KR20200096596A - Cns 장애의 치료를 위한 중수소화 21 -[4-시아노-피라졸-1 -일]-19-노르-프레간-3. 알파-올-20-온 유도체 - Google Patents

Abstract

화학식 (I)의 중수소화 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:

여기서
R^3a, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ , R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b는 본원에 정의된다. 예를 들어, CNS-관련 장애의 치료에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 화합물을 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

Description

CNS 장애의 치료를 위한 중수소화 21 -[4-시아노-피라졸-1 -일]-19-노르-프레간-3. 알파-올-20-온 유도체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 12월 8일 출원된 U.S.S.N. 62/596,725 및 2018년 9월 14일 출원된 U.S.S.N. 62/731,539에 대한 우선권을 청구하고, 그의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

뇌 흥분성은 혼수로부터 경련에 이르는 연속체인 동물의 각성 수준으로서 정의되며, 각종 신경전달물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경전달물질은 뉴런 막을 가로지르는 이온의 전도도를 조절하는 것을 담당한다. 휴지 시, 뉴런 막은 대략 -70 mV의 전위 (또는 막 전압)를 가지며, 세포 내부는 세포 외부에 대해 음성이다. 전위 (전압)는 뉴런 반투과성 막을 가로지르는 이온 (K⁺, Na⁺, Cl^-, 유기 음이온) 균형의 결과이다. 신경전달물질은 시냅스전 소포에 저장되고, 뉴런 활동 전위의 영향 하에 방출된다. 시냅스 간극으로 방출되는 경우, 흥분성 화학 전달물질 예컨대 아세틸콜린은 막 탈분극 (-70 mV로부터 -50 mV로의 전위 변화)을 유발할 것이다. 이러한 효과는 아세틸콜린에 의해 자극되는 시냅스후 니코틴성 수용체에 의해 매개되어, Na⁺ 이온에 대한 막 투과성을 증가시킨다. 감소된 막 전위는 시냅스후 활동 전위의 형태로 뉴런 흥분성을 자극한다.

GABA 수용체 복합체 (GRC)의 경우에, 뇌 흥분성에 대한 효과는 신경전달물질인 γ-아미노부티르산 (GABA)에 의해 매개된다. 뇌 내 뉴런의 최대 40%가 신경전달물질로서 GABA를 사용하기 때문에, GABA는 전체 뇌 흥분성에 대해 막대한 영향을 미친다. GABA는 뉴런 막을 가로지르는 클로라이드 이온의 전도도를 조절함으로써 개별 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC 상의 그의 인식 부위와 상호작용하여, 클로라이드 이온이 GRC의 전기화학 경사 하에 세포 내로 유동하는 것을 용이하게 한다. 이러한 음이온의 수준의 세포내 증가는 막 전위의 과분극을 유발하여 뉴런이 흥분 유입에 덜 민감하도록 한다 (즉, 감소된 뉴런 흥분성). 다시 말해서, 뉴런에서의 클로라이드 이온 농도가 높을수록 뇌 흥분성 및 각성 수준이 낮아진다.

GRC는 불안, 발작 활동 및 진정의 매개를 담당하는 것으로 널리 알려져 있다. 따라서, GABA 및 GABA처럼 작용하거나 또는 GABA의 효과를 용이하게 하는 약물 (예를 들어, 치료상 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 발리움(Valium)®)은 GRC 상의 특정 조절 부위와의 상호작용에 의해 치료상 유용한 효과를 생성한다. 누적된 증거는 이제 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 결합 부위 뿐만 아니라, GRC가 신경활성 스테로이드에 대해 특유한 부위를 함유한다는 것을 나타내었다. 예를 들어 문헌 [Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356]을 참조한다.

신경활성 스테로이드는 내생적으로 발생할 수 있다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 각각 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사물인 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α-21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온이다. 이들 스테로이드 대사물이 뇌 흥분성을 변경시키는 능력은 1986년에 알려졌다 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).

뇌 흥분성에 대한 조정제 뿐만 아니라, CNS-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 작용제로서 작용하는 신규하며 개선된 신경활성 화합물이 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법도 이러한 목적에 관한 것이다.

지정된 신경활성 스테로이드, 예를 들어 GABA 조정제로서 작용하도록 설계된 것이 본원에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물은 자연 발생적 수준을 넘는 중수소 수준을 포함하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 구상된다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:

여기서

R^3a는 1개 이상의 독립적인 경우의 중수소로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 각각의 X² 및 X³은 독립적으로 1개 초과의 중수소로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬렌이고; 각각의 R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b는 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 (a) R^3a가 중수소가 없는 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 각각의 X² 및 X³은 독립적으로 중수소가 없는 C₁-C₆ 알킬렌인 경우에, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소이거나, 또는 (b) R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b가 모두 수소인 경우에, R^3a는 1개 이상의 독립적인 경우의 중수소로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 X² 및 X³은 적어도 1개의 중수소로 치환된다.

일부 실시양태에서, R^3a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 X^2a-OX^3a이며, 여기서 X^2a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬렌이고, X^3a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, R^3a가 CH₃인 경우에, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소이거나, 또는 R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ가 모두 수소인 경우에, R^3a는 1-3개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 메틸 기이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃ 및 -CD₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CD₃이다. 일부 실시양태에서, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃이고, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃이고, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R⁵ 및 R^6a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R⁵ 및 R^6a는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁷은 수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁷은 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^21a 및 R^21b는 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R^21a 및 R^21b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R^21a 및 R^21b는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^m 및 Rⁿ은 수소이다. 일부 실시양태에서, R^m 및 Rⁿ은 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ은 중수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁷ 및 R^16a는 중수소이고, R^16b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁹는 수소이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물이다:

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물이다:

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-C)의 화합물이다:

일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물은 하기 표 1에서 확인된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

표 1.

여기서

중수소로서 표지되지 않은 임의의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.

한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다.

본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 특정 실시양태에서, GABA 조정제로서 작용하며, 예를 들어 양성 또는 음성 방식으로 GABAA 수용체에 영향을 미친다. 중추신경계 (CNS)의 흥분성의 조정제는 GABAA 수용체를 조정하는 그의 능력에 의해 매개되므로, 이러한 화합물은 CNS-활성을 갖는 것으로 예상된다.

따라서, 또 다른 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 만성적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 연속적으로, 예를 들어 연속 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은, 예를 들어 GABA 조정제로서 작용하도록 설계된, 중수소-농축 신경활성 스테로이드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 장애, 예를 들어 우울증, 예컨대 산후 우울증 또는 주요 우울 장애)를 치료하기 위한 치료제로서 유용하기 위해 계획된다.

정의

화학적 정의

구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] (표지 안면)에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.

본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 중수소-농축된 것이다.

중수소 (D 또는 2H)는 수소의 안정한 비-방사성 동위원소이고, 2.0144의 원자량을 갖는다. 수소는 자연적으로 동위원소 1H (수소 또는 경수소), D (2H 또는 중수소) 및 T (3H 또는 삼중수소)의 혼합물로서 발생한다. 중수소의 천연 존재비는 0.015%이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 H 원자를 갖는 모든 화학적 화합물에서, H 원자는 실제로 H와 D의 혼합물로 제시되며, 여기서 약 0.015%는 D라는 것을 알고 있다. 따라서, 0.015%인 그의 천연 존재비를 초과하도록 농축된 중수소의 수준을 갖는 화합물은 비천연인 것이며, 결과적으로 그의 비농축 대응물에 대비해 신규한 것으로 간주해야 한다.

화합물의 대사 특성에 대한 중수소 변형의 효과는 중수소 원자가 대사의 공지된 부위에 포함되었을 때조차 예측할 수 없다. 오직 중수소화 화합물을 실제로 제조하고 시험함으로써만 중수소화 화합물의 대사 속도가 그의 비-중수소화 대응물의 대사 속도와 상이한지 여부와 상이한 방식을 결정할 수 있다. 예를 들어, 후코토(Fukuto) 등 (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76)을 참조한다. 많은 화합물이 대사가 가능한 다중 부위를 갖는다. 중수소 치환이 요구되는 부위(들) 및 대사에 미치는 영향을 보기 위해 필요한 중수소화의 정도는, 만약 있다면, 각 화합물마다 상이할 것이다.

달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 수소 (즉, 1H)를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 또한 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로 구체적으로 지정되면, 그 위치는 0.015 %인 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3000배 많은 존재비로 중수소 (즉, 2H)를 갖는 것으로 이해된다 (즉, 용어 "D" 또는 "중수소"는 적어도 45 %의 중수소 혼입을 나타냄).

본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 본 발명의 화합물의 특정 위치에 있는 동위원소 D의 존재비와 그 동위원소가 자연적으로 발생하는 존재비 사이의 비율을 의미한다.

화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)에 존재하는 중수소의 양을 증가시키는 것은 "중수소-농축"으로 칭하고, 이러한 화합물은 "중수소-농축된" 화합물로 지칭한다. 구체적으로 언급되지 않으면, 농축의 백분율은 화합물에 존재하는 중수소의 백분율을 지칭한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화합물 상의 잠재적 중수소화의 부위에서 지정된 부위에 존재하는 각각의 중수소에 대한 동위원소 농축 계수가 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)이다. 중수소의 부위로서 지정된 부위에 존재하는 각 중수소의 동위원소 농축 계수는 다른 중수소의 부위와 독립적이라고 인식된다. 예를 들어, 하나의 화합물에 두 개의 중수소 부위가 있는 경우, 1개의 부위는 52.5%로 중수소화될 수 있으나 반면에 다른 부위는 75%로 중수소화될 수 있다. 생성된 화합물은 동위원소 농축 계수가 적어도 3500 (52.5%)인 화합물일 것이라고 여겨진다.

중수소의 천연 존재비가 약 0.015%이기 때문에, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에서 수소의 자연 발생 부위 6,667개마다 대략 1개가 존재하는 중수소를 가질 것으로 예상될 것이다.

존재하는 중수소의 양에 대해 주어진 모든 백분율은 몰 백분율이다.

실험실에서 화합물의 실험실 규모 양 (예를 들어, 밀리그램 또는 그 초과)의 어느 하나의 부위에서 100% 중수소화를 달성하는 것은 곤란할 수 있다. 100% 중수소화가 언급되거나 또는 중수소 원자가 구체적으로 구조로 나타나는 경우에, 적은 비율의 수소가 여전히 존재할 수 있는 것으로 가정된다. 중수소-농축은 양성자를 중수소로 교환하거나 또는 농축된 출발 물질을 사용하여 분자를 합성함으로써 달성될 수 있다.

화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 단리 또는 정제가 또한 본원에 기재된다. 화학식 (I)의 단리된 또는 정제된 중수소-농축 화합물.

이성질체, 예를 들어, 입체이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.

본원에 사용된 순수한 거울상이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다 (즉, 거울상이성질체 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 존재하지 않고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 거울상이성질체를 포함하는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량에 기초한다.

본원에 제공된 조성물 중에, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 95 중량% R-화합물 및 많아야 약 5 중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 95 중량% S-화합물 및 많아야 약 5 중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제제화될 수 있다.

용어 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 단일 부분입체이성질체를 포함하는 것을 나타낸다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 부분입체이성질체 순도는 화합물과 그의 부분입체이성질체 사이를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정될 수 있다.

단수 관사는 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에 사용될 수 있다. 예로서, "유사체"는 1종의 유사체 또는 1종 초과의 유사체를 의미한다.

값의 범위가 열거되는 경우에, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, 및 C_5-6 알킬을 포괄한다. C_2-5

하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖도록 의도되고, 본 발명의 설명 및 의도된 범주를 이해하는데 있어서 유용하다.

"알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C_1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C₁ 알킬"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기; 예를 들어, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정한 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C_1-4 알킬 (예, -CH₃)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C_1-4 알킬이다. 통상의 알킬 약어는 Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), 또는 iPr (-CH(CH₃)₂)를 포함한다.

"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.

이들 및 다른 예시적인 치환이 상세한 설명 및 청구범위에서 보다 상세하게 기재된다. 본 발명은 치환의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다.

다른 정의

본원에 사용된 용어 "조정"은 GABA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. "조정제" (예를 들어, 조정제 화합물)는, 예를 들어 GABA 수용체의 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 부분 길항제일 수 있다.

"제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국이 아닌 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.

"제약상 허용되는 염"은, 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비-독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 특히, 이러한 염은, (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 비독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용되는 양이온성 반대이온을 지칭한다. 이러한 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등이다. 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79]을 참조한다.

용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에, 본 발명의 치료 활성제로 전환되는 화합물을 포괄하도록 의도된다. 전구약물을 제조하기 위한 통상적인 방법은 목적하는 분자를 수득하기 위해 생리학적 조건 하에 가수분해되는 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 대상체의 효소적 활성에 의해 전환된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)에 도시된 바와 같은 C3 히드록시에 분해성 모이어티를 포함하는 전구약물이다. 예시적인 히드록실 함유 전구약물은 예를 들어 에스테르를 포함한다.

"용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해, 용매 또는 물과 회합된 화합물 형태 ("수화물"로도 지칭됨)를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화 또는 수화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.

"입체이성질체": 또한, 동일한 분자식을 갖지만, 그의 원자의 결합 성질 또는 순서 또는 그의 원자의 공간에서의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸 및 프렐로그의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭한다.

"호변이성질체"는 특정한 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위가 달라지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상적으로 H)의 이동을 통해 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 엔올 및 케톤은 이들이 산 또는 염기로의 처리에 의해 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질현상의 또 다른 예는 마찬가지로 산 또는 염기에 의한 처리로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 니트로-형태이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.

투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.

질환, 장애 및 상태는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는, 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓는 동안 발생하는, 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나, 상기 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 작용을 고려한다.

일반적으로, 화합물의 "유효량"은 예를 들어 CNS-관련 장애를 치료하기 위해, 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭하고, 마취 또는 진정을 유발하기에 충분하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 또는 회피시키거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.

대안적 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 조성물은 또한 "예방 유효량"으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나, 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.

화합물

한 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:

여기서

R^3a는 1개 이상의 독립적인 경우의 중수소로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 각각의 X² 및 X³은 독립적으로 1개 초과의 중수소로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬렌이고; 각각의 R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b는 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 (a) R^3a가 중수소가 없는 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 각각의 X² 및 X³은 독립적으로 중수소가 없는 C₁-C₆ 알킬렌인 경우에, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소이거나, 또는 (b) R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b가 모두 수소인 경우에, R^3a는 1개 이상의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 X² 및 X³은 1개 이상의 중수소로 치환된다.

일부 실시양태에서, R^3a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 X^2a-OX^3a이며, 여기서 X^2a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬렌이고, X^3a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, R^3a가 -CH₃인 경우에, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소이거나, 또는 R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ가 모두 수소인 경우에, R^3a는 1-3개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 메틸 기이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃ 및 -CD₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CD₃이다. 일부 실시양태에서, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃이고, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^3a는 -CH₃이고, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R⁵ 및 R^6a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R⁵ 및 R^6a는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁷은 수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁷은 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^21a 및 R^21b는 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R^21a 및 R^21b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R^21a 및 R^21b는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^m 및 Rⁿ은 수소이다. 일부 실시양태에서, R^m 및 Rⁿ은 중수소이다. 일부 실시양태에서, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ은 중수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁷ 및 R^16a는 중수소이고, R^16b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R¹⁹는 수소이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물이다:

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물이다:

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-C)의 화합물이다:

일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물은 하기 표 1에서 확인된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

표 1.

여기서

중수소로서 표지되지 않은 임의의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.

본 발명의 예시적인 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 또는 본원에 참고로 포함되는 특정 참고문헌, 예를 들어 U.S. 9,512,165를 사용하여 하기 공지된 출발 물질로부터 합성될 수 있다:

일부 실시양태에서, 출발 물질은, R^3a는 -CD₃이고, 각각의 R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 출발 물질은, R^3a는 -CH₃이고, 각각의 R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 출발 물질은, R^3a는 -CD₃이고, R^21a, R^21b는 수소이고, R^m 및 Rⁿ은 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 출발 물질은, R^3a는 CH₃이고, R^21a, R^21b는 수소이고, R^m 및 Rⁿ은 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 출발 물질은, R^3a는 -CD₃이고, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ은 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 출발 물질은, R^3a는 -CH₃이고, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ은 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.

한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.

대안적 실시양태

대안적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 수소 이외의 원자의 1개 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄소는 예를 들어 ¹³C 또는 ¹⁴C일 수 있고; 산소는 예를 들어 ¹⁸O일 수 있고; 질소는 예를 들어 ¹⁵N 등일 수 있다. 다른 실시양태에서, 특정한 동위원소 (예를 들어, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O 또는 ¹⁵N)는 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.9%의 화합물의 특정한 부위를 차지하는 원소의 총 동위원소 존재비를 나타낼 수 있다.

제약 조성물

한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다.

특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분을 포함한다.

본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (경장) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

CNS-장애의 발병을 예방하는데 사용되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 권고 및 감독 하에 상기 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 상태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 이러한 상태의 가족력을 갖는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 상태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.

본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는 예를 들어 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는, 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위 내에서 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하도록 의도된다.

추가로, 본 발명의 제약 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 혈중 화합물의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위하여 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 위치는 신체 전반에 걸친 목적하는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예를 들어 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하고, 반면에 정맥에 직접 (예를 들어 IV 점적을 통해) 전달된 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 신속하게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입으로서, 예를 들어 IV 점적에 의해 투여되어 대상체의 신체 내 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 먼저 볼루스 용량으로서 투여되고, 이어서 연속 주입될 수 있다.

경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 예비충전된 미리 측정된 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.

경구 투여의 경우, 1일 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 전형적으로 3회의 경구 용량이 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하면, 각각의 용량은 본원에 제공된 화합물 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.

경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 달성되는 것과 유사한 또는 이보다 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.

주사 용량 수준은 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 동안에 대해 모두 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 20 mg/kg/시간의 범위이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 그 초과의 사전로딩 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자에 대해 약 5 g/일을 초과할 것으로 예상되지 않는다.

경구 투여에 적합한 액체 형태는 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 완충제, 현탁화제 및 분배제, 착색제, 향미제 등과 함께 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기 성분 중 어느 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.

주사가능한 조성물은 전형적으로 주사가능한 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 주사가능한 부형제에 기초한다. 상기와 같이, 이러한 조성물 중 활성 화합물은 전형적으로 종종 약 0.05 내지 10 중량%인 부차적 성분이며, 나머지는 주사가능한 부형제 등이다.

경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제제화된다. 연고로서 제제화되는 경우, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들어 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 이러한 경피 제제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제제의 경피 투과의 안정성을 증진시키기 위해 추가의 성분을 포함한다. 모든 이러한 공지된 경피 제제 및 성분이 본원에 제공된 범주 내에 포함된다.

본원에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.

경구로 투여가능한, 주사가능한 또는 국소로 투여가능한 조성물에 대해 상기 기재된 성분은 단지 대표예이다. 다른 물질뿐만 아니라 가공 기술 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 제시되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등을 함유하는 염을 형성하는 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물, 예를 들어 주사, 예컨대 정맥내 (IV) 투여에 적합한 조성물을 제공한다.

제약상 허용되는 부형제는 특정한 투여 형태, 예를 들어 주사에 적합하다면, 임의의 및 모든 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 보존제, 윤활제 등을 포함한다. 제약 조성물 작용제의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾아볼 수 있다.

예를 들어, 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 부형제는 물, 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 링거액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 제약 조성물은 시클로덱스트린 유도체를 추가로 포함한다. 가장 흔한 시클로덱스트린은 치환된 또는 비치환된 메틸화, 히드록시알킬화, 아실화 및 술포알킬에테르 치환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 결합된 당 모이어티 상에 1개 이상의 치환기를 임의로 포함하는, 각각 6, 7 및 8개의 α-1,4-연결된 글루코스 단위로 이루어진 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이다. 특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 β-시클로덱스트린, 예컨대 예를 들어, 또한 캅티솔(CAPTISOL)®로 공지된 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이다. 예를 들어, 미국 5,376,645를 참조한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린 (물 중 10-50%)을 포함한다.

주사가능한 조성물은, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰플 또는 시린지를 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.

본원에 제공된 화합물은 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 또 다른 약리학적 활성제의 조합을 제공한다. 조합 투여는, 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 제약 조성물을 인간에 대한 투여에 적합하게 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제 및/또는 제조의 일반적 고찰은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 확인될 수 있다.

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물을 조성물 (예를 들어, 고체 조성물)을 포함하는 키트가 제공된다.

사용 및 치료 방법

한 측면에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 수면 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 간질발생, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명)를 치료하기 위한 치료제로서 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체)에서 유용한 것으로 구상된다. GABA-조정과 관련된 예시적인 CNS 상태는 수면 장애 [예를 들어, 불면증], 기분 장애 [예를 들어, 우울증, 기분저하 장애 (예를 들어, 경도 우울증), 양극성 장애 (예를 들어, I 및/또는 II), 불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애 (GAD), 사회 불안 장애), 스트레스, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 강박 장애 (예를 들어, 강박 장애 (OCD))], 정신분열증 스펙트럼 장애 [예를 들어, 정신분열증, 분열정동 장애], 경련성 장애 [예를 들어, 간질 (예를 들어, 간질 지속상태 (SE)), 발작], 기억 및/또는 인지 장애 [예를 들어, 주의력 장애 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)), 치매 (예를 들어, 알츠하이머형 치매, 루이소체형 치매, 혈관형 치매], 운동 장애 [예를 들어, 헌팅톤병, 파킨슨병], 인격 장애 [예를 들어, 반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애], 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) [예를 들어, 자폐증, 시냅스병증과 같은 자폐증의 단생 원인, 예를 들어 레트 증후군, 유약 X 증후군, 안젤만 증후근], 통증 [예를 들어, 신경병증성 통증, 손상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증], 외상성 뇌 손상 (TBI), 혈관 질환 [예를 들어, 졸중, 허혈, 혈관 기형], 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 [예를 들어, 오피에이트, 코카인 및/또는 알콜 중독], 및 이명을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애다.

한 측면에서, 발작 활동의 완화 또는 예방 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발작 활동을 완화하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 간질발생을 완화하거나 또는 예방한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 또 다른 약리학적 활성제의 조합이 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 투여는, 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.

또 다른 측면에서, 뇌 흥분성과 연관된 상태에 걸리기 쉽거나 또는 그 상태를 앓은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 뇌 흥분성을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 스트레스 또는 불안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 스트레스 또는 불안을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 불면증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 불면증을 완화하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견되는 REM 수면 수준을 실질적으로 유지하는 방법이 제공되며, 여기서 실질적인 반동성 불면증은 유발되지 않는다.

또 다른 측면에서, PMS 또는 PND의 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PMS 또는 PND를 완화하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 기분 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기분 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서 기분 장애는 우울증이다.

또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 인지를 증진시키거나 또는 기억 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 레트 증후군이다.

또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 주의력 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 주의력 장애는 ADHD이다.

특정 실시양태에서, 화합물은 만성으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 경구로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.

신경내분비 장애 및 기능장애

신경내분비 장애 및 기능장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 "신경내분비 장애" 또는 "신경내분비 기능장애"는 뇌와 직접 관련된 신체의 호르몬 생산에서의 불균형으로 인한 다양한 상태를 지칭한다. 신경내분비 장애는 신경계와 내분비계 사이의 상호작용을 수반한다. 시상하부 및 뇌하수체는 호르몬의 생산을 조절하는 2개의 뇌 영역이기 때문에, 예를 들어 외상성 뇌 손상에 의한, 시상하부 또는 뇌하수체의 손상은 호르몬의 생산 및 뇌의 다른 신경내분비 기능에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경내분비 장애 또는 기능장애는 여성의 건강 장애 또는 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 여성의 건강 장애 또는 상태)와 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 여성의 건강 장애 또는 상태와 연관된 신경내분비 장애 또는 기능장애는 다낭성 난소 증후군이다.

신경내분비 장애의 증상은 행동, 감정 및 수면-관련 증상, 생식 기능에 관련된 증상, 및 신체 증상을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 피로, 기억 저하, 불안, 우울증, 체중 증가 또는 감소, 정서 불안정, 집중력 결여, 주의력 곤란, 성욕 상실, 불임, 무월경, 근육 질량 손실, 복부 체지방 증가, 저혈압, 심박수 감소, 탈모, 빈혈, 변비, 저온 불내성, 및 피부 건조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

신경변성 질환 및 장애

본원에 기재된 방법은 신경변성 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 진행성 손실, 또는 뉴런의 사멸과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애는 알츠하이머병 (경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 연관 증상 포함); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 운동실조 및 경련 (분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 약물에 의해 유발된 발작의 치료 및 예방의 경우 포함); 양성 건망; 뇌 부종; 맥레오드 신경유극적혈구증가 증후군 (MLS)을 포함한 소뇌 운동실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 좌상 손상 (예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 포함한 치매; 의식의 장애; 다운 증후군; 약물-유발된 또는 의약-유발된 파킨슨증 (예컨대 신경이완제-유발된 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증, 또는 지연성 이상운동증, 신경이완제 악성 증후군, 또는 의약-유발된 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 외상; 청각 장애 및 상실; 헌팅톤병; 레녹스 증후군; 레보도파-유발된 이상운동증; 정신 지체; 무운동증 및 무운동성 (경직) 증후군을 포함한 운동 장애 (기저 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 및 진행성 핵상 마비 포함); 근육 연축, 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애, 예컨대 무도병 (예컨대 양성 유전성 무도병, 약물-유발된 무도병, 편측발리즘, 헌팅톤병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병, 및 증후성 무도병), 이상운동증 (틱, 예컨대 복합 틱, 단순 틱 및 증후성 틱 포함), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 초점성 근간대성경련 포함), 진전 (예컨대 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전) 및 이상긴장증 (축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증, 및 초점성 이상긴장증 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증, 및 연축성 발성장애 및 사경 포함); 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성을 포함한 뉴런 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 졸중; 이명; 세관 경화증, 및 바이러스 감염 유발된 신경변성 (예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 뇌병증에 의해 유발됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환은 또한 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 이후의 신경독성 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법은 신경변성 장애의 뉴런 기능 특징부의 손실을 치료하거나 또는 예방하는 것을 또한 포함한다.

기분 장애

기분 장애, 예를 들어 임상 우울증, 출산후 우울증 또는 산후 우울증, 주산기 우울증, 비정형 우울증, 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 긴장성 우울증, 계절성 정동 장애, 기분저하증, 이중 우울증, 우울성 인격 장애, 재발성 단기 우울증, 경도 우울 장애, 양극성 장애 또는 조울 장애, 만성 의학적 상태로 인한 우울증, 치료-저항성 우울증, 불응성 우울증, 자살경향성, 자살 관념, 또는 자살 행동을 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 우울증 (예를 들어, 중등도 또는 중증 우울증)을 앓고 있는 대상체에 대해 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 기분 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애 (예를 들어, 신경내분비 질환 및 장애, 신경변성 질환 및 장애 (예를 들어, 간질), 운동 장애, 진전 (예를 들어, 파킨슨병), 여성의 건강 장애 또는 상태)와 연관되어 있다.

임상 우울증은 주요 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 중증 우울증, 단극성 우울증, 단극성 장애, 및 재발성 우울증으로도 공지되어 있으며, 낮은 자존감 및 일상적인 즐거운 활동에 대한 흥미 또는 기쁨의 상실을 동반하는, 전반적이고 지속적인 저조한 기분을 특징으로 하는 정신 장애를 지칭한다. 임상 우울증을 갖는 일부 사람들은 수면 곤란, 체중 감소, 및 일반적으로 초조하고 과민한 느낌을 갖는다. 임상 우울증은 개체가 느끼고 생각하고 행동하는 방식에 영향을 미치며, 다양한 정서적 및 신체적 문제를 초래할 수 있다. 임상 우울증을 갖는 개체는 일상 활동을 하기에 곤란할 수 있으며, 개체가 삶을 더 이상 살아갈 가치가 없는 것으로 느끼도록 할 수 있다.

분만전후 우울증은 임신 중의 우울증을 지칭한다. 증상은 과민성, 울음, 안절부절한 느낌, 수면 곤란, 극단적인 소진 (정서적 및/또는 신체적), 식욕 변화, 집중 곤란, 증가된 불안 및/또는 걱정, 아기 및/또는 태아로부터 단절된 느낌, 및/또는 이전의 즐거운 활동에 대한 관심 상실을 포함한다.

출산후 우울증 (PND)은 산후 우울증 (PPD)으로도 지칭되며, 출산 후 여성에게 이환되는 임상 우울증의 유형을 지칭한다. 증상은 슬픔, 피로, 수면 및 식사 습관의 변화, 감소된 성욕, 울음 삽화, 불안, 및 과민성을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PND는 치료-저항성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 치료-저항성 우울증)이다. 일부 실시양태에서, PND는 불응성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 불응성 우울증)이다.

일부 실시양태에서, PND를 갖는 대상체는 임신 동안 우울증 또는 우울증의 증상을 또한 경험하였다. 이러한 우울증은 본원에서 주산기 우울증으로 지칭된다. 한 실시양태에서, 주산기 우울증을 경험한 대상체는 PND를 경험할 위험이 증가된다.

비정형 우울증 (AD)은 기분 반응성 (예를 들어, 역설적 무쾌감증) 및 긍정성, 유의한 체중 증가 또는 증가된 식욕을 특징으로 한다. AD를 앓고 있는 환자는 과도한 수면 또는 졸림 (과다수면), 사지가 무거운 감각, 및 지각된 대인관계 거부에 대한 과민성의 결과로서의 유의한 사회적 장애를 또한 가질 수 있다.

멜랑콜리성 우울증은 대부분의 또는 모든 활동에서의 기쁨의 상실 (무쾌감증), 즐거운 자극에 반응하는 것에 대한 실패, 슬픔 또는 상실감보다 더 현저한 우울한 기분, 과도한 체중 감소, 또는 과도한 죄책감을 특징으로 한다.

정신병적 주요 우울증 (PMD) 또는 정신병적 우울증은 개체가 정신병적 증상 예컨대 망상 및 환각을 경험하는, 특히 멜랑콜리성 성질의 주요 우울 삽화를 지칭한다.

긴장성 우울증은 운동 행동 장애 및 다른 증상을 수반하는 주요 우울증을 지칭한다. 개체는 묵언 및 혼미상태가 될 수 있고, 부동이거나 목적없는 또는 기이한 운동을 나타낸다.

계절성 정동 장애 (SAD)는 개체가 가을 또는 겨울에 오는 우울 삽화의 계절성 패턴을 갖는 계절성 우울증의 유형을 지칭한다.

기분저하증은 동일한 신체적 및 인지 문제가 명백한 단극성 우울증과 관련된 상태를 지칭한다. 이들은 중증이 아니며, 더 장기간 (예를 들어, 적어도 2년) 지속되는 경향이 있다.

이중 우울증은 적어도 2년 동안 지속되고 주요 우울증의 기간이 간간이 끼어드는 매우 우울한 기분 (기분저하증)을 지칭한다.

우울성 인격 장애 (DPD)는 우울 양상을 갖는 인격 장애를 지칭한다.

재발성 단기 우울증 (RBD)은, 개체가 1개월에 약 1회의 우울 삽화를 가지며 각각의 삽화가 2주 이하, 전형적으로 2-3일 미만 지속되는 것인 상태를 지칭한다.

경도 우울 장애 또는 경도 우울증은 적어도 2종의 증상이 2주 동안 존재하는 우울증을 지칭한다.

둘 다의 양극성 장애 또는 조울 장애는 감정의 고조 (조증 또는 경조증) 및 저조 (우울증)를 포함한 극단적인 기분 동요를 유발한다. 조증 기간 동안 개체는 비정상적으로 행복하거나, 활기차거나 또는 과민한 느낌을 갖거나 이러한 행동을 할 수 있다. 이들은 종종 결과를 거의 고려하지 않고 의사 결정을 제대로 하지 못하게 된다. 수면 욕구가 통상적으로 감소한다. 우울증 기간 동안 울고, 다른 사람과 눈은 잘 맞추지 못하고, 삶에 대한 부정적 견해를 가질 수 있다. 이러한 장애를 갖는 사람에서의 자살 위험은 지난 20년 동안 6%보다 훨씬 더 많이 높고, 자해는 30-40%로 발생한다. [다른 정신 건강 문제, 예컨대 불안 장애 및 물질 사용 장애는 흔히 양극성 장애와 연관된다.

만성 의학적 상태로 인한 우울증은 만성 의학적 상태 예컨대 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스로 인한 우울증을 지칭한다.

치료-저항성 우울증은 개체가 우울증에 대해 치료받았으나 증상이 개선되지 않은 상태를 지칭한다. 예를 들어, 항우울제 또는 심리 협의 (심리치료)은 치료-저항성 우울증을 갖는 개체에서 우울증 증상을 경감시키지 않는다. 일부 경우에, 치료-저항성 우울증을 갖는 개체에서는 증상이 개선되더라도 복귀된다. 불응성 우울증은 삼환계 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 흡수 억제제 및/또는 불안완화제 약물을 포함한 표준 약리학적 치료, 뿐만 아니라 비-약리학적 치료 (예를 들어, 정신요법, 전기경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극)에 대해 저항성인 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다.

수술후 우울증은 외과적 절차 이후의 우울증의 느낌 (예를 들어, 누군가의 사망을 직면한 결과로서)을 지칭한다. 예를 들어, 개체는 슬픔 또는 지속적으로 공허한 기분, 통상적으로 즐거운 취미 및 활동에 대한 기쁨 또는 흥미의 상실, 또는 무가치 또는 절망의 지속적인 감정을 느낄 수 있다.

여성 건강의 상태 또는 장애와 연관된 기분 장애는 여성 건강의 상태 또는 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)와 연관된 (예를 들어, 그로부터 유발된) 기분 장애 (예를 들어, 우울증)를 지칭한다.

자살경향성, 자살 관념, 자살 행동은 개체가 자살하려는 경향을 지칭한다. 자살 관념은 자살에 대한 생각 또는 비통상적인 집착에 관한 것이다. 자살 관념의 범위는 매우 넓으며, 예를 들어 잠깐의 생각에서부터 광범위한 생각, 상세한 계획, 역할 수행, 불완전한 시도에 이른다. 증상은 자살에 대해 말하는 것, 자살 수단을 구하는 것, 사회적 접촉으로부터 회피하는 것, 죽음에 대해 집착하는 것, 특정 상황에 대해 갇혀있거나 희망없는 것으로 느끼는 것, 알콜 또는 약물의 사용이 증가하는 것, 위험하거나 자기-파괴적인 일들을 행하는 것, 사람들에게 다시 보지 못할 것처럼 작별을 고하는 것을 포함한다.

우울증의 증상은 지속적인 불안 또는 슬픈 느낌, 무력감, 절망, 비관, 무가치, 낮은 활력, 안절부절, 수면 곤란, 불면, 과민성, 피로, 운동 문제, 즐거운 활동 또는 취미에 대한 흥미의 상실, 집중력 상실, 활력 상실, 부족한 자존감, 긍정적 생각 또는 계획의 부재, 과도한 수면, 과식, 식욕 상실, 불면증, 자해, 자살 생각, 및 자살 시도를 포함한다. 증상의 존재, 중증도, 빈도 및 지속기간은 사례별로 달라질 수 있다. 우울증의 증상 및 그의 완화는 의사 또는 심리학자에 의해 (예를 들어, 정신 상태 검사에 의해) 확인될 수 있다.

일부 실시양태에서, 방법은 공지된 우울증 척도, 예를 들어, 해밀턴 우울증 (HAM-D) 척도, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI), 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)에 의해 대상체를 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 대상체에 의해 나타난 해밀턴 우울증 (HAM-D) 총 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. HAM-D 총 점수의 감소는 4, 3, 2 또는 1일; 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 발생할 수 있다. 치료 효과는 명시된 치료 기간에 걸쳐 평가될 수 있다. 예를 들어, 치료 효과는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 투여한 후 HAM-D 총 점수에서 기준선으로부터 감소에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어, 투여 후 12, 24, 또는 48시간 또는 24, 48, 72, 또는 96시간 이상; 또는 1일, 2일, 14일, 21일 또는 28일; 또는 1주, 2주, 3주 또는 4주; 또는 1개월, 2개월, 6개월, 또는 10개월; 또는 1년, 2년 또는 평생).

일부 실시양태에서, 대상체는 중등도 우울 장애, 예를 들어, 중증도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중등도 우울 장애, 예를 들어, 중등도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중증 우울 장애, 예를 들어, 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 극도로 중증인 우울 장애, 예를 들어, 극도로 중증인 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수 (즉, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료 전)는 적어도 24이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 19 내지 22이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전 대상체의 HAM-D 총 점수는 23 이상이다. 일부 실시양태에서, 기준선 점수는 적어도 10, 15 또는 20이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 대상체의 HAM-D 총 점수는 약 0 내지 10 (예를 들어, 10 미만; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2 또는 1.8)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 HAM-D 총 점수는 10, 7, 5 또는 3 미만이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 총 점수의 감소는 약 20 내지 30 (예를 들어, 22 내지 28, 23 내지 27, 24 내지 27, 25 내지 27, 26 내지 27)의 기준선 점수로부터, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 약 0 내지 10 (예를 들어, 10 이하; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2 또는 1.8)의 HAM-D 총 점수까지이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 총 점수로의 기준선 HAM-D 총 점수의 감소는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 또는 100배이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 HAM-D 총 점수로의 기준선 HAM-D 총 점수의 백분율 감소는 적어도 50% (예를 들어, 60%, 70%, 80% 또는 90%)이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 기준선 HAM-D 총 점수가 적어도 10, 15 또는 20 점인 것에 비하여, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 (예를 들어, 투여 후 12, 24, 48시간; 또는 24, 48, 72, 96시간 또는 그 초과 또는 1일 2일, 14일 또는 그 초과)의 HAM-D 총 점수의 감소로서 측정된다.

일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, 해밀턴 우울증 점수 (HAM-D)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일, 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료의 제1일 또는 제2일 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료의 시작 이래 14일 이하 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료의 시작 이래 21일 이하 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료의 시작 이래 28일 이하 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료, 14일 동안 1일 1회) 후 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는, 적어도 24이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의한 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의해 대상체를 치료한 후, 기준선 HAM-D 총 점수에 비한 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 10이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의해 대상체를 치료한 후, 기준선 HAM-D 총 점수에 비한 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 15 (예를 들어, 적어도 17)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의해 대상체를 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 6 내지 8 범위의 수 이하이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 의해 대상체를 처리하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 7 이하이다.

일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일; 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 기간의 제2일 내에 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간 (예를 들어, 투여 후 14일) 종료시 CGI 점수의 기준선으로부터의 감소이다.

일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일; 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 기간의 제2일 내에 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간 (예를 들어, 투여 후 14일) 종료시 MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소이다.

주요 우울 장애를 위한 치료 효과는 대상체가 나타낸 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS) 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, MADRS 점수는 4, 3, 2 또는 1일; 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 감소될 수 있다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)는 정신과의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 삽화의 중증도를 측정하기 위해 사용하는 10-항목 진단 설문지 (겉보기 슬픔, 보고된 슬품, 내부 긴장, 감소된 수면, 감소된 식욕, 집중 곤란, 권태, 느낄 수 없음, 비관적 사고 및 자살 사고)이다.

일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 에든버러 출산후 우울증 척도 (EPDS)의 감소에 의해 측정됨)를 4, 3, 2, 1일; 또는 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 EPDS에 의해 측정된 개선이다.

일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 범불안 장애 7-항목 척도 (GAD-7)의 감소에 의해 측정됨)를 4, 3, 2, 1일; 또는 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 제공한다.

불안 장애

불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 불안 장애는 비정상적 및 병리학적 공포 및 불안의 여러 다양한 형태를 포괄하는 포괄적 용어이다. 현행 정신과 진단 기준은 매우 다양한 불안 장애를 인식하고 있다.

범불안 장애는 어느 하나의 대상 또는 상황에 집중하지 못하는 장기-지속성 불안을 특징으로 하는 흔한 만성 장애이다. 범불안을 앓고 있는 환자는 비-특이적 지속적 공포 및 걱정을 경험하며, 일상 사항을 지나치게 걱정하게 된다. 범불안 장애는 노인에게 이환되는 가장 흔한 불안 장애이다.

공황 장애에서, 사람은 종종 진전, 동요, 혼동, 어지럼증, 오심, 호흡 곤란에 의해 나타나는 강한 두려움 및 염려의 짧은 발작으로 고생한다. 갑자기 발생하고 10분 미만 내에 절정에 이르는 공포 또는 불쾌감으로서 APA에 의해 정의되는 이들 공황 발작은 수시간 동안 지속될 수 있고, 스트레스, 공포 또는 심지어 운동에 의해 촉발될 수 있으며; 구체적 원인이 항상 분명하지는 않다. 재발성의 예상하지 못한 공황 발작 뿐만 아니라, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 만성 결과를 가질 수 있음을 요구한다: 발작의 잠재적 연관성에 관한 걱정, 향후 발작에 대한 지속적 공포, 또는 발작과 관련된 행동의 유의한 변화. 따라서, 공황 장애를 앓고 있는 사람은 특정한 공황 삽화를 훨씬 벗어난 증상을 경험한다. 종종, 심박동의 정상적인 변화도 공황 환자에 의해 인지되면, 환자가 자신의 심장에 문제가 있다고 생각하게 하거나 또는 또 다른 공황 발작을 가질 것이라고 생각하게 한다. 일부 경우에, 신체 기능에 대한 의식의 고조 (과다각성)가 공황 발작 동안 발생하며, 여기서 임의의 지각되는 생리학적 변화는 가능한 생명 위협 질병 (즉, 극단적인 심기증)으로서 해석된다.

강박 장애는 주로 반복적 강박사고 (고통적, 지속적 및 침투적 사고 또는 이미지) 및 강박행위 (특정 행동 또는 의식을 수행하려는 욕구)를 특징으로 하는 불안 장애의 유형이다. OCD 사고 패턴은, 실제로는 존재하지 않는 인과 관계에서의 신념을 수반한다는 점에서, 미신에 비유될 수 있다. 종종, 과정은 전적으로 비논리적이며; 예를 들어, 임박한 피해에 대한 강박사고를 완화시키기 위해 특정 패턴으로 걷는 강박행위가 사용될 수 있다. 또한 다수의 경우에, 강박행위는 전적으로 설명불가능하며, 단순하게는 신경과민에 의해 촉발되는 의식을 완성시키려는 욕구이다. 소수의 경우에, OCD 환자는 어떠한 명백한 강박행위 없이 강박사고만을 경험할 수도 있으며; 훨씬 더 적은 수의 환자는 단지 강박행위만을 경험한다.

불안 장애의 가장 큰 단일 카테고리는 특정한 자극 또는 상황에 의해 공포 및 불안이 촉발되는 모든 경우를 포함한 공포증 카테고리이다. 환자는 전형적으로 동물에서부터 장소 내지는 체액에 이르는 임의의 것일 수 있는 그의 두려움의 대상을 대면하는 것으로부터의 괴로운 결과를 예상한다.

외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험으로부터 발생하는 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 극단적인 상황, 예컨대 싸움, 강간, 인질극 상황, 또는 심지어 중대 사고로부터 유발될 수 있다. 이는 또한 중증 스트레스원에 대한 장기간 (만성) 노출로부터 발생할 수 있으며, 예를 들어 개별 전투는 견뎌내지만 연속적인 싸움에 대응할 수 없는 군인이 그러하다. 흔한 증상은 플래쉬백, 회피성 행동 및 우울증을 포함한다.

여성의 건강 장애

여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애는 부인과 건강 및 장애 (예를 들어, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PMDD)), 임신 문제 (예를 들어, 유산, 낙태), 불임 및 관련 장애 (예를 들어, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)), 다른 장애 및 상태, 및 여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제 (예를 들어, 폐경기)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

여성에 영향을 미치는 부인과 건강 및 장애는 월경 및 월경 불순; 요실금 및 골반 저부 장애를 포함한 요로 건강; 및 박테리아성 질증, 질염, 자궁 유섬유종 및 외음부통과 같은 장애를 포함한다.

월경전 증후군 (PMS)은 월경 기간 1 내지 2주 전에 발생하는 신체적 및 감정적 증상을 지칭한다. 증상은 다르지만, 출혈, 기분 동요, 부드러운 유방, 음식물 갈망, 피로, 과민성, 여드름 및 우울증을 포함할 수 있다.

월경전 불쾌 장애 (PMDD)는 PMS의 중증 형태이다. PMDD의 증상은 PMS와 유사하지만 더 중증이고, 일, 사회적 활동 및 관계를 방해할 수 있다. PMDD 증상은 기분 동요, 우울한 기분 또는 절망감, 뚜렷한 분노, 증가된 개인간 갈등, 긴장 및 불안, 과민성, 일상 활동에의 감소된 관심, 집중 곤란, 피로, 식욕 변화, 통제 불능 또는 압도감, 수면 문제, 신체 문제 (예를 들어, 복부팽창, 유방 압통, 종창, 두통, 관절 또는 근육 통증)를 포함한다.

임신 문제는 임신전 관리 및 출생전 관리, 임신 상실 (유산 및 사산), 조기 진통 및 조산, 영아 돌연사 증후군 (SIDS), 모유수유, 및 출생 결함을 포함한다.

유산은 임신의 처음 20주 이내에 스스로 종결되는 임신을 지칭한다.

낙태는 임신의 처음 28주 동안 수행될 수 있는 임신의 고의적 종결을 지칭한다.

불임 및 관련 장애는 자궁 유섬유종, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증 및 원발성 난소 기능부전을 포함한다.

다낭성 난소 증후군 (PCOS)은 생식 연령의 여성 중에서의 내분비계 장애를 지칭한다. PCOS는 여성에서 상승된 남성 호르몬으로부터 발생하는 일련의 증상이다. PCOS를 갖는 대부분의 여성은 그의 난소에 많은 작은 낭을 성장시킨다. PCOS의 증상은 불규칙적인 월경 기간 또는 무월경 기간, 과다 기간, 과도한 신체 및 안면 모발, 여드름, 골반통, 임신 곤란, 및 두껍고 진하며 벨벳같은 피부의 반점을 포함한다. PCOS는 제2형 당뇨병, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 심장 질환, 기분 장애 및 자궁내막암을 포함한 상태와 연관될 수 있다.

단지 여성에게만 영향을 미치는 다른 장애 및 상태는 터너 증후군, 레트 증후군, 및 난소암 및 자궁경부암을 포함한다.

여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제는 여성과 장애를 갖는 여성에 대한 폭력 및 그의 고유 도전과제, 골다공증 및 골 건강, 및 폐경기를 포함한다.

폐경기는 여성의 마지막 월경 기간 후 12개월을 지칭하고, 월경 주기의 종료를 나타낸다. 폐경기는 전형적으로 여성의 40대 또는 50대에서 발생한다. 폐경기의 신체 증상, 예컨대 안면 홍조 및 감정 증상은 수면을 방해하거나, 활력을 낮추거나, 불안 또는 슬픔의 감정 또는 상실감을 촉발할 수 있다. 폐경기는 자연적 폐경기, 및 사건, 예컨대 수술 (예를 들어, 자궁절제술, 난소절제술; 암)로 인해 유발된 폐경기의 유형인 외과적 폐경기를 포함한다. 이는 난소가, 예를 들어 방사선, 화학요법 또는 다른 의약에 의해 중대하게 손상되는 경우에 유발된다.

간질

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 조성물은 예를 들어 본원에 기재된 장애 예컨대 간질, 간질 지속상태 또는 발작의 치료에 본원에 기재된 방법으로 사용될 수 있다.

간질은 시간 경과에 따라 반복되는 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형은 전신 간질, 예를 들어 소아기 결신 간질, 소아 근간대성 간질, 각성시 대발작을 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들어 측두엽 간질, 전두엽 간질, 소아기의 양성 초점성 간질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

간질발생

본원에 기재된 화합물 및 방법은 간질발생을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 간질발생은 정상 뇌가 간질 (발작이 발생하는 만성 상태)를 일으키는 점진적 과정이다. 간질발생은 초기 발작 (예를 들어, 간질 지속상태)에 의해 유발된 뉴런 손상으로부터 초래된다.

간질 지속상태 (SE)

간질 지속상태 (SE)는, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 포함할 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질성 발작 지속상태의 존재를 특징으로 하며, 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태를 포함할 수 있다. 초기 간질 지속상태는 1차 요법으로 치료된다. 확립된 간질 지속상태는 1차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 2차 요법이 투여된다. 불응성 간질 지속상태는 1차 및 2차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 전신 마취제가 일반적으로 투여된다. 초불응성 간질 지속상태는 1차 요법, 2차 요법 및 24시간 이상 동안의 전신 마취제로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 한다.

비-경련성 간질 지속상태는, 예를 들어 초점성 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 복합 부분 비-경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비-경련성 간질 지속상태, 비정형적 비-경련성 간질 지속상태; 전신 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 후기 발병 결신 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 결신 비-경련성 간질 지속상태, 또는 정형 결신 비-경련성 간질 지속상태를 포함할 수 있다.

발작

발작은 뇌에서의 비정상적 전기 활성의 삽화 후에 발생하는 신체적 소견 또는 행동 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 상호교환가능하게 사용된다. 경련은 사람의 신체가 급격하고 제어불가능하게 흔들리는 경우이다. 경련 동안, 사람의 근육은 반복적으로 수축 및 이완된다.

행동 및 뇌 활성의 유형을 기반으로, 발작은 2종의 광범위한 카테고리로 나뉘어진다: 전신 및 부분 (또한 국부 또는 초점성으로 칭함). 발작의 유형을 분류하는 것은 환자가 간질에 걸렸는지의 여부를 의사가 진단하는 것을 돕는다.

전신 발작은 전체 뇌 전반에 걸쳐 전기 임펄스에 의해 유발되는 반면에, 부분 발작은 뇌의 상대적으로 작은 부분에서의 전기 임펄스에 의해 (적어도 초기에) 유발된다. 발작을 일으키는 뇌의 부분은 때때로 초점으로 칭해진다.

전신 발작의 6종의 유형이 존재한다. 가장 흔하고 현저하며 따라서 가장 널리 공지된 것은 대발작으로도 칭하는 전신 경련이다. 이러한 유형의 발작에서, 환자는 의식을 상실하고 통상적으로 쓰러진다. 의식 상실에 이어서, 30 내지 60초 동안의 전신 강직 (발작의 "긴장" 기로 칭함), 이어서 30 내지 60초 동안의 격렬한 떨림 ("간대" 기)이 후속하며, 그 후 환자는 깊은 잠에 빠진다 ("발작후" 또는 발작-후 기). 대발작 동안, 상해 및 사고, 예컨대 교설벽 및 요실금이 발생할 수 있다.

결신 발작은 증상이 거의 또는 전혀 없는 단기 의식 상실 (단지 몇 초)을 유발한다. 환자, 매우 종종 아동은 전형적으로 활동을 중단하고 멍하게 응시한다. 이들 발작은 갑자기 시작 및 종료되며, 1일 수회 발생할 수 있다. 환자는 "놓친 시간"을 인지할 수 있는 것을 제외하고는, 통상적으로 발작이 있었음을 인지하지 못한다.

근간대성 발작은 통상적으로 신체의 둘 다의 측면 상의 산발성 떨림으로 이루어진다. 환자는 때때로 떨림을 단기 전기 충격으로도 설명한다. 격렬한 경우, 이들 발작은 물체를 떨어뜨리거나 또는 불수의적으로 던지는 것을 유발할 수 있다.

간대성 발작은 신체의 둘 다의 측면을 동시에 수반하는 반복적인 리듬성 떨림이다.

긴장성 발작은 근육 강직을 특징으로 한다.

무긴장성 발작은, 특히 팔 및 다리에서의 근긴장도의 돌발적이고 전반적인 상실로 이루어지며, 이는 종종 넘어짐을 유발한다.

본원에 기재된 발작은 간질성 발작; 급성 반복 발작; 군발성 발작; 연속 발작; 지속 발작; 장기 발작; 재발성 발작; 간질 지속상태 발작, 예를 들어 불응성 경련성 간질 지속상태, 비-경련성 간질 지속상태 발작; 불응성 발작; 근간대성 발작; 긴장성 발작; 긴장성-간대성 발작; 단순 부분 발작; 복합 부분 발작; 속발성 전신 발작; 비정형 결신 발작; 결신 발작; 무긴장성 발작; 양성 롤란딕 발작; 열성 발작; 정서적 발작; 초점성 발작; 홍소 발작; 전신 개시 발작; 영아 연축; 잭슨 발작; 광범성 양측성 근간대성경련 발작; 다초점성 발작; 신생아 발병 발작; 야간 발작; 후두엽 발작; 외상후 발작; 비정형적 발작; 실반 발작; 시각 반사 발작; 또는 금단 발작을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 발작은 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 결절성 경화증 복합증, 레트 증후군 또는 PCDH19 여성 소아 간질과 연관된 전신 발작이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 조성물은 또한 발작의 발병 전에 CNS 장애, 예를 들어 외상성 뇌 손상, 간질 지속상태, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 갖는 대상체에게 예방제로서 투여될 수 있다.

운동 장애

운동 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다. 본원에 사용된 "운동 장애"는 과다운동성 운동 장애 및 관련 근육 제어 이상과 연관된 다양한 질환 및 장애를 지칭한다. 예시적인 운동 장애는 파킨슨병 및 파킨슨증 (특히 운동완만에 의해 규정됨), 이상긴장증, 무도병 및 헌팅톤병, 운동실조, 진전 (예를 들어, 본태성 진전), 근간대성경련 및 놀람, 틱 및 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군, 및 보행 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

진전

본원에 기재된 방법은 진전을 치료하는데 사용될 수 있고, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 소뇌 진전 또는 의도 진전, 이상긴장성 진전, 본태성 진전, 기립성 진전, 파킨슨병 진전, 생리학적 진전, 심인성 진전 또는 적색핵 진전을 치료하는데 사용될 수 있다. 진전은 유전성, 퇴행성 및 특발성 장애 예컨대 윌슨병, 파킨슨병, 및 본태성 진전 각각; 대사 질환 (예를 들어, 갑상선-부갑상선-, 간 질환 및 저혈당증); 말초 신경병증 (샤르코-마리-투스, 루시-레비, 당뇨병, 복합 부위 통증 증후군과 연관됨); 독소 (니코틴, 수은, 납, CO, 망가니즈, 비소, 톨루엔); 약물-유발 수면발작 (트리시클릭, 리튬, 코카인, 알콜, 아드레날린, 기관지확장제, 테오필린, 카페인, 스테로이드, 발프로에이트, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 빈크리스틴); 및 심인성 장애를 포함한다. 임상적 진전은 생리학적 진전, 증진된 생리학적 진전, 본태성 진전 증후군 (전형적 본태성 진전, 원발성 기립성 진전, 및 작업- 및 자세-특이성 진전 포함), 이상긴장성 진전, 파킨슨병 진전, 소뇌 진전, 홈스 진전 (즉, 적색핵 진전), 구개 진전, 신경병증성 진전, 독성 또는 약물-유발 진전, 및 심인성 진전으로 분류될 수 있다.

진전은 1개 이상의 신체 부분 (예를 들어, 손, 팔, 눈, 얼굴, 머리, 성대 주름, 몸통, 다리)의 진동 또는 비틀림을 수반할 수 있는, 불수의적이며 때로는 리듬성인 근육 수축 및 이완이다.

소뇌 진전 또는 의도 진전은 의도적인 운동 후에 발생하는 사지의 느린 광범위한 진전이다. 소뇌 진전은, 예를 들어 종양, 졸중, 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 유전성 퇴행성 장애)으로 인한 소뇌 내의 병변 또는 소뇌에 대한 손상에 의해 유발된다.

이상긴장성 진전은, 지속적인 불수의근 수축이 비틀림 및 반복적인 움직임 및/또는 통증성 및 비정상적 체위 또는 자세를 유발하는 운동 장애인 이상긴장증에 이환된 개체에서 발생한다. 이상긴장성 진전은 신체 내의 임의의 근육에 영향을 미칠 수 있다. 이상긴장성 진전은 불규칙적으로 발생하며, 종종 절대 안정에 의해 완화될 수 있다.

본태성 진전 또는 양성 본태성 진전은 진전의 가장 흔한 유형이다. 본태성 진전은 일부에서는 경증이고 비진행성일 수 있으며, 천천히 진행될 수 있는데 신체의 한 측면에서 시작하지만 3년 내에 둘 다의 측면에 영향을 미친다. 손은 가장 종종 영향을 받지만, 머리, 음성, 혀, 다리 및 몸통이 또한 수반될 수 있다. 사람이 노화함에 따라, 진전 빈도가 감소할 수 있지만, 중증도는 증가할 수 있다. 고조된 감정, 스트레스, 열, 신체적 소진, 또는 저혈당은 진전을 촉발하고/거나 그의 중증도를 증가시킬 수 있다. 증상은 일반적으로 시간 경과에 따라 진화하며, 발병 후 가시적이면서도 지속성일 수 있다.

기립성 진전은 기립 직후에 다리 및 몸통에서 발생하는 빠른 (예를 들어, 12 Hz 초과) 리듬성 근육 수축을 특징으로 한다. 넓적다리 및 다리에서 경련이 느껴지며, 환자는 한 지점에서 기립하도록 요청된 경우에 제어불가능하게 흔들릴 수 있다. 기립성 진전은 본태성 진전을 갖는 환자에서 발생할 수 있다.

파킨슨병 진전은 운동을 제어하는 뇌 내의 구조에 대한 손상에 의해 유발된다. 파킨슨병 진전은 종종 파킨슨병의 전조이며, 전형적으로 턱, 입술, 다리 및 몸통에도 영향을 미칠 수 있는 손의 "환약말이(pill-rolling)" 행동으로 나타난다. 파킨슨병 진전의 발병은 전형적으로 60세 이후에 시작된다. 운동은 한쪽 사지 또는 신체의 한 측면에서 시작되고, 다른 측면을 포함하도록 진행될 수 있다.

생리학적 진전은 정상 개체에서 발생할 수 있고, 임상 유의성을 갖지 않을 수 있다. 이는 모든 수의근 군에서 나타날 수 있다. 생리학적 진전은 특정 약물, 알콜 금단, 또는 과다활동 갑상선 및 저혈당증을 포함한 의학적 상태에 의해 유발될 수 있다. 진전은 통상적으로 약 10 Hz의 진동수를 갖는다.

심인성 진전 또는 히스테리성 진전은 안정시에 또는 체위 또는 동적 운동 도중에 발생할 수 있다. 심인성 진전을 갖는 환자는 전환 장애 또는 또 다른 정신 질환을 가질 수 있다.

적색핵 진전은 안정시에, 체위시에, 및 의도시에 존재할 수 있는 거칠고 느린 진전을 특징으로 한다. 진전은 중뇌에서의 적핵에 영향을 미치는 상태, 전형적 비통상적 졸중과 연관되어 있다.

파킨슨병은 도파민을 생산하는 뇌 내의 신경 세포에 영향을 미친다. 증상은 근육 강직성, 진전, 및 언어 및 보행의 변화를 포함한다. 파킨슨증은 진전, 운동완만, 강직성, 및 체위 불안정성을 특징으로 한다. 파킨슨증은 파킨슨병에서 발견되는 증상들을 공유하지만, 진행성 신경변성 질환이 아니라 증상 복합체이다.

이상긴장증은, 비정상적이며 종종 반복적인 운동 또는 체위를 유발하는 지속적 또는 간헐적 근육 수축을 특징으로 하는 운동 장애이다. 이상긴장성 운동은 패턴화된 비틀림일 수 있으며, 진전성일 수 있다. 이상긴장증은 종종 자발적 행위에 의해 개시 또는 악화되며, 오버플로우 근육 활성화와 연관되어 있다.

무도병은 전형적으로 어깨, 둔부 및 얼굴에 영향을 미치는 갑작스러운 불수의 운동을 특징으로 하는 신경계 장애이다. 헌팅톤병은 뇌 내의 신경 세포가 소모되도록 하는 유전성 질환이다. 증상은 비제어된 운동, 둔함(clumsiness), 및 균형 문제를 포함한다. 헌팅톤병은 걷기, 말하기 및 삼키기를 방해할 수 있다.

운동실조는 신체 운동의 완전한 제어가 상실되는 것을 지칭하고, 손가락, 손, 팔, 다리, 신체, 언어, 및 안구 운동에 영향을 미칠 수 있다.

근간대성경련 및 놀람은, 음향, 촉각, 시각 또는 전정 자극일 수 있는 돌발적인 예상외의 자극에 대한 반응이다.

틱은 통상적으로 돌발적으로 발병되고 짧고 반복적이지만 비-리듬성인 불수의 운동이며, 전형적으로 정상 행동을 모방하고, 종종 정상 활동의 배경에서 벗어나 발생한다. 틱은 운동 또는 음성 틱으로서 분류될 수 있으며, 운동 틱은 운동과 연관되어 있고, 음성 틱은 소리와 연관되어 있다. 틱은 단순 또는 복합으로 특징화될 수 있다. 예를 들어, 단순 운동 틱은 특정한 신체 부분에 한정된 몇 개의 근육만을 수반한다. 투렛 증후군은 다수의 운동 틱 및 적어도 1종의 음성 틱을 특징으로 하는, 소아기에 발병되는 유전성 신경정신 장애이다.

하지 불안 증후군은 안정시에 하지를 움직이고자 하는 압도적인 충동을 특징으로 하는 신경계 감각운동 장애이다.

강직 인간 증후군은 통상적으로 하배부 및 하지에 수반되는 근육의 불수의 통증성 연축 및 강직성을 특징으로 하는 진행성 운동 장애이다. 과도한 요추 과전만을 동반하는 강직-하지 보행이 전형적으로 발생한다. 척추주위 축 근육의 연속 운동 단위 활동에 대한 EMG 기록 상의 특징적인 이상이 전형적으로 관찰된다. 변이체는, 전형적으로 원위 하지 및 발에 영향을 미치는 초점성 강직을 유발하는 "강직-사지 증후군"을 포함한다.

보행 장애는 신경근육, 관절염성, 또는 다른 신체 변화로부터 유발되는 걷는 방식 또는 스타일에서의 이상을 지칭한다. 보행은 비정상적 이동의 원인이 되는 시스템에 따라 분류되며, 편마비성 보행, 양마비성 보행, 신경병증성 보행, 근병증성 보행, 파킨슨병 보행, 무도병형 보행, 운동실조성 보행, 및 감각 보행을 포함한다.

마취 / 진정

마취는 기억상실, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 감소된 스트레스 반응, 또는 이들 모두가 동시에 약리학적으로 유도되고 가역적인 상태이다. 이들 효과는 단독으로 정확한 효과의 조합을 제공하는 단일 약물로부터 수득될 수 있거나, 또는 때때로 매우 특이적 결과의 조합을 달성하기 위한 약물 (예를 들어, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합으로 수득될 수 있다. 마취는 환자가 마취가 아니면 경험하게 될 곤란 및 통증없이 수술 및 다른 절차를 받게 한다.

진정은 일반적으로 의료 절차 또는 진단 절차를 용이하게 하기 위한, 약리학적 작용제의 투여에 의한 과민 또는 초조의 감소이다.

진정 및 무통각은 최소 진정 (불안완화)에서 전신 마취에 이르는 의식의 연속 상태를 포함한다.

최소 진정은 또한 불안완화로도 공지되어 있다. 최소 진정은 약물-유발된 상태로, 그 동안 환자는 언어적 명령에 대해 정상적으로 응답한다. 인지 기능 및 조정은 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 전형적으로 영향을 받지 않는다.

중등도 진정/무통각 (의식하 진정)은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 단독의 또는 가벼운 촉각 자극을 수반하는 언어적 명령에 대해 목적의식을 가지고 응답한다. 통상적으로 환자의 기도를 유지하기 위해 어떠한 개입도 필요하지 않다. 자발 환기가 전형적으로 적절하다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.

깊은 진정/무통각은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 용이하게 각성할 수 없지만 반복적 또는 통증성 자극에 따라 목적의식을 가지고 (통증성 자극으로부터의 도피 반사가 아님) 응답한다. 독립적인 환기 기능이 손상될 수 있고, 환자는 개방 기도를 유지하기 위한 보조를 필요로 할 수 있다. 자발 환기는 부적절할 수 있다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.

전신 마취는 약물-유발된 의식 상실로, 그 동안 환자는 통증성 자극에 대해서 조차도 각성할 수 없다. 독립적인 환기 기능을 유지하는 능력이 종종 손상되고, 개방 기도를 유지하기 위한 보조가 종종 필요하다. 양압 환기는 억압된 자발 환기 또는 신경근육 기능의 약물-유발된 저하로 인하여 요구될 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다.

집중 치료실 (ICU)에서의 진정은 환경에 대한 환자의 의식 저하 및 외부 자극에 대한 그의 반응의 감소를 가능하게 한다. 이는 위독한 환자의 간호에서 역할을 할 수 있으며, 환자 사이에서 및 환자의 질병 과정 중의 개체에 따라 변경될 수 있는 광범위한 증상 조절을 포괄한다. 중환자 관리에서 과도한 진정은 종종 신경근육 차단제에 의해, 기관내 관 저항 및 환기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용되어 왔다.

일부 실시양태에서, 진정 (예를 들어, 장기 진정, 연속 진정)은 ICU에서 장기간 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월) 동안 유발 및 유지된다. 장기 진정제는 장기 작용 지속기간을 가질 수 있다. ICU에서의 진정제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다.

의식하 진정으로도 지칭되는 시술 진정 및 무통각은 대상체가 심호흡 기능은 유지하면서 불쾌한 절차를 견디게 하는 상태를 유도하기 위해 진통제의 존재 또는 부재 하에 진정제 또는 해리성 작용제를 투여하는 기술이다.

실시예

본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

물질 및 방법

본원에 제공된 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변경될 수 있으나, 이러한 조건은 상용 최적화에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해, 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정한 관능기에 대한 적합한 보호기의 선택 뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 그의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991], 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.

본원에 제공된 화합물은 공지된 표준 절차에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 절차는 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않음). 하기 반응식은 본원에 열거된 대표적인 옥시스테롤의 제조에 관하여 상세하게 제시한다. 본원에 제공된 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지되거나 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다. 본원에 제공된 거울상이성질체/부분입체이성질체의 분리/정제에 사용하기 위해 이용가능한 예시적인 키랄 칼럼은 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-10, 키랄셀(CHIRALCEL)® OB, 키랄셀® OB-H, 키랄셀® OD, 키랄셀® OD-H, 키랄셀® OF, 키랄셀® OG, 키랄셀® OJ 및 키랄셀® OK를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 보고된 ¹H-NMR (예를 들어, 약 0.5 내지 약 4 ppm의 δ (ppm) 사이의 영역의 경우)은 화합물의 NMR 스펙트럼의 예시적인 해석 (예를 들어, 예시적인 피크 통합)인 것으로 이해될 것이다.

정제용 HPLC에 대한 예시적인 일반적 방법: 칼럼: 워터스 알브릿지(Waters RBridge) 정제용 10 μm C18, 19*250 mm. 이동상: 아세토니트릴, 물 (NH₄HCO₃) (30 L 물, 24 g NH₄HCO₃, 30 mL NH₃.H₂O). 유량: 25 mL/분.

분석용 HPLC에 대한 예시적인 일반적 방법: 이동상: A: 물 (10 mM NH₄HCO₃), B: 아세토니트릴 구배: 1.6 또는 2분에 5%-95% B, 유량: 1.8 또는 2 mL/분; 칼럼: 엑스브리지 C18, 4.6*50mm, 3.5 μm, 45℃에서.

LC-ELSD/MS 이동상: 물 중 1.5mL/4L TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.75mL/4L TFA (용매 B), 0.9분에 걸친 30%-90% (용매 B) 용리 구배를 사용, 0.6분 동안 90%에서 유지, 유량 1.2 mL/분에서; 칼럼: 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 3μm; 칼럼 온도: 50℃; PDA 파장: UV 220 nm; MS 이온화: ESI & ELSD.

SFC에 대한 위한 예시적인 일반적 방법: 칼럼: 키랄팩® AD CSP (250 mm * 30 mm, 10 μm), 구배: 45% B, A= NH₃H₂O, B= MeOH, 유량: 60 mL/분. 예를 들어, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML은: "칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO₂ B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분에 5% 내지 40%의 B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5%의 B, 유량: 2.5mL/분, 칼럼 온도: 35℃".

HRMS 기기: 애질런트 G230B LCMS-TOF, 이동상: 유량 1 mL/분에서, 물 중 0.1% FA (용매 A) 및 ACN (용매 B); 용리 구배: 3분에 걸친 5%-95% (용매 B) 및 1분 동안 95% 유지; 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP 18 5μm, 2.1*50mm; 이온 공급원: AJS ESI 공급원; 이온 모드: 양성; 연무화 기체: 질소; 건조 기체 (N2) 유량: 8L/분; 네뷸라이저 압력: 35psig; 기체 온도: 325℃; 시스 기체 온도: 350℃; 시스 기체 유량: 11L/분; 모세관 전압: 3.5KV; 프래그멘터 전압: 175 V.

약어: PE: 석유 에테르; TLC: 박층 크로마토그래피; 석유 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; THF: 테트라히드로푸란; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트 ; t-BuOK: 포타슘 tert-부톡시드; 9-BBN: 9-보라비시클로[3.3.1]노난; Pd(t-Bu₃P)₂: 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0); AcCl: 아세틸 클로라이드; i-PrMgCl: 이소프로필마그네슘 클로라이드; TBSCl: tert-부틸(클로로)디메틸실란; (i-PrO)₄Ti: 티타늄 테트라이소프로폭시드; BHT: 2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드; Me: 메틸; i-Pr: 이소-프로필; t-Bu: tert-부틸; Ph: 페닐; Et: 에틸; Bz: 벤조일; BzCl: 벤조일 클로라이드; CsF: 플루오린화세슘; DCC: 디시클로헥실카르보디이미드; DCM: 디클로로메탄; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMP: 데스-마르틴 퍼아이오디난; EtMgBr: 에틸마그네슘 브로마이드; TEA: 트리에틸아민; AlaOH: 알라닌; Boc: t-부톡시카르보닐. Py: 피리딘; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; THF: 테트라히드로푸란; TBS: t-부틸디메틸실릴; TMS: 트리메틸실릴; TMSCF3: (트리플루오로메틸)트리메틸실란; Ts: p-톨루엔술포닐; Bu: 부틸; Ti(OiPr)₄: 테트라이소프로폭시티타늄; LAH: 수소화알루미늄리튬; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiOH.H₂O: 수산화리튬 수화물; MAD: 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드); NBS: N-브로모숙신이미드; Na₂SO₄: 황산나트륨; Na₂S₂O₃: 티오황산나트륨; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; Boc: t-부톡시카르보닐; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; K-셀렉트리드: 칼륨 트리(s-부틸)보로히드라이드.

실시예 1: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-13-메틸-3-(메틸-d3)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (화합물 1)의 합성.

A2의 합성

에테르 중 Mg (660 mg, 27.3 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 25℃에서 무수 에테르 (2.5 mL) 중 CD₃I (4 g, 27.3 mmol)의 용액을 N₂ 하에 적가하고, 내부 온도를 35℃로 상승시켰다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하여 CD₃MgI를 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.

톨루엔 (20 mL) 중 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (12 g, 54.6 mmol)의 용액에 AlMe₃ (13.7 mL, 톨루엔 중 2 M, 27.3 mmol)을 10℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 N₂ 하에 톨루엔 (7.5 mL) 중 A1 (2.5 g, 9.1 mmol) (미국 9,512,165에 기재됨)의 현탁액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에테르 중 CD₃MgI의 용액을 -70℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -70℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 이를 -70℃에서 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 가온하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (200 mL)로 세척하고, 여과물을 합하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 (PE:EtOAc = 10:1에서 2:1를 사용하여 용리함) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A2 (1.1 g, 39%)를 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 2.49-2.35 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 7H), 1.70-1.00 (m, 15H), 0.86 (s, 3H).

A3의 합성

THF (15 mL) 중 10 mL THF 중 EtPPh₃Br (6.33 g, 17.05 mmol)에 t-BuOK의 용액 (1.91 g, 17.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물에 THF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물 중 A2 (1 g, 3.41 mmol)의 용액을 60℃에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 소모되었음을 나타낸 때, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc 150mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리된에 의해 PE:EtOAc=200:1-10:1)를 사용하여 정제하여 A3 (1 g, 95.89%)을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 5.14-5.08 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 10H), 1.40-1.07 (m, 14H), 0.87 (s, 3H).

A4의 합성

건조 THF (10 mL) 중 A3 (1 g, 3.72 mmol)의 용액에 0℃에서 BH₃.Me₂S (3.27 mL, 10 당량)를 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 3M 수성 NaOH (30 mL)에 이어서 H₂O₂의 30% 수용액 (20 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na₂S₂O₃ (30 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 A4 (1.2 g, 조 물질)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

A5의 합성

15 mL CH₂Cl₂ 중 A4 (1.2 g, 조 물질)의 용액에 20℃에서 실리카 겔 (1.1 g) 및 PCC (0.96 g, 4.46 mmol)를 첨가하고, 반응을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 소모되었음을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래프 (PE:EtOAc=20:1-15:1-10:1-8:1-6:1로 용리함)를 사용하여 정제하여 A5 (0.8g, 83.6%)를 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 2.56-2.51 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 7H), 1.44-1.05 (m, 15H), 0.61 (s, 3H).

A6의 합성

50 mL MeOH 중 A5 (0.8 g, 2.49 mmol)의 용액에 25℃에서 HBr (3 방울) 및 Br₂ (0.14 mL, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 소모되었을 때, 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃ (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 혼합물을 500 mL EtOAc로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 A6 (1 g, 조 물질)을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 3.92-3.91 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 11H), 1.44-1.09 (m, 12H), 0.63 (s, 3H).

화합물 1의 합성

10 mL 아세톤 중 A6 (0.15 g, 0.37 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (0.15 g, 1.11 mmol, 3당량) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (50 mg, 0.55 mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응물을 CH₂Cl₂ (20 mL)로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EtOAc =10:1-8:1-6:1-5:1-4:1-2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1 (54 mg, 35.14% 수율)을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.86-7.81 (m, 2H), 5.04-4.88 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 6H), 1.49-1.27 (m, 12H), 1.11-1.09 (m, 3H), 0.67 (s, 3H).

MS ESI 계산치 C₂5H₃2D₃N₃O₂ [M+H]+ 412.58, 실측치 395.

실시예 2

1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (A10)의 합성

A8의 합성

THF (20 mL) 중 A7 (1 g, 3.1 mmol, 특허 'WO2014/169833, 2014, A1'에 보고됨)의 용액에 D₂O (10 mL), CD₃OD (5 mL) 및 NaOD (96.2 mg, D₂O 중 40%, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후 AcOD (D₂O 중 0.1 M)를 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 혼합물에 NaCl (3 g) 및 PE (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 분석이 완전한 중수소화를 나타내면, 반응 조건을 반복하였다. THF (20 mL) 중 이전 오일의 용액에 D₂O (10 mL), CD₃OD (5 mL) 및 NaOD (96.2 mg, D₂O 중 40%, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 AcOD (D₂O 중 0.1 M)를 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 혼합물에 NaCl (3 g) 및 PE (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A8 (900 mg, 90%)을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ_H 2.25-1.95 (m, 3H), 1.85-1.55 (m, 10H), 1.50-0.80 (m, 14H), 0.60 (s, 3H).

A9의 합성

MeOH (3 mL) 중 A8 (0.3 g, 0.93 mmol)의 용액에 HBr (37.5 mg, 40%, 0.18 mmol) 및 Br₂ (148 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ (20 mL, 포화)에 의해 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A9 (0.35 g, 94%)를 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ_H 2.25-2.10 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 11H), 1.50-0.80 (m, 15H), 0.63 (s, 3H).

A10의 합성

아세톤 (3 mL) 중 A9 (0.35 g, 0.87 mmol)의 용액에 4-시아노-피라졸 (323 mg, 3.5 mmol) 및 K₂CO₃ (487 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl (20 mL, 포화)에 의해 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 20~60% EtOAc)에 의해 정제하여 A10 (0.23 g, 64%, 12% 21-D가 유지됨)을 고체로서 수득하였다.

THF (5 mL) 중 A10 (0.23 g, 12% 21-D 유지됨, 0.56 mmol)에 MeOH (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 NaHCO₃ (47 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 60℃에서 헥산 (30 mL)으로 연화처리하여 A10 (162 mg, 70%, D-비율: 97.89%)을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.10-4.80 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 7H), 1.45-1.30 (m, 9H), 1.30-1.20 (m, 6H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.67 (s, 3H);

LC-ELSD/MS 순도 100%,

MS ESI 계산치 C₂₅H₃₅DN₃O₂ [M+H]⁺ 411, 실측치 411;

HRMS 계산치 C₂₅H₃₅DN₃O₂ [M+H]⁺ 411.2865, 실측치 411.2815.

실시예 3. 생물학적 데이터

TBPS 결합의 스테로이드 억제

5 mM GABA의 존재 하에 래트의 뇌 피질막을 사용한 [35S]-t-부틸비시클로포스포로티오네이트 (TBPS) 결합 검정이 기재되어 있다 (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).

간략하게, 이산화탄소-마취된 스프라그-돌리 래트 (200-250 g)를 단두시킨 후 피질을 신속하게 제거하였다. 유리/테플론 균질화기를 사용하여 10 부피의 빙냉 0.32 M 수크로스 중에서 피질을 균질화시키고, 4℃에서 10분 동안 1500 x g로 원심분리하였다. 생성된 상청액을 4℃에서 20분 동안 10,000 x g로 원심분리하여 P2 펠릿을 수득하였다. P2 펠릿을 200 mM NaCl/50 mM Na-K 포스페이트 pH 7.4 완충제에 재현탁시키고, 4℃에서 10분 동안 10,000 x g로 원심분리하였다. 이러한 세척 절차를 2회 반복하고, 펠릿을 10 부피의 완충제에 재현탁시켰다. 막 현탁액의 분취물 (100 mL)을 5 mM GABA의 존재 하에 디메틸 술폭시드 (DMSO) (최종 0.5%) 중에 용해시킨 시험 약물의 분취물 5 mL 및 3 nM [35S]-TBPS와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 완충제로 1.0 mL의 최종 부피가 되도록 하였다. 2 mM 비표지된 TBPS의 존재 하에 비특이성 결합을 결정하고, 15 내지 25% 범위였다. 실온에서 90분 인큐베이션 후에, 세포 수거기 (브란델(Brandel))를 사용하여 유리 섬유 필터 (슐라이허 앤 슐(Schleicher and Schuell) No. 32)를 통해 여과하여 검정을 종결하고, 빙냉 완충제로 3회 세정하였다. 필터 결합된 방사성은 액체 섬광 분광분석법에 의해 측정하였다. 각각의 농도에 대해 평균을 구한 각각의 약물에 대한 전체 데이터의 비선형 곡선 핏팅은 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad))를 사용하여 수행하였다. 제곱의 합이 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 완전 억제 모델 대신에 부분 억제 모델에 데이터를 핏팅하였다. 유사하게, 제곱의 합이 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 1 성분 억제 모델 대신에 2 성분 억제 모델에 데이터를 핏팅하였다. 특이적 결합의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도 (IC₅₀) 및 억제의 최대 정도 (I_max)는 전체 데이터에 대해 사용된 동일한 모델을 사용하여 개별 실험에 대해 결정하고, 이어서 개별 실험의 평균 + SEM.s를 계산하였다. 피크로톡신은 TBPS 결합을 강력하게 억제하는 것으로 입증되었으므로 이들 실험에서 양성 대조군의 역할을 하였다.

시험관내 [35S]-TBPS 결합의 조정제로서 그의 잠재성을 결정하기 위해 다양한 화합물이 스크리닝되거나 또는 스크리닝될 수 있다. 이들 검정은 상기 논의된 절차에 따라 수행되거나 또는 수행될 수 있다.

하기 표 2에서, A는 TBPS IC₅₀ (μM) < 0.01 μM을 나타내고, B는 0.01 μM 내지 < 0.1 μM의 TBPS IC₅₀ (μM)를 나타내고, C는 0.1 μM 내지 < 1.0 μM의 TBPS IC₅₀ (μM)를 나타내고, D는 1.0 μM 내지 < 10 μM의 TBPS IC₅₀ (μM)를 나타내며, E는 ≥ 10 μM을 의미한다.

표 2

실시예 4. 화합물 --인간 CYP3A4 수퍼솜스(SUPERSOMES)™의 대사 안정성의 평가.

수퍼솜스™ 검정 - 하기 검정의 이점을 취하여 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 대사 안정성을 평가할 수 있다. 검정은 본원에 기재된 화합물의 대사 안정성을 평가하기 위해 단지 예시로서만 제공되며, 비-제한적 방법이다.

본원에 기재된 화합물 7.5 mM 원액을 DMSO 중에 제조할 수 있다. 7.5 mM 원액을 아세토니트릴(ACN) 중 50 mM로 희석할 수 있다. 인간 CYP3A4 수퍼솜스™ (1000 pmol/mL, BD 젠테스트(BD Gentest)™ 프로덕트 앤 서비시즈로부터 구매함)를 pH 7.4, 3 mM MgCl₂를 함유하는, pH 7.4의 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제 중에, 62.5 pmol/mL로 희석할 수 있다. 희석된 슈퍼솜스를 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 삼중으로 첨가할 수 있다. 50 mM 시험 화합물의 10 mL 분취물을 수퍼솜스™에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 사전-가온할 수 있다. 사전-가온된 NADPH 용액의 첨가로 반응을 개시할 수 있다. 최종 반응 부피는 0.5 mL일 수 있고, 50 pmol/mL CYP3A4 수퍼솜스™, 1.0 mM 시험 화합물, 및 pH 7.4의 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제 중 2 mM NADPH 및 3 mM MgCl₂를 함유할 수 있다. 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션하고, 50 mL 분취물을 0, 5, 10, 20, 및 30분에 제거하고, 반응을 정지시킬 수 있는 내부 표준물과 함께, 50 mL의 빙냉 ACN을 함유할 수 있는 96-웰 플레이트에 첨가할 수 있다. 플레이트를 4℃에서 20분 동안 저장하고, 그 후 100 mL의 물을 플레이트의 웰에 첨가한 후 원심분리하여 침전된 단백질을 펠릿화할 수 있다. 상청액을 또 다른 96-웰 플레이트에 옮기고, 어플라이드 바이오-시스템스 API 4000 질량 분광계를 사용하여 LC-MS/MS로 잔류 모체의 양에 대해 분석하였다.

데이터 분석:

시험 화합물에 대한 시험관 내 반감기(t_1/2 값)를 LN (% 잔류 모체) vs 인큐베이션 시간 관계의 선형 회귀의 기울기로부터 계산할 수 있다: 시험관내 t1/2 =0.693/k, 여기서 k = -[% 잔류 모체(ln) vs 인큐베이션 시간의 선형 회귀의 기울기].

실시예 5. 화합물에 대한 래트의 약동학의 평가.

하기 검정의 이점을 취하여 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 약동학을 평가할 수 있다. 검정은 본원에 기재된 화합물의 약동학을 평가하기 위해 단지 예시로서만 제공되며, 비-제한적 방법이다.

본원에 기재된 화합물은 경구 위관영양 (PO)을 통해 래트에게 개별 투여될 수 있다. 각 화합물을 3마리의 래트 (N=3마리의 래트/화합물; 연구시 총 9마리의 래트)에 10 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다. 각각 화합물을 100% PEG400 중에 2 mg/mL의 농도로 제제화할 수 있다. 혈액 샘플을 15 및 30분에, 및 투여-후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 및 72시간에 각각의 래트로부터 수집할 수 있다. 혈액 샘플을 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플을 투여된 화합물의 농도에 대해 LC-MS/MS를 사용하여 각 시점에서 분석할 수 있다. 각 화합물의 정량화의 한계는 1 ng/mL이었다.

래트 t1/2 값은 윈논린 소프트웨어를 사용하는 비-구획 분석에 의해 결정될 수 있다.

등가물 및 범주

청구범위에서 단수표현은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군의 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된다면 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.

게다가, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급된 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 그러한 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도된다는 것에 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.

본원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 공개물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (35)

1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
   

   

   
   여기서
   R^3a는 1개 이상의 독립적인 경우의 중수소로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 각각의 X² 및 X³은 독립적으로 1개 초과의 중수소로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬렌이고;
   각각의 R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b는 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
   단
   (a) R^3a가 중수소가 없는 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 각각의 X² 및 X³은 독립적으로 중수소가 없는 C₁-C₆ 알킬렌인 경우에, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소이거나, 또는
   (b) R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b가 모두 수소인 경우에, R^3a는 1개 이상의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 또는 X²-OX³이며, 여기서 X² 및 X³은 적어도 1개의 중수소로 치환된다.
2. 제1항에 있어서, R^3a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 X^2a-OX^3a이며, 여기서 X^2a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬렌이고, X^3a는 0-7개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 C₁-C₃ 알킬렌인 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R^3a는 -CH₃인 경우에, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소이거나, 또는 R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ이 모두 수소인 경우에, R^3a는 1-3개의 독립적인 경우의 중수소로 치환된 메틸 기인 화합물.
4. 제1항에 있어서, R^3a는 -CH₃ 및 CD₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R^3a는 -CH₃인 화합물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R^3a는 -CD₃인 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소인 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소인 화합물.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R^3a는 -CH₃이고, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, Rⁿ, R^16a, R^16b, R^7a, R^7b, R^12a, R^12b, R^11a, R^11b, R^2a, R^2b, R¹⁹, R^4a, 및 R^4b 중 적어도 1개는 중수소인 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R^3a는 -CH₃이고, R⁵, R^6a, R^6b, R¹⁷, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ 중 적어도 1개는 중수소인 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R^6a는 수소인 화합물.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R^6a는 중수소인 화합물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁷은 수소인 화합물.
14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁷은 중수소인 화합물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^21a 및 R^21b는 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R^21a 및 R^21b는 수소인 화합물.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R^21a 및 R^21b는 중수소인 화합물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 수소인 화합물.
19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R^m 및 Rⁿ은 중수소인 화합물.
20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R^21a, R^21b, R^m, 및 Rⁿ은 중수소인 화합물.
21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁷ 및 R^16a는 중수소이고, R^16b는 수소인 화합물.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁹는 수소인 화합물.
23. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-A)의 화합물인 화합물:
    

    
24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-B)의 화합물인 화합물:
    

    
25. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-C)의 화합물인 화합물:
    

    
26. 제23항에 있어서, 화학식 (I-C)의 화합물이 하기 표에서 확인된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    

    

    
    여기서
    중수소로서 표지되지 않은 임의의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 것인 화합물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
29. CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법.
30. 제29항에 있어서, CNS-관련 장애가 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태인 방법.
31. 제29항에 있어서, CNS-관련 장애가 우울증인 방법.
32. 제29항에 있어서, CNS-관련 장애가 산후 우울증인 방법.
33. 제29항에 있어서, CNS-관련 장애가 주요 우울 장애인 방법.
34. 제31항에 있어서, 주요 우울 장애가 중등도 주요 우울 장애인 방법.
35. 제31항에 있어서, 주요 우울 장애가 중증 주요 우울 장애인 방법.