전분을 포함하고, 알칼리 물질을 포함하지 않는 비교예 7-2는 요건 (y)를 만족할 수 없었지만, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 실시예 7-3은 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다.

[표 19]

[표 20]

시험예 8

표 21 및 표 22에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 21 및 표 22에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라, 시험예 1에 기재된 방법과 마찬가지의 방법을 이용하여, 정경 8mmφ의 정제를 얻었다.

[표 21]

[표 22]

<평가 방법>

표 21 및 표 22에 기재된 정제에 대해서, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

비교예 8-1, 비교예 8-2, 실시예 8-1 및 실시예 8-2의 평가 결과를 표 23에, 또 실시예 8-3, 실시예 8-4, 실시예 8-5 및 실시예 8-6의 평가 결과를 표 24에 나타낸다.

표 23 및 표 24에 기재한 바와 같이, 알칼리 물질로서 인산수소이나트륨 또는 탄산칼슘을 포함하는 정제의 pH는 10.0보다 작아, 요건 (y)를 만족할 수 없었지만(표 23의 비교예 8-1 및 8-2의 평가 결과를 참조), 알칼리 물질로서 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 건조 탄산나트륨을 포함하는 정제의 pH는 10.0 이상이 되어, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다(표 23의 실시예 8-1 및 실시예 8-2의 평가 결과, 및 표 24의 실시예 8-3∼실시예 8-6의 평가 결과를 참조).

[표 23]

[표 24]

시험예 9

표 25에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<필름 코팅정의 조제>

실시예 9-1

표 25에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라 화합물 A, 유당 수화물, 결정 셀룰로오스, HPMC, 알파화 전분, 건조 탄산나트륨 및 스테아린산 마그네슘을, 유발을 이용하여 혼합하고, 혼합 분말을 오토그래프(AG-50kNXD, 시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 이용해 1000kgf로 압축하여 정경 8mmφ의 정제를 얻었다. 얻어진 정제를, 정제 코팅기(DRC-200, 파우렉(주) 제조)에 넣고, 코팅액(유당 수화물·HPMC·산화티탄·마크로골 혼합물을 물에 분산하여 고형분 농도 20 중량％로 한 것)을 분무하여 필름 코팅정을 얻었다. 또한, 정제 코팅기에 있어서의 투입량이 적절한 양이 되도록, 적절히, 모의정(模擬錠)을 사용했다.

[표 25]

실시예 9-2

표 26에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라 화합물 A, 결정 셀룰로오스, HPMC(메토로즈(등록상표) 90SH-100000SR), 알파화 전분, 건조 탄산나트륨 및 스테아린산 마그네슘을, 유발을 이용하여 혼합하고, 혼합 분말을 오토그래프(AG-50kNXD, 시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 이용해 800kgf로 압축하여 정경6.5mmφ의 정제를 얻었다. 얻어진 정제를, 정제 코팅기(DRC-200, 파우레크(주) 제조)에 넣고, 코팅액(HPMC(TC-5R(등록상표)), 프로필렌글리콜, 산화티탄을 물에 분산하여 고형분 농도 10 중량％로 한 것)을 분무하여 필름 코팅정을 얻었다. 또한, 정제 코팅기에 있어서의 투입량이 적절한 양이 되도록, 적절히, 모의정을 사용했다.

[표 26]

<평가 방법>

표 25 및 표 26에 기재된 정제에 대해서, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

실시예 9-1 및 실시예 9-2의 평가 결과를 표 27에 나타낸다.

수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 필름 코팅정은, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다.

[표 27]

시험예 10

표 28에 기재된 정제를 제조하고, 그들 정제를 평가했다.

<정제의 조제>

표 28에 1정당 정제의 처방을 나타낸다. 각각 처방에 따라 첨가제를 칭량하고, 유발을 이용하여 혼합하고, 혼합 분말을 오토그래프(AG-50kNXD, 시마즈 세이사쿠쇼 제조)로 압축했다. 실시예 10-1, 실시예 10-2 및 실시예 10-4는 1000kgf로 압축하여 정경 8mmφ의 정제를 얻었다. 실시예 10-3은 1200kgf로 압축하여 정경9.5mmφ의 정제를 얻었다.

[표 28]

<평가 방법>

표 28에 기재된 정제에 대해서, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 평가를 행하였다.

<결과>

실시예 10-1, 실시예 10-2, 실시예 10-3 및 실시예 10-4의 평가 결과를 표 29에 나타낸다.

수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 포함하는 모든 실시예에 있어서, 요건 (x)∼요건 (z)의 모두를 만족할 수 있었다.

[표 29]

산업상 이용 가능성

상기 시험예의 결과에 의하면, 화합물 A를 유효 성분으로서 함유하는 방출 제어 제제에 있어서, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 배합함으로써, 제제에 대한 시험액성(pH) 및 교반 강도(패들 회전수)의 영향을 경감할 수 있는 것이 분명하다.

따라서, 본 발명 방출 제어 제제는, 유효 성분의 방출을 장시간 일정 속도로 유지하는 것이 필요한 서방성 제제로서 유용하다.

Claims

2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 제제의 pH가 10 이상인 것을 특징으로 하는 방출 제어 제제.
제 1 항에 있어서,
수용성 고분자가, 그 10 중량％ 이하의 수용액의 25℃에서의 점도가 1000mPa·s 이상인, 방출 제어 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
수용성 고분자가 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
제제 중에 포함되는 수용성 고분자의 양이, 제제의 총 중량에 대하여 5 중량％∼70 중량％의 범위 내인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
기능성 전분이 (a) 또는 (b)의 경우인 방출 제어 제제:
(a) 7 중량％ 수현탁액의 25℃에서의 점도가 100mPa·s∼1500mPa·s의 범위 내인 전분류, 또는
(b) 전분류를 압축 형성한 경우에, 제17개정 일본약국방에 의거하는 보조판을 사용하는 붕괴 시험에 있어서 1시간 후에도 붕괴하지 않는 것을 형성할 수 있는 전분류.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
제제 중에 포함되는 기능성 전분의 양이, 제제의 총 중량에 대하여 15 중량％∼70 중량％의 범위 내인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
제제 중에 포함되는 수용성 고분자와 기능성 전분과의 합계량이, 제제의 총 중량에 대하여 25 중량％∼85 중량％의 범위 내인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
알칼리 물질이, 그 0.1 중량％ 수용액의 pH가 10 이상인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
제제 중에 포함되는 알칼리 물질의 양이, 제제의 총 중량에 대하여 1 중량％∼15 중량％의 범위 내인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서의, 제제 중의 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 40∼60％가 용출하는 시간을 t, 그 때의 용출률을 R로 한 경우에 있어서, 하기 요건 (x)∼(z)의 모두를 만족하는 것을 특징으로 하는, 방출 제어 제제:
요건 (x) 액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서의 용출률(R_(x))이 R±15％의 범위 내인 것,
요건 (y) 액량이 900mL인 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서의 용출률(R_(y))이 R±15％의 범위 내인 것, 및
요건 (z) 액량이 500mL인 pH 1.2의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서 제제가 붕괴하지 않는 것.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
서방성 제제인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
정제 또는 캡슐제인, 방출 제어 제제.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장해, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 강피증, 혈전증, 폐고혈압증, 심근경색, 협심증, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 만성 신부전, 기관지 천식, 간질성 폐렴, 폐섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 요세관 간질성 신염, 염증성 장질환, 또는 척주관 협착증에 수반하는 증상의 치료를 위한 방출 제어 제제.
액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서의, 제제 중의 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드의 40∼60％가 용출하는 시간을 t, 그 때의 용출률을 R로 한 경우에 있어서, 하기 요건 (x)∼(z)의 모두를 만족하는 것을 특징으로 하는, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드를 유효 성분으로서 함유하는, 방출 제어 제제:
요건 (x) 액량이 900mL인 pH 6.8의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서의 용출률(R_(x))이 R±15％의 범위 내인 것,
요건 (y) 액량이 900mL인 pH 5.0의 시험액, 패들 회전수 50rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서의 용출률(R_(y))이 R±15％의 범위 내인 것, 및
요건 (z) 액량이 500mL인 pH 1.2의 시험액, 패들 회전수 200rpm의 용출 시험 조건에 있어서, 시간 t에서 제제가 붕괴하지 않는 것.
의약의 제조에 있어서의, 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 그리고 방출 제어 조성물의 pH가 10 이상인, 방출 제어 조성물의 사용.
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 수용성 고분자, 기능성 전분 및 알칼리 물질을 함유하고, 조성물의 pH가 10 이상인 것을 특징으로 하는 방출 제어 조성물의 치료 유효량을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법.