RS55878B1 - Farmaceutski sastavi ko-kristala tramadola i koksiba - Google Patents

Farmaceutski sastavi ko-kristala tramadola i koksiba

Info

Publication number
RS55878B1
RS55878B1 RS20170378A RSP20170378A RS55878B1 RS 55878 B1 RS55878 B1 RS 55878B1 RS 20170378 A RS20170378 A RS 20170378A RS P20170378 A RSP20170378 A RS P20170378A RS 55878 B1 RS55878 B1 RS 55878B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
celecoxib
pain
composition according
tramadol
Prior art date
Application number
RS20170378A
Other languages
English (en)
Inventor
Ranzani Luis Soler
Aldea Albert Falivene
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of RS55878B1 publication Critical patent/RS55878B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oralne farmaceutske sastave koji sadrže ko-kristale tramadola i celekoksiba, postupke za njihovo dobijanje, i njihovu primenu kao lekova, naročito za tretiranje bola.
[0002] Bolje složen odgovor koji je funkcionalno podeljen na senzornu, autonomnu, motoričku i afektivnu komponentu. Senzorni aspekt obuhvata podatke o lokaciji i intenzitetu stimulansa, dok se za adaptivnu komponentu može smatrati daje aktiviranje endogene modulacije bola i motoričko planiranje za odgovor izbegavanja. Afektivne komponente deluju da uključuju procenu neprijatnosti bola i dejstva stimulansa, kao i negativne emocije koje aktiviraju sećanja i kontekst bolnog stimulansa.
[0003] Uopšteno, uslovi bola mogu se podeliti na hronične i akutne. Hronični bol obuhvata neuropatski bol i hronični upalni bol, na primer artritis ili bol nepoznatog porekla, kao što je fibromijalgija. Akutni bol obično prati ne-neuronsko oštećenje tkiva, na primer oštećenje tkiva od operacije ili upale, ili migrene.
[0004] Za mnoge lekove je poznato da su korisni u lečenju bola ili upravljanju bolom, uključujući opioide, dok se derivati morfina navode za lečenje umerenog do jakog, hroničnog i akutnog bola kod čoveka. Analgetski efekat se dobij a putem njihovog dejstva na morfinske rcccptorc, poželjno u-rcccptorc. Jedan od morfinskih derivata koji jc pokazao izuzetno dobre rezultate kada se oralno primenjuje je tramadol. Tramadol, čije hemijsko ime je 2-(dimetilaminometil)-l-(3-metoksifenil)cikloheksanol, ima sledeću formulu:
[0005]Ova struktura pokazuje dva različita hiralna centra, i tako može postojati u različitim dijastereoizomerima među kojima tramadol predstavlja cis-diastereisomer: (li?, 2R) ili( IS,2S), gde su oba takođe poznati kao (+)-tramadol i (-)-tramadol, i oba doprinose na različite načine svojim aktivnostima. Iako je dosta korišćen lek, tramadol pokazuje brojne sporedne efekte (većina ih je povezana sa količinom doze), kao što su konstipacija; dijareja; vrtoglavica; pospanost; suva usta; glavobolja; mučnina; problemi sa spavanjem; povraćanje; slabost. Smanjenje neophodne doze tramadola (npr. novim oblicima leka i/ili formulacijama koje uključujuc tramadol) za lcčcnjc bola kako bi se postigao analgctski efekat bi stoga imalo prednosti
[0006]Naredni poznat analgetik jedinjenje je celekoksib. Celekoksib je anti-upalni i lek protiv bola, i to je jedan od najčešće korišćenih agenasa u lečenju hroničnih mišićno-skeletnih upalnih bolesti. Celekoksib, 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-l-il]benzensulfonamid ima sledeću formulu:
[0007]Celekoksib je oralni, visoko selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2), i navodi se za tretman simptomatskog olakšavanja u lečenju osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankiloznog spondilitisa (Goldenberg MM. (1999). Celecokib je selektivni ciklooksigenaze-2 inhibitora za lečenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. Clin Ther. 21, 1497-513). Ova visoka selektivnost omogućava celekoksibu i drugim COX-2 inhibitorima da smanje upalu (i bol) uz minimizovanje gastrointestinalnih neželjenih efekta leka (npr. čir u želucu) koji su uobičajeni sa neselektivnim NSAID.
[0008]Ciklooksigenaza enzim je odgovoran za proizvodnju prostaglandina. Dve izoforme, COX-l i COX-2, su identifikovane. COX-2 je izoforma enzima za koju je pokazano da indukujc pro-upalne stimulanse i za koju se pretpostavlja daje prvenstveno odgovorna za sintezu prostanoida medijatora bola, upale i groznice. COX-2 je takođe uključen u ovulacije, implantaciju i zatvaranje duktus arteriozusa, regulisanje bubrežne funkcije, i funkcionisanje centralnog nervnog sistema (indukcija groznice, percepcija bola i kognitivna funkcija). On takođe može igrati ulogu kod lečenje čira na želucu. COX-2 je identifikovan u tkivu oko čira na želucu kod čoveka, ali njegov značaj za lečenje čira na želucu nije utvrđen.
[0009]Za celekoksib je dobro poznato daje praktično nerastvorljiv uvodi, što stavljanja jasna ograničenja na njegovu upotrebu u farmaceutskim formulacijama.
[0010]Celekoksib je veoma slab molekul kiseline (pKal 1.1)
(http^'/vvvvv^.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet'c/CelebreKcap.htm) koja je nejonizovani oblik u svim fiziološkim opsezima pH. To je visoko propustljiv lek, ali sa veoma niskom rastvorljivosti u vodi (7 |ag/ml) (Neelam Seedher, Somm Bhatia, 2003 "Solubilitv enhancement of Cox-2 Inhibitors Using various Solvent Svstems", AAPS Pharm.Sci. Tech, 4(3), 1-9). Ova fizičko-hemijska svojstva čine da se celekoksib smatra klasom II u biofarmaceutskom klasifikacionom sistemu (BCS) (Mehran Yazdanian, Katherine Briggs, Corinne Jankovsktv, Amale Hawi, 2004, "The "High solubilitv" Definition of the Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs", Pharm Res, 21(2), 295). Posledično, čini se daje stepen oralne apsorpcije celekoksiba ograničen njegovom lošom rastvorljivošću i sporom stopom rastvaranja, što dovodi do neadekvatnog rastvaranja u gastrointestinalnim tečnostima (Sušan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Sušan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chvung S. Cook. Aziz Karim, 2001, "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol.& Experim Therapeutics, 297(2), 638-645).
[0011]Tržišna formulacija Celebrex<&>, koja se primenjuje oralno, sadrži kristalni oblik celekoksiba (slobodnu kiselina) i ima apsolutnu bioraspoloživost u rasponu od 20-40% kod pasa kojima se pripisuje smanjena apsorpcija (Sušan K. Paulson et al., 2001; pogledati gore). Ova slaba distribucija ograničava biodostupnost i isporuku ciljanom organu, i time i efikasnost ovog leka.
[0012]Nedavno je novi ko-kristal tramadola i celekoksiba opisan kao primer 4 u PCT publikaciji WO-2010/043412, gde je ko-kristal od (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1), opisan detaljno u tom primeru 4. Ovaj ko-kristal formira, veoma stabilan i koristan kao lek, novi hemijski entitet koji daje nove načine za poboljšanje svojstva tramadola, naročito u pogledu tretmana bola. Ko-kristal pokazuje - kod indikacija bola - jasnu sinergiju u poređenju sa celekoksibom i tramadolom. Osim toga, izgleda da ko-kristal moguće pokazuje( in vivo)poboljšanu bioraspoloživost u odnosu na izloženost celekoksibu u upoređenju sa primenom samo celekoksiba i na fizičku smesu celekoksiba i tramadola.
[0013]Ipak, u struci još uvek ne postoji opisana neka konkretna farmaceutska formulacija koja će omogućiti tom novom ko-kristalu da pokaže svoje prednosti ili ih čak poboljša, kada se koristi u pravoj medicinskoj svrsi npr. kada se koristi za ljudske lekove. Shodno tome, postoji potreba da se dobiju formulacije za ovaj nov ko-kristal, objavljen kao Primer 4 od WO 2010/043412 koja čuva svojstva ko-kristala, ili ih čak poboljšava.
[0014]Stoga je glavni cilj ovog pronalaska bio dobijanje oralne formulacije koja sadrži ko-kristal (rac)-tramadol'HCI i celekoksiba (1:1) kao što je opisano u WO 2010/043412, primer 4.
[0015]Željena oralna formulacija na koju cilja ovaj pronalazak treba i dalje da održi ko-kristalnu strukturu (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) Ovaj proizvod ima ili može imati prednost da se poboljšana svojstva u kristalnim ko-kristalnim strukturama održavaju, i daje, uopšteno, držanje kristalnih struktura za oralnu formulaciju često vrlo korisno.
[0016]Dalja svojstva željene oralne formulacije na koju cilja ovaj pronalazak koja bi takođe bila vrlo korisna su povećana stabilnost i/ili rastvorljivost obuhvaćenih aktivnih agenasa ko-kristala.
[0017]Naročito poželjna poboljšanja/prednosti formulacije ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) će uključiti:
• održavanje svojstava i fizičkih karakteristike ko-kristala nakon formulisanja
• poboljšanje fizičko-hemijskih osobina ko-kristala za poboljšanje apsorpcije i/ili bioraspoloživosti
• lako se dobija, lak za proizvodnju
• omogućava bolje stope rastvaranja, posebno ako je rastvaranje u vodenom fiziološkom okruženju
• moduliranje oralne apsorpcije za oba aktivna principa
• održava ili poboljšava bioraspoloživost tramadola i poboljšava rastvorljivost celekoksiba kao takvog ili bilo kog farmaceutskog sastava koji sadrži celekoksib • isto izlaganje tramadolu i/ili poboljšana apsorpcija celekoksiba kao takvog ili bilo kog farmaceutskog sastava koji sadrži tramadol ili celekoksib, respektivno
• nije zavisno od veličine čestica ko-kristala; ili
• jeste i/ili ostaje suštinski bez aglomerata; ili
ako se daje pacijentu
• da se smanji inter- i intra- individualna varijabilnost nivoa u krvi; ili
• da pokaže dobru stopu apsorpcije (npr. povećanje nivoa u plazmi ili AUC); ili
• da pokaže visok maksimum koncentracije u plazmi (npr. Cmax); ili
• da pokaže smanjeno vreme vršnih koncentracija leka u plazmi (tmax); ili
• da pokaže promene u poluživotu jedinjenja (ti/2), u kom god pravcu je ova promena poželjno usmerena.
[0018] Druga poželjna poboljšanja/prednosti novog oralnog sastava će uključiti (još) veću aktivnost kod bolesti ili simptoma koji se ili se odnose na bol i njegove podtipove, posebno onih kod kojih je trenutan tretman nedovoljan, kao što su išijas ili ukočeno rame ili bol povezan sa centralnom senzitizacijom (sindrom centralnog bola).
[0019] Najpoželjniji novi oblici koji mogu bili lekovi treba da kombinuju više od jedne, većinu ovih prednosti.
[0020] Ovaj cilj je postignut obezbeđivanjem (oralnog) farmaceutskog sastava koji sadrži ko-kristal (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) i barem polimer za pojačavanje rastvorljivosti; pri čemu je polimer za pojačavanje rastvorljivosti izabran od polivinil kaprolaktam-polivinil acetat polietilen glikol graft kopolimera ili kopovidona, povidona, ciklodekstrina, polietilen glikola i Lauroil makrogol-32 glicerinesa EP. Poželjno, ovaj farmaceutski sastav će sadržati 10 do 50 % težine od ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1), poželjno 15 do 40 % težine, najpoželjnije 20 do 30 % težine.
[0021]Kao što je prikazano detaljnije u ekperimantalnom delu, kao jedan primer, (oralni) farmaceutski sastav prema pronalasku pokazao je istu izloženost tramadolu i bio istovremeno u stanju da modulira vršne koncentracije tramadol ka manjim vrednostima u odnosu na tržišni tramadol proizvod (Adolonta<®>), obezbeđujući efikasnost uz smanjenje sekundarne efekte. U odnosu na celekoksib, (oralni) farmaceutski sastav prema pronalasku pokazao je istovremeno povećanu apsorpciju koja rezultuje u boljoj bioraspoloživosti.
[0022]„Polimeri za pojačavanje rastvorljivosti" se definišu kao polimeri sposobni da poboljšaju, u oralnom sistemu primene, slabu rastvorljivost aktivnog agensa (npr. celekoksiba). Primeri uključuju polivinil kaprolaktam-polivinil acetat polietilen glikol graft kopolimer, kopovidon ili ciklodekstrin. Polimer za pojačavanje rastvorljivosti može se shvatiti kao oni polimeri čije uključivanje u formulaciju rezultuje u oslobađanju koje - u poređenju sa formulacijom bez nekog od njih - ima koeficijent rastvorljivosti> 1 (pogledati primer 1 i slike 1 i 2.). U opštem pristupu „ polimer za pojačavanje rastvorljivosti" je polimer definisan svojom funkcijom, povećanjem rastvorljivosti, posebno oralno primenjivih lekova. Ovaj izraz se široko koristi i razume u struci (pogledati npr. naslov (i povezani abstrakt) od Kim i Park, American Journal of Drag Deliverv, Vol. 2, No. 2, (2004) pp. 113-130(18). „(1:1)" se ovde definiše tako da znači da u ko-kristalu molekulski odnos (rac)-tramadol-HCI
i celekoksiba iznosi 1:1.
[0023]Farmaceutski sastav prema ovom pronalasku održava ko-kristalne strukture u formulaciji i ukoliko je rastvoren poboljšava brzinu oslobađanja leka kod celekoksiba i/ili tramadola u odnosu na sam ko-kristal. Izgleda da postoji porast bioraspoloživosti u poređenju sa čistim sirovim lekovima celekoksiba i tramadola i referentnih proizvoda. Takođe formulacija ko-kristala (rac)-tramadol HCl-celekoksib (1:1) ima poboljšanu stabilnost.
[0024]U poželjnom otelotvorenju procenat ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) rastvoren iz farmaceutskog sastava prema pronalasku u fiziološkoj tečnosti ili tečnosti koja simulira fiziološku tečnost (poput 0,1 N HCI rastvora sa 2% SLS (natrijum lauril sulfat) ili pufer rastvora od pH 12 sa 1% SLS) - naročito u alkalnim tečnostima - unutar prvih 30 minuta bio bi više od 85% i/ili unutar prvih 45 minuta bio bi više od 90% (npr. u testu sa USP lopaticama).
[0025] „Polimeri za pojačavanje rastvorljivosti" odabrani su od polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimera (Soluplus<®>) ili drugih hidrofilnih polimera kao što su kopovidon (kopolimer l-vinil-2-pirolidona i vinil acetata; Kollidon<®>VA 64), povidon, ciklodekstrin (Kleptose<®>), polietilen glikol i lauroil makrogol-32 gliceridi EP (Gelucire 44/14<®>). Poželjno „polimeri za pojačavanje rastvorljivosti" odabrani su od polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimera (Soluplus<®>) ili drugih hidrofilnih polimera poput ili odabranih od kopovidona (kopolimer l-vinil-2-pirolidona i vinil acetata; Kollidon<®>VA 64) ili povidona. Najbolji rezultati su dobijeni sa Soluplus<®>i kopovidonom (Kollidon® VA 64).
[0026] Prema tome, u jednom poželjnom otelotvorenju farmaceutskih sastava prema pronalasku, polimer za pojačavanje rastvorljivosti je odabran od polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimera ili drugih hidrofilnih polimera kao što su kopovidon, povidon, ciklodekstrin, polietilen glikol i lauroil macrogol- 32 gliceridi EP, poželjno izabran od polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimera ili drugih hidrofilnih polimera izabranih od kopovidona, povidona.
[0027] U veoma poželjnom otelotvorenju farmaceutskih sastava prema pronalasku, polimer za pojačavanje rastvorljivosti je polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer (Soluplus<*>). U drugom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku polimer za pojačavanje rastvorljivosti je kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer (Soluplus<®>).
[0028] Soluplus® je polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer (registrovan zaštitni znak od BASF Corporation).
[0029] U sledećem veoma poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, polimer za pojačavanje rastvorljivosti je kopovidon.
[0030] Kopovidon je kopolimer l-vinil-2-pirolidona i vinil acetata. Komercijalni primer je Kollidon<®>VA 64 (registrovan zaštitni znak od BASF Corporation). Kollidon<®>VA 64 (kopovidon) je vinilpirolidon-vinil acetat kopolimer koji može da se rastvori u vodi i u alkoholu. Odnos vinilpirolidon:vinil acetat u kopolimeru je 6:4. Ovaj polimer je veoma hidrofilan, što rezultuje u većem vlaženju ko-kristala tramadola i celekoksiba, i poboljšanju rastvorljivosti leka.
[0031]Količina polimera za pojačavanje rastvorljivosti koji se koristi u farmaceutskom sastavu prema pronalasku leži između 2-50 % težine, poželjno između 8-12 % težine. Izgleda da nema značajnog povećanja brzine oslobađanja leka celekoksiba kada se nivo polimera za pojačavanje rastvorljivosti u farmaceutskom sastavu prema pronalasku podiže preko 8-12 % težine. Stoga, uzimajući u obzir ove rezultate, poželjan nivo polimera za pojačavanje rastvorljivosti će biti oko 8 % težine.
[0032]Prema tome, u poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, sadržaj polimera za pojačavanje rastvorljivosti koji se koristi u formulaciji prema pronalasku leži između 2-50 % težine, poželjno između 8-12 % težine ili približno je 8 % težine.
[0033]Ko-kristal (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) može biti formulisan kao tableta dobijena direktnim postupkom kompresije, dobro poznatim u struci. Ovo je najpogodnija tehnologija proizvodnje jer je manje agresivna za ko-kristalne strukture, čini se da pokazuje najbolje rezultate u povećanju rastvorljivosti, kao i daje - barem jedan od - naj ekonomičnijih načina proizvodnje. Osim toga, ko-kristali (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) mogu se takođe formulisati kao kapsule praha, suve granulacije, suspenzije i suvi izvaljani kompakti.
[0034]U drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav prema pronalasku uzima oblik koji se bira od tableta, kapsula sa prahom, ili je formulisana kao suve granulacije, suspenzije i suvi izvaljani kompakti, poželjno je u obliku tablete, najpoželjnije je u obliku
tableta koje se mogu proizvesti direktnom kompresijom.
[0035]Prema tome, drugi poželjan oblik farmaceutskog sastava prema pronalasku ima oblik
tablete koja sadrži ko-kristal (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) i barem polimer za pojačavanje rastvorljivosti, dobijenih pomoću postupka direktne kompresije.
[0036]Uporedni aspekt pronalaska se odnosi na (oralni) farmaceutski sastav u obliku tablete koja sadrži ko-kristal (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1), dobijena pomoću postupka direktne kompresije koji poželjno sadrži barem polimer za pojačavanje rastvorljivosti (kao što je definisano gore) ili se meša pre postupka direktne kompresije, koji je najpoželjnije pomešan sa barem polimerom za pojačavanje rastvorljivosti, pre postupka direktne kompresije. Poželjno, ovaj farmaceutski sastav će sadržati 10 do 50 % težine ko-kristala (rac)-tramadol HCl-celekoksib (1:1), poželjno 15 do 40 % težine, najpoželjnije 20 do 30 % težine.
[0037]Ko-kristal (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) može da se izmeša (npr. sa barem polimerom za pojačavanje rastvorljivosti) i direktno kompresuje sa barem polimerom za pojačavanje rastvorljivosti u cilju unapređenja rastvorljivost leka kod celekoksiba. Tablete sa direktnim procesom kompresije ili mešanje/direktni postupci kompresije, poboljšavaju oslobađanje leka od celekoksiba. Stoga, direktan proces kompresije se preporučuje iz ekonomskih rzaloga, kao i da se spreči eventualne strukturalne izmene ko-kristala.
[0038]U nekim poželjnim otelotvorenjima koje se tiču postupka direktne kompresije, kompresiona sila primenjena tokom postupka direktne kompresije može biti 0,5 kN do 75 kN.
[0039]Surfaktanti (= polimeri surfakanti) mogu da pomognu da se poboljša rastvorljivost leka. Surfaktanti mogu biti odabrani od anjonskih, katjonskih ili neutralnih. Odabrani surfakanti/polimeri su: natrijum lauril sulfat (SLS), Sepitrap 80<®>(mikroinkapsulirani polisorbat 80) i Sepitrap 4000<®>(mikroinkapsulirani polioksil 40 - hidrogenizovano ricinusovo ulje). Poželjni farmaceutski sastav prema pronalasku će sadržati 1 do 20 % težine surfaktanta, poželjno 2 do 15 % težine, najpoželjnije 3 do 10 % težine.
[0040]U sledećem poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav prema pronalasku, sadrži ko-kristal (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) koji dalje obuhvata barem surfaktant, sa poželjno surfaktanta polimer koji je odabran od mikroinkapsuliranog polisorbata 80, mikroinkapsuliranog polioksila 40 - hidrogenizovano ricinusovo ulje i natrijum lauril sulfata. U takvom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav prema pronalasku sadrži ko-kristal (rac)-tramadol HCl-celekoksib (1:1) i najmanje polimer za pojačavanje rastvorljivosti dobijen pomoću postupka direktne kompresije koji dalje sadrži barem surfakat, poželjno surfaktant polimer odabran od mikroinkapsuliranog polisorbata 80, mikroinkapsuliranog polioksila 40 - hidrogenizovano ricinusovo ulje i natrijum lauril sulfata.
[0041]Direktan proces kompresovanja zahteva dobre reološke karakteristike, dobru kompresivnost smese koja se formuliše i takođe dobru ujednačenost smese kako bi se obezbedilo pravilno doziranje i dobra produktivnosti na komercijalnoj skali. Punioci su obično deo formulacije tablete. Tokom izbor punioca mora se voditi računa o ponašanju deformacije punioca i reoloških svojstava, u cilju dobijanja balansirane formulacije, slobodno tečni ko-procesuirani ekscipijenasi specijalno dizajnirani za postupak direktne kompresije, smatraju se dobro poznatim ekscipijensima sa plastičnim ponašanjem deformacije. Štaviše, rastvorljivost ekscipijenasa u vodi mora se biti uzeti u obzir kako bi se pomoglo tableti da postigne dobre karakteristike dezintegracije i brzo rastvaranje API. Rastvorljivi punioci izabrani su u porodici šećera kao što su ksilitol, sorbitol izomalt, eritritol, saharoza, fruktoza, dekstroza najpoželjniji sprejem sušeni manitol ili laktoza porodica; kao nerastvorljivi punioc kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, najpoželjnije mikrokristalne celulozu su smatrani za formulaciju ko-kristala: MCC 102 (90 nm) i MCC 200 (200 um) ili jedinjenja kao silicifikovani mikrokristalin ili Prosolv<®>Easvtab (kompozit koji sadrži mikrokristalnu celulozu, koloidni silicijum dioksid, natrijum škrob glikolat i natrijum stearil fumarat) ili Prosolv SMCC (kompozitna silicifikovana mikrokristalna celuloza).
[0042]Izabrani punioci su sprejem osušen manitol i mikrokristalna celuloza, a to su punioci koji pokazuju dobre protočne osobine.
[0043]Lubrikant ( ili lubrikant ekscipijens) može biti uveden u formulaciji u cilju optimizacije svojstva tečnosti formulacije i sprečili ađheziju na prese tokom procesa kompresije. Lubrikanti mogu biti odabrani od stearil fumarata, magnezijum stearata, talka, hidrofilna zasićenog silicijum-dioksida (Aerosil<®>200). Lubrikanti odabrani za primere su stearil fumarat i talk.
[0044]Sredstva za dezintegraciju mogu da se uvedu u formulaciju u cilju promovisanja raspadanja tablete na manje fragmente u vodenoj sredini, time promovišući brže oslobađanje supstance leka. Sredstva za dezintegraciju mogu da deluje kroz tri glavna mehanizma: oticanje, apsorpcija i deformacija. Sredstva za dezintegraciju mogu biti odabran od krospovidona, kroskarmeloza natrijuma, natrijum škrob glikolata, preželatinovanog škroba, škroba, polakrilin kalijuma,nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze (L-HPC), kalcijum karboksimetilceluloze, alginska kiseline. Sredstvo za dezintegraciju izabrano za primere je krospovidon.
[0045]Prema tome, u poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, sastav sadrži najmanje jedan dodatni farmaceutski prihvatljiv ekscipijens kao punilac, sredstvo za dezintegraciju i/ili lubrikant.
[0046]U poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, punilac je izabran od šećera kao što je ksilitol, sorbitol, izomalt, eritritol, saharoza, fruktoza, dekstroza najpoželjniji sprejem sušeni manitol ili laktoza porodica ili od nerastvorljivih punilaca poput kalcijum fosfata, kalcijum karbonata ili mikrokristalne celuloze kao što su MCC 102 (90 um) i MCC 200 (200 um) ili druga jedinjenja, kao što su silicifikovani mikrokristaln ili sastavi koje sadrže mikrokristalnu celulozu, koloidni silicijum dioksid, natrijum škrob glikolat i natrijum stearil fumarat, poželjno su izabrani od šećera kao što su ksilitol, sorbitol, izomalt, eritritol, saharoza, fruktoza, dekstroza najpoželjniji sprejem sušeni manitol ili laktoza porodica ili iz mikrokristalna celuloza, najpoželjnije su izabrani od sprejem sušenog manitola i mikrokristalne celuloze. Poželjno sadržaj punioci farmaceutskog sastava prema ovom pronalasku je izabran između 20 do 80 % težine, poželjno 30 do 70 % težine ili 40 do 60 % težine.
[0047]U poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, lubrikant je odabran od stearil fumarata, magnezijum stearata, talka, hidrofilnog zasićenog silicijum-dioksida (kao što je Aerosil<®>200), poželjno je odabran od stearil fumarata i talka. Poželjno, farmaceutski sastav prema pronalasku će obuhvatati 0,5 do 10 % težine lubrikanta, poželjno 1 do 5 % težine.
[0048]U poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, sredstvo za dezintegraciju je odabrano od krospovidona, kroskarmeloza natrijuma, natrijum škrob glikolata, preželatinovanog škroba, škroba, kalijum polakrilina, nisko supstituisane hidroksipropil celuloze (L-HPC), kalcijum karboksimetilceluloze, alginske kiseline, poželjno je krospovidon. Poželjni farmaceutski sastavi prema pronalasku bi sadržali 1 do 20 % težine sredstva za dezintegraciju, poželjno 2 do 15 % težine, najpoželjnije 3 do 10 % težine.
[0049]Najpoželjniji ko-kristal (rac)-tramadol HCI i celekoksiba (1:1) sadržanu (oralnom) farmaceutskom sastavu prema pronalasku je ko-kristal (rac)-tramadohHCI i celekoksiba (1:1) koji je opisan i karakterisan (također sa primerima proizvodnje) u Primeru 4 iz WO 2010/043412.
[0050]Prema tome, u veoma poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, ko-kristal (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) sadržan u (oralnom) farmaceutskom sastavu pokazuje obrazac praskaste rendgenske difrakcije sa vrhovima [20] na 7,1,9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 i 37,2 [°]. Vrednosti 29 su dobijene korišćenjem zračenja bakra Cukui 1,54060A).
[0051]Dalje u ovom izuzetno poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, ko-kristal (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) sadržan u (oralnom) farmaceutskom sastavu pokazuje infracrveni obrazac Fourierove transformacije sa apsorpcionim dužinama na 3481,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271,8 (m), 1168,7 (s), 1237,3 (m), 1168,7 (s), 1122,6 (s), 1100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cm"1.
[0052]Dalje u ovom izuzetno poželjnom otelotvorenju farmaceutskog sastava prema pronalasku, ko-kristal (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) sadržan u (oralnom) farmaceutskom sastavu ima ortorombnu jediničnu ćeliju sa sledećim dimenzijama: a = 11,0323(7) A
b = 18,1095(12) A
c = 17,3206(12) A
[0053]Dalje u ovom izuzetno poželjnom rešenju farmaceutskog sastava prema pronalasku ko-kristal (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) sadržan u (oralnom) farmaceutskom sastavu pokazuje endotermni oštar vrh ko-kristala koji odgovara tački topljenja koja ima početak na 164 ° C.
[0054]Sledeće otelotvorenje ovog pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju oralnog farmaceutskog sastava prema pronalasku kao što je prethodno opisano, uključujući sledeće korake: (a) mešanje ko-kristala (rac)-tramadolHCl-celekoksib (1:1) (kao što je opisano na primer u primeru 4 od WO 2010/043412) sa barem polimerom za pojačavanje rastvorljivosti, i opciono sa jednim ili više puniocem, sredstvom za dezintegraciju ili surfaktanta polimerom ili njihovom kombinacijom; (b) opciono dodavanje barem lubrikanta; (c) direktno kompresovanje smese iz koraka (a) ili lubrikovane smese iz koraka (b) u
tabletu.
[0055] U poželjnom otelotvorenju postupka prema pronalasku punilac se meša u smešu iz faze (a).
[0056] Farmaceutski sastavi prema predstavljenom pronalasku su korisni u lečenju bola, poželjno akutnog bola, hroničnog bola, neuropatskog bola, nociceptivnog bola (visceralni i/ili somatski bol), blagog i ozbiljnog do umerenog bola, hiperalgezije, bola povezanog sa centralnom senzitizacijom, bola alodinije ili kancera, uključujući dijabetičnu neuropatiju ili dijabetičnu perifernu neuropatiju i osteoartritis, fibromijalgiju; reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, ukočeno rame ili išijas.
[0057] Shodno tome, dalji aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski sastav prema predstavljenom pronalasku koji sadrži ko-kristal (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) za tretiranje bola, poželjno bola kao što su akutni bol, hronični bol, neuropatski bol, nociceptivni bol (visceralni i/ili somatski bol), blagi i ozbiljan do umeren bol, hiperalgezija, bol povezan sa centralnom senzitizacijom, bol alodinije ili kancera, uključujući dijabetičnu neuropatiju ili dijabetičnu perifernu neuropatiju i osteoartritis, fibromijalgiju; reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, ukočeno rame ili išijas. Drugi aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava u skladu sa ovim pronalaskom, koja sadrži ko-kristal (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) u proizvodnji leka za lečenje bola, poželjno bola kao što su akutni bol, hronični bol, neuropatski bol, nociceptivni bol (visceralni i/ili somatski bol), blagi i ozbiljan do umeren bol, hiperalgezija, bol povezan sa centralnom senzitizacijom, bol alodinije ili kancera, uključujući dijabetičnu neuropatiju ili dijabetične periferne neuropatije i osteoartritis, fibromijalgiju; reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, ukočeno rame ili išijas.
[0058] „Bol" je definisan od strane Međunarodnog udruženja za proučavanje bola (International Association for the Study of Pain - IASP) kao „neprijatan osećaj i emocionalno iskustvo povezano sa aktuelnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva ili opisano u pogledu takvog oštećenja (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Iako je bol uvek subjektivan, njegovi uzroci i sindromi se mogu klasifikovati. Jedna klasifikacija koja denominira podvrste bola bilo bi da se podeli opšti sindrom bola u podtipove akutnog i kroničnog bola ili - prema intenzitetu bola - na blag, umeren i jak bol. U drugim definicijama, opšti sindrom bola se takođe deli na „nociceptivni" (izazvan aktivacijom nociceptora), „neuropatije" (izazvane oštećenjem ili kvarom nervnog sistema) i bol povezan sa centralnom senzitizacijom (sindrome centralnog bola).
[0059]Prema IASP, „alodinija" je definisana kao „bol zbog stimulansa koji normalno ne
izazva bol" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Iako su simptomi alodinije najverovatnije povezani kao simptomi neuropatskog bola ovo ne mora biti slučaj, tako da postoje simptomi alodinije koji nisu priključeni na neuropatski bol, iako je alodinija u nekim oblastima šira od neuropatskog bola.
[0060]IASP dodatno izvlači sledeću razliku između „alodinije", „hiperalgezije" i „hiperpatija" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212):
[0061]Prema IASP, „neuropatija" se definiše kao „primarna lezija ili disfunkcija u nervnom sistemu" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211). Neuropatski bol može imati centralno ili periferno poreklo.
[0062]„Išijas" ili „išijasni neuritis" je ovde definisan kao skup simptoma, uključujući bolove koji potiču od iritacije išijadičnog nerva ili njegovih korena.
[0063]„Ukočeno rame" ili „adhezivni kapsulitis" je ovde definisan kao simptom gde vezivno tkivo koje okružuje zglob ramena, ili samu kapsulu ramena, izaziva hronični bol, tako što postaje upaljeno i kruto.
[0064]„Ankilozni spondilitis" ili „Morbus Behterev" je hronični upalni artritis i autoimuna bolest. On uglavnom utiče na zglobove u kičmi i sakroilijum u karlici, uzrokujući eventualno okoštavanje kičme.
[0065] „Bol povezan sa centralnom senzitizacijom" / „sindrom centralnog bola" je definisan u ovoj prijavi kao neurološko stanje prouzrokovano oštećenjem ili disfunkcijom centralnog nervnog sistema (CNS), koji obuhvata mozak, moždano stablo, i kičmenu moždinu. Ovaj sindrom možeinter aliabiti izazvan šlogom, multiplom sklerozom, tumorima, epilepsijom, povredom mozga ili kičmene moždine, ili Parkinsonovom bolesti.
[0066] „Nociceptivni bol" se definiše kao tip bola izazvan aktivacijom nociceptora. Može se podeliti u somatski i visceralni bol. „Visceralni bol" je bol koji uglavnom potiče od organa, dok „(duboki) somatski bol" potiče od ligamenata, tetiva, kostiju, krvnih sudova, fascija i mišića.
[0067] Dnevna doza koje se primenjuju na ljude i životinje korišćenjem farmaceutskih sastava prema pronalasku može da varira u zavisnosti od faktora koji imaju osnov u odgovarajućoj životinjskoj vrsti ili drugim faktorima, kao što su starost, pol, telesna težina ili stepen bolesti, i tako dalje. Dnevna doza za ljude poželjno je od 20 do 1000 mg, poželjno od 50 do 250 miligrama ko-kristala (rac)-tramadol-HCI i celekoksiba (1:1) sadržanog u farmaceutskom sastavu prema pronalasku, koja treba da se daje kroz jednu ili više doza dnevno. U poželjnom otelotvorenju oblik doziranja farmaceutskog sastava prema pronalasku (npr. tablete) sadrži 50 do 250 (ili 100 do 150) miligrama ko-kristala (rac)-tramadol-HCl i celekoksiba (1: 1 ).
[0068] Upotreba farmaceutskog sastava prema pronalasku (prethodno opisano) se poželjno odnosi na bol, uključujući nociceptivni bol (što uključuje somatski i visceralni bol). Ova poželjna otelotvorenja ovog pronalaska mogu takođe biti u vezi sa neuropatskim bolom i/ili bolom povezanim sa centralnom senzitizacijom (tzv „sindroma centralnog bola").
[0069] Upotreba farmaceutskog sastava prema pronalasku (gore opisana) može poželjno takođe biti povezana sa akutnim i hroničnim bolom.
[0070]Upotrebe farmaceutskog sastava prema pronalasku (gore opisana) mogu poželjno takođe biti povezane sa blagim, umerenim i jakim bolom.
[0071]Ovaj pronalazak je ilustrovan ispod uz pomoć sledećih slika i primera.
Kratak opis slika:
[0072]Slika 1:Ispitivanje polimera za pojačavanje rastvorljivosti. Uporedni in vitro profili rastvaranja.
Slika 2:Ispitivanje polimera za pojačavanje rastvorljivosti. Odnos oslobođenog leka.
Slika 3:Uporedni in vitro profil rastvaranja (pufer rastvor pH 12 + 1% SLS; natrijum lauril sulfat).
Slika 4:Uporedni in vitro profil rastvaranja (rastvor HCI 0,1 N + 2% SLS; natrijum lauril sulfat)
Slika 5:Farmakokinetički parametri poređenja tramadola (Cmaxi AUC) među tri formulacije (rac)-tramadol-celekoksiba (1:1) i komercijalno dostupnih formulacija.
Slika 6:Farmakokinetički parametri poređenja celekoksiba (Cmaxi AUC) među tri formulacije (rac)-tramadol-celekoksiba (1:1) i komercijalno dostupnih formulacija.
PRIMER I
Primer 1: Ispitivanje polimera za pojačavanje rastvorljivosti
[0073]Cilj ovog ispitivanja je bio da se proceni efekat uključivanja različitih polimernih sastojaka u test profila rastvaranja formulacije (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) ko-kristala. Različite formulacije tableta su pripremljene uključujući (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) ko-kristal, bazu kompresije (sadrži mikroinkapsuliran polisorbat 80, mikroinkapsuliran polioksil 40 - hidrogenizovano ricinusovo ulje, natrijum lauril sulfat, krospovidon, sprejem sušen manitol, mikrokristalnu celuloza i natrijum stearil fumarat) i različite testirane polimerne sastojke.
[0074]Testirani polimerni sastojci su: poloksameri (nejonski polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri: Lutrol<®>), povidon (Plasdone K30), kopovidon (kopolimer l-vinil-2-pirolidon i vinil acetata; Kollidon<®>VA 64), polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer (Soluplus<®>) i ciklodekstrin (Kleptose<®>).
[0075]Različite formulacije su pripremljene nakon postupka opisanog u primerima 2. Posle kompresije, izvršenje test profila rastvaranja različitih dobijenih tableta.
[0076]In vitrotest profila rastvaranja je izvršen sa USP aparatom III (lopatice) na 37 ° C i 50 obrtaja u minutu sa 1000 ml od 0,04M fosfatnog pufera pH 12 u svakoj posudi tokom 45 min.
[0077]Rezultati testa profila rastvaranja su prikazani na slici 1. Brži profili rastvaranja su dobijeni kad su povidon, kopovidon ili Soluplus<®>bili uključene u formulaciju tablete. Uključivanje Lutrol® je izazvalo sporiji testa rastvaranja u odnosu na tablete koje ne sadrže bilo koji polimer.
[0078]Odnos između iznosa rastvorenog celekoksiba na 15 i 30 minuta, sa i bez polimernog sastojka različitih formulacija se izračunava iz rezultata dobijenih u testu profila rastvaranja. Različiti odnosi su prikazani na slici 2. Na osnovu ovih rezultata, polimer za pojačavanje rastvorljivosti može se shvatiti kao onaj polimere čije uključivanje u formulaciju rezultuje u oslobađanju koje - u poređenju sa formulacijom bez nekog od njih - ima koeficijent rastvorljivosti > 1 .
Primer 2: Farmaceutske formulacije/tablete pripremljene prema pronalasku
[0079]Tablete prema pronalasku su pripremljena praćenjem postupka opisanog u nastavku.
[0080]Ko-kristal (rac)-tramadol-celekoksiba (1:1) u skladu sa Primerom 4 od WO2010/043412 se meša u prvom koraku sa mikrokapsuliranim polisorbatom 80, mikrokapsuliranim polioksilom 40 - hidrogenizovanim ricinusovim uljem, natrijum lauril sulfatom, krospovidonom, sprejem sušenim manitolom, mikrokristalnom celulozom i kopovidonom (l-vinil-2-pirolidon/vinil acetat kopolimer) ili sa Soluplusom.
[0081]Posle ovog prvog koraka mešanja, smeša se lubrikuje dodavanjem natrijum stearil fumarata i talka. Lubrikovana smeša je sabijena u tablete u rotacionoj presi koja sadrži 113,5 mg ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) (480 mg po tableti).
Primer 2A: Tablete ko-kristala (rac)-tramadolHCI-celekoksib (1:1) pripremljene
direktnim kompresovanjem koristeći kopovidon kao polimer za pojačavanje
rastvorljivosti
[0082] Primer 2B: Tablete ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) pripremljene direktnim kompresovanjem koristeći Soluplus<®>kao polimer za pojačavanje rastvorljivosti
[0083]
Primer 2C: Tablete ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) pripremljene
direktnim kompresovanjem koristeći Soluplus<®>kao polimer za pojačavanje rastvorljivosti
[0084]
Primer 3:Test rastvaranja sa tabletama prema primerima 2A, 2B i 2C
[0085]Slike 3 i 4 prikazuju rezultatein vitrotesta rastvaranja izvedenog sa tabletama dobijenim u primerima 2A, 2B i 2C. Oslobadjanje ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) iz farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska je testirano u USP aparatu 2 (lopatice) na 37<0>C i 50 min sa 2 sata u rastvoru pufera na pH 12 + 1% natrijum lauril sulfat (slika 3) i u rastvoru 0,1 N HC1 + 2% natrijum lauril sulfata (Slika 4). Oba testa dokazuju da se oslobađanje leka celekoksiba iz ko-kristala (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) formuliše u farmaceutskom sastavu prema pronalasku poboljšano.
Primer 4:Određivanje in vivoprofila vremenskog toka, nakon oralne primene tableta iz
primera 2A, 2B, 2C, u odnosu na komercijalni oblik celekoksiba (Celebrex<®>kapsula) i
tramadol-HCl (Adolonta<®>IR kapsule)
[0086]Cilj ovog ispitivanja bio je poređenje oralnog izlaganja kod pasa tableta iz primera 2A, 2B i 2C uz istovremeno davanje tržišnih oralnih formulacija celekoksiba (Celebrex<®>) i tramadol-HCI (Adolonta<®>IR kapsule ).
[0087]U ovom primeru profil koncentracije u plazmi u odnosu na vreme tramadola i celekoksiba je određen nakon jedne doze oralne primene na pse praznog stomaka, mužjake i ženke. Slični farmakokinetički parametri su izračunati putem nepregradnog postupka.
[0088]Tablete iz Primera 2A i 2B su primenjivane u ispitivanju 1, dok su tablete iz Primera 2C i na tržišne formulacije celekoksiba i tramadola-HCl procenjene u ispitivanju 2.
[0089]Farmakokinetički parametri koji dolaze iz oba ispitivanja su normalizovani primenjenim dozama u cilju poređenja njihovog farmakokinetičkog profila.
Primer 4a: Ispitivanje 1
[0090]U ovom ispitivanju su procenjene izloženost plazmi i farmakokinetika tramadola i celekoksiba kod 3 mužjaka i 3 ženke bigl psa praznog stomaka posle jedne oralne doze
tableta iz primera 2A i 2B. Količina (rac)-tramadol-HCl-celekoksib ko-kristala u svakoj formulaciji bila je 113,5 mg, što odgovara 50 mg tramadol-HCI i 63,5 mg celekoksiba. Unakrsni dizajn je primenjena sa 1 nedeljom od ispiranja između administracija. Uzorci su uzeti do 48 sati posle doziranja.
[0091]Za tramadol, ukupna srednja vrednost vremena u kom je došlo do maksimalne koncentracija u plazmi (Tmax) je 1,5 sat za tablete Primera 2A, i 1,0 sat za tablete primera 2B, što sugeriše daje apsorpcija tramadol bila brza i bez uticaja formulacija. Stopa izloženosti kao ukupna srednja vrednosti Cmaxbila je 47,2 ng/mL za tablete primera 2A i 70,5 ng/'mL za tablete primera 2B, i stepen izloženosti kao ukupna srednja vrednosti AUCo-°o bio je 101,2 ng-h/ml za tablete primera 2A i 127,8 ng h/mL za tablete primera 2B.
[0092]Za celekoksib, ukupna srednja vrednost vremena u kom je došlo do maksimalne koncentracija u plazmi ( Tmax) ie 2,5 sata za tablete Primera 2A i 1,5 sat za tablete primera 2B. Stopa izloženosti kao ukupna srednja vrednosti Cmaxcelekoksiba bila je 1933,3 ng/mL za
tablete primera 2A i 975,0 ng/mL za tablete primera 2B. Stepen izloženosti kao ukupna srednje vrednost AUCo-t je 23158,5 ng-h/ml za tablete primera 2A i 12828,0 ng-h/ml za
tablete primera 2B.
Primer 4b: Ispitivanje 2
[0093]Cilj ove druge studije je da se procene i uporede izloženost i farmakokinetika tramadola i celekoksiba kod 3 mužjaka i 3 ženke bigl psa praznog stomaka posle jedne oralne doze tableta iz primera 2C u poređenju sa istovremenom primenom komercijalno raspoloživih formulacija tramadol-HCI (Adolonta<®>IR kapsule) i celekoksiba (Celebrex<®>kapsule). Primenjena količina (rac)-tramadol-HCl-celekoksib ko-kristala (1:1) bila je 2 tablete iz primera 2C od 100 mg što odgovara 88 mg tramadol-HCI i 112 mg celekoksiba. Za poređenje, 2 kapsule 50 mg tramadol-HCI (Adolonta<®>IR) i 1 kapsula 100 mg celekoksiba (Celebrex<®>) su zajedno davane.
[0094]Unakrsni dizajn je primenjena sa 1 nedeljom od ispiranja između administracija. Uzorci su uzeti do 48 sati posle doziranja.
[0095]Kao u prethodnom ispitivanju 1, slične ukupne srednje Tmaxvrednosti su dobijene za tramadol, odnosno 1,3 sat za formulaciju primera 2C i 1,0 h za Adolonta<®>, što sugeriše daje apsorpcija tramadola bila brza i bez uticaja formulacije. Stopa izloženosti tramadol kao ukupna Cmax je 129,3 ng/ml za tablete primera 2C i 365,5 ng/ml za Adolonta<®>. Sto se tiče ukupnog stepena izloženosti tramadola AUCo-°o je 486,5 ng-h/ml za tablete primera 2C i 599,7 ng-h/ml za Adolonta<®>.
[0096]Za celekoksib, ukupno medijana vreme u kom je došlo do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) je 2,3 sata za tablete primera 2C, i 14,5 sati za Celebrex<®>. Stopa izloženosti kao ukupnom srednja Cmax je 1898,1 ng/ml u tabletama primera 2C i 1048,5 ng/ml u Celebrex<®>. Što se tiče ukupnog stepena izloženosti, AUCo-a: je bio 37780,2 ng-h/ml za tablete primera 2C i 22159,8 ng-h/ml za Celebrex<®>.
Primer 4c: Pregled predkliničke farmakokinetike kod pasa
[0097]Nakon poređenja normalizovanog stepena izlaganja za tramadol u tri formulacije 2A, 2B i 2C (rac)-tramadol-HCl-celekoksib ko-kristala (1:1) u odnosu sa Adolonta®, primećeno je slično ponašanje ukupne izloženosti AUCo-°o za formulaciju primera 2C (0,9 puta). Sa druge strane, druge dve formulacije primera 2A i primera 2B pokazale su niže vrednosti AUCo-«:
0,3- i 0,4-puta, respektivno. U odnosu na normalizovan Cmax, sve formulacije su povezane sa nižom stopom izloženosti (0,3- do 0,4 puta) kada se uporedi sa Adolonta<®>. Smanjenje vrhova koncentracije u plazmi obezbediće veću sigurnost za sekundarne SNC efekte tramadola. Slične Tmaxvrednosti su primećene za formulacije i za Adolonta<®>(pogledati sliku 5).
[0098]Za celekoksib, formulacija tablete primera 2B pokazala je sličnu normalizovanu AUCo-t vrednost onoj od Celebrex<®>(0,9- puta), i formulacije primera 2A i primera 2C dale su veće vrednosti (1,6- i 1,5-puta, respektivno). Što se tiče normalizovanog Cmax, ovaj parametar je 1,5-, 1,6- i 2,9-puta veći nego Celebrex<®>za formulacije primera 2B, primera 2C i primera 2A, respektivno (pogledati sliku 6).
[0099]Ukratko, u poređenju sa pojedinačnim komercijalno dostupnim proizvodima( rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) ko-kristala, tablete iz primera 2A, 2B i 2C nisu prešle izlaganje za tramadol, i pokazale su modulaciju vršnih koncentracija kako bi smanjile vrednosti u odnosu na Adolonta<®>IR. Ovaj profil obezbeđuje efikasnost, dok smanjuje sekundarne efekte tramadola, što dovodi do poboljšanja odnosu na komercijalni oblik. Za celekoksib, povećana apsorpcija je dobijena kako za stopu i stepen, što znači bolju bioraspoloživost u odnosu na komercijalni oblik.
[0100] U zaključku, za (rae)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) ko-kristal tablete primera 2A, 2B, 2C dokazano je da moduliraju oralnu apsorpciju oba aktivna principa, i pokazale su sposobnost da dobiju po želji određen profil izloženosti za tramadol i celekoksib u (rac)-tramadol HCl-celekoksib (1:1) ko-kristalu formulisanom kao tablete.

Claims (15)

1 .Farmaceutski sastav koji obuhvata ko-kristal (rac)-tramadol-HCl-celekoksib (1:1) i barem polimer za pojačavanje rastvorljivosti; gde je polimer za pojačavanje rastvorljivosti izabran iz grupe koju čine polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer ili iz grupe koju čine kopovidon, povidon, ciklodekstrin, polietilen glikol i lauroil makrogol-32 gliceridi EP.
2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 gde je polimer za pojačavanje rastvorljivosti izabran iz grupe koju čine polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer ili drugi hidrofilni polimeri izabrani iz grupe koju čine kopovidon, ili povidon.
3. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 gde je polimer za pojačavanje rastvorljivosti polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer.
4. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 gde je polimer za pojačavanje rastvorljivosti kopolimer kopovidon.
5. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 gde sadržaj polimera za pojačavanje rastvorljivosti korišćcn u sastavu leži između 2-50 % težine, poželjno između 8-12 % težine ili otprilike 8 % težine.
6. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 koji je u obliku izabranom iz grupe koju čine tableta, kapsule sa prahom, ili formulisan kao suve granulacije, suspenzije i suvi izvaljani kompakti, poželjno je u obliku tableta, najpoželjnije je u obliku tablete koja može da se proizvede procesom direktne kompresije.
7. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 u obliku tableta koji obuhvata ko-kristal (rac)-tramadol HCl-celekoksib (1:1) i barem polimer za pojačavanje rastvorljivosti koji može da se dobije procesom direktne kompresije.
8. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 koji dalje obuhvata barem polimer surfakant.
9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 8 gde je polimer surfakant izabran iz grupe koju čine mikroinkapsuliran polisorbat 80, mikroinkapsuliran polioksil 40 - hidrogenizovano ricinusovo ulje i natrijum lauril sulfat.
10. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 koji obuhvata barem jedan dalji farmaceutski prihvatljiv ekscipijens poput punioca, sredstva za dezintegraciju i/ili lubrikanta.
11 .Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10 gde je punilac izabran iz grupe koju čine šećeri kao što su ksilitol, sorbitol, izomalt, eritritol, saharoza, fruktoza, dekstroza najpoželjniji sprejem sušeni manitol ili laktoza porodica ili iz nerastvorljivih punioca poput kalcijum fosfata, kalcijum karbonata ili mikrokristalne celuloze poput MCC 102 (90um) i MCC 200 (200um) ili druga jedinjenja, kao što su silicifikovani mikrokristali ili sastavi koji sadrže mikrokristalnu celulozu, koloidni silicijum dioksid, natrijum škrob glikolat i natrijum stearil fumarat, poželjno su izabrani od šećera poput ksilitola, sorbitola, izomalta, eritritola, saharoze, fruktoze, dekstroza najpoželjnijeg sprejem sušenog manitola ili laktoza porodice ili mikrokristalne celuloze, najpoželjnije su izabrani od sprejem sušenog manitola i mikrokristalne celuloze.
12. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10 ili 11 gde je lubrikant izabran iz grupe koju čine stearil fumarat, magnezijum stearat, talk, hidrofilni zasićeni silicijum-dioksid, poželjno su odabrani od stearil fumarata i talka i/ili gde je sredstvo za dezintegraciju izabrano iz grupe koju čine krospovidon, kroskarmeloza natrijum, natrijum škrob glikolat, preželatinovan škrob, škrob, polakrilin kalijum, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), kalcijum karboksimetilceluloza, alginska kiselina, poželjno je krospovidon.
13. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, gde je ko-kristal( rac)-tramadol-HCl i celekoksiba (1:1)naznačen timeda pokazuje obrazac praškaste rendgenske difrakcije sa vrhovima [29] na 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 i 37,2[°], gde su 29 vrednosti dobijene korišćenjem zračenja bakra (Cukoi 1,54060A); i/ili gde je ko-kristal (rac)-tramadol -HCl i celekoksiba (1:1)naznačen timeda pokazuje infracrveni obrazac Fourierove transformacije sa apsorpcionim dužinama na 3481,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271,8 (m), 1168,7 (s), 1237,3 (m), 1168,7 (s), 1122,6 (s), 1100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cm"<1>; i/ilinaznačen timeda ko-kristal (rac)-tramadolHCl i celekoksiba (1:1) ima ortorombnu jediničnu ćeliju sa sledećim dimenzijama: a = 11,0323(7) A b = 18,1095(12) A c- 17,3206(12) A; i/ilinaznačen timeda endotermni oštar vrh koji odgovara tački topljenja ko-kristala( rac)-tramadolHCl i celekoksiba (1:1) ima početak na 164°C.
14. Proces za proizvodnju oralnog farmaceutskog sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 koji obuhvata korake: (a) mešanje ko-kristala (rac)-tramadolHCl-celekoksib (1:1) (kao što je opisano na primer u primera 4 od WO 2010/043412) sa barem polimerom za pojačavanje rastvorljivosti, i opciono sa jednim ili više puniocem, sredstvom za dezintegraciju ili surfaktanta polimerom ili njihovom kombinacijom; (b) opciono dodavanje barem lubrikanta; (c) direktno kompresovanje smese iz koraka (a) ili lubrikovane smese iz koraka (b) u tabletu.
15. Farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 13 za primenu u u lečenju bola, poželjno akutnog bola, hroničnog bola, neuropatskog bola, nociceptivnog bola, blagog i ozbiljnog do umerenog bola, hiperalgezije, bola povezanog sa centralnom senzitizacijom, bola alodinije ili kancera, uključujući dijabetičnu neuropatiju ili dijabetičnu perifernu neuropatiju i osteoartritis, fibromijalgiju; reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, ukočeno rame ili išijas.
RS20170378A 2010-06-04 2011-06-03 Farmaceutski sastavi ko-kristala tramadola i koksiba RS55878B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10384002A EP2392319A1 (en) 2010-06-04 2010-06-04 Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
PCT/EP2011/002749 WO2011151080A1 (en) 2010-06-04 2011-06-03 Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
EP11723885.7A EP2575778B1 (en) 2010-06-04 2011-06-03 Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55878B1 true RS55878B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=42358396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170378A RS55878B1 (sr) 2010-06-04 2011-06-03 Farmaceutski sastavi ko-kristala tramadola i koksiba

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8846744B2 (sr)
EP (3) EP2392319A1 (sr)
JP (1) JP5800016B2 (sr)
KR (1) KR101556700B1 (sr)
CN (1) CN102946871B (sr)
AR (1) AR081774A1 (sr)
AU (1) AU2011260608B2 (sr)
BR (1) BR112012030704A2 (sr)
CA (1) CA2798090C (sr)
CO (1) CO6660469A2 (sr)
CY (1) CY1118813T1 (sr)
DK (1) DK2575778T3 (sr)
EC (1) ECSP13012368A (sr)
ES (1) ES2622192T3 (sr)
HR (1) HRP20170594T1 (sr)
HU (1) HUE033999T2 (sr)
IL (1) IL222731A (sr)
LT (1) LT2575778T (sr)
MX (1) MX351507B (sr)
MY (1) MY156859A (sr)
NZ (1) NZ603457A (sr)
PH (1) PH12012502171A1 (sr)
PL (1) PL2575778T3 (sr)
PT (1) PT2575778T (sr)
RS (1) RS55878B1 (sr)
RU (1) RU2567843C2 (sr)
SG (1) SG185385A1 (sr)
SI (1) SI2575778T1 (sr)
SM (1) SMT201700261T1 (sr)
TN (1) TN2012000515A1 (sr)
TW (1) TWI508722B (sr)
UA (1) UA109661C2 (sr)
WO (1) WO2011151080A1 (sr)
ZA (1) ZA201208767B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
EP2311446A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain
WO2014138881A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Patheon, Inc. Drug delivery system
US20180104197A9 (en) 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
US9962336B2 (en) 2014-05-01 2018-05-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
MX2016014321A (es) * 2014-05-01 2017-05-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composiciones liquidas de liberacion prolongada de metformina.
PL3137060T5 (pl) 2014-05-01 2024-04-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Kompozycje zawiesinowe o przedłużonym uwalnianiu
AU2015294912A1 (en) 2014-07-30 2017-02-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack
US10258583B2 (en) 2014-05-01 2019-04-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
WO2016046693A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Nathwani Sandeep Vinodkumar A co-processed pharmaceutical excipient
CN104276960B (zh) * 2014-09-26 2016-09-28 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 盐酸他喷他多和塞来昔布共晶及其组合物和制备方法
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
US10369078B2 (en) 2016-05-02 2019-08-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions
WO2018031577A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Autotelic Llc Fixed dose combination for pain relief without edema
DE102016012746A1 (de) 2016-10-25 2018-04-26 WindplusSonne GmbH Vorprodukte zur Herstellung von porösen, mineralischen Leichtbaumaterialien, Verfahren zur Herstellung von porösen, mineralischen Leichtbaumaterialien und ihre Verwendung
AU2017376257A1 (en) 2016-12-14 2019-06-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing celecoxib
CN107595792A (zh) * 2017-11-06 2018-01-19 刘丽 一种盐酸他喷他多塞来昔布片剂及其制备方法
CN110101673A (zh) * 2019-05-07 2019-08-09 安徽金太阳生化药业有限公司 一种盐酸曲马多分散片的制备方法
EP3968978B1 (en) 2019-05-14 2025-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Co-crystal of (rac) tramadol and celecoxib for use in the treatment of pain in patient with an addiction to tramadol
CN112007024A (zh) * 2019-05-28 2020-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
CN115251264B (zh) * 2022-08-05 2023-11-21 齐鲁工业大学 含桑叶提取物的共结晶粉末功能性饮料及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1156855A1 (en) * 1999-03-01 2001-11-28 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
IL163637A0 (en) * 2002-02-19 2005-12-18 Adcock Ingram Ltd Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates
JP2005154334A (ja) * 2003-11-25 2005-06-16 Toa Yakuhin Kk アズレンスルホン酸塩水溶液剤
DE102006044694A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Krewel Meuselbach Gmbh Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
WO2008085674A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals
CN101254180B (zh) * 2008-03-28 2010-11-10 辽宁正鑫药物研究有限公司 一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂及制备方法
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs

Also Published As

Publication number Publication date
EP3158994A1 (en) 2017-04-26
ECSP13012368A (es) 2013-01-31
BR112012030704A2 (pt) 2016-09-13
WO2011151080A1 (en) 2011-12-08
PT2575778T (pt) 2017-04-21
TN2012000515A1 (en) 2014-04-01
UA109661C2 (uk) 2015-09-25
LT2575778T (lt) 2017-04-10
SG185385A1 (en) 2012-12-28
ZA201208767B (en) 2013-07-31
MX2012014087A (es) 2013-02-27
EP2575778B1 (en) 2017-01-18
CY1118813T1 (el) 2018-03-07
US8846744B2 (en) 2014-09-30
AU2011260608A1 (en) 2012-11-22
CN102946871B (zh) 2019-03-08
ES2622192T3 (es) 2017-07-05
SI2575778T1 (sl) 2017-07-31
PL2575778T3 (pl) 2017-09-29
MX351507B (es) 2017-10-18
MY156859A (en) 2016-04-15
EP2392319A1 (en) 2011-12-07
KR20130093015A (ko) 2013-08-21
KR101556700B1 (ko) 2015-10-01
HRP20170594T1 (hr) 2017-06-16
JP2013530952A (ja) 2013-08-01
PH12012502171A1 (en) 2016-02-24
CO6660469A2 (es) 2013-04-30
DK2575778T3 (en) 2017-04-18
CA2798090C (en) 2017-02-28
TWI508722B (zh) 2015-11-21
AU2011260608B2 (en) 2015-05-07
CA2798090A1 (en) 2011-12-08
US20130109659A1 (en) 2013-05-02
AR081774A1 (es) 2012-10-17
RU2012157256A (ru) 2014-07-20
TW201143760A (en) 2011-12-16
IL222731A (en) 2016-05-31
NZ603457A (en) 2014-10-31
JP5800016B2 (ja) 2015-10-28
SMT201700261T1 (it) 2017-07-18
IL222731A0 (en) 2012-12-31
EP2575778A1 (en) 2013-04-10
CN102946871A (zh) 2013-02-27
RU2567843C2 (ru) 2015-11-10
HUE033999T2 (en) 2018-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55878B1 (sr) Farmaceutski sastavi ko-kristala tramadola i koksiba
JP2005506367A (ja) 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬
EP3323413B1 (en) Pharmaceutical composition containing celecoxib and tramadol
KR20200088382A (ko) 방출 제어 제제
TW202038917A (zh) 包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的延長釋放配方及其製備方法
JP2022553313A (ja) セレキシパグを含む医薬組成物
RU2662562C2 (ru) Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета
JP2010511023A (ja) メマンチンの製剤組成物
KR20100064015A (ko) 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
JP6995463B2 (ja) 末梢血管疾患を有する患者における間欠跛行の症状を軽減するために用いられるキノリノン誘導体シロスタゾールの新規製剤
KR102173549B1 (ko) 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제
HK1180982A (en) Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
HK1180982B (en) Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
HK1180981A (en) Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
JP2016098230A5 (sr)
WO2022042644A1 (zh) 依达拉奉缓释药物组合物、制备方法及应用
CN105407882A (zh) 包含呈阿戈美拉汀与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉汀的药物制剂
HUE029193T2 (en) Delayed release drug formulations of thiocolchicoside